SK98797A3 - Cell adhesion inhibitors - Google Patents
Cell adhesion inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- SK98797A3 SK98797A3 SK987-97A SK98797A SK98797A3 SK 98797 A3 SK98797 A3 SK 98797A3 SK 98797 A SK98797 A SK 98797A SK 98797 A3 SK98797 A3 SK 98797A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- phenylmethyl
- group
- bio
- substituted
- ureido
- Prior art date
Links
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 title claims abstract description 50
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 198
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 122
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- -1 morpholinecarbonyl Chemical group 0.000 claims description 942
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 145
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 100
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 90
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 84
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 19
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 9
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 7
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 6
- IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N S-methylcysteine Chemical compound CSC[C@H](N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 6
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 4
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N S-methyl-L-cysteine Natural products CSCC(N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 3
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005296 thioaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 5
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 claims 1
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical class C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 16
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 179
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 176
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 151
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 114
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 101
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 100
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 95
- 239000000047 product Substances 0.000 description 89
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 73
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 73
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 70
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 57
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 56
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 54
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 51
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 36
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 35
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 33
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 33
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 33
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 30
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 29
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 26
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 24
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 22
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 16
- 125000005441 o-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(*)=O)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- WAVBEOJLBINQJE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylphenyl)carbamoylamino]-2-phenylacetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WAVBEOJLBINQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 11
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 10
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 10
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QCSFMCFHVGTLFF-NHCYSSNCSA-N Leu-Asp-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QCSFMCFHVGTLFF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 108010083708 leucyl-aspartyl-valine Proteins 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 5
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 5
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 5
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical class 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- AEMXNRIHRLEYAK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=N1 AEMXNRIHRLEYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FCTPLKXSQRUSPT-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FCTPLKXSQRUSPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 3
- VAYMIYBJLRRIFR-UHFFFAOYSA-N 2-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=CC=C1N=C=O VAYMIYBJLRRIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 3
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- PWSDLNUEQRJUSS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-amino-3-methoxyphenyl)acetate Chemical compound COC1=CC(CC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1N PWSDLNUEQRJUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYYCBAISLMKLMT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(N)C1=CC=CC=C1 TYYCBAISLMKLMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical group COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APWLNHOMEJHFGM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-methoxy-4-(phenylcarbamoylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 APWLNHOMEJHFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJFFYBUGYYTPGD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-oxo-2-phenyl-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(O)=O)(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JJFFYBUGYYTPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVRGUTNVDGIKTP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxy-3-nitropyridine Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 DVRGUTNVDGIKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYVUIVZXPUMWEB-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-(phenylcarbamoylamino)acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)NC(=O)NC1=CC=CC=C1 CYVUIVZXPUMWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCPUOOUROHGAOD-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O CCPUOOUROHGAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KANGFSCWAHQRPJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-1,3-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(C)NC(Cl)C2=C1 KANGFSCWAHQRPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUFDYIJGNPVTAY-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCC(O)=O RUFDYIJGNPVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVVBXVJFGCFEFK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methoxy-3-nitropyridine Chemical compound COC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O OVVBXVJFGCFEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 2
- 241000244188 Ascaris suum Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 2
- 102100032817 Integrin alpha-5 Human genes 0.000 description 2
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 description 2
- 108010041014 Integrin alpha5 Proteins 0.000 description 2
- 108010042918 Integrin alpha5beta1 Proteins 0.000 description 2
- 108010041100 Integrin alpha6 Proteins 0.000 description 2
- 108010030465 Integrin alpha6beta1 Proteins 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical group ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KAJBMCZQVSQJDE-YFKPBYRVSA-N Nalpha-(tert-butoxycarbonyl)-l-aspartic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O KAJBMCZQVSQJDE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000008369 airway response Effects 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKIOBYHZFPTKCZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)CC(N)C1=CC=CC=C1 XKIOBYHZFPTKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000023578 negative regulation of cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- HHKXDAKAQJSFAT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3-methoxy-4-nitrophenyl)acetate Chemical compound COC1=CC(CC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1[N+]([O-])=O HHKXDAKAQJSFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOPUFXZJWLZPLC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-aminophenyl)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 OOPUFXZJWLZPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ZYZHMSJNPCYUTB-CYBMUJFWSA-N (1r)-n-benzyl-1-phenylethanamine Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ZYZHMSJNPCYUTB-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- TYJQMFZZCANDIQ-BTQNPOSSSA-N (1r)-n-benzyl-1-phenylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 TYJQMFZZCANDIQ-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- PCZJWSPKNYONIM-VIFPVBQESA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O PCZJWSPKNYONIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IMTUBZOIPOXUTD-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) quinoline-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O IMTUBZOIPOXUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDQTEFRLDDJAM-LURJTMIESA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-methylsulfanylpropanoic acid Chemical compound CSC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C WFDQTEFRLDDJAM-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- IFVORPLRHYROAA-LBPRGKRZSA-N (2r)-3-benzylsulfanyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSCC1=CC=CC=C1 IFVORPLRHYROAA-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IMUSLIHRIYOHEV-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C IMUSLIHRIYOHEV-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FLNMCNFAJCMMHI-YGHIGYJTSA-N (4s)-4-amino-5-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-3-carboxy-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-[[(1s,2r)-1-carboxy-2-hydroxypropyl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan- Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FLNMCNFAJCMMHI-YGHIGYJTSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSKCOVBHIFAJRI-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CC1 DSKCOVBHIFAJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEGOLYBUWCMMMY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-propanol Chemical compound CC(O)CBr WEGOLYBUWCMMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-phenylbenzene Chemical group CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUVCZZADQDCIEQ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N=C=O SUVCZZADQDCIEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRVZITODZAQRQM-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N=C=O JRVZITODZAQRQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(N=C=O)=C1 CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DICWIJISMKZDDY-VIFPVBQESA-N 1-o-tert-butyl 2-o-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) (2s)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O DICWIJISMKZDDY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- IWWCCNVRNHTGLV-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)O)CC1 IWWCCNVRNHTGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXDGEARQCVVVIF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3h-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(C)NC(=O)C2=C1 RXDGEARQCVVVIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical compound CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXCVKEBRBISILO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=C(Br)C=C1O WXCVKEBRBISILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUSKZLBLGHBCLD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 XUSKZLBLGHBCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKOLZVXSPGIIBJ-UHFFFAOYSA-N 2-Isopropylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1N YKOLZVXSPGIIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQAWZBVFPYYFGB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-methoxy-4-[(2-methylphenyl)carbamoylamino]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1C LQAWZBVFPYYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUSLWOBOKXLMRG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(phenylcarbamoylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 RUSLWOBOKXLMRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAOMCMSUQJVUPN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-aminobenzoyl)amino]phenyl]acetic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 BAOMCMSUQJVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKIGXTCXCXGPEP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-phenylmethoxycarbonylphenyl)acetic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)N)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CKIGXTCXCXGPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJVUAVCIBLBSY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(C)=NC(=O)C2=C1 PUJVUAVCIBLBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylacetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYJIMEQNTHFXMT-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C([N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 JYJIMEQNTHFXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWURRRRGLCVBMX-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O PWURRRRGLCVBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPSYZCWYRWHVCC-UHFFFAOYSA-N 3-o-tert-butyl 1-o-methyl propanedioate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C XPSYZCWYRWHVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical class NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound CC1(C)CC(O)(C(O)=O)CC(C)(C)N1 UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQDQISMDUHBUFF-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 VQDQISMDUHBUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYNANFOWNSGDJL-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CC(S)CN1 OYNANFOWNSGDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical group NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RWAUZSIVCLIHOX-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1C(C(=O)O)NC(=O)NC2=CC=CC=C2 Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(C(=O)O)NC(=O)NC2=CC=CC=C2 RWAUZSIVCLIHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010032001 CS1 peptide Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241001034604 Cetengraulis edentulus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SNFUTDLOCQQRQD-ZKWXMUAHSA-N Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SNFUTDLOCQQRQD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol-phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(O)CO XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCVKHSJGDMDLM-LURJTMIESA-N His-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 LYCVKHSJGDMDLM-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 101000994375 Homo sapiens Integrin alpha-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060004056 Integrin alpha Chain Proteins 0.000 description 1
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102100024319 Intestinal-type alkaline phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 101710184243 Intestinal-type alkaline phosphatase Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJDGTNYCDILOCG-GDVGLLTNSA-N OC(=O)[C@@H]1CC(CN1)C1=NC=CS1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(CN1)C1=NC=CS1 RJDGTNYCDILOCG-GDVGLLTNSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N Pro-Ser-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- ZWZUFQPXYVYAFO-UHFFFAOYSA-N Tert-butyl (triphenylphosphoranylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 ZWZUFQPXYVYAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 3',6'-bis(acetyloxymethoxy)-2',7'-bis[3-(acetyloxymethoxy)-3-oxopropyl]-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-5-carboxylate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)OCOC(C)=O)=CC=C2C21C1=CC(CCC(=O)OCOC(C)=O)=C(OCOC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CCC(=O)OCOC(=O)C)C(OCOC(C)=O)=C1 NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001262 acyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001265 acyl fluorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical class 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical class 0.000 description 1
- 125000005124 aminocycloalkyl group Chemical class 0.000 description 1
- 229940113720 aminosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical class NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005141 aryl amino sulfonyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRKDNNLDFYKBEE-UHFFFAOYSA-N benzylidenehydrazine Chemical compound NN=CC1=CC=CC=C1 CRKDNNLDFYKBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- PBGVMIDTGGTBFS-UHFFFAOYSA-N but-3-enylbenzene Chemical compound C=CCCC1=CC=CC=C1 PBGVMIDTGGTBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical class [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002561 chemical irritant Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- NXAKDBCNODQXBZ-YSZCVPRFSA-N cs1 peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CN=CN1 NXAKDBCNODQXBZ-YSZCVPRFSA-N 0.000 description 1
- 125000004367 cycloalkylaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical group C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPWXYCRIAGBAGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyridin-3-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CN=C1 RPWXYCRIAGBAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010046775 glutamyl-isoleucyl-leucyl-aspartyl-valine Proteins 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 102000017777 integrin alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 108010043603 integrin alpha4beta7 Proteins 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical group CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003125 jurkat cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- DVCSNHXRZUVYAM-BQBZGAKWSA-N leu-asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O DVCSNHXRZUVYAM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000010874 maintenance of protein location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical class 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- NNUQENKCQXPGJG-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-6-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@@H](C(=O)OC)NC(=O)OC(C)(C)C NNUQENKCQXPGJG-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- OSPIMVKMIKICIC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-amino-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1=CC=C2CCC(N)C2=C1 OSPIMVKMIKICIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVIVLENJTXGRAM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 TVIVLENJTXGRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKHLTQXMMBPPQU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CC(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 CKHLTQXMMBPPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYKTZBZYSKZYDB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CC(N)C1=CC=CC=C1 GYKTZBZYSKZYDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CNCC#C HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N para-Acetoxybenzaldehyde Natural products CC(=O)OC1=CC=C(C=O)C=C1 SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061584 phosphoramidic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical group NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical compound [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1 VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004963 sulfonylalkyl group Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- FDMCEXDXULPJPG-MERQFXBCSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FDMCEXDXULPJPG-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005000 thioaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATGUDZODTABURZ-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-ylideneazanium;chloride Chemical compound Cl.N=C1CCCS1 ATGUDZODTABURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
- C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Inhibitory adhézie buniek
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových zlúčenín na inhibíciu a prevenciu adhézie buniek a patologických stavov sprostredkovaných touto adhéziou. Vynález sa taktiež týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich tieto látky a metód ich použitia na inhibíciu a prevenciu adhézie buniek a patologických stavov sprostredkovaných touto adhéziou. Zlúčeniny a farmaceutické prípravky podía tohto vynálezu sa môžu použiť na terapiu alebo na profylaxiu. Obzvlášť vhodné sú na liečenie mnohých zápalových a autoimunitných ochorení .
Doterajší stav techniky
Adhézia buniek je proces, pri ktorom sa bunky navzájom spájajú, migrujú k špecifickému cielu, alebo sa lokalizujú v extracelulárnej hmote. Ako taká je adhézia buniek jedným zo základných mechanizmov spojených s mnohými biologickými javmi. Ako príklad možno uviesť adhéziu hematopoietických buniek na endoteliálne bunky a následnú migráciu z ciev k miestu zranenia. Adhézia patologických stavoch ako sú zápaly týchto hematopoietických buniek buniek zohráva svoju úlohu pri a imunitné reakcie u cicavcov.
Výskumom adhézie buniek na molekulárnej úrovni sa zistilo, že rôzne makromolekuly bunkového povrchu, súhrnne známe ako molekuly alebo receptory bunkovej adhézie, sprostredkujú interakcie bunkabunka a bunka-bunková hmota. Napríklad proteíny superrodiny nazývané integriny sú kľúčovými mediátormi pri adhezívnych interakciách medzi hematopoietickými bunkami a ich mikrookolím (M. E. Hemler, VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions, and Their Role on Leukocytes, Ann. Rev. Immunol. 8,
365 (1990)). Integríny sú nekovalentne heterodimérne komplexy pozostávajúce z dvoch podjednotiek, nazvaných a a β. Existuje najmenej 12 rôznych α-podjednotiek (al-a6, α-L, a-M, a-X, a- IIB, a-V a a-E) a aspoň 9 rôznych podjednotiek β (β1-β9) . Každá molekula integrinu je kategorizovaná do podrodin podía typu jeho a a β podjednotiek.
Integrin α4β1, známy aj ako velmi neskorý antigén-4 (VLA
4), CD49d/CD29, je povrchový receptor leukocytových buniek, ktorý participuje pri mnohých adhezivnych interakciách bunka-bunka a
bunka-bunková hmota (M. E. Hemler, Ann. Rev. Immunol. 8, 365 (1990)). Slúži ako receptor pre cytokinom indukovatelný proteín na povrchu endoteliálnych buniek, vascular celí adhesion molecule-1 (VCAM-1), práve tak ako pre proteín extracelulárnej bunkovej štruktúry fibronektín (FN) (Ruegg a spol., J. Celí. Biol. 177,
179 (1991); E. A. Wayner a spol., J. Celí Biol. 105, 1873 (1987);
Kramer a spol., J. Biol. Chem. 264, 4684 (1989); Gehlsen a spol.,
Science 24, 1228 (1988)). Zistilo sa, že anti-VLA-4 monoklonálne protilátky (mAb) inhibujú VLA-4-dependentné adhezívne interakcie in vitro aj in vivo (T. A. sci. USA 88, 8072-76 (1991);
Ferguson a spol.,
Proc. Natl. Acad.
150, 1172 (1993)). Výsledky inhibícia
VLA-4-dependentnej niektorým zápalovým a
T. A. Ferguson a pokusov in vivo spol., J. Immunol.
naznačujú, že táto bunkovej adhézie môže predchádzať autoimunitným patologickým stavom, alebo ich inhibovať (R.
L.
Lobb a spol., The Pathophysiologic Role of a-4
Clin. Invest. 94, 1722-28 (1994)).
in Vivo, J.
Integrins
Aby sa zistila minimálna aktívna aminokyselinová sekvencia, potrebná na väzbu VLA-4, Komoriya a spolupracovníci (The Minimal Essential Sequence for a Major Celí Type-Specific Adhesion Site (CSI) within the Alternatively Sliced Type III Connecting Segment Domain of Fibronectin Is Leucine-Aspartic Acid-Valine, J. Biol. Chem. 266(23), 15075-79 (1991)) syntetizovali množstvo rôznych prekrývajúcich sa peptidov na báze aminokyselinovéj sekvencie v CS1 oblasti (VLA-4 väzbová doména) určitého druhu fibronektinu.
Identifikovali oktapeptid Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr (SEQ ID No. 1) a dva kratšie prekrývajúce sa pentapeptidy Glu-Ile-Leu-Asp-Val (SEQ ID No. 2) a Leu-Asp-Val-Pro-Ser (SEQ ID No. 3), ktoré sa vyznačovali inhibičnou aktivitou voči FN-dependentnej adhézii buniek. Podía týchto výsledkov by tripeptid Leu-Asp-Val mal byť minimálnou sekvenciou aktívnou pre adhéziu buniek. Neskôr sa však ukázalo, že Leu-Asp-Val sa viaže iba na lymfocyty, exprimujúce aktivovanú formu VLA-4, čím bola spochybnená užitočnosť takéhoto peptidu in vivo (E. A. Wayner a spol., Activation-Dependent Recognition by Hematopoietic Cells of the LDV Sequence in the V
Región o f
Fibronectin, J. Celí. Biol
Neskôr sa však zistilo, že niektoré väčšie peptidy s LDV sekvenciou sú aktívne in vivo (T.
A.
Ferguson a spol.,
Two
Integrin
Binding Peptides Abrogate
T-Cell-Mediated Immune
Responses In Vivo, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 88, 8072-76 (1991) ;
S. M. Wahl a spol., Synthetic Fibronectin Peptides Suppress Arthritis in Rats by Interrupting Leukocyte Adhesion and Recruitment”, J. Clin. Invest. 94, 655-62 (1994)).
Taktiež je opísaný cyklický pentapeptid Arg-Cys-Asp-Tpro-Cys (kde Tpro značí 4-tioprolín), ktorý môže inhibovať adhéziu VLA-4 i VLA-5 k FN (D. M. Nowlin a spol., A Novel Cyclic Pentapeptide
Inhibits α4β1 and <x51 Inťegrin-Mediated Celí Adhesion”, J. Biol. Chem. 268 (27), 20352-59 (1993) a PCT publikácia PCT/US91/04862) . Tento peptid je založený na tripeptidovej sekvencii Arg-Gly-Asp z FN, známej ako všeobecná sekvencia, ktorá je súčasťou väzbového miesta pre niektoré extracelulárne proteiny.
Napriek tomuto pokroku stále pretrváva potreba malých špecifických inhibitorov VLA-4-dependentnej adhézie buniek. V ideálnom prípade by mali byť takéto inhibítory semipeptidickej alebo nepeptidickej povahy, aby sa dali aplikovať perorálne.
Takéto látky by boli užitočné na liečenie, prevenciu alebo potlačenie rôznych patologických stavov sprostredkovaných adhéziou buniek a väzbou s VLA-4.
Podstata vynálezu
Tieto nové zlúčeniny, liečebné prípravky a metódy podlá vynálezu sú s výhodou používané na liečenie zápalových a imunitných ochorení. Vynález taktiež zahŕňa metódy prípravy zlúčenín podlá vynálezu a medziprodukty použité pri týchto metódach.
Definície
Termín alkyl, použitý sám o sebe alebo v kombinácii s iným slovom, v ďalšom znamená alkylový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúci 1 až 10 atómov uhlíka, hlavne 1 až 6 atómov uhlíka a najlepšie 1 až 4 atómy uhlíka. Bez toho, aby sa obmedzil rozsah vynálezu, príkladom takýchto radikálov môžu byť metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, izoamylová skupina, hexylová skupina, decylová skupina a podobne.
Termín alkenyl, sám o sebe alebo v kombinácii, znamená alkenylový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúci 2 až 10 atómov uhlíka, hlavne 2 až 6 atómov uhlíka a najlepšie 2 až 4 atómy uhlíka. Bez toho, aby sa obmedzil rozsah vynálezu, príkladom takýchto radikálov môžu byť etenylová skupina, E- a Z-propenylová skupina, izopropenylová skupina, E- a Z-butenylová skupina, E- a Z-izobutenylová skupina, E- a Z-pentenylová skupina, decenylová skupina a podobne.
Termín alkinyl, sám o sebe alebo v kombinácii, znamená alkinylový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahu júci 2 až 10 atómov uhlíka, hlavne 2 až 6 atómov uhlíka a najlepšie 2 až 4 atómy uhlíka. Bez toho aby sa obmedzil rozsah vynálezu, príkladom takýchto radikálov môžu byť etinylová (acetylénylová) skupina, propinylová skupina, propargylová skupina, butinylová skupina, hexinylová skupina, decinylová skupina a podobne.
Termín cykloalkyl, sám o sebe alebo v kombinácii, znamená cyklický alkylový radikál obsahujúci 3 až 8 atómov uhlíka, hlavne 3 až 6 atómov uhlíka. Bez toho, aby sa obmedzil rozsah vynálezu, príkladom takýchto radikálov môžu byť cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a podobne.
Termín cykloalkenyl, sám o sebe alebo v kombinácii, znamená cyklický uhlikatý kruh obsahujúci 4 až 8 atómov uhlíka, hlavne 5 alebo 6 atómov uhlíka, a jednu alebo viac dvojitých väzieb. Bez toho, aby sa obmedzil rozsah vynálezu, príkladom takýchto radikálov môžu byť cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, cyklopentadienylová skupina a podobne.
Termín aryl znamená karbocyklickú aromatickú skupinu zo série fenylová skupina, naftylová skupina, indenylová skupina, indanylová skupina, azulenylová skupina, fluorenylová skupina
alebo antracenylová skupina; alebo heterocyklickú aromatickú skupinu zo série furylová skupina, tienylová skupina, pyridylová skupina, pyrolylová skupina, oxazolylová skupina, tiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, 2-pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, izoxazolylová skupina, izotiazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,3,4-tiadiazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,3,5-tritianylová skupina, indolicinylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, 3H-indolylová skupina, indolinylová skupina, benzo[b]furanylová skupina, 2, 3-dihydrobenzofuranylová skupina, benzo [b] tiofenylová skupina, ΙΗ-indazolylová skupina, benzimidazolylová skupina,
benzotiazolylová skupina, purinylová skupina, 4H-chinolicinylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, cinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 1,8-naftyridinylová skupina, pteridinylová skupina, karbazolylová skupina, akridinylová skupina, fenazinylová skupina, fenotiazolinylová skupina a fenoxazinylová skupina.
Arylové skupiny, definované v tejto prihláške, môžu nezávisle od seba obsahovať jeden až štyri substituenty, ktoré sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny obsahujúcej nasledujúce atómy alebo skupiny: atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupina, amínová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, trifluór metoxylová skupina, alkylová skupina, alkenylovú skupina, alkiny lovú skupina, kyanoskupina, karboxylovú skupina, karboalkoxylovú skupina, Ar'-skupinou substituovanú alkylovú skupina, Ar'-skupinou substituovanú alkenylovú alebo alkinylovú skupina, 1,2-
-dioxymetylénovú skupina, 1,2-dioxyetylénová skupina, alkoxylovú skupina, alkénoxylovú skupina alebo alkínoxylovú skupina, Ar'-skupinou substituovanú alkoxylovú skupina, Ar'-skupinou substituovanú alkénoxylovú skupina alebo alkínoxylovú skupina, alkylamínovú skupina, alkenylamínovú skupina alebo alkinylaminovú skupina, Ar'-skupinou substituovanú alkylamínovú skupina, Ar'-skupinou substituovanú alkenylamínovú skupina alebo alkinylaminovú skupina, Ar'-skupinou substituovanú karbonyloxylovú skupina, alkylkarbonyloxylovú skupina, alifatickú alebo aromatickú acylovú skupina, Ar'-skupinou substituovanú acylovú skupina, Ar'-skupinou substituovanú alkylkarbonyloxylovú skupina, Ar'-skupinou substituovanú karbonylamínovú skupina, Ar'-skupinou substituovanú amínovú skupina, Ar'-substituovanú oxyskupina, Ar'-substituovaná karbonylová skupina, alkylkarbonylaminoskupina, Ar'-skupinou substituovaná alkylkarbonylaminová skupina, al koxy karbony 1 amínová skupina, Ar'-skupinou substituovaná alkoxykarbonylaminoskupina,
Ar'-skupinou substituovaná oxykarbonylamínová skupina, alkylsulfonylaminová skupina, mono- alebo bis-(Ar'-sulfonyl) aminová skupina, Ar'-skupinou substituovaná alkylsulfonylamínová skupina, morfolinokarbonylaminová skupina, tiomorfolinokarbonylamínová skupina, N-alkylguanidinová skupina, N-Ar'-guanidínová skupina, N,N- (Ar', alkyl) guanidí nová skupina, N,N- (Ar' ,Ar') guanidinová skupina, Ν,Ν-dialkylguanidínová skupina, N,Ν,Ν-trialkylguanidínová skupina, N-alkylureidová skupina, Ν,Ν-dialkylureidová skupina, N-Ar'-ureidová skupina, N,N-(Ar',alkyl)ureidová skupina a N,N-(Ar',Ar')ureidová skupina, acylkarbonylamínová skupina, Ar'-skupinou substituovaná arylová skupina, aromatická alebo alifatická acylová skupina substituovaná aromatickou acylovou skupinou, Ar'-skupinou substituovaná heterocyklylová skupina, Ar'-skupinou substituovaná cykloalkylová alebo cykloalkenylová skupina, heterocyklylalkoxylová skupina, N,N-(Ar',hydroxyl) ureidová skupina, Ar'-skupinou substituovaná cykloalkylová a cykloalkenylová skupina, Ar'
-skupinou substituovaná biarylová skupina, Ar'-skupinou substituovaná aminokarbonylamínová skupina, Ar'-merkaptoskupinou substituovaná alkylová skupina, Ar'-aminoskúpinou substituovaná arylová skupina, Ar'-oxyskupinou substituovaná alkylová skupina, Ar'-
-skupinou substituovaná aminocykloalkylová a cykloalkenylová skupina, aralkylaminosulfonylová skupina, aralkoxyalkylová skupi na, N-Ar'-skupinou substituovaná tioureidová skupina, N-aralkoxyureidová skupina, N-hydroxyureidová skupina, N-alkenyl ureidová skupina, N,N-(alkyl,hydroxyl)ureidová skupina, hetero cyklylová skupina, tioaryloxylovou skupinou substituovaná arylová skupina, N,N-(aryl,alkyl)-substituovaná hydrazinová skupina, Ar'-skupinou substituovaná sulfonylheterocyklylová skupina, aralky lovou skupinou substituovaná heterocyklylová skupina, cykloalkylovou alebo cykloalkenylovou skupinou substituovaná heterocyklylová skupina, arylová skupina s prikondenzovaným cykloalkylom, aryloxyskupinou substituovaná alkylová skupina, hetero cyklylamínová skupina, Ar'-skupinou substituovaná arylaminosulfonylová skupina, tioarylovou skupinou substituovaná tioxyskupina, Ar'-skupinou substituovaná alkenoylová skupina, alifatická alebo aromatická acylaminokarbonylová skupina, alifatickou alebo aromatickou acylskupinou substituovaná alkenylová skupina, Ar'-skupinou substituovaná aminokarbonyloxylová skupina, arylová skupina substituovaná dvomi Ar'-skupinami, alifatickou alebo aromatickou acylskupinou substituovaná acylová skupina, heterocyklylkarbonylaminová skupina s benzénovým jadrom prikondenzovaným k heterocyklickému kruhu, Ar'-skupinou substituovaná hydrazinová skupina, Ar'-skupinou substituovaná aminosulfonylová skupina, Ar'skupinou substituovaná alkyliminová skupina, Ar'-skupinou substituovaná heterocyklylová skupina, acylaminoskupina substituovaná dvomi Ar'-skupinami, Ar'-skupinou substituovaná cykloalkenoylaminová skupina, heterocyklylalkoxylová skupina, N,N- (Ar', hydroxy)ureidová skupina, heterocyklylkarbonylamínová skupina, Ar'-skupinou substituovaná aminokarbonylheterocyklylová skupina, Ar'-skupinou substituovaná aminokarbonylová skupina, Ar'-skupinou substituovaná karbonylaminová skupina, Ar'-skupinou substituovaná aminosulfonylamínová skupina, Ar'-skupinou substituovaná merkaptoalkylová skupina, Ar'-amínovou skupinou substituovaná biarylová skupina, aralkylaminoalkoxylová skupina, alkoxylová skupina substituovaná alkylovou a aryloxylovou skupinou, heterocyklyl karbony lová skupina, Ar'-skupinou substituovaná sulfonyl alkylová skupina, Ar'-aminoskupinou substituovaná karbocyklylová skupina, aralkylsulfonylová skupina, alkenylová skupina substituovaná arylovou skupinou, heterocyklylalkylamínová skupina, heterocyklylalkylaminokarbonylová skupina, Ar'-skupinou substituovaná cykloalkylová skupina, tioaryloxyalkylová skupina, tioaryloxymerkaptoskupina, cykloalkylkarbonylalkylová skupina, aminová skupina substituovaná cykloalkylom, Ar'-skupinou substituovaná arylamínová skupina, aryloxykarbonylalkylová skupina, fosfordi amidylová kyselina alebo ester, aryloxydimetylsiloxylová skupina, 1,3-indándionylkarbonylalkylová skupina, 1,3-indándionylkarbonylová skupina, oxamidylová skupina, heterocyklylalkylidénylová skupina, formamidinylová skupina, benzalazinylová skupina, benzalhydrazinová skupina, arylsulfonylureidová skupina, benzilamínová skupina, 4-(Ν-2-karboxyalkyl-l-(1,3-benzodioxol—5-yl) amino-N-leucinylalkylamidyllaurylureidová skupina, ureidová skupina substituovaná Ar'-karbamoyloxylovou skupinou, alkylovou alebo aryloxylovou skupinou, kde Ar' je karbocyklická alebo heterocyklická arylová skupina ako je definované vyššie, ktorá má jeden až tri substituenty zo skupiny obsahujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinilovú skupinu, 1,2-dioxymetylénovú skupinu, 1,2-dioxyetylénovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkénoxylovú skupinu, alkínoxylovú skupinu, alkylamínovú skupinu, alkenylamínovú skupinu alebo alkinylamínovú skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alifatickú alebo aromatickú acylovú skupinu, alkylkarbonylaminovú skupinu, alkoxykarbonylaminovú skupinu, alkylsulfonylamínovú skupinu, N-alkylureidovú skupinu alebo Ν,Ν-dialkylureidovú skupinu.
Termín alkoxy, sám o sebe alebo v kombinácii, znamená alkyléterový radikál, pričom termín alkyl” je definovaný vyššie. Príklady vhodných alkyléterových radikálov zahŕňajú metoxylovú skupinu, etoxylovú skupinu, n-proproxylovú skupinu, izopropoxylovú skupinu, n-butoxylovú skupinu, izobutoxylovú skupinu, sek-butoxylovú skupinu, terc-butoxylovú skupinu a podobne, bez toho, aby tieto príklady obmedzovali rozsah vynálezu.
Termín alkenyloxy, sám o sebe alebo v kombinácii, znamená radikál vzorca alkenyl-O, pričom termín alkenyl” je definovaný vyššie, za predpokladu, že radikál nie je enoléter. Ako príklady vhodných alkénoxylových radikálov možno uviesť alyloxylovú sku
pinu, E- a Z-3-metyl-2-propénoxylovú skupinu a podobne, bez toho, aby tieto príklady obmedzovali rozsah vynálezu.
Termín alkinyloxy, sám o sebe alebo v kombinácii, znamená radikál vzorca alkinyl-O-, pričom termín alkinyl je definovaný vyššie, za predpokladu, že tento radikál nie je inoléter. Ako príklady alkinylnoxylových radikálov možno uviesť, bez toho, aby sa tým obmedzoval rozsah vynálezu, propargyloxylovú skupinu, 2-butinyloxylovú skupinu a iné.
Termín tioalkoxy znamená radikál tioéteru vzorca alký'l-S-, pričom alkyl je definovaný vyššie.
Termín alkylamino, sám o sebe alebo v kombinácii, znamená amínovú skupinu, substituovanú jednou alebo dvomi alkylovými skupinami (t.j. radikál vzorca alkyl-NH- alebo (alkyl^N-), pričom termín alkyl” je definovaný vyššie. Ako príklady vhodných alkylamínových radikálov možno uviesť metylamínovú skupinu, etylamínovú skupinu, propylamínovú skupinu, izopropylaminovú skupinu, terc-butylamínovú skupinu, Ν,Ν-dietylaminovú skupinu a iné, bez toho, aby sa tým obmedzoval rozsah vynálezu.
Termín alkenylamino, sám o sebe alebo v kombinácii, znamená radikál vzorca alkenyl-NH alebo (alkenyl)2N-, pričom termín alkenyl” je definovaný vyššie, za predpokladu, že tento radikál nie je enamín. Ako príklad možno uviesť alylamínovú skupinu.
Termín alkinylamino”, sám o sebe alebo v kombinácii, znamená radikál vzorca alkinyl-NH- alebo (alkinyl)2N-, pričom termín alkinyl je definovaný vyššie, za predpokladu, že tento radikál nie je inamín. Ako príklad takejto alkinylamínovej skupiny možno uviesť propargylaminovú skupinu.
Termín aryloxy, sám o sebe alebo v kombinácii, znamená radikál vzorca aryl-Ο-, pričom termín aryl” je definovaný vyššie. Ako príklady možno uviesť fenoxylovú skupinu, naftoxylovú skupinu, pyridyloxylovú skupinu a podobne, bez toho, aby sa tým obmedzoval rozsah vynálezu.
Termín biaryl, sám o sebe alebo v kombinácii, znamená radikál vzorca aryl-aryl-, pričom termín aryl je definovaný vyššie.
Termín tioaryl, sám o sebe alebo v kombinácii, znamená radikál vzorca aryl-S-, pričom termín aryl je definovaný vyššie. Ako príklad tioarylového radikálu možno uviesť tiofenylovú skupinu.
Termín cykloalkyl s prikondenzovaným arylom”, sám o sebe alebo v kombinácii, znamená cykloalkylovú skupinu, ktorá má spoločné dva uhlíkové atómy s arylovou skupinou, pričom termíny cykloalkyl a aryl sú definované vyššie. Príkladom cykloalkylovej skupiny s prikondenzovaným arylom je cyklobutylová skupina s prikondenzovaným benzénovým jadrom.
Termín alifatický acyl, sám o sebe alebo v kombinácii, znamená radikál vzorca alkyl-CO-, alkenyl-CO- a alkinyl-CO-, odvodený od alkánkarboxylovej, alkénkarboxylovej alebo alkinkarboxylovej kyseliny, pričom termíny alkyl, alkenyl a alkinyl sú definované vyššie. Ako príklad alifatických acylových radikálov možno uviesť acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, butyrylovú skupinu, valerylovú skupinu, 4-metylvalerylovú skupinu, akryloylovú skupinu, krotylovú skupinu, propiolylovú skupinu, metylpropiolylovú skupinu a podobne, bez toho, aby sa tým obmedzoval rozsah vynálezu.
Termín aromatický acyl, samotný alebo v kombinácii, znamená radikál vzorca aryl-CO-, pričom termín aryl je definovaný vyššie. Ako príklad vhodných aromatických acylových radikálov možno uviesť benzoylovú skupinu, 4-halogénbenzoylovú skupinu, 4karboxybenzoylovú skupinu, naftoylovú skupinu, pyridylkarbonylovu skupinu a podobne, bez toho, aby sa tým obmedzoval rozsah vynálezu.
Termíny morfolinokarbonyl a tiomorfolinokarbonyl, samé o sebe alebo v kombinácii s inými termínmi, znamenajú N-karbonylovaný morfolinový a N-karbonylovaný tiomorfolínový radikál.
Termín alkylkarbonylamino, sám o sebe alebo v kombinácii, znamená radikál vzorca alkyl-CONH-, pričom termín alkyl je defi novaný vyššie.
Termín alkoxykarbonylamino”, sám o sebe alebo v kombinácii, znamená radikál vzorca alkyl-OCONH-, pričom termín alkyl je definovaný vyššie.
Termín alkylsulfonylamino, sám o sebe alebo v kombinácii, znamená radikál vzorca alkyl-SO2NH-, pričom termín alkyl je definovaný vyššie.
Termín arylsulfonylamino, sám o sebe alebo v kombinácii, znamená radikál vzorca aryl-SO2NH-, pričom termín aryl” je definovaný vyššie.
Termín N-alkylureido, sám o sebe alebo v kombinácii, znamená radikál vzorca alkyl-NH-CO-NH-, pričom termín alkyl je definovaný vyššie.
Termín N-arylureido sám o sebe alebo v kombinácii, znamená radikál vzorca aryl-NH-CO-NH-, pričom termín aryl je definovaný vyššie.
Termín halogén znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.
Termín heterocyklus” (a zodpovedajúca radikálová forma heterocyklyl), pokiaľ nie je definovaný inak, znamená stabilný 3 až 7 členný monocyklický heterocyklický systém, ktorý je nenasýtený a ku ktorému eventuálne môže byť prikondenzovaný benzénový kruh.
Každý heterocyklus pozostáva z jedného alebo viacerých uhlíkových atómov a z jedného až štyroch heteroatómov zo skupiny obsahujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry. Termíny heteroatómy dusíka a síry” zahŕňajú akúkoľvek oxidačnú formu dusíka a síry a taktiež kvarternizovanú formu akéhokoľvek bázického dusíkového atómu. Navyše, ktorýkoľvek atóm dusíka v kruhu môže byť eventuálne substituovaný substituentom R4, ako je definované pre látky vzorca I. Heterocyklus môže byť pripojený ktorýmkoľvek endocyklickým atómom uhlíka alebo heteroatómu, ak tým vznikne stabilná štruktúra. Vhodnými heterocyklami sú najmä 5 až 7 členné monocyklické heterocykly a 8 až 10 členné bicyklické heterocykly. Heterocykly môžu mať eventuálne oxosubstituent v polohách 1 až 3 na kruhu a môžu byť eventuálne nezávisle substituované jedným až štyrmi substituentami zo skupiny arylových substituentov opísaných vyššie.
Termín odstupujúca skupina” znamená vo všeobecnosti skupinu, ktorá je ľahko vymeniteľná pôsobením nukleofilných skupín ako je amínová skupina, hydroxylová skupina alebo tiolová skupina. Takéto odstupujúce skupiny sú dobre známe a patria k nim karboxylátové skupiny, N-hydroxysukcinimidová skupina, N-hydroxybenzotriazolová skupina, atómy halogénov (halogenidy), triflátová skupina, tozylátová skupina, mezylátová skupina, alkoxylové skupiny, tioalkoxylové skupiny a iné.
Termíny aktivovaný derivát vhodne chránenej a-aminokyseliny” a aktivovaný derivát substituovanej fenyloctovej kyseliny sa vzťahujú na zodpovedajúce acylhalogenidy (napríklad acylfluorid, acylchlorid alebo acylbromid), zodpovedajúce aktivované estery (napr. nitrofenylester, ester 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) alebo ester hydroxysukcinimidu (HOSu)) a iné obvyklé deriváty používané pri súčasnom stave techniky.
Na základe uvedených definícií sú ostatné chemické termíny použité v tejto patentovej prihláške ľahko zrozumiteľné. Definované termíny môžu byť použité samotné alebo v akejkoľvek kombinácii. Výhodné a preferované dĺžky reťazca v uvedených skupinách platia pre všetky kombinácie.
Vynález sa týka zlúčenín, schopných inhibovať adhéziu buniek, sprostredkovanú VLA-4 tým, že inhibujú väzbu ligandov k tomuto receptoru, ktoré majú všeobecný vzorec I
a ich farmaceutický prijateľných derivátov:
kde X je zvolené zo skupiny substituentov -CO2H, -PO^H, -SO2R=, -SO3H, -OPO3H, -CO2R4 a -C(O)N(R4)2;
v ktorých R5 je substituent zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú φ skupinu, cykloalkenylovú skupinu, arylovú skupinu, alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou a alkenylovú alebo alkinylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou;
Y je substituent zo skupiny obsahujúcej skupiny -C0-, -SO2“ a
-P02-;
R1 je substituent zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s prikondenzovaným arylom, cykloalkenylovú skupinu, arylovú skupinu, alkylovú skupinu substituovanú arylovou φ skupinou („aralkylovú skupinu), alkenylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou, alkinylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou, cykloalkylovú skupinu substituovanú cykloalkenylovou skupinou, biarylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkénoxylovú skupinu, alkinoxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou („aralkoxylovú skupinu), alkénoxylovú alebo alkinoxylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou, alkylaminovú skupinu, alkenylamínovú skupinu, alkinylamínovú skupinu, alkylaminovú skupinu substituovanú arylovou skupinou, alkenylamínovú alebo alkinylaminovú skupinu substituovanú arylovou skupinou, aryloxylovú skupinu, arylamínovú skupinu, alkylovú skupinu substituovanú N-alkylureidovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú N-arylureidovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú alkylkarbonylaminovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú aminokarbonylovou skupinou, heterocyklylovú skupinu, alkylovú skupinu substituovanú heterocyklylovou skupinou, amínovú skupinu substituovanú heterocyklylovou skupinou, aralkylovú skupinu substituovanú karboxyalkylovou skupinou, arylovú skupinu s prikondenzovaným oxokarbocyklom a heterocyklylalkylovú skupinu;
R2 je substituent zo skupiny obsahujúcej atóm vodíka, arylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou a skupiny R2 a R3 spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené môžu tvoriť heterocyklický kruh;
R3 je substituent zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkenylovú skupinu substituovanú arylskupinou, alkinylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú hydroxylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú alkoxylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú aralkoxylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú aminoskupinou, alkylovú skupinu substituovanú arylsubstituovanou alkyloxykarbonylamínovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú tiolovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú alkylsulfonylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú hydroxysubstituovanou alkyltioskupinou, alkylovú skupinu substituovanú tioalkoxylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú acylaminoskupinou, alkylovú skupinu substituovanú alkylsulfonylaminoskupinou, alkylovú skupinu substituovanú arylsulfonylaminoskupinou, morfolinoalkylovú skupinu, tiomorfolinoalkylovú skupinu, alkylovú skupinu substituovanú morfolínkarbonylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú tiomorfolínkarbonylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú [N-(alkyl, alkenyl alebo alkinyl)-, alebo
N, N-[ (dialkyl, dialkenyl, dialkinyl)- alebo (alkyl, alkenyl)-aminojkarbonylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú karboxylovou skupinou, acylaminoalkylovú skupinu substituovanú dialkylaminoskupinou a postranné reťazce aminokyselín arginínu, asparaginu, glutamínu, S-metylcysteinu, metionínu a jeho zodpovedajúceho sulfoxidového a sulfdnového derivátu, glycínu,
leucínu, izoleucinu, allo-izoleucínu, terc-leucinu, norleucinu, fenylalaninu, tyrozínu, tryptofánu, prolinu, alanínu, ornitínu, histidinu, glutamínu, valinu, treoninu, serínu, asparágovej kyseliny, beta-kyanoalaninu a allo-treonínu, pričom R2 a R3 spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, môžu tvoriť heterocyklus;
R4 je substituent zo skupiny obsahujúcej arylovú skupinu, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, cykloalke nylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou, atóm vodíka, heterocyklylovú skupinu, hetero cyklyl karbony lovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, amidovú sku pinu, mono- alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu, mono- alebo diarylaminokarbonylovú skupinu, alkylarylaminokarbonylovú skupinu, diarylaminokarbonylovú skupinu, mono- alebo diacylaminokarbonylovú skupinu, aromatickú alebo alifatickú acylskupinu, alkylovú skupinu podmienene substituovanú substituentami zo skupiny obsahujúcej aminoskupinu, hydroxylovú skupinu, merkaptoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu, mono- alebo diarylaminoskupinu, alkylarylaminoskupinu, diarylamino skupinu, mono- alebo diacylaminoskupinu, alkoxylovú skupinu, alkénoxylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, tioalkoxylovú skupinu, tioalkénoxylovú skupinu, tioalkínoxylovú skupinu, tioaryloxylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu; a n je 0, 1 alebo 2
Farmaceutický prijateľný derivát je akákoľvek farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo soľ takéhoto esteru zlúčeniny podľa
vynálezu. Vynález taktiež zahŕňa akékoľvek iné látky, ktoré pri podaní pacientovi sú schopné generovať (či už priamo alebo nepriamo) látky podľa vynálezu (napríklad profarmaká) . Vynález taktiež zahŕňa metabolity alebo zvyšky zlúčenín podľa vynálezu, charakterizované schopnosťou inhibovať, predchádzať alebo potláčať adhéziu buniek a ňou sprostredkovaných patologických stavov.
V inom výhodnom uskutočnení tohto patentu je substituent R* zvolený zo skupiny obsahujúcej benzyloxylovú skupinu, kyanometylovú skupinu, cyklohexylmetylovú skupinu, metylovú skupinu, n-hexylovú skupinu, N-fenylaminovú skupinu, fenylovú skupinu, fenylkarbonylovú skupinu, fenylmetylovú skupinu, terc-butoxylovú skupinu, terc-butylamínovú skupinu, 1-indanylovú skupinu, 1-naftylmetylovú skupinu, 1-fenylcyklopropylovú skupinu, 2-(4-hydroxyfenyl)etylovú skupinu, 2-(benzyloxykarbonylamino)fenylmetylovú skupinu, 2-[bis(fenylsulfonyl) amino]fenylmetylovú skupinu, 2-(N'-fenylureido)fenylmetylovú skupinu, 2-aminofenylmetylovú skupinu, 2-benzamidofenylmetylovú skupinu, 2-bróm-4-hydroxy-5-metoxyfenylmetylovú skupinu, 2-hydroxyfenylmetylovú skupinu, 2-naftylmetylovú skupinu, 2-fenyletylovú skupinu, 2-pyridylmetylovú skupinu, 2-chinolinylovú skupinu, 2-[4-(N'-fenylureido)fenyl]etylovú skupinu, 3-(benzyloxykarbonylamino)fenylmetylovú skupinu, 3-(N'-fenylureido)fenylmetylovú skupinu, 3-(N'-fenylureido)propylovú skupinu, 3-(fenylsulfónamido)fenylmetylovú skupinu, 3-acetamidofenylmetylovú skupinu, 3-amino fenylmetylovú skupinu, 3-benzamidofenylmetylovú skupinu, 3-hydroxy-4-(N'-fenylureido) fenylmetylovú skupinu, 3-hydroxyfenylmetylovú skupinu, 3-indolylovú skupinu, 3-metoxy-4-(N'-fenylureido)fenylmetylovú skupinu, 3-metoxy-4-[N' -(2-metylfenyl)ureido]fenylmetylovú skupinu, 3-metyl-4-(N'-fenylureido)fenylmetylovú skupinu, 3-nitrofenylmetylovú skupinu, 3-fenylpropylovú skupinu, 3-pyridylmetylovú skupinu, 4- (2-aminobenz amido)fenylmetylovú skupinu, 4-(benzamido)fenylmetylovú skupinu, 4-(benzyloxykarbonylamino) fenylmetylovú skupinu, 4-(morfolinokarbonylamino) fenylmetylovú skupinu, 4-[Ν'-(2-chlórfenyl)ureido]fenylmetylovú skupinu, 4-[Ν'-(2-chlórfenyl)ureido]-3-metoxyfenylmetylovú skupinu, 4-[N'-(2-etylfenyl)ureido]fenylmetylovú skupinu, 4- [N'- (2-izopropylfenyl) ureido] fenylmetylovú skupinu, 4- [N'- (2-metoxyfenyl) ureido] fenylmetylovú skupinu, 4- [Ν' - (2-metyl-3-pyridyl) ureido] fenylmetylovú skupinu, 4-[N'- (2-nitrofenyl) ureido] fenylmetylovú skupinu, 4-[N'-(2-pyridyl)ureido]fenylmetylovú skupinu, 4-[N'-(2-tert-butylfenyl)ureido]fenylmetylovú skupinu, 4-[N'-(2-tiazolyl)ureido]fenyl metylovú skupinu, 4-[Ν'-(3-chlórfenyl)ureido] fenylmetylovú skupinu, 4-[N'- (3-metoxyfenyl) ureido] fenylmetylovú skupinu, 4-[N'-(3-pyridýl)ureido]fenylmetylovú skupinu, 4-[Ν'-(4-pyridyl)ureido] fenylmetylovú skupinu, 4-[Ν'-(3-metylfenyl)ureido]fenylmetylovú skupinu, 4-[N'-(2-metylfenyl)ureido]fenylmetylovú skupinu, 4-(N'-benzylureido)fenylmetylovú skupinu, 4-
- (N'-cyklohexylureido) fenylmetylovú skupinu, 4- (N'-etylureido) fenylmetylovú skupinu, 4-(N'-izopropylureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(N'-metylureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(N'-p-tolylureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(N'-fenylureido) fenylovú skupinu, 4-(N'-fenylureido)fenylaminovú skupinu, 4-(N'-fenylureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(Ν'-terc-butylureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(fenylaminokarbonylaminometyl) fenylovú skupinu, 4-(terc-butoxykarbonylamino) fenylmetylovú skupinu, 4-acetamidofenylmetylovú skupinu, 4-
- amino fény lamí novú skupinu, 4-aminofenylmetylovú skupinu, 4-benzamidofenylmetylovú skupinu, 4-chlórfenylmetylovú skupinu, 4-hydroxy-3-nitrofenylmetylovú skupinu, 4-hydroxy-3-nitrofenylmety- lovú skupinu, 4-hydroxyfenylmetylovú skupinu, 4-metoxyfenylmetylovú skupinu, 4-nitrofenylaminovú skupinu, 4-nitrofenylmetylovú skupinu, 4-fenacetamidofenylmetylovú skupinu, 4-fenylfenylmetylovú skupinu, 4-pyridylmetylovú skupinu, 4-trifluórmetylfenylmetylovú skupinu, 4-[(2-N'-metylureido)benzamido]fenylmetylovú skupinu, 419
- [Ν'-(2-metylfenyl)ureido]fenylmetylovú skupinu, 4-(N'-fenyl-N' '-metylguanidino)fenylmetylovú skupinu, 5-(N'-fenylureido)pentylovú skupinu, 5-(N'-terc-butylureido)pentylovú skupinu, 2,2-dimetylpropylovú skupinu, 2,2-difenylmetylovú skupinu, 2,3-benzocyklobutylovú skupinu, 3,4-dihydroxyfenylmetylovú skupinu, 3,5-dimetoxy4-hydroxyfenylmetylovú skupinu, 4-(1-indolkarboxyamino) fenylmetylovú skupinu, 6-metoxy-5-[N'-(2-metylfenyl)ureido]-2-pyridylmetylovú skupinu, 4- (1,3-benzoxazol-2-ylamino)fenylmetylovú skupinu, a 4-(1, 3-imidazol-2-ylamino)fenylmetylovú skupinu, 3-karboxy-l-fenylpropylovú skupinu, 3-hydroxy-4- (2-metylfenyl) ureidofenylmetylovú skupinu, 3-hydroxy—4- (2-chlórfenyl) ureidofenylmetylovú skupinu, 6-(fenylureido)heptylovú skupinu, 4-(fenylureido)butylovú skupinu, 2-tienylmetylovú skupinu, 4-(2,6-dimetylfenylureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(2-hydroxyfenylureido)fenylmetylovú skupinu, 3-butoxy-4-(2-metylfenyl)ureidofenylmetylovú skupinu, 3-butoxy-4-(fenylureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(Ν-2-pyrazinylureido)fenylmetylovú skupinu, 2-fenyletinylovú skupinu, 5-fenylureido-2-pyridylmetylovú skupinu, 5-(2-metylfenylureido)-2-pyridylmetylovú skupinu, 4-(3-metyl-2-pyridylureido)fenylmetylovú skupinu, 3-nitro-4-(fenylureido)fenylmetylovú skupinu, 3-acylamino-4-(fenylureido fenylmetylovú skupinu, 4-(N-fenyl-N-metylureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(3-hydroxyfenylureido)fenylmetylovú skupinu, 4- (2-acetylaminofenylureido) fenylmetylovú skupinu, 4-(2-propionylaminofenylureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(3-benzyloxy-2-pyridylureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(3-metyl-2-pyridylureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(indolylkarbonylamino)fenylmetylovú skupinu,
2-[4-(fenylureido)fenyl]oxiranylovú skupinu, 4-(N-fenyl-N-metylureido) fenylmetylovú skupinu, 4-(2-dimetylaminofenylureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(benzimidazolylamino)fenylmetylovú skupinu, 4-
- (benzoxazolylamino)fenylmetylovú skupinu, 4-(benzotiazolylamino)fenylmetylovú skupinu, 4-(tetrahydrochinolinylkarbonylamino)fenylmetylovú skupinu, 1,3-dimetyl-3-(fenylureido)butylovú skupinu, hydroxyetyltiometylovú skupinu, 4- (fenylureido) fenyletenylovú skupinu, 3-amino-4-(fenylureido) fenylmetylovú skupinu, 4-(4-hydroxyfenylureido)fenylmetylovú skupinu, 4- (aminofenylureido) fenylmetylovú skupinu, 4-[(2-metylureido)fenylureido]fenylovú skupinu, 4- (2-hydroxyfenylureido)-3-metoxyfenylmetylovú skupinu, 4-(2-metylsulfonylmetylfenylureido) fenylmetylovú skupinu, 4-(2-metylfenylureido) tetrahydro-2-pyrimidinylmetylovú skupinu, 3-metoxy-4-(fenylureido) -2-pyridylmetylovú skupinu, 4-(2-trifluórmetylfenylureido) fenylmetylovú skupinu, 4-(3-metyl-2-pyridylureido)fenylmetylovú skupinu, 4-[2,4-(1H,3H)-chinazolíndionyl]fenylmetylovú skupinu, 4-tioureidofenylmetylovú skupinu, 4-(fenyltioureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(pyrolidinkarbonylamino)fenylmetylovú skupinu, 4—(2 — -benzoxazolinonylkarbonylamino)fenylmetylovú skupinu, 4-(benzyloxyureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(tiazolidinylkarbonylamino)fenylmetylovú skupinu, 4-benzoylureidofenylmetylovú skupinu, hydroxyureidofenylmetylovú skupinu, N'-metyl-N'-hydroxyureidofenylmetylovú skupinu, 4-(N'-alylureido)fenylmetylovú skupinu, 4“ (3-pyrolidinylkarbonylamino) fenylmetylovú skupinu, 4- (1-pyrolidinylkarbonylamino)fenylmetylovú skupinu, 4-(2-pyrolidinylkarbonylamino) fenylmetylovú skupinu, 4-(propylureido) fenylmetylovú skupinu, 4-(metoxyureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(dimetylureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(2-chinazolinylamino)fenylmetylovú skupinu, 4-(2-furanoylamino)fenylmetylovú skupinu, 4-(2-hydroxy-6-metylfenylureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(2-fluórfenylureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(3-fluórfenylureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(4-fluórfenylureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(2-chinolinylkarbonylamino)fenylmetylovú skupinu, 4-(izochinolinylkarbonylamino)fenylmetylovú skupinu, 4-(2,3-dimetylfenylureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(2,5-dimetylfenylureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(2-metyl-4fluórfenylureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(2-metyl-3-fluórfenyl)fenylmetylovú skupinu, 3-karboxy-3-fenylpropylovú skupinu, 4—(5— -hydroxy-2-metylfenylureido) fenylmetylovú skupinu, 4- (4-hydroxy-2
-metylfenylureido) fenylmetylovú skupinu, 4- (2, 4-difluórfenylureido)fenylmetylovú skupinu, 3-dibenzofuranylkarbonylovú skupinu, 4-(fenoxykarbonylamino) fenylmetylovú skupinu, 3-fenylureidopropylovú skupinu, 4-(fenylaminokarbonyloxy)fenylmetylovú skupinu, 4-cinamoylfenylmetylovú skupinu, dibenzofuranylmetylovú skupinu, 4- (2-metylfenylaminokarbonyloxy) fenylmetylovú skupinu, (metylfenylureido) f enyl amínovú skupinu, 4-(3-indolylkarbonylamino)fenylmetylovú skupinu, 4-(fenylaminokarbonyl)fenylmetylovú skupinu, 4-fenylalkinylfenylmetylovú skupinu, 4-(3-pyrolylkarbonylamino)fenylmetylovú skupinu, 5-nitrobenzofuran-2-ylovú skupinu, 5-(2-metylfenylureido)benzofuran-2-ylovú skupinu, 3-karboxy-3-fenylpropylovú skupinu, 2-(3-pyridyl)tiazol-4-ylovú skupinu, 2-(4-pyridyl)tiazol-4-ylovú skupinu, 2-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]furan-3-ylovú skupinu, 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]furan-3-ylovú skupinu, 3-metoxy-4-(fenylkarbamoyloxy)fenylmetylovú skupinu, 5-aminobenzofuran-2-ylovú skupinu, benzilylaminofenylmetylovú skupinu a 4-[Ν-2-karboxyetyl-l-(1,3-benzodioxolán-5-yl)amino-N-leucinylacetamidylfenylureido] fenylmetylovú skupinu.
Substituent R1 je najvýhodnejšie zvolený zo skupiny obsahu-
júcej 4-hydroxyfenylmetylovú skupinu, 3-metoxy-4-(N'-fenylureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(N'-fenylureido) fenylmetylovú skupinu, 4- [N' -(2-metylfenyl)ureido]fenylmetylovú skupinu, 4-[N'-(2-pyridyl) ureido]fenylmetylovú skupinu, 3-metoxy-4-[Ν'-(2-metylfenyl)ureido]fenylmetylovú skupinu, 6-metoxy-5-[N'-(2-metylfenyl)ureido]-2-pyridylmetylovú skupinu, 4-(N'-3-metyl-2-pyridylureido)fenylmetylovú skupinu, 3-metoxy-4- (N'-3-metyl-2-pyridylureido) fenylmetylovú skupinu a 3-metoxy-4-[Ν'-(2-pyridyl)ureido]fenylmetylovú skupinu.
V alternatívnom výhodnom uskutočnení podía vynálezu je substituent R1 alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaná arylovou skupinou. S výhodou R1 je arylalkylová skupina, v para polohe substituovaná N-Ar'-ureidovou skupinou, a najlepšie fenyl metylová skupina v para polohe substituovaná N-Ar'-ureidovou skupinou.
Podľa iného výhodného uskutočnenia podľa vynálezu je substituent R2 zvolený zo skupiny obsahujúcej atóm vodíka, metylovú skupinu alebo fenacetylovú skupinu, najvýhodnejšie atóm vodíka.
Podľa iného výhodného uskutočnenia vynálezu je substituent RJ zvolený zo skupiny obsahujúcej 2-(metylsulfonyl)etylovú skupinu,
3-(hydroxypropyltio)metylovú skupinu, 4-(metylsulfonylamino) butylovú skupinu, 4-acetylaminobutylovú skupinu, aminometylovú skupinu, benzylovú skupinu, butylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu, izobutylovú skupinu, metylovú skupinu, metyltiometylovú skupinu, fenylmetylovú skupinu, propylovú skupinu, 4-(benzyloxykarbonylamino)butylovú skupinu, N-metyl-N-propargylamínovú skupinu, 2-(metyltio)etylovú skupinu, 2-(morfolino-N-karbonyl)etylovú skupinu, 2-(N-morfolino) etylovú skupinu, 2-(N,N-dimetyl- amino)etylovú skupinu, 4-aminobutylovú skupinu, 4-benzyloxyfenylmetylovú skupinu, 2-benzyltiometylovú skupinu, terc-butoxykarbonylamino metylovú skupinu, sek-butylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, N,N-dimetylaminokarbonylmetylovú skupinu, 1,1-etánové premostenie (v aminokyselinovom bočnom reťazci 1-aminocyklopropylkarboxylovej kyseliny), 4-hydroxyfenylmetylovú skupinu, 1-hydroxyetylovú skupinu, 1-metoxyetylovú skupinu, 4-metoxyfenylmetylovú skupinu, benzyloxymetylovú skupinu, benzyltiometylovú skupinu, karbonylmetylovú skupinu, 2-metylsulfinyletylovú skupinu, morfolino-N-karbonylmetylovú skupinu, tiomorfolino-N-karbonylmetylovú skupinu, 2-fenyletylovú skupinu, bočný reťazec asparagínu, bočný reťazec prolínu, 2-tiazolylmetylovú skupinu, 4-(fenylureido)butylovú skupinu, 4-(metylureido)butylovú skupinu, morfolinokarbonylmetyltiometylovú skupinu, morfolinoetyltiometylovú skupinu, 3-pyridylmetylovú skupinu, 4-metylsulfonylaminobutylovú skupinu, hydroxymetyltiometylovú skupinu, 2-metylsulfonyletylovú skupinu, 4-propionylaminobutylovú skupinu, 4-eto xykarbonylaminobutylovú skupinu, metoxykarbonylaminobutylovú skupinu, karbometoxymetyltiometylovú skupinu, 4-terc-butylureidobutylovú skupinu, karboxymetyltiometylovú skupinu, dimetylamidometyltiometylovú skupinu, acetylaminopropylovú skupinu, 3-metylureidopropylovú skupinu, 4-biotinoylaminobutylovú skupinu, 2-tie-
nylmetylovú skupinu, 3-pyridylmetylovú skupinu, 4-trifluóracetylaminobutylovú skupinu, dimetylaminometyltiometylovú skupinu, dimetylaminoetyltiometylovú skupinu, 4-(dimetylaminoacetylamino)butylovú skupinu alebo v kombinácii s R2 tvorí prolinový, azetidínový alebo pipekolínový kruh.
Najvýhodnejšie je substituent R3 zvolený zo skupiny zahŕňajúcej izobutylovú skupinu, 2-(metyltio)etylovú skupinu, 3-(hydroxypropyltio)metylovú skupinu, 2-(metylsulfonyl)etylovú skupinu,
4-acetylaminobutylovú skupinu, 4-(metylsulfonylamino) butylovú sku- pinu a 4-(etoxykarbonylamino)butylovú skupinu.
Podlá ešte iného uskutočnenia vynálezu je substituent R4 zvolený zo skupiny substituentov obsahujúcej 4-karbometoxyfenylovú skupinu, 4-karboxyfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, benzylovú skupinu, metylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenylmetylovú skupinu, fenyletylovú skupinu,
4-chlórfenylovú skupinu, 3,4-difluórfenylovú skupinu, 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu, 3-metoxyfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 2-nitrofenylovú skupinu,
3- pyridylovú skupinu, 4-fenoxyfenylovú skupinu, 4-etoxyfenylovú skupinu, 4-nitrofenylovú skupinu, 4-acetylaminofenylovú skupinu,
4- metylureidofenylovú skupinu, 2-fluórfenylovú skupinu, naftylovú skupinu, 3-fluórfenylovú skupinu, 3-nitrofenylovú skupinu, atóm vodíka, 4-kyanofenylovú skupinu, 3-metoxyfenylovú skupinu, 4-
-metylsulfonylaminovú skupinu, 3-kyanofenylovú skupinu, 4-propionylamínovú skupinu, 4-aminofenylovú skupinu, 3-aminofenylovú skupinu, 4-trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 4-metylfenylovú skupinu, 4-amino-3-nitrofenylovú skupinu, 4-hydroxy-3-metoxyfenylovú skupinu, 4-hexyloxyfenylovú skupinu, 4-metoxytiofenylovú skupinu,
3- furanylovú skupinu, 4-dimetylaminofenylovú skupinu, 3-hydroxy-
4- nitrofenylovú skupinu, n-pentylovú skupinu, karboxymetylovú skupinu, 2-karboxyetylovú skupinu, etinylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 2-propenylovú skupinu, 2-propinylovú skupinu a propylovú skupinu.
S výhodou je R4 zvolené zo skupiny obsahujúcej 4-metoxyfenylovú skupinu, 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 4-karboxyfenylovú skupinu, 4-karbometoxyfenylovú skupinu, fenyletylovú skupinu, fenylmetylovú skupinu, alylovú skupinu, etinylovú skupinu a 3,4-metyléndioxyfenylovú skupinu.
V inom výhodnom uskutočnení podía vynálezu je Y skupina CO, skupina CH2 alebo skupina SO2, najmä skupina CO.
Podía iného uskutočnenia je X vo vzorci I skupina COOH.
Podlá ešte iného výhodného uskutočnenia n je 1.
Príklady obzvlášť výhodných zlúčenín podía vynálezu, kde X je karboxylová skupina a n je 1, sú uvedené v Tabulke 1.
Tabulka 1 | R2 | 0 II | .COOH | ||
(ľ) | |||||
H | |||||
F | l3 |
Bio# R1
R2 R3 R4
1002 | kyanometyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1003 | cyklohexylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1004 | 2-pyridylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1005 | 3-pyridylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1006 | 4-hydroxyfenylmetyl | H | izobutyl | 1,3-benzodioxol-5-yl | CO |
1007 | 4-pyridylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1008 | fenyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1009 | 4-f eny 1fenylmety1 | H | izobutyl | fenyl | CO |
1010 | 4-chlórfenylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1011 | 4-trifluórmetylfenylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1013 | fenylmetyl | H | izobutyl | fenyl | SO2 |
1014 | 3-indolyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1015 | 4-benzamidofenyl- metyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1016 | 4-amino fenylmety1 | H | izobutyl | fenyl | CO |
1017 | 1-fenylcyklopropyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1018 | 3-acetamidofenyl- metyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1020 | 3-benzamidofenylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1021 | 1-naftylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1022 2-naftylmetyl | H H H H H H | izobutyl izobutyl izobutyl izobutyl izobutyl izobutyl | f enyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl | CO CO CO CO CO CO | ||
1023 1024 1025 1026 1027 | 4-fenacetamidofenyl metyl 2-aminofenylmetyl 2-[bis(fenylsulfonyl) amino]fenylmetyl 2-benzamido fenylmetyl 2-(benzyloxykarbonylamino) fenylmetyl | |||||
• | 1028 | 4-(2-aminobenzamido)fenylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1029 | 4-[2-(N'-metylureido)fenylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO | |
1030 | 3-amino fenylmety1 | H | izobutyl | fenyl | CO | |
1031 | 3-(benzyloxykarbonyl- amino)fenylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO | |
1032 | 3-(fenylsulfónamido)fenylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO | |
1036 | fenylmetyl | H | izobutyl | 1,3-benzodioxol-5-yl | CO | |
• | 1037 | 4-(N'fenylureido)fenylmetyl | H | 2-tiazo- lylmetyl | fenyl | CO |
1038 | fenylmetyl | H | propyl | fenyl | CO | |
1039 | fenylmetyl | H | butyl | fenyl | CO | |
1040 | fenylmetyl | H | sek-butyl | fenyl | CO | |
1041 | terc-butoxy | H | hydroxymetyl | fenyl | CO | |
1042 | terc-butoxy | H | fenylmetyl | fenyl | CO | |
1043 | terc-butoxy | H | 1,1-etano | fenyl | CO | |
1044 | terc-butoxy | ch3 | izobutyl | fenyl | CO |
n
1045 | fenylmetyl | H | hydroxymetyl | fenyl | CO |
1046 | fenylmetyl | H | fenylmetyl | fenyl | CO |
1047 | fenylmetyl | H | prolin (vedľajší reťazec) | fenyl | CO |
1048 | fenylmetyl | H | 1,1-etano | fenyl | CO |
1049B fenylmetyl | H | asparagín (vedľajší reťazec) | fenyl | CO | |
1050 | 4-(N'-fenylureido)- | H | izobutyl | 1,3-benzodioxol-5-yl | CO |
1051 | 4-(N'-fenylureido)fenyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1052 | 2-[4-(N'-fenylureidofenyl]etyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1053 | 4-(N'-fenylureido)fenylmetyl | ch3 | izobutyl | fenyl | CO |
1054 | 3-(N'-fenylureido)fenylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1055 | 4-(N'-fenylureido)fenylmetyl | ch3 | izobutyl | 1,3-benzodioxol-5-yl | CO |
1056 | 3-metoxy-4-(N'-fenyl- ureido) fenylmetyl | H | izobutyl | 1,3-benzodioxol-5-yl | CO |
1057 | 3-hydroxy-4-(N'-fenylureido) fenylmetyl | H | izobutyl | 1,3-benzodioxol-5-yl | CO |
1058 | 3-mety1-4-(N'-fenylureido) fenylmetyl | H | izobutyl | 1,3-benzodioxol-5-yl | CO |
1060 | 4-(N'-fenylureido)- | H | izobutyl | fenyl | CO |
fenylmetyl
1063 | 4-(Ν'fenylureido)fenylmetyl | H | izobutyl | benzyl | CO |
1064 | 4-(N'metylureido) - | H | izobutyl | 1,3-benzo- | CO |
fenylmetyl | dioxol-5-yl | ||||
1065 | 4-(N'-izopropyl- | H | izobutyl | 1,3-benzo- | CO |
ureido)fenylmetyl | dioxol-5-yl | ||||
1066 | 4-(N'-fenylureido)- | H | izobutyl | 1,3-benzo- | CO |
fenylmetyl | dioxol-5-yl | ||||
1067 | 4-(N'-p-tolylureido) - | H | izobutyl | 1,3-benzo- | CO. |
fenylmetyl | dioxol-5-yl | ||||
1068 | 4-(N'-cyklohexyl- | H | izobutyl | 1,3-benzo- | CO |
ureido)fenylmetyl | dioxol-5-yl | ||||
1069 | 4-(N'-fenylureido)- | H | izobutyl | 2-metoxy- | CO |
fenylmetyl | fenyl | ||||
1070 | 4-hydroxyfenylmetyl | H | izobutyl | 2-metoxy- | CO |
fenyl | |||||
1072 | 4-(N'-fenylureido)- | H | izobutyl | 3-metoxy- | CO |
fenylmetyl | fenyl | ||||
1073 | 4-(benzyloxykarbonyl- | H | izobutyl | 1,3-benzo- | CO |
amino) fenylmetyl | dioxol-5-yl | ||||
1074 | 4-(fenylsulfónamido) - | H | izobutyl | 1,3-benzo- | CO |
fenylmetyl | dioxol-5-yl | ||||
1075 | 4-(benzamido)- | H | izobutyl | 1,3-benzo- | CO |
fenylmetyl | dioxol-5-yl | ||||
1076 | 4-(N'-terc-butyl- | H | izobutyl | 1,3-benzo- | CO |
ureido)fenylmetyl | dioxol-5-yl | ||||
1077 | 4-(N'-etylureido) - | H | izobutyl | 1,3-benzo- | CO |
fenylmetyl | dioxol-5-yl | ||||
1078 | 4-[Ν'-(3-metoxyfenyl)- | H | izobutyl | 1,3-benzo- | CO |
ureido]fenylmetyl | dioxol-5-yl | ||||
1079 | 4-[Ν'-(2-metoxyfenyl)- | H | izobutyl | 1,3-benzo- | CO |
ureido]fenylmetyl | dioxol-5-yl |
1080 4-[Ν'-(3-pyridyl) - | H | izobutyl | 1,3-benzodioxol-5-yl | CO | |
ureido]fenylmetyl | |||||
1081 | fenylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1082 | 3-fenylpropyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1083 | metyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1084 | 2-(4-hydroxyfenyl)- | H | izobutyl | fenyl | CO |
etyl | |||||
1085 | benzyloxy | H | izobutyl | fenyl | CO |
1086 | N-fenylamino | H | izobutyl | fenyl | CO |
1087 | 2- (4-hydroxyfenyl)- | ch3 | izobutyl | fenyl | CO |
etyl | |||||
1088 | 4-(N'fenylureido)- | H | izobutyl | 4-metoxy- | CO |
fenylmetyl | fenyl |
1089 4-(N'fenylureido) - | H | 2-(metyl- 4-metoxy- | CO | ||
fenylmetyl | tio)etyl | fenyl | |||
1090 | 4-(N'fenylureido)- | H | izobutyl | 1,3-benzodioxol-5-yl | CO |
1091 | 4-hydroxyfenylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1092 | 4-metoxyfenylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1093 | 4-nitrofenylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1094 | n-hexyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1096 | 2-hydroxyfenylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1097 | 3-hydroxyfenylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1098 | 3,4-dihydroxyfenylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1099 | 2,2-difenyletyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1100 | 2-bróm-4-hydroxy-5metoxyfenylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1101 | 4-(benzyloxykarbonyl- amino)fenylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1102 | 2-(N'-fenylureido)- | H | izobutyl | fenyl | CO |
fenylmetyl
1103 4-aminofenylmetyl | H | izobutyl | f enyl | CO | |
1104 | 4-(fenylsulfónamido)fenylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1105 | 4-(benzamido)fenylmetyl | H | izobutyl | f enyl | CO |
1106 | 5-(N'-fenylureido)pentyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1107 | 5-(N'-terc-butylureido)pentyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1108 | 4-nitrofenylamino | H | izobutyl | fenyl | CO |
1109 | 4-amino fenylamino | H | izobutyl | fenyl | |
1110 | 4-(N'-fenylureido)fenylamino | H | izobutyl | fenyl | |
1111 | 3,5-dimetoxy-4hydroxyfenylmetyl | H | izobutyl | fenyl | |
1112 | 4-hydroxy-3-nitro fenylmetyl | H | izobutyl | fenyl | |
1113 | 3-nitrofenylmetyl | H | izobutyl | fenyl | |
1114 | fenylmetyl | ch3 | izobutyl | fenyl | CO |
1115 | fenylmetyl | H | izobutyl | 4-chlór- fenyl | CO |
1116 | fenylmetyl | H | 1-hydroxyetyl | fenyl | CO |
1117 | fenylmetyl | H | 1-metoxyetyl | fenyl | CO |
1119 | fenylmetyl | H | metyl | fenyl | CO |
1120 | fenylmetyl | metyl | metyl | fenyl | CO |
1122 | fenylmetyl | H | 4-metoxy- fenyl fenylmetyl | CO | |
1123 | fenylmetyl | H | 2-fenyl- | fenyl | CO |
etyl
1124 | fenylmetyl | H | 4-benzyl- fenyl oxyfenylmetyl | CO |
1125 | fenylmetyl | H | 4-hydroxy- fenyl fenylmetyl | CO |
1126 | fenylmetyl | H | benzyloxy- fenyl metyl | CO |
1127 | fenylmetyl | H | benzyltio- fenyl metyl | CO |
1128 | 4-(N'-fenylureido)fenylmetyl | H | izobutyl 1,3-benzo- dioxol-5-yl | CO |
1129 | 4-(N'-fenylureido)fenylmetyl | H | benzyl 1,3-benzo- dioxol-5-yl | CO |
1130 | 4-(N'-fenylureido)fenylmetyl | H | benzyl fenyl | CO |
1131 | 4-(N'-fenylureido)fenylmetyl | H | sek-butyl fenyl | CO |
1132 | 4-(N'-fenylureido)fenylmetyl | H | 4-(benzyl- fenyl oxykarbonylamino)butyl | CO |
1133 | 4-(N'-fenylureido)fenylmetyl | H | sek-butyl 1,3-benzo- dioxol-5-yl | CO |
1134 | 4-(N'-fenylureido)fenylmetyl | H | terc-butoxy- fenyl karbonylaminometyl | CO |
1135 | 4-(N'-fenylureido)fenylmetyl | H | 2-(metyl- fenyl tio)etyl | CO |
1136 | 4-(N'-fenylureido)fenylmetyl | H | 2-(benzyl- fenyl tio)metyl | CO |
1137 | fenylmetyl | H | izobutyl 2-nitro- | CO |
fenyl
1138 | 4-(N'-fenylureido)fenylmetyl | H | aminometyl | fenyl | CO |
1139 | 4-(N'-fenylureido)fenylmetyl | H | 4-aminobutyl | fenyl | CO |
1140 | fenylkarbonyl | H | izobutyl | fenyl | ch2 |
1141 | fenylkarbonyl | fenacyl | izobutyl | fenyl | ch2 |
1142 | 2,3-benzocyklobutyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1143 | 4-hydroxyfenylmetyl | H | izobutyl | benzyl | CO- |
1144 | 4-hydroxyfenylmety1 | H | izobutyl | fenyl | CO |
1145 | 4-(terc-butoxykarbonylamino)fenylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1146 | 4-hydroxyfenylmetyl | H | izobutyl | 3-metoxyfenyl | CO |
1147 | 4-acetamidofenylmetyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1148 | 4-hydroxyfenylmetyl | H | izobutyl | 3-pyridyl | CO |
1149 | 2-chinolinyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1150 | 2-fenyletyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1152 | 2,2-dimetylpropyl | H | izobutyl | fenyl | CO |
1153 | benzyloxy | H | izobutyl | 3-pyridyl | CO |
1154 | terc-butylamino | H | i zobutyl | fenyl | CO |
1155 | fenylmetyl | H | terc-butyl | fenyl | CO |
1156 | metyl | H | terc-butyl | fenyl | CO |
1157 | fenylmetyl | H | izobutyl | benzyl | CO |
1158 | fenylmetyl | H | izobutyl | 1,3-benzo- | CO |
dioxol-5-yl
1159 | fenylmetyl | H | izobutyl | 2-metoxy- CO fenyl |
1160 | fenylmetyl | H | izobutyl | 3-metoxy- CO |
fenyl | ||||
1162 | benzyloxy | H | izobutyl | metyl CO |
1163 | 4-(N'-fenylureido)- | H | 2-metyl- | 1,3-benzo- CO | |
fenylmetyl | tio)etyl | dioxol-5-yl | |||
1164 | fenylmetyl | H | 2-mety1- | 1,3-benzo- CO | |
tio)etyl | dioxol-5-yl | ||||
1168 | 4-[N'-(m-toluyl)- | H | izobutyl | 1,3-benzo- CO | |
ureido]fenylmetyl | dioxol-5-yl | ||||
1169 | 4-(N'-benzylureido)- | H | izobutyl | 1,3-benzo- CO | |
fenylmetyl | dioxol-5-yl | ||||
1170 | 4-(N'-fenylureido)- | H | morfolino- | 1,3-benzo- CO | |
fenylmetyl | -N-karbonyl- | dioxol-5-yl | |||
• | 1173 | 4-hydroxyfenylmety1 | H | metyl izobutyl | 4-metoxy- CO |
fenyl | |||||
1174 | 4-hydroxyfenylmetyl | H | 2- (metyl- | 4-metoxy- CO | |
tio)etyl | fenyl | ||||
1175 | fenylmetyl | H | 2-(metyl- | 4-metoxy- CO | |
tio)etyl | fenyl | ||||
1176 | 4-(N'-fenylureido)- | H | tiomorfo- | 1,3-benzo- CO | |
fenylmetyl | lino-N-kar- | dioxol-5-yl | |||
bonylmetyl | |||||
1177 | 4-(N'-fenylureido)- | H | N,N-(metyl- | 1,3-benzo- CO | |
• | fenylmetyl | propargyl)- | dioxol-5-yl | ||
aminokarbo- | |||||
nylmetyl | |||||
1178 | fenylmetyl | H | izobutyl | 4-metoxy- CO fenyl | |
1179 | 4-[N'-(o-toluyl) - | H | izobutyl | 1,3-benzo- CO | |
ureido]fenylmetyl | dioxol-5-yl | ||||
1180 | 4-[Ν'-(2-tiazolyl)- | H | izobutyl | 4-metoxy- CO | |
ureido]fenylmetyl | fenyl | ||||
1181 | 4-[Ν'-(3-chlórfenyl)- | H | izobutyl | 1,3-benzo- CO | |
ureido]fenylmetyl | dioxol-5-yl |
1182 4-[Ν'- (4-pyridyl) - | H | izobutyl | 1,3-benzo- CO | |
ureido]fenylmetyl | dioxol-5-yl | |||
1185 4-[Ν'-(2-chlórfenyl)- | H | izobutyl | 1,3-benzo- CO | |
ureido]fenylmetyl | dioxol-5-yl | |||
1186 4-(N'-fenylureido) - | H | izobutyl | izobutyl- CO | |
fenylmetyl | amino- | |||
karbonyl | ||||
1187 3-(N'-fenylureido) - | H | izobutyl | fenyl CO | |
fenylmetyl | ||||
1188 1-fenylcyklopropyl | H | izobutyl | 1,3-benzo- CO | |
• | dioxol-5-yl | |||
1189 1-indanyl | H | izobutyl | fenyl CO | |
1190 4-[N'-(o-toluyl) - | H | izobutyl | 4-metoxy- CO | |
ureido]fenylmetyl | ||||
1191 4-(N'-fenylureido)- | H | 2-(N-morfo- | 1,3-benzo- CO | |
fenylmetyl | lino)etyl | dioxol-5-yl | ||
1192 4-[N'-(2-metoxyfe- | H | izobutyl | 4-metoxy- CO | |
nyl)ureido]fenylmetyl | fenyl | |||
1193 4-(N'-fenylureido) - | metyl | izobutyl | 4-metoxy- CO | |
fenylmetyl | fenyl | |||
1194 4-[Ν'-(2-pyridyl) - | H | izobutyl | 4-metoxy- CO | |
• | ureido]fenylmetyl | fenyl | ||
1195 4-(N'-fenylureido)- | H | izobutyl | 3,4-di- CO | |
fenylmetyl | fluórfenyl | |||
1196 4-(N'-fenylureido) - | H | izobutyl | 3,4-di- CO | |
fenylmetyl | metoxyfenyl | |||
1197 4-[N'-(o-toluyl) - | H | izobutyl | fenyl CO | |
ureido]fenylmetyl | ||||
1198 4-(morfolinokarbonyl- | H | izobutyl | 1,3-benzo- CO | |
amino) fenylmetyl | dioxol-5-yl | |||
1199 4-(N'-fenylureido) - | H | 2-metyl- | 4-metoxy- CO | |
fenylmetyl | fenyl |
1200 | 4- [Ν' - (2-etylfenyl) - | H | izobutyl | 1,3-benzo- CO | |
ureido]fenylmetyl | dioxol-5-yl | ||||
1201 | 4- [Ν' -(2-nitrofenyl)- | H | izobutyl | 1,3-benzo- CO | |
ureido]fenylmetyl | dioxol-5-yl | ||||
1206 | 4-[N'-(2-izopropylfe- | H | izobutyl | 1,3-benzo- CO | |
nyl) ureido] fenylmetyl | dioxo-5-yl | ||||
1207 | 4-[N'-(2-izopropylfe- | H | izobutyl | 4-metoxy- CO | |
nyl) ureido] fenylmetyl | fenyl | ||||
1208 | 4- [N' - (2-etylfenyl) - | H | izobutyl | 4-metoxy- CO | |
ureido]fenylmetyl | fenyl | ||||
• | 1209 | 4-[N'-(2-terc-butyl- | H | izobutyl | 1,3-benzo- CO |
fenyl) ureido] fenylmetyl | dioxo-5-yl | ||||
1210 | 4-[Ν'-(o-toluyl) - | H | izobutyl | 1,3-benzo- CO | |
ureido]fenylmetyl | dioxo-5-yl | ||||
1212 | 4-[N'-(o-toluyl)- | H | izobutyl | 3,4-dimeto- CO | |
ureido]fenylmetyl | xyfenyl | ||||
1214 | 4- (N' - fenylureido) - | H | N,N-dime- | 1,3-benzo- CO | |
fenylmetyl | tylamino- | dioxol-5-yl | |||
karbonyl- | |||||
metyl | |||||
1215 | 4- (N'-fenylureido) - | H | 2-(N,N-di- | 1,3-benzo- CO | |
• | fenylmetyl | metylami- | dioxol-5-yl | ||
no)etyl | |||||
1216 | 4- (N' -fenylureido) - | H | 2-(morfo- | 1,3-benzo- CO | |
fenylmetyl | linokarbo- | dioxol-5-yl | |||
nyl)etyl | |||||
1217 | 4-[N'-(o-toluyl) - | H | 4-(benzyl- | 3,4-dimeto- CO | |
ureido]fenylmetyl | oxykarbonylamino)etyl | xyfenyl | |||
1218 | 4-[N'-(2-pyridyl) - | H | izobutyl | 3,4-dimeto- CO | |
ureido]fenylmetyl | xyfenyl |
1219 | 4- [Ν' - (3-pyridyl) - | H | izobutyl | 3,4-dimeto- CO |
ureido] fenylmetyl | xyfenyl | |||
1220 | 4- [Ν' - (2-metyl-3-py- | H | izobutyl | 4-metoxy- CO |
ridyl)ureido]fenylmetyl | fenyl | |||
1221 | 3-metoxy-4-[N'-(o-to- | H | izobutyl | 1,3-benzo- CO |
luyl)ureido]fenylmetyl | dioxol-5-yl | |||
1222 | 4-[N'-(2-chlórfenyl)- | H | izobutyl | 1,3-benzo- CO |
ureido]-3-metoxy- | dioxol-5-yl | |||
fenylmetyl | ||||
1223 | 4-(fenylaminokarbonyl- | H | izobutyl | 1,3-benzo- CO |
aminometyl) fenyl | dioxol-5-yl | |||
1224 | 4-[Ν'-(o-toluyl)- | H | 2-(metyl- | 3,4-dimeto- CO |
ureido]fenylmetyl | tio)etyl | xyfenyl | ||
1225 | 4-[N'-(o-toluyl) - | H | 4-benzyl- | 1,3-benzo- CO |
ureido]fenylmetyl | oxykarbonylamino)butyl | dioxo-5-yl | ||
1227 | 4-[N'-(o-toluyl) - | H | metyltio- | 1,3-benzo- CO |
ureido]fenylmetyl | metyl | dioxo-5-yl | ||
1238 | 4-[N'-(o-toluyl) - | H | 2-(metyl- | 4-metoxy- CO |
ureido]fenylmetyl | tio)etyl | fenyl | ||
1245 | 4-[N'-(o-toluyl) - | H | 2-(metyl- | 1,3-benzo- CO |
ureido]fenylmetyl | sulfonyl)- | dioxo-5-yl | ||
etyl | ||||
1246 | 4-[N'-(o-toluyl) - | H | 3- (hydroxy- | 1,3-benzo- CO |
ureido]fenylmetyl | propyltio)metyl | dioxo-5-yl | ||
1248 | 4-[N'-(o-toluyl) - | H | izobutyl | 4-fluór- CO |
ureido]fenylmetyl | fenyl | |||
1270 | 4-[Ν'-(o-toluyl) - | H | 4-acetyl- | 1,3-benzo- CO |
ureido]fenylmetyl | aminobutyl | dioxo-5-yl |
1272 | 4-[Ν'- (2-metylfenyl) - | H | 4-(metoxy- | 1,3-benzo- CO |
ureido]fenylmetyl | karbonyl- | dioxo-5-yl | ||
amino)butyl | ||||
1282 | 4-[N'-(o-toluyl)- | H | izobutyl | 1,3-benzo- CO |
ureido]pyrid-5-yl- | dioxo-5-yl | |||
1294 | 4-[N'-(o-toluyl)- | H | 4-(metyl- | 1,3-benzo- CO |
ureido]fenylmetyl | sulfonyl- | dioxo-5-yl | ||
amino)butyl | ||||
1311 | 4-[N'-(3-metyl-2-pyri- | H | 4-(metoxy- | 3,4-dime- CO |
dyl)ureido]fenylmetyl | karbonyl- | toxyfenyl | ||
amino)butyl | ||||
1319 | 4-(indolylkarbonyl- | H | izobutyl | 1,3-benzo- CO |
amino)fenylmetyl | dioxo-5-yl | |||
1321 | 4-[N'-(o-toluyl) - | H | izobutyl | 4-karboxy- CO |
ureido]fenylmetyl | fenyl | |||
1327 | 4-(1-indolkarboxyl- | H | izobutyl | 1,3-benzo- CO |
amino)fenylmetyl | dioxol-5-yl | |||
1336 | 6-metoxy-5-[N'-(o- | H | izobutyl | 1,3-benzo- CO |
-toluyl)ureido]- | dioxol-5-yl | |||
-2-pyridylmetyl | ||||
1345 | 4-[N'-(o-toluyl)- | H | dimetyl- | 1,3-benzo- CO |
ureido]fenylmetyl | aminoetyl- | dioxo-5-yl | ||
tiometyl | ||||
1347 | 4-[N'-(2-pyridyl)- | H | 2-(metyl- | 3,4-dimeto- CO |
ureido]fenylmetyl | tio)etyl- | xyfenyl | ||
1358 | 4-(N'-fenyltioureido)- | H | izobutyl | 1,3-benzo- CO |
fenylmetyl | dioxol-5-yl | |||
1360 | 4-[N'-(o-toluyl)- | H | izobutyl | 2,3-dihy- CO |
ureido]fenylmetyl | drobenzo- | |||
furán-5-y1 | ||||
1361 | 4-[N'-(o-toluyl)- | H | metyl- | 4-karbome- CO |
ureido]fenylmetyl | tioetyl | toxyfenyl |
1380 | 4- (Ν' -fenyl-N' '-metylguanidino) fenylmetyl | H | izobutyl | 1,3-benzodioxol-5-yl | CO |
1382 | 4-[N'-(o-toluyl)- | H | 4-(metyl- | 4-karbo- | CO |
ureido]fenylmetyl | sulfonyl- | metoxyfenyl | |||
amino)butyl | |||||
1388 | 4-(fenylureido)- | H | izobutyl | 4-karbo- | CO |
fenylmetyl | metoxyfenyl | ||||
1390 | 4-(1,3-imidazol-2-yl- | H | izobutyl | 1,3-benzo- | |
amino) fenylmetyl | dioxol-5-yl | ||||
1393 | 4-[Ν'-(2-pyridyl)- | H | 2-(metyl- | 1,3-benzo- | CO |
ureido]fenylmetyl | tioetyl | dioxo-5-yl | |||
1396 | 4-(1,3-benzoxazol- | H | izobutyl | 1,3-benzo- | CO |
-2-ylamino)fenyletyl | dioxol-5-yl | ||||
1400 | 4-[N'-(2-metylfenyl)- | H | izobutyl | fenyl- | CO |
ureido]fenylmetyl | etyl | ||||
1429 | 4-[N'-(3-metyl-2-pyri- | H | 2-(metyl- | 1,3-benzo- | CO |
dyl)ureido]fenylmetyl | tioetyl | dioxo-5-yl | |||
1444 | 4-(benzoxazolinonyl- | H | izobutyl | 1,3-benzo- | CO |
karbonylamino) fenyl- | dioxol-5-yl | ||||
1474 | 4-(2-pyrolylkarbonyl- | H | izobutyl | 1,3-benzo- | CO |
amino) fenylmetyl | dioxol-5-yl | ||||
1475 | 4-(N'-alylureido)- | H | izobutyl | 1,3-benzo- | CO |
fenylmetyl | dioxol-5-yl | ||||
1490 | 4-[N'-(2-metylfenyl)- | H | izobutyl | etinyl | CO |
ureido]fenylmetyl | |||||
1515 | 4-[Ν'-(2-metylfenyl)- | H | izobutyl | alyl | CO |
ureido]fenylmetyl | |||||
1525 | 4-[N'-(2-fluórfenyl)- | H | izobutyl | 3,4-dimeto- | CO |
ureido]fenylmetyl | xyfenyl | ||||
1526 | 4-(4-fluórfenyl- | H | izobutyl | 3,4-dimeto- | CO |
ureido)fenylmetyl | xyfenyl |
1536 | 4- [Ν' - (2-metylfenyl) ureido]fenylmetyl | H | izobutyl | metyl CO | |
1594 | 4-[Ν'-(2-metylfenyl) ureido]fenylmetyl | H | izobutyl | H CO | |
1648 | 4-(2-indolylkarbonylamino)fenylmetyl | H | izobutyl | H CO | |
1655 | 4- (3-indolylkarbonyl- | H | izobutyl | 1,3-benzo- CO | |
amino) fenylmetyl | dioxol-5-yl | ||||
1721 | 4- [N' - (2-metylfenyl) - | H | izobutyl | morfolino- CO | |
ureido]fenylmetyl | metyl | ||||
• | 1725 | 3-metoxy-4- (N'-fenyl- | H | 2-(metyl- | 1,3-benzo- CO |
ureido) fenylmetyl | tio)etyl | dioxol-5-yl | |||
1726 | 3-metoxy-4-(N'-fenyl- | H | izobutyl | 3,4-dimeto- CO | |
ureido) fenylmetyl | xyfenyl | ||||
1727 | 3-metoxy-4-(N'-fenyl- | H | 2-(metyl - | 3,4-dimeto- CO | |
ureido) fenylmetyl | tio)etyl | xyfenyl | |||
1728 | 3-metoxy-4-(N'-2-py- | H | izobutyl | 3,4-dimeto- CO | |
ridylureido)fenylmetyl | xyfenyl | ||||
1729 | 3-metoxy-4- (N'-3-me- | H | izobutyl | 3,4-dimeto- CO | |
tyl-2-pyridylureido) fenylmetyl | xyfenyl | ||||
• | 1730 | 3-metoxy-4- (N'-3-me- | H | 2-(metyl- | 3,4-dimeto- CO |
tyl-2-pyridylureido) - | tio)etyl | xyfenyl | |||
fenylmetyl | |||||
1731 | 3-metoxy-4- (N'-3-me- | H | 2-(metyl- | 1,3-benzo- CO | |
tyl-2-pyridylureido) fenylmetyl | tio)etyl | dioxol-5-yl | |||
1732 | 4-[N'-(3-metyl- | H | 2-(metyl- | 3,4-dimeto- CO | |
-2-pyridyl)ureido]- | tio)etyl | xyfenyl |
fenylmetyl
Vhodné zlúčeniny vzorca I podlá vynálezu sú nasledujúce zlúčeniny: BIO-1006, BIO-1056, BIO-1089, BIO-1179, BI0-1194, BIO-1221, BIO-1224, BIO-1238, BIO-1245, BIO-1246, BIO-1248, BIO-1270, BIO-1282, BIO-1294, BIO-1321, BIO-1336, BIO-1382 a BIO-1400.
Ešte vhodnejšie sú zlúčeniny: BIO-1218, BIO-1272, BIO-1311, BIO-1319, BIO-1345, BIO-1347, BIO-1358, BIO-1361, BIO-1388, BIO1390, BIO-1393, BIO-1396, BIO-1429, BIO-1444, BIO-1474, BIO-1475, BIO-1490, BIO-1515, BIO-1525, BIO-1526, BIO-1536, BIO-1594, BIO1648, BIO-1655, BIO-1721, BIO-1725, BIO-1726, BIO-1727, BIO-1728, BIO-1729, BIO-1730, BIO-1731 a BIO-1732.
Najvýhodnejšie zlúčeniny sú: BIO-1218, BIO-1272, BIO-1311, BIO-1347, BIO-1393, BIO-1429, BIO-1515, BIO-1725, , BIO-1726, BIO
1727, BIO-1728, BIO-1729, BIO-1730, BIO-1731 a BIO-1732.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno syntetizovať bežnými technikami. Výhodne sa pripravujú s ľahko dostupných východiskových materiálov ako sú a-aminokyseliny. Výhodné sú taktiež modulárne a konvergentné metódy syntézy. Napríklad pri konvergentnom prístupe sa väčšie časti konečného produktu spájajú v záverečných stupňoch syntézy, miesto toho, aby sa postupne pridávali malé časti k rastúcemu molekulovému reťazcu.
Podľa jedného z možných uskutočnení sa môžu látky podľa vynálezu syntetizovať nasledovným spôsobom. Chránený chirálny amín sa aduje na α,β-nenasýtený ester za vzniku chráneného esteru β
-aminokyseliny. Po vhodnom odstránení ochrannej skupiny sa ester β-aminokyseliny kondenzuje s vhodným aktivovaným esterom. Kondenzačný produkt, pokiaľ je vhodne substituovaný, môže ďalej reagovať s iným aktivovaným esterom. Tento materiál sa môže ďalej použiť na prípravu žiadaných látok podľa vynálezu.
Alternatívne sa môžu zvyšky, obsahujúce aktivované estery, kondenzovať navzájom a až vzniknutá zlúčenina sa môže pripojiť k β-aminoesterovému zvyšku. Pri tom sa môžu uskutočniť aj konečné manipulácie a/alebo nevyhnutné deprotekčné kroky.
Pri vhodných podmienkach sa môžu žiadané funkčné skupiny inkorporovať (v chránenej alebo nechránenej forme) do jedného z aktivovaných esterových zvyškov. Ten sa potom kondenzuje s esterom β-aminokyseliny alebo so zvyškom vzniknutým predošlou kondenzáciou estéru β-aminokyseliny s aktivovaným esterom. Pokiaľ je nutné, výsledný produkt sa potom podrobí deprotekčným procedúram a získajú sa tak látky podľa vynálezu.
Alternatívne sa môžu estery chirálnych β-aminokyselín, použité pri príprave zlúčenín podľa tohto vynálezu, syntetizovať známymi technikami, aké sú napríklad opísané v patentovom spise US 5 344
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu taktiež modifikovať pripojením vhodných funkčných skupín, aby sa zvýšili ich selektívne biologické vlastnosti. Tieto modifikácie sú pri súčasnom stave poznatkov známe a zahŕňajú také modifikácie, ktoré spôsobujú zvýšenie biologickej priestupnosti do daného biologického systému (ako napríklad do krvi, lymfatického systému alebo do centrálnej nervovej sústavy), zvýšenie orálnej dostupnosti, zvýšenie rozpustnosti na injekčnú aplikáciu, zmenu metabolizmu alebo zmenu vylučovania.
Termín pacient v tejto patentovej prihláške sa vzťahuje na cicavca, vrátane človeka a termín bunka zámená bunky cicavcov, vrátane ľudských buniek.
Zlúčeniny, získané podľa vynálezu, sa môžu testovať na aktivitu a špecifitu voči VLA-4 tak in vitro ako aj in vivo.
Tak napríklad aktivita inhibície bunkovej adhézie sa môže u týchto zlúčenín merať určovaním koncentrácie inhibítoru nutnej na blokovanie väzby buniek, exprimujúcich VLA-4 k doskám, pokrytých fibrionektínom alebo CS1. V tomto teste sú mikrotitračné jamky potiahnuté buď fibronektínom (obsahujúcim sekvenciu CS1) alebo CS1. Ak sa použije CS1, musí byť konjugovaný s nosným proteínom, ako je hovädzí sérumalbumín, aby sa zaistila väzba v jamkách.
Akonáhle sú jamky potiahnuté, nanesú sa v rôznych koncentráciách skúmané zlúčeniny spolu s bunkami, exprimujúcimi VLA-4. V alternatívnom usporiadaní sa môžu skúmané látky naniesť ako prvé a inkubovať v potiahnutých jamkách pred pridaním buniek, exprimujúcich VLA-4. Bunky sa potom inkubujú v jamkách aspoň 30 minút. Po inkubácii sa jamky vyprázdnia a premyjú. Inhibícia väzby sa pre každú z koncentrácii meranej látky určuje kvantitatívne podía fluorescencie alebo rádioaktivity, ktorá zostala na doske a porovnáva sa z kontrolami, ktoré neobsahujú žiadnu látku.
Bunky exprimujúce VLA-4, použiteľné v tomto teste, môžu byť
bunky Ramos, bunky Jurkat, bunky A375 melanómu alebo periferálne lymfocyty ľudskej krvi (PBL). Použité bunky sa môžu fluorescenčné alebo rádioaktívne označiť.
Inhibičná aktivita zlúčenín podľa vynálezu sa môže kvantitatívne určiť taktiež testom priamej väzby. Pri tomto teste sa VCAM-IgG-fúzovaný proteín, ktorý má prvé dve imunologické sekvencie VCAM (D1D2) pripojené nad pántovou oblasťou molekuly igGl (VCAM 2D-IgG), konjuguje k markerovému enzýmu, napríklad k alkalickej fosfatáze (AP). Syntéza tohto VCAM-IgG-fúzovaného proteínu je opísaná v PCT spise WO 90/13300 a jeho konjugácia s markerovým enzýmom sa dosiahne pomocou dobre známych metód (cross linking).
Konjugát VCAM-IgG s enzýmom sa potom umiestni do jamky vo viacjamkovéj filtračnej doske, ktorá je napríklad súčasťou Millipore Multiscreen Assay systému (Millipore Corp., Bedford, Ma) . Do jamiek sa potom vnesie testovaná látka v rôznych koncentráciách a potm sa pridajú bunky, exprimujúce VLA-4. Bunky, skúmaná látka a konjugát VCAM-IgG s enzýmom sa spolu zmiešajú a inkubujú sa pri laboratórnej teplote.
Po inkubácii sa kvapalina z jamiek odsaje vo vákuu a zostanú v nej bunky spolu s viazaným VCAM. Kvantitatívne stanovenie viazaného VCAM sa uskutoční pridaním vhodného kolorimetricklého substrátu na enzým konjugovaný s VCAM-IgG a určením množstva reakčného produktu. Úbytok reakčného produktu znamená zvýšenú inhibiciu adhézie buniek.
Na vyhodnotenie inhibičnej špecifity látok podlá vynálezu voči VLA-4 sa uskutočňujú aj testy pre iné významné skupiny integrinov, t.j. β2 a β3 integríny, ako sú VLA 5, VLA-6 a α4β7. Tieto testy sa môžu podobať testom inhibície adhézie a testom priamej väzby, uvedeným vyššie, v ktorých sa použijú príslušné integrín exprimujúce bunky a zodpovedajúce ligandy. Tak napríklad, polymorfonukleárne bunky (PMN) tvoria na svojom povrchu β2 integríny a viažu sa na ICAM. Integríny β3 sa zúčastňujú na agregácii krvných doštičiek a inhibícia sa môže merať štandardným testom agregácie doštičiek. VLA-5 sa špecificky viaže na sekvencie
Arg-Gly-Asp, zatialčo VLA-6 na laminin. Integrín α4β7 je novoobjaveným homológom VLA-4 a taktiež sa viaže na fibronektin a VCAM. Špecifita voči α4β7 sa urči testom väzby, v ktorom sa používa vyššieuvedený konjugát VCAM-IgG s markerovým enzýmom a bunky, exprimujúce α4β7, avšak nie VLA-4, napríklad bunky RPMI-8866.
Akonáhle sa VLA-4-špecifické inhibítory identifikujú, možno ich ďalej charakterizovať testami in vivo. Jeden takýto test stanovuje inhibiciu kontaktnej hypersenzitivity u zvierat (opísaný v publikáciách P.L. Chisholm a spol., Monoclonal Antibodies to the Integrín a-4 Subunit Inhibit the Murine Contact Hypersensitivity Response, Eur. J. Immunol. 23, 682-688 (1993) a
Current Protocol in Immunology, J. E. Coligan a spol. Eds., John
Wiley & Sons, New York, 1, odd. 4.2.1. - 4.2.5. (1991). Pri tomto teste sa koža pokusného zvieraťa senzibilizuje pôsobením nejakého iritantu, napríklad dinitrofluórbenzénu, a následným miernym mechanickým podráždením, napríklad ľahkým poškrabaním ostrým predmetom. Počas hojenia sa zviera opäť senzibilizuje rovnakým spôsobom. Niekoľko dní po senzibilizácii sa jedno ucho zvieraťa vystaví pôsobeniu chemického iritantu, zatialčo druhé ucho sa potrie iba nedráždivým kontrolným roztokom. Krátko nato sa zvieraťu aplikujú rôzne dávky inhibitoru VLA-4 podkožnou injekciou. In vivo inhibícia zápalu, spojeného s adhéziou buniek, sa vyhodnotí zmeraním opuchu na uchu s iritantom a porovnaním s uchom bez iritantu. Opuch sa meria posuvným meradlom alebo iným nástrojom, vhodným na meranie hrúbky ucha. Timto spôsobom možno medzi látkami podľa vynálezu nájsť tie zlúčeniny, ktoré sú
najvhodnejšie na inhibíciu zápalov.
Iný in vivo test, ktorý možno použiť na testovanie inhibítorov podľa tohto vynálezu, je test ovčej astmy. Tento test sa v podstate uskutočňuje tak, ako je opísaný v publikácii W. M.
Abraham a spol., α-Integrins Mediate Antigén-induced Late Bronchial Responses and Prolonged Airway Hyperresponsives in Sheep, J. Clin. Invest. 93, 776-787 (1994). Tento test meria inhibíciu neskorej fázy odpovede dýchacích ciest, indukovanej antigénom Ascaris, u astmatických oviec.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu použiť vo forme farmaceutický prijateľných solí, odvodených od anorganických alebo organických kyselín a báz. Medzi takéto soli kyselín patria: acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, gafrát, gáforsulfonát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerolfosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, maleát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartarát, tiokyanát, tozylát a undekanoát. Soli s bázami zahŕňajú: amóniové soli, soli alkalických kovov, ako sodné soli, draselné soli, soli kovov alklalických zemín, ako vápenaté soli a horečnaté soli, soli s organickými bázami, ako soli s dicyklohexylaminom, N-metyl-D-glukaminom, a soli s aminokyselinami ako s argininom, lyzinom atď. Taktiež možno kvarternizovať skupiny obsahujúce dusík pôsobením činidiel ako sú nižšie alkylhalogenidy, napríklad metyl-, etyl-, propyl- a butylchloridy, bromidy alebo jodidy; dialkylsulfáty, napríklad dimetylsulfát, dietylsulfát, dibutylsulfát a diamylsulfát; halogenidy s dlhým reťazcom, napríklad decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, bromidy alebo jodidy; aralkylhalogenidy, naprí
klad benzylbromid alebo fenetylbromid, a iné. Získané produkty možno rozpustiť alebo dispergovať vo vode alebo v olejoch.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť súčasťou farmaceutických prípravkov, ktoré sa môžu podávať orálne, parenterálne, vo forme inhalačných sprejov, vo forme prípravkov na vonkajšie použitie, rektálne, nasálne, bukálne, vaginálne alebo vo forme implantovaného rezervoáru. Termín parenterálny v tomto prípade zahŕňa subkutánnu, intravenóznu, intramuskulárnu, intraartikulárnu, intrasynoviálnu, intrasternálnu, intratekálnu, intraheptálnu, intraléznu a intrakraniálnu injekčnú alebo infúznu techniku.
Farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu zahŕňajú akúkoľvek zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, spolu s akýmkoľvek farmaceutický prijateľným nosičom. Použitý termín nosič zahŕňa prijateľné pomocné látky a vehikulá. Farmaceutický prijateľné nosiče, použiteľné vo farmaceutických prípravkoch podľa tohto vynálezu, zahŕňajú (bez toho, aby sa vynález obmedzoval iba na vymenované látky): meniče iónov, aluminu, alumíniumstearát, lecitin, sérumproteíny ako napríklad ľudský sérumalbumín, pufre ako napríklad fosfáty, glycín, kyselinu sorbovú, sorbát draselný, zmesi parciálnych glyceridov nasýtených rastlinných mastných kyselín, vodu, soli alebo elektrolyty ako napríklad protaminsulfát, hydrogénfosfát sodný, hydrogénfosfát draselný, chlorid sodný, zinočnaté soli, koloidný silikagél, trisilikát horečnatý, polyvinylpyrolidón, látky na báze celulózy, polyetylénglykol, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, polyakryláty, vosky, blokové polyméry, polyetylén-polyoxypropylén, polyetylénglykol a lanolín.
Podľa vynálezu môžu byť farmaceutické prípravky vo forme sterilných prípravkov pre injekcie, napríklad ako sterilné injikovatelné vodné alebo olejové suspenzie. Tieto suspenzie možno pripraviť známymi technikami, pričom sa používajú vhodné dispergenty alebo zmáčadlá. Sterilný injikovatelný prípravok môže byť aj sterilný injikovatelný roztok alebo suspenzia v netoxickom parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, napríklad roztok v 1,3-butándiole. K prijateľným vehikulám a rozpúšťadlám patrí voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Ako rozpúšťadlá alebo suspenzné činidlá možno taktiež bežne použiť sterilné netuhnúce oleje. Na tento účel sa môže použiť akýkolvek nedráždivý netuhnúci olej vrátane syntetických monoglyceridov a diglyceridov. Na prípravu injekčných prípravkov sú taktiež vhodné mastné kyseliny, ako napríklad kyselina olejová a jej glyceridové deriváty, rovnako ako farmaceutický prijateľné prírodné oleje, ako napríklad olivový alebo ricínový olej, hlavne v ich polyoxyetylovanej forme. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu ako riedidlo alebo disperzné činidlo taktiež obsahovať alkohol s dlhým reťazcom.
Farmakologické prípravky podľa vynálezu sa môžu podávať orálne v akejkoľvek orálne prijateľnej liekovej forme vrátane toboliek, tabliet, vodných suspenzii alebo roztokov, pričom tento výpočet nevyčerpáva rozsah vynálezu, V prípade tabliet na orálnu aplikáciu sa ako nosič zvyčajne používa laktóza a kukuričný škrob. Typicky sa pridávajú lubrikanty ako je magnéziumstearát. Pri orálnej aplikácii v tobolkách sa ako vhodné riedidlá môžu použiť laktóza a kukuričný škrob. Ak sa na orálnu aplikáciu používajú vodné suspenzie, aktívna zložka sa zmieša s emulgačnými a disperznými činidlami. Podía potreby možno pridať sladidlá, látky upravujúce chuť a farbivá.
Farmaceutické prípravky podía tohto vynálezu možno podávať taktiež vo forme čapikov na rektálnu aplikáciu. Čapíky sa môžu pripravovať zmiešaním účinnej látky s vhodným nedráždivým vehikulom, ktoré je tuhé pri teplote miestnosti, ale tekuté pri rektálnej teplote, takže sa v konečníku roztopí a uvolní liečivo. Takýmito materiálmi sú kakaové maslo, včelí vosk a polyetylén glykoly.
Farmaceutické prípravky podía vynálezu sa môžu podávať aj vo forme prípravkov na vonkajšie použitie, hlavne keď aplikačným cielom sú oblasti alebo orgány dobre dostupné vonkajšej aplikácii, ako je to pri ochoreniach očí, kože alebo dolnej časti zažívacieho traktu. Na uvedené oblasti alebo orgány sa môžu lahko pripraviť vhodné prípravky na vonkajšie použitie.
Pri topických aplikáciách pre dolný zažívací trakt sa môže taktiež použiť forma čapikov (viď vyššie) alebo chových formulácií. Látky sa forma vhodných výplamôžu použiť vo forme náplastí.
Pri topických aplikáciách formulované ako vhodné masti, dovanú alebo rozpustenú v jednom alebo viacerých nosičoch. Nosiče môžu byť obsahujúce farmaceutické prípravky aktívnu zložku suspenpre topickú aplikáciu látok podía vynálezu zahŕňajú, bez toho, aby sa tým obmedzil rozsah vynálezu, minerálne oleje, vazelinový olej, bielu vazelínu, propylénglykol, polyoxyetylén, polyoxypropylénovú pastu, emulgačný vosk a vodu. Alternatívne sa môžu farmaceutické prípravky formulovať tak, že sa pripraví tekutá lieková forma na omývanie alebo krém, obsahujúci aktívnu zlúčeninu suspendovanú alebo rozpustenú v jednom alebo viacerých farmaceutický prijatelných nosičoch. Medzi vhodné nosiče patria minerálny olej, sorbitanmonostearát, polysorbát 60, cetylesterový vosk, stearyl alkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda, pričom tento výpočet nevyčerpáva rozsah vynálezu.
Na využitie v očnom lekárstve môžu byť farmaceutické prípravky formulované ako mikrosuspenzie v izotonickom sterilnom soľnom roztoku s definovaným pH alebo, výhodnejšie, ako roztoky v izotonickom sterilnom soľnom roztokom s definovaným pH, bez konzervačných prísad alebo s konzervačnými prísadami, ako sú napríklad benzylalkóniumchloridy. Na použitie v očnom lekárstve môžu byť farmaceutické prípravky formulované ako masti, napríklad
vazelínové masti.
Farmaceutické prípravky podľa vynálezu sa môžu taktiež aplikovať vo forme nasálnych aerosólov alebo sa môžu inhalovať s použitím rozprašovača kvapalných alebo pevných častíc alebo dávkovacieho inhalátora. Takéto prípravky sa pripravia dobre známymi technikami a môžu to byť roztoky v soľnom roztoku s použitím benzylalkoholu alebo iných vhodných konzervačných prísad, promótorov absorpcie zabezpečujúcich lepšiu biologickú dostupnosť, fluorouhľovodíkov a/alebo iných konvenčných solubilizačných prísad alebo dispergentov.
Množstvo aktívnej zložky, zmiešanej s nosičmi v aplikačnej forme, bude závisieť od pacienta a od formy aplikácie. Je potrebné uvedomiť si, že dávka a liečebný režim budú pre každého pacienta iné a budú závisieť od mnohých faktorov, napríklad od aktivity danej látky, od veku pacienta, jeho váhy, zdravotnom stave, pohlaví, diéte, dĺžky aplikácie lieku, rýchlosti vylučovania, kombinácii liekov, od úvahy ošetrujúceho lekára a od toho, ako ťažko je pacient chorobou zasiahnutý. Množstvo účinnej látky môže taktiež závisieť na terapeutickom alebo profylaktickom činidle, ak je takéto činidlo spolu s účinnou látkou podávané.
Množstvo a frekvencia podávania zlúčenín podľa tohto vynálezu, potrebné na prevenciu, potlačenie alebo inhibíciu adhézie buniek bude závisieť od mnohých faktorov, ako je povaha inhibítoru, veľkosť pacienta, ciel liečby, povaha liečenej choroby, zloženie farmaceutického prípravku a úvaha ošetrujúceho lekára. Účinné dávky sa pohybujú medzi cca 0,001 až cca telesnej hmotnosti za deň, najmä cca 0,1 až 10 mg/kg hmotnosti.
100 mg/kg telesnej
Podľa iného uskutočnenia môžu prípravky, podľa vynálezu, zahŕňať ďalšie účinné látky, obsahujúcej kortikosteroidy, bronchodilatanty, bilizátory žírnych buniek), imunosupresanty, antidiabetiká.
zlúčeniny obsahujúce zvolené zo skupiny antiastmatiká (staprotizápalové látky, antireumatiká, antimetabolity, imunomodulátory, antipsoriatiká a zlúčeniny
Konkrétne z každej z uvedených tried možno zvoliť z látok
Comprehensive
Medicinal str. 970-986.
uvedených
Chemistry, skupiny patria aj pod príslušným nadpisom v
Press, Oxford 1990,
Pergamon látky ako teofilin, látky), cyklosporín, sulfasalazin a
Do tejto aminosalicyláty (protizápalové
FK-506 a rapamycin (imunosupresanty), cyklofosfamid a metotrexát (antimetaboliká) a interferóny (imunomodulátory) .
Podľa iného uskutočnenia vynález ponúka metódy inhibície alebo potlačenia zápalov, spojených s adhéziou imunitných alebo autoimunitných odoziev spojených s buniek. Adhézia buniek, spojená s VLA-4, mnohých zápaloch a chorobách, spojených s Inhibícia adhézie buniek látkami podľa využiť pri metódach chorôb spojených s chorobami, vhodnými astma, artritída, prevencie, buniek a adhéziou zohráva kľúčovú rolu pri imunitou a autoimunitou.
vynálezu sa preto môže liečby alebo prevencie zápalových ochorení a poruchami imunity a autoimunity. Takýmito na liečenie psoriáza, metódami podľa vynálezu, sú najmä odmietanie cudzích tkanív pri transplantáciách, roztrúsená skleróza, cukrovka a zápal čriev.
Pri týchto metódach sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu používať buď samotné alebo v kombinácii s inými protizápalovými alebo imunosupresívnymi látkami. Takéto kombinované terapie zahŕňajú aplikáciu liečiv v jedinej spoločnej liekovej forme alebo v niekoľkých liekových formách, podávaných súčasne alebo každá inokedy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu slúžia na ilustráciu a úplné pochopenie predmetu vynálezu a neobnmedzujú v žiadnom smere jeho rozsah.
Postup A - Syntéza esterov kyseliny škoricovej
Metóda A
K 1,0 mmol kyseliny škoricovej alebo substituovanej kyseliny škoricovej v 10 ml dichlórmetánu sa pomaly pridá 1,5 mmol oxalylchloridu. Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a k zvyšnému chloridu kyseliny sa pridá 5 ml metanolu alebo terc-butylalkoholu. Po odparení nadbytočného alkoholu sa získa metylester alebo tercbutylester v kvantitatívnom výťažku.
Metóda B
K 1,0 mmol zodpovedajúceho aldehydu v 10 ml tetrahydrofuránu sa pridá 1,0 mmol terc-butoxykarbonylmetyléntrifenylfosforánu (Aldrich) a vzninutá zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi 10 ml petroléteru a prefiltruje sa cez stĺpec Celitu, Filtrát po zakoncentrovaní vo vákuu poskytne požadovaný produkt.
E-l:
tBu
Zlúčenina sa pripraví metódou A vo výťažku 95 %. H-NMR spektrum (CDCI3 300 MHz, ppm): 7,57 (d, 1H, J - 16 Hz), 7,47 (m, 2H), 7,34 (m, 3H), 6,35 (d, 1H, J - 16 Hz), 1,52 (s, 9H).
E-2:
Zlúčenina sa pripraví metódou (CDCI3 300 MHz, ppm): 7,48 (d, 2H), 1,42 (s, 9H)
B vo
1H) ,
%. l-H-NMR výťažku 90
7,28 - 7,18 (m, 5H) , spektrum
5,69 (d, φ 2H), 3,44 (d,
E-3:
CO2Me
Zlúčenina sa pripraví metódou (CDCI3 300 MHz, ppm): 7,95 (d, (t, 1H),
6,94 (dd, 2H), 6,51
A vo
%. 1H-NMR spektrum
7,49 (d, 1H), 7,42
3,76 (s,
E-4:
CO2tSu (d, 2H, J = 16
Hz), 3,86 (s, 3H),
Zlúčenina sa pripraví metódou (CDCI3 300 MHz, ppm): 7,52 (d,
7,09 (d, 1H),
7,02 (br s, 1H) ,
E-5:
vo výťažku 92
1H, J = 15,9
%. 1H-NMR
Hz), 7,28
6,89 (d, 1H), 6,34 (d, spektrum (t, 1H),
1H, J (s, 3H),
Zlúčenina sa pripraví (CDCI3 300 MHz, ppm): (d, 1H), 7,06 (br s, metódou A vo
7,64 (d, 1H,
1H), 6,94 (d,
3, 80 (s, 3H) .
E-6:
COzt8u
Zlúčenina sa pripraví metódou B vo (CDCI3 300 MHz, ppm):
7,48 (d, 1H, J = 15,
Hz), 1,49 (s, 9H) .
E-7:
COjtBu
Zlúčenina výťažku 98 J = 16 Hz),
1H, J výťažku
8,62 (br s, 1H) , 8,51 sa pripraví metódou B vo výťažku (m,
%. 1H-NMR
1H), 7,72
6,36 (d, 1H,
%. 1H-NMR spektrum (d, 1H),
J = 15,9 spektrum φ (CDCI3 300 MHz, ppm): 8,60 (br s, 1H), 7,66 J = 15, 9 Hz) ,
7,36 (d, 1H), 7,21 (m, 1H) ,
Hz), 1,52 (s, (CDCI3 300 MHz, ppm): 7,52 (d, 1H, J - 15,9 (t, 1H), 7,55 (d, 1H,
6,78 (d, 1H, J = 15,9
Zlúčenina sa pripraví metódou A vo výťažku
8, 0 | Hz) , | 6,85 | (d, | 1H, J = 8,0 Hz), 6,21 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 3,81 |
(s, | 3H) , | 1,52 | (s, | 9H) . |
E-9: | ||||
^CO2Me | ||||
MeO' | •M |
Zlúčenina sa pripraví metódou A vo výťažku
%. ^-H-NMR spektrum (CDCI3 300 MHz, ppm) :
6,86 (d,
7,61 (d, 1H,
J = 16 φ 7,9 Hz), (s, 3H),
3,74 (s,
1H,
J = 7,9
6,28 (d, 1H, J = 16 Hz) , 3,78
E-10:
Zlúčenina sa pripraví metódou
B vo výťažku 91 (CDC13 300 MHz, ppm):
7,56 (d,
1H,
J = 16 Hz),
7,46 (t, 2H) , 7,02
E-ll:
MeO
MeO (d, 2H,
Zlúčenina sa pripraví metódou A vo výťažku 89 %. 1H-NMR spektrum (CDCI3 300 MHz, ppm): 7,47 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,01 (d, 1H, J =
8,3 Hz), 6,98 (br s, 1H), 6,78 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,84 (s, 6H) ,
1,48 (s, 9H).
1H-NMR spektrum ,07 (d, 1H, J =
6,28 (d, 1H, J
Ε-12:
Zlúčenina sa pripraví metódou A vo výťažku 91 %. (CDCI3 300 MHz, ppm): 7,61 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7
8,3 Hz), 7,02 (br s, 1H) , 6,83 (d, 1H, J = 8,3 Hz), = 15,9 Hz), 3,88 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) .
Zlúčenina sa pripraví metódou A vo výťažku 92 %. (CDCI3 300 MHz, ppm): 7,46 (d, 1H, J = 16,1 Hz)
6,97 (d, 1H), 6,76 (d, 1H) , 6,18 (d, 1H, J = 16 ^-H-NMR spektrum
6,99 (s, 1H),
Hz) , 5, 96 (s,
2H) , 1,50 (s, 9H) .
Zlúčenina sa pripraví metódou A vo výťažku 88 %. (CDCI3 300 MHz, ppm): 7,55 (d, 1H, J - 15,9 Hz), 2H), 6,22 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,96 (s, 2H) , 3,75 1H-NMR spektrum
6,98 - 6,75 (m, (s, 3H)
E-15:
Zlúčenina sa pripraví metódou B vo výťažku 89 %. ^-H-NMR spektrum (CDC13 300 MHz, ppm): 7,45 (d, 1H, J - 15,8 Hz), 6,99 (s, 1H) ,
6,98 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,18 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 4,21 (br s, 4H), 1,49 (s, 9H).
Zlúčenina sa pripraví metódou B vo výťažku 88 %.
E-17:
MeOjC
CO21Bu
Zlúčenina sa pripraví metódou B vo výťažku 93 %. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 8,00 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 5,5), 7,58 (d, 1H, J = 10,7 Hz), 6,42 (d, 1H, J - 10,7 Hz), 3,90 (s, 3H) , 1, 51 (s, 9H) .
Postup B - Syntéza β-aminokyselín
Do dvojlitrovej banky s guľatým dnom, opatrenej magnetickým miešadlom, sa vnesie 1000 ml metanolu a banka sa i s obsahom vytáruje. Z bomby sa zavedie 11 g (0,29 mol) suchého chlorovodíka. K tomuto roztoku sa naraz pridá 0,29 g príslušnej kyseliny škoricovej. Výsledná zmes sa refluxuje dovtedy, kým TLC analýza neukáže, že reakcia je skončená. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a nechá sa cez noc v chladničke. Kryštalický produkt sa odsaje na stredne hustej frite, premyje sa studeným metanolom a vysuší sa na filtri. Získa sa biely alebo takmer biely produkt.
Prekurzor látky β-3
Ziska sa vo výťažku 94 %. TLC (3 : 1 hexán/etylacetát; UV) : Rf =
0,48; teplota topenia 134 - 136’ C; 1-H-NMR spektrum (CDCI3 , 300
MHz): 7,58 | (d, 1H, J | = 15,9 Hz), 7, 00-6, 97 (m, 3H) , 6,79 | (d, 1H, J |
= 7,9 Hz), | 6,24 (d, | 1H, J - 15,9 Hz), 5,98 (s, 2H) , 3,77 | (s, 3H) . |
Hmotnostné | spektrum | (FAB): 206. | |
Prekurzor | látky β-5 | ||
Získa sa vo výťažku | 94 %. TLC (3 : 1 hexán/etylacetát; | UV) : Rf = |
0,48; teplota topenia 89 - 90’ C; 1H-NMR spektrum (CDCI3 , 300
MHz): 7,63 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,29 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 3,82 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (FAB): 192.
Michaelova adícia (R) - ( + )-N-benzyl-l-fenyletylamínu na metyl-4
-metoxycinamát
Do jednolitrovej trojhrdlej banky s guľatým dnom, opatrenej zátkou, teplomerom a 250 ml prikvapkávacím lievikom s prívodom argónu, sa vnesie 32,6 g (0,132 mol, 1,1 ekvivalentu počítané na cinamát) (R)-(+)-N-benzyl-l-fenyletylaminhydrochloridu a aparatúra
sa preplachuje argónom počas 30 minút. Sol sa suspenduje v 200 ml suchého tetrahydrofuránu a zmes sa ochladí na vnútornú teplotu 70° C v kúpeli s acetónom a suchým ľadom. K suspenzii sa prikvapkávacím lievikom prikvapká 103 ml 2,5 M roztoku n-butyllitia v hexáne (0,257 mol, 1,95 ekvivalentu počítané na hydrochlorid aminu) takou rýchlosťou, aby vnútorná teplota nepresiahla -65’ C. Pridávanie trvá 90 minút. Po skončení pridávania sa zmes mieša ešte 1 hodinu pri -70’ C. Potom sa prikvapká z prikvapkávacieho lievika roztok 23 g (0,120 mol, 1 ekvivalent) metyl 4-metoxycinamátu v 125 ml tetrahydrofuránu počas 90 minút tak, aby vnútorná teplota neprestúpila -65’ C. Po pridaní sa zmes mieša ešte 2 hodiny pri -70’ C. Podlá TLC analýzy je po tejto dobe reakcia ukončená. Studená reakčná zmes sa rozloží pridaním 250 ml 5 % roztoku kyseliny citrónovej a mieša sa cez noc pri laboratórnej teplote. Vrstvy sa oddelia v dvojlitrovom oddelovacom lieviku a organická fáza sa premyje 5 % roztokom kyseliny citrónovej (1 x 125 ml). Spojené vodné vrstvy sa extrahujú etylacetátom (1 x 200 ml) . Spojené organické vrstvy sa potom premyjú 5 % roztokom NaHCO3 (1 x 150 ml) a solankou (1 x 150 ml) a vysuší sa nad síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení do konštantnej hmotnosti sa získa 50,04 g (103 % teórie) surového produktu vo forme viskózneho oleja, ktorý státím stuhne. Čistý materiál sa získa rozotretím a miešaním s heptánom (1,5 - 2 ml/g, celkový objem 75 - 100 ml) pri laboratórnej teplote cez noc. Tuhá látka sa odsaje na stredne hustej frite a filtračný koláč sa premyje studeným heptánom (2 x 50 ml) . Vysušenie na filtri poskytne 28,93 g (60 %) čistého produktu vo forme bieleho prášku.
TLC (4 : 1 hexán/etylacetát) : Rf = 0,50 (12' UV) / teplota topenia 87 - 88° C; ^H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz): 1,20 (d, 3H, J - 6,9 Hz), 2,51 (dd, 1H, J = 9,4 Hz a 14,8 Hz), 2,66 (dd, 1H, J
- 5,7 Hz a 14,8 Hz), 3,45 (s, 3H) , 3,67 (ABq, 2H, J = 14,7 Hz),
3,79 (s, 3H), 3,98 (q, 1H, J - 6,8 Hz), 4,37 (dd, 1H, J = 5,7 Hz a
9,3 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,16 - 7,33 (m, 10 H), 7,40 (d, 2H, J = 7,3 Hz). Hmotnostné spektrum (FAB) : 404.
Hydrogenolýza benzylových skupín
Adukt, získaný v predošlom pokuse (28 g, 0,071 mol), sa suspenduje v 300 ml metanolu a k suspenzii sa za miešania prileje
8,25 g (6,8 ml, 0,179 mol, 2,5 ekvivalentu 96 % kyseliny mravčej. Ďalej sa naraz pridá 3,81 g 10 % Pd/C (Degussa E101 NE/W, 50 % vlhkosti, 0,00179 mol, 0,025 ekvivalentu). Zmes sa refluxuje 1-2 hodiny, až kým podlá TLC nie je reakcia ukončená. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a prefiltruje cez Celit. Banka i Celit sa premyjú 150 ml metanolu. Spojené filtráty sa odparia a získa sa
15,42 g (102 %) surového produktu vo forme oleja. Ten sa rozpustí v 250 ml izopropylalkoholu a zahreje sa do mierneho varu. Naraz sa pridá 10,76 g (0,071 mol, 1 ekvivalent) tuhej kyseliny D-vínnej. V zahrievaní sa pokračuje 15 minút, pričom sa vylúči sol vo forme jemnej bielej látky. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a nechá sa stáť cez noc v chladničke. Kryštalická soľ sa odsaje na frite strednej hustoty, premyje sa 50 - 75 ml studeného izopropylalkoholu a vysuší sa Zo získanej soli sa množstve vody (125 vodného spojené na filtri. Výťažok produktu je uvolní volná báza rozpustením ml) roztoku. Báza sa organické vrstvy sa nad síranom vysušia rozpúšťadla sa získa 11,75 g (78 %) a pridaním tuhého NaHCO3 extrahuj e do sa premyjú horečnatým.
etylacetátu solankou (1 do (3
Po filtrácii g (79 %) .
minimálnom nasýtenia x 100 ml) , odparení čistého produktu vo forme takmer bezfarebného oleja, ktorý ochladením tuhne.
TLC, CHCl3/MeOH (9 : 1): Rf = 0,30 (I2, UV); HPLC (reverzná fáza; gradient MeCN/H2O/TFA) : čistota 96 %, Rf = 17,9 min. ·*-ΗNMR spektrum (CDC13, 300 MHz) : 1,87 (br s, 2H), 2,62 (d, 2H, J =
6,9 Hz), 3,64 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) , 4,35 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,35 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 6,84 (d, 2H,
J = 8,6 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,6 Hz). Hmotnostné spektrum (FAB) :
210.
1H-NMR spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,41 - 7,28 (m, 5H), 4,18 (q, 2H), 2,65 (d, 2H) , 2,12 (br, 2H) , 1,16 (t, 3H).
1-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 6,81 (d, 1H, J = 1,6 Hz),
6,72 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 5,85 (s, 2H) ,
4,22 (dd, 1H, J = 7,5 Hz a 7,3 Hz), 2,47 (dd, 2H, J = 7,5 Hz a 5,6
Hz), 2,21 (s, 2H), 1,35 (s, 9H).
β-3:
1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 6,82 (d, 1H, J =
6,72 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 5,89
1, 6 Hz), (s,
2H) ,
4,29 (dd, 1H, J - 6,9 Hz a 6,8 Hz), 3,63 (s, 3H), 2,57 (d, 2H,
6, 9 Hz),
1,75 (s, 2H) β-4:
1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 6, 79 - 6,78 (m, 3H) , (t, 1H, J = 6,7 Hz), 3,75 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 2,52 (d, 2H,
4,32
6,8 Hz), 1,82 (br, 2H), 1,42 (s, 9H) β—5:
^CO2 Me Η2ΝΎΊ ^OMe
Ih-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,20 (d, 2H, J = 8,6 Hz),
6,80 (d, 2H, J - 8,6 Hz), 4,30 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 3,71 (s, 3H) ,
3,60 (s, 3H) , 2,57 (d, 2H, J - 6,8 Hz), 1,91 (s, 2H) .
OMe ^-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,24 (d, 2H, J = 8,4 Hz),
6,82 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,26 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 3,66 (s, 3H) ,
2,47 (d, 2H, J =6,6 Hz), 1,41 (s, 9H) .
l-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,21 (dd, 1H, J = 8,2 Hz a φ 8,1 Hz), 6,95 - 6,93 (m, 2H), 6,78 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,34 (t,
1H, J = 6,7 Hz), 3,79 (s, 3H) , 2,54 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 1,74 (s,
2H), 1,40 (s, 9H).
β-8:
ÍH-NMR spektrum (CDCI3,
6, 68 (m, 2Η) , 4,45 (m,
1Η) ,
2H) ,
1,68 )br s, 2H).
β-9:
1H-NMR spektrum (CDCI3, (d, 1H), 4,31 (t, 1H), 2,50
300
MHz, ppm): 7,28 - 7,25 (m, 2H) , 7,01 (d, 2H) , 2,01 (br 2H) , 1,41 (s, 9H) .
β-10
ÍH-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 6,84 (s, 1H) , 6,79 - 6,76 (m, 1H), 4,24 - 4,19 (m, 1H) , 4,19 (s, 4H) , 2,50 (d, 2H) , 1,63 (br, 2H), 1,41 (s, 9H).
β-11:
t Bu
H2Nx^x 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 3,34 - 3,05 (m, 1H), 2,65 -
2,58 (m, 2H), 1,65 (d, 2H) .
β-12:
1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,34 - 7,28 (m, 3H) , 7,26 -
7,15 (m, 3H), 3,42 - 3,15 (m, 1H) , 2,71 (dd, 1H, J = 5,5 Hz a 13,3 Hz), 2,54 (dd, 1H, J = 8,1 Hz a 13,3 Hz), 2,36 (dd, 1H, J = 4,2 Hz a 15,7 Hz), 2,20 (dd, 2H, J = 8,6 Hz a 15,7 Hz), 1,42 (s, 9H) .
Zlúčenina β—13 sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
K zmesi 3,4 g (28 mmol) (R) -a-metylbenzylamínu, 4 g (40 mmol) trietylamínu a 10 ml tetrahydrofuránu sa pridá 33 ml (33 mmol)
IM roztoku TMSC1 v dichlórmetáne a zmes sa mieša hodinu pri odfiltruje laboratórnej teplote. Tuhý podiel sa
Φ zahustí. Takto získaný kvapalný silylamín (2,4 g filtrát (12,5 mmol) sa sa rozpusti v 35 ml tetrahydrofuránu a roztok sa ochladí na -78°
C.
roztoku sa pri tejto teplote pomaly pridá 7,8 ml (12,5 mmol) 1,6 M roztoku n-butyllitia v hexáne. Zmes sa mieša 30 minút pri tejto teplote a potom sa k nej pridá roztok 2,56 g (12,4 mmol) terc-butyl-trans-3-(3-pyridyl)akrylátu v 10 ml tetrahydrofuránu. V miešaní sa pokračuje počas ďalších 30 minút a potom sa zmes rozloží 20 ml nasýteného roztoku NH4CI, nechá sa zohriať na teplotu miestnosti a extrahuje sa éterom. Spojené éterové extrakty sa vysušia nad K2CO3 a rozpúšťadlo sa odparí. Získaný olej (500 mg) sa rozpustí v zmesi 1,5 ml etanolu, 15 ml terc63
-butylalkoholu a 1,5 g mravčanu amónneho. Pridá sa 1,2 g 10 % Pd/C a zmes sa refluxuje 3 hodiny. Zvyčajné kyslé a bázické spracovanie poskytne 300 mg aminu β—13. Hmotnostné spektrum (FAB) : 223.
β-14:
^C02 Me <s^/^C02Me ^H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 7,97 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 7,41 (d, 2H, J φ = 5,4 Hz), 4,40 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 3,88 (s, 3H), 2,55 (d, 2H, J = 4,5 Hz), 1,71 (br, 2H(, 1,39 (s, 9H) .
Všeobecný postup na syntézu zlúčenín M-l, M-2 a M-3
K roztoku 1,5 mmol komerčne dostupnej aminokyseliny v 4 ml dichlórmetánu a 1 ml metanolu sa pri 0’ C pridá 0,125 ml (1,65 mmol) tionylchloridu. Zmes sa 2 hodiny zahrieva na 40® C a potom sa odparí dosucha vo vákuu. Zvyšok je požadovaný hydrochlorid aminoesteru.
φ M-l:
Získa sa vo výťažku 89 %. 1H-NMR spektrum (DMSO-dg , 300 MHz, ppm): 9,00 - 8,75 (bm, 3H) , 7,71 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 4,71 (bs, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,40 - 3,06 (m, 2H) .
Μ-2:
Získa sa vo výťažku 85 % ako svetlohnedá tuhá látka. ^-H-NMR spektrum (CDCI3 , 300 MHz, ppm): 7, 55 - 7,05 (bm, 6H) , 3,66 (s, 3H) , 3, 65 - 3, 45 (bm, 2H), 3,10 - 2,77 (bm, 5H), 2,17 - 1,95 (bm, 2H) .
Získa sa vo výťažku 84 % ako svetlohnedá tuhá látka. 1H-NMR spektrum (CDCI3 , 300 MHz, ppm): 8,10 - 7,80 (bm, 4H), 7,65 - 7,45 (bm, 3H), 5,45 (br, 1H), 3, 80 - 3, 30 (bm, 2H) , 3,55 (s, 3H) .
Postup C - Syntéza kondenzovaných aminokyselín
K roztoku 0,50 g (5,25 mmol) etyl 3-amino-3-fenyl-l-pro panoátu (alebo iného esteru β-aminokyseliny, pripraveného podľa postupu B) v 5 ml dichlórmetánu sa za chladenia pridá 1,5 g (4,67 mmol) BocLeuOSu (na prípravu Cbz-chráneného analógu sa použije
CbzLeuOSu) a 5 kvapiek trietylamínu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi 10 ml dichlórmetánu a roztok sa premyje 5 % roztokom kyseliny citrónovej (2x5 ml), 5 % roztokom NaHCO3 (5 ml) a nasýteným roztokom NaCl (5 ml) . Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí.
Výťažok bieleho tuhého produktu je 1,26 g (66 %) .
Postup D - Syntéza voľných aminokyselín
K miešanému roztoku 41,5 mg (0,102 mmol) produktu, získaného postupom C (esteru Bo c-Leu-β-amino kyseliny), v 2 ml dichlórmetánu sa pri 0 - 5° C pridajú 4 ml TFA. Zmes sa za stáleho miešania nechá zohriať na teplotu miestnosti a v miešaní sa pokračuje počas 1 hodiny. Potom rozpúšťadlo odparí vo vákuu a zvyšok sa znovu rozpustí v dichlórmetáne a rozpúšťadlo sa odparí. Tento cyklus sa opakuje ešte dvakrát a nakoniec sa vo vysokom vákuu odstránia posledné stopy TFA. HPLC ukazuje úplnú premenu na dva nové piky s kratším retenčným časom. Odparok sa rozpustí v DMF, za miešania sa pridá trietylamín až do bázickej reakcie na lakmus a produkt sa môže použiť na ďalšiu reakciu.
Skupina Cbz sa odstráni nasledovne:
Metanolický roztok 110 mg (0,23 mmol) produktu, získaného postupom C (použije sa pritom terc-butyl 3-amino-3-fenyl-l-propanoát a CbzLeuOSu) sa hydrogenuje na katalytickom množstve 10 % Pd/C cez noc pri tlaku 40 psi. Filtráciou cez Celit a zakoncentrovaním vo vákuu sa získa 87 mg (kvantitatívny výťažok) voľnej bázy Leu Boe β-aminokyseliny vo forme číreho oleja. 1H-NMR spektrum (CDCI3 , 300 MHz, ppm): 7,30 (m, 5H), 5,33 (dd, 1H, J = 6 Hz a 8,82 Hz), 4,00 (m, 1H), 2,77 (dd, 1H, J = 9 Hz a 15 Hz), 2,90 (dd, 1H, J = 6 Hz a 15 Hz), 1,69 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,29 (s, 9H), 0,90 (d, 6H, J = 6 Hz) .
Príklad 1
Syntéza BIO-1002
A. Roztok 13 mg (0,15 mmol) kyseliny kyanooctovej , 30 mg (0,16 mmol) EDC a 30 mg (0,20 mmol) HOBt v 0,5 ml dimetylformamidu sa za miešania pri teplote miestnosti podrobí reakcii s roztokom 52 mg (0,105 mmol) aminu, pripraveného postupom D, a 0,30 ml (1,7 mmol) diizopropyletylaminu v 1,0 ml DMF. Reakčná zmes sa mieša 18 hodín a potom sa vytrepe medzi 15 ml etyklacetátu a 10 ml 60 % nasýteného vodného roztoku NaHCO3· Organická fáza sa premyje 60 % nasýteným roztokom NaHCO3 (2 x 10 ml), vodou (5 ml) , 5 % roztokom kyseliny citrónovej (3 x 10 ml), vodou (5 ml) a nasýteným roztokom NaCl (10 ml) , vysuší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 27 mg (69 %) BIO-1002-OEt vo forme peny. ^•H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,58 (d, 1H), 7,45 (d, 1H) , 7, 40 - 7,20 (m, 5H), 5,28 (m, 1H), 4,46 (m, 1H) , 4,05 (m,2H) ,
3,23 (m, 2H), 2,79 (m, 2H) , 1,78 - 1,53 (m, 3H) , 1,23 (m,3H) ,
0, 90 (m, 6H) .
B. Roztok 27 mg (0,072 mmol) BIO-1002-OEt v 3 ml metanolusa zmieša s 0,25 ml (0,25 mmol) 1,0 M vodného LiOH a mieša sa22 hodin pri laboratórnej teplote. Po okysleni kyselinou trifluóroctovou sa zmes zakoncentruje vo vákuu. Surové produktysa prečistia HPLC, ktorá poskytne 2,5 mg (10 %) BIO-1002A a 4,4 mg (18 %) BIO-1002B ako biele tuhé látky.
BIO-1002A: Ih-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz,
7, 87 (d, 1H) ,
7,30 - 7,16 (m, 5H), 5,25 (m,
3,36
2,75 (m, 2H), 1,70 - 1,45 (m,
ppm) : | 8,08 | (d, | 1H) , |
1H), | 4,37 | (m, | 1H) , |
3H), | 0, 90 | (m, | 6H) . |
HPLC (gradient
16,7 min. Hmotnostné spektrum, m/z 346.
ΒΙΘ-1002Β: ^-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8, 00 - 7,70 (m,
2H), 7, 40 - 7,20 (m, 5H), 5,28 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,45 (s,
2H), 2,78 (m, 2H) , 1, 65 - 1,40 (m, 3H) , 0,90 m, 6H) . HPLC (gradient A): 20, 6 min. Hmotnostné spektrum, m/z 346.
sa nechá zreagovať 22 mg mg (0,16 mmol) EDC a 30 mmol) amínu, pripraveného ml
Príklad 2
Syntéza BIO-1003
A. Postupom, opísaným v príklade 1A, (0,15 mmol) kyseliny cyklohexyloctovej, mg (0,20 mmol) HOBt s mg (0,105 (1,7 mmol) diizopropyletylaminu v sa 32 mg (71 %) BIO-1003-OEt postupom D, a 0,30 ml dimetylformamidu. Získa peny. Ih-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,42 - 7,18 6,08 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), φ 2H), 2,11 - 0,80 (m, 25 H).
4,05 (m, 2H), vo (m, forme
2,81 (m,
B. Podlá postupu, opísaného v ΒΙΟ-1003-QEt a 0,25 ml (0,25 metanolu pripraví 3,5 mg (11
1003B vo forme bielych tuhých príklade 1B, mmol) 1,0 m sa z 32 mg (0,074 mmol) vodného LiOH v 3,0 ml
%) BIO-1003A látok.
BIO-1003A: 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,35 - 7,16 (m, 5H) , 5,23 (m, 1H) , 4,38 (m, 1H), 2,28 (d, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1,75
- 0,80 (m, 22H) . HPLC (gradient A): 34,1 min a 35,3 min (4 : 1) . Hmotnostné spektrum, m/z: 403.
BIO-1003B: ^-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,35 - 7,16 (m, 5H) , 5,23 (m, 1H), 4,38 (m, 1H) , 2,28 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1,75
- 0,80 (m, 22H) . HPLC (gradient A): 34,1 min a 35,3 min (1 : 10). Hmotnostné spektrum, m/z 403.
Príklad 3
Syntéza BIO-1014A.
Metyl 3-amino-3-fenyl-l-propanoát sa nechá zreagovať s BocLeuOSu podlá metódy opísanej v postupe C. Získaný materiál sa prevedie na žiadanú TFA-amínovú sol podlá postupu Dl.
B. Postupom opísaným v príklade IA, sa nechá zreagovať 19 mg (0,12 mmol) kyseliny indol-3-karboxylovej, 26 mg (0,14 mmol) EDC a 26 mg (0,17 mmol) HOBt so 44 mg (0,11 mmol) aminu pripraveného podľa príkladu 3A, a 0,10 ml (0,56 mmol) diizopropyletylaminu v 5,0 ml dichlórmetánu. Získa sa 25 mg (52 %) BIO-1014-OMe vo forme peny.
C. Podľa rovnakého postupu, aký je opísaný v príklade 1B, zreaguje 25 mg (0,057 mmol) BIO-1014-OMe s 0,115 ml (0,115 mmol) vodného 1,0 M LiOH v 5 ml metanolu. Získa sa 5,1 mg (21 %) BIO-1014A a 4,7 mg (20 %) BIO-1014B vo forme bielych tuhých látok.
BIO- | 1014A: | 1H- | -NMR spektrum (CDCI3, | 300 | MHz, ppm): 8,52 | (d, 1H), | |
8,13 | (d, | 1H) , | 8,10 | (d, 1H), 7,81 | (d, | 1H) , 7,46 - 7,03 | (m, 9H), |
5,20 | (m, | 1H) , | 4,58 | (m, 1H), 2,69 | (m, | 2H), 1,75 - 1,45 | (m, 3H), |
0,90 | (m, | 6H) . | HPLC | (gradient A) : | 28,1 | min. Hmotnostné | spektrum, |
m/z: | 422. |
BIO-1014B: 1H-NMR spektrum (CDCI3,
8,18 | (d, | 1H) , | 8,13 | (d, 1H) , | 7,79 |
5,20 | (m, | 1H) , | 4,58 | (m, 1H), | 2,70 |
0,90 | (m, | 6H) . | HPLC | (gradient | A) : |
m/z: | 422. |
300 | MHz, ppm): 8,55 | (d, | 1H), |
(d, | 1H), 7,46 - 7,03 | (m, | 9H) , |
(m, | 2H), 1,55 - 1,40 | (m, | 3H) , |
29,5 | min. Hmotnostné | spektrum, |
Príklad 4
Syntéza BIO-1017
A. Postupom, opísaným v príklade IA, sa nechá zreagovať 21 mg (0,13 mmol) kyseliny 1-fenyl-l-cyklopropánkarboxylovej, 26 mg (0,14 mmol) EDC a 26 mg (0,17 mmol) HOBt so 44 mg (0,11 mmol) aminu pripraveného podľa príkladu 3A, a 0,10 ml (0,56 mmol) diizopropyletylaminu v 5,0 ml dichlórmetánu. Získa sa 39 mg (68 %) BIO-1017-OMe vo forme peny.
B. Podlá rovnakého postupu, aký je opísaný v príklade 1B, zreaguje 39 mg (0, 089 nimol) BIO-1017-OMe s 0,27 ml (0,27 mmol) vodného 1,0 M LiOH v 2 ml metanolu. Získa sa 10,3 mg (27 %) ΒΙΟ-1017Ά a 12,2 mg (32 %) BIO-1017B vo forme bielych tuhých látok.
BIO-1017A: ľH-NMR spektrum | (DMSO-dg, 300 MHz, ppm): 8,46 | (d, | 1H) , |
7,40 - 7,20 (m, 10H) , 6,30 | (d, 1H), 5,09 (m, 1H) , 4,33 | (m, | 1H) , |
2,62 (m, 2H), 1,50 - 1,20 | (m, 5H), 0,98 (m, 2H), 0,82 | (m, | 6H) . |
HPLC (gradient A): 33,9 min. | Hmotnostné spektrum, m/z: 423 | • | |
BIO-1017B: 1-H-NMR spektrum | (DMSO-dg, 300 MHz, ppm): 8,55 | (d, | 1H) , |
7,48 - 7,15 (m, 10H), 6,30 | (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,35 | (m, | 1H) , |
2,63 (m, 2H) , 1,48 - 1,15 | (m, 5H), 1,10 - 0,88 (m, 2H) | , o, | 85 - |
0,64 (m, 6H) . HPLC (gradient A): 33,9 min a 34,5 min | d : | 9) · |
Hmotnostné spektrum, m/z: 423.
Príklad 5
Syntéza BIO-1022
A. Postupom, opísaným v príklade IA, sa nechá zreagovať 20 mg (0,11 mmol) kyseliny 2-naftyloctovej, 25 mg (0,13 mmol) EDC a 25 mg (0,16 mmol) HOBt so 42 mg (0,10 mmol) amínu pripraveného podlá príkladu 3A, a 0,10 ml (0,56 mmol) diizopropyletylaminu v 2,0 ml dimetylformamidu. Získa sa 36 mg (70 %) BIO-1022-OMe vo forme peny.
B. Podlá rovnakého postupu, aký je opísaný v príklade 1B, zreaguje 36 mg (0,078 mmol) BIO-1022-OMe s 0,50 ml (0,50 mmol) vodného 1,0 M LiOH v 3 ml metanolu. Získa sa 1,7 mg (4,8 %) BIO-1022A a 6,8 mg (19 %) BIO-1022B vo forme bielych tuhých látok.
ΒΙΟ-1022Α: ^H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,90 - 7,17(m,
12H), 5,30 (t, 1H), 4,45 (m, 1H) , 2,79 (m, 2H) , 1, 68 - 1,33(m,
3H) , 0,87 (d, 6H) . HPLC (gradient A): 25,7 min. Hmotnostné spektrum, m/z: 447.
ΒΙΘ-1022Β: ^-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,90 - 7,17(m,
12H), 5,35 (t, 1H), 4,49 (m, 1H) , 2,79 (d, 2H) , 1, 58 - 1, 33(m,
3H) , 0,82 (m, 6H) . HPLC (gradient A): 25,7 min a 26,4 min (1 : 9). Hmotnostné spektrum, m/z: 447.
Príklad 6
Syntéza BIO-1029
A. terc-Butyl 3-amino-3-fenyl-l-propanoát sa nechá zreagovať s
BocLeuOSu podľa metódy opísanej v postupe C.
Získaný materiál sa prevedie na žiadanú amínovú soľ podľa postupu D2.
B. Metódou opísanou v príklade 1A, sa nechá zreagovať 18 mg (0,067 mmol) kyseliny 4-(2-aminobenzamido) fenyl-octovej, 13 mg (0,067 mmol) EDC a 13 mg (0,085 mmol) HOBt s 18 mg (0,054 mmol) amínu pripraveného podľa príkladu 6A, a 0,048 ml (0,27 mmol) diizopropyletylamínu v 0,5 ml dimetylformamidu. Získa sa 32 mg (100 %) NH2~BIO-1029-OtBu vo forme oleja. ^H-NMR spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7, 65 - 7,43 (m, 4H) , 7,40 - 7,10 (m, 9H) , 6,72 (m,
2H), 6,49 | (d, | 1H) , | 5,28 (m, 1H) , 4,45 (m, 1H) , 3,52 (s, | 2H), 2,68 | |
(m, | 2H), 2 | ,00 | (bs, | 2H), 1,65 - 1,15 (m, 13H) , 0,85 (m, 6H) | • |
C. | Roztok | 16 | mg | (0,025 mmol) NH2-BIO-1029-OtBu v 1 ml | kyseliny |
trifluóroctovej sa mieša 45 minút pri laboratórnej teplote a potom sa zakoncentruje. Prečistenie získaného surového produktu HPLC poskytne 3,4 mg (26 %) NH2-BIO-1029 vo forme bielej tuhej látky, Hmotnostné spektrum, m/z: 531.
D. Zmes 3,4 mg (0,0064 mmol) NH2-BIO-1029, 3 kvapiek metylizokyanátu a 1 kvapky diizopropyletylaminu v 0,30 ml dichlórmetánu sa mieša pri laboratórnej teplote 18 hodín a potom sa zahusti vo vákuu. Prečistenie surového produktu HPLC poskytne 2,6 mg (69 %) BIO-1029 ako bielu tuhú látku. ^-H-NMR spektrum (DMSO-dg. 300 MHz, ppm): v súlade so štruktúrou. HPLC (gradient A): 28,2 min.
Hmotnostné spektrum, m/z: 588.
Príklad 7
Syntéza BIO-1032
A. Metódou, opísanou mmol) kyseliny 3-aminofenyloctovej, (0,29 mmol) HOBt so mg v príklade 1A, sa nechá zreagovať mg (0,23 mmol) mg (0,15 mmol) amínu pripraveného ml (0,95 mmol) diizopropyletylaminu v 1,0 ml
EDC a (0,19 mg podlá príkladu 6A, a 0,17 dimetylformamidu. Po flash-chromatografii (SÍO2 , 60 % etylacetáthexán) sa získa 22 mg (31 %) NH2-BIO-1032-OtBu vo forme peny. 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,45 - 7,05 (m, 7H), 6,75
- 6,50 (m, 3H), 5,97 (d, 1H) , 5,30 (m, 1H) , 4,46 (m, 1H) , 3,50 (s,
2H), 2,71 (m, 2H) , 1,70 - 1,39 (m, 3H), 1,33 (s, 9H) , 0,84 (m,
6H) .
B. Zmes 7,0 mg (0,015 mmol) NH2-BIO-1032-OtBu, 1,7 μΐ (0,014 mmol) fenylsulfonylchloridu a 5,4 μΐ (0,030 mmol) diizopropyletylaminu v dichlórmetáne sa mieša 18 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa zriedi etylacetátom. Roztok sa premyje dvakrát 60 % nasýteným vodným roztokom NaHCO3, vodou, trikrát 5 % roztokom kyseliny citrónovej, vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok (9 mg) sa mieša 30 minút s 1 ml trifluóroctovej kyseliny pri laboratórnej teplote. Po odparení vo vákuu sa odparok prečisti HPLC a získa sa 3,9 mg (47 %) BIO-1032 ako biela tuhá látka. l-H-NMR spektrum (CD3SOCD3 , 300 MHz, ppm): 8,52 (d, 1H),
8,17 (d, 1H), 7,75 (d, 2H) , 7,61 - 7,45 (m, 3H) , 7,35 - 6,85 (m, 9H), 5,13 (m, 1H), 4,28 (m, 1H) , 3,40 (m, 2H), 2,65 (bs, 2H) , 1,50 - 1,12 (m, 3H), 0,79 (d, 3H), 0,71 (d, 3H) . HPLC (gradient B):
18,7 min. Hmotnostné spektrum, m/z: 552.
Príklad 8
Syntéza BIO-1093
A. K roztoku 41,5 mg (0,102 mmol) Boc-chráneného amínového produktu, pripraveného postupom C, v 2 ml dichlórmetánu sa pri 0 5° C pridajú 4 ml trifluóroctovej kyseliny. Zmes sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa 1 hodinu. Po odparení sa odparok znovu rozpustí v dichlórmetáne, dvakrát za sebou odparí a vysuší sa vo vysokom vákuu, aby sa odstránili stopy kyseliny trifluóroctovej. HPLC analýza ukazuje úplnú konverziu a produkt sa prejavuje ako dva nové piky s kratším retenčným časom.
B. Materiál z príkladu 8A sa znovu rozpustí v 0,75 ml dimetylformamidu, roztok sa ochladí na 0 - 5’ C, pridá sa DIPEA až do alkalickej reakcii zmesi na lakmus, a ladový kúpel sa odstráni. Reakciou tohto materiálu so 16,5 mg (0,091 mmol) kyseliny 4-
nitrofenyloctovej, 20,4 mg (0,151 mmol) HOBt a 19,4 mg (0,101 mmol) EDC v podmienkach, uvedených v príklade 1A, poskytne 21,4 mg (50 %) BIO-1093-OEt vo forme číreho oleja.
C. Roztok 21,4 mg (0,053 mmol) BIO-1093-OEt v 1 ml metanolu sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote so 130 μΐ (0,13 mmol) IN LiOH. Zmes sa okyslí na lakmus trifluóroctovou kyselinou a odparí vo vákuu. Čisté izoméry sa získajú preparativnou HPLC a následnou lyofilizáciou. Opakované rozpustenie v 50/50 MeOH/CH2C12z následné odparenie vo vákuu a konečné sušenie 24 hodín vo vysokom vákuu poskytne po 3 mg (13 %) každého z izomérov BIO-1093 vo forme bielej amorfnej tuhej látky.
Izomér A: ^-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8,09 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 7,15 (s, 5H) , 5,21 (m, 1H) , 4,32 (m, 1H), 3,28 (s, 1H) , 2,67 (m, 2H) , 1,40 (m, 3H) , 0,75 (dd, 6H, J = 6,9 Hz a 7,6 Hz), Hmotnostné spektrum (FAB): 442 (M + H)+, 464 (M + Na)+ ; mol. hmotnosť 441, 43. HPLC (gradient 1): jediný pik > 99 %, 19,5 min. TLC (10 % MeOH/CH2C12): Rf = 0,25; EtOAc + 1 % HOAc: Rf = 0,35.
Izomér B: 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8,0 (d, 2H, J =
9,7 | Hz), | 7,56 | (d, 1H, J = 8,0 Hz) , 7,73 | (d, 2H, J = 9,7 Hz) , 7, 07 | ||
(s, | 5H) , | 5,15 | (t, 1H, J = 5,5 Hz), 4, | 29 (m, 1H) , | 3,45 (s, | 2H) , |
2, 65 | (m, | 2H) , | 1,45 (m, 3H), 0,78 (dd, | 6H, J = 6,9 | Hz a 4,8 | Hz) . |
Hmotnostné spektrum (FAB): 442 (M + H)+ , 464 (M + Na)+ ; mol.
hmotnosť 441,43. HPLC: jediný pík > 99 %, 19,3 min. TLC (10 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,29; EtOAc + 1 % HOAc: Rf = 0,55.
Príklad 9
Syntéza BIO-1099
A. Amín z príkladu 3A (50,0 mg, 0,127 mmol) sa nechá zreagovať v podmienkach, opísaných v príklade 8B, s 25,6 mg (0,121 mmol) kyseliny difenyloctovej, 26 mg (0,19 mmol) HOBt a 27 mg (0,14 mmol) EDC v dimetylformamide. Získa sa 49,2 mg (83 %) BIO-1099-OMe vo forme číreho viskózneho oleja.
B. BIO-1099-OMe (49 mg, 0,1 mmol) sa zmydelni a prečisti ako je opísané v príklade 8C. Získa sa 7 mg (15 %) BIO-1099A a 5 mg (11 %) BIO-1099B vo forme bielych amorfných tuhých látok.
Izomér A: ^H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,95 (d, 1H, J 8 Hz), 7,19 (m, 15H) , 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,25 (t, 1H, J - 3,2 Hz), 4,84 (s, 1H), 4,41 (m, 1H), 2,70 (dd, 2H, J = 2,5 Hz a 1,3
Hz), 1,41 (m, 3H), 0,79 (dd, 6Η, J = 6 Hz). Hmotnostné spektrum (FAB): 474 (M + H)+, 496 (M + Na)+; mol. hmotnosť 472,54. HPLC: 1 pík 100 %, 30,074 min. TLC (10 % MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0,33; 50/50
EtOAc/Hex + 1 % HOAc: Rf = 0,45.
Izomér B: ^-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,22 (m, 15H), 6,70 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,31 (t, 1H, J = 1,2 Hz), 4,93 (s, 1H), 4,60 (m, 1H) , 2,68 (s, 1H) , 2,65 (m, 1H) , 1,35 (m, 3H) , 0,61 (dd, 6H, J = 2,5 Hz a 1,3 Hz). Hmotnostné spektrum (FAB): 473 (M + H)+ , 495 (M + Na)+ ; mol. hmotnosť 472, 54. HPLC: φ 1 pík, čistota 100 %, 30,38 min. TLC (10 % MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0,33; 50/50 EtOAc/Hex + 1 % HOAc: Rf = 0,38.
Príklad 10
Syntéza BIO-1100
A. Sol amínu, opísaná v príklade 6A (pripravená zo 40,5 mg (0,093 mmol) Boc-chráneného materiálu) sa rozpustí v 1,0 ml dimetylformamidu a za miešania sa pridá trietylamín do bázickej reakcie na lakmus.
B. Metódou, opísanou v príklade IA, sa nechá zreagovať 23,1 mg ® (0,089 mmol) kyseliny 2-bróm-5-metoxy-4-hydroxyfenyloctovej, 18,9 mg (0,14 mmol) HOBt a 19,6 mg (0,10 mmol) EDC v 1,0 ml dimetylformamidu s volným amínom, pripraveným v príklade 10A.
Získa sa 49 mg (kvantitatívny výťažok) bielej tuhej látky. Vyčistenie malej časti preparatívnou HPLC na reverznej fáze (gradient 2), lyofilizácia a vysušenie opakovaným rozpúšťaním v 50/50 MeOH/CH2Cl2 a odparovaním za zníženého tlaku sa získa BIO1100 (1,8 mg)vo forme bielej amorfnej tuhej látky. ^-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,25 (s, 5H) , 7,05 (s, 1H) , 6,30 (s, 1H) ,
5,28 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,77 (m, 2H) , 1,45 (m, 3H) , 0,82 (dd, 6H, J - 2,5 Hz a 1,2 Hz). Hmotnostné spektrum (FAB): 521, 523 (M + H)+, 543, 545 (M + Na)+; mol. hmotnosť
521,44. HPLC: hlavný pík 29,1 min, čistota >97 %. TLC (10 % MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0,16; 50/50 EtOAc/Hex + 1 % HOAc: Rf = 0,28.
Príklad 11
Syntéza BIO-1106
A. K roztoku 1,0 g (7,6 mmol) kyseliny 6-aminohexánovej v 6 ml dioxánu a 6 ml vody, obsahujúcemu 1,7 ml (11,25 mmol) trietylamínu, sa pridá 2,1 g (8,4 mmol) Boc-ON (Aldrich). Zmes sa
mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa zriedi 20 ml vody a premyje etylacetátom (2 x 10 ml) .
Vodná vrstva sa okyslí IN
HC1 na pH 1 - 2 a extrahuje sa päťkrát etylacetátom.
Po vysušení nad síranom sodným a odparení rozpúšťadla sa získa 842 mg (51 %) produktu 1106-1. ľH-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 4,61 (bs, 1H), 3,15 - 2,95 (bm, 4H), 2,55 - 2,23 (m, 4H) , 1,65 - 1,50 (4H) , 1,46 (9H), 1,45 - 1,30 (m, 2H) .
B. terc-butyl 3-amino-3-fenyl-l-propanoát kondenzuje s CbzLeuOSu, ako je opísané v postupe C. Z tohto materiálu sa pripraví požadovaný voľný amín, ako je opísané v postupe D2.
C. 17,3 mg (0,075 mmol) kyseliny N-Boc-6-aminohexánovej (pripravenej v príklade 11A), 15,2 mg (0,11 mmol) HOBt a 17,3 mg (0,09 mmol) EDC v 0,5 ml dimetylformamidu sa mieša pri laboratórnej teplote 1,5 hodiny. K miešanému roztoku aktivovaného esteru sa pridá 25 mg (0,075 mmol) voľného amínu z príkladu 11B, rozpusteného v 0,5 ml dimetylformamidu, a dve kvapky trietylamínu tak, aby bola zmes alkalická na lakmus. Po niekolkých hodinách nie je reakcia podía HPLC stále dokončená. Na jej dokončenie sa pridajú malé množstvá kyseliny N-Boc-6-aminohexánovej, HOBt a EDC. Produkt sa čistí ako je opísané v príklade 8C. Získa sa 26 mg (63
%) terc-butylesteru BIO-1106-Boc vo forme číreho viskózneho oleja.
ÍH-NMR spektrum | (CDC13, | 300 | MHz, ppm) | : 7, | 40 (d, 1£ | |
7,32 | - 7,25 (m, | 5H), 6, | 30 (d, 1H, J - | 8 Hz), 5,30 | ||
Hz) , | 4,49 (m, 1H) | , 3,09 | (bs, | 2H), 2,79 | (dd, | 1H, J = |
2, 69 | (dd, 1H, J | = 7 Hz | a 15 | Hz), 2,20 | (t, | 2H, J = |
1,39 | (m, 9H), 1, | 42 (s, | 9H), | 1,29 (s, | 9H), | 0,88 (m, |
čistota 100 %.
Hz a 15 Hz) pik 28,3 min,
6H) . HPLC:
(q, 1H, J , J
Hz) terc-butylesteri BIOVýsledný
D. Obe terc-butylové chrániace skupiíny v
-1106-Boc sa odstránia ako je opísané v príklade 10A.
φ odparok sa mieša s 0,5 ml dimetylformamidu, roztok sa zalkalizuje na lakmus pridaním dvoch kvapiek trietylamínu, (0,3 mmol)
13,6 mg pridá sa fenylizokyanátu a reakčná zmes sa mieša cez opísanom v príklade 10 B, sa získa 3,5 mg (29 noc. Po spracovaní,
-1106 vo | forme béžovosfarbenej | amorfnej tuhej | látky | . ÍH-NMR | ||
spektrum | (CDCI3, 300 MHz, ppm) : 7, | 97 (d, | 1H, | J = 8 | Hz) , | 7,22 (m, |
11H), 6,91 (t, 1H, J = 8 Hz), 5, | 30 (m, | 1H) , | 4,33 | (m, | 1H), 3,12 | |
(/m, 6H), | 2,63 (m, 2H), 2,13 (t, | 2H, J | = 6 | HZ), | 1,41 | (bm, 9H) , |
0,80 (m, | 6H) . Hmotnostné spektrum | (FAB) | : 511 | (M + | H)+, | 533 (M + |
Na)+; mol | . hmotnosť 510,59. HPLC: | 1 pík | 19,4 | min, | čistota 100 %. | |
TLC (15 % | MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,32; | 10 % | MeOH/EtOAc | + 1 % | HOAc: Rf |
0,31.
Príklad 12
Syntéza BIO-1142
Zmes 16,3 mg (0,11 mmol) kyseliny (+/-)-1-benzocyklobuténkarboxylovej, 22,4 mg (0,165 mmol) HOBt, 23,7 mg (0,121 mmol) EDC a 0,5 ml dimetylformamidu sa mieša 45 minút pri laboratórnej teplote, čím sa pripraví aktivovaný ester. K nemu sa pridá 15,3 mg (0,055 mmol) produktu, pripraveného v príklade 10A, a zmes sa mieša 2 hodiny. Po filtrácii a čistení preparatívnou HPLC, ako je opísané v príklade 10B, sa získa 4,4 mg (70 %) A-izoméru BIO-1142 a 4,9 mg (22 %) B-izoméru BIO-1142 vo forme bielych amorfných tuhých látok.
Izomér A: ^-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,79 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,31 - 7,05 (m, 9H), 6,81 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,24 (m, 1H) ,
4,36 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,50 - 3, 00 (bm, 11H) , 2,70 (m, 2H) ,
1,43 (m, 3H) , 0,70 (m, 6H) . Hmotnostné spektrum (FAB): 409 (M +
H)+, 431 (M + Na)+; mol. hmotnosť 408,46. HPLC: hlavný pík 20,2 min, čistota > 99 %. TLC (10 % MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0,46; EtOAc + 1 % HOAc: Rf = 0,53.
Izomér B: ^-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,92 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,31 - 7,05 (m, 9H) , 6,91 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,25 (m, 1H) ,
4,38 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,28 (m, 2H) , 2,72 (m, 2H) , 1,42 (m,
3H), 0,77 (m, 6H) . Hmotnostné spektrum (FAB): 409 (M + H)+, 431 (M + Na)+; mol. hmotnosť 408,46. HPLC: hlavný pík 20,62 min, čistota > 96 %. TLC (10 % MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0,52; EtOAc + 1 % HOAc: Rf =
0,54.
Príklad 13
Syntéza BIO-1189
Zmes 6,2 mg (0,038 mmol) kyseliny (+/-)-1-indánkarboxylovej, 7,7 mg (0,057 mmol) HOBt, 8,0 mg (0,042 mmol) EDC a 0,5 ml dimetylformamidu sa mieša 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Volný amin, pripravený v príklade 11B sa nechá reagovať s TFA a 10 mg (0,038 mmol) tohto materiálu sa pridá k vyššieuvedenej zmesi a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa prefiltruje a produkt sa prečistí preparativnou HPLC ako je opísané v príklade 10B. Získa sa A-izomér látky BIO-1189 (menej než 1 mg) a 2 mg (12 %) B-izoméru vo forme bielych amorfných tuhých látok.
Izomér A: 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,30 - 7,10 (m,
12H), 5,32 (m, 1H) , 4,48 (m, 1H) , 3,91 (t, 1H) , J= 6,6 Hz), 3,10 - 2,70 (m, 3H), 2, 50 - 2,20 (m, 1H) , 1, 60 - 1,40 (m, 3H), 0,85 (m, 6H) . Hmotnostné spektrum (FAB) : 423 (M + H)+, 445 (M + Na)+; mol. hmotnosť 422,50. HPLC: hlavný pík 21,2 min, čistota > 97 %. TLC (5 % MeOH/CH2Cl2): Rf - 0,19; EtOAc + 1 % HOAc: Rf = 0,73.
Izomér B: ^H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,70 (d,
Hz), 7,45 - 7,10 (m, 9H) , 6,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,33 (m, 1H) ,
4,48 (m, 1H), 3,90 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 3,10 - 2,80 (m, 3H) , 1,48 (m, 3H) , 0,80 (m, 6H) . Hmotnostné spektrum (FAB): 423 (M + H)+, 445 (M + Na)+; mol. hmotnosť 422,50. HPLC: hlavný pík 21,5 min, čistota > 94 %. TLC (5 % MeOH/CH2Cl2) : Rf - 0,12; EtOAc + 1 %
HOAc: Rf = 0,60.
Príklad 14
Syntéza BIO-1006
A. Amin β-3 kondenzuje s BocLeuOSu podía postupu C (produkt sa prekryštalizuje z dietyléteru) a zbaví sa ochranných skupín podía postupu D. Získa sa sol požadovaného aminu s TFA.
^-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm) pre Boc-amin: 0,90 (m, 6H),
1,42 (9H), 1,55 - 1,75 (m, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,83 (m, 1H) , 5,26 (m, 1H), 5,92 (s, 2H) , 6, 68 - 6, 78 (m, 3H), 7,06 (d, 1H).
iH-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm)pre TFA-amín: 0,83 (d, 3H),
0,87 (d, 3H) , 1,50 (m, 1H) , 1,63 (bt, 2H) , 2,73 - 2, 92 (m, 2H) ,
3,63 (s, 3H) , 4,27 (bs, 1H) , 5,26 (m, 1H) , 5,95 (s, 2H) , 6,66 -
6,78 (m, 3H), 7,58 (bs, 3H) , 8,02 (d, 1H) .
B. Roztok 24 mg soli aminu s TFA, pripravenej v príklade 14A v dichlórmetáne sa pridá k 14 mg (1,1 ekvivalentu) sukcinimidylového esteru kyseliny 4-hydroxyfenyloctovej a mieša sa asi 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom premyje 5 % roztokom kyseliny citrónovej (2 x), nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (2 x) a solankou (1 x), vysuší sa nad síranom sodným, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 28 mg surového metylesteru BIO-1006. 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 0,82 (6H), 1,35 -
1,58 (3H), 2, 62 - 2,82 (2H) , 3,48 (2H) , 3,57 (3H) , 4,41 (1H) , 5,70 (1H), 5,89 (2H), 6,08 (1H) , 6, 65 - 6,75 (5H) , 7,04 (2H) , 7,22 (1H) .
C. Roztok surového metylesteru BIO-1006 v metanole sa pridá k IN
LiOH a mieša sa asi 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zneutralizuje kyselinou trifluóroctovou a prečisti HPLC. Frakcia s čistým produktom po odparení poskytne látku BIO-1006. ^H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 0,73 (d, 3H, J = 6 Hz),
0,80 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,35 (bt, 2H) , 1,45 (m, 1H) , 2,40 (m,2H) ,
3,22 - 3,38 (m, 2H), 4,23 (bq, 1H), 5,02 (m, 1H), 5,93 (s,2H) ,
6,65 (d, 2H, J - 8 Hz), 6,68 - 6,80 (m, 2H) , 6,83 (s, 1H) ,7,03 (d, 2H), 8,11 (bd, 1H). Hmotnostné spektrum, m/z: 457.
Príklad 15
Syntéza BIO-1050
A. K suspenzii 9 g (60 inmol) kyseliny 4-aminofenyloctovej a 15 g (60 mmol) N- (benzyloxykarbonyloxy) sukcínimidu v dichlórmetáne sa pridá také množstvo trietylaminu, aby vznikol homogénny roztok.
Zmes sa mieša 30 minút pri laboratórnej teplote a potom sa dichlórmetán odparí na rotačnej odparke. Odparok sa rozpustí vo vode a okyslí sa 5 % HC1. Vylúčená tuhá látka sa odfiltruje a pre-
myje 5 % HC1, vodou a dietyléterom. Získa sa 12 g (70 %) kyseliny Cbz-aminofenyloctovej vo forme svetlohnedého prášku. 1H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, ppm): 3,48 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,29 - 7,45 (m, 7H), 9,73 (s, 1H).
B. Podía metódy opísanej v príklade 1A sa nechá zreagovať 342 mg (1,2 mmol) kyseliny Cbz-aminofenyloctovej v dimetylformamide (pripravenej v príklade 15A), 275 mg (1,8 mmol) HOBt a 276 mg (1,44 mmol) EDC, so 432 mg (0,94 mmol) volného aminu, pripraveného v príklade 14A, v dimetylformamide a získaný kondenzačný produkt sa použije bez čistenia v ďalšej reakcii.
C. Produkt z príkladu 15B sa hydrogenuje na 10 % Pd/C vo vodnom metanole pri tlaku 50 psi cez noc. Reakčná zmes sa prefiultruje cez Celit a po odparení rozpúšťadla sa získa 0,4 g (90 %) volného aminu vo forme hnedého prášku. 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm) pre látku F: 0,82 (m, 6H), 1,30 - 1,62 (m, 3H), 2,62 - 2,82 (m, 2H) , 3,45 (s, 2H) , 3,57 (s, 3H) , 4,37 (m, 1H) , 5,18 (m, 1H) ,
5,91 (s, 2H), 6, 65 - 6,80 (m, 5H), 7,02 (d, 2H) .
D.
K roztoku 22 mg volného aminu z príkladu 15C v dichlórmetáne sa pridá 8 mg (1,5 ekvivalentu) fenylizokyanátu a jedna kvapka trietylaminu a roztok sa potom mieša 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Zmes sa zriedi 15 ml etylacetátu a premyje sa 5 % kyseli nou citrónovou (2 x), nasýteným vodným roztokom NaHCC>3 (2 x) a solankou (1 x) . Po vysušení nad síranom sodným, filtrácii a odparení rozpúšťadla sa získa surový metylester fenylureidokyseliny.
E. Surový metylester fenylureidokyseliny sa rozpustí v metanole, pridá sa IN LiOH pri 0° C a zmes sa mieša 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Po neutralizácii kyselinou trifluóroctovou sa reakčná zmes prečisti HPLC. Čisté frakcie po vysušení poskytnú
BIO-1050. | 1-H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, ppm) : | 0,76 | (d, | 3H) , |
0,80 (d, | 3H) , 1, 30 - 1,50 (m, 3H) , 2,52 - 2,72 (m | , 2H) | , 3, | 28 - |
3,50 (m, | 2H), 4,30 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,97 (s, | 2H) , | 6,70 | (d, |
1H), 6,79 | ' - 6,87 (m, 2H), 6,95 (t, 1H) , 7,13 (d, | 2H) , | 7,25 | (t, |
2H), 7,43 | (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,12 (d, 1H) , 8,40 | (d, | 1H) , | 8,60 |
(s, 1H), | 8,66 (s, 1H). Hmotnostné spektrum, m/z: 575. |
Príklad 16
Syntéza BIO-1068
Uskutoční sa reakcia, opísaná v príklade 15D, s tým rozdielom, že sa miesto fenylizokyanátu použije cyklohexylizokyanát. Získaný produkt sa hydrolyzuje postupom, opísaným v príklade 15E, a produkt sa prečistí HPLC. Čisté frakcie poskytnú BIO-1068. ^H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, ppm): 0,73 (d, 3H, J = 6 Hz), 0,80 (d, 3H, J = 6 Hz), 1, 05 - 1,85 (m, 13H, 2,50 - 2,75 (m, 2H), 3,23 -
3,50 (m, 3H), 4,28 (bq, 1H), 5,05 (bq, 1H) , 5,95 (bs, 2H) , 6,02 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,72 (bd, 1H) , 6,71 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,84 (bs, 1H), 7,08 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,20 (s, 1H) , 8,40 (d, 1H, J = 8 Hz). Hmotnostné spektrum, m/z: 581.
Príklad 17
Syntéza BIO-1079
Uskutoční sa reakcia, opísaná v príklade 15D, s tým rozdielom, že sa miesto fenylizokyanátu použije 2-metoxyfenylizokyanát. Získaný produkt sa hydrolyzuje postupom, opísaným v príklade 15E, a produkt sa prečisti HPLC. Čisté frakcie po vysušení poskytnú BIO-1079. ÍH-NMR spektrum (DMS0-d6, 300 MHz, ppm): 0,75 (d, 3H, J = 6
Hz) , | 0, 80 | (d, 3H), 1, | 30 - | 1,50 | (m, 3H), 2,50 - 2,72 (m, 2H), 3,30 |
- 3, | 45 (m, | . 2H) , 3,85 | (s, | 3H), | 4,28 (m, 1H), 5,06 (m, 1H) , 5,96 |
(bs, | 2H) , | 6,69 - 7,02 | )m, | 8H), | 7,13 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 8,05 - |
8,15 | (m, | 3H), 8,42 | (bd, | 1H) | , 8,87 (s, 1H), 89,13 (s, 1H) . |
Hmotnostné spektrum, m/z: 605.
Príklad 18
Syntéza BIO-1082
A. K dichlórmetánovému roztoku 43 mg trifluóracetátu amínu, pripraveného postupom D, sa pri 0° C pridáva trietylamín, až kým pH nedosiahne hodnotu 9. Potom sa pridá 26 mg 4-fenylbutyryl chloridu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri laboratórnej teplote, zriedi sa 20 ml etylacetátu a premyje sa 5 % roztokom kyseliny citrónovej
(2 x), nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (2 x) a solankou (1 x). Po vysušení nad síranom sodným, filtrácii a odparení rozpúšťadla sa získa požadovaný produkt ako etylester.
B. Surový etylester sa rozpusti v metanole, pri 0° C sa pridá IN LiOH a zmes sa mieša 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Po neutralizácii kyselinou trifluóroctovou sa reakčná zmes podrobí HPLC. Príslušné frakcie poskytnú dva diastereoizoméry, BIO-1082A a BIO-1082B.
BIO-1082A: 1H-NMR spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 0,79 (d, 3H),
0,83 (d, 3H), 1,29 - 1,37 (m, 2H) , 1,47 (m, 1H), 1,70 - 1,83 (m,
2Η), 2,08 - 2,17 (m, 2H), 2,48 - 2,58 (m, 2H), 2,67 (bt, 2H) , 4,31 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 7,12 - 7,32 (m, 10H) , 7,90 (d, 1H) , 8,45 (d, 1H) . Hmotnostné spektrum, m/z: 425.
Príklad 19
Syntéza BIO-1148
A. Amin β-13 kondenzuje s BocLeuOSu metódou opísanou v postupe C. Získaný materiál sa prevedie na sol amínu 1148-1 za podmienok, opísaných v postupe Dl.
B. K roztoku 3,0 g (20 mmol) kyseliny 4-hydroxyfenyloctovej v dimetylformamide sa pridá 3,7 g (24 mmol) HOBt a potom 4,2 g (22 mmol) EDC a zmes sa mieša 30 minút pri laboratórnej teplote. Pridá sa 2,3 g (20 mmol) N-hydroxysukcinimidu a v miešaní sa pokračuje cez noc. Zmes sa potom zriedi 150 ml etylacetátu, roztok sa extrahuje 5 % roztokom kyseliny citrónovej (2 x), nasýteným roztokom NaHCO3 (2 χ) a solankou (1 x) a vysuší sa nad síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa produkt rozpustí v dichlórmetáne a vyzráža sa hexánom. Získa sa 3,9 g (78 %) sukcínimidylesteru kyseliny 4-hydroxyfenyloctovej. 1-H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, ppm): 2,79 (s, 4H) , 3,93 (s, 2H) , 6,72 (d, 2H,
J = 8,5 Hz) , 7,12 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 9,41 (s, 1H) .
C. Amínová sol 1148-1 sa hydrolyzuje s LiOH vo vodnom metanole na kyselinu. Roztok tejto kyseliny, trietylamínu a sukcínimidylesteru kyseliny 4-hydroxyfenyloctovej (pripraveného v príklade 19B) v dichlórmetáne sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom prečisti HPLC. Získa sa BIO-1148 ako zmes dvoch diastereoizomérov. ^-H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, ppm): 0,70 -
0,90 (m, 6H) , 1,29 - 1, 63 (m, 3H) , 2,73 - 2,85 (m, 2H) , 3,17 -
3,40 (m, 2H), 4,15 - 4,30 (m, 1H) , 5,12 - 5,28 (m, 1H), 6,58 84
6,68 (m, 2H) , 6,94 - 7,06 (m, 2H) , 7,54 - 7, 67 (m, 1H) , 7,93 -
8,16 (m, 2H), 8,53 - 8,75 (m, 3H). Hmotnostné spektrum, m/z: 414.
Príklad 20
Syntéza BIO-1168
Uskutočni sa reakcia, opísaná v príklade 15D, s tým rozdielom, že sa miesto fenylizokyanátu použije 3-metylfenylizokyanát. Získaný produkt sa hydrolyzuje postupom, opísaným v príklade 15E, a produkt sa prečisti HPLC. Frakcie, obsahujúce čistý produkt', po vysušení poskytnú BIO-1168. ^-H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, • ppm): 0,76 (d, 3H), 0,82 (d, 3H), 1,30 - 1, 52 (m, 3H), 2,28 (s,
3H), 2, 54 - 2,70 (m, 2H), 3, 35 - 3, 48 (m, 2H) , 4,28 (m, 1H), 5,07 (m, 1H) , 5,96 (m, 2H) , 6, 68 - 6, 86 (m, 4H) , 7,10 - 7,25 (m, 4H) ,
7,30 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,44 (d, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H). Hmotnostné spektrum, m/z: 589.
Príklad 21
Syntéza BIO-1179
Uskutoční sa reakcia, opísaná v príklade 15D, s tým rozdielom, že sa miesto fenylizokyanátu použije 2-metylfenylizokyanát. Získaný produkt sa hydrolyzuje postupom, opísaným v príklade 15E, a produkt sa prečistí HPLC. Frakcie s čistým produktom po vysušení poskytnú zlúčeninu BIO-1179. 1H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, ppm): 0,75 (d, 3H) , 0,80 (d, 3H), 1,27 (- 1,51 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,62 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,28 (m, 1H) , 5,06 (m, 1H), 5,98 (bs, 2H) , 6,71 (bd, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 6,83 (bs, 1H) , 6,92 (bt, 1H), 7,05 - 7,20 (m, 4H), , 7,38 (d, 2H), 7,82 (d, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 8,10 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,93 (s, 1H). Hmotnostné spektrum, m/z: 589.
Príklad 22
Syntéza BIO-1195
A. Amin β-9 kondenzuje s BocLeuOSu metódou opísanou v postupe C.
^H-NMR spektrum (CDClg, 300 MHz, ppm): 0,90 (m, 6H), 1,32 (s, 9H),
1,42 (s, 9H) , 1,58 - 1,90 (m, 3H), 2,61 - 2,80 (m, 2H), 4,08 (m,
1H), 4,89 (bd, 1H), 5,37 (bq, 1H) , 6,95 - 7,15 (m, 3H) , 7,45 (bd,
1H) .
B. Produkt, pripravený v príklade 22A, sa prevedie kyselinou trifluóroctovou na zodpovedajúcu trifluóroctovú sol 1195-2, ako sa
opisuje v postupe D.
C. Zmes 10,0 g (66,1 mmol) kyseliny 4-aminofenyloctovej, 8,27 g (68,0 mmol) 98 % fenylizokyanátu a 100 ml etylacetátu sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote a potom sa 1,5 hodiny vari pod spätným chladičom. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa produkt odfiltruje, premyje etylacetátom, metanolom a éterom. Získa sa
17,5 g (98 %) fenylureidofenyloctovej kyseliny 1195-3 vo forme bieleho prášku. ^H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, ppm): 8,72 -
8,64 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (d, 2H) , 7,16 (d, 2H) , 6,69 (t, 1H), 3,52 (s, 2H). Hmotnostné spektrum (FAB): 272.
D. Roztok kyseliny fenylureidofenyloctovej 1195-3, HOBt a EDC v dimetylformamide sa mieša 30 minút pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá voľný amin, uvoľnený trietylamínom z produktu, pripraveného v príklade 22b. Zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote a produkt sa čisti HPLC. Frakcie obsahujúce čistý produkt, po odparení poskytnú zlúčeninu BIO-1195. 1H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, ppm): 0,71 (d, 3H), 0,78 (d, 3H), 1,25 - 1,46 (m, 3H),
2,56 - 2,72 (m, 2H) , 3,26 - 3,41 (m, 2H), 4,21 (bq, 1H) , 5,07 (bq, 1H), 6,90 (bt, 1H), 7,02 - 7,14 (m, 3H) , 7,17 - 7,42 (m, 8H) , 8,10 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,63 (s, 1H) . Hmotnostné spektrum, m/z: 567.
Príklad 23
Syntéza BIO-1198
A. K roztoku fosgénu v dichlórmetáne sa pri 0’ C prikvapká roztok morfolínu a trietylamínu v dichlórmetáne. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 30 minút a potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Biely tuhý odparok sa rozpustí v dichlórmetáne a pridá sa terc-butylester kyseliny 4-aminofenyloctovej. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc, zriedi sa 20 ml etylacetátu, premyje sa 5 % roztokom kyseliny citrónovej (2 x), nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (2 x) a solankou (1 x) . Po vysušení nad síranom sodným, filtrácii a odparení rozpúšťadla sa získa morfolinoureidový terc-butylester 1198-1. ľH-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm) pre terc-butylester: 1,40 (s, 9H), 3, 38 - 3, 46 (m, 4H), 3,60 - 3,70 (m, 6H), 6,67 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,27 (d, 2H).
B. Morfolinoureidový terc-butylester 1198-1 metáne, pridá sa trifluóroctová kyselina hodiny pri teplote miestnosti. Získa sa karboxylovej kyseliny 1198-2.
sa rozpustí v dichlóra roztok sa mieša 3 mg zodpovedajúcej φ C. Podlá metódy opísanej v príklade 1A, sa 26 mg kyseliny 1198-2 nechá reagovať v dimetylformamide s amínom, pripraveným v príklade 1A. Získa sa 27 metylesteru 1198-3.
karboxylovej HOBt, EDC a mg surového na
D. Roztok surového metylesteru 1198-3 sa prevedie 14C. 1h-NMR spektrum (d, 3H), 1,27 - 1,50 (m, 6H), 3,55 - 3,60 zlúčeninu
BIO-1198 ako sa opisuje v príklade 300 MHz, ppm): 0,75 (d, 3H) , 0,82 2,53 - 2,70 (m, 2H), 3,28 - 3,45
4,27 (m, 1H), 5,07 (bq, 1H), 5,96 (bs, 2H), 6,72 (bd, (DMSO-dg, 3H) , (m, (m,
4H),
1H),
6,82 (d, 1H), 6,85 (bs, 1H) , 7,09 (d, 2H), 7,35 (d, 2H) , 8,08 (d, 1H),
8,42 (d, 1H), 8,47 (s, 1H). Hmotnostné spektrum, m/z: 569.
Príklad 24
Syntéza BIO-1190
A. Amín β-5 kondenzuje s BocLeuOSu ako sa opisuje v postupe C. Získaný materiál sa prevedie na požadovanú amínovú sol podía postupu Dl.
B. Podía metódy, opísanej v príklade 1A, sa nechá zreagovať 135 mg (0,47 mmol) kyseliny 2-metylfenylureidofenyloctovej v 2,5 ml dimetylformamidu, 135 mg (0,88 mmol) HOBt a 0,71 mmol EDC s 200 mg (0,46 mmol) amínovej soli z príkladu 29A (ku ktorej sa pridal toľko trietylamínu, aby pH roztoku bolo 10) . Získa sa 235 mg (89
%) zlúčeniny 1190-1 vo forme bielej tuhej látky.
C. K miešanému roztoku 20 mg (0,034 mmol) zlúčeniny 1190-1 v 3 ml metanolu sa pridajú 3 ml vodného 2N LiOH. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc, ochladí sa na 0° C a okyslí sa pridaním kyseliny trifluóroctovej na pH 3 - 4 (merané pH
papierikom). Prečistenie produktu kvapalinovou chromatografiou (kolóna Vydac Cj^g, gradient 8) poskytne 10 mg (0,017 mmol; 50 %) produktu BIO-1190 vo forme bielej tuhej látky. ^-H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, ppm): 8,95 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 9 Hz),
8,11 (d, J = 9 Hz), 7,88 (s, 1H) , 7,83 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,36 (d,
2H, | J = 8,4 | Hz), 7, | 20 - 7, | 10 | (kômp., 6H), | 6,92 | (m, | 1H), | 6,83 | (d, |
2H, | J = 9 Hz | ), 5,08 | (m, 1H) | 4,28 (m, 1H), | 3,70 | (s, | 3H), | 3,39 | (d, | |
1H, | J = 8 Hz] | 1, 3,31 | (d, 1H, | J | = 7 Hz), 2,63 | (m, | 1H) , | 2,23 | (s, | 3H), |
1, 50 | - 1,25 | (kômp., | 3H), 0, | 81 | (d, 3H, J = 6 | Hz) | , o, | 75 (d, | 3H, | J = |
Hz). Hmotnostné spektrum (FAB), m/z: 575 (pre C32H3gN40g (M + 1) vypočítané 575) .
Príklad 25
Syntéza BIO-1197
A. 0, 884 g (4,0 mmol) aminu β-l kondenzuje s 1,32 g (4 mmol) BocLeuOSU, ako sa opisuje v postupe C. Získaný materiál sa prevedie na požadovanú sol aminu (1,42 g, 85 %), ako sa opisuje v postupe Dl. Produkt je biela tuhá látka. 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,31 - 7,22 (m, 5H) , 7,14 (d, 1H) , 5, 37 - 5,30 (m, 1H) , 4,84 (m, 1H) , 4,10 (m, 1H) , 2,85 - 2, 66 (m, 2H) , 1,72 - 1,58 (m, 2H), 1,51 - 1,49 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,29 (s, 9H), 0,91 (m,
B. Podía metódy, opísanej v príklade IA, sa nechá zreagovať 34 mg (0,12 mmol) kyseliny 2-metylfenylureidofenyloctovej, 20 mg (0,14 mmol) HOBt a 26 mg (0,134 mmol) EDC s 30 mg (0.079 mmol) amínovej soli z príkladu 25A v prítomnosti trietylaminu. Získa sa 15 mg (0.028 mmol; 35 %) zlúčeniny BIO-1197 vo forme bielej peny.
Hmotnostné spektrum (FAB), m/z: 545 (pre C31H36N4O5 (M+l) vypočítané 545).
Príklad 26
Syntéza BIO-1201
A. 40 mg (0, 086 mmol) volného aminu pripraveného v príklade 15C sa podía procedúry opísanej v príklade 15D nechá zreagovať s 28 mg (0,172 mmol) 2-nitrofenylizokyanátu. Získa sa 50 mg (92 %) zlúčeniny 1217-1 vo forme svetložltého oleja. ^-H-NMR spektrum (DMSO-dg,
300 MHz, ppm): 8,55 (d, 1H), 8,50 (d, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 8,05 (d,
1H), 7, 60 - 6,70 (m, 11H), 5,85 (bs, 2H) , 5,25 (m, 1H) , 4,6 (m,
1H), 3,80 - 3,55 (kômp.), 3,50 (s, 3H) , 2,75 (m, 2H) , 1,70 - 1,40 (kômp. 3H), 0,85 (m, 6H).
B. Podía procedúry, opísanej v príklade 24C sa 50 mg (0,079 mmol) zlúčeniny 1201-1 prevedie na 17 mg (0,027 mmol; 35 %) produktu BIO-1201, ktorý sa získa ako svetložltá tuhá látka. Hmotnostné spektrum (FAB), m/z: 620 (pre C31H35N5O9 (M+l) vypočítané 620).
Príklad 27
Syntéza BIO-1217
A. 30 mg (0,1 mmol) aminu -4 kondenzuje s 50 mg (0,1 mmol) N-terc-
-Boc-N-Cbz-L-lyzin-N-hydroxysukcinimidu podía postupu, opísaného v príklade 25A. Získa sa 60 mg (93 %) produktu 1217-1 vo forme φ bielej peny. 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,35 - 7,25 (kômp., 5H), 6, 80 - 6,70 (kômp., 3H), 5,30 - 5,10 (kômp., 2H) ,
4,95 (m, 1H), 4,05 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 3,10 (m, 2H) , 2,70 (m, 2H) , 1, 90 - 1, 40 (kômp.), 1,35 (s, 9H), 1,30 (s, 9H) .
B. Zlúčenina 1217-1 (60 mg, 0,09 mmol) v 5 ml dichlórmetánu sa deblokuje pôsobením 0,5 ml kyseliny trifluóroctovej, ako sa opisuje v postupe Dl. Získa sa 56 mg (100 %) zlúčeniny 1217-2 vo forme bielej peny. 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8,75 (bs, 7,35 - 7,15 (kômp.), 6, 85 - 6, 65 (kômp.), 5,40 (m), 5,20 φ 4,90 (bs), 4,15 (m), 3,75 (bs), 3,15 - 2,60 (kômp.), 1,80 (m),
1,40 - 1,00 (kômp.).
C. Podía procedúry, opísanej v príklade 1A, sa nechá zreagovať 40 mg (0,14 mmol) kyseliny 2-metylfenylureidofenyloctovej, 23 mg (0,167 mmol) HOBt a 30 mg (0,158 mmol) EDC s 56 mg (0, 093 mmol) aminu 1217-2 v prítomnosti trietylamínu. Získa sa 21 mg (30 %) zlúčeniny BIO-1217 vo forme bielej peny. ÍH-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, ppm): 9,05 (m, 1H(, 8,40 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7, 40 - 6,70 (kômp.), 5,10 (m, 1H), 5,00 (bs, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,70 (bs, 6H) , 2,90 - 2, 60 (kômp.), 2,20 (s, 3H), 1,60 - 1,10 (kômp.). Hmotnostné spektrum (FAB), m/z: 754 (pre C41H47N5O9 (M+l) vypočítané 754).
Príklad 28
Syntéza BIO-1225
A. 90 mg (0,4 mmol) amínu β-3 kondenzuje so 193 mg (0,4 mmol) N-terc-Boc-N-Cbz-L-lyzín-N-hydroxysukcínimidu podlá metódy, opísanej v príklade 25A. Získa sa 220 mg (94 %) produktu 1225-1 vo forme bielej peny. 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm) : 7,40 -
7,25 | (m, | 5H) , 7,10 (m, 1H), 6, 80 - 6, 65 (m, 3H) , 5,90 | (s, | 2H) , | |||
5,25 | (m, | 1H) , 5,15 | (m, 1H), 5,05 | (s, | 2H), 4,85 (m, 1H) , | 4,00 | (m, |
1H) , | 3, 60 | (s, 3H), | 3,15 (m, 2H), | 2, | 80 (m, 2H), 1,90 - | 1,20 | (m, |
6H) , | 1,40 | (s, 9H) . |
B. Ochranná skupina Boe v látke 1225-1 (170 mg, 0,29 mmol) sa odstráni spôsobom, opísaným v postupe Dl. Získa sa 100 mg (71 %) voľného amínu 1225-2 vo forme bielej peny. ^H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8,07 (d, 1H, J - 9 Hz), 7, 40 - 7,20 (kômp., 5H) ,
6, 80 - 6, 65 (kômp., 3H), 5,90 (s, 2H) , 5,25 (m, 1H), 5,05 (s, 2H),
4,98 (bs, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,16 (m, 2H) , 2,27 (m,
2H) , 1,90 - 1,70 (kômp., 3H), 1,60 - 1,25 (kômp., 5H) .
C. Podľa metódy, opísanej v príklade 1A, sa nechá zreagovať 44 mg (0,155 mmol) kyseliny 2-metylfenylureidofenyloctovej, 36 mg (0,264 mmol) HOBt a 47 mg (0,248 mmol) EDC s 50 mg (0,103 mmol) voľného amínu 1225-2. Získa sa 46 mg (80 %) látky BIO-1225-3 vo forme bielej peny. ^-H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, ppm): 9,00 - 6,70 (kômp., 21H), 5,96 (s, 2H), 5,10 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,48 - 3,40 (kômp., 2H), 2,88 (m, 2H), 2,71 (m, 2H) , 2,24 (s, 3H), 1, 60 - 1,00 (kômp., 6H) . Hmotnostné spektrum (FAB), m/z: 752 (pre C4QH45N5O9 (M+l) vypočítané 752).
D. 25 mg (0, 033 mmol) látky BIO-1225-3 sa spracuje tak, ako je opísané v príklade 24C, a poskytne 15 mg (62 %) látky BIO-1225 vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostné spektrum (FAB), m/z: 738 (pre C40H43N5O9 (M+l) vypočítané 738) .
Príklad 29
Syntéza BIO-1036
A. Metódou, opísanou v postupe C, sa 85 mg (0,33 mmol) metyl 3- amino-5-indanyl-l-propanoátu (ester M-l; jeho príprava sa opisuje v postupe B) prevedie na zlúčeninu 1036-1 (96 mg, 0,22 mmol, 67 φ %), ktorá sa získa ako žltá pena. Produkt sa bez ďalšieho čistenia použije v ďalšom reakčnom stupni. ľH-NMR spektrum (CDCI3): δ 7,15 (3H), 6,95 (1H), 5,30 (1H), 4,95 (1H), 4,15 (1H), 3,55 (3H) , 2,90 - 2,80 (6H), 2,05 (3H), 1,70 (2H), 1,35 (9H) , 0,85 (6H) .
B. 98 mg (0,22 mmol) zlúčeniny 1036-1 sa prevedie na zodpovedajúcu amínovú soľ, ako sa opisuje v postupe D. Potom sa podľa príkladu 1A táto amínová soľ nechá zreagovať v prítomnosti trietylamínu s kyselinou fenyloctovou, pričom vznikne 75 mg (0,17 mmol, 77 %) zlúčeniny 1036-2 vo forme svetložltej tuhej látky. Tento produkt sa použije bez čistenia v ďalšom reakčnom stupni. ^-H-NMR spektrum • (CDCI3) : δ 7,35 - 6, 80 (9H), 6,25 (1H), 5,25 (1H) , 4,45 (1H) , 3,60 (1,5H), 3,50 (1,5H), 2, 80 - 2,60 (6H) , 2,00 (2H) , 1,70 - 1,30 (5H), 0,85 (6H).
C. Malé množstvo zlúčeniny 1036-2, získané v predošlej reakcii, sa hydrolyzovalo tak, ako sa opisuje v príklade 1B. Produkt sa prečistil a rozdelil HPLC na BIO-1036A (asi 2 mg), m/z 437, čistota podľa HPLC 98 %, a BIO-1036B (asi 2 mg), m/z 437, čistota podľa HPLC 98 %, obe vo forme bielych tuhých látok.
J
ΒΙΟ-1036Ά: Í-H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz): δ 8,45 (d, 1H,
7,3 | Hz), 8,21 | (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,37 - 7,05 | (m, | 8H), 5,20 | (m, |
1H) , | 4,37 (m, | 1H), 3, 57 - 3,43 (m, 2H) , 2,86 | (m, | 4H), 2,69 | (m, |
2H) , | 2,03 (m, | 2H) , 1,60 (m, 1H), 1,49 (m, 2H) , | 0,9 | 1 (d, 3H, | J = |
6, 3 | Hz), 0,84 | (d, 3H, J = 6,3 Hz). | |||
BIO- | 1036B: 1h· | -NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz): | δ 8, | 45 (d, 1H, | J = |
8,4 | Hz), 8,22 | (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,40 - 7,00 | (m, | 8H) , 5,18 | (m, |
1H) , | 4,35 (m, | 1H) , 3,55 (m, 2H) , 2,85 (m, 4H) , | 2, 57 | (m, 2H), | 2,05 |
(m, | 2H), 1,55 | (m, 1H), 1,40 (m, 2H) , 0,90 (d, | 3H, | J = 6,3 | Hz) , |
0,75 | (d, 3H, J | = 6, 3 Hz) . |
Príklad 30
Syntéza BIO-1137 metyl 3-amipriprava je
0,22 mg (0,22 mmol)
M-3; jeho
A. Metódou opísanou v postupe C sa 58 no-3- (2-nitrofenyl) -1-propanoátu (ester opísaná v postupe B) prevedie na zlúčeninu 1137-1 (106 mg, mmol, 100 %) , ktorá sa získa ako svetložltý hustý olej . ^H-NMR spektrum (CDC13): δ 7,95 (1H), 7,85 - 7,35 (5H), 5,85 (1H), (1H), 4,15 (1H), 3,55 (1,5H), 3,50 (1,5H), 2,90 (2H) , 1,70 4,95
1, 60 zlúčeniny 1137-1 sa previedlo na 69 mg 1137-2 postupom, opísaným v príklade
B. 106 mg (0,22 mmol) mmol, 73 %) derivátu
Produkt je žltá polotuhá látka. ^H-NMR spektrum (CDCI3): δ
7,15 (10H), 6,35 (0,5H), 6,20 (0,5H), 5,75 (1H),
29B.
7,90
4,45 (1H), 3,55 (1,5H), 3,50 (1,5H), 2,85 (4H),
1,70 - 1,30 (3H),
0,70 (6H).
C. Malé množstvo zlúčeniny 1137-1 sa hydrolyzuje, ako je opísané v príklade 1B, produkt sa prečisti HPLC a zo zodpovedajúcich frakcií sa získajú izoméry BIO-1037A (cca lmg), m/z 442 (čistota 97 % podlá HPLC) a BIO-1037B (cca 2 mg), m/z 442 (čistota 100 % podľa HPLC).
Príklad 31
Syntéza BIO-1043
A. Komerčná kyselina N-Boc-l-aminocyklopropánkarboxylová (80 mg, 0,40 mmol) v 3 ml dimetylformamidu sa aktivuje pri laboratórnej teplote pôsobením 221 mg (0,50 mmol) BOP. Po 15 minútach sa pridá 86 mg (0,40 mmol) hydrochloridu metyl 3-amino-3-fenyl-l-propanoátu (neutralizovaného nadbytkom (0,15 ml, 0,80 mmol) Hunigovej bázy) v 1 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Po zriedení etylacetátom (10 ml) sa zmes premyje 60 % nasýteným roztokom NaHCO3 (2 x 10 ml), 5 % roztokom kyseliny citrónovej (2x5 ml) a solankou (10 ml) a vysuší sa nad síranom sodným. Odparením rozpúšťadla sa získa 143 mg (0,40 mmol, 100 %) derivátu 1043-1 vo forme bielej peny. 1H-NMR spektrum (CDC13) : δ 7,60 (1H), 7,20 (5H) , 5,40 - 5,30 (2H) , 3,55 (3H) ,
2, 85 - 2,70 (2H), 1,55 (2H) , 1,40 (9H), 0,90 (2H) .
B. Malé množstvo zlúčeniny 1043-1 sa hydrolyzuje, ako je opísané v
príklade 1B a produkt sa prečistí HPLC. Získajú sa 3 mg produktu BIO-1043, m/z 349 (čistota 100 % podľa HPLC), vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa použila na biologické testy. ^-H-NMR spektrum (DMSO-dg) : δ 8,55 - 8,05 (bm, 2H), 7,50 - 7,15 (m, 5H) , 5,40 (bm, 2H) , 3,00 - 2, 65 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H), 1,43 - 1,10 (m, 2H) , 0,97 (bm, 1H), 0,85 (bm, 1H) .
Príklad 32
Syntéza BIO-1115
A. Metódou opísanou v postupe C sa 68 mg (0,27 mmol) hydrochloridu metyl 3-amino-3-(4-chlórfenyl)-1-propanoátu (ester M-l; jeho pri prava je opísaná v postupe B) prevedie na 94 mg (0,22 mmol, 82 %) 1H-NMR spektrum zlúčeniny 1115-1, ktorá sa získa ako biela pena.
(CDC13) : δ 7,35 (1H), 7,25 - 7,10 (4H) , 5,35 (1H), 3,60
-2,65 (1H), (2H),
4,95 (1H), 4,05
1,65 (2H), 1,40 (6H) .
B. Metódou opísanou v príklade 29 zlúčeniny 1115-1
B, sa 68 (0,15 mmol, mg (0,27 mmol) produktu 1115-2, 1H-NMR spektrum: φ (1H), 4,45 (1H),
- 1,40 (3H), 0,80 (6H) .
prevedie na 67 mg ktorý sa získa vo forme svetložltej
%) surového tuhej látky.
δ 7,50 (1H), 7,40 - 7,00 (9H), 6,20 (1H), 5,25
C. Malé množstvo surovej zlúčeniny 1115-1 sa hydrolyzuje, produkt sa prečistí kvapalinovou chromatografuiou a zo zodpovedajúcich čistých frakcii sa získajú izoméry BIO-1115A (cca lmg), mg), m/z
431 (čistota 100 % podía HPLC) a BIO-1115B (cca (čistota 100 % podľa HPLC).
m/z
442
BIO- | 1115A: 1h- | NMR | spektrum | (DMSO-dg, 300 | MHz): δ | 8,46 (d, 1H, | J = |
8,2 | Hz), 8,27 | (d, | 1H, J = | 8,2 Hz), 7,46 | - 7,18 | (m, 9H), 5,20 | (m, |
1H) , | 4,35 (m, | 1H), | 3,60 - | 3,45 (m, 2H), | 2,71 (d, | 2H, J = 7,3 | Hz) , |
1, 63 | (m, 1H), | 1,48 | (m, 2H) | , 0,91 (d, 3H, | J = 6,4 | Hz), 0,84 (d, | 3H, |
J = | 6,4 Hz) . |
1,42 (m,
BIO-1115B: 1H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz): δ 8,60 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,45 - 7,15 (m, 9H) , 5,18 (m, 1H),
4,35 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,70 (d, 2H), 1,50 (m, 1H) , 2H) , 0,85 (d, 3H, J - 6,3 Hz), 0,75 (d, 3H, J - 6,4 Hz) .
Príklad 33
Syntéza BIO-1129
A. K roztoku 540 mg (2,0 mmol) kyseliny 4-(fenylureido)fenyloctovej (pripravenej v príklade 22C) v 5 ml dimetylformamidu sa pridá 460 mg (2,4 mmol) EDC. Po 15 minútovom státí pri laboratórnej teplote sa pridá 515 mg (2,0 mmol) hydrochloridu terc-butylesteru fenylalaninu (neutralizovaného nadbytkom (0,7 ml, 4,0 mmol) Hunigovej bázy) v 3 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Po zriedení 20 ml etylacetátu sa zmes premyje 60 % nasýteným roztokom NaHCO3 (2 x 10 ml) , roztokom kyseliny citrónovej (2 x 10 ml) a soľankou (2 x 10 ml) a vysuší sa nad síranom sodným. Odparením rozpúšťadla sa získa 662 mg (1,4 mmol, 70 %) surového derivátu 1129-1 vo forme viskózneho svetložltého oleja. ^H-NMR spektrum (CDCI3) δ 7,45 -
6,90 (16H), 6,45 (1H), 4,70 (1H), 3,40 (2H) , 3,15 - 2,90 (2H) ,
1, 35 (9H) .
662 mg (1,40 mmol) surového produktu 1129-1 sa pridá 5 dichlórmetánu a 1 ml kyseliny mieša cez noc, potom sa odparí vákuu. Malá časť (21 mg, 0,05 formamidu, pridá sa 11 mg (0,07 a reakčná zmes sa mieša 15 minút pri
B. K ml sa trifluórocto-vej. Reakčná zmes rozpúšťadlo a odparok sa vysuší sa rozpusti v 1 ml dimetylHOBt a 14 mg (0,06 mmol) EDC laboreatórnej teplote. Potom mmol) mmol) vo sa pridá roztok 13 mg (0,05 mmol) amínu β-3 v 0,5 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša cez noc, zriedi sa 20 ml etylacetátu a premyje sa nasýteným roztokom NaHCO3 (2 x 10 ml), roztokom kyseliny citrónovej (10 ml) a soľankou (10 ml), vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 26 mg (0,04 mmol, 80 %) surového produktu 1129-2 ako svetlohnedej tuhej látky.
iH-NMR spektrum (CDCI3) 8 8,40 (1H) , 7,40 - 6,50 (19H) , 5,95 (2H) ,
5,70 (1Η), 5,25 (1H) , 4,70 (1H) , 3, 65 - 3,50 (5H) , 3,10 - 2,65 (4H) .
C. Malé množstvo surovej zlúčeniny 1129-2 sa hydrolyzuje postupom, opísaným v príklade 1B a produkt sa prečistí HPLC. Získa sa BIO-1129A (cca 1,5 mg), m/z 609 (80 : 20 ds), čistota podía HPLC 100 %, a BIO-1129B (cca 2 mg), m/z 609 (9 : 91 ds),
100 %. Oba produkty sú biele tuhé látky.
čistota podía
HPLC
BI0-1129A, 1H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) | δ 8,18 | (s, 1H), 8,14 | ||
(S, 1H), 8,50 (bd, 1H), 8,23 (bd, 1H) , 7,50 | (d, | 2H, | J = 8,10 | Hz) , |
7,40 - 7,10 (m, 9H) , 7,08 - 6,72 (m, 6H) , 6 | ,04 | (s, | 2H) , 5,15 | (m, |
1H) , 4,07 (m, 1H), 3,38 (m, 2H) , 3,05 - 2, | 70 | (m, | 2H) , 2,62 | (s, |
2H) .
Príklad 34
Syntéza BIO-1131 kondenzuj e
A. Metódou opísanou v príklade 1A fenyloctová (pripravená v príklade 22C) s esteru izoleucínu (362 mg, 2,0 mmol) (po kyselina fenylureidohydrochloridom metylpredošlom zmiešaní s trietylamínom) za vzniku surového produktu Φ mmol,
1131-1 (344 mg, 1,0
%) vo forme číreho viskózneho oleja. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ 7,70 (1H), 7,35 (3H), 3,45 (2H), 1,90 (1H) ,
6,95 (10H), 6,60 (1H) ,
1,45 - 1,20 (3H) , 0,85
B. K roztoku 344 mg (0,95 metanolu sa pridajú 2 ml 2N LiOH. Zmes sa sa odparí, pridá sa
2. Vodná vrstva sa extrakt sa vysuší Získa sa 365 mg
4,55 (1H), 3,65 (5H) .
mmol) surovej zlúčeniny 1131-1 v 5 ml mieša cez noc, metanol ml vody a pH zmesi sa nastaví na hodnotu 1 extrahuje etylacetátom nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí.
(0,95 mmol, 100 %) produktu 1131-2 vo forme (5 x 20 ml) , organický svetlohnedej tuhej látky. 1-H-NMR spektrum (CDCI3) S 8,70 (2H) ,
8,30 (1H), 7, 60 - 7,20 (8H), 7,00 (1H), 4,25 (1H), 3,55 (2H) , 1,90 (1H), 1,55 (1H), 1,30 (2H), 0,85 (5H) .
C. Z 27 mg (0,07 mmol) zlúčeniny 1131-2 a 11 mg (0,07 mmol) aminu β-3 sa podía predpisu v príklade IA pripraví 34 mg (89 %) surového produktu 1131-3, ktorý sa získa ako svetlohnedá tuhá látka. 1-H-NMR spektrum (CDCI3) Ô 8,03 (2H) , 7, 45 - 6, 65 (16 H), 5,45 (1H), 4,45 - 4,30 (1H), 3,55 (2H), 3,20 - 2,90 (2H), 2,00 - 0,70 (9H).
D. Malé množstvo surovej zlúčeniny 1131-3 sa hydrolyzuje postupom opísaným v príklade 1B a produkt sa prečistí HPLC. Získa sa zlúčenina BIO-1131A (cca 2 mg), m/z 531 (100 : 0 ds), čistota podía HPLC 100 %, a BIO-1131B (cca 3 mg), m/z 531 (0 : 100 ds) , čistota podía HPLC 100 %. Oba produkty sú biele tuhé látky.
BIO-1131A, iH-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) δ 8,69 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J - 8,1 Hz), 7,50 (d, 2H, J - 7,8 Hz), 7,44 - 7,22 (m, 8H), 7,19 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,00 (m, 1H), 5,27 (m,
J
2H,
2,71 (d,
1H), 4,36 (m, 1H), 3,52 (m, 2H) , 3,00 (bm, 2H) ,
7,3 Hz), | 1,70 (bm, | 1H), 1, | 44 - 1,26 (m, 1H), 1,22 - | 1,00 | (m, | 3H) , |
0,95-0 | ,78 (m, 5H | :). | ||||
BIO-1131: | B, 1H-NMR | spektrum | (DMSO-dg, 300 MHz) δ 8,73 | (s, | 1H) , | 8, 68 |
(s, 1H), | 8,60 (d, | 1H, J = | 8 Hz) , 8,15 (d, 1H, J = 8 | HZ) , | 7,50 | (d, |
2H, J = | 7,9 Hz), | 7,42 (d, | 2H, J = 8,4 Hz), 7,37 - | 7,23 | (m, | 5H) , |
7,20 (d, | 2H, J = | 8,4 Hz), | 7,00 (m, 1H), 5,35 (m, | 1H), | 4,23 | (m, |
1H) , 3,5 | •0 (m, 2H) | , 3,05 | (bm, 2H) , 2,71 (m, 2H), 1 | z 72 | (bm, | 1H) , |
1,20 (m, 3H), 0,72 - 0,60 (m, 5H).
Príklad 35
Syntéza BIO-1136
A. Podľa metódy, opísanej v príklade 1A, sa uskutoční reakcia 25 mg (0,08 mmol) komerčného N-Boc-S-benzylcysteínu so 17 mg (0,09 mmol) metyl 3-amino-3-fenyl-l-propanoátu. Získa sa 42 mg (0,08 mmol, 100 %) surového chráneného amínu 1136-1. Ih-NMR spektrum (CDC13) : δ 7,35 (10H), 5, 40 - 5,20 (2H), 4,20 (1H), 3,65 (1,5H), 3,55 (1,5H), 3,54 (1,5H), 3,25 - 2, 65 (6H), 1,45 - 1,30 (9H) .
B.
Chránený amín 1136-1 sa prevedie na trifluoroacetát 1136-2 me-
tódou, opísanou v postupe D.
C. Metóda, opísaná v príklade 22D, sa uskutoční so 42 mg (0,08 mmol) voľného amínu 1136-2 (po predošlom uvoľnení pôsobením trietylamínu). Získa sa tak surový produkt 1136-3, ktorý sa bez čistenia použije v nasledujúcom hydrolytickom kroku.
D. Malé množstvo surovej zlúčeniny 1136 sa hydrolyzuje metódou, opísanou v príklade 1B, a produkt sa prečistí HPLC. Získajú sa cca 4 mg BIO-1136, m/z 611 (čistota podľa HPLC 100 %) vo forme bielej tuhej látky. ^H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) δ 9,05 (bm, 2H) ,
8,90 (br, 1H), 8,37 (br, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,40 - 7,20 (m, 9H) , 7,00 (m, 1H), 5,25 (br, 1H) ,
4,65 (br, 1H) , 3,50 - 3,20 (m, 4H), 2,70 (bm, 2H) .
Príklad 36
Syntéza BIO-1176
A. K roztoku 500 mg (1,55 mmol) komerčného α-benzylesteru N-Boc-asparágovej kyseliny v 5 ml dimetylformamidu sa pridá 283 mg (2,10 mmol) HOBt a potom 343 mg (1,80 mmol) EDC. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 15 minút a potom sa pridá 500 mg (1,54 mmol) tiomorfolínu a následne 0,7 ml (92 mmol Hunigovej bázy. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc a zriedi sa 25 ml etylacetátu. Organický extrakt sa premyje 5 ml 60 % nasýteného ΝβΗΟΟβ, 5 ml 5 % kyseliny citrónovej a 5 ml solanky, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 421 mg (1,03 mmol, 69 %) esteru 1176-1 vo forme hustého oranžového oleja. ^-H-NMR spektrum (CDCI3) : δ 7,13 (m, 5H), 5,69 (bd, 1H, J - 9,4 Hz), 5,03 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 4,42 (m, 1H) , 3,61 (m, 1H) , 3,60 -
3,40 (m, 4H), 2,96 (bm, 1H) , 2,58 (bm, 1H) , 2,35 (m, 4H) , 1,22 (s,
9H) .
B. Reakcia 100 mg (0,25 mmol) esteru 1176-1, uskutočnená podía príkladu 1B, poskytne 76 mg (0,24 mmol, 96 %) kyseliny 1176-2 vo forme číreho hustého oleja. 1H-NMR spektrum (CDCI3): δ 7,39 -
7,28 | (m, | 5H), 7,15 - | 6,70 | (br, | . 1H) | , 5,70 (bs, 1H, J = | 6,3 Hz) |
4,55 | (br, | 1H), 4,40 - | - 3,40 | (m, | 4H) , | 3,15 (m, 1H), 2,80 - | 2,52 (m |
5H) , | 1,43 | (s, 9H) . |
C. Podía metódy, opísanej v príklade 1A, sa nechá zreagovať 32 mg (0,10 mmol) kyseliny 1176-2 v dimetylformamide s HOBt, EDC a amínom β-3. Získa sa 36 mg (0,07 mmol, 70 %) zlúčeniny 1176-3. Produkt je hustý svetložltý olej. ^-H-NMR spektrum (CDCI3) : δ 7,71 (br, 1H) , 6,61 (m, 3H), 6,00 (br, 0,5H), 5,90 (s, 1H), 5,77 (br, 0,5H), 5,21 (m, 1H), 4,51 (bm, 1H), 3,90 - 3,40 (m, 4H), 3,39 (s, 3H) , 3,12 - 3,00 (m, 1H), 2,85 - 2, 65 (m, 3H), 2, 63 - 2,45 (m, 4H), 1,43 (s, 4,5H), 1,43 (s, 4,5H).
D. Metódou, opísanou v príklade 22D, sa z 36 mg (0,07 mmol) chráneného aminu 1176-3 pripraví 51 mg (0,07 mmol, 100 %) trifluoroacetátu 1176-4 vo forme svetložltej tuhej látky.
100
E. Metódou, opísanou v príklade 22D, sa zo 42 mg (0,08 mmol) voľného amínu 1176-4 (po reakcii s trietylamínom) pripraví surový produkt 1176-5, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom hydrolytickom kroku. 1H-NMR spektrum (CDCI3): δ 7,95 - 6,90 (m, 13H), 6,61 (s, 3H), 5,85 (s, 2H), 5,23 (m, 1H) , 4,88 (m, 1H), 3, 89 - 3, 60 (s, 4H) , 3,55 (s, 3H) , 3,43 (br, 2H) , 3,11 -
2,96 (m, 2H) , 2,71 (m, 2H), 2,46 (m, 4H) .
F. Surová zlúčenina 1176-5 sa hydrolyzuje postupom, opísaným v príklade 1B. Prečistenie malej vzorky HPLC poskytne 4 mg BIO-1176,
m/z 662 (čistota podľa HPLC > 99 %) vo forme bielej tuhej látky. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) : δ 8,69 (d, 2H, J = 9,8 Hz), 8,33(d,
1H, J = 8,0 Hz), 8,26 (d, 1H, J - 8,0 Hz), 7,61 (d, 2H, J =8,0
Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,21 (d, 2H, J =8,0
Hz), 7,10 - 6,95 (m, 4H), 6,11 (s, 2H) , 5,13 (m, 1H) , 4,68(m,
1H), 3,71 (br, 4H), 3,56 - 3,18 (m, 2H), 2,73 - 2,46 (m, 8H).
Príklad 37
Syntéza BIO-1177
A. Postup, opísaný v príklade 36A, sa uskutoční s tým rozdielom, že miesto tiomorfolinu sa použije metylpropargylamín. Získa sa 374 mg (0,99 mmol, 66 %) surového produktu 1177-1 vo forme bielej peny. ÍH-NMR spektrum (CDCI3) : δ 7,20 (5H), 5,25 (1H), 5,10 (2H),
4,45 (1H), 4,15 - 3,80 (2H), 3,15 - 2,65 (5H) , 2,20 - 2,15 (1H),
1,30 (9H).
B. Surová zlúčenina 1177-1 sa nechá reagovať ako je opísané v príklade 1B. Získaná kyselina 1177-2 (76 mg, 0,26 mmol, 96 %) je číry olej. 1H-NMR spektrum (CDCI3): δ 5,35 (1H), 4,55 (1H), 4,35 -
3,80 (2H) , 3,30 - 2, 65 (5H), 2,40 - 2,25 (1H), 1,45 (9H) .
101
C. 76 mg (0,26 mmol) kyseliny 1177-2 sa nechá reagovať v dimetylformamide s HOBt, EDC a amínom β-3 metódou, opísanou v príklade IA. Získa sa 78 mg (0,15 mmol, 57,7 %) surového produktu 1177-3 vo forme bielej peny. ^-H-NMR spektrum (CDCI3) : δ 7,70 (1H), 7,35
(3H), 6,65 (2H), 5,80 | (1H), 5,30 - | 5,00 | (2H), 4,60 | (1H), | 4,45 - |
3,80 (2H), 3,60 (3H), | 3,30 - 2,70 | (5H), | 2,30 (1H), | 1,45 | (4,5H), |
1,40 (4,5H). | |||||
D. Podľa postupu D sa | 78 mg (0,15 | mmol) | chráneného | amínu | 117-7-3 |
prevedie na soľ s kyselinou trifluóroctovou 1177-4. |
E. Metóda, opísaná v príklade 22D, sa uskutoční s použitím voľného amínu 1177-4. Získa sa 52 mg (0,08 mmol, 77 %) produktu 1177-5 vo forme svetlohnedej tuhej látky. ^-H-NMR spektrum (CDCI3) : δ 7,50 -
6,90 (14H), 6,65 (3H), 5,85 (2H) , 5,25 - 5, 00 (2H) , 4,85 (1H) ,
4,25 - 3,70 (2H), 3,60 (3H) , 3,55 (2H) , 3,30 - 2, 65 (5H) , 2,22 (1H) .
F. Malé množstvo zlúčeniny 1177-5 sa hydrolyzuje metódou opísanou v príklade 1B. Získa sa BIO-1177 (cca 2 mg) vo forme bielej tuhej látky, m/z 628 (čistota podľa HPLC 100 %) . ^H-NMR spektrum (DMSOφ d6) : δ 8,64 (bd, 2H) , 8,27 (bm, 2H), 7,55 - 7,13 (m, 7H) , 7,11 -
6,75 (m, 3H) , 6,15 (s, 2H), 5,12 (bm, 1H) , 4,65 (bm, 1H), 4,25 (bm, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,05 (br, 2H) , 2,88 (bm, 1H), 2,62 (m,
2H) .
Príklad 38
Syntéza BIO-1244
A. 1,60 g (4,9 mmol) α-benzylesteru kyseliny N-Boc-asparágovej sa nechá zreagovať podľa procedúry opísanej v príklade 36A s tým rozdielom, že sa miesto tiomorfolinu použije dimetylamin. Získa sa
102 ester 1214-1 (1,43 g, 4,1 mmol, 83 %) ako hustý bezfarebný olej. 1H-NMR spektrum (CDCI3) : δ 7,32 (m, 5H), 5,85 (br, 1H), 5,15 (m, 2H), 4,55 (br, 1H), 3,12 (m, 1H) , 2,94 (s, 3H) , 2,88 (s, 3H) , 2,73 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
B. Ester 1214-1 (124 mg, 0,33 mmol) sa rozpustí v 2 ml etylacetátu a pridá sa cca 50 mg 10 % Pd/C. Zmes sa hydrogenuje 2 hodiny pri tlaku 40 psi. Reakčná zmes sa prefiltruje cez Celit. Odparenie rozpúšťadla poskytne 95 mg (0,33 mmol, 100 %) kyseliny 1214-2 vo forme bezfarebného oleja. íh-NMR spektrum (CDCI3) : δ 5,81 (bm, 1H), 4,48 (bs, 1H) , 3,15 (m, 1H) , 3,00 (s, 3H) , 2,93 (s, 3H) , 2,59 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
C. Reakcia 28 mg (0,10 mmol) kyseliny 1214-2 a 17 mg (0,80 mmol) amínu β-3 sa uskutoční podlá metódy, opísanej v príklade 1A. Získa sa 55 mg (0,10 mmol, 100 %) chráneného amínu 1214-3 vo forme bielej peny. ^H-NMR spektrum (CDCI3) : δ 7,77 (bd, 1H), 6,71 (m,
3H), 6,11 (bd, 1H), 5,91 (s, 2H), 5,25 (m, 1H) , 4,51 (br, 1H) , 3,60 (s, 3H), 3,12 (m, 1H) , 2,94 (s, 3H) , 2,90 (s, 3H) , 2,88 -
2,68 (m, 2H) , 2,48 (m, 1H), 1,43 (s, 9H) .
D. 55 mg (0,10 mmol) chráneného amínu 1214-3 sa prevedie na trifluóracetátovú sol 1214 metódou, opísanou v postupe D.
E. Metódou, opísanou v príklade 22D, sa voľný amín 1214-4 prevedie na produkt 1214-5 (31 mg, 0,05 mmol, 50 %). Produkt je svetlohnedá tuhá látka. 1H-NMR spektrum (CDCI3) : δ 7,45 - 6,90 (m, 13H), 6,61 (m, 3H), 5,85 (s, 2H), 5,24 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,08 - 2,94 (m, 1H) , 2,92 (s, 3H) , 2,84 (s, 3H) , 2,77 - 2,50 (m, 2H), 2,45 (m, 1H).
103
F. Malé množstvo zlúčeniny 1214-5 sa hydrolyzuje ako je opísané v príklade 1B. Získa sa BIO-1214 (cca 2 mg) ako biela tuhá látka, m/z 604 (čistota podía HPLC 100 %) .
Príklad 39
Syntéza BIO-1215
A. K roztoku 671 mg (1,9 mmol) amidu 1214-1 (pripraveného v príklade 38 A) v 5 ml suchého tetrahydrofuránu, ochladeného na 0° C sa prikvapká 4,1 ml (3,8 mmol) IN roztoku BH3·' v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri laboratórnej teplote, potom sa rozloží 2 ml metanolu a odparí sa dosucha. Pridá sa 5 ml metanolu a trikrát sa odparí, aby sa odstránil všetok vzniknutý (MeO)3B. Sušenie vo vysokom vákuu poskytne 623 mg (1,7 mmol, 90 %) aminu 1215-1 vo forme hustého bezfarebného oleja. iH-NMR spektrum (CDCI3) : δ 7,38 (m, 5H) , 5,48 (bm, 1H) , 2,65 -
2,35 (m, 8H) , 1,95 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) .
B. 124 mg (0,34 mmol) aminu 1215-1 sa katalytický hydrogenuje v zmesi metanolu, etylacetátu a kyseliny octovej nad cca 50 mg 10 % Pd/C. Po dvoch hodinách sa reakčná zmes prefiltruje a rozpúšťadlá sa odparia. Získa sa 90 mg (0,33 mmol, 97 %) kyseliny 1215-2 vo forme hustého bezfarebného oleja. ^-H-NMR spektrum (CDCI3) : δ 5,91 (br, 1H) , 3,95 (br, 1H), 3,54 (bm, 1H), 2,71 - 2,42 (m, 8H) , 2,15 (br, 2H), 1,33 (s, 9H).
C. Reakcia 55 mg (0,12 mmol) kyseliny 1215-2 s 22 mg (0,10 mmol) aminu β-3 sa uskutočni podía metódy opísanej v príklade IA. Získa sa 44 mg (0,09 mmol, 90 %) chráneného aminu 1215-3 vo forme bielej peny. 1H-NMR spektrum (CDCI3) : δ 6,75 (m, 3H), 6,51 (bd, 1H) , 5,91 (S, 2H), 5,30 (m, 1H), 4,37 - 4,12 (m, 2H) , 3,61 (s, 3H) , 2,90 -
2,65 (m, 2H), 2,55 - 2,00 (m, 10H), 1,42 (s, 9H).
104
D. Chránený amin 1215-3 (44 mg, 0,09 mmol) sa nechá reagovať ako je opísané v postupe D, čím sa získa sol amínu 1215-4 s kyselinou trifluóroctovou.
E. Voľný amin 1215-4 sa nechá zreagovať podlá metódy, opísanej v príklade 22D, čím sa získa 38 mg (0,06 mmol, 70 %) produktu 1215-5 vo forme bielej tuhej látky. ^-H-NMR spektrum (CDCI3) : Ô 7,41 -
6,90 (m, 13H) , 6,71 (m, 3H) , 5,91 (s, 2H) , 5,29 (m, 1H) , 4,21 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,45 (m, 2H) , 2, 90 - 2,70 (m, 2H) , 2,40 - 1,95 (m, 10H).
F. Malá časť zlúčeniny 1214-5 sa hydrolyzuje metódou, opísanou v príklade 1B, čim sa získa produkt BIO-1215 (cca 3 mg) vo forme bielej tuhej látky, m/z 590 (čistota podlá HPLC 100 %).
Príklad 40
Syntéza BIO-1227
A. Podľa metódy, opísanej v príklade 1B, sa 28 mg (0,12 mmol) komerčného N-Boc-S-metylcysteinu nechá zreagovať s 21 mg (0,10 mmol) amínu β-3, čím sa získa 32 mg (0,07 mmol, 70 %) chráneného amínu 1227-1 vo forme bielej peny. Ih-NMR spektrum (CDCI3): δ 7,38 (bd, 1H) , 6,81 - 6,67 (m, 3Η), 5,90 (s, 2Η) , 5,40 (bd, 1H), 5,37 (m, 1Η), 4,20 (m, 1Η), 3,59 (s, 3H) , 2, 95 - 2, 68 (m, 4H) , 2,10 (s, 3Η), 1,43 (s, 9H).
B. Podľa metódy, opísanej v postupe D, sa 32 mg (0,07 mmol) chráneného amínu 1227-1 prevedie na soľ amínu 1227-2 s kyselinou trifluóroctovou.
C. Voľný amin 1227-2 sa nechá reagovať s 28 mg (0,10 mmol) kyseliny 2-metylfenylureidofenyloctovej metódou, opísanou v príklade 22D. Získa sa 29 mg (0,047 mmol, 67 %) surového esteru 1227-3 vo
105 forme svetlohnedej tuhej látky. ÍH-NMR spektrum (CDCI3): δ 7,62 (bd, 1H), 7,40 - 6, 90 (m, 12H), 6,80 (m, 3H), 5,90 (s, 2H) , 5,15 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3, 63 - 3, 45 (m, 5H), 3,15 - 2,61 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,190 (s, 3H).
D. Malé množstvo surového esteru 1227-3 sa hydrolyzuje ako je opísané v príklade 1B. Získa sa cca 4 mg produktu BIO-1227 vo forme bielej tuhej látky, m/z 593 (čistota podľa HPLC > 99 %) . ^HNMR spektrum (DMSO-dg): δ 9,01 (s, 1H), 8,67 (d, 1H, J = 7,9 Hz),
8,31 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 8 Hz),
7,44 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,23 (m, 4H), 6,99 (m, 2H) , 6,85 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,16 (m, 1H) , 4,54 (m, 1H) , 3,39 (m, 2H) , 2,81 - 2,58 (m, 4H) , 2,30 (s, 3H), 2,05 (s, 3H) .
Príklad 41
Syntéza BIO-1149
A. K roztoku 272 mg (0,67 mmol) produktu, pripraveného postupom C, v 2,5 ml dichlórmetánu sa pomaly pridá 2,5 ml trifluóroctovej kyseliny a zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po odparení rozpúšťadla sa olejovitý odparok rozpustí v 2,5 ml dichlórmetánu. pH roztoku sa upraví trietylamínom na 9 a potom sa pridá 170 mg (0,63 mmol) sukcinimidylesteru kyseliny 2-chinolínkarboxylovej. Zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote a potom sa sparcuje obvyklým spôsobom (5 % kyselina citrónová, 5 % NaHCC>3 a nasýtený roztok NaCl) . Získa sa 200 mg (76 %) esteru 1149-1 vo forme bielej tuhej látky.
B. 200 mg (0,43 mmol) esteru 1149-1 sa rozpustí v 1,5 ml metanolu a k roztoku sa pridá 0,5 ml IM vodného LiOH. Zmes sa mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote, neutralizuje sa 5 % kyselinou citrónovou na pH 3 a extrahuje sa etylacetátom (3 x 5 ml). Spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným a odparením rozpúšťadla sa
106 získa 155 mg (82,5 %) zlúčeniny 1149. Malé množstvo surového produktu (30 mg) sa prečistí HPLC, čím sa taktiež oddelia diastereoizoméry zlúčeniny BIO-1149. HPLC (pri laboratórnej teplote), izomér A: 36 min, izomér B: 38 min. Hmotnostné spektrum (FAB) : 434. 1h-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): δ 8,72 (m, 1H),
8.30 - 7, 98 (m, 3H) , 7,82 - 7, 64 )M, 2H) , 7,60 - 7,51 (m,1H) ,
7.30 - 7, 09 (m, 5H) , 5,46 - 5, 38 (m, 1H), 4, 86 - 4,72 (m,1H) ,
2, 92 - 2, 74 (m, 2H) , 1,88 - 1,61 (m, 3H) , 0, 96 - 0, 83 (m,6H) .
Príklad 42
Syntéza BIO-1152
A.
K roztoku 33 postupu D2, v 0,5 mg (0,10 mmol) produktu, ml dichlórmetánu sa pridá pripraveného podía mg (0,10 mmol)
2,2-dimetylmaslovej a 50 chloridu kyseliny
Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri laboratórnej μΐ trietylamínu.
teplote a potom sa spracuje obvyklým spôsobom (5 % NaHCO3, 5 % kyselina citrónová a nasýtený roztok NaCl.) Získa sa 37 mg (76 %) produktu 1152-2 vo forme bielej tuhej látky. ^H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm) :
7,32 - 7,19 (m, 5H) , 6,08 (s, 1H) , 5,36 - 5,27 (m, 1H) , 4,53 -
4,44 (m, 1H), 2,86 - 2,61 (m, 2H) , 2,05 (s, 2H) , 1,26 (s, 9H) ,
1,01 (s, 9H), 0,99 - 0,84 (s, 9H) .
B. Ester 1152-2 sa rozpusti v 2,5 ml dichlórmetánu a 2,5 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Získaný olej sa prečisti HPLC a získa sa tak čistý produkt BIO-1152. 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8,29 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,34 - 7,18 (m, 5H), 5,44 - 5,32 (m, 1H), 4,78 - 4,69 (m, 1H) , 3,21 - 3,14 (m, 2H) , 2,98 - 2,77 (dd, 2H) , 1,59 1,38 (m, 3H) , 0,96 (s, 9H) , 0,84 (d, 3H) , 0,73 (d, 3H) .
107
Príklad 43
Syntéza BIO-1089
A. K roztoku 2,2 g (8,76 mmol) amínu β-6 v 25 ml dichlórmetánu sa pridá 2,77 g (8,0 mmol) sukcín-imidylesteru N-Boc-metionínu a 5 kvapiek trietylamínu a zmes sa mieša 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Potom sa zmes premyje 5 % kyselinou citrónovou (2 x 10 ml), 5 % NaHCO3 (2 x 10 ml) a nasýteným roztokom NaCl (15 ml), vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 3,2 g (83 %) produktu 1089-1 vo forme bielej tuhej látky. 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,27 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 5,31 φ 5,20 (m, 2H), 4, 38 - 4,28 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 2,82 - 2, 64 (m,
2H) , 2,12 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,30 (s, 9H) .
B. K roztoku 3,2 g (6,64 mmol) zlúčeniny 1089-1 v 15 ml etylacetátu sa pridá 40 ml IM HC1 v etylacetáte a zmes sa mieša
4,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa rozloží 60 ml vody a ďalej sa spracováva vodná vrstva. Neutralizuje sa pevným NaHCO3 na pH 8 a produkt sa extrahuje do etylacetátu (2 x 45 ml) . Spojené etylacetátové extrakty sa premyjú 20 ml nasýteného roztoku
NaCl, vysušia sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 1,7 g (67 %) produktu 1089-2 vo forme oleja. 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,98 (d, 1H), 7,19 (d, 2H, J = 8,3 Hz),
6,81 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 5,32 - 5,18 (m, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3,48
- 3,44 (m, 1H), 2,82 - 2, 62 (m, 2H) , 2,53 (t, 2H) , 2,18 - 2,06 (m,
1H) , 2,04 (s, 3H), 1,80 - 1, 66 (m, 1H), 1,31 (s, 9H) .
C. Podlá metódy opísanej v príklade 22D, sa 1,7 g (4,45 mmol) zlúčeniny 1089-2 prevedie na 2,3 g (81,6 %) zlúčeniny 1089-3, získanej ako tuhá látka. Tento materiál sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom reakčnom kroku. ^H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8,60 (d, 2H), 8,41 (d, 1H), 8,24 (d, 1H) , 7,44 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,26 (t, 2H) , 7,13 (t, 2H) , 6,91 (t, 1H) , 6,79
108 (d, 2H), 5,10 - 5,01 (m, 1H), 4,36 - 4,33 (m, 1H), 3,68 (s, 3H),
3,29 (s, 2H) , 2,61 - 2,58 (m, 2H) , 1,89 (s, 3H) , 1,26 (s, 9H) .
D. 2,3 g (3,63 mmol) zlúčeniny 1089-3 sa rozpusti v 8 ml 4N HC1 v dioxáne a roztok sa mieša 16 hodín pri laboratórnej teplote. Dioxán sa odparí, pridá sa 15 ml éteru a zmes sa mieša 10 minút. Vylúčená zrazenina sa odsaje a prekryštalizuje z metanolu. Získa sa čistý produkt BIO-1089 ako svetlohnedá tuhá látka. Hmotnostné spektrum (FAB): 579. ^-H-NMR spektrum (DMSO-dg/ 300 MHz, ppm): 8,76 (d, 2H), 8,52 (d, 1H), 7,54 (d, 2H) , 7,46 (d, 2H) , 7,36 (t, 1H) , 7, 34 - 7,26 (m, 4H) , 7,04 (t, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 5,22 - 5,20 (m, 1H), 4,46 - 4,35 (m, 1H), 3,81 (s, 3H) , 3,50 (s, 2H) , 3,20 (m, 2H), 2, 79 - 2,73 (m, 2H) , 2,35 (t, 2H) , 2,03 (s, 3H) , 1,87 - 1,80 (m, 2H) .
Príklad 44
Syntéza BIO-1090
A. Metóda, opísaná v postupe C, sa uskutoční s 28 mg (1,0 mmol) amínu β-10, čím sa získa 38 mg (84 %) produktu 1090-1 vo forme bielej tuhej látky. ľH-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,08 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 - 6,70 (m, 2H) , 5,24 - 5,15 (m, 1H) ,
4,98 - 4,93 (m, 1H) , 4,16 - 4,13 (m, 4H), 2,74 - 2, 53 (m, 2H) , 1, 62 - 1,42 (m, 3H), 1,44 (s, 9H) , 1,40 (s, 9H) , 0,89 (m, 6H) .
B. 38 mg (0,77 mmol) bielej tuhej látky 1090-1 sa nechá reagovať podlá metódy, opísanej v postupe Dl. Získa sa olejovitý produkt 1090-2, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom kroku. ľH-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,24 - 7,15 (m, 2H), 6,84 - 6,61 (m, 3H) , 5,81 - 5,78 (m, 1H), 4,23 (s, 4H) , 4,19 4,08 (m, 1H), 2,88 - 2, 62 (m, 2H), 1,70 - 1, 46 (m, 3H) , 0,90 0,81 (m, 6H) .
109
C. Amín 1090-2 sa prevedie na 27 mg (59 %) surového produktu 1090 metódou, opísanou v príklade 22D. Prečistenie HPLC poskytne čistý produkt BIO-1090 vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostné spektrum (FAB): 603.
Príklad 45
Syntéza BIO-1194
A. K dobre miešanému studenému roztoku 9,8 g (59,4 mmol) metyl p-aminofenylacetátu v 200 ml dichlórmetánu a 25 ml (18 g, 178,2 mmol) trietylamínu sa pridá prikvapkávacím lievikom počas 1 hodiny
ml 1,9 M roztoku fosgénu v toluéne. Reakčná zmes sa mieša pri 0’ C ďalšiu 1 hodinu. Potom sa zmes zahustí a pridá sa 125 ml zmesi éter-petroléter (3 : 1). Vylúčená tuhá látka sa odfiltruje a filtrát po odparení poskytne surový produkt 1194-1 ako hnedú kvapalinu. Prečistenie destiláciou pri 118 - 120° C/10 mm poskytne
8,5 g (75 %) čistej zlúčeniny 1194-1 vo forme bezfarebného oleja. 1-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,20 (d, J = 8,4 Hz), 7,02 (d, J = 8,4 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,48 (s, 2H) .
B. K roztoku 5,73 g (30 mmol) zlúčeniny 1194-1 v 60 ml dichlórmetánu sa po častiach pridá 2,82 g (30 mmol) 2-aminopyridínu. Reakčná zmes sa mieša 0,5 hodiny pri laboratórnej teplote a potom 0,5 hodiny pri 35° C. Vzniknutá zmes sa zriedi 60 ml petroléteru a vypadnutá biela tuhá látka sa odsaje. Získa sa tak 8,35 g (98 %) čistého produktu 1194-2 vo forme bielej tuhej látky. 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8,20 (s, 2H), 7,62 - 7,51 (m, 3H),
7,33 (d, 2H), 7,01 (d, 2H) , 6,89 - 6,85 (m, 1H) , 3,70 (s, 3H) ,
3,59 (s, 2H) .
C. 5,7 g (20,0 mmol) zlúčeniny 1194-2 sa rozpustí v 20 ml metanolu a k tomuto roztoku sa pridá 40 ml IN NaOH. Zmes sa zohrieva tak dlho, až sa vytvorí číry roztok a potom sa mieša pri laboratórnej
110 teplote 16 hodín. Po opatrnom zneutralizovaní IN HC1 na pH 7 a následnej úprave pH kyselinou octovou na 3 sa vylúčená biela tuhá látka odfiltruje a premyje metanolom (15 ml) a éterom (2 x 30 ml) . Získa sa 4,7 g (87 %) produktu 1194-3 vo forme bieleho prášku. ^HNMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, ppm): 10,62 (br s, 1H), 9,53 (br s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,82 (t, 1H) , 7, 63 - 7,55 (m, 1H) , 7,33 -
7,27 (d, 2H), 7,14 - 7,08 (m, 1H) , 3,62 (s, 3H) .
D. Podlá metódy, opísanej v postupe C, sa pripraví zlúčenina 1194- štandardnou kondenzáciou 2,65 g (10,56 mmol) amínu β-6 s 3,28 g
(10 mmol) BocLeuOSu v 25 ml dichlórmetánu s prídavkom 5 kvapiek trietylaminu a následnou deprotekciou kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne. V dvoch krokoch sa tak získa 4,5 g (83,6 %) zlúčeniny 1194-4.
1194-4-Boc: 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,18 (d, 2H) ,
6,36 (d, 2H), 5,13 - 5,10 (m, 1H) , 4,12 - 4,01 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2, 79 - 2, 60 (m, 2H) , 1, 62 - 1, 40 (m, 3H) , 1,38 (s, 9H) , 1,26 (s, 9H) , 0, 85 - 0, 80 (m, 6H) .
1194-4: ^-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,10 (d, 2H),
6,78 (d, 2H), 5, 43 - 5,27 (m, 1H), 4,21 - 4,06 (m, 1H), 3,71 (s, 3H) ,
2,95 - 2,76 (m, 1H) , 2,75 - 2,56 (m, 1H) , 1, 62 - 1,32 (m, 6H) .
E. Podľa metódy, opísanej v príklade 1A, sa nechá zreagovať 1,36 g (5,0 mmol) kyseliny 1194-3 s amínom 1194-4, čím sa získa 2,1 g (78 %) surového produktu BIO-1194 vo forme bielej tuhej látky. Čistý produkt (čistota > 97,5 %) sa získa prekryštalizovaním z metanolu. 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8, 03 - 7,97 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,18 - 7,07 (m, 4H) , 6,27 (d, 2H) , 5,24 (m, 1H) , 4,39 - 4,36 (m, 1H) , 3,61 (s, 3H) , 3,43 (s, 2H) , 2,69 - 2,66 (m, 2H), 1, 54 - 1, 33 (m, 2H), 0,86 - 0,75 (m, 6H) .
111
Príklad 46
Syntéza BIO-1180
A. Metódou, opísanou v príklade 45A, sa z terc-butyl p-aminofenylacetátu pripraví zlúčenina 1180-1 vo výťažku 94 %. Hmotnostné spektrum (FAB): 234. ^-H-NMR spektrum (CDCI3/ 300 MHz, ppm): 7,18 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 3,49 (s, 3H) , 1,45 (s, 9H) .
B. K roztoku 233 mg (1,0 mmol) izokyanátu 1180-1 v 5 ml dichlórmetánu sa pridá 100 mg (1,0 mmol) 2-aminotiazolu, zmes sa zohrieva, až kým sa nevytvorí číry roztok a potom sa mieša laborratórnej teplote. Odparením rozpúšťadla sa produktu 1180-2 vo forme hnedožltej tuhej
2,5 ml dichlórmetánu a k roztoku sa hodinu pri získa 335 mg sa rozpusti v ml trifluóroctovej. Zmes sa mieša 1,5 hodiny a po odparení rozpúšťadla poskytne 300 mg žltej tuhej látky.
látky. Tá pridá 2,5 ml kyseliny pri laboratórnej teplote produktu 1180-3 vo forme Hmotnostné spektrum (FAB): 278.
C. K roztoku 28 mg (0,1 mmol) zlúčeniny 1180-3 v 0,25 ml dimetylformamidu sa pridá 60 mg (0,31 mmol) EDC a 55 mg DMAP a zmes sa mieša 10 minút pri laboratórnej teplote. K tejto zmesi sa pridá 23 mg (0,051 mmol) soli aminu β-3 s kyselinou trifluóroctovou. Výsledná reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa spracuje zvyčajným spôsobom (5 % kyselina citrónová, 5 % NaHCO3, nasýtený roztok NaCl, vysušenie nad síranom sodným a odparenie) . Získa sa 22 mg (72 %) surovej zlúčeniny 1180-4. Hmotnostné spektrum (FAB): 596.
D. Surová zlúčenina 1180-4 sa hydrolyzuje na surovú zlúčeninu BIO-1180 metódou, opísanou v príklade 1B. Prečistením HPLC sa získa čistá zlúčenina BIO-1180. HPLC (laboratórna teplota): 26,3 min, čistota > 99 %. Hmotnostné spektrum (FAB): 582. 1H-NMR spektrum
112 (CDCI3, 300 MHz, ppm): 9,00 (br s, 1H), 8,52 (d, 2H, J = 8,3 Hz),
8,24 (d, 2H, J - 8,3 Hz), 7,50 - 7,47 (m, 3H), 7,28 (d, 2H, J =
8,5 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,95 - 6,81 (m, 3H) , 6,08 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 5,19 - 5,16 (m, 1H) , 4, 40 - 4,20 (m, 1H) , 3,51 (dd, J = 14,1 Hz a 23,8 Hz), 2,76 - 2,65 (m, 2H), 1,57 - 1,50 (m, 1H), 1,50 - 1,44 (m, 2H), 0,92 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 0,86 (d, J = 6, 3 Hz).
Príklad 47
Syntéza BIO-1199
K roztoku 15 mg zlúčeniny BIO-1089 v zmesi s 1,0 ml dimetylsulfoxidu a 2 ml vody sa pridá 20 mg OxonuR a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote. Sledovanie reakcie HPLC ukazuje, že východisková zlúčenina (retenčný čas pri laboratórnej teplote 20 min) postupne mizne a objavuje sa nový pík (retenčný čas 16,9 min). Po 16 hodinovom miešaní východisková zlúčenina BIO1089 takmer úplne vymizne a produkt BIO-1199 (retenčný čas 16,9 min pri laboratórnej teplote) v čistote > 99 % sa vyizoluje HPLC.
Hmotnostné spektrum (FAB): 595.
Príklad 48
Syntéza BIO-1207
A. Amin β-5 (220 mg, 1,053 mmol) sa nechá reagovať metódou opísanou v postupe C a ďalšia reakcia získaného produktu sa uskutočni ako je opísané v postupe Dl. Výťažok zlúčeniny 1207-1 je 383 mg (88 % pre dva stupne) .
B. Podía metódy, opísanej v príklade 1A, sa uskutoční reakcia 260 mg (0,91 mmol) kyseliny p-Cbz-aminofenyloctovej s 375 mg (0,86 mmol) aminu 1207-1 (pred reakciou vystavený pôsobeniu trietyl113 amínu) . Získa sa 415 mg (82 %) produktu 1207-2 vo forme svetlohnedej tuhej látky.
C. 390 mg (0,66 mmol) zlúčeniny 1207-2 sa zbaví ochranných skupín ako je opísané v postupe D2, čím sa získa 140 mg (47 %) produktu 1207-3 vo forme svetlohnedej tuhej látky.
D. K roztoku 135 mg (1,0 mmol) 2-izopropylanilínu v 2 ml dichlórmetánu a 0,5 ml trietylamínu sa pri 0° C pomaly pridá 1,6 ml (3 mmol) 1,9M roztoku fosgénu v toluéne. Reakčná zmes sa mieša
hodinu pri laboratórnej teplote a potom sa zriedi 15 ml éteru.
Vytvorená zrazenina sa odstráni a odparením rozpúšťadla sa získa 165 mg zlúčeniny 1207-4 vo forme hnedej kvapaliny. iH-NMR spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,87 - 7, 64 (m, 4H), 3, 83 - 3, 74 (m, 1H) ,
1,81 (d, 6H).
E. K roztoku 12 mg (0,074 mmol) zlúčeniny 1207-4 v 0,12 ml dimetylformamidu sa pridá 1 kvapka trietylamínu a 28 mg (0,062 mmol) zlúčeniny 1207-3. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu (hmotnostné spektrum (FAB) vykazuje ión 617) a potom sa k zmesi pridajú 2 ml metanolu a 0,25 ml 2M LiOH. Zmes sa mieša 16 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa prečistí HPLC. Frakcie obsahujúce čistý produkt sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa BIO-1207 vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostné spektrum (FAB): 603. HPLC (laboratórna teplota): retenčný čas 31,2 min, čistota > 98,5 %.
Príklad 49
Syntéza BIO-1210
Podía metódy opísanej v príklade 22D sa nechá reagovať kyselina 2-metylfenylureidofenyloctová s volným amínom, získaným z trifluóracetátovej soli, ktorá sa pripraví v príklade 44B (65 mg), a produkt sa vyčistí HPLC. Frakcie čistého produktu sa spoja a po
114 odparení rozpúšťadla poskytnú produkt BIO-1210 vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostné spektrum (FAB): 603. HPLC (laboratórna teplota): retenčný čas 28,6 min, čistota > 99 %.
Príklad 50
Syntéza BIO-1224
A. Zo 48 mg (0,2 mmol) amínu β-4 sa metódou, opísanou v postupe C, pripraví 82 mg (91 %) zlúčeniny 1224-1 vo forme bielej tuhej látky. ľH-NMR spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,49 - 7,39 (m, 1H) , 6,73 - 6, 62 (m, 3H), 5,35 - 5,28 (m, 1H) , 5,19 - 5,06 (m, 1H) ,
4,16 - 4,08 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,72 - 2,51 (m,
2H), 2,40 - 2,36 | (m, 2H), 1,98 - 1,75 (m, | 2H), 1,90 (s, 3H), 1,28 | ||
(s, 9H) | , 1,19 (s, | 9H) . | ||
B. 60 | mg (0,13 | mmol) zlúčeniny 1224-1 | sa rozpustí | v 1,5 ml |
dichlórmetánu a pridá sa 1,5 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa mieša 5 hodín pri laboratórnej teplote a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa zlúčenina 1224-2 vo forme soli s kyselinou trifluóroctovou, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni. 1-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,92 (br, 1H), 6,82 - 6,78 (m, 3H), 5,44 - 5,26 (m, 1H), 4,40 - 4,28 (m, 1H) , 3,84 3,72 (m, 6H), 2,92 - 2,70 (m, 4H), 2,60 - 2,25 (m, 2H), 1,92 (s, 3H) .
C. Metódou, opísanou v príklade 22D, sa uskutočni reakcia 37 mg (0,13 mmol) kyseliny 2-metylfenylureidofenyloctovej a 60 mg (0,13 mmol) amínu 1224-2. Výsledný produkt sa podrobí HPLC. Frakcie s čistým produktom sa spoja a odparia a získa sa tak 22 mg (22 %) produktu BIO-1224 vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostné spektrum (FAB): 623. HPLC (laboratórna teplota): retenčný čas 23,8 min, čistota > 99 %. ^H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,38 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 6,72 (m, 2H) , 6,51 (t, 1H) , 6,43
115
- 6,40 (m, 1H), 6,35 - 6,31 (m, 1H) , 4, 84 - 4,76 (m, 1H) , 4,04 -
3,97 (m, 1H), 3,39 (s, 6H), 3,33 (s, 2H), 2,36 - 2,18 (m, 2H),
1,91 - 1,75 (m, 2H), 1,72 (s, 3H) , 1,19 - 0,99 (m, 2H) , 0,46 -
0,37 (m, 6H) .
Príklad 51
Syntéza zlúčeniny BIO-1056
A. Zmes 2,01 g (10,2 mmol) kyseliny 3-metoxy-4-nitrobenzoovej a
2,3 ml (31,5 mmol) tionylchloridu sa mieša 1,5 hodiny pri 80 - 90°
C. Po odparení sa zvyšok rozpustí v éteri a roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (2 x), vodou a nasýteným vodným roztokom NaCl a vysuší sa nad síranom horečnatým. Po odparení sa získa 1,92 g (87 %) 3-metoxy-4-nitrobenzoylchloridu vo forme bielej tuhej látky. Ιη-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,95 -
7,70 (m, 3H), 4,06 (s, 3H).
B. K studenému (0* C) 2M roztoku TMSCHN2 v hexáne (1,5 ml, 3,0 mmol) sa pridá 420 μΐ trietylamínu a potom roztok 0,52 g (2,4 mmol) 3-metoxy-4-nitrobenzoylchloridu v 8,5 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri 0° C a potom sa oddestiluje
rozpúšťadlo. Odparok sa suspenduje v nasýtenom vodnom roztoku
NaHCO3 a zmes sa trikrát extrahuje éterom. Spojené éterické extrakty sa premyjú vodou, nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparí sa rozpúšťadlo. Získa sa 0,53 g (100 %) omega-diazo-3-metoxy-4-nitroacetofenónu vo forme žltej peny. ^H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,88 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J - 10 Hz), 5,97 (s, 1H), 4,02 (s, 3H) .
C. K refluxujúcemu roztoku 7,95 g (35,9 mmol) omega-diazo-3-
-metoxy-4-nitroacetofenónu v 100 ml terc-butylalkoholu sa počas 1 hodiny prikvapká prefiltrovaný roztok 2,50 g (10,9 mmol) benzoanu
116 strieborného v 15 ml trietylaminu. Zmes sa refluxuje 45 minút, odfarbi sa prídavkom aktívneho uhlia a za tepla sa prefiltruje cez Celit. Filtrát sa zahustí a zvyšok sa rozpusti v etylacetáte. Roztok sa premyje 5 % vodným roztokom NaHCO3 (2 x), vodou, 5 % vodným roztokom kyseliny citrónovej, vodou a nasýteným roztokom
NaCl. Po vysušení nad síranom horečnatým a odparení rozpúšťadla sa získa 8,92 g (93 %) terc-butyl 3-metoxy-4-nitrofenylacetátu vo forme hnedého oleja. ^-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,83 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,03 (s, 1H) , 6,93 (d, 1H, J = 8m, 3 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
D. Zmes 0,144 g (0,539 mmol) terc-butyl 3-metoxy-4-nitrofenylacetátu a 0,155 g 10 % Pd/C v 8 ml etylacetátu a 2 ml metanolu sa hydrogenuje 2 hodiny pri tlaku 40 - 60 psi. Reakčná zmes sa prefiltruje cez Celit a filtrát sa odparí. Získa sa 0,123 g (96 %) terc-butyl 4-amino-3-metoxyfenylacetátu vo forme svetložltého oleja. ^-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 6,70 (m, 3H), 4,04 (bs, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,42 (s, 2H) , 1,43 (s, 9H) .
E. K roztoku 0,123 g (0,52 mmol) terc-butyl 4-amino-3- metoxyfenylacetátu v 2,0 ml dichlórmetánu sa pridá 60 μΐ (0,55 mmol) fenylizokyanátu. Reakčná zmes sa mieša 45 minút a potom sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa tak 0,190 g (100 %) terc-butyl 3metoxy-4-fenylureidofenylacetátu vo forme svetložltej peny. ^H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8,00 (d, 1H, J = 11 Hz), 7,65 6,94 (m, 7H), 6,80 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,74 (s, 1H), 3,68 (s, 3H),
3,45 (s, 2H), 1,44 (s, 9H).
F. Roztok 0,108 g (0,303 mmol) terc-butyl 3-metoxy-4-fenyl- ureidofenylacetátu v 5 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša 30 minút. Z reakčnej zmesi sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa dvakrát odparí s dichlórmetánom a potom s éterom. Získa sa 0, 090 g (99 %)
117 kyseliny 3-metoxy-4-fenylureidofenyloctovej vo forme bielej peny.
l-H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, ppm): 9,28 (s, 1H), 8,18 (s, 1H) , 8,02 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,58 - 7,15 (m, 5H) , 6,91 (bm, 2H) , 6,77 (d, 1H, J =7,5 Hz), 3,85 (s, 3H) , 3,49 (s, 2H) .
G. Roztok 0,33 g (0,88 mmol) kyseliny 3-metoxy-4-fenylureidofenyloctovej, 0,27 g (0,90 mmol) zlúčeniny Leu-p-2, pripravenej postupmi C a D, 0,39 g (0,90 mmol) BOP a 0,77 ml (4,4 mmol) DIPEA v 5 ml dimetylformamidu sa mieša 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a roztok sa premyje 60 % nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (3 x), vodou, 5 % vodným roztokom kyseliny citrónovej (3 x), vodou a nasýteným vodným roztokom NaCl. Vysušenie nad síranom horečnatým a odparenie rozpúšťadla poskytne 0,49 g surového produktu, ktorý sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli zmesou hexán-etylacetát (1 : 4). Získa sa 0,35 g (60 %) tercbutylesteru BIO-1056 vo forme bielej peny. ^-H-NMR spektrum (CDCI3,
300 MHz, | ppm) : | 8,00 | (d, | 1H, J | - 8,1 Hz), 7, | 55 - 7,20 (m, 8H), | 7,05 | ||
(m, | 1H), | 6,70 | (m, | 5H), | 5,89 ( | s, 2H), | 5,18 | (m, 1H), 4,50 (s, | 1H) , |
3, 63 | (s, | 3H) , | 3, 47 | (s, | 2H), ; | 2, 67 (m, | 2H), | 1, 68 - 1,40 (bm, | 3H) , |
1,33 | (s, | 9H) . | |||||||
H. K | chladnému | (0’ | C) | roztoku | 0, 35 g | (0,53 | mmol) terc-butylesteru |
BIO-1056 v 5,0 ml dichlórmetánu sa pridá 5,0 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa 1 hodinu. Odparenie rozpúšťadiel poskytne 0,315 g surového produktu BIO-1056, ktorý sa po rozdelení na dve časti prečistí HPLC. Získa sa tak 0,16 g (50 %) produktu BIO-1056 vo forme bielej tuhej látky. ^H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, ppm) :
9,25 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,15 (m, 2H), 8,01 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,50 - 6,55 (m, 10H), 5,97 (s, 2H), 5,08 (m, 1H) , 4,31 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 2,64 (m, 2H) , 1,55 - 1,22
118 (bm, 3H) , 0,80 (m, 6H) . HPLC, gradient A: 35,2 min, gradient B:
19,4 min. Hmotnostné spektrum m/z: 605.
Príklad 52
Syntéza zlúčeniny BIO-1221
A. K roztoku 24 mg (0,10 mmol) terc-butyl 4-amino-3-metoxyfenylacetátu v 2,0 ml dichlórmetánu sa pridá 15 μΐ (0,12 mmol) o-tolylizokyanátu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny a potom sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa 36 mg (97 %) terc-butyl 3-metoxy-4-(o-tolylureido)fenylacetátu vo forme svetlohnedej peny. Ih-NMR spektrum φ (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,05 (d, 1Η, J = 7,9 Hz), 7,55 (d, 1H, J =
7,9 Hz), 7,45 - 7,05 (m, 5H) , 6,78 (m, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 3,48 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
B. Roztok 16 mg (0,043 mmol) terc-butyl 3-metoxy-4-(o-tolylureido)fenylacetátu v 1,0 ml kyseliny trifluór-octovej sa mieša 1 hodinu. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa dvakrát odparí s dichlórmetánom a potom s éterom. Získa sa 13,5 mg (100 %) kyseliny
3-metoxy-4-(o-tolylureido) fenyloctovej vo forme bielej látky.
C. Metódou, opísanou v príklade 51G, sa nechá reagovať kyselina 3φ -metoxy-4-(o-tolylureido) fenyloctová (13,5 mg, 0,043 mmol) s amí- novou soľou (18,5 mg, 0,041 mmol) pripravenou zo zlúčeniny β-3 postupmi C a D. Získa sa 16 mg (60 %) metylesteru zlúčeniny BIO-1221 vo forme bielej peny. ^H-NMR spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm) :
8,10 | (d, | 1H) , | 7, 61 | (d, | 1H), 7,45 - 7,00 (m, 7H), 6,85 - 6, | 65 (m, |
5H), | 5,93 | (s, | 2H), | 5,20 | (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,85 (s, 3H) | , 3,61 |
(s, | 3H), | 3,52 | (S, | 2H), | 2,75 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,65 | - 1,10 |
(bm, | 3H) , | 0,86 | (m, | 6H) . |
D. 16 mg (0,025 mmol) metylesteru zlúčeniny BIO-1221 sa hydrolyzuje metódou, opísanou v príklade IB. Získa sa 8,7 mg (56 %)
119 zlúčeniny BIO-1221 vo forme bieleho prášku. 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,93 (d, 1H), 7,70 (d, 1Η) , 7,49 (d, 1H) ,
7,37 - 6,92 (m, 6H) , 6,78 - 6,55 (m, 5H) , 5,81 (s, 2H) , 5,09 (m,
1H), 4,27 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,40 (s, 2H) , 2,58 (m, 2H), 2,19 (s, 3H) , 1,48 - 1,25 (bm, 3H), 0,76 (m, 6H) . HPLC (gradient A):
35,2 min. Hmotnostné spektrum, m/z: 619.
Príklad 53
Syntéza zlúčeniny BIO-1238
A. Podlá procedúry, opísanej v príklade 43A, sa prevedie aminβ-5 na zlúčeninu 1238-1 vo výťažku 92 %. 1H-NMR spektrum (CDCI3,300
MHz, ppm): 7,19 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,82 (d, 2H), 5,36 - 5,28(m,
2H) , 4,25 - 4,22 (m, 1H) , 3,72 (S, 3H) , 3,56 (s, 3H) , 2,72 - 2,66 (m, 2H), 2,49 - 2,41 (m, 2H) , 2,10 (s, 3H) , 1,92 - 1,78 (m, 1H) ,
1,48 (s, 9H) . Skupina Boe sa odstráni pôsobením kyseliny trifluóroctovej v dichlórmetáne a získa sa tak trifluóracetát zlúčeniny 1238-1. ^-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,12 (d, 2H, J - 8,5 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,32 (m, 1H) , 4,38 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,51 (s, 3H) , 2,77 - 2, 69 (m, 2H) , 2,55 - 2,38 (m, 1H) , 2,36 - 2,31 (m, 1H), 2,16 - 2,02 (m, 2H), 1,91 (s, 3H) .
B. Postupom, opísaným v príklade IA, sa reakciou 20 mg (0,70 mmol)
2-metylfenylureidofenyloctovej kyseliny a 30 mg (0,70 mmol) trifluóracetátu zlúčeniny 1238-1 pripraví 35 mg (83 %) produktu 1238-2 vo forme bielej tuhej látky. ^H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300
MHz, | ppm) | : 7,91 (d, 1H), 7,52 (d, | 2H, J - 8,5 | Hz), | 7,35 - | 7, 30 | (m, |
4H) , | 7,02 | (d, 1H), 6,80 (d, 2H, J | = 8,5 Hz) , | 5,79 | - 5,68 | (m, | 1H) , |
4,40 | - 4, | 28 (m, 1H), 3,71 (s, 3H) | , 3, 63 (s, | 3H), | 3,35 - | 3,38 | (m, |
2H) , | 2, 49 | (br s, 2H), 2,00 (s, 3H) | • |
C. Roztok 20 mg (0,033 mmol) zlúčeniny 1238-2 v 3 ml metanolu a 3 ml 2N vodného roztoku LiOH sa mieša cez noc pri laboratórnej
120 teplote, reakčná zmes sa ochladí na 0’ C a okyslí sa kyselinou trifluóroctovou na pH 3 - 4 (merané indikátorovým papierikom) . Požadovaný produkt sa vyizoluje a prečistí kvapalinovou chromatografiou (kolóna Vydac C^q, gradient 8). Výťažok 12 mg (0,017 mmol, 61 %) produktu BIO-1238 vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostné spektrum (FAB): 595.
Príklad 54
Syntéza zlúčeniny BIO-1245
A. Metódou, opísanou v príklade IA, sa z 562 mg (2,0 mmol) komerčného N-Boc-metioninsulfónu a 470 mg (2,10 mmol) aminu β-3 pripraví 962 mg (1,90 mmol, 95 %) surovej zlúčeniny 1245-1 vo forme bielej peny, ktorá sa bez čistenia použije v ďalšej reakcii. 1H-NMR spektrum (CDCI3) : δ 7,31 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,77 - 6,70 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 5,04 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,27 (m, 1H),
4,30 (br, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,89 (s, 3H) , 2,85 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
B. Na 962 mg (1,90 mmol) zlúčeniny 1245-1 sa pôsobí 4N HC1 v dioxáne. Odparenie rozpúšťadla poskytne 800 mg (1,89 mmol, 99 %) hydrochloridu 1245-2 ako bielej tuhej látky, ktorá sa bez čistenia použila v ďalšej reakcii. ^H-NMR spektrum (CDCI3) : δ 8,75 (br, 1H), 8,20 (br, 2H), 6,91 - 6,55 (m, 3H), 5,90 (bs, 2H) , 5,42 (br,
1H), 4,55 (br, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,45 - 3,00 (bm, 2H) , 2,90 (s, 3H), 2,85 - 2,40 (bm, 4H).
C. Reakcia 800 mg (1,89 mmol) zlúčeniny 1245-2 s 543 mg (1,89 mmol) kyseliny o-metylfenylureidofenyloctovej sa uskutočni metódou, opísanou v príklade 22D a poskytne 1,15 g (1,76 mmol, 93 %) surového produktu 1245-3 vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa bez čistenia použije v ďalšom reakčnom kroku. ^H-NMR spektrum (DMSO121
-dg) : δ 7,95 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,43 (d, 2H, J =
7,9 Hz), 7,20 (m, 4H), 7,00 - 6,78 (m, 4H), 6,03 (s, 2H), 5,18 (m,
1H), 4,40 (m, 1H), 3,58 (s, 3H) , 3,49 (s, 3H) , 3,39 (br, 2H) , 2,90 - 2,49 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,00 (m, 2H) .
D. 1,1 g (1,70 mmol) zlúčeniny 1245-3 sa hydrolyzuje metódou, opísanou v príklade 1B, a poskytne 490 mg (0,77 mmol, 45 %)
surového produktu BIO-1245 vo forme bielej tuhej látky (čistota podía HPLC > 90 %) . Malé množstvo (cca 150 mg) produktu sa prečistí HPLC, čim sa získa čistý produkt BIO-1245 (81 mg, regenerácia 54 %) vo forme bielej tuhej látky (HPLC čistota 100 %) . Hmotnostné spektrum, m/z: 639. 1-H-NMR spektrum (DMSO-dg): δ
8,60 (bs, 0,5H), 8,57 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 8,1
Hz), 8, | 18 | (s, 1H), 8,05 (s, | 0, | 5H), 7,89 (d, 1H, | J = | 8,0 | Hz), 7,43 |
(d, 2H, | J | = 8,0 Hz) , 7,21 | (m, | 4H), 6,97 - 6,81 | (m, | 4H) , | 6,03 (s, |
2H), 5, | 13 | (m, 1H), 4,43 (m, | 1H) | i, 3,80 (br, 1H), | 3,49 | (s, | 3H) , 2,93 |
(m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,01 (m, 2H).
Príklad 55
Syntéza BIO-1246
A. K suspenzii 1,5 (12,4 mmol)
L-cysteínu v 8 ml metanolu sa pridá nadbytok metoxidu sodného (2,0 g, 37,2 mmol) a potom katalytické množstvo (cca 100 mg) j odidu sodného.
Zmes sa mieša 30 min pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá 1,7 g (12,4 mmol) l-bróm-2-propanolu a v miešaní sa pokračuje cez noc. Reakčná zmes sa zneutralizuje na pH cca 7, zriedi sa 20 ml vody a odparí sa metanol. Zvyšok sa zriedi 20 ml dioxánu a pridá sa 7,0 ml (50 mmol) trietylamínu. Ďalej sa pridá 3,1 g (12,4 mmol) BOCON a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Potom sa zriedi vodou (20 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3 x 25 ml) . Organické extrakty sa zlikvidujú a vodný roztok sa okyslí na pH 1 pridaním IN HC1. Produkt sa extrahuje do etylacetátu (4 x 30 ml),
122 extrakt sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 2,87 g (10,4 mmol, 83 %, počítané na dva stupne) produktu 1246-1 vo forme hustého svetložltého oleja. ÍH-NMR spektrum (CDCI3): δ 5, 60 - 5,50 (br, 1H), 4, 60 - 4, 50 (br, 1H) , 4,44 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,02 (bm, 2H), 2,65 (br, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,45 (s, 9H) .
B. Metódou, opísanou v príklade 1A, sa uskutoční reakcia 33 mg (0,11 mmol) získa mg peny, stupni. 1H-NMR zlúčeniny 1246-1 s 22 mg (0,10 mmol) amínu β-3, čím sa (0,08 mmol, 80 %) produktu 1246-2 vo forme svetložltej reakčnom ktorá sa bez čistenia použije v nasledujúcom
2H), 5,50 (bm, spektrum (CDCI3): δ 6, 80 - 6, 60 (m, 3H) , (bm, 1H), 3,71 (bt, 2H) , 3,61
5,91 (s,
1H), 4,35 (s, 3H),
3,15 - 2,65 (m,
6H), 1,85 (m, 2H), 1,46 (s,
9H) .
C. Reakciou s kyselinou zlúčeniny 1246-2 prevedie ktorá sa podrobí reakcii, tuhá látka sa priamo trifluóroctovou na zodpovedajúcu sa 39 mg (0,08 mmol) trifluóracetátovú sol, opísanej v príklade 54C. Získaná biela hydrolyzuje na volnú kyselinu metódou, opísanou v príklade 1B. Malé množstvo sa čistým produktom sa spoja a získa sa tak prečistí HPLC, frakcie s zlúčenina BIO-1246 (cca 3 mg) vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostné spektrum, m/z: 637. Čistota podlá HPLC 100 %. ÍH-NMR spektrum (DMSO-dg) : δ 9,01 (s, 1H), 8,66 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 7,20 7,15 (m, 4H) , 7,00 - 6,94 (m, 2H) , 6,88 - 6,79 (m, 2H) , 6,02 (s, 2H), 5,12 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 2,90 - 2,45 (m,
6H), 2,28 (s, 3H), 1,65 (m, 2H) .
Príklad 56
Syntéza BIO-1248
A. Zmes 2,48 g (20 mmol) 4-fluórbenzaldehydu, 2,5 g (24 mmol) kyseliny malónovej, 2,16 g (28 mmol) octanu amónneho a 100 ml
123 etanolu sa refluxuje v argónovej atmosfére cez noc. Po ochladení na teplotu miestnosti sa vylúčená zrazenina odfiltruje a premyje sa etanolom 3 x 30 ml). Vysušenie vo vákuu poskytne 1,0 g (27 %) bielej tuhej látky, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom reakčnom kroku.
K suspenzii 1,0 g (9,4 mmol) tohto produktu v metanole sa pridá 2M roztoku tionylchloridu v dichlórmetáne. mieša cez noc pri laboratórnej a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, sa nad síranom
5,2 ml (6,01 mmol)
Výsledný roztok sa
Rozpúšťadlo sa odparí sa nasýteným roztokom NaHCO3 a vysuší tlaku poskytne 900 mg
Odparenie rozpúšťadla za zníženého aminu 1248-1 vo forme svetložltého oleja. ^-H-NMR spektrum 300 MHz, ppm): 7,28 (m, 2H), 6,96
Hz), 3,62 (s, 3H), 2,58 (d, 2H, J- 6,8 Hz), 1,69 (s, 2H). % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,50.
(m, 2H), 4,46 (t, 1H, teplote. premyj e sodným.
(84 %) (CDCI3,
J = 6,8
TLC (10
B. 300 mg (1,52 mmol) aminu 1248-1 kondenzuje s 300 mg (1,52 mmol) Na-Boc-Ne-Leu-N-hydroxysukcínimidu podía metódy, opísanej v postupe C. Vzniknutý adukt sa zbaví ochranných skupín reakciou s kyselinou trifluóroctovou a potom sa zalkalizuje trietylaminom, ako je opísané v postupe Dl. Získa sa amín 1248-2 vo výťažku 84 %. 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8,20 (d, 1H, J = 7,1). 7,24 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 5,33 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,38 (m, 1H),
2,82 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 1,22 (s, 2H), 0,91 (m, 6H) . TLC (10 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,47 a 0,38.
C. Kondenzácia 77 mg (0,27 mmol) kyseliny 2-metylfenylureidofenyloctovej so 70 mg (0,23 mmol) aminu 1248-2 sa uskutoční metódou, opísanou v príklade 22D. Získa sa produkt 1248-3 vo výťažku 61 %. ^H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, ppm): 9,15 (d,
1H, J - 5,9 Hz), 8,53 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 8,2),
124
8,00 (s, 1H) , 7,84 (d, 2H, J - 8,0 Hz), 7,35 (m, 4H) , 7,13 (m, 6H), 6,92 (t, 1H, J - 8,2 Hz), 5,20 (m, 1H), 4,30 (m, 1H) , 3,52 (s, 2 piky, 3H), 3, 45 - 3,24 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,24 (s, 3H) ,
1,57 - 1,33 (m, 3H), 0,82 (m, 6H). HPLC (gradient 1**): 21,2 min a
21,5 min (1 : 24). Hmotnostné spektrum (FAB), m/z: 577 (pre C33H37N4O5F vypočítané M+l: 577) .
D. Roztok 22 mg (0, 038 mmol) zlúčeniny 1248-3 v 1 ml dimetylsulfoxidu a 2 ml metanolu sa hydrolyzuje vodným roztokom LiOH metódou, opísanou v príklade IB. Produkt sa prečistí na kolóne φ Vydac s reverznou fázou C^g (22 mm x 25 cm) s použitím lineárneho gradientu od 15 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 40 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA); prietok 10 ml/min. Zlúčenina BIO-1248 sa vyizoluje vo výťažku 29 %. 1H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, ppm): 8,93 (s,
1H), 8,46 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 8,2), 7,87 (s,
1H), 7,82 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,33 (m, 5H), 7,12 (m, 5H) , 6,93 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,35 (m,2H), 2,65 (d, 2H, J =
7,2 Hz), 2,22 (S, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 0,83 (m, 6H) .
HPLC (gradient 1): 18,7 min a 19,3 min (1 : 24). Hmotnostné spektrum (FAB), m/z: 563 (pre C31H35N4O5F vypočítané M+l: 563).
φ Príklad 57
Syntéza BIO-1270
A. Kondenzácia 500 mg (2,24 mmol) aminu β-3 s 1,0 g (2,1 mmol) N01-Cbz-N®-Boc-L-Lys-N-hydroxysukcinimidu sa uskutoční metódou, opísanou v postupe C. Získa sa 1,1 g (82 %) kondenzačného produktu 1270-1. Tento produkt sa zbaví ochranných skupín pôsobením kyseliny trifluóroctovej a alkalizuje sa trietylamínom ako je opísané v postupe D, čím sa získa zlúčenina 1270-2 vo výťažku 54 %. 1H-NMR
spektrum | (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,31 | (m, | 6H), 6,72 | (m, | 3H) , | 5,90 | |
(s, | 2H), | 5,58 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,26 | (m, | 1H), 5,07 | (s, | 2H) , | 4,15 |
(m, | 1H) , | 3,58 (s, 3H), 2,77 (m, 2H) , | 2,61 | (m, 2H), | 1,79 | (m, | 1H), |
125
1,59 (m, 1H) , 1,41 - 1,30 (m, 6H) . TLC (10 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,11.
B. K miešanému roztoku 15,5 mg (0,032 mmol) zlúčeniny 1270-2 a 10,1 mg (0,128 mmol) pyridinu v dichlórmetáne sa pri laboratórnej teplote pridá 7,5 mg (0,96 mmol) acetylchloridu. Zmes sa mieša 3 hodiny a potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa chromatografuje na reverznej fáze. Získa sa 16,3 mg (95 %) zlúčeniny 1270-3 vo forme bielej peny. 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,32 (s, 5H), 6,70 (m, 3H) , 5,91 (s, 2H) , 5,82 (m, 1H) , 5,55 (m, 1H) , 5,25 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,13 (m, 1H) , 3,60 (s, 3H) , 3,28 (m, 2H) ,
2,90 - 2,40 (m, 3H) , 1,94 (s, 3H) , 1,90 - 1,76 (m, 1H) , 1,70 -
1,58 (m, 1H), 1,52 - 1,42 (m, 2H), 1,36 - 1,22 (m, 2H) .
C. Látka 1270-3 sa nechá reagovať ako je opísané v postupe D2 (postup reakcie je monitorovaný HPLC), čím sa získa v kvantitatívnom výťažku (14,1 mg) zlúčenina 1270-4 ako číry olej, ktorý sa bez čistenia použije v ďalšom stupni.
D. Surová zlúčenina 1270-4 (14,1 mg, 0,036 mmol) z predošlej reakcie sa nechá reagovať spôsobom, opísaným v príklade 54C. Produkt sa prečisti preparatívnou HPLC a získa sa tak BIO-1270-OMe (9,1 mg, 38 %) vo forme bielej tuhej látky. ^H-NMR spektrum (DMSOdg, 300 MHz, ppm): 8,13 (d, 1H, J = 10,35 Hz), 8,03 (s, 1H) , 7,93 (d, 1H, J = 10,35), 7,83 (m, 1H), 7,49 (d, 2H, J - 10,35 Hz), 7,28 (m, 5H), 7,10 - 6,81 (m, 5H), 6,08 (s, 2H), 5,20 (dd, 1H, J = 9,66 Hz a 17,25 Hz), 4,33 (dd, 1H, J = 8,87 Hz a 15,18 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,10 - 2,95 (m, 2H) , 2, 85 - 2,74 (m, 2H) , 2,33 (S, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,72 - 1, 49 (m, 2H) , 1,50 - 1,32 (m, 3H) ,
1,31 - 1,09 (m, 2H) .
126
E. K 9,1 mg (0,016 mmol) zlúčeniny BIO-1270-OMe v 1 ml DMSO-dg (vzorka pre NMR) sa pridá 20 μΐ 2N LiOH (0,041 mmol) zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Potom sa lakmus (do červeného a produkt sa
BIO-1270 vo sfarbenia) tromi kvapkami kyseliny prečistí preparatívnou HPLC. Získa forme bielej tuhej a reakčná okyslí na trifluórsa 6,2 mg látky. ^H-NMR spektrum
(DMSO-dg, | 300 ] | MHz, ppm): 8,50 (d, 12H, | J - 10,35 Hz) | , 8,19 (d, | 1H, | |
J = 10,35 | Hz) , | 7,82 (m, 1H), 7,45 (d, | 2H, J = 10,35 | Hz) , | 7,28 | (m, |
4H) , 7,05 | (m, | 1H) , 6,98 - 6, 89 (m, 2H) , 6,86 (m, | 1H) , | 6, 09 | (s, | |
2H) , 5,66 | (dd, | 1H, J = 8,28 Hz a 16,56 | Hz), 4,32 (dd | , 1H, | J = | 7,59 |
Hz a 13,8 | Hz) , | 3,27 (s, 2H), 2,98 (m, | 2H), 2,75 (m, | 2H) , | 2,33 | (s, |
3H), 1,87 | (s, | 3H) , 1, 69 - 1, 48 (m, 2H) | , 1,46 - 1,32 | (m, | 3H) , | 1,28 |
“ 1,12 (m, | 2H) | . Hmotnostné spektrum, m/z: 646. HPLC | (gradient | D : | ||
19,73 min; | čistota 100 %. Gradient 3: | 15 % B - 65 | % B | , 50 | min, | |
gradient 1 | : 20 | % B - 70 % B, 50 min. |
Príklad 58
Syntéza BIO-1282
A. Roztok 1,65 g (9,90 peroctovej kyseliny sa : sa zahustí a zvyšok dichlórmetánom. Získa acetátu vo forme bielej tuhej látky. ^H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8,38 (s, 1H), 8,22 (d,
3,62 (s, 2H), 1,26 (t, 3H).
mmol) etyl 3-pyridylacetátu mieša 2 hodiny pri sa dvakrát odparí v 10 ml %
- 90° C. Reakčná zmes s metanolom a potom s N-oxidu etyl 3-pyridyl1H), 7,39 (d, 1H), 4,20 (q, 2H) ,
B. Roztok 4,14 g (30,2 mmol) salicylamidu a troch kvapiek koncentrovanej kyseliny sírovej v 40 ml acetónu sa refluxuje 5 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparí a zvyšok sa rozpusti v etylacetáte. Získaný roztok sa premyje IN NaOH (2 x), IN HC1 (2 x), vodou, nasýteným vodným roztokom NaCl, vysuší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 2,50 g (47 %) 2,2-di
127 metyl-4-keto-l, 3-benzoxazínu vo forme bielej tuhej látky. ^-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,92 (d, 1H) , 7,60 (bs, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,06 (m, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 1,65 (s, 6H) .
C. Roztok 1,77 g (10,0 mmol) 2,2-dimetyl-4-keto-l, 3-benzoxazinu a 2,09 g (10 mmol) PCI5 v 3 ml POCI3 sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote a potom 2 hodiny pri teplote 50 - 60” C. Reakčná zmes sa zahustí a produkt sa predestiluje pri 90 - 95° C/2 - 3 mm Hg, čím sa získa 0,496 g (25 %) 4-chlór-2,2-dimetyl-3H-l,3-benzoxazinu vo forme číreho oleja. ^-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz,
ppm): 7,58 (d, 1H) , 7,48 (m, 1H), 6,97 (m, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 1,63 (s, 6H) .
D. Zmes 0,145 g (0,741 mmol) 4-chlór-2,2-dimetyl-3H-l,3-benzoxazinu, 0,270 g (1,49 mmol) N-oxidu etyl 3-pyridylacetátu a 5 ml dichlórmetánu sa refluxuje 20 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v etylacetáte, získaný roztok sa premyje 60 % na sýteným vodným roztokom NaHC03 (2 x), vodou, nasýteným vodným roztokom NaCl a vysuší sa rozpúšťadla poskytne 0,148 g xuje v 10 ml φ Reakčná zmes dichlórmetán.
nad síranom horečnatým.
Odparenie sa reflukoncentrovanej sa zahusti a
Vodná vrstva potom sa odparí. Získa sa rozpusti v 5 ml metanolu a k olejovitého odparku. Tento kyseliny chlorovodíkovej odparok sa vytrepe medzi vodu sa premyje dvakrát dichlórmetánom 0,105 g bielej tuhej látky. Tá roztoku sa počas 30 min prikvapká 0,5 hodín.
sa ml (7 mmol) tionylchloridu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny a potom sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v 5 % vodnom NH4OH a extrahuje sa dichlórmetánom (3 x) . Spojené oragnické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a po odparení rozpúšťadla sa získa 12 mg (10 % počítané na tri kroky) metyl 5-(2-aminopyridyl)acetátu vo forme bielej tuhej látky. ^H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz,
128 ppm): 7,93 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,50 (d, 1H) , 4,52 (bs, 2H),
3,70 (s, 3H), 3,49 (s, 2H). Hmotnostné spektrum, M/z: 167.
E. K roztoku 12 mg (0,072 mmol) metyl 5-(2-aminopyridyl)acetátu v 1 ml dichlórmetánu sa pridá 10 μΐ (0,081 mmol) o-tolylizokyanátu. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa odparí rozpúšťadlo. Biely odparok 20 mg) obsahuje metyl 5-[2-(o-tolyl)ureidopyridyl]acetát.
F. K roztoku 20 mg surového metyl 5-[2-(o-tolyl)ureidopyridyl]ace-
tátu v 1 ml metanolu sa pridá 100 μΐ (0,20 mmol) 2M LiOH. Reakčná zmes sa mieša 18 hodín, rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa prečisti HPLC. Získa sa 13 mg (65 %) kyseliny 5-[2-(o-tolyl)ureidopyridyl] octovej vo forme bieleho prášku. ^-H-NMR spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,10 (s, 1H), 7,87 (bd, 1H), 7,75 (bd, 1H) , 7,21 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 3,62 (s, 2H) , 2,38 (s, 3H). Hmotnostné spektrum, m/z: 286.
G. Podía metódy, opísanej v príklade 1A, sa 13 mg (0,049 mmol) kyseliny 5-[2-(o-tolyl)ureidopyridyl]octovej ne-chá zreagovať s 22 mg (0,049 mmol) aminu, pripraveného v príklade 14A. Získa sa 20 mg
(60 | %) metylesteru BIO-1282. ^-H-NMR spektrum | (CDCI3, | 300 | MHz, | |||
ppm) | : 8,18 - 7,73 | (m, | 4H), 7,55 (d, | 1H), 7,35 | - 6,65 | (m, | 10H) , |
5,93 | (s, 1H) , 5,28 | (m, | 1H), 4,45 (m, | 1H), 3,69 | - 3,45 | (m, | 5H) , |
2,81 | (bm, 2H), 2,20 | (s, | 3H), 1,54 (bm, | 3H), 0,92 | (m, 6H) . |
H. K zmesi 20 mg (0,033 mmol) metylesteru BIO-1282 v 2 ml metanolu sa pridá 200 μΐ (0,40 mmol) 2M LiOH. Reakčná zmes sa mieša 20 hodín a potom sa odparí rozpúšťadlo. Odparok, obsahujúci zmes BIO-1282 a východiskového esteru (4 : 5), sa rozpusti v zmesi 0,5 ml dimetylformamidu a 0,5 ml metanolu a mieša sa ďalších 28 hodín. Reakčná zmes sa okyslí kyselinou trifluôroctovou a zahusti sa. Su129 rový odparok sa prečisti HPLC a poskytne 5,6 mg (24 %) produktu BIO-1282 vo forme bieleho prášku. ^-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8,44 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,15 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8m7 Hz), 7,32 7,13 (m, 3H) , 7, 05 - 6, 94 (m, 1H), 6,85 - 6, 65 (m, 3H) , 5,96 (s, 2H) , 5,06 (m, 1H), 4,29 (m, 1H) , 3,45 (m, 2H) , 2,63 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H), 1,57 - 1,20 (m, 3H), 0,78 (m, 6H) . HPLC (gradient A):
27,0 min. Hmotnostné spektrum, m/z: 590.
Príklad 59
Syntéza BIO-1294
A. K miešanému roztoku 102 mg (0,21 mmol) amínu, pripraveného v príklade 57A, v 20 ml dichlórmetánu sa pridá 48 mg (32 1, 0,42 mmol) metánsulfonylchloridu a 50 1 trietylamínu. Výsledná zmes sa mieša 18 hodín za laboratórnej teploty, potom sa zriedi 40 ml dichlórmetánu, premyje sa 20 ml 5 % roztoku kyseliny citrónovej, 10 ml vody, 20 ml nasýteného roztoku NaHCO3, 20 ml nasýteného roztoku NaCl a vysuší sa nad síranom sodným. Odparením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa 110 mg (92 %) produktu 1294-1 vo forme
bielej tuhej | látky. 1H- | -NMR | spektrum | (CDCI3, 300 MHz, ppm) : | 7,30 | |
(m, 6H), 6,74 | (m, 3H), | 5,90 | (s, 2H), | 5,70 (m, 1H) , | 5,25 (m, | 1H) , |
5,07 (s, 3H), | 4,16 (m, | 1H), | 3,58 (s, | 3H), 3,02 (m, | 2H), 2,88 | (s, |
3H) , 2,75 (m, | 2H), 1,76 | (m, | 1H) , 1,60 | (m, 1H), 1,50 | (m, 2H), | 1,32 |
(m, 2H). TLC (10 % MeOH/CH2C12): Rf = 0,67.
B. K roztoku 110 mg (0,195 mmol) zlúčeniny 1294-1 v 10 ml metanolu sa pridá 0,2 ml kyseliny octovej a 110 mg Pd(OH)2· Zmes sa hydrogenuje 48 pri laboratórnej teplote a pri tlaku vodíka 50 psi. Štandardné spracovanie poskytne 35 mg (42 %) produktu 1294-2 vo forme bezfarebného oleja. ^-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm) : 8,06 (m, 1H), 6,75 (m, 3H), 5,92 (s, 2H), 5,25 (m, 1H, 5,02 (m,
130
2Η), 3,61 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,10 (m, 2H) , 2,94 (s, 3H) , 2,80 (m, 2H), 1,87 - 1,30 (m, 8H). HPLC (gradient 8): 12 min.
C. Kondenzácia 35 mg (0,12 mmol) kyseliny 2-metylfenylureidofenyloctovej s 35 mg (0,08 mmol) amínu 1294-2 sa uskutoční spô-
sobom, opísaným v príklade IA. Získa sa zlúčenina 1294-3 vo
výťažku | 88 %. | 1H-NMR | spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8,50 | (m, | 1H) , | ||
8,30 | (s, | 1H) , | 8,16 | (m, 1H), 7,82 (m, 1H), | 7,40 (m, 2H) | , 7, | 22 - |
7,05 | (m, | 5H) , | 7,00 | - 6,70 (m, 5H), 5,98 ( | .S, 2H), 5,11 | (m, | 1H), |
4,22 | (m, | 1H) , | 3,52 | (s, 3H), 3,36 (m, 2H) , | 2,91 - 2,62 | (m, | 7H) , |
2,25 | (s, | 3H) , | 1, 60 | - 1,05 (m, 6H) . HPLC | (gradient 8) : | 31 | min. |
Hmotnostné spektrum (FAB), m/z: 696 (pre C34H41N5O9S (M+l) vypočítané 696).
D. Roztok mg (0,07 mmol) zlúčeniny 1294-3 v 3 ml metanolu sa hydrolyzuje vodným roztokom LiOH ako sa opísalo vyššie. Produkt sa prečisti na kolóne s reverznou fázou C lineárny gradient od (0,1 % TFA), prietok výťažku 41 %. 1H-NMR % CH3CN/H2O (0,1 ml/min. Vyizoluje spektrum (CDCI3, 300 (Vydac, 22 mm x 25 cm), % TFA) do 40 % CH3CN/H2O sa zlúčenina BIO-1294 vo
8, 95 (m,
1H),
MHz, ppm):
θ, | 42 | (d, 1H, | J = | 8,2 | Hz), 8,08 | (d, | 1H, | J = 8,1 Hz), 7,88 | (s, | 1H), |
7, | 83 | (d, 2H, | J = | • 8,0 | Hz), 7,36 | (d, | 2H, | J = 8,2 Hz) , 7,15 | (m, | 4H), |
7, | 10 | - 6,71 | (m, | 5H) , | 5,97 (s, | 2H) | , 5, | 04 (m, 1H), 4,22 | (m, | 1H) , |
3, | 41 | - 3,25 | (m, | 2H), | 2,83 - 2 | ,80 | (m, | 6H), 2,23 (s, 3H) | , 1, | 70 - |
1, | 04 | (m, 6H) | • | HPLC | (gradient | 8) : | 27 | min. Hmotnostné | spektrum |
(FAB) , m/z: 682 (pre C33H39N5O9S
Príklad 60
Syntéza BIO-1321
A. Zmes 3,48 g (20 mmol) metyl 4-formylbenzoátu, 2,5 g (24 mmol) kyseliny malónovej, 2,16 g (28 mmol) octanu amónneho a 100 ml etanolu sa refluxuje cez noc v atmosfére argónu. Po ochaldení na
131 laboratórnu teplotu sa vylúčená zrazenina odsaje, premyje etanolom (3 x 30 ml) a vysuší vo vákuu cez noc. Získa sa 2,8 g (63 %) zlúčeniny 1321-1
B. K suspenzii 1,0 g (4,48 mmol) zlúčeniny 1321-1 v 50 ml metanolu sa pridá 2,7 ml (5,4 mmol) 2M roztoku tionylchloridu v dichlórmetáne. Výsledný roztok sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v etylacetáte,
zalkalizuje sa nasýteným roztokom NaHCO3 a vysuší sa nad síranom sodným. Etylacetát sa odparí za zníženého tlaku, čim sa získa 780 mg (53 %) amínu 1321-2 vo forme svetložltého oleja. 1-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,99 (m, 2H), 7,56 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,46 (t, 1H, J = 6,7 Hz), 3,85 (s,
3H), 3,65 (s, 3H), 2,65 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 1,88 (s, 2H) .
C. Kondenzácia 500 mg (1,11 mmol) amínu 1321-2 s 380 mg (1,0 mmol) Ntt-Boc-í^-Leu-N-hydroxysukcínimidu sa uskutoční metódou, opísanou v postupe C. Získaný materiál sa zbaví ochranných skupín pôsobením kyseliny trifluóroctovej a produkt sa potom zalkalizuje trietylamínom, ako je opísané v postupe Dl. Získa sa amín 1321-3 v 70 % výťažku. 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8,32 (t, 1H, J = 9,1 Hz), 8,20 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,34 (m, 2H), 5,40 (m, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,58 (s, 3H), 3,41 (m, 1H) , 2,85 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H), 1,53 (s, 2H), 1,30 (m, 1H), 0,90 (m, 6H).
D. Metódou, opísanou v príklade 22D, kondenzuje 54 mg (0,19 mmol) kyseliny 2-metylfenylureidofenyloctovej so 70 mg (0,23 mmol) amínu 1321-3. Získa sa zlúčenina 1321-4 vo výťažku 87 %. ^H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8,62 (m, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 8,1), 8,10 (m, 1H) , 7,94 - 7,82 (m, 4H), 7,48 - 7,34 (m, 4H) , 7,17 - 7, 13 (m, 4H), 6,91 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,24 (m, 1H), 4,30 (m, 1H) , 3,53 (s, dva piky, 3H), 3,39 - 3, 34 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,24
132 (s, 3H), 1,60 - 1,36 (m, 3H), 0,83 (m, 6H). HPLC (gradient 8): 40 min (1 : 1). Hmotnostné spektrum (FAB), m/z: 617 (pre C33H4QN4O7 (M+l) vypočítané 617) .
E. Roztok 70 mg (0,11 mmol) zlúčeniny 1321-4 v 1 ml dimetylsulfoxidu a 2 ml metanolu sa hydrolyzuje vodným roztokom LiOH metódou, opísanou v príklade 1B. Produkt sa prečisti na kolóne s reverznou fázou C]_g (Vydac, 22 mm x 25 cm), lineárny gradient od 15 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 40 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) , prietok 10 ml/min. Vyizoluje sa 22 mg (34 %) zlúčeniny BIO-1321. ^-H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, ppm): 8,95 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 8,57 (m, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,88 - 7,81 (m, 4H) , 7,44 7,32 (m, 4H), 7,17 - 7,10 (m, 4H) , 6,92 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 5,20 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,46 - 3,27 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,59 - 1,32 (m, 3H), 0,81 (m, 6H) . HPLC (gradient 8): 27,8 min a 28,1 min (1 : 1). Hmotnostné spektrum (FAB), m/z: 589 (pre c31h36n4°7 (M+D vypočítané 589) .
Príklad 61
Syntéza zlúčeniny BIO-1336
A. Suspenzia 9,9 g (47 mmol) 2,6-dichlór-3-nitropyridinu a 6,5 g (47 mmol) práškového uhličitanu draselného v 100 ml metanolu sa mieša týždeň pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa vytrepe medzi etylacetát a 60 % nasýtený vodný roztok NaHCO3· Organická vrstva sa premyje 60 % nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (2 x), vodou a nasýteným vodným roztokom NaCl a vysuší sa nad síranom horečnatým. Odparenie rozpúšťadla poskytne 8,9 g (100 %) zmesi 2-chlór-6-metoxy-5-nitropyridínu a 2-chlór-6-metoxy-3-nitropyridinu vo forme svetložltej tuhej látky. ^-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8,31 (d, 1H, J - 8,3 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,3 Hz),
6,82 (d, 1H, J - 8,9 Hz), 4,15 (s, 3H) , 4,06 (s, 3H) .
133
B. 8,9 g (47 mmol) zmesi 2-chlór-6-metoxy-5-nitropyridinu a 2-
-chlór-6-metoxy-3-nitropyridínu, 10 ml (60 mmol) terc-butylmetylmalonátu a 3,1 g (120 mmol) 95 % hydridu sodného v 250 ml tetrahydrofuránu sa mieša 24 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa nechá stáť 2 hodiny s kyselinou trifluóroctovou. Po odparení sa produkt oddelí flash” chromatograf iou na silikagéli zmesou hexán - etylacetát (95 : 5). Získa sa
3,3 g (62 %) metyl 6-(2-metoxy-3-nitro) pyridylacetátu vo forme žltého oleja. ľH-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8,27 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,09 (s, 3H) , 3,85 (s, 2H) ,
3,75 (s, 3H) .
C. Zmes 47 mg (0,21 mmol) metyl 6-(2-metoxy-3-nitro)pyridylacetátu, 2 ml etylacetátu, 1 ml etanolu a 63 mg Pd/C sa mieša 6 hodín pri tlaku vodíka 40 - 50 psi. Zmes sa potom prefiltruje cez Celit a filtrát sa odparí. Získa sa 41 mg (100 %) metyl 6-(3-amino-2-metoxy)pyridylacetátu vo forme svetložltého oleja. 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 6,82 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,65 (d, 1H, J =
7,6 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (s, 2H) .
D. K roztoku 78 mg (0,33 mmol) metyl 6-(3-amino-2-metoxy)pyridyl- acetátu a 50 μΐ (0,36 mmol) trietylamínu v 1 ml dichlórmetánu sa pridá 41 μΐ (0,36 mmol) o-tolylizokyanátu a reakčná zmes sa mieša 4 hodiny. Po odparení rozpúšťadla sa surový produkt prečistí flash chromatografiou na silikagéli zmesou hexán-etylacetát 3:2. Získa sa 60 mg (55 %) metyl 6-[2-metoxy-3-(o-tolylureido)]pyridylacetátu vo forme bieleho prášku. ^-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8,33 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,51 )d, 1H, J = 7,8 Hz),
7,41 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,08 (m, 2H) , 6,77 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,71 (s, 3H) , 3, 67 (s, 2H), 2,20 (s, 3H) .
134
E. K roztoku 23 mg (0,07 nrnol) metyl 6-[2-metoxy-3-(o-tolylureido) Jpyridylacetátu v 1 ml metanolu sa pridá 90 μΐ (0,18 mmol) 2M roztoku LiOH a reakční zmes sa mieša 18 hodin. Potom sa zriedi 5 ml vody, dvakrát sa premyje éterom a vodná vrstva sa okyslí 5 % roztokom kyseliny citrónovej. Produkt sa odfiltruje, premyje vodou a potom éterom. Získa sa 14 mg (64 %) kyseliny 6-[2-metoxy-3-(o-tolylureido)Jpyridyloctovej vo forme bielej tuhej látky. Ih-NMR spektrum (CD3OD, 300 MHz, ppm): 8,50 - 8,25 (m, 3H) , 7,60 (bd, 1H), 7,28 - 7,00 (m, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,69 (s, 2H) , 2,30 (s, 3H). Hmotnostné spektrum, m/z: 316.
F. Amín β-2 sa spracoval metódou, opísanou v postupe C. Výsledný produkt sa ďalej spracoval podía postupu Dl a poskytol trifluóracetátovú sol amínu 1336-1.
G. Podía postupu opísaného v príklade IA, sa nechá reagovať 14 mg (0,044 mmol) kyseliny 6- [2-metoxy-3- (o-tolylureido) Jpyridyloctovej so 17 mg (0,045 mmol) trifluóracetátovej soli amínu 1336-1, pripravenej v predošlom stupni. Získa sa 24 mg (79 %) terc-butylesteru zlúčeniny BIO-1336 vo forme bielej peny. -^H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8,40 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,63 (d, 1H, J =
Q 8,3 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,43 - 7,06 (m, 6H) , 6,80 6,67 (m, 4H), 5,92 (s, 2H), 5,19 (m, 1H), 4,47 (m, 1H) , 3,91 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,65 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 1,58 (m, 3H) , 1,31 (s, 9H) .
H. K roztoku 24 mg (0,035 mmol) terc-butylesteru zlúčeniny BIO1336 v 3 ml dichlórmetánu sa pridajú 3 ml kyseliny trifluóroctovej . Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny a odparí sa. Surový produkt sa prečistí HPLC a získa sa 11 mg (50 %) zlúčeniny BIO-1336 vo forme bieleho prášku. ^H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, ppm): 8,73 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J - 8,3 Hz), 8,31 (d, 1H, J - 7,9
135
Hz), 8,11 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,21 7,09 (m, 2H), 7,00 - 6,70 (m, 5H), 5,98 (s, 2H), 5,08 (m, 1H) ,
4,36 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,55 - 1,25 (m, 3H), 0,81 (m, 6H) . HPLC (gradient B): 20,0 min. Hmotnostné spektrum (FAB), m/z: 620.
Príklad 62
Syntéza BIO-1382
A. K zmesi 200 mg (0,60 mmol) hydrochloridu metyl 6-amino-2 (S)'-N-Boc-aminohexanoátu a trimetylamínu (pridaný v takom množstve, aby φ zmes mala alkalickú reakciu na lakmus) v 5 ml dichlórmetánu sa prikvapká počas 2 minút pri laboratórnej teplote 76,2 mg (0,67 mmol) metánsulfonylchloridu. Zmes sa mieša 1 hodinu, zriedi sa 10 ml dichlórmetánu a roztok sa premyje 5 % roztokom kyseliny citrónovej (3 x 0,5 ml), vodou (1 x lml), solankou (1 x Iml) a vysuší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa 230 mg (100 %) zlúčeniny 1382-1 vo forme číreho oleja. -'H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,26 (s,5H), 5,58 (d, 1H, J = 8
Hz), 5,02 (s, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,85 - 1,20 (m, 6H) . HPLC (gradient 3): 24,26 min. Čistota 98 %. Hmotnostné spektrum, m/z: 373.
B. K roztoku 225 mg (0,60 mmol) zlúčeniny 1382-1 v 10 ml metanolu sa za miešania pri laboratórnej teplote prikvapká počas 2 minút 0,91 ml (1,8 mmol) 2N LiOH a v miešaní sa pokračuje cez noc.
Reakčná zmes sa okysli kyselinou trifluóroctovou na lakmus (červené sfarbenie) a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Číry gumovitý odparok sa rozpustí v 20 ml etylacetátu a spracuje sa podía metódy, opísanej v príklade 62A. Získa sa 122 mg (57 %) produktu 1382-2 vo forme čírej gumovitej hmoty. ^-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,33 (s, 4H), 5,54 (d, 1H, J = 7,89Hz), 4,39 (m, 1H), 3,47
136 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 1,92 - 1,28 (m, 6H) . HPLC (gradient 3):
19,23 min. Čistota 100 %. Hmotnostné spektrum, m/z: 359.
C. Reakcia 48 mg (0,13 mmol) zlúčeniny 1382-2 a 25 mg (0,09 mmol) aminu β-14 sa uskutočni podlá metódy, opísanej v príklade 1A a poskytne 51 mg (62 %) produktu 1382-3. ^H-NMR spektrum (CDCI3, 300
MHz, | ppm) | : 7,97 (d, 2H, J = 7,38 | Hz) , 7, 35 (m, | 7H) , | 5,51 | (m, | 1H) , |
5,35 | (dd, | 1H, J = 5,77 Hz a 13,50 | Hz), 5,09 (s, | 2H) , | 4,75 | (m, | 1H) , |
4,14 | (m, | 1H), 3,88 (s, 3H), 3,62 | (s, 3H), 3,09 | (m, | 2H) , | 2,73 | (m, |
2H), | 1,92 | - 1,77 (m, 1H), 1,70 | - 1,55 (m, 1H) | , 1, | 55 - | 1,49 | (m, |
2H) , | 1,49 | - 1,15 (m, 13 H) . |
D. Ochranná skupina Cbz v zlúčenine 1382-3 sa odstráni katalytickou hydrogenáciou za podmienok, opísaných v postupe D2 a získa sa tak 13,2 mg (35 %) produktu 1382-4. 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8,23 - 8,12 (m, 2H) , 8,02 - 7, 82 (m, 2H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 5,50 - 5,31 (m, 1H), 3,86 (s, 3H) , 3,57 (s, 3H), 3,20 -
2,65 (m, 4H), 1, 89 - 1,72 (m, 1H) , 1,50 - 1,10 (m, 14 H).
E. Podlá metódy, zlúčeniny 1382-4 čeniny (CDCI3, 8,0 Hz) (m, 4H) v príklade 49,
22,6 mg (111 opísanej pripraví vo forme bielej sa z 15,5 mg (0,05 mmol) %) terc-butylesteru zlúlátky.
4,30 (m,
2, 68 1H-NMR spektrum tuhej
BIO-1382
Z
300 MH | z, ppm): | 8, | ,02 (d, 1H, J = 8,1 | Hz) , | 7,87 | (d, 2H, J = |
7,59 | (d, 1H, | J | = 8,1) , 7,29 - 7, 19 | (m, | 5H) , | 7,11 - 7,02 |
6,92 | (t, 1H, | J | = 7,19 Hz), 5,25 - | 5,16 | (m, | 1H), 4,20 - |
1H), | 3, 80 ( | s, | 3H), 3,39 (s, 2H), | 2,86 | - 2, | 73 (m, 5H) , |
2,58 | (m, 2H) | f | 2,17 (s, 3H), 1,€ | 15 - | 1,18 | (m, 15H) . |
Hmotnostné spektrum, m/z: 752.
F. 27,6 mg (0,027 mmol) terc-butylesteru zlúčeniny BIO-1382 sa mieša v 1 ml dichlórmetánu pri 5° C. Potom sa naraz pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej, odstráni sa ladový chladiaci kúpel a v
137 miešaní sa pokračuje ešte 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa prečisti preprativnou HPLC, čím sa získa 14 mg (75 %) produktu BIO-1382 vo forme bielej tuhej látky. ^H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, ppm): 8,71 (d, 1H, J = 7,82 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 8,01 Hz), 8,04 - 7,91 (m, 3H) , 7,59 - 7,44 (m, 3H) , 7,32 - 7,20 (m, 3H) , 7,01 - 6,98 (m, 2H) , 5,30 (dd, 1H, J = 7,50 Hz a 14,93 Hz), 4,35 (m, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 3, 84 - 3, 62 (m, 2H) , 3,09 - 3,45 (m, 2H) , 2, 99 - 2,78 (m, 6H) , 2,32 (s, 3H) , 1,75 - 1,15 (m, 6H) . HPLC (gradient 3(: 27,8 min. Čistota 95 %. Hmotnostné spektrum, m/z: 696.
Príklad 63
Syntéza BIO-1400
A. K 3,47 g (3,94 ml, 26 mmol) 4-fenyl-l-buténu sa pri laboratórnej teplote v argónovej atmosfére pridá 3,54 g (2,17 ml, 25 mmol) chlórsulfonylizokyanátu. Výsledná zmes sa mieša cez noc a potom sa pri teplote 0° C prikvapká k intenzívne miešanej zmesi NaHCO3 (5 g), NaHSO3 (1,5 g), vody (15 ml) a dichlórmetánu (10 ml) . Po 1 hodine sa roztok zahusti za zníženého tlaku a zvyšok sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml. Organická vrstva sa oddelí a
premyje nasýteným roztokom NaCl (30 ml), vysuší nad síranom sodným a zahustí za zníženého tlaku. Získa sa 600 mg (14 %) beta-laktámu 1400-1 vo forme svetložltého oleja. ^H-NMR spektrum (CDCI3, 300
MHz, ppm): δ 7,30 - 7,13 (m, 5H), 6,45 (s, 1H), 3,00 (ddd, 1H, J -
14,8 Hz, 4,7 Hz a 1,7 Hz), 2,64 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,52 (d, 1H, J = 14,8 Hz), 1,92 (m, 2H). TLC (50 % Hex/EtOAc): Rf = 0,27.
B. Roztok 500 mg beta-laktámu 1400-1 v 35 ml metanolu sa mieša s 1 ml 33 % HC1 18 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml etylacetátu a zalkalizuje sa trietylaminom na pH 9 10 (merané pH papierikom) . Výsledný roztok sa premyje 10 ml vody, ml nasýteného roztoku NaHCO3, 30 ml nasýteného roztoku NaCl,
138 vysuší sa nad síranom sodným a zahustí za zníženého tlaku. Získa sa 270 mg (52 %) amínu 1400-2 vo forme žltého oleja. 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): δ 7,28 - 7,15 (m, 5H), 3,66 (s,
3H, 2,66 (m, 2H) , 2,48 (dd, 1H, J - 15,7 Hz a 4,0 Hz), 2,29 (dd, 1H, J = 15,7 Hz a 8,8 Hz), 1,70 (m, 2H, 1,54 (s, 2H) . TLC (10 % MeOH/CH2C12) : Rf = 0,35. Hmotnostné spektrum (FAB), m/z: 207 (pre C12H17NO2 (M++l) vypočítané 207) .
C. 100 mg (0,55 mmol) voľného amínu 1400-2 kondenzuje so 163 mg (1,52 mmol) Na-Boc-NS-Leu-N-hydroxysukcínimidu metódou, opísanou v φ postupe C. produkt sa deblokuje pôsobením 0,5 ml kyseliny trifluóroctovej a potom sa zalkalizuje trietylamínom spôsobom, opísaným v postupe Dl. Získa sa amín 1400-3 vo výťažku 95 %. 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): δ 9,02 (d, 1H, J = 9,0 Hz),
7,27 - 7,14 (m, 5H) , 4,26 (m, 1H) , 3,64 (s, dva Piky, 3H) , 3,44 (m, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,62 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 2,54 (d, 1H, J =
4,9 Hz), 1,87 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,36 (m, 1H), 0,92 (m, 6H) .
TLC (10 % MeOH/CH2Cl2: Rf - 0,47 a 0,18. HPLC (gradient 1): 12,2 min a lš,6 min (1 : 1). Hmotnostné spektrum (FAB), m/z: 321 (pre c18h28n2°3 (M++l) vypočítané 321) .
D. Kyselina 2-metylfenylureidofenyloctová (64 mg, 0,24 mmol) kon- denzuje s voľným amínom 1400-3 (64 mg, 0,20 mmol) podľa metódy, opísanej v príklade 49, čím sa získa zlúčenina 1400-4 vo výťažku 60 %. l-H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, ppm): δ 9,50 (d, 1H, J -
6,8 Hz), 8,26 - 8,17 (m, 2H), 7,97 (d, 1H, J - 6,1 Hz), 7,84 (d,
1H, J = 8,0 Hz), 7,38 (m, 4H), 7,27 - 7,09 (m, 9H), 6,91 (ť, 1H, J = 7,3 Hz), 4,26 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,52 (s, dva piky, 3H) ,
3,38 (m, 2H), 2,57 (- 2,40 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,70 - 1,41 (m, 5H) , 0,86 (m, 6H) . Hmotnostné spektrum (FAB), m/z: 587 (pre
C34H42N4O5 (M++l) vypočítané 587) .
139
E. 70 mg (0,119 mmol) zlúčeniny 1400-4 v 1 ml dimetylsulfoxidu a 2 ml metanolu sa hydrolyzuje vodným roztokom LiOH podía metódy, opísanej v príklade 1B. Produkt sa čistí na kolóne s reverznou fázou Cig (Vydac, 22 mm x 25 cm) s použitím lineárneho gradientu od 20 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 50 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA), s prietokom 10 ml/min. Vyizoluje sa zlúčenina BIO-1400 vo výťažku 22 %. I-H-NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, ppm): δ 8,93 (m, 1H) , 8,14 (m, 1H) , 7,91 - 7,81 (m, 3H) , 7,34 (m, 2H) , 7,27 - 7, 09 (m, 9H) ,
6,92 (t, 1H, J - 7,4 Hz), 4,27 (m, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,43 (d, 1H,
J = 14,2 Hz), 3,36 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 2, 60 - 2,30 (m, 4H) , 2,22 φ (s, 3H), 1, 68 - 1, 55 (m, 3H) , 1,45 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 0,86 (m,
6H) . HPLC (gradient 1): 20 min a 20,5 min (1 : 2,45). Hmotnostné spektrum (FAB), m/z: 573 (pre C33H40N4O5 (M++l) vypočítané 573). Podmienky pre analytickú HPLC:
Gradient 1: Lineárny gradient od 20 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 70 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA). Gradient 8: Lineárny gradient od 15 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 40 % CH3CN/H2O (0,1 % TFA).
Príklad 64
Syntéza BIO-1051
A. K roztoku 420 mg (3,1 mmol) kyseliny 4-aminobenzoovej v dichlórmetáne sa pri laboratórnej teplote pridá 340 μΐ (3,1 mmol) fenylizokyanátu. Reakčná zmes sa mieša 20 minút a potom sa zahustí. Zvyšok sa premyje IN HC1 a potom velkým množstvom éteru. Získa sa 98 mg (12 %) produktu vo forme bieleho prášku. l-H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): δ 9,08 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,30 (m, 2H) , 7,00 (m, 1H) . Hmotnostné spektrum (FAB), m/z: 257 (M+H)+, molekulová hmotnosť
256,26.
140
B. Roztok 15 mg (0,045 mmol) amínu, pripraveného v príklade 6A, a 12 mg (0,047 mmol) produktu, pripraveného v príklade 64A, v dimetylformamide sa pri laboratórnej teplote podrobí reakcii so 40 μΐ (0,22 mmol) DIPEA a 20 mg (0,045 mmol) BOP. Reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa sparacuje spôsobom, uvedeným v príklade IA. Získa sa 18 mg (69 %) zlúčeniny BIO-1051-OBu-t vo forme peny.
C. Na 19 mg (0,031 mmol) zlúčeniny BIO-1051-OBu-t sa pri laboratórnej teplote pôsobí 2 ml kyseliny trifluóroctovej počas. 30 minút. Potom sa reakčná zmes zahusti a surový produkt sa prečistí HPLC. Získa sa 6,3 mg (39 %) zlúčeniny BIO-1051 vo forme bieleho prášku. HPLC (gradient A): 19,2 min. Hmotnostné spektrum (FAB), m/z: 517 (M+H)+, molekulová hmotnosť 516,3.
Príklad 65
Syntéza BIO-1110
A. K dichlórmetánovému roztoku 49 mg (0,15 mmol) amínu, pripraveného v príklade 6A, sa pri laboratórnej teplote pridá 10 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny a potom sa zahustí. Zvyšok sa rozpusti v dimetylformamide a neutralizuje sa pri laboratórnej teplote trietylamínom. Potom sa pridá 26,5 mg (0,16 mmol) 4-nitrofenylizokyanátu a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Prečistenie HPLC poskytne 62 mg béžovo sfarbenej tuhej látky. ľH-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8,05 (d, 2H, 7,25 (m, 5H), 5,35 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,22 (m, 2H) ,
1,59 (m, 3H), 0,84 (m, 6H) . Hmotnostné spektrum (FAB), m/z: 442,9 (M+H)+, molekulová hmotnosť 442,41. HPLC (gradientA) : 21,05 min.
B. 55 mg (0,12 mmol) produktu, získaného v príklade 65A, sa za miešania hydrogenuje na 10 % Pd/C v metanole pri tlaku vodíka 40 psi. Reakčná zmes sa prefiltruje cez Celiť 545 a po zahustení poskytne 49 mg béžovosfarbenej tuhej látky. 1H-NMR spektrum
141 (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,19 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 6,94 (d, 2H) ,
5,27 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,52 (m, 3H) , 0,78 (m, 6H) . Hmotnostné spektrum (FAB), m/z: 413,3 (M+H)+, molekulová hmotnosť 412,45. HPLC (gradientA) : 11,93 min.
C. K zmesi 5 mg (0,012 mmol) produktu, pripraveného v príklade 65B, dimetylformamidu a trietylaminu sa pridá 1,4 mg (0,012 mmol) fenylizokyanátu. Zmes sa mieša cez noc a produkt sa prečisti HPLC. 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,55 (d, 2H(, 7,36 (m, 12H) , 7,04 (m, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 2,78 (m, 2H) , 1,39 (m, 3H) , 0,91 (m, 6H) . Hmotnostné spektrum (FAB): m/z: 532 (M+H)+, molekulová hmotnosť 531,36. HPLC (gradientA):
20,31 min.
Príklad 66
Syntéza BIO-1527
A. K roztoku amínu β-3 (1 ekvivalent) v dichlórmetáne sa pridá
Boc-Pro-OSu (1 ekvivalent) . Reakčná zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa zriedi etylacetátom. Tento roztok sa premyje 5 % kyselinou citrónovou (2 x), nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (2 x) a solankou (1 x) , vysuší sa nad síranom sodným a prefiltruje. Odparenie rozpúšťadla poskytne surový produkt vo forme bielej peny. Tento surový produkt sa rozpustí v dichlórmetáne a pri teplote 0° C sa pridá kyselina trifluóroctová. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 1 hodinu a po zahustení poskytne amín vo forme trifluóracetátu.
B. K roztoku 2-metylfenylureidofenyloctovej kyseliny v dimetylformamide sa pridá HOBt (1,5 ekvivalentu) a EDC (1,2 ekvivalentu). Potom sa pridá volný amín, pripravený v príklade 66A, a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Výsledná zmes sa zriedi etylacetátom a premyje sa 5 % roztokom kyseliny citrónovej (2 x),
142
nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (2 x) a solankou. Po vysušení nad síranom sodným, filtrácii a odparení rozpúšťadla sa získa metylester. Ten sa rozpusti v metanole a podrobí sa reakcii s IN vodným roztokom LiOH. Konečným produktom je karboxylová kyselina, ktorá sa prečisti HPLC. Frakcie, obsahujúce čistý produkt, poskytnú zlúčeninu BIO-1527. Hmotnostné spektrum (FAB), m/z: 573 (M+H), 595 (M+Na).
Príklad 67
Inhibícia adhézie k BSA-CS1, závislej na VLA-4
Tento test sa používa na určenie inhibičnej účinnosti zlúčenín podía tohto vynálezu voči adhézii, závislej na VLA-4
1. Konjugácia CS1 a BSA
BSA-SMCC (Pierce Chemical, Rockford, II, č. kat. 77115) sa rozpusti vo vode na koncentráciu 10 mg/ml. Peptid [SEQ ID No. 4]: Cys-Tyr-Asp-Glu-Leu-Pro-Gln-Leu-Val-Thr-Leu-Pro-His-Pro-Asn-Leu-His-Gly-Pro-Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-ser-Thr (peptid Cys-Tyr-CS1), ktorý sa syntetizoval konvenčným postupom v tuhej fáze a prečistil HPLC, sa rozpusti v 10 mM HEPES, pH 5, 50 mM NaCl a 0,1 mM EDTA, taktiež na koncentráciu 10 mg/ml. Potom sa zmieša 500 μΐ BSA-SMCC, 250 μΐ peptidu Cys-Tyr-CSl a 75 μΐ lmM HEPES, pH 7,5 a konjugačná reakcia sa nechá prebiehať 30 minút. Reakcia sa zastaví prídavkom 1 μΐ β-merkaptoetanolu a vzorky sa zanalyzujú. Konjugácia sa určuje pomocou SDS-PAGE. Táto reakcia poskytuje konjugát niekolkých molekúl peptidu Cys-Tyr-CSl s jednou molekulou BSA.
2. Príprava dosiek na adhézny test
Použije sa polystyrénová doska Linbro titertek s 96 jamkami s plochým dnom (Flow Laboratories, Maclean, Va, č. kat. 76-231-05) .
143
Jamky sa pokryjú 100 μΐ vyššie opísaného roztoku BSA-CS1, zriedeného na koncentráciu 1 μς/πιΐ v 0,05 M NaHCO3 (15 mM NaHCO3, 35 mM Na2CO3), pH 9,2. Niektoré jamky sa nepokryjú CS1, aby sa určila nešpecifická väzba buniek (NSB). Doska sa potom inkubuje cez noc pri 4’ C.
Po tejto inkubácii sa obsah jamiek odstráni tak, že sa doska obráti a blotuje sa . Všetky jamky sa potom blokujú 100 μΐ 1 % BSA v PBS, 0,02 % NaN3 aspoň jednu hodinu pri laboratórnej teplote.
3. Príprava fluorescenčné značených buniek Ramos
Bunky Ramos sa kultivujú, uchovávajú a značia v živom prostredí RPMI 1640, obsahujúcom 1 % BSA. Tesne pred testom sa ku kultúre buniek Ramos (4 x 106 buniek/ml) pridá acetoxymetylester
2', 7'-bis-(2-karboxyetyl)-5- (a -6-) -karboxyfluoresceínu (BCECF-AM”; Molecular Probes Inc., Eugene, Oregon, č. kat. B-1150), aby jeho konečná koncentrácia bola 2 μΜ. Bunky sa potom inkubujú 20 minút pri 37° C.
Po označení sa bunky premyjú dvakrát pufrom, v ktorom sa test uskutočňuje (24 mM TRIS, 137 mM NaCl, 2,7 mM KC1, pH 7,4, obsahujúci 0,1 % BSA a 2 mM glukózy), aby sa odstránili katióny, eventuálne prítomné v živom prostredí. Bunky sa potom znovu suspendujú v uvedenom testovacom pufri na koncentráciu 4 x 10 ® buniek/ml a pridajú sa 2 mM MnC12r aby sa zvýšila koncentrácia VLA-4 na povrchu buniek.
4. Vlastné uskutočnenie testu
Tesne pred začiatkom testu sa odstráni blokovací roztok BSA z 96 jamkovej dosky a jamky sa premyjú 100 μΐ testovacieho pufru. Potom sa pridá do každej jamky 25 μΐ roztoku testovanej zlúčeniny v dvojnásobnej koncentrácii, než je požadovaná konečná koncentrácia, a 25 μΐ značených buniek Ramos. Konečná koncentrácia
144 zlúčeniny sa volí v rozsahu predpokladaných hodnôt IC50, zvyčajne medzi 0,01 nM a 10 μΜ. Pre každú koncentráciu zlúčeniny sa uskutočni test trikrát. Zlúčenina a bunky sa inkubujú 30 minút pri laboratórnej teplote.
Potom sa obsah jamiek vyprázdni a jamky sa štyrikrát premyjú testovacím pufrom. Svetelným mikroskopom sa potom prezrú jamky pre určenie NSB. Ak je v nich viazaných viac než niekoľko buniek, doska sa ešte raz premyje, aby sa odstránili nadbytočné nešpecifický viazané bunky.
Väzba buniek Ramos v jamkách, pokrytých peptidom CS1, sa meria pridaním 100 μΐ testovacieho pufru do každej jamky a vyhodnotením fluorescencie na prístroji Millipore Cytofluor 2300 Systém Platereader Set pri 485 nm excitácie a 530 nm emisie. Väzba sa vyjadruje ako IC50, t.j. koncentrácia inhibítoru, pri ktorej sa väzba zmenší na 50 % kontrolného pokusu. Percentá väzby sa vypočítajú podľa vzorca:
[ (Ftb”fNS) “ (fIFns)1 / [(Ftb_fNsH x Ιθθ = % väzby kde F^b je celková fluorescencia v jamkách obsahujúcich CS1 bez
pridania inhibítoru, Fj^g je fluorescencia v jamkách bez CS1 a Fj je fluorescencia v jamkách, obsahujúcich inhibítor podľa vynálezu.
Vyššie uvedeným spôsobom sa testovali zlúčeniny podľa vynálezu. Hodnoty IC pre každú z týchto zlúčenín sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
BIO 9 | IC„ | BIO » | ICM | BIO 9 | IC,, | BIO 9 | n 0 |
1002 | nd | 1064 | B | 1122 | C | 1185 | 4 M |
1003 | nd | 1065 | B | 1123 | c | 1186 | B |
145
ΒΙΟ 9 | IC* | BIO 9 | >cM | BIO 9 | 'C« | BIO 9 | ICM |
1004 | C | 1066 | nd | 1124 | nd | 1187 | c |
1005 | C | 1067 | B | 1125 | nd | 1188 | c |
1006 | B | 1068 | 8 | 1126 | C | 1189 | c |
1007 | C | 1069 | A | 1127 | B | 1190 | A |
1008 | C | 1070 | B | 1128 | B | 1191 | B |
1009 | c | 1072 | A | 1129 | B | 1192 | A |
1010 | B | 1073 | B | 1130 | B | 1193 | B |
1011 | C | 1074 | 8 | 1131 | B | 1194 | A |
mi3 | nd | 1075 | B | 1132 | B | 1195 | A |
1014 | C | 1076 | B | 1133 | B | 1196 | A |
1015 | B | 1077 | 8 | 1134 | B | 1197 | A |
1016 | C | 1078 | B | 1135 | A | 1198 | C |
1017 | C | 1079 | A | 1136 | B | 1199 | B |
1018 | c | 1080 | 8 | 1137 | nd | 1200 | B |
1020 | c | 1081 | B | 1138 | B | 1201 | 8 |
1021 | B | 1082 | C | 1139 | 8 | 1206 | A | |
1022 | C | 1083 | nd | 1140 | nd | 1207 | c 1 |
1023 | B | 1084 | nd | 1141 | nd | 1208 | 8 1 |
-1024 | C | 1085 | C | 1142 | nd | 1209 | C I |
1025 | nd | 1086 | B | 1143 | C | 1210 | A |
1026 | C | 1087 | C | 1144 | B | 1212 | A |
1027 | C | 1088 | A | 1145 | 8 | 1214 | 8 |
1028 | B | 1089 | A | 1146 | B | 1215 | C |
1029 | C | 1090 | A | 1147 | B | 1216 | B |
1030 | C | 1091 | B | 1148 | C | 1217 | A |
1031 | c | 1092 | C | 1149 | C | 1218 | B |
1032 | c | 1093 | C | 1150 | C | 1219 | B |
1036 | B | 1094 | C | 1152 | nd | 1220 | B |
1037 | B | 1096 | C | 1153 | C | 1221 | A |
1038 | C | 1097 | B | 1154 | nd | 1222 | A |
1039 | B | 1098 | C | 1155 | nd | 1223 | nd |
146
810 f | >CM | BIO 9 | c.. | BIO 9 | ic« | 810 9 | ic„ |
1040 | B | 1099 | C | 1156 | nd | 1224 | A |
1041 | nd | 1100 | B | 1157 | C | 1225 | nd |
1042 | nd | 1101 | C | 1158 | B | 1227 | nd |
1043 | nd | 1102 | nd | 1159 | C | 1238 | A |
1044 | nd | 1103 | C | 1160 | B | 1245 | A |
1045 | nd | 1104 | B | 1162 | nd | 1246 | A |
1048 | C | 1105 | B | 1163 | B | 1248 | A |
1047 | nd | 1106 | C | 1164 | . B | 1270 | A |
1048 | nd | 1107 | C | 1168 | B | 1282 | A |
1049 8 | nd | 1108 | C | 1169 | B | 1294 | A |
1050 | A | 1109 | C | 1170 | B | 1321 | A |
1051 | nd | 1110 | B | 1173 | B | 1327 | B |
1052 | B | 1111 | C | 1174 | B | 1336 | A |
1053 | B | 1112 | C | 1175 | B | 1360 | A |
1054 | B | 1113 | c | 1176 | B | 1380 | 8 |
1055 | A | 1114 | c | 1177 | B | 1382 | A |
1056 | A | 1115 | B | 1178 | B | 1390 | B |
1057 | nd | 1116 | nd | 1179 | A | 1396 | B |
1058 | nd | 1117 | C | 1180 | B | 1400 | A |
1060 | B | 1119 | nd | 1181 | B | 1272 | A |
1063 | B | 1120 | nd | 1182 | B | 1311 | B |
1319 | B | 1345 | A | 1347 | A | 1358 | B |
1361 | A | 1388 | A | 1393 | A | 1429 | B |
1444 | B | 1474 | B | 1475 | B | 1490 | A |
1515 | A | 1525 | B | 1526 | B | 1536 | A |
1594 | B | 1648 | B | 1655 | B | 1721 | B - |
1725 | nd | 1726 | nd | 1727 | nd | 1728 | nd |
1729 | nd | 1730 | nd | 1?31. | nd | 1732 | nd |
Použité skratky: A - < 50 nM, B - 50 nM - 10 μΜ, C - > 10 μΜ, nd neurčené. Všetky testované zlúčeniny v tejto tabulke majú IC50 < 1 mM
147
Príklad 68
Priama väzba buniek, nesúcich VLA-4, na VCAM-IgG
Ďalej sa testuje schopnosť zlúčenín podlá vynálezu inhibovať väzbu medzi VCAM a VLA-4, pričom sa použije konjugát VCAM-IgG s alkalickou fosfatázou (AP). V teste sa používa Millipore Multiscreen Assay Systém (Millipore Corp., Bedford, Ma), aby sa dosiahlo dôkladné premytie buniek.
1. Príprava konjugátov VCAM-IgG-AP
Zostavenie expresného vektoru VCAM 2D-IgG, transfekcia CHO buniek s týmito konštruktami a čistenie výsledných produktov ex presie sa opisuje v PCT publikácii WO 90/13300.
Na 1,2 ml čisteného VCAM 2D-IgG (5 mg/ml v 10 mM HEPES, pH
7,5) sa pôsobí 44 μΐ Trautovho činidla (2-iminotiolán, 20 mg/ml vo vode, Pierce Chemical, Rockford, II.) 30 minút pri laboratórnej teplote. Vzorka sa odsoli na kolóne Sephadexu G-25 (15 ml) , ekvilibrovaného 100 mM NaCl a 10 mM MES, pH 5,0. Zberajú sa 1 ml frakcie a meria sa ich absorbancia pri 280 nm. Dve frakcie s naj
vyššou absorbanciou sa spoja.
ml roztoku alkalickej fosfatázy z telacich čriev (19 mg/ml, Pierce Chemical, Rockford, II.) sa nechá reagovať 35 minút pri laboratórnej teplote so 100 μΐ sulfo-SMCC (30 mg/ml vo vode) a 100 μΐ IM HEPES, ph 7,5. Reakčná zmes sa odsoli na kolóne Sephadexu G25 (12 ml), ekvilibrovaného 150 mM NaCl a 10 mM HEPES, pH 6,0. Zberajú sa 1 ml frakcie a meria sa ich absorbancia pri 280 nm. Dve frakcie s najvyššou absorbanciou sa spoja a uchovávajú v lade.
Adukt alkalická fosfatáza-SMCC a adukt VCAM 2D-IgG-iminotiolán sa spoja v molárnom pomere 2 : 1 v Tris-HCl, pH 7,5, inkubáciou 30 minút pri laboratórnej teplote. Rozsah tejto konjugácie sa urči pomocou SDS-PAGE. Konjugáty sa stabilizujú prídavkom 2 mM MgC12 a 0,25 nM ZnCÍ2 a uchovávajú sa pri 4° C.
148
2. Vlastný test
Filtračná doska s 96 jamkami sa najskôr blokuje pridaním 275 μΐ PBS, obsahujúceho 0,1 % Tweenu 20 a 2 % BSA (blokovací pufor) do každej jamky a následnou inkubáciou 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Doska sa potom pripojí k zdroju vákua a blokovací pufor sa odsaje spodnou časťou poréznych jamiek do odpadu. Jamky sa potom trikrát premyjú 200 - 250 μΐ pufrovaného (Tris) solného roztoku, obsahujúceho 0,1 % BSA, 2 mM glukózu a 1 mM HEPES, pH 7,5 (testovací pufor), aby sa vymyl všetok zvyšný blokovací pufor. Znovu sa všetko odsaje a doska sa zospodu vysuší papierovým obrúskom, aby sa odstránil pufor zo spodnej časti dosky.
Potom sa pripraví zásobný roztok VCAM-IgG-AP (4 μΐ/ml v te stovacom pufri) a prefiltruje sa cez 0,2 μ filter s malou zádržou proteínov, spojený s injekčnou striekačkou (Gelman Sciences, Ann Arbor, Mi., č. 4454). Roztok sa zriedi testovacím pufrom v pomere 1 : 10 a 25 μΐ takto pripraveného roztoku sa pridá do každej jamky na premytej doske.
Zlúčenina testovaná na inhibiciu adhézie sa rozpusti v testovacom pufri na roztok s dvojnásobnou koncentráciou než je požadovaná koncentrácia a 25 μΐ tohto roztoku sa pridá do jamky.
Pre každú zvolenú koncentráciu zlúčeniny sa test uskutočňuje súbežne v troch jamkách. Konečné koncentrácie sa pohybujú od 0,01 nM do 10 μΜ. Do kontrolných jamiek na určenie celkovej väzby a ne špecifickej väzby sa nakvapká 25 μΐ testovacieho pufru bez testovaného inhibítoru. Jamky na určenie celkovej väzby obsahujú bunky VCAM-IgG-AP v testovacom pufri, jamky na nešpecifickú väzbu obsahujú iba VCAM-IgG-AP v testovacom pufri.
Bunky Jurkat sa premyjú jedenkrát v testovacom pufri, aby sa odstránilo živné prostredie a znovu sa suspendujú na koncentráciu 8 x 106/ml v testovacom pufri, ktorý obsahuje 2 mM MnC12· 50 μΐ tejto suspenzie buniek Jurkat sa pridá do všetkých jamiek, okrem
149 jamiek na určenie nešpecifickej väzby, do ktorých sa pridá 50 μΐ testovacieho pufru, aby konečný objem bol 100 μΐ vo všetkých jamkách. Obsah jamiek sa jemne premieša poklepaním na strany dosky. Doska sa potom nechá v pokoji inkubovať 60 minút pri laboratórnej teplote.
Po tejto dobe sa doska pripojí k zdroju vákua a obsah jamiek sa odsaje. Do každej jamky sa opatrne pridá 100 μΐ testovacieho pufru, obsahujúceho 1 mM MnCl2 (premývaci puf or) tak, aby sa nerozvarili bunky na dne. Pufor sa odsaje a jamky sa znovu premyjú 150 μΐ premývacieho pufru. Ten sa znovu odsaje a spodok dosky sa vysuší papierovým obrúskom.
Ďalej sa pripraví roztok 4-nitrofenylfosfátu (10 mg/ml v 0,1 M glycine a 1 mM ZnCl2, pH 10,5 (substrátový pufor) a 100 μΐ tohto roztoku sa okamžite pridá do každej jamky. Doska sa inkubuje 30 minút pri laboratórnej teplote, aby prebehla kolorimetrická reakcia. Potom sa reakcia zastaví pridaním 100 μΐ 3N NaOH do každej jamky.
Obsah 96 jamkovej filtračnej dosky sa potom odsaje priamo do 96 jamkovej dosky, ktorej jamky majú ploché dno. Množstvo VCAMkonjugátu viazaného na bunky v jednotlivých jamkách sa potom určí odčítaním absorbancií pri 405 nm. Percentá väzby sa vypočítajú podľa vzorca:
[ (Atb-Ajjs) - (Aj-Ajjs) 1 / [ (Atb-Ans) 1 χ Ιθθ = % väzby kde A<pb je absorbancia pri 405 nm v jamkách obsahujúcich CS1 bez pridania inhibitoru, Ajjs j® absorbancia pri 405 nm v jamkách bez CS1 a Aj je absorbancia pri 405 nm v jamkách, obsahujúcich inhibítor podľa vynálezu.
Vyššie uvedeným spôsobom sa testovali zlúčeniny podľa vynálezu. Hodnoty IC50 sú porovnateľné s hodnotami, získanými v
150 teste väzby CS1, opísanom v predošlom príklade, aj keď niektoré zlúčeniny sa vyznačovali až desaťkrát vyššou väzbou než v predošlom teste.
Príklad 69
Inhibícia kontaktnej hypersenzitivity u myší
Myšie samice Balb/c (váha 20 g, Jackson Laboratories, Bar Harbour, Me.) sa anestetizujú pentobarbitalom sodným (90 mg/kg,
i.p.). Na bruchu sa hladko vyholí pruh s veľkosťou 3 cm a do kože sa vtrie 70 % etanol. Potom sa na holú brušnú kožu aplikuje 25 μΐ 0,5 % DNFB v zmesi acetónu a olivového oleja v pomere 4 : 1 (objemové diely). Koža sa zľahka poškriabe hrotom aplikačnej pipety, aby sa vyvolal mierny zápal. Dvadsať štyri hodín po tejto počiatočnej senzitizácii sa uskutoční nová senzitizácia aplikáciou 25 μΐ 0,5 % DNFB na to isté miesto na bruchu, ktoré sa opäť zľahka poškriabe hrotom pipety. Táto druhá senzitizácia sa uskutočni na znehybnenej neanestetizovanej myši.
Piaty den (120 hodín po počiatočnej senzitizácii) sa mys anestetizuje i.p. podaním zmesi 90 mg/kg ketamínu a 10 mg/kg xylazinu a aplikuje sa subiritantná dávka (10 μΐ) 0,2 % DNFB na dorsálny povrch ľavého ucha. Na pravé ucho sa aplikuje podobným spôsobom zmes acetónu a olivového diely).
Štyri hodiny po tomto zásahu, sa subkutánnou injekciou aplikujú vané inhibítory podľa vynálezu, a oleja v pomere 4 : 1 (objemové vyvolávajúcom imunitnú reakciu, v rôznych koncentráciách testoto v 100 μΐ 0,5 % nátriumfosfátového pufru, pH 8,8, s tromi objemovými percentami DMSO. Pri najvyšších testovaných koncentráciách niektoré menej rozpustné inhibítory niekedy vyžadujú prídavok až 30 % DMSO. Na každý test sa použije osem myší. Ako súčasť testov zlúčenín podľa vynálezu sa na porovnanie testujú skupiny pozitívnych kontrol (PS2 protilátky
151 proti myšiemu VLA-4, 8 mg/kg, i.v.) a negatívnych kontrol (fyziologický roztok s fosfitovým pufrom, PBS, 100 μΐ i.v.; DMSO v PBS, 100 μΐ s.c.).
Dvadsať štyri hodín po zásahu sa myši znovu anestetizujú zmesou ketamínu a xylazínu a mikrometrom sa zmeria hrúbka oboch uši s presnosťou na 10-4 inchu. Pre každú myš sa ako velkosť odozvy berie rozdiel medzi hrúbkou kontrolného ucha a ucha, na ktoré sa aplikoval DNFB. Typické odozvy sú 65 - 75 x 10“4 inchov. Velkosť inhibície odozvy sa vyhodnotí porovnaním skupín, ktorým sa aplikovala testovaná zlúčenina, s ich negatívnymi kontrolnými
skupinami. Percentá inhibície sa vypočítajú podlá vzorca:
(priemerný opuch ucha - (priemerný opuch ucha v negat. kontr. skupine) v testovanej skupine) x 100 priemerný opuch ucha v negat. kontrolnej skupine
Štatistická významnosť rozdielu medzi testovanými skupinami sa vyhodnotí použitím jednostrannej analýzy rozptylu a následným výpočtom Tukey-Kramer Honestly Significant Difference” (JMP, SAS
Inštitúte), pričom p < 0,05.
Inhibítory podlá tohto vynálezu spôsobujú štatisticky významné zmenšenie opuchu ucha u myší, ktorým sa aplikoval DNFB, v porovnaní s kontrolnými zvieratami.
Príklad 70
Inhibícia neskorej fázy citlivosti dýchacích ciest, vyvolanej antigénom Ascaris u alergických oviec
V týchto štúdiách sa používajú ovce, u ktorých sa predtým pozorovala ranná alebo neskorá bronchiálna odozva na antigén Ascaris suum. Experimentálne uskutočnenie je opísané v práci W. M. Abrahama a spol., J. Clin. Invest., 93, 776 - 787 (1994), s tým rozdielom, že VLA-4-inhibitory podlá tohto vynálezu sa podávajú
152 zvieratám rozpustené v 3 - 4 ml 50 % vodného etanolu a aplikujú sa vo forme aerosolového spreja.
Výsledky ukazujú, že všetky VLA-4-inhibítory podlá tohto vynálezu inhibujú odozvu dýchacích ciest spojenú s podaním antigénu Ascaris suum.
V tejto patentovej prihláške je ukázaných veľa príkladov uskutočnenia tohto vynálezu a je zrejmé, že uvedená základná schéma sa môže meniť tak, aby poskytla ďalšie zlúčeniny a metódy, ktoré využívajú zlúčeniny podía vynálezu. Rozsah tohto vynálezu je preto definovaný nižšie uvedenými nárokmi a nie iba špeciálnymi prípadmi, uvedenými ako príklady.
Charakteristika sekvencií
(2) (i) | Informácia pre SEQ ID No. 1: Sekvenčné charakteristiky: A. Dĺžka: 8 aminokyselín B. Typ: aminokyselina C. Počet reťazcov: jeden D. Topológia: lineárna |
(ii) (iii) (iv) | Typ molekuly: peptid Hypotetický: nie Retro: nie |
(xi) | Popis sekvencie: SEQ ID No. 1: Glu íle Leu Asp Val Pro Ser Thr 1 5 |
(2) (i) | Informácia pre SEQ ID No. 2: Sekvenčné charakteristiky: A. Dĺžka: 5 aminokyselín B. Typ: aminokyselina C. Počet reťazcov: jeden D. Topológia: lineárna |
(ii) | Typ molekuly: peptid |
(iii) (iv) (xi) | Hypotetický: nie Retro: nie Popis sekvencie: SEQ ID No. 2: |
153
Glu íle Leu Asp Val
5
Informácia pre SEQ ID No. 3: Sekvenčné charakteristiky:
A. Dĺžka: 5 aminokyselín
B. Typ: aminokyselina
C. Počet reťazcov: jeden
D. Topológia: lineárna Typ molekuly: peptid Hypotetický: nie Retro: nie
Popis sekvencie: SEQ ID No. 3 Leu Asp Val Pro Ser
5 (2) (i) (ii) (iii) (xi)
Informácia pre SEQ ID No. 4: Sekvenčné charakteristiky
A. Dĺžka: 27 aminokyselín
B. Typ: aminokyselina
C. Počet reťazcov: jeden
D. Topológia: lineárna Typ molekuly: peptid Hypotetický: nie Popis sekvencie: SEQ ID Cys 1 His
Tyr
Pro
Asp
Glu
Pro
Ser
Asn
Thr
Leu
Leu Pro
His Gly
No.
Gin
4:
Leu
Val
Pro
Glu íle
Thr Leu Pro
Leu Asp Val rv 9W -9W
154
Claims (33)
1. Inhibítory adhézie buniek všeobecného vzorca I kde
X je zvolené zo skupiny substituentov -CO2H, -PO3H, -SO2R5,
-SO3H, -OPO3H, -CO2R4 a -C (O)N(R4) 2' v ktorých R5 je substituent zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, arylovú skupinu, alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou a alkenylovú alebo alkinylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou;
Y je zvolené zo skupiny obsahujúcej skupiny -CO-, -SO2- a
-P02-;
R1 je substituent zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s prikondenzovaným arylom, cykloalkenylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkenylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou, alkinylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou, cykloalkylovú skupinu substituovanú cykloalkenylovou skupinou, biarylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkénoxylovú skupinu, alkínoxylovú skupinu, aralkoxylovú skupinu, alkénoxylovú alebo alkínoxylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou, alkylaminovú skupinu, alkenylaminovú skupinu, alkinylamínovú skupinu, alkylamínovú skupinu substituovanú arylovou skupinou, alkenylaminovú alebo alkinylamínovú skupinu substituovanú arylovou sku
155 pinou, aryloxylovú skupinu, arylaminovú skupinu, alkylovú skupinu substituovanú N-alkylureidovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú N-arylureidovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú alkylkarbonylaminovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú aminokarbonylovou skupinou, heterocyklylovú skupinu, alkylovú skupinu substituovanú heterocyklylovou skupinou, aminovú skupinu substituovanú heterocyklylovou skupinou, aralkylovú skupinu substituovanú karboxyalkýlovou skupinou, arylovú skupinu s prikondenzovaným oxokarbocyklom a heterocyklylalkylovú skupinu;
R2 je substituent zo skupiny obsahujúcej atóm vodika, arylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou a skupiny R2 a R3 spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, môžu tvoriť heterocyklický kruh;
R3 je substituent zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkenylovú skupinu substituovanú arylskupinou, alkinylovú skupinu substituovanú arylskupinou, alkylovú skupinu substituovanú hydroxylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú alkoxylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú aralkoxylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú aminoskúpinou, alkylovú skupinu substituovanú arylsubstituovanou alkyloxykarbonylaminovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú tiolovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú alkylsulfonylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú hydroxysubstituovanou alkyltioskupinou, alkylovú skupinu substituovanú tioalkoxylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú acylaminoskupinou, alkylovú skupinu substituovanú alkylsulfonylaminoskupinou, alkylovú skupinu substituovanú arylsulfonylaminoskupinou, morfolinoalkylovú skupinu, tiomorfolinoalkylovú skupinu, alkylovú skupinu substituovanú morfolinkarbonylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú tiomorfolínkarbonylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú N-(alkyl, alkenyl alebo alkinyl)aminokarbonylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú N,N-(dialkyl, dialkenyl, dialkinyl alebo alkyl, alkenyl) aminokarbony
156 lovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú karboxylovou skupinou, acylaminoalkylovú skupinu substituovanú dialkylaminoskupinou a postranné reťazce aminokyselín arginínu, asparaginu, glutaminu, S-metylcysteínu, metionínu a jeho zodpovedajúceho sulfoxidového a sulfónového derivátu, glycínu, leucínu, izoleucinu, allo-izoleucínu, terc-leucínu, norleucínu, fenylalanínu, tyrozinu, tryptofánu, prolínu, alanínu, ornitínu, histidínu, glutaminu, valínu, treoninu, serínu, asparágovej kyseliny, beta-kyanoalanínu a allo-treonínu, pričom R2 a R3 spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, môžu tvoriť heterocyklus;
R4 je substituent zo skupiny obsahujúcej arylovú skupinu, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, alkylovú skupinu substituovanú alkinylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou, atóm vodíka, heterocyklylovú skupinu, heterocyklylkarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, amidovú skupinu, mono- alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu, mono- alebo diaryl aminokarbonylovú skupinu, alkylarylaminokarbonylovú skupinu, diarylaminokarbonylovú skupinu, mono- alebo diacylaminokarbonylovú skupinu, aromatickú alebo alifatickú acylskupinu, alkylovú skupinu podmienene substituovanú substituentami zo skupiny obsahujúcej aminoskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, merkaptoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu, mono- alebo diarylaminoskupinu, alkylarylaminoskupinu, diarylaminoskupinu, mono- alebo diacylaminoskupinu, alkoxylovú skupinu, alkénoxylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, tioalkoxylovú skupinu, tioalkénoxylovú skupinu, tioalkínoxylovú skupinu, tioaryloxylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu; a n je 0, 1 alebo 2 a ich farmaceutický prijatelné deriváty.
157 kde
X
Zlúčeniny podía nároku 1 všeobecného vzorca I
H
R3 je zvolené zo skupiny substituentov -CO2H, -PO~3H, -SO2R3,
-SO3H, -OPO“3H, v ktorých R5 je substituent zo skupiny obsahujúcej alkylovú sku pinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú sku pinu, cykloalkenylovú skupinu, arylovú skupinu, alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou a alkenylovú alebo alkinylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou;
Y je zvolené zo skupiny obsahujúcej skupiny -C0-, -S02- a -PO2-;
R1 je substituent zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s prikondenzovaným arylom, cykloalkenylovú skupinu, arylovú skupinu, alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou (aralkylovú skupinu), alkenylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou, alkinylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou, cykloalkylovú skupinu substituovanú cykloalkenylovou skupinou, biarylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkénoxylovú skupinu, alkinoxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou (aralkoxylovú skupinu), alkénoxylovú alebo alkinoxylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou, alkylamínovú skupinu, alkenylaminovú skupinu, alkinylamínovú skupinu, alkylaminovú skupinu substituovanú arylovou skupinou, alkenylaminovú alebo alkinylamínovú skupinu substituovanú arylovou skupinou, aryloxylovú skupinu, arylamínovú skupinu, alkylovú skupinu substituovanú N-alkylureidovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú N-arylureidovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú alkyl
158 karbonylaminovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú aminokarbonylovou skupinou;
R2 je substituent zo skupiny obsahujúcej atóm vodíka, arylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu a alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou;
R3 je substituent zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkenylovú skupinu substituovanú arylskupinou, alkinylovú skupinu substituovanú arylskupinou, alkylovú skupinu substituovanú hydroxylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú alkoxylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú aralkoxylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú aminoskupinou, alkylovú skupinu substituovanú arylsubstituovanou alkyloxykarbonylaminovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú tiolovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú alkylsulfonylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú hydroxysubstituovanou alkyltioskupinou, alkylovú skupinu substituovanú tioalkoxylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú acylaminovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú alkylsulfonylamínovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú arylsulfonylaminovou skupinou, morfolinoalkylovú skupinu, tiomorfolinoalkylovú skupinu, alkylovú skupinu substituovanú morfolínkarbonylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú tiomorfolinkarbonylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú N-(alkyl, alkenyl alebo alkinyl)aminokarbonylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú N,N-(dialkyl, dialkenyl, dialkinyl alebo alkyl, alkenyl)aminokarbonylovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú karboxylovou skupinou, a postranné reťazce aminokyselín arginínu, asparagínu, glutamínu, S-metylcysteínu, metionínu a jeho zodpovedajúceho sulfoxidového a sulfónového derivátu, glycinu, leucinu, izoleucínu, allo-izoleucínu, tert-leucínu, norleucínu, fenylalanínu, tyrozínu, tryptofánu, prolínu, alanínu, ornitínu, histidinu, glutamínu, valínu, treoninu, serínu, asparágovej kyseliny, beta-kyanoalanínu a allo-treonínu;
159
R4 je substituent zo skupiny obsahujúcej arylovú skupinu, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, a alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou; a n je 0, 1 alebo 2 a ich farmaceutický prijatelné deriváty
3. Inhibitory adhézie buniek podlá nároku 1 alebo 2, kde X je -CO2H.
4. Inhibitory adhézie buniek podlá nároku 1 alebo 2, kde R1 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka substituovaná arylovou skupinou.
5. Inhibitory adhézie buniek podlá nároku 4, kde R1 je arylalkylová skupina para-substituovaná N-Ar'-ureidovou skupinou.
6. Inhibitory adhézie buniek podlá nároku 5, kde R1 je fenylmetylová skupina para-substituovaná N-Ar'-ureidovou skupinou.
7. Inhibitory adhézie buniek podlá nároku 1 alebo 2, kde R1 je substituent zo skupiny obsahujúcej benzyloxylovú skupinu, kyanometylovú skupinu, cyklohexylmetylovú skupinu, metylovú skupinu, n-hexylovú skupinu, N-fénylamínovú skupinu, fenylovú skupinu, fenylkarbonylovú skupinu, fenylmetylovú skupinu, terc-butoxylovú skupinu, terc-butylamínovú skupinu, 1-indanylovú skupinu,
1- naftylmetylovú skupinu, 1-fenylcyklopropylovú skupinu,
2- (4-hydroxyfenyl)etylovú skupinu,
2- (benzyloxykarbonylamino) fenylmetylovú skupinu,
2- [bis (fenylsulfonyl) amino] fenylmetylovú skupinu,
2- (N'-fenylureido)fenylmetylovú skupinu,
2-aminofenylmetylovú skupinu, 2-benzamidofenylmetylovú skupinu,
2-bróm-4-hydroxy-5-metoxyfenylmetylovú skupinu,
2-hydroxyfenylmetylovú skupinu, 2-naftylmetylovú skupinu,
2-fenyletylovú skupinu, 2-pyridylmetylovú skupinu,
2-chinolinylovú skupinu,
160
2- [4- (Ν' -fenylureido) fenyl] etylovú skupinu,
3- (benzyloxykarbonylamino) fenylmetylovú skupinu,
3- (N'-fenylureido) fenylmetylovú skupinu,
3- (N'-fenylureido)propylovú skupinu,
3- (fenylsulfónamido) fenylmetylovú skupinu,
3-acetamidofenylmetylovú skupinu, 3-aminofenylmetylovú skupinu,
3-benzami do fenylmetylovú skupinu,
3-hydroxy-4- (N'-fenylureido) fenylmetylovú skupinu,
3-hydroxyfenylmetylovú skupinu, 3-indolylovú skupinu,
3-metoxy-4- (N'-fenylureido) fenylmetylovú skupinu,
3-metoxy-4- [N' - (2-metylfenyl) ureido] fenylmetylovú skupinu,
3-metyl-4- (N'-fenylureido) fenylmetylovú skupinu, 3-nitrofenylmetylovú skupinu, 3-fenylpropylovú skupinu,
3- pyridylmetylovú skupinu,
4- (2-aminobenzamido) fenylmetylovú skupinu,
4- (benzamido) fenylmetylovú skupinu,
4- (benzyloxykarbonylamino) fenylmetylovú skupinu,
4- (morfolinokarbonylamino) fenylmetylovú skupinu,
4- [N' - (2-chlórfenyl) ureido] fenylmetylovú skupinu,
4- [Ν' - (2-chlórfenyl) ureido]-3-metoxyfenylmetylovú skupinu,
4- [Ν' - (2-etylfenyl)ureido]fenylmetylovú skupinu,
4- [Ν' - (2-izopropylfenyl) ureido] fenylmetylovú skupinu,
4- [N' - (2-metoxyfenyl) ureido] fenylmetylovú skupinu,
4- [N' - (2-metyl-3-pyridyl) ureido] fenylmetylovú skupinu,
4- [Ν'-(2-nitrofenyl)ureido]fenylmetylovú skupinu,
4- [Ν'-(2-pyridyl)-ureido]fenylmetylovú skupinu,
4- [Ν' - (2-terc-butylfenyl)ureido]fenylmetylovú skupinu,
4- [Ν'-(2-tiazolyl)ureido]-fenylmetylovú skupinu,
4-[Ν'-(3-chlórfenyl)ureido]-fenylmetylovú skupinu,
4-[Ν' - (3-metoxyfenyl) ureido] fenylmetylovú skupinu,
4- [N' - (3-pyridýl) ureido] fenylmetylovú skupinu,
4- [N' - (4-pyridyl) ureido] fenylmetylovú skupinu,
4- [Ν' - (3-metylfenyl) ureido] fenylmetylovú skupinu,
4- [Ν' - (2-metylfenyl) ureido] fenylmetylovú skupinu,
4- (N'-benzylureido)fenylmetylovú skupinu,
4- (N'-cyklohexylureido) fenylmetylovú skupinu,
4-(N'-etylureido)fenylmetylovú skupinu,
161
4- (Ν'-izopropylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (Ν' -metylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (N' -p-toluylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (N'-fenylureido)fenylovú skupinu,
4- (N'-fenylureido) fenylaminovú skupinu,
4- (N'-fenylureido)fenylmetylovú skupinu,
4- (N'-terc-butylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (fenylaminokarbonylaminometyl) fenylovú skupinu,
4- (fenylsulfónamido) fenylmetylovú skupinu
4- (terc-butoxykarbonylamino) fenylmetylovú skupinu,
4-acetamidofenylmetylovú skupinu, 4-amino fény lamí novú skupinu,
4-aminofenylmetylovú skupinu, 4-benzamidofenylmetylovú skupinu,
4-chlórfenylmetylovú skupinu, 4-hydroxy-3-nitrofenylmetylovú skupinu, 4-hydroxyfenylmetylovú skupinu, 4-metoxyfenylmetylovú skupinu, 4-nitrofenylaminovú skupinu, 4-nitrofenylmetylovú skupinu, 4-fenacetamidofenylmetylovú skupinu,
4-fenylfenylmetylovú skupinu, 4-pyridylmetylovú skupinu, 4-trifluó rme t y1fenylmety1ovú s kupinu,
4-[ (2-N'-metylureido)benzamido] fenylmetylovú skupinu,
4- [N' -(2-metylfenyl)ureido]fenylmetylovú skupinu,
4- (N'-fenyl-N''-metylguanidino)fenylmetylovú skupinu,
5- (N'-fenylureido)pentylovú skupinu,
5- (N'-terc-butylureido)pentylovú skupinu,
2, 2-dimetylpropylovú skupinu, 2,2-difenylmetylovú skupinu,
2, 3-benzocyklobutylovú skupinu,
3, 4-dihydroxyfenylmetylovú skupinu,
3, 5-dimetoxy-4-hydroxyfenylmetylovú skupinu,
4-(1-indolkarboxyamino)fenylmetylovú skupinu,
6- metoxy-5- [N'- (2-metylfenyl)ureido] -2-pyridylmetylovú skupinu,
4- (1,3-benzoxazol-2-ylamino)fenylmetylovú skupinu,
4- (1, 3-imidazol-2-ylamino)fenylmetylovú skupinu,
3-karboxy-1-fenylpropylovú s kupinu,
3-hydroxy-4- (2-metylfenyl) ureidofenylmetylovú skupinu,
3-hydroxy-4- (2-chlórfenyl)ureidofenylmetylovú skupinu,
6-(fenylureido)heptylovú skupinu, 4-(fenylureido)butylovú skupinu,
2-tienylmetylovú skupinu, 4-(2,6-dimetylfenylureido)fenylmetylovú skupinu, 4-(2-hydroxyfenylureido)fenylmetylovú skupinu,
162
3-butoxy-4- (2-metylfenyl)ureidofenylmetylovú skupinu,
3- butoxy-4- (fenylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (Ν-2-pyrazinylureido) fenylmetylovú skupinu,
2- fenyletinylovú skupinu, 5-fenylureido-2-pyridylmetylovú skupinu,
5- (2-metylfenylureido) -2-pyridylmetylovú skupinu,
4- (3-metyl-2-pyridylureido) fenylmetylovú skupinu,
3- nitro-4- (fenylureido) fenylmetylovú skupinu,
3- acylamino-4- (fenylureidofenylmetylovú skupinu,
4- (N, N-fenyl, metylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (3-hydroxyfenylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (2-acetylaminofenylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (2-propionylaminofenylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (3-benzyloxy-2-pyridylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (3-metyl-2-pyridylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (indolylkarbonylamino) fenylmetylovú skupinu,
2- [4-(fenylureido) fenyl]oxiranylovú skupinu,
4-(N, N'-fenyl, metylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (2-dimetylaminofenylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (2-benzimidazolylamino) fenylmetylovú skupinu,
4- (2-benzoxazolylamino) fenylmetylovú skupinu,
4- (2-benzothiazolylamino) fenylmetylovú skupinu,
4- (tetrahydrochinolinylkarbonylamino) fenylmetylovú skupinu,
1, 3-dimetyl-3- (fenylureido)butylovú skupinu, hydroxyetyltiometylovú skupinu,
4-(fenylureido)fenyletenylovú skupinu,
3- amino-4- (fenylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (4-hydroxyfenylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (2-aminofenylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- [ (2-metylureido) fenylureido] fenylovú skupinu,
4- (2-hydroxyfenylureido) -3-metoxyfenylmetylovú skupinu,
4- (2-metylsulfonylmetylfenylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (2-metylfenylureido) tetrahydro-2-pyrimidinylmetylovú skupinu,
3- metoxy-4- (fenylureido) -2-pyridylmetylovú skupinu,
4- (2-trifluórmetylfenylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (3-metyl-2-pyridylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- [2, 4 (1H, 3H) -chinazolindionyl] fenylmetylovú skupinu,
4-tioureidofenylmetylovú skupinu,
163
4- (fenyltioureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (pyrolidinylkarbonylamino) fenylmetylovú skupinu,
4- (2-benzoxazolinonylkarbonylamino) fenylmetylovú skupinu,
4- (benzyloxyureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (tiazolidinylkarbonylamino) fenylmetylovú skupinu, 4-benzoylureidofenylmetylovú skupinu, hydroxyureidofenylmetylovú skupinu,
N',N' -metyl, hydroxyureidofenylmetylovú skupinu,
4- (N'-alylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (3-pyrolidinylkarbonylamino) fenylmetylovú skupinu,
4- (1-pyrolylkarbonylamino) fenylmetylovú skupinu,
4- (2-pyrolylkarbonylamino) fenylmetylovú skupinu,
4-(propylureido)fenylmetylovú skupinu,
4- (metoxyureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (dimetylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (2-chinazolinylamino) fenylmetylovú skupinu,
4-(2-furanoylamino)fenylmetylovú skupinu,
4- (2-hydroxy-6-metylfenylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (2-pyridylkarbonylamino) fenylmetylovú skupinu,
4- (3-hydroxy-2-metylfenylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (2-fluórfenylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (3-fluórfenylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (4-fluórfenylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (2-chinolinylkarbonylamino) fenylmetylovú skupinu,
4- (izochinolinylkarbonylamino) fenylmetylovú skupinu,
4- (2,3-dimetylfenylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (2, 5-dimetylfenylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (2-metyl-4-fluórfenylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (2-metyl-3-fluórfenyl) fenylmetylovú skupinu,
3- karboxy-3-fenylpropylovú skupinu,
4- (5-hydroxy-2-metylfenylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (4-hydroxy-2-metylfenylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (2, 4-difluórfenylureido) fenylmetylovú skupinu,
3- dibenzofuranylkarbonylovú skupinu,
4- (fenoxykarbonylamino) fenylmetylovú skupinu,
3- fenylureidopropylovú skupinu,
4- (fenylaminokarbonyloxy) fenylmetylovú skupinu,
164
4-cinamoylfenylmetylovú skupinu, dibenzofuranylmetylovú skupinu, 4- (2-metylfenylaminokarbonyloxy) fenylmetylovú skupinu, (metylfenylureido) fenylaminovú skupinu,
4- (3-indolylkarbonylamino) fenylmetylovú skupinu,
4- (fenylaminokarbonyl) fenylmetylovú skupinu, 4-fenylalkinylfenylmetylovú skupinu,
4- (3-pyrolylkarbonylamino) fenylmetylovú skupinu,
5- nitrobenzofurán-2-ylovú skupinu,
5- (2-metylfenylureido)benzofurán-2-ylovú skupinu,
3- karboxy-3-fenylpropylovú skupinu,
2-(3-pyridyl)tiazol-4-ylovú skupinu,
2-(4-pyridyl)tiazol-4-ylovú skupinu,
2- oxo-4, 5, 6,
7-tetrahydrobenzo [b] furán-3-ylovú skupinu,
4- oxo-4,5, 6, 7-tetrahydrobenzo [b] furán-3-ylovú skupinu,
3- metoxy-4- (fenylkarbamoyloxy) fenylmetylovú skupinu,
5- aminobenzofurán-2-ylovú skupinu, benzilylaminofenylmetylovú skupinu a
4- [Ν-2-karboxyetyl-l- (1,3-benzodioxolán-5-yl) amino-N-leucinylacetamidylfenylureido] fenylmetylovú skupinu.
8. Inhibítory adhézie buniek podía nároku 1 alebo 2, kde R1 je substituent zo skupiny obsahujúcej benzyloxylovú kyanometylovú skupinu, cyklohexylmetylovú skupinu, skupinu, n-hexylovú skupinu, N-fenylaminovú skupinu, skupinu, metylovú fenylovú skupinu, fenylkarbonylovú skupinu, fenylmetylovú skupinu, terc-butoxylovú skupinu, terc-butylamínovú skupinu, 1-indanylovú skupinu, 1-naftylmetylovú skupinu, 1-fenylcyklopropylovú skupinu,
2-(4-hydroxyfenyl)etylovú skupinu,
2- (benzyloxykarbonylamino) fenylmetylovú skupinu,
2-[bis(fenylsulfonyl)amino] fenylmetylovú skupinu,
2-(N'-fenylureido)fenylmetylovú skupinu,
2-aminofenylmetylovú skupinu, 2-benzamidofenylmetylovú skupinu,
2-bróm- 4 -hydroxy- 5-metoxyfenylmetylovú s kupinu,
2-hydroxyfenylmetylovú skupinu, 2-naftylmetylovú skupinu,
2-fenyletylovú skupinu, 2-pyridylmetylovú skupinu,
2-chinolinylovú skupinu,
165
2- [4-(Ν'-fenylureido)fenyl]etylovú skupinu,
3- (benzyloxykarbonylamino) fenylmetylovú skupinu,
3-(N'-fenylureido)fenylmetylovú skupinu,
3-(N'-fenylureido)propylovú skupinu,
3-(fenylsulfónamido)fenylmetylovú skupinu,
3-acetamidofenylmetylovú skupinu, 3-aminofenylmetylovú skupinu,
3-benzamidofenylmetylovú skupinu,
3-hydroxy-4- (N' -fenylureido) fenylmetylovú skupinu,
3-hydroxyfenylmetylovú skupinu, 3-indolylovú skupinu,
3-metoxy-4- (N'-fenylureido) fenylmetylovú skupinu,
3-metoxy-4- [Ν' - (2-metylfenyl) ureido] fenylmetylovú skupinu,
3-metyl-4- (N' fenylureido) fenylmetylovú skupinu,
3-nitrofenylmetylovú skupinu, 3-fenylpropylovú skupinu,
3- pyridylmetylovú skupinu,
4- (2-aminobenzamido)fenylmetylovú skupinu,
4-(benzamido)fenylmetylovú skupinu,
4- (benzyloxykarbonylamino) fenylmetylovú skupinu,
4- (morfolinokarbonylamino) fenylmetylovú skupinu,
4- [Ν' - (2-chlórfenyl)ureido] fenylmetylovú skupinu,
4- [Ν' - (2-chlórfenyl) ureido]-3-metoxyfenylmetylovú skupinu,
4- [Ν' - (2-etylfenyl) ureido] fenylmetylovú skupinu,
4- [Ν' - (2-izopropylfenyl) ureido] fenylmetylovú skupinu,
4- [N' - (2-metoxyfenyl) ureido] fenylmetylovú skupinu,
4- [N' - (2-metyl-3-pyridyl) ureido] fenylmetylovú skupinu,
4- [N' - (2-nitrofenyl) ureido] fenylmetylovú skupinu,
4- [N' - (2-pyridyl) -ureido] fenylmetylovú skupinu,
4- [N' - (2-terc-butylfenyl) ureido] fenylmetylovú skupinu,
4-[N'-(2-tiazolyl)ureido]-fenylmetylovú skupinu,
4- [Ν' - (3-chlórf enyl) ureido]-fenylmetylovú skupinu,
4- [N' - (3-metoxyfenyl) ureido] fenylmetylovú skupinu,
4-[N'-(3-pyridýl)ureido]fenylmetylovú skupinu,
4- [Ν' - (4-pyridyl) ureido] fenylmetylovú skupinu,
4- [N' - (3-metylfenyl) ureido] fenylmetylovú skupinu,
4- [Ν' - (2-metylfenyl)ureido] fenylmetylovú skupinu,
4-(N'-benzylureido)fenylmetylovú skupinu,
4-(N'-cyklohexylureido)fenylmetylovú skupinu,
4-(N'-etylureido)fenylmetylovú skupinu,
166
4- (N'-izopropylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (N'-metylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (N'-p-tolylureido) fenylmetylovú skupinu,
4-(N'-fenylureido)fenylovú skupinu,
4- (N'-fenylureido) fenylaminovú skupinu,
4- (N'-fenylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (N'-terc-butylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (fenylaminokarbonylaminometyl) fenylovú skupinu,
4- (fenylsulfónamido) fenylmetylovú skupinu
4- (terc-butoxykarbonylamino) fenylmetylovú skupinu, 4-acetamidofenylmetylovú skupinu, 4-aminofenylaminovú skupinu, 4-aminofenylmetylovú skupinu, 4-benzamidofenylmetylovú skupinu, 4-chlórfenylmetylovú skupinu,
4-hydroxy-3-nitrofenylmetylovú skupinu, 4-hydroxyfenylmetylovú skupinu, 4-metoxyfenylmetylovú skupinu, 4-nitrofenylaminovú skupinu, 4-nitrofenylmetylovú skupinu, 4-fenacetamidofenylmetylovú skupinu, 4-fenylfenylmetylovú skupinu, 4-pyridylmetylovú skupinu, 4-trifluórmetylfenylmetylovú skupinu, 4-[ (2-N'-metylureido)benzamido] fenylmetylovú skupinu,
4- [N' - (2-metylfenyl) ureido] fenylmetylovú skupinu,
4- (N'-fenyl-N' '-metylguanidino) fenylmetylovú skupinu,
5- (N'-fenylureido)pentylovú skupinu,
5- (N'-terc-butylureido)pentylovú skupinu,
2,2-dimetylpropylovú skupinu, 2,2-difenylmetylovú skupinu,
2, 3-benzocyklobutylovú skupinu,
3, 4-dihydroxyfenylmetylovú skupinu,
3, 5-dimetoxy-4-hydroxyfenylmetylovú skupinu,
4- (1-indolkarboxyamino) fenylmetylovú skupinu,
6- metoxy-5- [Ν' - (2-metylfenyl)ureido]-2-pyridylmetylovú skupinu,
4-(1, 3-benzoxazol-2-ylamino) fenylmetylovú skupinu a
4- (1, 3-imidazol-2-ylamino) fenylmetylovú skupinu.
9. Inhibítory adhézie buniek podía nároku 7, kde R1 je substituent zo skupiny obsahujúcej 4-hydroxyfenylmetylovú skupinu,
3- metoxy-4- (N'-fenylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (N'-fenylureido) fenylmetylovú skupinu,
4- (Ν' - (2-metylfenyl) ureido) fenylmetylovú skupinu,
167
4-[Ν'(-2-pyridýl)ureido]fenylmetylovú skupinu,
3- metoxy-4- [Ν' - (2-metylfenyl)ureido]fenylmetylovú skupinu,
6-metoxy-5- [Ν' - (2-metylfenyl)ureido]-2-pyridylmetylovú skupinu,
4- (N' -3-metyl-2-pyridylureido) fenylmetylovú skupinu,
3-metoxy-4- (N'-3-metyl-2-pyridylureido) fénylmetylovú skupinu a 3-metoxy-4- (N' -2-pyridylureido) fenylmetylovú skupinu.
10. Inhibitory adhézie buniek podía nároku 9, kde R1 je substituent zo skupiny obsahujúcej 4-hydroxyfenylmetylovú skupinu, 3-metoxy-4-(N'-fenylureido) fenylmetylovú skupinu, 4-(N'-fenylureido) fenylmetylovú skupinu, 4- (Ν'- (2-metylfenyl) ureido) fenylmetylovú skupinu, 4-[N'(-2-pyridyl)ureido]fenylmetylovú skupinu, 3-metoxy-4-[N'- (2-metylfenyl) ureido] fenylmetylovú skupinu a
6-metoxy-5- [N' - (2-metylfenyl) ureido] -2-pyridylmetylovú skupinu.
11. Inhibitory adhézie buniek podía nároku 1 alebo 2, kde Y je karbonylová skupina.
12. Inhibitory adhézie buniek podía nároku 1 alebo 2, kde R2 je atóm vodíka, metylová skupina alebo fenacylová skupina.
13. Inhibitory adhézie buniek podía nároku 12, kde R2 je atóm vodíka.
14. Inhibitory adhézie buniek podía nároku 1 alebo 2, kde R3 je substituent zo skupiny obsahujúcej
2- (metylsulfonyl)etylovú skupinu,
3- (hydroxypropyltio)metylovú skupinu,
4- (metylsulfonylamino)butylovú skupinu,
4-acetylaminobutylovú skupinu, aminometylovú skupinu, benzylovú skupinu, butylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu, izobutylovú skupinu, metylovú skupinu, metyltiometylovú skupinu, fenylmetylovú skupinu, propylovú skupinu,
4-(benzyloxykarbonylamino)butylovú skupinu,
N,N-(metylpropargylaminovú skupinu, 2-(metyltio)etylovú skupinu,
2-(morfolino-N-karbonyl) etylovú skupinu, 2-(N-morfolino) etylovú skupinu, 2-(Ν,Ν-dimetylamino)etylovú skupinu,
168
4-aminobutylovú skupinu, 4-benzyloxyfenylmetylovú skupinu,
2-benzyltiometylovú skupinu, terc-butoxykarbonylaminometylovú skupinu, sek-butylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, Ν,Ν-dimetylaminokarbonylmetylovú skupinu, 1,1-etanoskupinu,
4-hydroxyfenylmetylovú skupinu, 1-hydroxyetylovú skupinu,
1- metoxyetylovú skupinu, 4-metoxyfenylmetylovú skupinu, benzyloxymetylovú skupinu, benzyltiometylovú skupinu, karbonylmetylovú skupinu, 2-metylsulfinyletylovú skupinu, morfolino-N-karbonylmetylovú skupinu, tiomorfolino-N-karbonylmetylovú skupinu, 2-fenyletylovú skupinu, bočný reťazec asparaginu, bočný reťazec prolinu,
2- tiazolylmetylovú skupinu, 4-(fenylureido)butylovú skupinu, 4-(metylureido)butylovú skupinu, morfolinokarbonylmetyltiometylovú skupinu, morfolinoetyltiometylovú skupinu, 3-pyridylmetylovú skupinu, 4-metylsulfonylaminobutylovú skupinu, hydroxymetyltiometylovú skupinu, 2-metylsulfonyletylovú skupinu, 4-propionylaminobutylovú skupinu, 4-etoxykarbonylaminobutylovú skupinu, metoxykarbonylaminobutylovú skupinu, karbometoxymetyltiometylovú skupinu, 4-terc-butylureidobutylovú skupinu, karboxymetyltiometylovú skupinu, dimetylamidometyltiometylovú skupinu, acetylaminopropylovú skupinu, 3-metylureidopropylovú skupinu, 4-biotinoylaminobutylovú skupinu, 2-tienylmetylovú skupinu,
3- pyridylmetylovú skupinu, 4-trifluóracetylaminobutylovú skupinu, dimetylaminometyltiometylovú skupinu, dimetylaminoetyltiometylovú skupinu, 4-(dimetylaminoacetylamino)butylovú skupinu alebo v kombinácii s R2 tvorí prolínový, azetidínový alebo pipekolínový kruh.
15. Inhibítory adhézie buniek podlá nároku 14, kde R3 je substituent zo skupiny obsahujúcej 2-(metylsulfonyl)etylovú skupinu, 3-(hydroxypropyltio)metylovú skupinu, 4-(metylsulfonylamino) butylovú skupinu, 4-acetylaminobutylovú skupinu, aminometylovú skupinu, benzylovú skupinu, butylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu, izobutylovú skupinu, metylovú skupinu, metyltiometylovú skupinu, fenylmetylovú skupinu, propylovú skupinu, 4-(benzyloxykarbonylamino) butylovú skupinu, N,N-(metyl
169 propargyl)aminovú skupinu, 2-(metyltio)etylovú skupinu, 2- (morfolino-N-karbonyl) etylovú skupinu, 2-(N-morfolino)etylovú skupinu, 2- (N,N-dimetylamino) etylovú skupinu, 4-aminobutylovú skupinu, 4-benzyloxyfenylmetylovú skupinu, 2-benzyltiometylovú skupinu, terc-butoxykarbonylamino metylovú skupinu, sek-butylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, N,N-dimetylaminokarbonylmetylovú skupinu, 1,1-etanoskupinu, 4-hydroxyfenylmetylovú skupinu,
1- hydroxyetylovú skupinu, 1-metoxyetylovú skupinu, 4-metoxyfenylmetylovú skupinu, benzyloxymetylovú skupinu, benzyltiometylovú skupinu, karbonylmetylovú skupinu, 2-metylsulfinyletylovú skupinu, morfolino-N-karbonylmetylovú skupinu, tiomorfolino-Nkarbonylmetylovú skupinu, 2-fenyletylovú skupinu, bočný reťazec asparaginu, bočný reťazec prolinu a 2-tiazolylmetylovú skupinu.
16. Inhibítory adhézie buniek podlá nároku 14, kde R3 je substituent zo skupiny obsahujúcej izobutylovú skupinu,
2- (metyltio) etylovú skupinu, 3-(hydroxypropyltio)metylovú skupinu,
2-(metylsulfonyl)etylovú skupinu, 4-acetylaminobutylovú skupinu,
4-(metylsulfonylamino)butylovú skupinu a 4-(etoxykarbonylamino)butylovú skupinu.
17. Inhibítory adhézie buniek podlá nároku 16, kde R3 je substituent zo skupiny obsahujúcej izobutylovú skupinu,
2-(metyltio) etylovú skupinu, 3-(hydroxypropyltio)metylovú skupinu,
2- (metylsulfonyl) etylovú skupinu, 4-acetylaminobutylovú skupinu a 4-(metylsulfonylamino)butylovú skupinu.
18. Inhibítory adhézie buniek podlá nároku 1 alebo 2, kde R4 je substituent zo skupiny obsahujúcej 4-karbometoxyfenylovú skupinu, 4-karboxyfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, benzylovú skupinu, metylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenylmetylovú skupinu, fenyletylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 3,4-difluórfenylovú skupinu,
3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu,
3- metoxyfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 2-nitrofenylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu,
4- fenoxyfenylovú skupinu, 4-etoxyfenylovú skupinu,
170
4-nitrofenylovú skupinu, 4-acetylaminofenylovú skupinu,
4-metylureidofenylovú skupinu, 2-fluórfenylovú skupinu, naftylovú skupinu, 3-fluórfenylovú skupinu, 3-nitrofenylovú skupinu, atóm vodíka, 2-nitrofenylovú skupinu, 4-kyanofenylovú skupinu,
3-metoxyfenylovú skupinu, 4-metylsulfonylamínovú skupinu,
3- kyanofenylovú skupinu, 4-propionylamínovú skupinu,
4- aminofenylovú skupinu, 3-aminofenylovú skupinu,
4-trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 4-metylfenylovú skupinu, 4-amino-3-nitrofenylovú skupinu, 4-hydroxy-3-metoxyfenylovú skupinu, 4-hexyloxyfenylovú skupinu, 4-metyltiofenylovú skupinu,
3-furanylovú skupinu, 4-dimetylaminofenylovú skupinu,
3-hydroxy-4-nitrofenylovú skupinu, n-pentylovú skupinu, karboxymetylovú skupinu, 2-karboxyetylovú skupinu, etinylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 2-propenylovú skupinu, 2-propinylovú skupinu a propylovú skupinu.
19. Inhibítory adhézie buniek podía nároku 18, kde R4 je substituent zo skupiny obsahujúcej 4-karbometoxyfenylovú skupinu,
4-karboxyfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu,
4-metoxyfenylovú skupinu, benzylovú skupinu, metylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenylmetylovú skupinu, fenyletylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 3,4-difluórfenylovú skupinu,
3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu,
3-metoxyfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 2-nitrofenylovú skupinu a 3-pyridylovú skupinu.
20. Inhibítory adhézie buniek podía nároku 18, kde R4 je substituent zo skupiny obsahujúcej 4-metoxyfenylovú skupinu,
3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu,
4-karboxyfenylovú skupinu, 4-karbometoxyfenylovú skupinu, fenyletylovú skupinu, fenylmetylovú skupinu, alylovú skupinu, etinylovú skupinu a 3,4-metyléndioxyfenylovú skupinu.
21. Inhibítory adhézie buniek podía nároku 20, kde R4 je substituent zo skupiny obsahujúcej 4-metoxyfenylovú skupinu,
3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 4-karboxyfenylovú skupinu, 4-karbometoxyfenylovú skupinu,
171 fenyletylovú skupinu a fenylmetylovú skupinu.
22.
Inhibítory adhézie buniek podía nároku 1 alebo 2, kde Y je skupina CO, skupina CH2 alebo skupina SO2·
23. Inhibítory adhézie buniek podía nároku 22, kde Y je skupina
CO.
24. Inhibítory adhézie buniek podía nároku 1 alebo 2, kde n je 1.
25.
Inhibítory adhézie buniek podía nároku 2, volené zo skupiny obsahujúcej zlúčeniny BIO-1006, BIO-1056, BIO-1089,
BIO-1194, BIO-1221, BIO-1224, BIO-1238, BIO-1245,
BIO-1248, BIO-1270, BIO-1282, BIO-1294, BIO-1321,
BIO-1179,
BIO-1246,
BIO-1336,
BIO-1382 a BIO-1400.
26. Inhibítory adhézie buniek podía nároku 1, volené zo skupiny obsahujúcej
BIO-1345,
BIO-1393,
BIO-1490,
BIO-1648, zlúčeniny
BIO-1347,
BIO-1396,
BIO-1515,
BIO-1655,
BIO-1218,
BIO-1358,
BIO-1429,
BIO-1525,
BIO-1721,
BIO-1272,
BIO-1361,
BIO-1444,
BIO-1526,
BIO-1725,
BIO-1311,
BIO-1388,
BIO-1474,
BIO-1536,
BIO-1726,
BIO-1319,
BIO-1390,
BIO-1475,
BIO-1594,
BIO-1727,
BIO-1728, BIO-1729, BIO-1730, BIO-1731 a BIO-1732.
27. Inhibítory adhézie buniek podía nároku 1, zvolené zo skupiny obsahujúcej zlúčeniny BIO-1218, BIO-1272, BIO-1311, BIO-1347, BIO-1393, BIO-1429, BIO-1515, BIO-1725, BIO-1726, BIO-1727, BIO-1728, BIO-1729, BIO-1730, BIO-1731 a BIO-1732.
28. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podía ktoréhokolvek z nárokov 1 až 27 v množstve, ktoré je účinné na prevenciu, inhibiciu alebo potlačenie adhézie buniek, a farmaceutický prijateľný nosič.
29. Farmaceutický prípravok podía nároku 28, vyznačuj ú c i sa t ý m, že navyše obsahuje účinnú látku zo skupiny obsahujúcej kortikosteroidy, bronchodilatanty, antiastmatiká,
172 protizápalové zlúčeniny, antireumatiká, imunosupresanty, antimetabolity, imunomodulátory, antipsoriatiká a antidiabetiká.
30. Spôsob prevencie, inhibicie alebo potlačenia adhézie buniek u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podáva farmaceutický prípravok podlá nároku 28 alebo 29.
31. Spôsob podía nároku 30, vyznačujúci sa tým, že sa používa na prevenciu, inhibíciu alebo potlačenie zápalov, spojených s adhéziou buniek.
32. Spôsob podía nároku 31, sa používa na prevenciu, alebo autoimunitnej odozvy, vyzná inhibíciu spojenej s čujúci sa alebo potlačenie adhéziou buniek.
tým, že imunitnej
33. Spôsob podía nároku 30, vyznačujúci sa tým, že sa používa na liečenie alebo prevenciu ochorení zo skupiny obsahujúcej astmu, artritídu, psoriázu, odmietanie cudzích tkanív pri transplantácii, roztrúsenú sklerózu, cukrovku a črevné zápaly.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/376,372 US6306840B1 (en) | 1995-01-23 | 1995-01-23 | Cell adhesion inhibitors |
PCT/US1996/001349 WO1996022966A1 (en) | 1995-01-23 | 1996-01-18 | Cell adhesion inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK98797A3 true SK98797A3 (en) | 1998-02-04 |
SK283724B6 SK283724B6 (sk) | 2003-12-02 |
Family
ID=23484763
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK987-97A SK283724B6 (sk) | 1995-01-23 | 1996-01-18 | Inhibítory adhézie buniek, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6306840B1 (sk) |
EP (2) | EP0805796B1 (sk) |
JP (2) | JP4129293B2 (sk) |
KR (1) | KR100413328B1 (sk) |
CN (1) | CN1192015C (sk) |
AT (1) | ATE229498T1 (sk) |
AU (1) | AU718926B2 (sk) |
BG (1) | BG63383B1 (sk) |
BR (1) | BR9606778A (sk) |
CA (1) | CA2211181A1 (sk) |
CZ (1) | CZ291556B6 (sk) |
DE (1) | DE69625332T2 (sk) |
DK (1) | DK0805796T3 (sk) |
EA (2) | EA200200844A1 (sk) |
EE (1) | EE04111B1 (sk) |
ES (1) | ES2183937T3 (sk) |
FI (1) | FI973087A (sk) |
HK (2) | HK1005241A1 (sk) |
HU (1) | HU223350B1 (sk) |
IL (1) | IL116846A (sk) |
MX (1) | MX9705569A (sk) |
NO (1) | NO320914B1 (sk) |
NZ (1) | NZ336104A (sk) |
PL (1) | PL187313B1 (sk) |
PT (1) | PT805796E (sk) |
RO (1) | RO119885B1 (sk) |
SK (1) | SK283724B6 (sk) |
TW (1) | TW500714B (sk) |
WO (1) | WO1996022966A1 (sk) |
Families Citing this family (195)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6306840B1 (en) * | 1995-01-23 | 2001-10-23 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
JPH11506923A (ja) * | 1995-06-06 | 1999-06-22 | アセナ ニューロサイエンシーズ,インコーポレイテッド | 新しいカテプシンならびにその阻害のための方法および組成物 |
US5849711A (en) * | 1995-06-06 | 1998-12-15 | Athena Neurosciences, Inc. | Cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof |
US6027890A (en) | 1996-01-23 | 2000-02-22 | Rapigene, Inc. | Methods and compositions for enhancing sensitivity in the analysis of biological-based assays |
US6312893B1 (en) | 1996-01-23 | 2001-11-06 | Qiagen Genomics, Inc. | Methods and compositions for determining the sequence of nucleic acid molecules |
US6613508B1 (en) | 1996-01-23 | 2003-09-02 | Qiagen Genomics, Inc. | Methods and compositions for analyzing nucleic acid molecules utilizing sizing techniques |
EP0914605B1 (en) | 1996-07-25 | 2007-05-30 | Biogen Idec MA Inc. | Molecular model for vla-4 inhibitors |
US6686350B1 (en) | 1996-07-25 | 2004-02-03 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
DE19647381A1 (de) * | 1996-11-15 | 1998-05-20 | Hoechst Ag | Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten |
DE19647382A1 (de) * | 1996-11-15 | 1998-05-20 | Hoechst Ag | Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten |
DE19647380A1 (de) * | 1996-11-15 | 1998-05-20 | Hoechst Ag | 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten |
US6642261B2 (en) | 1997-11-21 | 2003-11-04 | Athena Neurosciences, Inc. | N-(aryl/heteroarylacety) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
US6207710B1 (en) | 1996-11-22 | 2001-03-27 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis |
US6191166B1 (en) | 1997-11-21 | 2001-02-20 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis |
US6096782A (en) * | 1996-11-22 | 2000-08-01 | Athena Neurosciences, Inc. | N-(aryl/heteroaryl) amino acid derivatives pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
US6211235B1 (en) | 1996-11-22 | 2001-04-03 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis |
US6117901A (en) * | 1996-11-22 | 2000-09-12 | Athena Neurosciences, Inc. | N-(aryl/heteroarylacetyl) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for use |
US6683075B1 (en) | 1996-12-23 | 2004-01-27 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use |
US6635632B1 (en) | 1996-12-23 | 2003-10-21 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
ES2257808T3 (es) * | 1997-05-29 | 2006-08-01 | MERCK & CO., INC. (A NEW JERSEY CORP.) | Acidos biarilalcanoicos como inhibidores de adhesion celular. |
US6903075B1 (en) | 1997-05-29 | 2005-06-07 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
AU728435B2 (en) * | 1997-05-29 | 2001-01-11 | Merck & Co., Inc. | Sulfonamides as cell adhesion inhibitors |
US6291511B1 (en) | 1997-05-29 | 2001-09-18 | Merck & Co., Inc. | Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors |
US6221888B1 (en) | 1997-05-29 | 2001-04-24 | Merck & Co., Inc. | Sulfonamides as cell adhesion inhibitors |
JP2002501518A (ja) * | 1997-05-30 | 2002-01-15 | セルテック セラピューティックス リミテッド | 抗炎症性チロシン誘導体 |
DE69818049T2 (de) | 1997-06-23 | 2004-07-15 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Inhibitoren der alpha4-beta1 vermittelten zelladhäsion |
US6492421B1 (en) | 1997-07-31 | 2002-12-10 | Athena Neurosciences, Inc. | Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US6559127B1 (en) | 1997-07-31 | 2003-05-06 | Athena Neurosciences, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US6489300B1 (en) | 1997-07-31 | 2002-12-03 | Eugene D. Thorsett | Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
KR20010022405A (ko) * | 1997-07-31 | 2001-03-15 | 진 엠. 듀발 | Vla-4에 의해 매개된 백혈구 유착을 억제하는설포닐화된 디펩타이드 화합물 |
WO1999006431A1 (en) * | 1997-07-31 | 1999-02-11 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
DE69834642T2 (de) * | 1997-07-31 | 2007-05-03 | Elan Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco | Verbindungen mit einer 4-amino-phenylalaningruppe, die die vla-4 vermittelte adhäsion von leukozyten inhibieren |
US6939855B2 (en) * | 1997-07-31 | 2005-09-06 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Anti-inflammatory compositions and method |
BR9811573A (pt) * | 1997-07-31 | 2000-09-19 | Elan Pharm Inc | Compostos de benzila que inibem a adesão de leucócitos mediada por vla-4 |
US6291453B1 (en) | 1997-07-31 | 2001-09-18 | Athena Neurosciences, Inc. | 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
EP1001971A1 (en) * | 1997-07-31 | 2000-05-24 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
WO1999006433A1 (en) * | 1997-07-31 | 1999-02-11 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
WO1999006435A1 (en) * | 1997-07-31 | 1999-02-11 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
US6423688B1 (en) | 1997-07-31 | 2002-07-23 | Athena Neurosciences, Inc. | Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US6583139B1 (en) | 1997-07-31 | 2003-06-24 | Eugene D. Thorsett | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US6362341B1 (en) | 1997-07-31 | 2002-03-26 | Athena Neurosciences, Inc. | Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US7030114B1 (en) | 1997-07-31 | 2006-04-18 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US6229011B1 (en) | 1997-08-22 | 2001-05-08 | Hoffman-La Roche Inc. | N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors |
EP1403247A1 (en) * | 1997-08-22 | 2004-03-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | N-Alkanoylphenylalanine derivatives |
CA2301377C (en) * | 1997-08-22 | 2009-10-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-aroylphenylalanine derivatives |
US6455550B1 (en) | 1997-08-22 | 2002-09-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-alkanoylphenylalanine derivatives |
DE19741235A1 (de) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE19741873A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
US6069163A (en) * | 1997-10-21 | 2000-05-30 | Merck & Co., Inc. | Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors |
SK5462000A3 (en) * | 1997-10-31 | 2001-02-12 | Aventis Pharma Ltd | Substituted anilides |
GB9723789D0 (en) | 1997-11-12 | 1998-01-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6020347A (en) * | 1997-11-18 | 2000-02-01 | Merck & Co., Inc. | 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives |
DE19751251A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate |
US6191171B1 (en) | 1997-11-20 | 2001-02-20 | Merck & Co., Inc. | Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives |
US6090841A (en) * | 1997-11-21 | 2000-07-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors |
US6645939B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors |
AU751950B2 (en) * | 1997-11-24 | 2002-09-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors |
US6423689B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-07-23 | Warner-Lambert Company | Peptidyl calcium channel blockers |
CZ20002342A3 (cs) * | 1997-12-23 | 2001-11-14 | Aventis Pharma Limited | Substituované ß-alaniny |
US6100282A (en) * | 1998-01-02 | 2000-08-08 | Hoffman-La Roche Inc. | Thiazole derivatives |
SI0928790T1 (en) * | 1998-01-02 | 2003-06-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazole derivatives |
US6197794B1 (en) * | 1998-01-08 | 2001-03-06 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
MY153569A (en) | 1998-01-20 | 2015-02-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion |
ID26665A (id) * | 1998-01-23 | 2001-01-25 | Novartis Ag | Antagonis vla-4 |
US6407065B1 (en) | 1998-01-23 | 2002-06-18 | Novartis Ag | VLA-4 antagonists |
US6329372B1 (en) | 1998-01-27 | 2001-12-11 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
GB9805655D0 (en) * | 1998-03-16 | 1998-05-13 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6521626B1 (en) | 1998-03-24 | 2003-02-18 | Celltech R&D Limited | Thiocarboxamide derivatives |
AU3748399A (en) | 1998-04-16 | 1999-11-01 | Texas Biotechnology Corporation | N,n-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors |
DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
GB9811159D0 (en) | 1998-05-22 | 1998-07-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
CZ298413B6 (cs) * | 1998-05-28 | 2007-09-26 | Biogen Idec Ma Inc. | Beta-Alaninový derivát, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující a použití tohoto derivátu pro prípravu léciva |
GB9811969D0 (en) * | 1998-06-03 | 1998-07-29 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6774125B2 (en) | 1998-06-22 | 2004-08-10 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
US6569851B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-05-27 | Elan Pharmaceutials, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
US6552013B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-04-22 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
US6509331B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-01-21 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
US6958330B1 (en) | 1998-06-22 | 2005-10-25 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds |
US6528505B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-03-04 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
TW591026B (en) * | 1998-06-23 | 2004-06-11 | Upjohn Co | Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion |
US6685617B1 (en) | 1998-06-23 | 2004-02-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Inhibitors of α4β1 mediated cell adhesion |
EA004792B1 (ru) * | 1998-06-30 | 2004-08-26 | Пфайзер Продактс Инк. | Непептидные ингибиторы vla-4-зависимого клеточного связывания, полезные в лечении воспалительных, аутоиммунных и респираторных заболеваний |
GB9814414D0 (en) | 1998-07-03 | 1998-09-02 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6352977B1 (en) | 1998-07-13 | 2002-03-05 | Aventis Pharma Limited | Substituted β-alanines |
WO2000005223A2 (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic derivatives and their use as integrin inhibitors |
GB9916374D0 (en) | 1998-07-23 | 1999-09-15 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9821061D0 (en) | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9821222D0 (en) | 1998-09-30 | 1998-11-25 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
ATE266012T1 (de) | 1998-10-22 | 2004-05-15 | Hoffmann La Roche | Thiazole derivate |
GB9825652D0 (en) | 1998-11-23 | 1999-01-13 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9826174D0 (en) | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
AU2209500A (en) * | 1998-12-22 | 2000-07-12 | Pharmacia & Upjohn Company | Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion |
US6545003B1 (en) | 1999-01-22 | 2003-04-08 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
JP4754693B2 (ja) | 1999-01-22 | 2011-08-24 | エラン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | Vla−4関連障害を処置するアシル誘導体 |
US6436904B1 (en) | 1999-01-25 | 2002-08-20 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
MXPA01007394A (es) * | 1999-01-25 | 2002-04-09 | Wyeth Corp | Compuestos que inhiben la adhesion de leucocitos mediada mediante alfa4 beta1 integrina y cd49d/cd29 (vla-4). |
US6407066B1 (en) | 1999-01-26 | 2002-06-18 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
ES2263447T3 (es) | 1999-02-16 | 2006-12-16 | Aventis Pharma Limited | Compuestos biciclicos y su uso como ligandos en los receptores de integrinas. |
SI1154993T1 (en) | 1999-02-18 | 2004-12-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thioamide derivatives |
RU2238265C2 (ru) | 1999-02-18 | 2004-10-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Фенилаланиноловые производные |
JP2002539206A (ja) * | 1999-03-12 | 2002-11-19 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗炎症剤としての芳香族複素環化合物 |
GB9909409D0 (en) * | 1999-04-24 | 1999-06-23 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6972296B2 (en) | 1999-05-07 | 2005-12-06 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
RU2263109C2 (ru) * | 1999-05-07 | 2005-10-27 | Тексэс Байотекнолоджи Копэрейшн | ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИРОВАНИЯ СВЯЗЫВАНИЯ α4β1 ИНТЕГРИНА У МЛЕКОПИТАЮЩЕГО |
US6723711B2 (en) | 1999-05-07 | 2004-04-20 | Texas Biotechnology Corporation | Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
US6518283B1 (en) | 1999-05-28 | 2003-02-11 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivatives |
US6756378B2 (en) | 1999-06-30 | 2004-06-29 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | VLA-4 inhibitor compounds |
EP1189612A4 (en) * | 1999-06-30 | 2005-02-16 | Daiichi Seiyaku Co | VLA-4 INHIBITORY COMPOUNDS |
CN1376143A (zh) * | 1999-07-26 | 2002-10-23 | 东丽株式会社 | 羧酸衍生物及以其作为有效成分的粘连分子抑制剂 |
EP1741428A3 (en) | 1999-08-13 | 2007-05-09 | Biogen Idec MA, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
US6534513B1 (en) | 1999-09-29 | 2003-03-18 | Celltech R&D Limited | Phenylalkanoic acid derivatives |
US6849639B2 (en) * | 1999-12-14 | 2005-02-01 | Amgen Inc. | Integrin inhibitors and their methods of use |
ES2415708T3 (es) | 1999-12-16 | 2013-07-26 | Biogen Idec Ma Inc. | Métodos de tratamiento de la lesión isquémica o hemorrágica del sistema nervioso central mediante el uso de antagonistas anti-integrina alfa4 |
US6455539B2 (en) | 1999-12-23 | 2002-09-24 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivates |
US6583179B2 (en) * | 1999-12-27 | 2003-06-24 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted aminoalkylamide derivatives as antagonists of follicle stimulating hormone |
SK8692002A3 (en) | 1999-12-28 | 2003-06-03 | Pfizer Prod Inc | Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases |
WO2001079173A2 (en) | 2000-04-17 | 2001-10-25 | Celltech R & D Limited | Enamine derivatives as cell adhesion molecules |
DE10019755A1 (de) * | 2000-04-20 | 2001-11-08 | Bayer Ag | Neue Aminoaryl/cycloalkylcarbonsäuren als Integrinantagonisten |
EP1294699B1 (en) | 2000-05-12 | 2016-04-13 | Genzyme Corporation | Modulators of tnf- alpha signalling |
US6545013B2 (en) | 2000-05-30 | 2003-04-08 | Celltech R&D Limited | 2,7-naphthyridine derivatives |
US6403608B1 (en) | 2000-05-30 | 2002-06-11 | Celltech R&D, Ltd. | 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives |
JP2004502762A (ja) | 2000-07-07 | 2004-01-29 | セルテック アール アンド ディ リミテッド | 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体 |
EP1305291A1 (en) | 2000-08-02 | 2003-05-02 | Celltech R&D Limited | 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives |
SI1288205T1 (sl) * | 2000-08-18 | 2011-05-31 | Ajinomoto Kk | Novi derivati fenilalanina |
MY129000A (en) | 2000-08-31 | 2007-03-30 | Tanabe Seiyaku Co | INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION |
DE10063173A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Merck Patent Gmbh | Harnstoff- und Urethanderivate |
JP2004523534A (ja) | 2000-12-20 | 2004-08-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ケモカイン受容体活性調節剤としての環状誘導体 |
JP2005506949A (ja) | 2000-12-20 | 2005-03-10 | ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー | ケモカイン受容体の調節剤としてのジアミン |
CA2430978C (en) | 2000-12-28 | 2012-05-15 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Vla-4 inhibitors |
DE10105077A1 (de) * | 2001-02-05 | 2002-08-08 | Febit Ferrarius Biotech Gmbh | Hybrid-Schutzgruppe |
DE10111877A1 (de) | 2001-03-10 | 2002-09-12 | Aventis Pharma Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE10112771A1 (de) * | 2001-03-16 | 2002-09-26 | Merck Patent Gmbh | Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶ |
DE10127041A1 (de) * | 2001-06-02 | 2002-12-05 | Merck Patent Gmbh | Integrinantagonisten |
US7501157B2 (en) | 2001-06-26 | 2009-03-10 | Accelr8 Technology Corporation | Hydroxyl functional surface coating |
US6844028B2 (en) | 2001-06-26 | 2005-01-18 | Accelr8 Technology Corporation | Functional surface coating |
GB2377933A (en) | 2001-07-06 | 2003-01-29 | Bayer Ag | Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists |
DE10137595A1 (de) | 2001-08-01 | 2003-02-13 | Aventis Pharma Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
WO2003019136A2 (en) * | 2001-08-06 | 2003-03-06 | The Regents Of The University Of California | Methods for inhibiting angiogenesis |
US20040191926A1 (en) * | 2001-09-26 | 2004-09-30 | Zhong-Yin Zhang | Ptp1b inhibitors and ligands |
EP1297830A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-02 | Flamma Fabbrica Lombarda Ammino Acidi S.p.a. | Use of alpha- or beta-amino acids, of the corresponding esters or of dipeptides of these amino acids with histidine derivatives in the prevention or treatment of tissue damage caused by a atmospheric ozone |
DE10154280A1 (de) * | 2001-11-05 | 2003-05-15 | Wilex Ag | Antagonisten für alpha¶4¶-Integrine |
AR038136A1 (es) | 2002-01-24 | 2004-12-29 | Merck Frosst Canada Inc | Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento |
DE10204789A1 (de) * | 2002-02-06 | 2003-08-14 | Merck Patent Gmbh | Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta6 |
MY140707A (en) * | 2002-02-28 | 2010-01-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof |
TW200307671A (en) | 2002-05-24 | 2003-12-16 | Elan Pharm Inc | Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins |
TWI281470B (en) | 2002-05-24 | 2007-05-21 | Elan Pharm Inc | Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins |
WO2004014844A2 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation |
AU2003284984B2 (en) | 2002-10-30 | 2008-10-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity |
DK1562571T3 (da) * | 2002-11-21 | 2011-12-05 | Genzyme Corp | Kombination af et diamidderivat og immunsuppressive midler til hæmning af transplantatafstødning |
EP1567138B1 (en) * | 2002-11-21 | 2011-01-05 | Genzyme Corporation | Use of a diamide derivative for inhibiting chronic transplant rejection |
PE20050232A1 (es) * | 2003-06-25 | 2005-04-01 | Elan Pharm Inc | Metodo y composiciones para tratar la artritis reumatoide |
US7626985B2 (en) * | 2003-06-27 | 2009-12-01 | Broadcom Corporation | Datagram replication in internet protocol multicast switching in a network device |
TWI340134B (en) | 2003-07-24 | 2011-04-11 | Daiichi Seiyaku Co | Cyclohexanecarboxylic acids |
US7501538B2 (en) * | 2003-08-08 | 2009-03-10 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use |
US7208601B2 (en) * | 2003-08-08 | 2007-04-24 | Mjalli Adnan M M | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
JP2007509042A (ja) | 2003-09-29 | 2007-04-12 | ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | 造血前駆細胞の接着、分化および遊走を変化させるための方法 |
KR20070004676A (ko) * | 2004-02-10 | 2007-01-09 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 알파4 인테그린의 길항제로서의 피리다지논 |
US20050209232A1 (en) * | 2004-02-10 | 2005-09-22 | Kent Barbay | Pyridazinone ureas as antagonists of alpha4 integrins |
US7419666B1 (en) | 2004-02-23 | 2008-09-02 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Treatment of ocular disorders |
US20050234261A1 (en) * | 2004-04-14 | 2005-10-20 | Honeywell International Inc. | Process for preparing cinnamic acids and alkyl esters thereof |
US7736911B2 (en) * | 2004-04-15 | 2010-06-15 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Activity-based probes for protein tyrosine phosphatases |
US7196112B2 (en) | 2004-07-16 | 2007-03-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Cell adhesion inhibitors |
TW200800209A (en) * | 2005-07-11 | 2008-01-01 | Wyeth Corp | Glutamate aggrecanase inhibitors |
BRPI0616687A2 (pt) | 2005-09-29 | 2011-06-28 | Elan Pharm Inc | compostos de pirimidinil amida que inibem a adesão leucocitária mediada por vla-4 |
EP1940827B1 (en) | 2005-09-29 | 2011-03-16 | Elan Pharmaceuticals Inc. | Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
CN101282927A (zh) * | 2005-10-13 | 2008-10-08 | 惠氏公司 | 制备谷氨酸衍生物的方法 |
WO2007092471A2 (en) | 2006-02-03 | 2007-08-16 | The Regents Of The University Of California | Methods for inhibition of lymphangiogenesis and tumor metastasis |
CA2643838A1 (en) | 2006-02-27 | 2007-09-07 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
WO2008103378A2 (en) | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist |
WO2009076434A1 (en) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of integrin vla-4 |
CN102057054B (zh) | 2008-04-11 | 2015-06-10 | 梅里麦克制药股份有限公司 | 人血清白蛋白接头以及其结合物 |
CA2737483A1 (en) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Merck Frosst Canada Ltd. | Indole derivatives as crth2 receptor antagonists |
JP5677972B2 (ja) | 2008-11-18 | 2015-02-25 | メリマック ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | ヒト血清アルブミンリンカーおよびそのコンジュゲート |
DK2370442T5 (da) | 2008-11-26 | 2013-09-23 | Pfizer | 3-aminocyclopentancarboxamider som chemokinreceptor modulatorer |
EP2393814A1 (en) | 2009-02-09 | 2011-12-14 | SuperGen, Inc. | Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors |
US8394819B2 (en) | 2009-02-24 | 2013-03-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indole derivatives as CRTH2 receptor antagonists |
BRPI1015259A2 (pt) | 2009-04-27 | 2016-05-03 | Elan Pharm Inc | antagonistas de piridinona de integrinas alfa-4 |
EP2467159A1 (en) | 2009-08-20 | 2012-06-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy |
EP2499201B1 (en) * | 2009-11-11 | 2017-05-10 | 3M Innovative Properties Company | Polymeric compositions and method of making and articles thereof |
GB0922014D0 (en) * | 2009-12-17 | 2010-02-03 | Ge Healthcare Ltd | Novel integrin binders |
EP2627178B1 (en) | 2010-10-11 | 2018-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinazolinone-type compounds as crth2 antagonists |
ES2635030T3 (es) | 2010-12-23 | 2017-10-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinoxalinas y aza-quinoxalinas como moduladores del receptor CRTH2 |
CA2834043A1 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Amino-pyridine-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors |
MX2013014900A (es) | 2011-06-17 | 2014-02-17 | Merck Sharp & Dohme | Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores de la molecula receptora homologa quimioatrayente expresada en celulas t auxiliares de tipo 2. |
US8987456B2 (en) | 2011-10-05 | 2015-03-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors |
CA2850885A1 (en) | 2011-10-17 | 2013-04-25 | Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster | Assessment of pml risk and methods based thereon |
WO2013158597A1 (en) * | 2012-04-16 | 2013-10-24 | Allergan, Inc. | (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators |
WO2014036520A1 (en) | 2012-08-30 | 2014-03-06 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies comprising anti-erbb3 agents |
CA2938945A1 (en) | 2014-03-13 | 2015-09-17 | Prothena Biosciences Limited | Combination treatment for multiple sclerosis |
WO2018140510A1 (en) | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Biogen Ma Inc. | Compositions and methods for treatment of stroke and other cns disorders |
US10875875B2 (en) | 2017-04-26 | 2020-12-29 | Aviara Pharmaceuticals, Inc. | Propionic acid derivatives and methods of use thereof |
AR112804A1 (es) | 2017-09-13 | 2019-12-11 | Amgen Inc | Compuestos de bisamida que activan el sarcómero y sus usos |
US20190330141A1 (en) * | 2018-04-30 | 2019-10-31 | The Procter & Gamble Company | Compositions With A Cooling Effect |
WO2020143793A1 (zh) | 2019-01-10 | 2020-07-16 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 杂环化合物盐及其应用 |
WO2022162164A1 (en) | 2021-01-29 | 2022-08-04 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of assessing the risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with vla-4 antagonists |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4725583A (en) * | 1985-01-23 | 1988-02-16 | Abbott Laboratories | Functionalized peptidylaminoalcohols |
US4826815A (en) * | 1985-05-17 | 1989-05-02 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
CA2043741C (en) | 1990-06-07 | 2003-04-01 | Kiyofumi Ishikawa | Endothelin antagonistic peptide derivatives |
US5192746A (en) | 1990-07-09 | 1993-03-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Cyclic cell adhesion modulation compounds |
US5260277A (en) | 1990-09-10 | 1993-11-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds |
WO1992008464A1 (en) | 1990-11-15 | 1992-05-29 | Tanabe Seiyaku Co. Ltd. | Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds |
EP0519748B1 (en) | 1991-06-21 | 1998-09-02 | Merck & Co. Inc. | Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme |
WO1993008823A1 (en) | 1991-11-06 | 1993-05-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds |
JPH07503944A (ja) | 1991-11-22 | 1995-04-27 | イエダ リサーチ アンド デベロツプメント カンパニー リミテツド | Arg−gly−asp配列の非ペプチド代替物およびそれらからなる医薬組成物 |
AU3420693A (en) * | 1991-12-24 | 1993-07-28 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv |
DE4212304A1 (de) | 1992-04-13 | 1993-10-14 | Cassella Ag | Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
IL102646A (en) | 1992-07-26 | 1996-05-14 | Yeda Res & Dev | Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and pharmaceutical compositions comprising them |
WO1994015958A2 (en) | 1993-01-08 | 1994-07-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Peptide inhibitors of cell adhesion |
US5314902A (en) * | 1993-01-27 | 1994-05-24 | Monsanto Company | Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
US6268380B1 (en) * | 1993-02-19 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
AU698990B2 (en) | 1993-04-09 | 1998-11-19 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Immunomodulator, cell adhesion inhibitor, and agent for treating and preventing autoimmune diseases |
IT1270882B (it) * | 1993-10-05 | 1997-05-13 | Isagro Srl | Oligopeptidi ad attivita' fungicida |
WO1995015973A1 (en) | 1993-12-06 | 1995-06-15 | Cytel Corporation | Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same |
US5434188A (en) | 1994-03-07 | 1995-07-18 | Warner-Lambert Company | 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV |
IT1271026B (it) * | 1994-10-21 | 1997-05-26 | Isagro Ricerca Srl | Derivati dell'acido b-amminopropionico ad attivita' fungicida |
US6306840B1 (en) * | 1995-01-23 | 2001-10-23 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
US7001921B1 (en) * | 1995-01-23 | 2006-02-21 | Biogen Idec Ma Inc. | Cell adhesion inhibitors |
EP0914605B1 (en) * | 1996-07-25 | 2007-05-30 | Biogen Idec MA Inc. | Molecular model for vla-4 inhibitors |
-
1995
- 1995-01-23 US US08/376,372 patent/US6306840B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-18 EP EP96905316A patent/EP0805796B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-18 SK SK987-97A patent/SK283724B6/sk unknown
- 1996-01-18 KR KR1019970705068A patent/KR100413328B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-01-18 MX MX9705569A patent/MX9705569A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-01-18 PL PL96321848A patent/PL187313B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-01-18 EE EE9700172A patent/EE04111B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-18 AT AT96905316T patent/ATE229498T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-01-18 EA EA200200844A patent/EA200200844A1/ru unknown
- 1996-01-18 PT PT96905316T patent/PT805796E/pt unknown
- 1996-01-18 WO PCT/US1996/001349 patent/WO1996022966A1/en active IP Right Grant
- 1996-01-18 RO RO97-01369A patent/RO119885B1/ro unknown
- 1996-01-18 HU HU9702461A patent/HU223350B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-01-18 NZ NZ336104A patent/NZ336104A/xx unknown
- 1996-01-18 AU AU49115/96A patent/AU718926B2/en not_active Ceased
- 1996-01-18 US US08/875,321 patent/US6376538B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-18 DK DK96905316T patent/DK0805796T3/da active
- 1996-01-18 DE DE69625332T patent/DE69625332T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-18 ES ES96905316T patent/ES2183937T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-18 CN CNB961922702A patent/CN1192015C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-18 BR BR9606778A patent/BR9606778A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-01-18 JP JP52307196A patent/JP4129293B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-18 EP EP01107877A patent/EP1142867A2/en not_active Withdrawn
- 1996-01-18 CA CA002211181A patent/CA2211181A1/en not_active Abandoned
- 1996-01-18 EA EA199700135A patent/EA003320B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-01-18 CZ CZ19972340A patent/CZ291556B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-22 TW TW085100690A patent/TW500714B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-01-22 IL IL11684696A patent/IL116846A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-22 FI FI973087A patent/FI973087A/fi not_active Application Discontinuation
- 1997-07-22 NO NO19973384A patent/NO320914B1/no unknown
- 1997-08-21 BG BG101841A patent/BG63383B1/bg unknown
-
1998
- 1998-05-08 HK HK98104006A patent/HK1005241A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-22 US US09/935,461 patent/US6624152B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-23 US US10/002,341 patent/US6630512B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-10 HK HK02102723.8A patent/HK1041477A1/zh unknown
-
2003
- 2003-10-07 US US10/679,478 patent/US20060166866A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-08-23 JP JP2007217671A patent/JP2008013574A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK98797A3 (en) | Cell adhesion inhibitors | |
EP0917462B1 (en) | Cell adhesion inhibitors | |
KR20010034317A (ko) | Vla-4 길항제 | |
US6949534B2 (en) | Cell adhesion inhibitors | |
US7001921B1 (en) | Cell adhesion inhibitors | |
AU766538B2 (en) | Cell adhesion inhibitors |