SK6712002A3 - Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators - Google Patents
Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators Download PDFInfo
- Publication number
- SK6712002A3 SK6712002A3 SK671-2002A SK6712002A SK6712002A3 SK 6712002 A3 SK6712002 A3 SK 6712002A3 SK 6712002 A SK6712002 A SK 6712002A SK 6712002 A3 SK6712002 A3 SK 6712002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- chloro
- phenoxy
- chlorophenyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 126
- -1 2,3-dihydroxypropoxy, 2-methylsulfamylethoxy, 2-chloroethoxy, 1-ethyl-2-hydroxyethoxy, 2,2-diethyl-2-hydroxyethoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 61
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 9
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 70
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 50
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 44
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 38
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims description 24
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- MKYQPGPNVYRMHI-UHFFFAOYSA-N Triphenylethylene Chemical group C=1C=CC=CC=1C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MKYQPGPNVYRMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 9
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UHXWJNBAEKBKEO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[4-chloro-1-[4-(2-chloroethoxy)phenyl]-2-(4-chlorophenyl)but-1-enyl]benzene Chemical compound C1=CC(OCCCl)=CC=C1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)=C(CCCl)C1=CC=C(Cl)C=C1 UHXWJNBAEKBKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- JQXONNSWMJOKNO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)-4-(2-methylsulfanylethoxy)benzene Chemical compound C1=CC(OCCSC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C(CCCl)C1=CC=CC=C1 JQXONNSWMJOKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEXRUSQUTLWESL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenyl]sulfanyl-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC(SCCN(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C(CCCl)C1=CC=CC=C1 FEXRUSQUTLWESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BHNDRXNBYHXZQX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenyl]sulfanylethanol Chemical compound C1=CC(SCCO)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C(CCCl)C1=CC=CC=C1 BHNDRXNBYHXZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEUJLXOPAHPLMY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-chloro-2-(4-fluorophenyl)-1-phenylbut-1-enyl]phenoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C(CCCl)C1=CC=C(F)C=C1 HEUJLXOPAHPLMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WFTBLFDILSTJOO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-chloro-1-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C(CCCl)C1=CC=C(O)C=C1 WFTBLFDILSTJOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 160
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 27
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 23
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 21
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 20
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 19
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 18
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 18
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 7
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 7
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 7
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 6
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 6
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- KXRDYDHOTLCBGQ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-2-phenylbut-1-enyl]phenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCO)=C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 KXRDYDHOTLCBGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N UNPD142122 Natural products OC1=CC=C(C=CC=O)C=C1O AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 5
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxymethylbenzene Chemical compound BrCCOCC1=CC=CC=C1 FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 4
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 4
- KTJRGPZVSKWRTJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-phenylpropan-1-one Chemical class ClCCC(=O)C1=CC=CC=C1 KTJRGPZVSKWRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPFYZDNDJHZQKY-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxybenzophenone Chemical class C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 NPFYZDNDJHZQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 3
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000002956 ash Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002745 epiphysis Anatomy 0.000 description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- RBKHNGHPZZZJCI-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RBKHNGHPZZZJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KASYJOVZMZELFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(4-chlorophenyl)-1-[4-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]butane-1,4-diol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)(C=1C=CC(OCCOCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C(CCO)C1=CC=C(Cl)C=C1 KASYJOVZMZELFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBQTZLNCDIFCCO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylethan-1-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1 JBQTZLNCDIFCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJMPWHDFSKHYRD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chloroethoxy)phenyl]-2-phenylethanone Chemical compound C1=CC(OCCCl)=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1 SJMPWHDFSKHYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1(C)OCCO1 SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDDKHINSHOXJCB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-4-(oxan-2-yloxy)-1-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]butan-1-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(C(=O)C=1C=CC(OCCN2CCCCC2)=CC=1)CCOC1OCCCC1 HDDKHINSHOXJCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXKASOSOVAVXTA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodoethoxy)oxane Chemical compound ICCOC1CCCCO1 FXKASOSOVAVXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSYCXDGNSNVUTA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 GSYCXDGNSNVUTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUUILRKRRVHLPR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 PUUILRKRRVHLPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQXLMMBXCPBEIQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chloroethoxy)ethoxy]oxane Chemical compound ClCCOCCOC1CCCCO1 ZQXLMMBXCPBEIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNACKFROSOZHAW-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-[4-[2-(2-phenylmethoxyethoxy)ethoxy]phenyl]ethanone Chemical compound C=1C=C(OCCOCCOCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 MNACKFROSOZHAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVGLTYXOHUKTPL-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(4-chlorophenyl)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]but-3-en-1-ol Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)=C(CCO)C1=CC=C(Cl)C=C1 KVGLTYXOHUKTPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRAPAWFDOQVLLC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxy-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCO)=C(C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JRAPAWFDOQVLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXQHVEZHLRGMOX-UHFFFAOYSA-N 4-(oxan-2-yloxy)-1,2-diphenylbutan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)CCOC1CCCCO1 FXQHVEZHLRGMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNNYKIYQMKRGSE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-enyl]phenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCO)=C(C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HNNYKIYQMKRGSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- WOHKFWPIUIHMII-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC(OCCN2CCCCC2)=CC=1)(O)C(C=1C(=CC=CC=1)Cl)CCOC1CCCCO1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC(OCCN2CCCCC2)=CC=1)(O)C(C=1C(=CC=CC=1)Cl)CCOC1CCCCO1 WOHKFWPIUIHMII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006519 Mcmurry reaction Methods 0.000 description 2
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRERYAZQWYKFMG-UHFFFAOYSA-N but-3-en-1-ol Chemical compound [CH2]C=CCO GRERYAZQWYKFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002474 dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002436 femur neck Anatomy 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000010666 hydroalumination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- IIBXQGYKZKOORG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1=CC=C(Cl)C=C1 IIBXQGYKZKOORG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N ospemifene Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VSWLXYAZJZQIKA-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane;triphenylphosphane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VSWLXYAZJZQIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- RUETVLNXAGWCDS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RUETVLNXAGWCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBXFXRUXSVBTAY-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RBXFXRUXSVBTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYMCBJWUWHHVRX-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZYMCBJWUWHHVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNUOYNNROGMHKW-KTMFPKCZSA-N (e)-4-(4-chlorophenyl)-3-phenyl-4-[4-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]but-3-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CCO)=C(C=1C=CC(OCCOCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)/C1=CC=C(Cl)C=C1 GNUOYNNROGMHKW-KTMFPKCZSA-N 0.000 description 1
- ADNMPYRCYLKINE-QPLCGJKRSA-N (e)-4-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-4-(4-fluorophenyl)-3-phenylbut-3-en-1-ol Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC(F)=CC=1)=C(\CCO)C1=CC=CC=C1 ADNMPYRCYLKINE-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- KFZCNCQDNDTZIW-QPLCGJKRSA-N (z)-3-(4-chlorophenyl)-4-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-4-phenylbut-3-en-1-ol Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCO)C1=CC=C(Cl)C=C1 KFZCNCQDNDTZIW-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- XDZBFSWJRQPDSM-VHXPQNKSSA-N (z)-4-[4-(2-bromoethoxy)phenyl]-3,4-diphenylbut-3-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CCO)=C(C=1C=CC(OCCBr)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 XDZBFSWJRQPDSM-VHXPQNKSSA-N 0.000 description 1
- YLKMGSMROGZPRK-IZHYLOQSSA-N (z)-4-[4-(2-methylsulfanylethoxy)phenyl]-3,4-diphenylbut-3-en-1-ol Chemical compound C1=CC(OCCSC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCO)C1=CC=CC=C1 YLKMGSMROGZPRK-IZHYLOQSSA-N 0.000 description 1
- QLJJDHJUBPAPDB-QPLCGJKRSA-N (z)-4-[4-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]phenyl]-3,4-diphenylbut-3-en-1-ol Chemical compound C1=CC(SCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCO)C1=CC=CC=C1 QLJJDHJUBPAPDB-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- AUPJUNNSGUWLGO-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis[4-(oxan-2-yloxy)phenyl]-2-phenylbutane-1,4-diol Chemical compound C=1C=C(OC2OCCCC2)C=CC=1C(O)(C=1C=CC(OC2OCCCC2)=CC=1)C(CCO)C1=CC=CC=C1 AUPJUNNSGUWLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNMQBQRYBRTQLL-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylbutane-1,4-diol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCO)C(O)C1=CC=CC=C1 QNMQBQRYBRTQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCCC1 VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKMHLZSSMQORHB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-phenylbutan-1-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)(CCC)C1=CC=CC=C1 QKMHLZSSMQORHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOQQGRYVFHQCPZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(3-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(CC(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 ZOQQGRYVFHQCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCDSZXBELPBRD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 JLCDSZXBELPBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUIZRQTXBOMAKL-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-2-yloxy)butan-1-ol Chemical compound CCCC(O)OC1CCCCO1 DUIZRQTXBOMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDLFWIZTKLHKMV-KTMFPKCZSA-N 1-[(e)-4-chloro-1-(4-fluorophenyl)-2-phenylbut-1-enyl]-4-(2-phenylmethoxyethoxy)benzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(\C=1C=CC(OCCOCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)=C(/CCCl)C1=CC=CC=C1 FDLFWIZTKLHKMV-KTMFPKCZSA-N 0.000 description 1
- JQXONNSWMJOKNO-IZHYLOQSSA-N 1-[(z)-4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl]-4-(2-methylsulfanylethoxy)benzene Chemical compound C1=CC(OCCSC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 JQXONNSWMJOKNO-IZHYLOQSSA-N 0.000 description 1
- VSTWMEKDVAODQI-MVJHLKBCSA-N 1-[(z)-4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl]-4-(3-phenylmethoxypropoxy)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CCCl)=C(C=1C=CC(OCCCOCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 VSTWMEKDVAODQI-MVJHLKBCSA-N 0.000 description 1
- BKXZGORHQOPBIG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(oxan-2-yloxy)phenyl]butan-1-ol Chemical compound O1C(CCCC1)OC=1C=C(C=CC=1)C(CCC)O BKXZGORHQOPBIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUMRCFUYMTWKY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-4-(oxan-2-yloxy)-1,2-diphenylbutan-1-ol Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC(C(O)(C(CCOC2OCCCC2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 JWUMRCFUYMTWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWQFYMTWQZWIHL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chloroethoxy)phenyl]-2-(2-chlorophenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(OCCCl)=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1Cl PWQFYMTWQZWIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYQQLSQIYRQOOC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-imidazol-1-ylethoxy)phenyl]-2-phenylethanone Chemical compound C=1C=C(OCCN2C=NC=C2)C=CC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 NYQQLSQIYRQOOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYXPXKBCTIFUOG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-imidazol-1-ylethoxy)phenyl]-4-(oxan-2-yloxy)-2-phenylbutan-1-one Chemical compound C=1C=C(OCCN2C=NC=C2)C=CC=1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)CCOC1CCCCO1 BYXPXKBCTIFUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXOOVOCUAZETDF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OCCN1CCCCC1 LXOOVOCUAZETDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDFNAQOZMRFZGW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-(4-fluorophenyl)-4-phenylmethoxybutan-1-one Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(=O)C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCOCC1=CC=CC=C1 NDFNAQOZMRFZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXPXSGOJKZYAGW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]phenyl]-4-(oxan-2-yloxy)-1,2-diphenylbutan-1-ol Chemical compound C1=CC(SCCN(C)C)=CC=C1C(O)(C=1C=CC=CC=1)C(C=1C=CC=CC=1)CCOC1OCCCC1 BXPXSGOJKZYAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOUCBMMKOLAAST-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-phenyl-1-[4-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]but-1-enyl]-4-(2-phenylmethoxyethoxy)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCCl)=C(C=1C=CC(OCCOCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C(C=C1)=CC=C1OCCOCC1=CC=CC=C1 WOUCBMMKOLAAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULZRKSDAMUWQEZ-UHFFFAOYSA-N 1-anilinoethanol Chemical compound CC(O)NC1=CC=CC=C1 ULZRKSDAMUWQEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZDOLPKAANHJH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[4-chloro-4-[2-[2-(2-chloroethoxy)ethoxy]phenyl]-2-phenylbut-1-enyl]benzene Chemical compound ClCCOCCOC1=C(C=CC=C1)C(Cl)CC(=CC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=CC=CC=C1 KRZDOLPKAANHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCALKHSQMLZQEQ-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxybutan-1-ol Chemical compound CCCC(O)OC1=CC=CC=C1 PCALKHSQMLZQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNCPXBIZAPNQIJ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CNC=N1 YNCPXBIZAPNQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXLGCMGVRUDKQE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)ethoxymethylbenzene Chemical compound ClCCOCCOCC1=CC=CC=C1 BXLGCMGVRUDKQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPAUASRXSHDLFR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-1-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 OPAUASRXSHDLFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJAAIZKRJJZGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl IUJAAIZKRJJZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUZZTASQYHBKEE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-4-(oxan-2-yloxy)-1-phenyl-1-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]butan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C(O)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC(OCCN2CCCCC2)=CC=1)CCOC1OCCCC1 SUZZTASQYHBKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDIPSMGGPVMCHP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenoxy)oxane Chemical compound BrC1=CC=CC(OC2OCCCC2)=C1 YDIPSMGGPVMCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STMXDGLZXDOVJG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 STMXDGLZXDOVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUFAEPOHZDOIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-4-(oxan-2-yloxy)-1-[4-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]butan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC(OCCOCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)CCOC1OCCCC1 OUUFAEPOHZDOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQAUFOBYNIPJEK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1-[4-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCOCC1=CC=CC=C1 QQAUFOBYNIPJEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOTCHHNQDMLNCU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-4-phenylmethoxybutan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)CCOCC1=CC=CC=C1 XOTCHHNQDMLNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTDLPQBQXGLYOT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenyl-4-phenylmethoxybutan-1-ol Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(O)(C=1C=CC=CC=1)C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)CCOCC1=CC=CC=C1 OTDLPQBQXGLYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNSPDCVUNFBCHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-4-phenylmethoxybutan-1-one Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(=O)C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)CCOCC1=CC=CC=C1 XNSPDCVUNFBCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKWSIMMVZLLASC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 XKWSIMMVZLLASC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBBMFXCDJUJGKN-QOCHGBHMSA-N 2-[(z)-4-hydroxy-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CCO)=C(C=1C(=CC=CC=1)O)/C1=CC=CC=C1 JBBMFXCDJUJGKN-QOCHGBHMSA-N 0.000 description 1
- XEAITSYRXXCXQQ-QPLCGJKRSA-N 2-[4-[(e)-4-chloro-1-(4-fluorophenyl)-2-phenylbut-1-enyl]phenoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC(F)=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XEAITSYRXXCXQQ-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- RVAVCGMKBBTXAT-VHXPQNKSSA-N 2-[4-[(e)-4-chloro-1-(4-fluorophenyl)-2-phenylbut-1-enyl]phenoxy]ethanol Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC(F)=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 RVAVCGMKBBTXAT-VHXPQNKSSA-N 0.000 description 1
- FEXRUSQUTLWESL-QPLCGJKRSA-N 2-[4-[(z)-4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenyl]sulfanyl-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC(SCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 FEXRUSQUTLWESL-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- BHNDRXNBYHXZQX-VHXPQNKSSA-N 2-[4-[(z)-4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenyl]sulfanylethanol Chemical compound C1=CC(SCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 BHNDRXNBYHXZQX-VHXPQNKSSA-N 0.000 description 1
- VQUYNUJARXBNPK-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethoxybenzene Chemical compound ClCCOC1=CC=CC=C1 VQUYNUJARXBNPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRYPOXQMQPVOFW-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(4-chlorophenyl)-4-[4-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]but-3-en-1-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(CCO)=C(C=1C=CC(OCCOCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 VRYPOXQMQPVOFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORUXNFNVSRROLG-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(4-chlorophenyl)-4-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]but-3-en-1-ol Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)=C(CCO)C1=CC=C(Cl)C=C1 ORUXNFNVSRROLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZCNCQDNDTZIW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-4-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-4-phenylbut-3-en-1-ol Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C(CCO)C1=CC=C(Cl)C=C1 KFZCNCQDNDTZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZYDRUBEVFWAQF-WCWDXBQESA-N 3-[(e)-4-chloro-1-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenol Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=C(O)C=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XZYDRUBEVFWAQF-WCWDXBQESA-N 0.000 description 1
- KRZLVPFNCJAILJ-ULIFNZDWSA-N 3-[(e)-4-chloro-2-phenyl-1-[4-[2-(2-phenylmethoxyethoxy)ethoxy]phenyl]but-1-enyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C(=C(/CCCl)C=2C=CC=CC=2)\C=2C=CC(OCCOCCOCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 KRZLVPFNCJAILJ-ULIFNZDWSA-N 0.000 description 1
- XENFGWFELBTJTG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-1-[4-(2-imidazol-1-ylethoxy)phenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C(=C(CCCl)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(OCCN3C=NC=C3)=CC=2)=C1 XENFGWFELBTJTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANRKXFMAWMYFE-RQZHXJHFSA-N 3-[[4-[(z)-4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]methyl]pentan-3-ol Chemical compound C1=CC(OCC(O)(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IANRKXFMAWMYFE-RQZHXJHFSA-N 0.000 description 1
- PSUXTZLDBVEZTD-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxymethylbenzene Chemical compound BrCCCOCC1=CC=CC=C1 PSUXTZLDBVEZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXBKSZGQHXBDO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound OC1=CC=C(C(=O)CCCl)C=C1 QRXBKSZGQHXBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APZILOGDWVSWMB-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-triphenylbut-1-en-1-ol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CC=CO)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 APZILOGDWVSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIYDRZWJCBJFHZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-[4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]phenyl]-3-phenylbut-3-en-1-ol Chemical compound O1C(C)(C)OCC1COC1=CC=C(C(O)CC(=CC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 GIYDRZWJCBJFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOEBRTCAVMESHO-UHFFFAOYSA-N 4-(oxan-2-yloxy)-2-phenyl-1-[4-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]-1-(3-phenylmethoxyphenyl)butan-1-ol Chemical compound C=1C=C(OCCOCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1)(O)C(C=1C=CC=CC=1)CCOC1CCCCO1 QOEBRTCAVMESHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRCZKXYEXIKKE-UHFFFAOYSA-N 4-(oxan-2-yloxy)-2-phenyl-1-[4-[2-(2-phenylmethoxyethoxy)ethoxy]phenyl]butan-1-one Chemical compound C=1C=C(OCCOCCOCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)CCOC1CCCCO1 IVRCZKXYEXIKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXRDYDHOTLCBGQ-DQRAZIAOSA-N 4-[(e)-1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-2-phenylbut-1-enyl]phenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CCO)=C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)\C1=CC=C(O)C=C1 KXRDYDHOTLCBGQ-DQRAZIAOSA-N 0.000 description 1
- VKUJAVQHADVRBN-DQRAZIAOSA-N 4-[(z)-4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 VKUJAVQHADVRBN-DQRAZIAOSA-N 0.000 description 1
- WFTBLFDILSTJOO-VHXPQNKSSA-N 4-[(z)-4-chloro-1-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=C(O)C=C1 WFTBLFDILSTJOO-VHXPQNKSSA-N 0.000 description 1
- KMJMNWBYFXFNQP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-3-(4-fluorophenyl)-4-phenylbut-3-en-1-ol Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C(CCO)C1=CC=C(F)C=C1 KMJMNWBYFXFNQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBJZHMMPJKFIF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-chloro-1-phenyl-1-[4-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]but-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(CCCl)=C(C=1C=CC(OCCOCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KHBJZHMMPJKFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTPLXRHDUXRPNE-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyacetophenone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 NTPLXRHDUXRPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010006313 Breast tenderness Diseases 0.000 description 1
- SLDZURYBCULXNH-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(CC(=CC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CC(=CC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)O SLDZURYBCULXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVWZRHOEHKKPSV-LCUIJRPUSA-N C1=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 BVWZRHOEHKKPSV-LCUIJRPUSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100010343 Drosophila melanogaster lobo gene Proteins 0.000 description 1
- 101100136092 Drosophila melanogaster peng gene Proteins 0.000 description 1
- DOTSYNWXXDUFHF-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C(C(CCO)C1=CC=CC=C1)O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C(C(CCO)C1=CC=CC=C1)O DOTSYNWXXDUFHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKZTZAQIKKGTDB-QPLCGJKRSA-N Fispemifene Chemical compound C1=CC(OCCOCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 NKZTZAQIKKGTDB-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 235000002918 Fraxinus excelsior Nutrition 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000685982 Homo sapiens NAD(+) hydrolase SARM1 Proteins 0.000 description 1
- BVVFOLSZMQVDKV-KXQIQQEYSA-N ICI-164384 Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CCCCCCCCCCC(=O)N(C)CCCC)CC3=CC(O)=CC=C3[C@H]21 BVVFOLSZMQVDKV-KXQIQQEYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WKJKBQYEFAFHCY-IZHYLOQSSA-N N-desmethyltoremifene Chemical compound C1=CC(OCCNC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 WKJKBQYEFAFHCY-IZHYLOQSSA-N 0.000 description 1
- 102100023356 NAD(+) hydrolase SARM1 Human genes 0.000 description 1
- ONESRRWJJRKEMX-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=C(C=C1)C(CC1=CC=CC=C1)=O.C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=CC=C(C=C1)C(CC1=CC=CC=C1)=O.CC(CC)=O Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)C(CC1=CC=CC=C1)=O.C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=CC=C(C=C1)C(CC1=CC=CC=C1)=O.CC(CC)=O ONESRRWJJRKEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXMVZLWJWUUALQ-UHFFFAOYSA-N [3-(oxan-2-yloxy)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC(OC2OCCCC2)=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RXMVZLWJWUUALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDMIRSGCUCYVAK-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 QDMIRSGCUCYVAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005303 alkyl halide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N butan-1-one Chemical compound CCC[C]=O PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- CCRCUPLGCSFEDV-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 CCRCUPLGCSFEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 210000003275 diaphysis Anatomy 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPVNFLWFSSMJC-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-diethylethanamine;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CCN(CC)CC LZPVNFLWFSSMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBXQKBSSAHVKLR-LCUIJRPUSA-N ethyl 2-[4-[(z)-4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl]anilino]acetate Chemical compound C1=CC(NCC(=O)OCC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 KBXQKBSSAHVKLR-LCUIJRPUSA-N 0.000 description 1
- BHADQFPOLSQDOJ-RFBIWTDZSA-N ethyl 2-[4-[(z)-4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]butanoate Chemical compound C1=CC(OC(CC)C(=O)OCC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 BHADQFPOLSQDOJ-RFBIWTDZSA-N 0.000 description 1
- BDDHVEDSCBVCGL-LCUIJRPUSA-N ethyl 2-[4-[(z)-4-hydroxy-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCO)C1=CC=CC=C1 BDDHVEDSCBVCGL-LCUIJRPUSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000001135 feminizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKBMACKZOSMMGT-UHFFFAOYSA-N methanol;toluene Chemical compound OC.CC1=CC=CC=C1 BKBMACKZOSMMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCRCUPLGCSFEDV-BQYQJAHWSA-N methyl trans-cinnamate Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CCRCUPLGCSFEDV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- NTEUNCALHORCCY-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;toluene Chemical compound CCN(CC)CC.CC1=CC=CC=C1 NTEUNCALHORCCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CNCC#C HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- RIDQBQWONMVCHX-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC.CCC(O)CC RIDQBQWONMVCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;toluene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000004154 testing of material Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000529 third trochanter Anatomy 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C211/09—Diamines
- C07C211/10—Diaminoethanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
- C07C215/16—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka trifenylalkénových derivátov a ich použitia ako selektívnych modulátorov receptorov pre estrogén (ŠERM).
Doterajší stav techniky
Publikácie a ďalšie materiály použité v tomto dokumente slúžiace na osvetlenie doterajšieho stavu techniky a najmä prípady, ktoré poskytujú ďalšie detaily týkajúce sa praxe, sú tu zahrnuté odkazom.
Estrogény sú známe ako ženské pohlavné hormóny. Avšak v poslednej dobe boli opísané mnohé tkáňovo-špecifické vlastnosti pre estrogény v orgánoch, ktoré nie sú klasicky považované za estrogén senzitívny alebo estrogén responzívny. V priebehu menopauzy sekrécia estrogénov dramaticky klesá. V dôsledku toho sa u starších žien objavia bežné klimakterické symptómy zahrnujúce návaly tepla, potenie, nespavosť, depresie, bolesti hlavy, vaginálnu suchosť, kardiovaskulárne symptómy, močovú inkontinenciu, pocity opuchnutia, citlivosť pŕs a únavu. Dlhodobý nedostatok estrogénu môže spôsobiť kardiovaskulárne poruchy a osteoporózu, ktorá zvyšuje riziko zlomenín kostí a hospitalizácie, ktoré sú pre spoločnosť veľmi drahé. Estrogény sa stále viac používajú na liečenie klimakterických symptómov, ale na druhej strane použitie estrogénu zvyšuje riziko rakoviny maternice a prsníka (Lobo, 1995). Estrogény sa tiež ukázali prospešné pri prevencii Alzheimerovej choroby (Henderson, 1997) a na zníženie hladiny LDL-cholestorolu a teda pri prevencii kardiovaskulárnych onemocnení (Grodstein & Stampfer, 1998). Je treba nájsť nové terapie, ktoré by mali výhody estrogénov, ale bez karcinogénnych rizík. Vyvinuli sa selektívne modulátory receptorov pre estrogén (ŠERM), ktoré sú schopné splniť tieto požiadavky (Macgregor & Jordán, 1998). Napriek tomu v súčasnosti používané ŠERM majú vlastnosti, ktoré sú ďaleko od vlastností optimálnych. Napr. použitie raloxifénu je limitované jeho silnými antiestrogénnymi vlastnosťami, ktoré spôsobujú a zhoršujú klimakterické symptómy, hoci účinky na kosti sú prospešné (Khovidhunkit & Shoback, 1999). Je veľmi žiadúce vyvinúť tkáňové špecifické estrogény, ktoré by mohli použiť ženy pri liečení klimakterických symptómov, osteoporózy, Alzheimerovej choroby a/alebo kardiovaskulárnych nemocí bez karcinogénnych rizík. Najlepšie nové ŠERM by sa mohli podávať mužom na ochranu proti osteoporóze, kardiovaskulárnym nemociam a Alzheimerovej chorobe, bez estrogénovej neočakávanej príhody (gynekomastie, zníženia libida atď ).
-2Podstata vynálezu
Jedným cieľom tohoto vynálezu je poskytnúť nové selektívne modulátory receptorov pre estrogén.
Ďalším cieľom predkladaného vynálezu je poskytnúť farmaceutickú kompozíciu, zahrnujúcu novú zlúčeninu so selektívnym modulátorom receptora pre estrogén, alebo jej netoxickú farmaceutický prijateľnú soľ, a to v množstve účinnom na produkciu tkáňovo špecifického estrogénneho a/alebo antiestrogénneho účinku, a ďalej farmaceutický prijateľný kompatibilný nosič.
Ďalším cieľom tohoto vynálezu je poskytnúť spôsob produkcie tkáňovo špecifického estrogénneho a/alebo antiestrogénneho účinku u jedinca, kde je tento účinok žiadúci, čo pozostáva z podávania uvedenej novej zlúčeniny selektívnych modulátorov receptora pre estrogén alebo jej netoxickej farmaceutický prijateľnej soli uvedenému jedincovi v množstve postačujúcom na vytvorenie požadovaného účinku.
Preto podľa jedného aspektu sa tento vynález zaoberá novými zlúčeninami selektívnych modulátorov receptorov pre estrogén všeobecného vzorca:
kde R1 a R2, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, sú
a) H, halogén, OCH3, OH; alebo
b) / R4 —X— (CH2)n—CH2—N R5 , kde X je O, NH alebo S; a n je celé číslo od 1 do 4; a
R4 a R5, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, sú 1- až 4-uhlíkatý alkyl, H, -CH2C=CH alebo -CH2CH2OH; alebo
R4 a R5 tvorí päť- alebo šesť- členný kruh obsahujúci N alebo heteroaromatický kruh;
alebo
c) -Y-(CH2)„CH2-O-R6 kde Y je O, NH alebo S a n je celé číslo od 1 do 4; a
R6 je H, -CH2CH2OH alebo -CH2CH2C1; alebo
d) 2,3-dihydroxypropoxy, 2-metylsulfamyletoxy, 2-chlóretoxy, l-etyl-2-hydroxyetoxy, 2,2dietyl-2-hydroxyetoxy alebo karboxymetoxy skupina; a
R3 je H, halogén, OH alebo -OCH3; a ich netoxické farmaceutický prijateľné soli a estery a ich zmesi, za predpokladu že
R4
RS , na fenyle v polohe 4
kde R4 a R5
i) sú rovnaké, buď metyl alebo etyl; alebo ii) tvoria päťčlenný kruh obsahujúci N;
potom R1 a R3 nemôžu byť súčasne H; a
b) keď R2 je / R4 —X—(CH2)n—CH2—ľ/
R5 na fenyle v polohe 4, kde R4 a R5, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, sú metyl alebo H; alebo keď R2 je -O-CH2CH2-OH alebo -O-CH2COOH na fenyle v polohe 4, potom R1 a R3 nemôžu byť súčasne H alebo OH na fenyle v polohe 4; a ak R1 je OH na fenyle v polohe 4, potom R3 nemôže byť H.
Podľa ďalšieho aspektu sa tento vynález zaoberá farmaceutickou kompozíciou, obsahujúcou množstvo účinné na produkciu tkáňovo špecifického estrogénneho a/alebo
-4antiestrogénneho účinku novej zlúčeniny selektívneho modulátora receptora pre estrogén alebo ich netoxické farmaceutický prijateľné soli a nosiče, ktoré sú pre ne farmaceutický kompatibilne prijateľné.
Podľa ďalšieho aspektu sa tento vynález zaoberá spôsobom produkcie tkáňovo špecifického a/alebo antiestrogénneho účinku u jedinca, kde je tento účinok žiaduci, čo pozostáva z podávania zmienenej novej zlúčeniny selektívnych modulátorov receptora pre estrogén alebo jej netoxické farmaceutický prijateľné soli zmienenému jedincovi v množstve postačujúcom na vytvorenie požadovaného účinku.
Tento vynález sa týka použitia nových selektívnych modulátorov receptora pre estrogén (ŠERM) a ich farmaceutických prípravkov pre mužov a ženy na liečenie degeneratívnych chorôb a symptómov spôsobených nedostatkom estrogénu. Normálne sa ŠERM v kostiach a kardiovaskulárnom systéme chovajú ako estrogény, avšak v prsnej tkáni sú antiestrogénne. ŠERM môže mať agonistický a antagonistický účinok tiež na ďalšie tkáne. V závislosti na chemickej štruktúre' a hormonálnych vlastnostiach môžu byť niektoré zlúčeniny zvlášť vhodné u starších žien na prevenciu osteoporózy, zatiaľ čo iné (ktoré nie sú feminizujúcimi estrogénmi) môžu sa tiež použiť u mužov na prevenciu osteoporózy, kardiovaskulárnych chorôb a Alzheimerovej choroby. Niektoré zlúčeniny sú obzvlášť vhodné na liečení klimakterických symptómov u žien v menopauze. Je bežnou vlastnosťou týchto opisovaných nových zlúčenín, že sú v prsnej žľaze antiestrogénne a inhibujú bujnenie rakovinových buniek v prsníku. Sú tiež slabými estrogénmi v maternici a nevyvolávajú rakovinu maternice, tak ako dobre známy ŠERM tamoxifén, ktorý má takéto vedľajšie účinky.
Nové ŠERM podľa tohoto vynálezu teda vykazujú tkáňovo špecifický estrogénny a/alebo antiestrogénny účinok in vitro a in vivo a sú užitočné pri prevencii a liečení osteoporózy, kardiovaskulárnych chorôb a Alzheimerovej choroby u mužov a žien, rovnako tak ako pri liečení klimakterických symptómov a rakoviny pŕs u žien.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť pripravené procesom, ktorý zahrňuje (Π)
R7
- 5 reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca kde R7 je rovnaké ako R1 alebo R2, ako je definované vyššie, alebo je takáto chránená skupina, R3 je R3, ako je definované vyššie, alebo chránený OH, R8 je benzyl alebo tetrahydropyranyl, s organokovovou zlúčeninou všeobecného vzorca
(ΙΠ) kde R9 je H, R1 alebo R2 sú definované predtým alebo to je chránená vyššie uvedená skupina a M je -Mg-halogén alebo Li, za poskytnutie zlúčeniny všeobecného vzorca
(IV) kde R3, R7, R8 a R9 sú definované vyššie. R8 je tetrahydropyranyl, keď R7 alebo R9 je -X-(CH2)nCH2-OR6, kde X a n sú definované v (I). Zlúčenina (IV) je dehydratovaná vhodným kyslým katalyzátorom, výhodne acetanhydrid/acetylchloridom za poskytnutia derivátu trifenyletylénu všeobecného vzorca
kde R« je H alebo benzyl, R7 a R$ sú R1 a R2 alebo benzyl chránený OH alebo benzyl chránený -XCH2CH2OR6. Možné ochranné tetrahydropyranylové skupiny v R3, R7, R8 a R9 sú v tomto procese odstránené za poskytnutia radikálov R3, R7, Rsa R9.
-6Odstránenie možnej benzylovej skupiny Rs sa môže uskutočniť reakciou so Zn a acetylchloridom v toluéne za poskytnutia trifenylbutenolu všeobecného vzorca
(VI)
Hydroxy zlúčenina (VI) sa môže previesť na odpovedajúci chlorid reakciou s tionylchloridom alebo s trifenylfosfín-tetrachlórmetánom v organickom rozpúšťadle za poskytnutia zlúčeniny všeobecného vzorca
(VII)
Nárokované zlúčeniny (I) sú pripravené zo zlúčenín všeobecného vzorca (VH), kde R7 a/alebo R9 sú benzylom chránené -XCH2CH2OR6 reakciou so Zn a acetylchloridom v organickom rozpúšťadle alebo katalytickou hydrogenáciou.
Ďalším procesom na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (IV) je hydroaluminačná reakcia na styrénovom deriváte všeobecného vzorca
kde RIO je -CHO, -CH2OH, -COOH alebo odpovedajúci ester a R3 je definované vyššie s benzofenónovým derivátom všeobecného vzorca (ix)
Ešte ďalší spôsob prípravy zlúčenín vynálezu zahrňuje o-alkyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde R7 a/alebo R9 je OH s alkylhalogenidovým derivátom všeobecného vzorca
R1 l-(CH2)m-halogén (X) kde m je celé číslo od 1 do 5 a R11 je halogén,
alebo -ORó, kde R$ je R6 alebo chránený R6, alebo -COOR za poskytnutia zlúčeniny všeobecného vzorca
OíCHíURfi
(Xi)
I
-8Zlúčenina všeobecného vzorca ( XI), kde R11 je halogén reaguje s amínom všeobecného vzorca všeobecného vzorca
za poskytnutia zlúčeniny
(XII)
Ešte ďalší spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca ( VH ) zahrňuje McMurryho reakciu benzofenónového derivátu všeobecného vzorca
kde R7 a R9 sú definované vyššie, s 3-chlórpropiofenónovým derivátom všeobecného vzorca
(XIV) kde R3 je definované vyššie.
-9Nárokovaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo R2 je 2,2-dietyl-2-hydroxyetoxy skupina, môže sa pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XI), kde m je 1 a R11 je -COOR, s etylmagnéziumbromidom.
Nárokovaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo R2 je l-etyl-2-hydroxyetoxy skupina, sa môže pripraviť o-alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde R7 alebo R9 je OH s etyl-a-brómbutyrátom a redukciou vytvoreného esteru pomocou lítiumalumíniumhydridu.
Experimentálna časť
Metódy
Hodnotenie estrogénnych a antiestrogénnych vlastnosti zlúčenín pri rastových experimentoch buniek MCF-7 in vitro
Ľudské rakovinové bunky prsníka, citlivé na estrogén, MCF-7 (McGrath kloň), sa uchovávajú na médiu RPMI-1640, vyživované 10% plodovým teľacím sérom, 2 mM L-glutamínom, 10 pg/ml inzulínom a 10 pg/ml gentamicínom. Bunky rastú ako jednovrstvové kultúry v 75 cm2 plastovej banke stkáňovou kultúrou (Nunc, Roskilde, Dánsko) v 25 ml média pri 37 °C, v atmosfére 95 % vzduchu, 5 % CO2 a preočkovávajú sa dvakrát za týždeň.
Pre experimenty týkajúce sa hormonálneho a antihormonálneho liečenia sa bunky v exponenciálnej rastovej fáze predkultivujú jeden deň za neprítomnosti estradiolu. Bunky sa zaočkujú v hustote 3,5x103 buniek/jamku na 96-jamkových mikrotitračných doštičkách (Nunclon, Roskilde, Dánsko) a inkubujú sa 24 hodín pri 37 °C, 95 % vzduchu, 5 % CO2, médium RPMI-1640 (L-glutamín a gentamicin, ako je uvedené vyššie), s 5 % odstredeného plodového teľacieho séra (odstredené dvakrát cez dextranom potiahnuté aktívne uhlie na odstránenie steroidov) a bez fenolovej červenej. Po inkubačnej dobe sa médium odstráni. Expozícia študovaných liečiv sa začne ihneď po pridaní čerstvého média s 5 % odstredeného séra. Polovica buniek raste s estradiolom, druhá polovica bez estradiolu. Pridajú sa študované zlúčeniny (rozpustené v etanole s koncentráciou 0,01 M a vhodne zriedené rastovým médiom). Výsledné koncentrácie zlúčenín sú 1, 10 a 100 nM a 1 a 10 μΜ. Bunky sa inkubujú štyri dni.
- 10Množstvo živých buniek sa zmeralo po 4 dňoch luminometrom založenom na meraní množstva ATP a reakcii luciferázy, ako to opísal Kangas a kol., 1984. Tento spôsob dovoľuje vyhodnocovať estrogenicitu na základe schopnosti zlúčenín stimulovať rast estrogéndependentných buniek za neprítomnosti estradiolu. Estrogenicita sa stanovuje pomocou porovnania maximálneho rastového stimulu (pri akejkoľvek koncentrácii) študovanej zlúčeniny ako percento rastového stimulu vyvolaného estradiolom (100% stimul). V týchto štúdiách sa antagonizmus stanovuje pri koncentráciách od 1 μτηοΐ/ΐ ako percentá teoreticky úplného (100%) antagonizmu, čo by znamenalo úplnú inhibíciu estradiolového stimulu. Pri vysokých koncentráciách môžu molekuly vykazovať tiež toxicitu. Toxicita sa stanovuje ako frakcia mŕtvych buniek (t.j. 100% znamená, že všetky bunky zomreli počas expozície). Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
Stanovenie estrogenicity a antiestrogenicity in vivo
Estrogénny a antiestrogénrry účinok sa vyhodnocoval klasickou metódou na nedospelej myši alebo na krysej maternici (Terenius, 1971). Zvieratá stará 18 dní sa vystavili pôsobeniu skúmaných zlúčenín počas 3 dní. Na štvrtý deň sa zvieratá zadusili CO2 a zaznamenala sa hmotnosť tela a maternice. Estrogény zväčšili veľkosť a hmotnosť maternice (uterotropický účinok), zatiaľ čo antiestrogény tento efekt inhibujú. Zlúčeniny sa preto podávali samotné a s estradiolom, za účelom vyhodnotiť tak agonistický, ako i antagonistický účinok. Výsledky sú uvedené v tabuľke 3, obidva ako percentá estrogénovej stimulácie (100 %) a ako inhibícia estrogénového efektu (úplná inhibícia je 100 %). Hodnoty sú udané v dvoch dávkových hladinách, dolnej, t.j. 3-5 mg/kg, a hornej, t.j. 10-50 mg/kg. Estrogénová aktivita môže sa tiež stanoviť po 4 týždňoch liečenia krýs s odobratými vaječníkmi na základe veľkosti maternice. Táto analýza sa uskutočnila na vybraných molekulách, ako je ukázané v tabuľke 4.
Stanovenie účinku na cholesterol a na kosti
Zlúčeniny sa podávali p.o. samiciam krýs denne 4 až 5 týždňov. Na konci sa odobrala vzorka krvi. Sérum sa oddelilo centrifúgáciou a zmrazilo do analýzy na určenie celkového obsahu cholesterolu. Vzorky kostí sa odobrali z chrbtice a kosti holenné. Fyzikálna pevnosť kostí sa študovala ako je opísané od Peng a kol., 1994. Stanovenie z kostí zahrňuje:
Hmotnosť popola tibiálnych epifýz
- 11 Koniec z jednej kosti holennej sa opatrne pripraví a spáli. Vzorky sa spália na odstránenie vody a organického materiálu. Hmotnosť popola sa vzťahuje na minerálny obsah kosti. Navyše sa vzorky kostí odoberajú na štúdium histomorfometrie. V niektorých prípadoch sa stavba kosti študuje vstreknutím tetracyklínu (50 mg/kg i.p. 10 dni pred pitvou) a kalceínu (20 mg/kg i.p. 3 dni pred pitvou). Metóda je založená na trvalom naviazaní tetracyklínu na rastúcu kosť a jeho detekciu pomocou fluorescencie (Peng et al, 1994). Mechanické skúšanie kostí
Mechanické skúšanie kostí sa uskutočňuje strojom na skúšanie materiálov, vyrobeným interne na Univerzite v Oulu (Technical Services Department of the Medical Faculty). Skúšobný stroj je založený na princípe ramien páky. Jeden koniec oceľového ramena je upevnený. Tlaková tyč a hnací motor sú pripojené na rameno páky s pomerom momentov
12,5 cm/50 cm = Ά Ako hnací motor sa používa lineárny pohon (SEY 10 Magnetic Elektromotoren AG, Švajčiarsko) na docielenie konštantného vertikálneho pohybu (0,62 cm/s). Výmenná kompresná hlavica je nasadená na tlakovú tyč na rôzne testy prenosu tlakovej sily na vzorku a pohybuje sa konštantnou rýchlosťou 0,155 mm/s až do maximálnej záťaže 1200 N. Tlaková tyč sa riadi pomocou axiálneho guličkového ložiska, aby pohyb zostal vertikálny. Tlaková sila sa meria pomocou teplotou kompenzovaného snímače tlaku, ktorý je pripojený na stacionárnu časť kompresného stupňa. Meracia elektronika obsahuje kalibráciu a nastavenie snímača.
Sila femorálneho krčka
Maximálne zaťaženie femorálneho krčka sa meria pomocou skúšky ohybu. Kosť podopiera tlstá polymetylmetakrylátová doštička, do ktorej sa vyvŕta niekoľko dier o rôznej veľkosti. Na jednej strane každej diery sa vyryje drážka pre tretí trochanter stehennej kosti. Stehenná kosť sa ureže presne medzi stredom a dolnou tretinou diafyzy. Kosť sa vloží kolmo a pevne do vhodnej diery na podložku. Menší trochanter každej kosti sa dotýka povrchu doštičky. Tento postup umožňuje rýchlu a stabilnú fixáciu kosti bez použitia ďalších upevňovacích materiálov. Konkávna kompresná hlavica o priemere 2,5 mm sa vyrobila z hliníka. Komplex femorálnej hlavice a krčku sa testuje až do poškodenia zaťažením hlavice silou rovnobežnou k dialýze.
Stanovenie protinádorovej aktivity in vivo
Protinádorová aktivita sa stanovila pomocou modelu DMBA (dimetylbenz[a]antracén). Jediná perorálna dávka DMBA (12 mg) inicializuje karcinogenézu prsnej
- 12žľazy. Nové zlúčeniny sa podávajú počas 5 týždňov, kedy sa objavia zreteľné nádory. Raz týždenne sa starostlivo sleduje veľkosť nádorov a počet nových nádorov až do ukončenia testu. Model detailne opísal Kangas a kol., 1986. Rast nádorov sa meria raz za týždeň. Všetky nádory sa roztriedili podľa svojich rastových vlastností na progresívne, stabilné a ustupujúce. Samostatne sa počítajú zaniknuté nádory. Ako progresívne nádory sa počítali tie, ktorý objem sa zväčšil viac než 8krát po dobu dávkovania 5 týždňov, a ako ustupujúce sa počítali tie, u ktorých klesol pôvodný objem na štvrtinu alebo menej. Pokiaľ sa objem nádoru zmenil menej alebo zostal nezmenený, nádory sa považujú za stabilné.
Výsledky
Celkovo 46 zlúčenín sa vyhodnotilo spôsobmi, ktoré sú opísané vyššie. Tieto zlúčeniny sú očíslované a uvedené v zozname príkladných zlúčenín v tabuľke I. Tabuľka 1 Referenčné čísla a mená príkladných zlúčenín.
Č. Zlúčenina (E)-(2-{4-[4-Chlór-l-(4-fluorofenyl)-2-fenylbut-l-enylJfenoxy}etyl)dimetylamín (Z)-(2-{4-[4-Chlór-1 -(4-fluorofenyl)-2-fenylbut-l -enyljfenoxy} etyl)dimetylamín (E)-(2-{4-[4-Chlór-1 -(4-chlórfenyl)-2-fenylbut-1 -enyljfenoxy} etyl)dimetylamín (E)-(2-{4-[4-ChIór-1,2-bis(4-chlórfenyl)but-1 -enyljfenoxyJ etyl)dimetylamín (Z)-(2-{4-[4-Chlór-1,2-bis(4-chlórfenyl)but-1 -enyljfenoxy}etyl)dimetylamín (E)-4-Chlór-1 -[4-(2-chlóretoxy)fenylJ-1,2-bis(4-chlórfenyl)-but-1 -én (Z)-4-Chlór-1 -[4-(2-chlóretoxy)fenylJ-1,2-bis(4-chlórfenyl)-but-1 -én (E)-2- {4-[4-Chlór-2-fenyl-1 -(4-fluorofenyl)but-1 -enyljfenoxy J etanol (E)-2- {4-[4-Chlór-1,2-bis(4-chlórfenyl)but-1 -enyljfenoxy J etanol (E)-3 - {4-[4-Chlór-1 -(4-chlórfenyl)-2-fenyl-but-1 -enyljfenoxy J propán-1,2-diol (Z)-4-Chlór-1 -[4-(2-metylsulfanyl-etoxy)fenylJ-1,2-difenylbut-1 -én (EJ-{4-[4-Chlór-1 -(4-chlórfenylJ-2-fenylbut-1 -enyljfenoxy} octová kyselina (Z)- {4-[4-Chlór-1 -(4-chlórfenyl)-2-fenylbut-1 -enyljfenoxy J octová kyselina (EJ-1 -(4-{2-[(2-ChlóretoxyJetoxyJfenyl)-4-chlór-1 -(4-chlórfenyl)-2-fenylbut-1 -én (EJ-1 -(4- {2-[(2-Chlóretoxy]etoxy J fény i)-4-chlór-1 -(4-fluorofeny I )-2-feny lbut-1 -én
2-(4-{4-Chlór-1 -[4-(2-hydroxyetoxy)fenylJ-2-fenylbut-1 -enyl} fenoxy} -1 -etanol (EJ-2- {4-[4-Chlór-2-fenyl-1 -(4-chlórfenyi)but-1 -enyljfenoxy J etanol (Z)-2-[3-(4-Chlór-1,2-difenyl-but-1 -enyljfenoxyjetanol (Z)-2-{2-[4-(4-Chlór-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoxyJetoxy}etanol (Z)-3-[4-(4-Chlór-1,2-difenyl-but-1 -enyljfenoxyjpropán-1,2-diol (Ζ)-1 - {2-[4-(4-Chlór-1,2-difeny 1-but-1 -enyljfenoxy jetyl1 H-imidazol (Z)-2-( {2-[4-(4-Chlór-1,2-difeny 1-but-1 -enyljfenoxy jetylj metylamino)etanol (Z)-(2- {4-[4-Chlór-2-(4-chlórfenyl)-1 -fenylbut-1 -enyljfenoxy j etyljdimetylamín (E)-(2-{4-[4-Chlór-2-(4-chlórfenyl)-l-fenylbut-l-enyljfenoxy jetyljdimetylamín (Z)-(2- {4-[4-Chlór-2-(4-fluorofenyl)-1 -fenylbut-1 -enyljfenoxyj etyl)dimetylamín (Z)-(2-{4-[4-Chlór-2-(4-chlórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)but-I-enyl]fenoxy}etyljdimetylamin (E)-(2-{4-[4-Chlór-2-(4-chlórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)but-l-enyljfenoxyjetyl)dimetylamín (Z)-l-(2-{4-[4-Chlór-2-(3-metoxyfenyl)-l-fenylbut-l-enyljfenoxyjetyl)piperidín (E)-1 -<2-{4-[4-Chlór-2-(3-metoxyfenyl)-l -fenylbut-1 -enyl)fenoxy} etyl)piperidín (Z)-1 - {2- {4-[4-Chlór-2-(2-metoxyfenyl)-1 -fenylbut-1 -enyljfenoxy} ety l)piperidí n (E)-1 -(2-{4-[4-Chlór-2-(2-metoxyfenyl)-1 -fenylbut-1 -enyljfenoxy j etyljpiperidín (Z)-1 -[4-(2-Dimetylamínoetylsulfanyl)fenyl j-1,2-difenyl-4-chlór-but-1 -én (Z)-{ 2-[3-(4-Chlór-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenoxy)etyl j dimetylamin (E)-3- {4-Chlór-1 -[4-(2-hydroxyetoxy)fenyl j-2-fenyl-but-1 -enyl} fenol (Z)-3 -(4-(4-Chlór-1,2-difenylbut-1 -enyljfenoxy] propán-1 -ol (Z)-2-[4-(4-Chlór-1,2-difenyl-but-1 -enyl)-fenylsulfanyl jetanol (Z)-2- {4-[4-Chlór-2-(4-chlórfenyl)-I-(4-metoxy fenyl)but-1 -enyljfenoxy j etanol (Z)-1 - {2- {4-[4-Chlór-2-(2-chlórfeny I)-1 -fenylbut-1 -enyljfenoxy} etyljpiperidí n (E)-3- {4-Chlór-1 -[4-(2-imidazol-1 -yl-etoxy)fenyl)-2-fenyl-but-1 -enyl} fenol (Z)-3- {4-Chlór-1 -[4-(2-imidazol-1 -yl-etoxy)fenyl j-2-fenyl-but-1 -enyl j fenol (Z)-2-[4-(4-Chlór-1,2-difenyl-but-1 -enyl)feny laminojetanol (Z)-4- {1 -(2-Chlóretyl)-2-[4-(2-hydroxyetoxy)fenyl j-2-fenylvinyl j fenol (E)-4-{ l-(2-Chlóretyl)-2-[4-(2-hydroxyetoxy)fenylj-2-fenylvinyljfenol (Z)- {2-[4-(4-Chlór-1,2-difenylbut-1 -eny l)fenoxy jetyl j metylprop-2-inylamin (Z)-3-[4-(4-Chlór-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoxymetyljpentan-3-ol (Z)-2-[4-(4-Chlór-1,2-difenylbut-1 -eny l)fenoxy jbutan-1 -ol
N-[4-(4-chlór-1,2-difenylbut-1 -enyljfeny 1 j-N',N'-dimetyletán-1,2-diamin
Štruktúry príkladných zlúčenín sú zhrnuté nasledovne:
- 14Zlučeniny s dimetylaminoetoxy koncom
R1 | R3 | Č. |
4-F | H | 1 a2 |
4-CI | H | 3 |
4-CI | 4-CI | 4 a 5 |
H | 4-CI | 23 a 24 |
H | 4-F | 25 |
4-OCH3 | 4-CI | 26 a 27 |
č. 32
č. 33
č. 47
Zlúčeniny s dimetylaminoethoxy koncom
R1 | R3 | R | Č. |
H | H | CH2CH2innidazolyl | 21 |
H | H | CH2CH2N(CH3)CH2CH2OH | 22 |
H | 3-OCH3 | CH2CH2piperidinyl | 28 a 29 |
H | 4-OCH3 | CH2CH2piperidinyl | 30 a 31 |
H | 2-CI | CH2CH2piperidinyl | 38 |
3-OH | H | CH2CH2Ímidazolyl | 39 a 40 |
H | H | CH2CH2N(CH3)CH2C=CH | 44 |
- 16Alkoholy
R1 | R3 | Č. |
4-F | H | 8 |
4-CI | 4-CI | 9 |
4-0CH2CH20H | H | 16 |
4-CI | H | 17 |
3-OH | H | 34 |
4-OCH3 | 4-CI | 37 |
H | 4-ÓH | 42 a 43 |
Cl
č. 18
Cl
R1 | R3 | R | č. |
4-Cl | 4-Cl | CH2CH2C1 | 6a7 |
4-Cl | H | CH2CH(OH)CH2OH | 10 |
H | H | ch2ch2sch3 | 11 |
4-Cl | H | CH2CHOOH | 12 a 13 |
4-Cl | H | CH2CH2OCH2CH2C1 | 14 |
4-F | H | ch2ch2och2ch2ci | 15 |
H | H | ch2ch2och2ch2oh | 19 |
H | H | CH2CH(OH)CH2OH | 20 |
H | H | ch2ch2ch2oh | 35 |
H | H | CHC(OH)(CH2CH3)2 | 45 |
H | H | CH(CH2CH3)CH2OH | 46 |
č. 36
č. 41
- 18Estrogénne a antiestrogénne, rovnako tak ako cytotoxické účinky rôznych zlúčenín in vitro sú uvedené v tabuľke 2. Je zrejmé, že spektrum hormonálnej aktivity zlúčenín je rôzne, a preto dáva možnosť použitia týchto zlúčenín za rôznych klinických podmienok.
Zlúčeniny s nízkou hormonálnou aktivitou, ktoré účinne zabijú MCF-7 bunky (ľudské bunky rakoviny prsníka) pri najvyšších skúmaných koncentráciách (10 DM), by sa mohli s výhodou použiť na liečbu rakoviny prsníka. Takéto zlúčeniny sú, okrem iného, zlúčeniny č.
1,3, 16, 19, 26, 27, 39 a 40 (tabuľka 2). Tieto a niekoľko iných zlúčenín sú menej účinnými estrogénmi a antiestrogénmi, než dobre známe lieky na rakovinu prsníka tamoxifén atoremifén (tabuľka 3). Najmä zlúčenina č. 19 je v strede záujmu, pretože je to účinnejší protirakovinový liek in vivo vDMBA-indukovanom modeli nádoru prsníka krysy, dokonca už pri veľmi nízkych dávkach, ako klinicky používaný tamoxifén a toremifén (tabuľka 6).
Zlúčeniny so slabým estrogénnym a žiadnym antiestrogénnym účinkom by mohli byť obzvlášť vhodné na prevenciu a liečenie osteoporézy a klimakterických symptómov. Takýmito zlúčeninami sú (medzi inými) zlúčeniny č. 3, 10, 11, 18, 19, 20, 25, 32, 36 a 44 (tabuľky 2,3 a 4).
Zlúčeniny, ktoré znižujú cholesterol, by mohli byť užitočné ako kardiovaskulárne lieky. U žien sa môže určitá estrogenicita pre takéto zlúčeniny povoliť, ale zlúčeniny, ktoré nie sú estrogény, alebo len veľmi slabé estrogény a znižujú cholesterol, by sa mohli tiež použiť u mužov na prevenciu a liečenie kardiovaskulárnych chorôb. Medzi takéto zlúčeniny patria (medzi inými) zlúčeniny č. 3, 19, 20 (tiež pre mužov) a 33 (pre ženy) (tabuľka 4). Očakáva sa, že tieto zlúčeniny sú tiež užitočné pri liečení alebo prevencii AJzheimerovej choroby. U liečby Alzheimerovej choroby by mal byť cytotoxický účinok slabý, ako napríklad pri zlúčenine č. 33 (tabuľka 2). Je treba poznamenať, že zlúčenina č. 19 nevykazuje žiadny estrogénny účinok na hmotnosť prostaty pri dávkach, ktoré sú účinné pri DMBAindukovanom modeli nádoru prsníka (tabuľky 6 a 7). Preto by mala pre mužov veľký úžitok a okrem toho by mohla mať úžitok pri liečení rakoviny prostaty.
Hormonálny profil týchto zlúčenín môže byť v niektorých prípadoch rôzny in vitro a in vivo, napríklad zlúčenina č. 1 nemá žiadny estrogénny účinok in vitro (tabuľka 2), ale je slabo estrogénny in vivo (tabuľka 3). Preto by sa mali vyššie uvedené príklady chápať ako príklady užitočnosti pri rôznych stavoch. Nemali by sa brať ako obmedzenie ich možného využitia pri rôznych klinických indikáciách.
Tabuľka 2 Estrogénne, antiestrogénne a cytotoxické účinky študovaných zlúčenín v bunkách MCF-7. Detaily stanovenia sú dané v texte. Maximálny estrogénny agonizmus za absencie estradiolu sa vypočítal v percentách estradiol-stimulu (100%). Antiestrogénna
- 19vlastnosť sa vyhodnotila pri koncentrácii 1 gmol/l, pričom teoretický úplný antagonizmus sa považoval za 100 percent. Toxicita pri koncentrácii 10pmol/l sa vyhodnotila ako frakcia mŕtvych buniek v porovnaní s kontrolnou vzorkou (t.j. 100 znamená, že všetky bunky sú mŕtve). Na porovnanie sa použili známe antiestrogény.
Zlúčenina | bez estradiolu (E2) | s estradiolom (E2) | ||
v c. | Maximálny agonizmus (% z E2) | Maximálna úmrtnosť buniek (% frakcie mŕtvych buniek) | Antagonizmus pri ,ΙμΜ (% celkového antagonizmu) | maximálna úmrtnosť buniek (% frakcie mŕtvych buniek) |
1 | 1 | 100 | 8 | 100 |
2 | 100 | 32 | 29 | 100 |
3 | 1 | 100 | 1 | 94 |
4 | 10 | 90 | 10 | 100 |
5 | 11 | 100 | 31 | 100 |
6 | 0 | 47 | 16 | 40 |
8 | 31 | 2 | 92 | 52 |
9 | 14 | 45 | 9 | 62 |
10 | 34 | 7 | 0 | 35 |
11 | 14 | 26 | 0 | 55 |
14 | 12 | 10 | 27 | 57 |
15 | 74 | 82 | 5 | 9 |
16 | 22 | 90 | 23 | 96 |
17 | 0 | 44 | 17 | 38 |
18 | 30 | 10 | 1 | 40 |
19 | 14 | 14 | 21 | 50 |
20 | 8 | 5 | 25 | 60 |
21 | 5 | 80 | 0 | 91 |
22 | 1 | 15 | 12 | 41 |
23 | 14 | 89 | 5 | 93 |
24 | 46 | 89 | 4 | 98 |
25 | 17 | 42 | 6 | 27 |
26 | 0 | 97 | 11 | 98 |
27 | 0 | 99 | 5 | 100 |
28 | J | 86 | 18 | 92 |
30 | 5 | 91 | 4 | 92 |
32 | 11 | 86 | 0 | 90 |
33 | 20 | 0 | 58 | 80 |
34 | 0 | 0 | 0 | 0 |
35 | 45 | 50 | 14 | 50 |
36 | 8 | 17 | 13 | 37 |
37 | 4 | 39 | 0 | 41 |
38 | 0 | 99 | 68 | 100 |
39 | 0 | 68 | 17 | 78 |
40 | 0 | 63 | 3 | 46 |
41 | 54 | 0 | 10 | 47 |
42 | 9 | 23 | 13 | 54 |
43 | 78 | 80 | 6 | 22 |
44 | 24 | 78 | 8 | 95 |
45 | 15 | 6 | 3 | 19 |
46 | 18 | 15 | 23 | 51 |
Tamoxifén | 31 | 100 | 43 | 100 |
Toremifén | 37 | 100 | 44 | 100 |
FC-1271a | 23 | 50 | 21 | 80 |
ICI 164,384 | 9 | 100 | 100 | 100 |
Tabuľka 3 Uterotrópne (napríklad estrogénne) a estrogén antagonistické účinky Študovaných zlúčenín pri trojdennej uterotrópnej skúške na nedospelých samčích krysách. Estrogénny účinok sa vyhodnotí ako percentá maximálneho, estrogénom indukovaného pôsobenia. Antiestrogénny účinok je uvedený ako percentá teoretickej kompletnej inhibície estrogénového pôsobenia (100 %).
Zlúčenina v c. dávka | Uterotropny účinok (% estradiolu) bez estradiolu | Estrogénny antagonizmus (% inhibície estradiolu) s estradiolom | ||
3-5 mg/kg | 10-50 mg/kg | 3-5 mg/kg | 10-50 mg/kg | |
1 | 42 | 74 | 26 | 31 |
3 | 44 | 54 | 65 | 38 |
19 | 13 | 37 | 10 | 44 |
20 | 33 | 62 | 5 | 20 |
20 | 48 | 72 | 26 | 39 |
21 | 26 | 39 | 10 | 20 |
35 | 43 | 66 | 35 | 32 |
36 | 14 | 29 | 0 | 5 |
38 | 73 | 72 | 0 | 12 |
39 | 9 | 19 | 50 | 70 |
40 | 13 | 9 | 45 | 54 |
44 | 55 | 75 | bez dávky | 42 |
45 | 43 | 62 | 30 | 30 |
46 | 77 | 100 | 0 | 0 |
Tamoxifén | 44 | 51 | 51 | 58 |
Toremifén | 26 | 44 | 45 | 58 |
Raloxifén | 11 | 13 | 90 | 92 |
Veľkosť maternice krýs zbavených vaječníkov po 4 týždňoch liečenia novými zlúčeninami (perorálne denné dávky dané v mg/kg). Slepo operované, estradiolom liečené a raloxifénom liečené krysy zbavené vaječníkov slúžili na porovnanie.
Skupina veľkosť maternice (g)
Slepý pokus | 0,497 ±0,103 | |
Zbavené vaječníkov | 0,099 ±0,016 | |
č. 3 | 3,0 mg/kg | 0,140 ±0,006 |
č. 19 | 1,0 mg/kg | 0,192 ±0,029 |
č. 19 | 5,0 mg/kg | 0,221 ±0,023 |
č. 20 | 1,0 mg/kg | 0,133 ±0,032 |
Raloxifén | 3,0 mg/kg | 0,141 ±0,021 |
FC-1271a | 5 mg/kg | 0,411 ±0,042 |
-21Tabuľka 4 Účinok zlúčenín č. 3, 19 a 20 na hladinu krysieho sérového cholesterolu u krýs zbavených vaječníkov (OVX) po 4 týždňoch podávania dávok. Jednej skupine sa podával estradiol na porovnanie. Výsledky ukazujú, že zbavenie vaječníkov spôsobuje nárast hladiny cholesterolu. Estradiol a zlúčeniny č. 3, 19 a 20 môžu predísť tomuto vzrastu i pri veľmi malých dávkach a znížiť hladinu cholesterolu pod hladinu slepo operovaných krýs.
V každej skupine bolo 8 zvierat.
Skupina | hladina cholesterolu (mmol/1) v sére | |
Slepý pokus | 3,8 ± 0,4 | |
OVX krysa | 4,6 ± 0,7 | |
OVX krysa + estradiol | 3 gg/kg | 4,0 ± 0,4 |
OVX krysa + č. 3 | 3 mg/kg | 3,1 ±0,4 |
OVX krysa + č. 19 | 0,3 mg/kg | 3,6 ± 0,4 |
OVX krysa + č. 19 | 10 mg/kg | 3,9 ± 0,6 |
OVX krysa + č. 20 | 1 mg/kg | 3,3 ± 0,6 |
OVX krysa + č. 20 | 5 mg/kg | 2,3 ± 0,4 |
Tabuľka 5 Účinok zlúčenín č. 3, 19 a 20 na kosti krýs zbavených vaječníkov po 4 týždňoch podávania dávok. Krysy boli zbavené vaječníkov (porovnávacie krysy sa operovali slepo). Zlúčeniny sa podávali po dobu 4 týždňov v uvedených dávkach (mg/kg) p.o., začínajúc 1 týždeň po odobratí vaječníkov. Tibiálne epifýzy a femorálny kŕčok sa pripravili na vyhodnotenie kvality kosti.
Skupina a dávka (mg/kg) | hmotnosť popola (mg) tibiálnych epifyz | maximálna záťaž (N) na kŕčok stehna | ||
Slepý pokus | (n=10) | 34,0 ± 2,9 | 86,7 ± 10,4* | |
OVX | (n=10) | 32,2 ± 2,8 | 68,4 ± 8,5 | |
č. 3 | 3,0 mg/kg | (n=22) | 36,0 ± 3,4* | 92,5 ± 11,1* |
č. 19 | 1,0 mg/kg | (n=10) | 34,8 ± 1,3* | 81,6 ±7,9* |
č. 19 | 5,0 mg/kg | (n=10) | 34,9 ± 1,9* | 85,7 ± 17,0* |
č. 20 | 3,0 mg/kg | (n=20) | 35,0 ±3,2 | 81,7 ± 15,2* |
Raloxifen | 3,0 mg/kg | (n=10) | 34,9 ± 3,5 | 84,2 ± 18,4* |
*udáva štatisticky významný (p<0,05) rozdiel od zvierat s odobratými vaječníkmi
Tabuľka 6 Protinádorový účinok zlúčeniny č. 19 na DMBA-indukovanú rakovinu prsníka krysy. Zlúčenina č. 19 sa podávala p.o. denne po dobu 5 týždňov v uvedených dávkach. Nádory sa klasifikovali ako rastúce, stabilné, ustupujúce a zaniknuté, ako je opísané v texte. Počet nádorov v každej skupine sa spočítal a vypočítali sa percentá z celkového počtu nádorov. V každej skupine bolo 7 zvierat. Zlúčenina č. 19 nemala vplyv na telesnú hmotnosť zvierat v porovnaní s porovnávanými zvieratami.
Skupina | Rastúca | Stabilná | Ustupujúca | Zaniknutá | |
Porovnávacia | 82% | 18% | 0% | 0% | |
vzorka | |||||
Č. 19 | 3 mg/kg | 20% | 20% | 40% | 20% |
Č. 19 | 15 mg/kg | 14% | 14% | 57% | 14% |
Tamoxifén | 3 mg/kg | 36% | 56% | 8% | 0% |
Toremifén | 3 mg/kg | 31 % | 51 % | 11 % | 10% |
Tabuľka7: Účinok zlúčeniny č. 19 na hmotnosť prostaty u nedotknutých a kastrovaných samčích krýs po 4 týždňoch dennej liečby s dvoma rôznymi dávkami. Kastrácia významne znížila hmotnosť prostaty a o estrogénoch sa vie, že robia to isté. Zlúčenina č. 19 nemá estrogénny účinok pri dávke o veľkosti 0,5 mg/kg a je slabo estrogénna pri dávke 5,0 mg/kg. Stojí za všimnutie, že táto zlúčenina má silné protinádorové pôsobenie v DMBA-indukovanom modeli rakoviny pŕs pri dávkovaní 0,5 mg/kg (tabuľka 6).
Skupina hmotnosť prostaty (mg) priemer a smerodajná odchýlka
Porovnávacia vzorka | 2,60 ± 0,77 |
Kastrované krysy | 0,59 ± 0,07 |
Č. 19 0,5 mg/kg | 2,66 ±0,21 |
Č. 19 5,0 mg/kg | 1,58 ±0,50 |
Č. 19 0,5 mg/kg kastrovaným krysám | 0,59 ± 0,07 |
Č. 19 5,0 mg/kg kastrovaným krysám | 0,62 ± 0,07 |
Na účely tohoto vynálezu je možné podávať nové ŠARM alebo ich farmaceutický prijateľné soli rôznymi spôsobmi. Medzi vhodné formy podávania patria napríklad orálna formulácia, parenterálna injekcia včítane intravenóznych, intramuskulámych, intradermálnych a subkutánnych injekcií; a transdermálne alebo rektálne formulácie. Medzi vhodné orálne formulácie patria napr. konvenčné tablety alebo tablety s pomalým uvoľňovaním alebo želatínové kapsuly.
Požadované dávkovanie nových ŠERM môže závisieť na konkrétnom liečenom stave, vážnosti stavu, trvaní liečby, spôsobe podávania a na špecifických zlúčeninách, ktoré sa použijú. Pre dospelého človeka je denná dávka 5-200 mg, výhodne 20-100 mg. ŠERM je možné podávať vo forme tabliet alebo iných formulácií, ako sú samotné želatínové kapsule alebo v zmesi s inými, klinicky prijateľnými neaktívnymi ingrediencami, ktoré sa používajú vo farmaceutickom priemysle.
-23 Príklady uskutočnenia wnálezu
Príklad 1
a) o-alkylácia 4-hydroxybenzofenónových derivátov
Za podmienok katalýzy fázového prenosu (PTC) í4-(2-dimetylaminoetoxy')fenyn-(4-fluorofenyl)metanón
4-hydroxybenzofenón (28,1 g, 0,13 mol) sa rozpustí v toluéne (140 ml). Pridá sa tetrabutylamónium-bromid (TBABr) (2,1 g). Pri 50 až 55 °C sa pridá vodný 48% hydroxid sodný (140 ml). Zmes sa zahreje na 80 °C a pridá sa 2-chlóretyldimetylamínhydrochlorid (celkovo 20,0 g, 0,14 mol) po malých častiach a reakčná zmes sa mieša pri 97 až 100 °C po dobu 3 hodín. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a odparí do sucha. Výťažok 33,0 g, 88%. Produkt sa použije v ďalšom kroku bez ďalšieho prečistenia.
'H NMR (CDCh): 2,36 (s, 6H), 2,77 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,27-7,83 (m, 4H)
Použitím rovnakej metódy sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(4-chlórfenyľ)-[4-(dimetylaminoetoxy)fenyl1metanón ’H NMR (CDCh): 2,36 (s, 6H), 2,77 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,45 (2H), 7,71 (d, 2H), 7,79 (d, 2H) r4-(2-benzyloxyetoxy)fenyl1-(4-fluórfenyl)metanón ‘H NMR (CDCh): 3,87 (dist. t, 2H), 4,24 (dist. t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,32-7,39 (m, 5H), 7,76-7,83 (m, 4H) r4-(2-benzyloxyetoxy)fenyl1-(4-chlórfenyľ)metanón ‘H NMR (CDCh): 3,86 (t, 2H), 4,24 (t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,78 (d, 2H)
Pri kyslej katalýze (4-chlórfenyl)-í4-(tetrahydropyranyloxy)fenynmetanón
4-chlór-4’-hydroxybenzofenón (50 g, 0,215 mol) sa rozpusti v dichlórmetáne (400 ml). K roztoku sa pridá 3,4-dihydro-2H-pyrán (21,7 g, 0,257 mol) a katalytické množstvo p-toluénsulfónovej kyseliny. Roztok sa mieša po dobu 6 hodín pri teplote miestnosti a potom sa nechá stáť cez noc. K reakčnej zmesi sa pridá IN vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml) a mieša sa 15 minút. Organická vrstva sa oddelí a dvakrát premyje IN vodným roztokom hydroxidu sodného a jeden krát vodou. Dichlórmetánový roztok sa vysuší a odparí do sucha. Výťažok 68,6 g.
‘H NMR (CDC13): 1,52-2,20 (m, 6H), 3,60-3,67 (m, 1H), 3,8-3,94 (m, 1H), 5,5-5,6 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,78(d, 2H)
Použitím rovnakej metódy sa pripraví nasledujúca zlúčenina:
Bisí4-(tetrahydropvranyloxy)fenyl1metanón *HNMR (CDCI3): 1,55-2,20 (m, 12H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,8-4,0 (m, 2H), 5,5-5,6 (m, 2H), 7,11 (d, 4H), 7,78 (d, 4H)
Pri NaH ako bázy (4-chlórfenyD-r4-(2.2-dimetyl-[l,31dioxolan-4-yl-metoxy)fenyllmetanón
Hydrid sodný (3,4 g, 0,072 mol) v oleji sa premyje heptánom a zmieša s dimetylformamidom (DMF) (120 ml). Po kvapkách sa k roztoku pridá 4-chlór-4’-hydroxybenzofenón (12 g, 0,052 mol) v DMF a reakčná zmes sa mieša hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa počas hodiny k roztoku po kvapkách pridá 2,2-dimetyl—[l,3]-dioxolan-
4-ylmetylester toluén-4-sulfónovej kyseliny (17,7 g, 0,0618 mol, pripravený zS-l,2-oizopropylglycerolu a p-toluénsulfonylchloridu) v DMF. Zmes sa zahreje na 60 °C a mieša sa pri teplote miestnosti dva dni. K reakčnej zmesi sa pridá IN vodný roztok hydroxidu sodného (200 ml) a roztok sa trikrát extrahuje toluénom (60 ml). Toluénové vrstvy sa spoja a dvakrát premyjú vodou (60 ml), vysušia a odparia do sucha. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z metanolu. Výťažok 13,7 g, 76,7 %.
*H NMR (CDCI3). 1,42 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 3,90-4,24 (m, 4H), 4,52 (kvintet, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,46 (d, 2H ), 7,71 (d, 2H), 7,79 (d, 2H)
b) Hydroaluminačná reakcia benzofenónových derivátov s aldehydom kyseliny škoricovej alebo metyl-cinamátom
-[4-(2-N.N-dimetylaminoetoxy')fenyll-l -(4-fluorofenyD-2-fenylbután-l ,4-diol
Lítiumalumíniumhydrid (2,6 g, 0,068 mol) sa pridá k bezvodému tetrahydrofúránu (120 ml) pod dusíkovou atmosférou. Pridá sa aldehyd kyseliny škoricovej (13,8 g, 0,1 mol) v suchom tetrahydrofuráne (30 ml) pri 24 až 28 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia po dobu 1 hodiny. Pri 50 až 55 °C sa pridá [4-(2-dimetylamínoetoxy)fenyl]-(4
-25fluórfenyl)metanón (29,6 g, 0,103 mol) v suchom tetrahydrofúráne (60 ml). Reakčná zmes sa mieša pri 60 °C po dobu 3 hodín. Väčšina tetrahydrofúránu sa odparí. Pridá sa toluén (300 ml), 48% vodný roztok hydroxidu sodného (118 ml) a voda (30 ml). Zmes sa refluxuje po dobu 10 minút a vodná vrstva sa za tepla oddelí. Opakuje sa reakcia s NaOH. Toluénová vrstva sa dvakrát premyje horúcou vodou. Produkt sa nechá vykryštalizovať z toluénu ako zmes stereoizomérov (26,4 g, 62%).
’H NMR (CDC13 + MeOH-d4); 1,95-2,12 (m, 2H), 2,30 a 2,37 (2s, spolu 6H), 2,68 a
2,77 (2t, spolu 2H), 3,31-3,48 (m, 2H), v ktorom je signál ČHCH? druhého diastereoizoméru,
3,80 (dd, CHCH? druhý diastereoizomér), 3,95 a 4,08 (2t, spolu 2H), 6,62 a 6,91 (2d, spolu 2H), 7,03 a 6,72 (2t, spolu 2H), 7,05-7,20 (m, 7H), 7,51 (m, 2H)
Použitím rovnakej metódy sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
l-(4-chlórfenyl)-l-r4-(2-N,N-dimetylaminoetoxy)fenyn-2-fenylbután-l,4-diol zmes stereoizomérov.
*H NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 1,85-2,10 (m, 2H), 2,27 a 2,33 (2s, spolu 6H), 2,66 a
2,75 (2t, spolu 2H), 3,25-3,50 (m, 2H), 3,62 a 3,84 (t a dd, spolu 1H), 3,93 a 4,04 (2t, spolu 2H), 6,6-7,6 (13H)
-(4-( 2-benzyloxvetoxý)fenyl1-1 -(4-fluórfenvl)-2-fenylbután-1,4-diol. zmes stereoizomérov.
’H NMR (CDC13): 1,92-2,15 (m, 2H), 3,30-3,48 a 3,48-3,66 (2m, spolu 2H), 3,74 a
3,83 (2 dist. t, spolu 2H), 4,02 a 4,15 (2 dist. t, spolu 2H), pod poslednými dvoma skupinami signálov CHCH2, 4,58 a 4,63 (2s, spolu 2H), 6,6-7,6 (18H) l-r4-(2-benzyloxyetoxy)fenyl1-1.2-bis(4-chlórfenyl)bután-1.4-diol, zmes stereoizomérov.
Namiesto aldehydu kyseliny škoricovej sa použije metylester 4-chlórškoricovej kyseliny.
*H NMR (CDC13): 1.80-2,15 (m, 2H), 3,2-3,4 a 3,4-3,6 (2m, spolu 2H), 3,75 a 3,82 (2 t, spolu 2H), 3,95 (dist. t, 1H) , 4,00 a 4,14 (2 t, spolu 2H), 4,59 a 4,63 (2s, spolu 2H), 6,80-7,55 (17 H)
1.2- bis(4-chlórfenyl)-l-í4-(2-dimetylaminoetoxy)fenyllbután-14-diol·. zmes stereoizomérov.
Namiesto aldehydu kyseliny škoricovej sa použije metylester 4-chlórškoricovej kyseliny.
‘H NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 1,85-2,20 (m, 2H), 2,35 a 2,37 (2s, spolu 6H), 2,77 a 2,82 (2t, spolu 2H), 3,20-3,45 (m, spolu 2H), 3,81 a 3,85 (2 dist. t, spolu 1 H), 4,10 a 4,21 (21, spolu 2H), 6,9-7,8 (m, 12 H)
1,1 -bis[4-(tetrahydropyranyloxy)fenyl]-2-fenvlbután-1,4-diol *H NMR (CDCI3): 1,5-2,1 (m, 14 H), 3,3-4,1 (m, 7H), 5,25-5,28 (m, IH), 6,77 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,1-7,2 (m, 9H), 7,47 (d, 2H) l-(4-chlórfenyl)-2-fenyl-l-[4-(tetrahydropyranyloxy)fenyl1bután-14-diol ‘H NMR (CDCI3 ): 1,5-2,1 (m, 8H), 3,2-4,0 (m, 5H), 5,27 (m, IH), 6,79 (d, 2 H),
6,9-7,32 (m, 9H), 7,5 (d, 2H) l-(4-chlórfenyl)-r4-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolan-4-yl-metoxy)fenyll-2-fenyl-bután-l,4diol 'H NMR (CDCI3 ): 1,37 a 1,40 a 1,42 a 1,46 (4s, spolu 6H), 1,9-2,1 (m, 2H), 3,24,5 (m, 8H), 6,6-7,55 (m, 13H)
1.2- difenyl- l-r3-(tetrahydropyranyloxy)fenyllbután-14-diol pripraví sa z východiskového fenyl-[3-(tetrahydropyranyloxy)fenyl]metanónu a aldehydu kyseliny škoricovej. Zlúčenina sa použila v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho prečistenia.
c) Dehydratácia 1.1.2-triarylbután-14-diolových derivátov
4-l4-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl]-4-(4-fluorofenyi)-3-fenylbut-3-en-l-ol
-[4-(2-N,N-dimetylaminoetoxy)fenylJ-1 -(4-fluorfenyl)-2-fenylbutan-1,4-diol (8,46 g, 0,02 mol) sa refluxuje v 80 ml acetanhydridu po dobu 3 hodín. Zmes sa ochladí na 60 °C a pridá sa acetylchlorid (7,85 g, 0,1 mol). Zmes sa mieša pri 80 až 90 °C po dobu 4 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia. Pridá sa roztok obsahujúce 5 % hydroxidu sodného v 80% vodnom roztoku metanolu a zmes sa mieša po dobu 2 hodín za teploty miestnosti. Metanol sa odparí.
-27Pridá sa voda a produkt sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a odparí. Zvyšok (9,5 g) je zmes E- a Z-izomérov produktu. Izoméry sa oddelia okamihovou chromatografiou (eluent: toluén: trietylamín 9:1).
E-izomér, *H NMR (CDCI3). 2,27 (s, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,03 (t, 2H), 7,10-7,18 (m, 5H), 7,27 (dd, 2H)
Z-izomér. lH NMR (CDCI3): 2,34 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,69 (t, 2H), 6,84 (dd, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,09-7,17 (m, 5H), 7,20 (d, 2H)
Použitím rovnakej metódy sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
4-(4-chlórfenyl)-4-[4-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl1-3-fenylbut-3-en-l-ol
E-izomér, 'H NMR (CDCI3): 2,27 (s, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 7,10-7,34 (m, 9H)
4-r4-(2-benzyloxyetoxy)fenylM-ŕ4-fluórfenyl)-3-fenylbut-3-en-l-ol
E-izomér, ’H NMR (CDCI3): 2,74 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,74 (dist. t, 2H), 4,01 (dist. t, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,57 (d, 2H ), 6,75 (d, 2H), 7,00-7,40 (m, 14H), z ktorého je možné identifikovať signál 7,03 (t, 2H).
Z-izomér. 'H NMR (CDCI3). 2,79 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,84 (dist.t, 2H), 4,17 (dist.t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,69 (t, 2H), 6,83 (dd, 2H), 6,91 (d, 2H ), 7,00-7,45 (m, 14H) z ktorého je možné identifikovať signál 7,20 (d, 2H).
4- [4-( 2-benzy loxy etoxy)feny 11 -3,4-bi s( 4-chlórfenv I )-but-3 -en-1 -ol
E-izomér. *H NMR (CDCI3): 2,70 (t, 2H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,75 (dist. t, 2H), 4,03 (dist. t, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 7,00-7,40 (m, 13H)
3.4-bis(4-chlórfenyl)-4-r4-(2-hydroxyetoxy)fenyl1but-3-en-l-ol je produkovaný ako vedľajší produkt pri dehydratačnej reakcii l-[4-(2-benzyloxyetoxy)fenyl]-1,2-bis(4-chlórfenyl)bután-1,4-diolu.
E-izomér. *H NMR (CDCI3): 2,72 (t, 2H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,80-3,96 (m, 4H), 6,59 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,00-7,40 (m, 8H)
Z-izomér, *H NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 2,75 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,19 (d, 2H)
3.4- bis(4-chlórfenyl)-4-r4-(2-dimetylamínoetoxy)fenyl1but-3-en-l-ol
E-izomér, ‘H NMR (CDCI3): 2,29 (s, 6H), 2,66 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,32 (d, 2H)
Z-izomér, HCl-soľ, 'H NMR (MeOH-d4):), 2,77 (t, 2H), 3,03 (s, 6H ), 3,53 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,42 (t, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,23 (d, 2H),
7,31 (d, 2H)
4.4- bis(4-hydroxyfenyl)-3-fenylbut-3-en-l-ol
Chrániace tetrahydropyranylové (THP) skupiny sú odstránené pri dehydratačnej reakcii.
‘H NMR (CDCI3): 2,76 (t, 2H), 3,54 (m, 2H), 6,46 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,0-7,2 (m, 7H)
4-(4-chlórfenv 1)-4-( 4-hydroxyfenv D-3 -fenylbut-3 -en-1 -ol
Chrániaca THP-skupina sa odstráni pri dehydratačnej reakcii.
E-izomér ’H NMR (CDCI3): 2,65 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 6,29 (d, 2H), 6,49 (d, 2H), 7,00-7,15 (m, 5H), 7,24 (d, 2H), 7,33 (d, 2H)
Z-izomér ‘H NMR (CDCI3): 2,79 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,1-7,2 (m, 7H)
4-(4-chlórfenyľ)-4-r4-(2,3-dihydroxyDropyloxy)fenyl1-3-fenylbut-3-en-l-ol
2,2-dimetyl-[l,3]dioxolanový kruh sa rozštiepi pri reakcii.
E-izomér 'H NMR (CDCI3); 2,73 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,60-3,77 (m, 2H), 3,87-4,05 (m, 3H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,1-7,35 (m, 9H)
-(4-hydroxy-1,2-d ifenylbut-1 -enyl (fenol
Chrániaca THP-skupina sa odstráni pri dehydratačnej reakcii.
Z-izomér 'H NMR (CDCI3): 2,73 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 6,4-7,4 (m, 12H)
d) Konverzia hydroxylovei skupiny 3,3,4-triarylbut-3-en-l-olu na chlór
Pomocou tionylchloridu (E)-(2-{4-[4-chlór-l-(4-fluorfenyl)-2-fenyibut-l-enyllfenoxy)etyl(dimetyľ)amin (č, 1)
-29(E)-4-[4-(2-dimetylamínoetoxy)fenyl]-4-(4-fluórfenyl)-3-fenylbut-3-en-l-ol (0,8 g, 2 mmol) sa rozpustí v toluéne (30 ml) a pridá sa tionylchlorid (0,7 g, 6 mmol). Zmes sa refluxuje po dobu jednej hodiny. Toluén sa čiastočne odparí. Vykryštalizovaná chlorovodíková soľ produktu sa odfiltruje a zrazenina sa premyje toluénom. Výťažok je 0,79 g, 86 %.
*H NMR (HCI soľ, MeOH-d4). 2,90 (t, 2H), 2,92 (s, 6H), 3,40 (t, 2H), 3,49 (dist. t, 2H), 4,21 (dist. t, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,11 (t, 2H), 7,12-7,22 (m, 5H), 7,32 (dd, 2H)
Použitím rovnakej metódy sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(Z)-(2- f 4-[4-chlór-1 -(4-fluórfenyl)-2-fenylbut-1 -enyll fenoxy) etyldi metylamín (č. 2) ‘H NMR (HCI soľ, MeOH-d4): 2,93 (t, 2H), 2,99 (s, 6H), 3,42 (t, 2H), 3,61 (dist. t, 2H), 4,39 (dist. t, 2H), 6,73 (t, 2H), 6,88 (dd, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,12-7,22 (m, 5H), 7,29 (d, 2H) (E)-(2-{4-(4-chlór-l-(4-chlórfenyl)-2-fenylbut-l-enynfenoxy}etyľ)dimetylamín (č. 3) ‘H NMR (CDC13). 2,30 (s, 6H), 2,66 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,94 (t, 2H),
6,5 7 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,1 -7,4 (m, 9H) (2-f4-[4-chlór-l,2-bis(4-chlórfenyľ)but-l-enyllfenoxy)etyl)dimetylamín (č. 4 a 5)
E-izomér (c. 4), HCl-soľ. lH NMR (CDCI3). 2,90 (s, 6H), 2,94 (t, 2H), 3,40 (t, 4H),
4,38 (t, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,35 (d, 2H)
Z-izomér (č. 5). HCl-soľ. 'H NMR (MeOH-d4). 2,95 (t, 2H), 3,41 (s, 6H ), 3,41 (t, 2H), 3,48-3,58 (m, 2H), 4,56-4,65 (m, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,22 (d, 2H) (E)-1 -[4-( 2-benzyloxyetoxv)fenyll-4-chlór-1 -(4-fluórfenyl)-2-fenylbut-1 -én *H NMR (CDCI3). 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,74 (dist. t, 2H), 4,01 (dist. t, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 7,10-7,40 (m, 12H) (E)-l-r4-(2-benzyloxyetoxy)fenyn-4-chlór-l,2-bis(4-chlórfenyľ)-but-l-én 'H NMR (CDCI3): 2,90 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,76 (dist.t, 2H), 4,04 (dist.t, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,23 (d, 2H) 7,25-7,4 (m, 7H)
4-chlór-l-[4-(2-chlóretoxy)fenyl1-1.2-bis(4-chlórfenyl)-but-l-én (č, 6 a 7) je pripravený z 3,4-bis(4-chlórfenyl)-4-[4-(2-hydroxyetoxy)fenyl]but-3-en-l-olu.
E-izomér (č.6). ’H NMR (CDCI3): 2,90 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,33 (d, 2H)
Z-izomér (č. 7). 'H NMR (CDCI3). 2,94 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,20 (d, 2H)
Pomocou trifenylfosfin-tetrachlórmetánu
-(2.2-dimetvl-[ 1,31dioxolan-4-ylmetoxý)fenyl-4-chlór-l -(4-chlórfenyl)-2-fenvl-but-
1-én
Trifenylfosfín (0,19 g, 0,73 mmol) sa rozpustí v acetonitrile (4 ml). K roztoku sa pridá tetrachlórmetán (0,237 g, 1,3 mmol) a trietylamín (0,043 g, 0,43 mmol) a zmes sa mieša pol hodiny pri teplote okolia. 4-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolan-4-ylmetoxy)fenyl-4-(4-chlórfenyl)-3fenyl-but-3-en-l-ol (0,2 g, 0,43 mmo'l, pripravený z 4-(4-chlórfenyl)-4-[4-(2,3-dihydroxypropyloxy)fenyl]-3-fenylbut-3-n-l-olu chránením diolovej skupiny ako acetonid) sa rozpustí v acetonitrile, pridá sa k reakčnej zmesi a pokračuje sa v miešaní po dobu ďalších 2 hodín. Potom sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa rozpustí v 20 ml roztoku metanol-voda (8:2). Roztok sa extrahuje dvakrát petroléterom (20 ml) pri teplote varu. Petroléterové fázy sa spoja a znovu sa premyjú horúcim roztokom metanol-voda. Výťažok 0,07 g.
E-izomér ’H NMR (CDCI3): 1,37 a 1,41 (2s, spolu 6H), 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,70-4,14 (m, 4H), 4,39 (kvintet, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,05-7,4 (m, 9H)
e) Odstránenie chrániacich skupín (E)-2-(4-r4-chlór-2-fenyl-l-(4-fluórfenyľ)but-l-enyl]fenoxy}etanol (č. 8) (E)-l-[4-(2-benzyloxyetoxy)fenyl]-4-chlór-l-(4-fluórfenyl)-2-fenylbut-l-én (400 mg, 0,8 mmol) sa rozpustí v toluéne. Pod dusíkovou atmosférou sa pridajú Zn (106 mg,
1,6 mmol) a acetylchlorid (126 mg, 1,6 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 6 hodín. Zmes sa sfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpusti v 80% vodnom roztoku metanolu obsahujúcom 5 % hydroxidu sodného. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 2 hodín a metanol sa odparí. Pridá sa trocha vody a produkt sa extrahuje do etylacetátu. Zmes sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí. Produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou (eluent toluén:metanol 9:1).
*H NMR (CDCI3); 2,92 (t, 2H, ), 3,41 (t, 2H), 3,87-3,95 (m, 4H), 6,57 (d, 2H),
6,78 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 7,10-7,31 (m, 7H)
Použitím rovnakej metódy sa pripravia nasledujúce zlúčeniny obsiahnuté v tomto vynáleze:
(E)-2-{4-[fZ)-4-chlór-1.2-bis(4-chlórfenvl)but-l-enyl]fenoxy)etanol (č. 9) *H NMR (CDCI3): 2,90 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,85-4,05 (m, 4H), 6,61 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,1-7,26 (m, 4H), 7,35 (d, 2H) (E)-3-{4-[(Z)-4-chlór-1 -(4-chlórfenyi)-2-fenyl-but-1 -enyllfenoxv} propán-1,2-diol (č. 10) l-(2,2-dimetyl-[l,3]dioxolan-4-ylmetoxy)fenyl-4-chlór-l-(4-chlórfenyl)-2-fenylbut-
1-én (0,5 g, 1,0 mmol) sa rozpustí v etanole a k roztoku sa pridá 2N vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (5 ml). Zmes sa zahreje na 40 °C a v miešaní sa pokračuje po dobu 1 hodiny. Potom sa odparí etanol a produkt sa extrahuje toluénom, ktorý sa premyje vodou, vysuší a odparí do sucha. Výťažok 0,45 g.
*H NMR (CDCI3); 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,60-4,15 (m, 5H), 6,56 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 9H)
Príklad 2
a) o-alkylácia 4-(1.2-diaryl-4-hydroxybut-l-enyl)fenolových derivátov
4,4-bisF4-(2-benzy loxvetoxyjfeny 1J-3 -fenvlbut-3 -en-1 -ol je pripravený z 4,4-bis(4-hydroxyfenyl)-3-fenylbut-3-en-l-olu (Príklad lc) a benzyl-2brómetyléteru PTC reakciou podľa metódy opísanej v príklade la.
’H NMR (CDCI3): 2,78 (t, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,74, 3,84, 4,02 a 4,17 (4 dist.t, spolu 8H), 4,59 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,09-7,40 (m, 17H)
Použitím rovnakej metódy sa pripravia nasledujúce zlúčeniny: (E)-4-r4-(2-benzyloxyetoxy)fenyl]-4-(4-chlórfenyľ)-3-fenylbut-3-en-l-ol *H NMR (CDCI3): 2,74 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 3,98-4,03 (m, 2H),
4,60 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 14H) (Z)-4-r3-(2-benzyloxyetoxy)fenyll-3,4-difenylbut-3-en-l-ol
-32‘H NMR (CDC13). 2,75 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,63-3,66 (m, 2H), 3,81-3,85 (m, 2H),
4.55 (s, 2H), 6,47-7,40 (m, 19H) (Z)-4-[4-(2-metvlsulfanvletoxv)fenyl1-3.4-difenvlbut-3-en-l-ol
Zlúčenina sa pripraví použitím spôsobu opísaného v príklade la, vychádzajúceho z 4(4-hydroxyfenyl)-3,4-difenylbut-3-en-l-olu (príprava opísaná v USA patente č. 4 996 225) a
2-chlóretylmetyisulfídu.
’H NMR (CDCI3): 2,16 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,59 (q, 2H), 4,02 (t, 2H),
6.55 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,05-7,40 (m, 10H) (Z)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,4-difenvlbut-3-en-1 -ol je pripravený rovnakým spôsobom použitím benzyl-3-brómpropyléteru ako reagencie.
’H NMR (CDCI3): 2,00 (kvint., 2H), 2,75 (t, 2H), 3,59 (2x t, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,11-7,40 (m, 15H) (E)-4-(4-chlórfenyl)-3-fenyl-4-(4-{2-r2-(tetrahydropyranyloxy)etoxyletoxylfenyľ)but-3-en-l-ol
NaH (0,09 g, 2,69 mmol) sa zmieša s dimetylformamidom (DMF) (30 ml). (E)-4-(4-chlórfenyl)-4-(4-hydroxyfenyl)-3-fenylbut-3-en-l-ol sa rozpustí v roztoku a zmes sa zahreje na 60 °C a mieša sa po dobu pol hodiny. K roztoku sa pridá
2-[(2-(tetrahydropyranyloxy)etoxy]etylchlorid (0,83 g, 4,03 mmol) rozpustený v DMF (5 ml) a zahrievanie pokračuje 3 hodiny. K ochladenej reakčnej zmesi sa pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (30 ml) a toluén (30 ml) a miešanie pokračuje 10 minút. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje toluénom (30 ml). Toluénové fázy sa spoja a premyjú 2N vodným roztokom hydroxidu sodného a trikrát vodou. Organická fáza sa vysuší a odparí do sucha. Výťažok 1,4 g, 99 %.
‘H NMR (CDCI3). 1,40-1,90 (m, 6H), 2,70 (t, 2H), 3,4-3,94 (m, 10H), 3,95^1,05 (m, 2H), 4,55 (m, IH), 6,56 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 7,05-7,35 (m, 9H)
Použitím rovnakého spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(Z)-3.4-difenyl-4-(4-{2-r(2-(tetrahydropyranvloxy)etoxy1etoxy)fenyl) but-3-en-l-ol
-33je pripravený rovnakým spôsobom ako predchádzajúca zlúčenina vychádzajúca z 4-(4-hydroxyfenyl)-3,4-difenylbut-3-en-l-olu (príprava je opísaná v USA patente č. 4 996 225) a 2-[2-(tetrahydropyranyloxy)etoxy]etylchloridu.
*H NMR (CDC13): 1,40-1,91 (m, 6H), 2,74 (t, 2H), 3,4-4,0 (m, 12H), 4,61 (m, 1H),
6,55 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,05-7,35 (m, 10H)
4-(4-fluórfenyD-3-fenyl-4-(4-{2-[2-(tetrahydropyranyloxý)etoxy]etoxy}fenyľ)-but-3en-l-ol
E-izomér ’H NMR (CDCI3): 1,38-1,90 (m, 6H), 2,75 (t, 2H), 3,32-4,03 (m, 10H), 4,00 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,04 (t, 2H), 7,00-7,20 (m, 5H), 7,27 (dd, 2H)
Z-izomér *H NMR (CDCI3). 1,40-1,90 (m, 6H), 2,79 (t, 2H), 3,43-4,03 (m, 10H),
4,15 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,69 (t, 2H), 6,83 (dd, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,05-7,20 (m, 5H), 7,19 (d, 2H) (Z)-4-[4-(2,2-dimetyl-(l,31-dioxolan-4-ylmetoxy)fenyll-3.4-difenylbut-3-en-l-ol *H NMR (CDCI3): 1,37 a 1,41 (2s, spolu 6H), 2,75 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,7(M,10 (m, 4H), 4,39 (kvintet, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H)
Etylester f4-ri-(4-chlórfenyl)-4-hydroxy-2-fenylbut-l-enyllfenoxy}octovei kyseliny
Pripravený z 4-(4-chlórfenyl)-4-(4-hydroxyfenyl)-3-fenylbut-3-en-l-olu (Príklad lc.) a etylbrómacetátu podľa postupu opísaného v príklade la za použitia NaH ako bázy.
E-izomér *H NMR (CDCI3): 1,25 (t, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 4,22 (q, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H)
Z-izomér ]H NMR (CDCI3): 1,31 (t, 3H), 2,78 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 4,29 (q, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,15-7,30 (m, 7H)
b) Konverzia hydroxylovei skupiny na chlór
1.1 -bis[4-(2-benzyloxyetoxy)fenyl1-4-chlór-2-fenylbut-1 -én
Konverzia hydroxylovej skupiny na chlór sa uskutočňuje použitím tionylchloridu ako reagencie podľa postupu opísaného v príklade ld.
-34‘H NMR (CDCI3): 2,94 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,73 a 3,83 (2 dist.t., spolu 4H), 4,00 a
4,16 (2 dist.t., spolu 4H), 4,58 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,92 (d, 2H),
7,10-7,40 (m, 17H)
Použitím rovnakého spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(E)-1 -[4-(2-benzyloxyetoxy)fenyl1-4-chlór-1 -(4-chlórfenyl)-2-fenylbut-1 -én *H NMR (CDCI3): 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 3,98-4,03 (m, 2H),
4,60 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 14H) (Z)-4-chlór-1 -[4-(2-metylsulfanyletoxy)fenyl]-1,2-difenylbut-1 -én (č. 11) 'H NMR (CDCI3): 2,16 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,01 (t, 2H),
6.55 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,05-7,45 (m, 10H) (Z)-1 -r3-(2-benzyloxyetoxy)fenyl1-4-chlór-1.2-difenvlbut-1 -én ‘H NMR (CDCI3): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,63-3,67 (m, 2H), 3,81-3,85 (m, 2H),
4.55 (s, 2H), 6,47-7,40 (m, 19H) (Z)-l -[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-4-chlór-1,2-difenylbut-.l -én ‘H NMR (CDCI3): 2,0 (kvintet, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,11-7,40 (m, 15H)
Etvlester {4-r4-chlór-l-(4-chlórfenyl)-2-fenylbut-l-enyllfenoxyloctovei kyseliny a odpovedajúca kyselina (č. 12 a 13)
E-izomér. etvlester 'HNMR (CDCh): 1,25 (t, 3H), 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,21 (q, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H)
Ester sa hydrolyzuje na odpovedajúcu kyselinu v 80% vodnom roztoku metanolu obsahujúcom 5 % hydroxidu sodného.
E-izomér, kyselina (č. 12) ’H NMR (CDCI3): 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H)
Z-izomér. etvlester lH NMR (CDCI3). 1,31 (t, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,30 (q, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,15-7,30 (m, 7H)
Z-izomér, kyselina (č. 13) *H NMR (CDCI3): 2,95 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,65 (s, 2H),
6,79 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,10-7,30 (m, 7H) (Z)-1.2-difenyl-4-chlór-4-(4-{2-[2-(tetrahydropyranyloxy)etoxy1etoxyl-fenyľ)but-l-én
Konverzia hydroxylovej skupiny na chlór sa vykoná použitím PhaP a CCI4 ako reagencií podľa postupu opísaného v príklade ld.
*H NMR (CDCI3): 1,30-1,90 (m, 6H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,4-4,0 (m, 10H), 4,62-4,65 (m, 1H), 6,55 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,05-7,35 (m, 10H)
Použitím rovnakého spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny: (Z)-4-[4-(4-chlór-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoxymetyll-2,2-dimetyl-ri.3]dioxolan ’H NMR (CDCI3): 1,37 a 1,41 (2s, spolu 6H), 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,7-4,1 (m, 4H), 4,39 (kvintet, 1H), 6,55 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,41 (m, 10H) (El-1 -(4-(2-[(2-chlór)etoxy]etoxy} fenyl)-4-chlór-l -(4-chlórfenyl)-2-fenvlbut-1 -én (č.
14)
Tetrahydropyranyloxy skupina tiež konvertuje na chlór pri reakcii.
’H NMR (CDCI3): 2,94 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,65 (dist. t, 2H), 3,8-3,85 (m, 4H), 4,04,06 (m, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 9H) (E)-1 -(4-{2-[(2-chlór)etoxy1etoxy) fenyl)-4-chlór-1 -(4-fluórfenyl)-2-fenylbut-1 -én (č.
15)
Tetrahydropyranyloxy skupina tiež konvertuje na chlór pri reakcii.
!H NMR (CDCI3): 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,62 (dist. t, 2H), 3,74-3,85 (m, 4H), 4,01 (dist t, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 7,09-7,22 (m, 5H), 7,27 (dd, 2H)
c) Odstránenie chrániacich skupín
2-(4-í4-Chlór-1 -[4-(2-hydroxyetoxy)fenyl1-2-fenylbut-1 -enyl} fenoxv)-1 -etanol (č. 16) Benzylové skupiny sa odstránia použitím Zn a AcCl ako reagencií podľa postupu opísaného v príklade 1 e.
'H NMR (CDCI3): 2,95 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,80-4,20 (m, 8H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,10-7,26 (m, 7H)
Použitím rovnakého postupu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny obsiahnuté v tomto vynáleze:
(E)-2-{4-r4-chlór-2-fenyl-l-(4-chlórfenyl)but-l-enyllfenoxy)etanol (Č. 17)
-36*H NMR (CDCI3). 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,80^1,00 (m, 4H), 6,57 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 9H) (Z)-2-í3-(4-chlór-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoxy1etanol (č. 18) *H NMR (CDCI3): 2,93 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,70-3,80 (m, 4H), 6,40-7,40 (m, 14 H) (Z)-2-í 2-[4-(4-chlór-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoxyletoxyl etanol (č. 19)
Tetrahydropyranyléter sa rozštiepi pomocou H+/EtOH použitím spôsobu opísaného v príklade le.
’H NMR (CDCI3). 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,61, 3,68, 3,77 (3 dist.t, 6H), 4,00 (dist.t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 10H)
Použitím rovnakého postupu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny obsiahnuté v tomto vynáleze:
(Z)-3-r4-(4-chlór-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoxylpropán-l,2-diol (č. 20) ‘H NMR (CDC13): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,58-4,10 (m, 5H), 6,53 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10-7,41 (m, 1 OH)
Príklad 3
a) (Z)-4-[4-(2-imidazol-l-yl-etoxy)fenyll-3.4-difenyl-but-3-en-l-ol (Z)-4-[4-(2-brometoxy)fenyl]-3,4-difenylbut-3-en-l-ol (príprava opísaná v USA patente č. 4 996 225) (4,97 g, 0,0117 mol) sa rozpustí v metyletylketóne (50 ml) a k roztoku sa pridá uhličitan draselný (4,8 g, 0,035 mol) a sodná soľ imidazolu (2,11 g, 0,0234 mol). Zmes sa zamieša a refluxuje po dobu päť hodín. Potom sa roztok sfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje 2N vodným roztokom hydroxidu sodného a vodou, vysuší a odparí do sucha. Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi toluénu a acetonitrilu.
'H NMR (CDCI3): 2,75 (t, 2H), 3,59 (dist. t, 2H), 4,07 (dist. t, 2H), 4,23 (dist. t, 2H), 6,51 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,97 (s, IH), 7,03 (s, IH), 7,05-7,40 (m, 10H), 7,51 (s, IH) (Z)-4-[4-(2-metylaminoetoxy)fenyll-3,4-difenylbut-3-en-l-ol (Z)-4-[4-(2-chióretoxy)fenyI]-3,4-difenylbut-3-en-l-ol (pripravený ako (Z)-4-[4-(2bromoetoxy)fenyl]-3,4-difenylbut-3-en-l-ol, ktorého príprava je opísaná v USA patente č. 4 996 225) (2,0 g, 0,0052 mol) a metylamín v 40% vodnom roztoku (5 ml, 0,065 mol) sa
-37zmiešajú s di metyl formám i dom (8 ml). Zmes sa zahrieva v zatavenej skúmavke pri 60 °C po dobu 8 hodín. K zmesi sa pridá 60 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátová fáza sa premyje 2N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vodná fáza sa zalkalizuje 2N roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátová fáza sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Výťažok 1,5 g.
*H NMR (CDC13): 2,39 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,93 (t, 2H),
6.59 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H)
b) (Z)-4-(4-í2-r(2-benzyloxyetyľ)metylamino1etoxy)fenyl)-3,4-difenyl-but-3-en-l-ol
Pripravený použitím rovnakého PTC postupu ako v príklade la použitím benzyl-2-brómetyléteru ako reagencie.
*H NMR (CDC13): 2,35 (s, 3H), 2,70, 2,75, 2,79 (3 t, 6H), 3,56 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,20 (m, 5H), 7,25-7,35 (m, 10H)
c) (Z)-l-í2-r4-(4-chlór-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoxyletyl)-lH-imidazol (č. 21) je pripravený podľa Príkladu ld použitím trifenylfosfinu a tetrachlórmetánu ako reagencií. Purifikácia produktu sa vykoná odparením acetonitrilu a rozpustením zvyšku do kyslého roztoku metanol-voda (8:2) a extrahovaním trifenylfosfinu toluénom (trikrát, teplota miestnosti). Roztok metanol-voda sa zalkalizuje a produkt sa extrahuje toluénom. Toluénová fáza sa dvakrát premyje vodou a odparí do sucha. Produkt vykryštalizuje z etylacetátu ako HC1 soľ. Výťažok 46 %.
'H NMR (HCl-soľ, MeOH-d4): 2,89 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,60 (t, 2H),
6.60 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H ), 7,54 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,98 (s, 1H) (Z)-( 2-benzyloxyetyl)- í 2-[4-(4-chlór-1,2-difenyl-but-1 -enyl)fenoxv-etyl) metylamín je pripravený podľa Príkladu ld použitím tionylchloridu ako reagencie.
’H NMR (CDC13): 2,35 (s, 3H), 2,70, 2,79 (2 t, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 15H)
d) (Z)-2-(f2-[-4-(4-chlór-1,2-difenylbut-1 -enyDfenoxyletyl} metylamino)-etanol (č.
22) je pripravený podľa Príkladu le použitím Zn a acetylchloridu ako reagencií.
-38*H NMR (CDCI3): 2,32 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H),
3,57 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,05-7,40 (m, 10H)
Príklad 4
a) 2-(4-chlórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)etanón
Anizol (13,9 g, 0,13 mol) sa pridá k miešanému roztoku 4-chlórfenyloctovej kyseliny (20,0 g, 0,12 mol) v anhydride kyseliny trifluoroctovej (16,5 ml, 0,12 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 24 hodín. Pridá sa ľadová voda a vykryštalizovaný produkt sa zhromaždí na sintru a premyje vodou. Produkt rekryštalizuje z etanolu. Výťažok 20,4 g, 67 %.
!H NMR (CDCI3): 3,86 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,28 (d, 2H),
7.98 (d, 2H)
Použitím rovnakého spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
2-(4-fluórfenv D-1 -(4-metoxyfenyDetanón *H NMR (CDCI3): 3,87 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,01 (t, 2H), 7,22 (dd, 2H),
7.99 (d, 2H)
-(4-metoxyfenyľ)-2-fenyletanón ‘H NMR (CDCI3): 3,84 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,99 (d, 2H)
b) 2-(4-chlórfenyl)-1 -(4-hydroxvfeny Oetanón
Chlorid hlinitý (29,8 g, 0,223 mol) sa pridá po malých častiach k miešanému roztoku
2-(4-chlórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)etanónu (19,4 g, 0,074 mol) v toluéne (300 ml). Zmes sa zahreje na 60 °C a v miešaní sa pokračuje 2 hodiny. K ochladenej zmesi sa pridá zriedená kyselina chlorovodíková. Pridá sa etylacetát na rozpustenie produktu. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia a rozpúšťadlo sa odparí. Produkt sa rekryštalizuje z toluénu. Výťažok 17 g, 93 %.
*H NMR (CDC13 + MeOH-d4): 4,19 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,28 (d, 2H),
7,90 (d, 2H)
Použitím rovnakého spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
2-(4-fluórfenyl)-1 -(4-hydroxyfenyl)etanón ’H NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 4,20 (s, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,00 (t, 2H), 7,22 (dd, 2H),
7,91 (d, 2H)
1- (4-hvdroxyfenyl)-2-fenyletanón ’H NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 4,20 (s, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H ) 7,90 (d, 2H)
b) o-alkylácia 4-hydroxydezoxybenzoinových derivátov
Pri PTC podmienkach
2- ( 4-chlórfenvD-1 -[4-(2-dimetylaminoetoxy)fenyľletanón
10% vodný roztok hydroxidu sodného sa pridá k zmesi obsahujúcej 2-(4-chlórfenyl)-
1-(4-hydroxyfenyl)etanón (6,0 g, 0,024 mol), TBABr (0,9 g) v toluéne (60 ml) pri 60 °C. Zmes sa mieša po dobu 30 minút. Pridá sa Ν,Ν-dimetylamínoetylchlorid hydrochlorid (3,6 g, 0,025 mol) a v miešaní sa pokračuje pri 70 až 75 °C po dobu 3 hodín. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje toluénom. Spojené toluénové fázy sa odparia za poskytnutia produktu (1,85 g, 24%).
’H NMR (CDCI3): 2,34 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,95 (d, 2H),
7,19 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,97 (d, 2H)
Použitím rovnakého spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
l-[4-(2-dimetvlamínoetoxy)fenyn-2-(4-fluórfenyl)etanón ’H NMR (CDCI3): 2,34 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,21 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,01 (t, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,98 (d, 2H)
S K2CO3 v 2-butanóne l-[4-(2-benzyloxyetoxy)fenyl1-2-fenyletanón l-(4-hydroxyfenyl)-2-fenyletanón (17 g, 0,08 mol) sa rozpustí v 2-butanónu (200 ml) a k roztoku sa pridá uhličitan draselný (33,1 g, 0,24 mol) a 2-benzyloxyetylbromid (25,8 g, 0,12 mol). Zmes sa mieša a reŕluxuje po dobu troch hodín. Potom sa roztok sfíltruje a fíltrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v toluéne, premyje 2N vodným roztokom hydroxidu sodného a vodou, vysuší a odparí do sucha. Produkt sa kryštalizuje z etanolu. Výťažok 23,2 g, 84 %.
*H NMR (CDCI3): 3,80-3,86 (m, 2H), 4,20-4,22 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 10H), 7,90 (d, 2H)
Použitím rovnakého spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
1- í4-(2-benzvloxvetoxv)fenyl1-2-(4-chlórfenvl')etanón ‘H NMR (CDCI3): 3,84 (dist.t., 2H), 4,20 (dist.t., 2H), 4,20 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,30-7,45 (m, 5H), 7,96 (d, 2H)
2- ( 3 -metoxyfeny D-1 -í4-(2-piperidin-1 -vletoxylfenylletanón
1- (4-hydroxyfenyl)-2-(3-metoxyfenyl)etanón a l-(2-chlóretyl)piperidín hydrochlorid sa použili ako východiskové materiály.
JH NMR (CDC13): 1,37-1,52 (m, 2H), 1,52-1,68 (m, 4H), 2,50 (br.t, 4H), 2,78 (t, 2H),
3,77 (s, 3H), 4,14 (t, 2H), 4,19 (s, 2H), 6,73-6,90 (m, 3H), 6,90 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,96 (d, 2H)
2- (2-metoxyfenyl)-l-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]etanón l-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-metoxyfenyl)etanón a l-(2-chlóretyl)piperidín hydrochlorid sa použili ako východiskové materiály.
‘H NMR (CDCI3): 1,40-1,53 (m, 2H), 1,53-1,70 (m, 4H), 2,51 (br.t, 4H), 2,79 (t, 2H),
3,79 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 4,22 (s, 2H), 6,84-7,00 (m, spolu 4H) pod ktorým je 6,92 (d, 2H), 7,14-7,30 (m, 2H), 8,00 (d, 2H)
c) C-alkylácia dezoxybenzoínových derivátov
4-benzyloxy-2-(4-chlórfenyl)-l-í4-(2-dimetylaminoetoxy)fenyllbutan-l-ôn
Zmes obsahujúca 2-(4-chlórfenyl)-l-[4-(2-dimetylamínoetoxy)fenyl]etanón (6,3 g, 0,020 mol) a TBABr (0,5 g) v toluéne (70 ml) sa zahreje na 70 °C a pridá sa 48% vodný roztok hydroxidu sodného (70 ml). Zmes sa mieša po dobu 30 minút a pri 85 až 90 °C sa po kvapkách pridá (2-brómetoxymetyl)benzén (5,5 g, 0,025 mol). Reakčná zmes sa mieša pri 95 až 100 °C po dobu 3 hodín. Vrstvy sa oddelia a vodná fáze sa extrahuje toluénom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyškový produkt (9,0 g) sa použije v ďalšom reakčnom kroku bez ďalšieho prečistenia.
-41 ’H NMR (CDC13): 1,93-2,15 a 2,38-2,58 (2m, spolu 2H), 2,32 (s, 6H), 2,72 (t, 2H),
3,25-3,55 (m, 2H), 4,08 (t, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,82 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,15-7,40 (m, 9H),
7,92 (d, 2H)
Použitím rovnakého spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
4-benzyloxy-l-r4-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl]-2-(4-fluorofenyl)butan-l-ón 'H NMR (CDC13): 1,95-2,15 a 2,40-2,60 (2m, spolu 2H), 2,31 (s, 6H), 2,71 (t, 2H),
3,25-3,55 (m, 2H), 4,07 (t, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,83 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,94 (t, 2H ), 7,10-
7,40 (m, 7H), 7,93 (d, 2H)
4-benzyloxy-2-(4-chlórfenv B-1 -(4-metoxyfeny Dbutan-1 -ón *HNMR (CDCI3): 1,95-2,15 a 2,35-2,55 (2m, spolu 2H), 3,30-3,55 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 4,82 (t, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 9H), 7,93 (d, 2H)
-[4-(2-benzyloxyetoxy')fenyll-2-fenyl-4-(tetrahydropyranyloxý)butan-1 -ón ’H NMR (CDC13 ): 1,4-1,9 (m, 6H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,4-2,65 (m, 1H), 3,2-4,05 (m, 6H), 4,1-4,2 (m, 2H), 4,45^1,5 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,80 (t, 1H), .6,88 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 10H), 7,96 (d, 2H)
1- [4-(2-benzyloxyetoxy)fenyll-2-(4-chlórfenyD-4-(tetrahydroDyranyloxy)butan-l-ón *H NMR (CDCI3 ): 1,30-1,90 (m, 6H), í,95-2,15 a 2,38-2,58 (2m, spolu 2H), 3,204,05 (m, 6H), 4,16 (dist.t, 2H), 4,75^1,85 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,80 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,13-7,40 (m, 9H ), 7,94 (d, 2H)
1.2-bisfenyl-4-(tetrahydropyranyloxy)butan-1 -ón ‘H NMR (CDCI3 ): 1,4-1,9 (m, 6H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,4-2,65 (m, 1H), 3,2-3,9 (m, 4H), 4,45-4,5 (m, 1H), 4,85 (t, 1H), 7,1-7,5 (m, 8H), 8,00 (d, 2H)
2- (3-metoxyfenyľ)-l -[4-(2-piperidin-1 -yletoxylfenyll-á-ttetrahydropyranyloxyl-butan-
1-ón ]H NMR (CDCI3 ): 1,40-1,90 (m, 13H), 1,95-2,2 (m, 1H), 2,48 (br.t, 4H),
2,75 (t, 2H), 3,20-3,90 (m, 4H) pod ktorým je 3,76 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 6,73 (dd, 2H), 6,80-6,95 (m, 4H), 7,21 (t, 1H), 7,96 (d, 2H)
2-(2-metoxyfenyl)-l-r4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyll-4-(tetrahydroDyranyloxy)-butan-
1-ón 'H NMR (CDCI3 ): 1,30-1,90 (m, 13H), 1,95-2,15 (m, 1H), 2,48 (m, 4H), 2,74 (t, 2H), 3,20-4,00 (m, 4H) pod ktorým je 3,88 (s, 3H), 4,09 (t, 2H), 4,45-4,55 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 6,73-6,90 (m, 4H) 7,14-7,30 (m, 2H), 7,97 (d, 2H)
d) Grignardove reakcie s dezoxybenzoinovými derivátmi
4-benzy loxy-2-(4-chlórfenv B-1 -r4-(,2-dimetylamínoetoxv)feny Π-1 -fenylbutan-1 -ol
4-benzy loxy-2-(4-chlórfenyl)-1 -[4-(2-dimetylamínoetoxy)feny ljbutan-1 -ón (9,4 g, 0,021 mol) sa pridá ku Grignardovým reakčným látkam pripravených z brómbenzénu (13,1 g, 0,083 mol) a Mg pilín (2,0 g, 0,083 mol) v suchom tetrahydrofúráne. Zmes sa refluxuje 3 hodiny. K ochladenej reakčnej zmesi sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho, THF vrstva sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje toluénom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a rozpúšťadlá sa odparia. Zvyškový produkt (10,7 g) sa použije v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho prečistenia.
Použitím rovnakého spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
4-benzyloxv-1 -r4-(2-dimetylamínoetoxy)fenyl]-2-(4-fluorfenyB-1 -fenylbutan-1 -ol sa použije v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho prečistenia.
4-benzyloxy-2-(4-chlórfenyl)-l-r4-(2-dimetyÍamínoetoxy)fenyll-l-(4-metoxyfenvľ)butan-l-ol sa použije v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho prečistenia.
l-(3-benzyloxyfenyl)-l-r4-(2-benzyloxyetoxy)fenyll-2-fenyl-4-(tetrahydropyranyloxvjbutan-1 -ol sa použije v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho prečistenia.
1- [4-(benzyloxyetoxy')fenyl1-2-(4-chlórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)-4-(tetrahydropyranyloxvlbutan-1 -ol sa použije v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho prečistenia.
2- (3-metoxvfeny D-1 -fenyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yletoxy)fenyl1-4-(tetrahydropyranyloxylbutan-1 -ol sa použije v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho prečistenia.
2-(2-metoxvfenyl')-1 -fenyl-1 -(4-(2-piperidin-1 -yletoxy)fenyl1-4-(tetrahvdropyranyloxvlbutan-1 -ol sa použije v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho prečistenia.
l-r3-(2-dimetylamínoetoxý)fenvll-L2-difenyl-4-(tetrahydropyranyloxy)-butan-l-ol sa použije v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho prečistenia.
l-r4-(2-benzyloxyetylsulfanyDfenyll-1.2-difenyl-4-(tetrahydropyranyloxy)-butan-l-ol sa použije v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho prečistenia.
l-r4-(2-dimetylamínoetylsulfanyl)fenyll-1.2-difenyl-4-(tetrahydropyranyloxy)-butan-l-ol sa použije v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho prečistenia.
f) Dehydratácia triarylbutándiolových derivátov (2-{4-r4-benzyloxy-2-(4-chlórfenyľ)-l-fenylbut-l-enyllfenoxyletyl)dimetylamin
4-benzyloxy-2-(4-chlórfenyl)-l-[4-(2-dimetylamínoetoxy)fenyl]-l-fenylbutan-l-ol (10,7 g) sa rozpustí v metanole (70 ml) a na okyslenie roztoku sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Zmes sa mieša po dobu 4,5 hodiny pri teplote miestnosti a potom pri 50 °C 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odparí a produkt sa prečistí flash chromatografiou (eluent toluén:trietylamín 24:1). Výťažok 5,6 g je zmes E- a Z-izomérov (1:2).
*H NMR (zmes Z- a E-izomérov, CDCI3): 2,28 a 2,34 (2s, 6H), 2,64 a 2,73 (2t, 2H),
2,78 a 2,83 (2t, 2H), 3,40 a 3,42 (2t, 2H), 3,93 a 4,07 (2t, 2H), 4,36 a 4,38 (2s, 2H), 6,55-7,40 (m, 18H) z ktorého môže byť identifikovaný 6,58 a 6,75 (2d, 4H).
Použitím rovnakého spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(2- í 4-r4-benzyloxy-2-(4-fluorfenyD-1 -fenylbut-1 -enyllfenoxy} etyDdimetylamín ’H NMR (zmes Z- a E-izomérov, CDCI3): 2,28 a 2,34 (2s, 6H), 2,65 a 2,74 (2t, 2H),
2,78 a 2,83 (2t, 2H), 3,41 a 3,43 (2t, 2H), 3,93 a 4,07 (2t, 2H), 4,37 a 4,39, (2s, 2H), 6,50-7,40 (m, 18 H) z ktorého môže byť identifikovaný 6,58 a 6,75 (2d, 4H).
(2- f 4-[4-benzyloxy-2-(4-chlórfenyl)-1 -(4-metoxyfenyl )but-1 -enyllfenoxy) etyDdimetylamin ’H NMR (zmes Z- a E-izomérov, CDCI3): 2,30 a 2,35 (2s, 6H), 2,67 a 2,76 (2t, 2H),
2,81 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,69 a 3,81 (2s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,56 a 6,86 (2d, 2H), 6,58 a 6,85 (2d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 1 IH)
4-[4-(2-benzyloxyetoxy)fenyll-3-(4-chlórfenyl)-4-(4-metoxyfenyľ)but-3-en-l-ol je pripravený podľa postupu z Príkladu lc. Z- a E-izoméry sa oddelia okamihovou chromatografiou, eluent toluén:metanol 99:1.
Z-izomér ‘H NMR (CDCI3): 2,76 (t, 2H), 3,57 (br.t, 2H), 3,75 (dist.t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,03 (dist.t, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H)
E-izomér ’H NMR (CDCI3): 2,76 (t, 2H), 3,58 (br.t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,84 (dist.t, 2H), 4,17 (dist.t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H)
Použitím rovnakého spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
-(3 -metoxyfenv D-4-feny 1 -4-[4-(2-piperidin-1 -v letoxylfenv llbut-3 -en-1 -ol
Z-izomér: ’H NMR (CDCI3): 1,33-1,50 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 4H), 2,45 (br.t., 4H),
2,67 (t, 2H), 2,73 (t, 2H, ), 3,58 (t, 2H), 3,65 (s, 3H ), 3,96 (t, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,63-6,77 (m, 3H), 6,79 (d, 2H), 7,10 (t, IH), 7,20-7,40 (m, 5H)
E-izomér: ’H NMR (CDCI3): 1,40-1,55 (m, 2H), 1,55-1,70 (m, 4H), 2,51 (br.t., 4H), 2,77 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,6-7,25 (m, 13H)
3-(2-metoxyfenyD-4-fenyl-4-r4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyllbut-3-en-l-ol
Z-izomér: ’H NMR (CDCI3): 1,33-1,48 (m, 2H), 1,48-1,65 (m, 4H), 2,43 (br.t., 4H), 2,20-2,50 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,43-3,60 (t, 2H), 3,62 (s, 3H ), 3,93 (t, 2H), 6,52 (d, 2H), 6,70-6,90 (m, 2H) pod ktorým je 6,82 (d, 2H), 7,05-7,43 (m, 7H)
E-izomér: ’H NMR (CDCI3): 1,38-1,52 (m, 2H), 1,52-1,70 (m, 4H), 2,51 (br.t., 4H), 2,38-2,58 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,59 (s, 3H ), 3,45-3,65 (m, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,6-7,35 (m, 13H) (E~)-4-(3-benzyloxyfeny0-4-r4-(2-benzyloxyetoxy)fenyl1-3-fenylbut-3-en-l-ol *H NMR (CDCI3 ): 2,73 (t, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,7-3,76 (m, 2H), 4,0-4,03 (m, 2H),
4,60 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,8-6,95 (m, 2H), 7,05-7,35 (m, 17H) (Z)-4-[4-(2-benzyloxyetyl sulfanyl)fenyll-3,4-difenylbut-3 -en-1 -ol ‘H NMR (CDCI3): 2,75 (ζ 2H), 3,02 (t, 2H), 3,56 (t, 4H), 4,47 (s, 2H), 6,78 (d, 2H),
6,96 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 15H) (Z)-4-[4-(2-dimetylamínoetylsulfanyľ)fenyl]-3.4-difenyl-but-3-en-l-ol
MS: El, m/e 403 (M+, 1 %), 332 (1 %), 72 (12 %), 58 (100 %)
g) Odstránenie chrániacej benzylovei skupiny
3-(4-chlórfenyl)-4-r4-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl]-4-fenylbut-3-en-l-ol (2- {4-[4-benzyloxy-2-(4-chlórfenyl j-1 -fenylbut-1 -enyljfenoxy} etyljdimetylamín (1,1 g, 2,1 mmol) sa rozpustí v toluéne, pridá sa Zn prášok (0,4 g, 6,1 mmol) a acetylchlorid (0,6 g, 7,6 mmol) a zmes sa mieša pri 40 °C po dobu 3 hodín. Pridá sa ďalší Zn (0,5 g) a acetylchlorid (0,6 g) a miešanie pokračuje ďalších 5 hodín. Pridá sa etylacetát a zrazenina sa odfiltruje. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozpustí v metanole. Acetátový ester ako produkt sa hydrolyzuje alkalizáciou zmesi 48% vodným roztokom hydroxidu sodného a miešaním zmesi pri teplote miestnosti po dobu 2 hodín. Metanol sa odparí, zvyšok sa rozpusti v toluéne a premyje vodou. Toluén sa odparí a izoméry sa oddelia okamihovou chromatografiou. Výťažok Z-izoméru je 0,25 g a E-izoméru 0,15 g.
Z-izomér: 'HNMR (CDCI3): 2,28 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,07 (d, 2Hj, 7,15 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H)
E-izomér: ’H NMR (CDCI3): 2,34 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,80-7,30 (m, 13H)
-46Použitím rovnakého spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
4-[4-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl]-3-(4-fluórfenyl)-4-fenylbut-3-en-l-ol
Z-izomér: ‘H NMR (CDCI3): 2,27 (s, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,86 (t, 2H), 7,00-7,40 (m, 7H)
E-izomér: 'H NMR (E-izomér, CDCI3): 2,35 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 6,75-7,40 (m, 13H)
3-(4-chlórfenyl)-4-|~4-(2-dimetylamínoetoxy)fenyll-4-(4-metoxyfenyl)but-3-en-l-ol
Z-izomér: *H NMR (CDCI3): 2,28 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,94 (t, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,19 (d, 2H)
E-izomér: 'H NMR (CDCI3): 2,33 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,17 (d, 2H)
h) Konverzia hydroxylovei skupiny na chlór (Z)-(2-{4-r4-chlór-2-(4-chlórfenvl)-l-fenylbut-l-enyllfenoxy}etyl)dimetylamín (č. 23) (Z)-3-(4-chlórfenyl)-4-[4-(2-dimetylamínoetoxy)fenyl]-4-fenylbut-3-en-l-ol (0,22 g, 0,5 mmol) sa rozpustí v toluéne. Pridá sa tionylchlorid (0,2 g, 1,7 mmol) a zmes sa refluxuje 45 minút. Toluén sa čiastočne odparí a zrazenina chlorovodíkovej soli produktu sa sfiltruje. Výťažok 0,2 g.
‘H NMR (HC1 soľ, CDCI3): 2,88 a 2,90 (s, spolu 6H), 2,91 (t, 2H), 3,40 (m, 4H), 4,40 (m, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,20-7,50 (m, 5H)
Použitím rovnakého spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(E)-(2-{4-r4-chlór-2-(4-chlórfenyl)-1 -fenylbut-1 -enyllfenoxy}etyDdimetylamín (Č. 24) ‘H NMR (HC1 soľ, CDC13): 2,35-3,02 (m, 2H), 2,95 (s, 6H), 3,35-3,55 (m, 4H), 4,46-
4,60 (m, 2H), 6,75-7,30 (m, 13H) (Z)-(2-í4-[4-chlór-2-(4-fluorfenyl)-l-fenylbut-1-enyllfenoxy letyDdimetvlamín (č. 25)
-47’H NMR (HC1 soľ, CDCI3): 2,88 (s, 6H), 2,94 (t, 2H,), 3,41 (m, 4H), 4,39 (m, 2H),
6,56 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,91 (t, 2H), 7,10 (dd, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H)
2-f4-r4-chlór-2-(4-chlórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)but-l-enyllfenoxy}etyl)-dimetylamín (č. 26 a 27)
Z-izomér (č. 26): *H NMR (HC1 soľ, CDCI3 + MeOH-d4): 2,89 (s, 6H), 2,94 (t, 2H),
3,41 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,34 (m, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,19 (d, 2H)
E-izomér (č. 27): *H NMR (HC1 soľ, CDCI3 + MeOH-d4): 2,91 (t, 2H), 2,98 (s, 6H),
3,41 (t, H), 3,54 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,17-7,18 (d, 2H), 7,23 (d, 2H) l-(2-{4-r4-chlór-2-(3-metoxyfenyl)-l-fenylbut-l-enyl1fenoxyletyl)piperidin (č. 28 a 29)
Z-izomér (č. 28): *H NMR (HC1 soľ, MeOH-d4). 1,45-2,10 (m, 6H), 2,92 (t, 2H), 3,06 (dt, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,47-3,66 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 4,27 (dist.t., 2H), 6,70-6,85 (m, 5H),
6,92 (d, 2H), 7,15 (dt, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H)
E-izomér (č. 29): ]H NMR (HC1 soľ, MeOH-d4). 1,45-2,15 (m, 6H), 2,96 (t, 2H), 3,12 (dt, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,58-3,75 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 4,44 (dist.t., 2H), 6,65-6,83 (m, 3H),
6,90-6,97 (m, 2H), 7,01-7,18 (m, 6H), 7,31 (d, 2H) l-(2-{444-chlór-2-(2-metoxyfenyl)-l-fenylbut-l-eny!1fenoxy)etyl)piperidin (č. 30 a 31)
Z-izomér (č. 30): *H NMR (HC1 soľ, MeOH-d4): 1,50-2,05 (m, 6H), 2,88 (t, 2H), 3,05 (dt, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,45-3,65 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 4,25 (dist.t., 2H), 6,65-6,79 (m, 3H), 6,88-7,00 (m, 4H), 7,20 (dt, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H)
E-izomér (č. 31): *H NMR (HC1 soľ, MeOH-d4). 1,55-2,20 (m, 6H), 2,92 (t, 2H), 3,13 (dt, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,58-3,75 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,45 (dist.t., 2H), 6,73 (dt, 1H), 6,89-
7,30 (m, 7H), 7,08 (d, 2H), 7,18 (dt, 1H), 7,32 (d, 2H) (Ζ)-1 -[4-(2-benzyloxyetylsulfanyl)fenyl1-1,2-difenyl-4-chlórbut-1 -én lH NMR (CDC13): 2,92 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 4,47 (s, 2H),
6,78 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 15H) (Z)-l-[4-(2-dimetylamínoetylsulfanyl)fenyl]-1.2-difenyl-4-chlór-but-l-én (č. 32) ‘H NMR (CDC13): 2,28 (s, 6H), 2,46 (dist. t, 2H), 2,85-2,95 (m, 4H), 3,41 (dist. t, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,00-7,40 (m, 10H)
-r4-(2-benzyloxyetoxy)fenyn-4-chlór-2-(4-chlórfenyl)-1 -(4-metoxvfenyľ)but-1 -én
Z-izomér. *H NMR (CDCI3): 2,93 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,76 (dist.t, 2H), 4,04 (dist.t, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H)
E-izomér 'H NMR (CDCI3): 2,93 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (dist.t, 2H), 4,18 (dist.t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,57 (d, 2H ), 6,79 (d, 2H), 6,92 (2H), 7,06 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H) (E)-1 -(3-benzyloxyfenyľ)-l -[4-(2-benzyloxyetoxy)fenyll-4-chlór-3-fenylbut-l -én
Zlúčenina sa pripravila za použitia spôsobu opísaného v príklade ld za použitia PI13P a CCI4 ako reagencií.
’H NMR (CDCI3): 2,93 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 3,98-4,05 (m, 2H),
4,58 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,85-7,50 (m, 19H) (Z)-{2-í3-(4-chlór-l,2-difenylbut-l-enyDfenoxy]etyl}dimetylamín (č. 33)
-[3-(2-dimetylamínoetoxy)fenyl]-1,2-difeny l-4-(tetrahydropyrany loxy)butan-1 -ol (0,93 g, 1,9 mmol) sa rozpustí v toluéne (10 ml). K roztoku sa pridá trietylamín (1,9 mmol) a zmes sa ochladí na -10 °C. Pri -10 až ±0 °C sa k zmesi pridá tionylchlorid (5,8 mmol). Zmes sa mieša po dobu 1 hodiny pri 0 až 5 °C, zahreje sa na 80 °C a mieša sa pri tejto teplote po dobu 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa rozpustí v toluéne, premyje 2N NaOH a vodou. Z-izomér produktu vykryštalizuje z etylacetátu ako HC1 soľ. Výťažok 0,15 g.
*H NMR (HC1 soľ, CDCI3): 2,79 (s, 6H), 2,94 (t, 2H), 3,20-3,29 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,12-4,20 (m, 2H), 6,40 (s, IH), 6,51-6,62 (m, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,10-7,45 (m, 10H)
i) Odstránenie chrániacich skupín (E)-3-|4-chlór-l-r4-(2-hydroxyetoxy)fenyll-2-fenyl-but-l-enyl]-fenol (č. 34) (E)-4-(3-benzyloxyfenyl)-4-[4-(2-benzyloxyetoxy)fenyl]-4-chlór-3-fenyl-but-l-én ( 1,95 g, 3,39 mmol) sa hydrogenuje v etanol-etylacetáte (5 ml:20 ml) obsahujúcom trietylamín (3,4 mmol) a 10% paládium na aktívnom uhlí (0,195 g) ako katalyzátor. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou a vykryštalizuje z toluénu:metanolu (9:1). Výťažok 0,23 g.
'H NMR (CDC13 + MeOH-d4): 2,95 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,8-4,0 (m, 4H), 6,56 (d, 2H), 6,75-6,82 (m, 4H), 7,10-7,25 (m, 7H)
Použitím rovnakého spôsobu sa pripraví nasledujúca zlúčenina zahrnutá v tomto vynáleze:
(Z)-3-[4-(4-chlór-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoxy1propan-l-ol (č. 35) ‘H NMR (CDC13): 1,96 (kvínt., 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,80 (q, 2H), 3,98 (t, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,11-7,40 (m, 10H) (Z)-2-í4-(4-chlór-l,2-difenyl-but-l-enyl)-fenylsulfanyľ|etanol (č. 36) je pripravený podľa postupu z Príkladu 2g.
*H NMR (CDC13): 2,93 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H)
Použitím rovnakého spôsobu sa pripraví nasledujúca zlúčenina zahrnutá v tomto vynáleze:
(Z)-2-{4-r4-chlór-2-(4-chlórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)but-l-enyllfenoxyletanol (č. 37) ’H NMR (CDC13): 2,94 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,85-4,00 (m, 4H), 6,59 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,19 (d, 2H)
Príklad 5
a) 1 -r4-(2-chlóretoxy)fenvl1-2-(2-chlórfenyl)etanón l-[4-(2-chlóretoxy)fenyl]-2-(2-chlórfenyl)etanón sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 4a za použitia 2-chlóretoxybenzénu a 2-chlórfenyloctovej kyseliny ako východiskových látok.
‘H NMR (CDCI3): 3,85 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,39 (s, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,22-7,26 (m, 3H), 7,39-7,50 (m, 1H), 8,04 (d, 2H)
-50Použitím rovnakého spôsobu sa pripraví nasledujúca zlúčenina:
l-r4-(2-chlóretoxy)fenyll-2-fenyletanón ’H NMR (CDCI3): 3,83 (t, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 8,00 (d, 2H)
b) 2-(2-chlórfenyl)-1 -r4-(2-piperidinyletoxy)fenylletanón
Zmes l-[4-(2-chlóretoxy)fenyl]-2-(2-chlórfenyl)etanónu (4 g, 13 mmol) a piperidínu (5,8 g, 68 mmol) v 80% vodnom roztoku acetónu (50 ml) sa refluxuje po dobu 12 hodín. K zmesi sa trikrát v 4 hodinových intervaloch pridajú ďalšie 0,3g časti piperidínu. Rozpúšťadlá sa odparia. Pridá sa dietyléter a zrazenina piperidínhydrochloridu sa odfiltruje. Dietyléter sa odparí a zvyšok produktu sa prečistí okamihovou chromatografiou (eluent toluén: trietylamín 9:1). Výťažok 4,1 g, 89%.
’H NMR (CDCI3): 1,38-1,56 (m, 2H), 1,56-1,68 (m, 4H), 2,45-2,62 (m, 4H), 2,79 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,19-7,25 a 3,37-7,44 (2m, spolu 4H), 8,01 (d, 2H)
1- r4-(2-imidazol-l-yl-etoxy)fenyll-2-fenyletanón sa pripraví z l-[4-(2-chlóretoxy)fenyl]-2-fenyletanónu a imidazolu v DMF za použitia hydridu sodného ako bázy podľa postupu opísaného v príklade la.
’H NMR (CDCI3): 4,22 (s, 2H), 4,20-4,37 (m, 4H), 6,88 (d, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,20-7,37 (m, 5H), 7,60 (s, 1H), 7,97 (d, 2H)
2- (2-chlórfenyl-l-r4-(2-piperidinyletoxy)fenyl1-4-(tetrahydropyranyloxý)-butan-l-ón
2-(2-chlórfenyl-l -[4-(2-piperidinyletoxy)fenyl]-4-(tetrahydropyranyloxy)butan-1 -ón sa pripraví PTC reakciou podľa spôsobu opísaného v príklade 4d za použitia 2-(2-chlórfenyl)-l-[4-(2-piperidinyletoxy)fenyl]etanónu (1,5 g, 4,2 mmol) a 2-tetrahydropyranyloxy-l-jódetánu (1,3 g, 5,1 mmol) ako východiskových materiálov. Produkt (1,6 g) sa použije v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho prečistenia.
’H NMR (CDCI3): z komplexného spektra je možné identifikovať 2,40-2,60 (m, 4H),
2,75 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,50-4,62 (m, 1H), 5,24-5,36 (m, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,10-7,25 a 3,37-7,44 (2m, spolu 4H), 7,98 (d, 2H)
Použitím rovnakého spôsobu sa pripraví nasledujúca zlúčenina:
-(4-(2-imidazol-1 -y l-etoxy)fenyll-2-fenyl-4-(tetrahydropyranyloxy)butan-1 -ón *H NMR (CDCI3): 1,4-1,9 (m, 6H), 1,95-2,2 (m, 1H), 2,4-2,60 (m, 1H), 3,2-3,9 (m, 4H), 4,2-4,37 (m, 4H), 4,45-4,55 (m, 1H), 4,79 (dt, 1H), 6,80 (dd, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15-7,3 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 7,95 (d, 2H)
c) 2-(2-chlórfenyl-l-fenyl-l-(4-(2-piperídinyletoxy)fenyll-4-(tetrahydropyranyloxy)butan-l-ol sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 4e. Produkt sa použije v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho prečistenia.
Použitím rovnakého spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
-(4-(2-imidazol-1 -yl-etoxy)fenyll-2-fenyl-4-(tetrahydropyranyloxy)-1 -(3-( tetrahydropyranyloxylfenyllbutan-1 -ol
Zlúčenina sa použije v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho prečistenia.
d) 1 -(2- f 4-(-( 2-chlórfenv ľ)-4-feny l-4-(4-(2-piperidin-1 -y letoxvlfeny llbut-3 -en-1 -ol
2- (2-chlórfenyl-1 -fenyl-1 -[4-(2-piperidinyletoxy)feny l]-4-(tetrahydropyranyloxy)butan-l-ol sa dehydratuje podľa postupu opísanom v príklade lc. Z-izomér produktu sa prečistí okamihovou chromatografiou (eluent toluén-trietylamin 13:1)
Z-izomér: ‘H NMR (CDCI3): 1,35-1,48 (m, 2H), 1,48-1,68 (m, 4H), 2,38-2,48 (m, 4H), 2,66 (t, 2H), 2,58-2,87 (m, 2H), 3,47-3,67 (m, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,07-7,41 (m, 9H)
Použitím rovnakého spôsobu sa pripraví nasledujúca zlúčenina:
3- { 4-hydroxy-1 -(4-( 2-imidazol-1 -vl-etoxy)fenyl1-2-fenylbut-1 -enyl} fenol
E-izomér: *H NMR (CDC13+MeOH-d4): 2,83 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,11 (dist. t, 2H),
4,20 (t, 2H), 6,48 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,66-6,9 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,08-
7,32 ( m, 5H), 7,36 (s, 1H)
Z-izomér: JH NMR (CDC13+MeOH-d4). 2,73 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 4,23-4,4 (m, 4H), 6,35-7,23 (m, 15H), 7,55 (s, 1H)
-52f) (Z)-1 -(2-( 4-[4-chlór-2-(2-chlórfenv D-1 -fénylbut-1 -enyl] fenoxy} etvDpiperidín (č. 38) sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade ld.
*H NMR (CDC13): 1,33-1,49 (m, 2H), 1,49-1,68 (m, 4H), 2,40-2,50 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 2,80-3,50 (m, 2H), 3,25-3,56 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,067,43 (m, 9H)
Použitím rovnakého spôsobu sa pripraví nasledujúca zlúčenina zahrnutá v tomto vynáleze:
3- f4-chlór-l-[4-(2-imidazol-l-yl-etoxy)fenyll-2-fenylbut-l-enyl)fenol (č. 39 a 40)
E-izomér (č. 39): ‘H NMR (CDCI3): 2,94 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,07 (dist. t, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,50 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,70-6,81 (m, 2H), 6,98 (s, 2H), 7,10-7,24 (m, 7H), 7,51 (s, 1H)
Z-izomér (č. 40): *H NMR (CDC13+MeOH-d4, HCl-soľ): 2,90 (dist.t, 2H), 3,40 (dist.t, 2H), 4,33 (dist. t, 2H), 4,65 (dist.t, 2H), 6,35-7,25 (m, 13H), 7,38 (s, 1H), 7,48 (s, 1H),
9,20 (s, 1H)
Príklad 6
a) (4-aminofenyl)fenylmetanón
4- nitrobenzofenón (5,0 g, 0,022 mol) sa rozpustí v etanol-dichlórmetáne (40 ml : 30 ml) a hydrogenuje sa pri teplote miestnosti s 10% paládiom na aktívnom uhlí (0,5 g) ako katalyzátor. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Produkt sa použije v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho prečistenia. Výťažok 5,2 g.
!H NMR (CDCI3): 6,67 (d, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,7-7,6 (m, 4H)
b) McMurryho reakcia
4-(4-chlór-1.2-difenvlbut-1 -enyDfenylamin
Zinok (10,0 g, 0,154 mol) a tetrahydrofúrán (THF) (120 ml) sa dajú do reakčnej banky a ochladia na -10 °C. K zmesi sa po kvapkách pridá tetrachlorid titaničitý (14,4 g, 0,076 mol) pri asi -10 °C. Po skončení adície sa zmes refluxuje dve hodiny. Potom sa ochladí na 40 °C a k zmesi sa pridajú (4-aminofenyl)fenylmetanón (5,1 g, 0,0258 mol) a 3-chlórpropiofenón (4,36 g, 0,0258 mol) rozpustené v THF (50 ml). Refluxovanie pokračuje po pridaní 3,5
-53hodiny. Ochladená reakčná zmes sa naleje do vodného roztoku uhličitanu draselného (14 g K2CO3 + 140 ml vody) a nechá sa stáť cez noc. Zmes sa sfiltruje a zrazenina sa trikrát premyje THF. Filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje vodou. Výťažok 9,6 g Z-izoméru, ktorý je jediným izomérom.
Z-izomér: ’H NMR (CDCI3): 2,90 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 6,32 (d, 2H), 6,64 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 10H)
Použitím rovnakého spôsobu sa pripraví nasledujúca zlúčenina zahrnutá v tomto vynáleze:
N-[4-(4-chlór-1.2-difenylbut-l-enyl)fenyll-N',Nl-dimetyletán-1.2-diamín (č. 47) vychádzajúca z <[4-(2-dimetylamínoetylamino)fenyl]fenylmetanónu (príprava je opísaná v USA patente č. 5 693 674) a 3-chlórpropiofenónu.
Z-izomér: ’H NMR (ako HCl-soľ, MeOH-d4): 2,95 (s, 6H), 2,99 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 6,90-7,10 (m, 4H), 7,15-7,40 (m, 10H)
c) Etylester (Z)-[4-(4-chlór-1.2-difenylbut-1 -enyDfenylaminoloctovei kyseliny (Z)-4-(4-chlór-l,2-difenylbut-l-enyí)fenylamín (2,0 g, 5,99 mmol), etanol (30 ml), etylbrómacetát (2,5 g, 15 mmol) a acetát sodný (2,4 g, 17,9 mmol) sa dajú do reakčnej nádobky a refluxujú sa tri hodiny. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa rozpustí vo vode a etylacetáte. Etylacetátová fáza sa vysuší a odparí do sucha. Výťažok 2,9 g.
’H NMR (CDCI3): 1,26 (t, 3H), 2,90 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,20 (q, 2H), 6,25 (d, 2H),
6,68 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H)
d) (Z)-2-í4-(4-chlór-1.2-difenylbut-1 -enyDfenvlaminoletanol (Č. 41)
Etylester (Z)-[4-(4-chlór-l,2-difenylbut- l-enyl)fenylamino]octovej kyseliny (2,9 g,
6,9 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofiiráne a počas pätnásť minút sa v malých častiach pridá lítiumalumínumhydrid (0,34 g, 8,97 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu dvoch hodín. Potom sa rozpúšťadlo odparí do sucha a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje vodou. Etylacetátová fáza sa odparí do sucha a produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou roztokom toluén:metanol:trietylamín (10:0,3:0,3) ako eluentom. Výťažok 0,47 g.
’H NMR (CDCI3): 2,89 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 6,29 (d, 2H),
6,67 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H)
- 54 Príklad 7
a) 4-{ 2-í4-(2-benzyloxyetoxy)fenyl]-1 -(2-chlóretyl)-2-feny lvinyl} fenol sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 6b za použitia [(4-benzyloxyetoxy)fenyl]fenylmetanónu a 3-chlór-l-(4-hydroxyfenyl)propan-l-ónu ako východiskových materiálov. Produkt je zmes Z- a E-izomérov.
'H NMR (CDC13): 2,88 a 2,93 (2t, 2H), 3,42 a 3,43 (2t, 2H), 3,74 a 3,84 (2dist.t, 2H), 4,01 a 4,16 (2dist.t, 2H), 4,58 a 4,65 (2s, 2H), 6,55-7,40 (m, 18H)
b) 4-{l-(2-chlóretyl)-2-r4-(2-hydroxyetoxy)fenyll-2-fenylvinyllfenol (č. 42 a 43) sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade le. Izoméry sa prečistia okamihovou chromatografiou (eluent dichlórmetán-metanol-trietylamín 98:2:1)
Z-izomér (č. 42): 'H NMR (CĎCI3). 2,87 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,83-3,90 (m, 2H),
3,90-3,97 (m, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,66 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H)
E-izomér (č. 43): ‘H NMR (CDCI3): 2,92 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,90-4,02 (m, 2H), 4,03-4,14 (m, 2H), 6,63 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,85-7,17 (m, 5H)
Príklad 8 í2-í4-(4-chlór-1,2-difenvlbut-1 -enyDfenoxyletvl 1 metylprop-2-ynylamín (Č. 44) sa pripraví podľa Príkladu 1 a vychádza z Z-4-chlór-l,2-difenyl-l-[4-[2-(N-metylamino)etoxy]fenyl]-l-buténu (príprava je opísaná v USA patente č. 5 491 173) a propargy lbromi du.
’H NMR (citrátová soľ, MeOH-d4). 2,74 (s, 3H), 2,82 a 2,86 (2s, 4H), 2,93 (t, 2H), 3,06 (t, IH), 3,29 (dist. t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,85 (d, 2H), 4,16 (dist. t, 2H), 6,68 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,15-7,47 (m, 10H)
Príklad 9
a) Etylester (Z)-f4-(4-hydroxy-1.2-difenylbut-l-enyl)fenvloxyloctovei kyseliny sa pripraví z (Z)-(4-hydroxy-l,2-difenylbut-l-enyl)fenolu (príprava je opísaná v USA patente č. 4 996 225) a etylbrómacetátu podľa postupu opísaného v príklade la za použitia NaH ako bázy.
‘H NMR (CDC13): 1,25 (t, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 4,23 (q, 2H), 4,47 (s, 2H),
6,56 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,10-7,45 (m, 10H)
Etylester (Z)-2-[4-(4-hydroxy-1,2-difenylbut-1 -enyDfenoxvl maslovej kyseliny sa pripraví podľa rovnakého postupu za použitia etyl-2-brómbutyrátu ako alkylačnej reagencie.
'H NMR (MeOH-cU): 0,98 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,86 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,50 (dd, 1H), 6,50 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 10H)
b) Etylester (Z)-[4-(4-chlór-l,2-difenylbut-l-enyl1fenoxy)octovei kyseliny sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade ld za použitia Ph3P a CCI4 ako reagencií.
*H NMR (CDCI3): 1,25 (t, 3H), 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,23 (q, 2H), 4,50 (s, 2H),
6.55 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,10-7,45 (m, 10H)
Použitím rovnakého spôsobu sa pripraví nasledujúca zlúčenina:
Etylester (Z)-2-[4-(4-chlór-1,2-difenylbut-1 -enyDfenoxylmaslovei kyseliny *H NMR (MeOH-cU): 1,01 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 1,89 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,40 (dd, 1H), 6,52 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 10H)
c) (Z)-3-[4-(4-chlór-1.2-difenylbut-l-enyl)fenoxymetyľlDentan-3-ol (č, 45)
Grignardove činidlo sa pripraví z Mg pilín (0,29 g, 12 mmol) a brómetánu (1,25 g, mmol) v tetrahydrofuráne (4 ml). Pri teplote miestnosti sa pridá etylester (Z)-[4-(4-chlór- l,2-difenylbut-l-enyl]fenoxy)octovej kyseliny (1,0 g, 23 mmol, z Príkladu 9b) v tetrahydrofuráne (11 ml) a reakčná zmes sa refluxuje 2 hodiny. Pridá sa nasýtený chlorid amónny a odparí sa tetrahydrofurán. Produkt sa extrahuje do etylacetátu. Organická vrstva sa vysuší a odparí do sucha. Výťažok 1,0 g.
*H NMR (CDCI3): 0,87 (t, 6H), 1,58 (q, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,68 (s, 2H),
6.56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10-7,45 (m, 10H)
Príklad 10 (Z)-2-r4-(4-chlór-1,2-difenyibut-1 -enyPfenoxvJbutan-1 -ol (č. 46)
Etylester Z-2-[4-(4-chlór-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoxy]maslovej kyseliny (0,98 g,
2,2 mmol) sa redukuje lítiumalumíniumhydridom (0,041 g, 1,1 mmol) v tetrahydrofuráne. Pridá sa ľadová voda a tetrahydrofurán sa odparí. Produkt sa extrahuje do etylacetátu, vysuší sa a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok 0,55 g.
’H NMR (CDC13): 0,89 (t, 3H), 1,54-1,70 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,58-3,76 (m, 2H),
4,10-4,20 (m, 1H), 6,57 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H).
Príklad 11
E-3 - (4-chlór-1 - í 4-[2-(2-hydroxy etoxy)etoxvlfenyl) -2-fenvlbut-1 -envDfenol
a) 1 - {4-r2-(2-benzyloxyetoxy)etoxyjfenyl) -2-fenvletanón sa pripraví podľa príkladu 4c, kde východisková látka je l-(4-hydroxyfenyl)-2-fenyletanón (pripravený podľa príkladov 4 a-b) (10,0 g, 47,1 mmol) a 2-(2-benzyloxy-etoxy)etyl chlorid (11,0 g, 51,8 mmol). Produkt sa trikrát rozotrie v teplom heptáne na oddelenie vedľajších produktov. Výťažok 9,6 g, 52 %.
H NMR (CDC13): 3,60-3,79 (m, 4H), 3,85 (dist. t, 2H), 4,16 (dist. t, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,20-7,41 (m, 10H), 7,96 (d, 2H)
b) 1 - {4-[2-(2-benzy loxyetoxv)etoxy1 fenyl) -2-fenyl-4-(tetrahydropyran-2-v 1oxv)butan-l-ón sa pripraví za použitia spôsobu opísaného v príklade 4d vychádzajúci z l-{4-[2-(2benzyloxyetoxy)etoxy]fenyl}-2-fenyletanónu (8,4 g, 21,5 mmol) a z 2-(tetrahydropyran-2yloxy)etyljodidu (6,6 g, 25,8 mmol). Produkt (11,7 g) sa použije v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho prečistenia.
NMR (CDC13 ): 1,40-1,95 (m, 6H), 2,00-2,20 a 2,40-2,60 (2m, spolu 2H), 3,60-
3,80 (m, 8H), 3,83 (dist.t, 2H), 4,13 (dist.t, 2H), 4,45-4,55 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,80 (t, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,14-7,39 (m, 10H), 7,96 (d, 2H)
c) l-{4-r2-(2-benzyloxyetoxy)etoxyjfenyn-2-fenyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-lr3-(tetrahydropyran-2-yloxy)fenyllbutan-l-ol sa pripraví použitím spôsobu opísaného v príklade 4e, pričom sa vychádza z l-{4-[2(2-benzyloxyetoxy)etoxy]fenyl}-2-fenyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butan-l-ónu (10 g, 19,2 mmol) a 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)fenylbromidu (9,8 g, 38 mmol). Produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou toluénom-metanolom (50:1) ako eluentom. Výťažok 5,7 g, 43 %.
NMR (CDC13 ): 1,40-2,20 (m, 10H), 3,5-4,1 (m, 14H), 4,30-4,50 (2m, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 6,60 (d, 2H), 6,90-7,40 (m, 16H).
d) Z.E-3-Í l-{4-[2-(2-benzyloxyetoxy)etoxy1fenyl) -4-hvdroxy-2-fenylbut-1 -envDfenol sa pripraví z l-{4-[2-(2-benzyloxyetoxy)etoxy]fenyl}-2-fenyl-4-(tetrahydropyran-2yloxy)-l-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)fenyl]butan-l-olu (5,7 g, 8,2 mmol) za použitia spôsobu opísaného v príklade 1 c až na to, že toluén sa použije namiesto acetanhydridu (30 ml) a pridá sa trietylamín (0,91 g, 0,9 mmol). Produkt (3,8 g) sa použije v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho prečistenia.
!H NMR (CDC13 ): 2,78 (t, 2H), 3,55-4,20 (m, 10H), 4,55 a 4,58 (2s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,73-6,93 (m, 3H), 7,1-7,4 (m, 13H).
e) Z,E-3-(l-{4-r2-(2-benzyloxyetoxy)etoxyjfenyll-4-chlór-2-fenylbut-l-enyl)-fenol sa pripraví z Z,E-3-(l-[4-[2-(2-benzyloxyetoxy)etoxy]fenyl)-4-hydroxy-2—fenylbut- l-enyl)fenolu (3,8 g, 7,4 mmol) za použitia spôsobu opísaného v príklade 4h až na to, že sa k reakčnej zmesi pridá trietylamín (1,64 g, 16,2 mmol). Produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou. Výťažok 2,5 g.
]H NMR (CDC13 ). 2,92 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,58-4,17 (m, 8H) 4,53 a 4,57 (2s, 2H), 6,53 (d, 2H), 6,71-6,9 (m, 6H), 7,1-7,4 (m, 10H).
f) E-3 -(4-chlór-1 - {4-[2-(2-hydroxyetoxy)etoxy1 fenyl 1 -2-fenylbut-1 -envDfenol
Z,E-3-(l-{4-[2-(2-benzyloxyetoxy)etoxy]fenyl}-4-chlór-2-fenylbut-l-enyl)fenol (2,0 g, 3,78 mmol) sa rozpustí v etylacetáte (30 ml). Pod dusíkovou atmosférou sa pridá Zn (0,062 g, 0,95 mmol) a acetylchlorid (0,74 g, 9,5 mmol). Zmes sa mieša pri 50 °C po dobu 3 hodín. Zmes sa sfíltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 80% vodnom roztoku metanolu obsahujúcom 3 % hydroxidu sodného. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 2 hodín a metanol odparí. Pridá sa voda (5 ml) a produkt sa extrahuje do etylacetátu (10 ml). Zmes sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí. Produkt sa najskôr prečistí okamihovou
-58chromatografiou (eluent toluén:metanol 9:1) a potom kryštalizuje z toluénu a rekryštalizuje z toluén-acetónu. Výťažok 0,15 g.
]H NMR (CDC13 ): 2,94 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,59-3,63 (m, 2H), 3,67-3,72 (m, 2H),
3,78 (dist.t, 2H), 4,01 (dist.t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,70-6,90 (m, 3H), 7,1-7,3 (m, 6H).
Odkazy
Grodstein F, Stampfer MJ: Estrogén for women at varying risk of coronary disease. Maturitas 30: 19-26, 1998.
Henderson VW: Estrogén, cognition, and a woman’s risk of Alzheimer’s disease. Am J Med 103(3A): 11 S- 18S, 1997.
Kangas L, Grónroos M, Nieminen A-L; Bioluminescence of cellular ATP: A new method for evaluating cytotoxic agents in vitro. Medical Biol 65: 338-343, 1984.
Kangas L, Nieminen A-L, Blanco G, Grónroos M, Kallio S, Karjalainen A, Perilä M, Sódervail M, Toivola R: A new triphenyletylene compound, Fc-1157a. Π. Antitumor effect. Cancer Chemother Pharmacol 17: 109-113, 1986.
Khovidhunkit W, Shoback DM: Clinical effects of raloxifene hydrochloride in women. Ann Intem Med 130(5): 431-439, 1999.
Lobo RA: Benefits and risks of estrogén replacement therapy. Am J Obstet Gynecol 173:982-990, 1995.
Macgregor JI, Jordán VC: Basic guide to the mechanism of antiestrogén action. Pharmacol Rev 50:151-196, 1998.
Peng Z, Tuukkanen J, Zhang H, Jämsä T, Väänänen K: The mechanical strength of bone in different rat models of experimental osteoporosis. Bone 15: 523-532, 1994.
Terenius L: Structure-activity relationship of anti-oestrogéns with regard to interaction with 17p-oestradiol in the mouse uterus a vagina. Acta Endocrinol 66: 431-447, 1971.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina všeobecného vzorca:R2Cl (I), kde R1 a R2, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, súa) H, halogén, OCH3, OH; alebob) —X— (CH2)n—CH2—N kde X je O, NH alebo S; a n je celé číslo od 1 do 4; aR4 a R5, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, sú alkyl s 1 až 4 uhlíkmi, H, -CH2C=CH alebo -CH2CH2OH; aleboR4 a R5 tvorí N-obsahujúci päť- alebo šesťčlenný kruh alebo heteroaromatický kruh; aleboc) -Y-(CH2)nCH2-O-R6 kde Y je O, NH alebo San je celé číslo od 1 do 4; aR6 je H, -CH2CH2OH, alebo -CH2CH2C1; alebod) 2,3-dihydroxypropoxy, 2-metylsulfamyletoxy, 2-chlóretoxy, l-etyl-2hydroxyetoxy, 2,2-dietyl-2-hydroxyetoxy alebo karboxymetoxy; aR3 je H, halogén, OH alebo -OCH3; a ich netoxické farmaceutický prijateľné soli a estery a ich zmesi, za predpokladu, že /R4a) keď R2 je —O—CH2-CH2—N v 4. polohe fenyluR5 >) ii) kde R4 a R5 sú rovnaké, buď metyl alebo etyl; alebo tvoria N obsahujúci päťčlenný kruh; potom R1 a R3 nemôže byť zároveň H; a-61 /R4b) keď R2 je —O—CH2—CH2—N v 4. polohe fenyluR5 kde R4 a R5, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, sú metyl alebo H; alebo keď R2 je -O-CH2CH2-OH alebo -O-CH2COOH v 4. polohe fenylu, potom R1 a R3, nemôžu byť zároveň H, alebo OH v 4. polohe fenylu; a ak R1 je OH v 4. polohe fenylu, R3 nemôže byť H.
- 2. Trifenyletylén podľa nároku 1, kde R1 a R2, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, súa) H, halogén, OCH3, OH; alebob) / R4-X—(CH^n—CH2—N kde X je O, NH alebo S; a n je celé číslo od 1 do 4; a R4 a R5, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, sú alkyl s 1 až 4 uhlíkmi, H, -CH2C=CH alebo -CH2CH2OH; alebo R4 a R5 tvoria N-obsahujúci päť- alebo šesťčlenný kruh alebo heteroaromatický kruh.
- 3. Trifenyletylén podľa nároku 2, kde X je O.
- 4. Trifenyletylén podľa nároku 3, kde n je 1, a R4 a R5 sú metyl alebo tvoria piperidínový alebo imidazolový kruh.
- 5. Trifenyletylén podľa nároku 2, kde X je S.
- 6. Trifenyletylén podľa nároku 2, kde X je NH.
- 7. Zlúčenina podľa nároku 4, ktorá j e vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (2-{4-[4-chlór-1 -(4-fluorofenyl)-2-fenylbut-1 -enyljfenoxy} etyl )di mety lam in, (2-{4-[4-chlór-1 -(4-chlórfenyl)-2-fenylbut-1 -enyljfenoxy} etyljdimetylamín, (2- {4-[4-chlór-1,2-bis(4-chlórfenyl)but-1 -eny ljfenoxy} etyl)dimetylamín, (2-{4-[4-chlór-2-(4-fluorofenyl)-1 -fenylbut- l-enyl]fenoxy} etyl)dimetylamin, (2-{4-[4-chlór-2-(4-chlórfenyl)-1 -fenylbut-1 -enyljfenoxy} etyljdimetylamín, (2-{4-[4-chlór-2-(4-chlórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)but-l-enyl]fenoxy}etyl)dimetylamin, [2-[3-(4-chlór-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoxy]etyl)dimetylamín,-621 - {2-[4-(4-chlór-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenoxy]etyl} -1 H-imidazol, {2-[4-(4-chlór-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenoxy] etyl} mety lprop-2-yny lamin,2- ( {2-[4-(4-chlór-1,2-difenyl-but-1 -enyl)fenoxy]etyl} metylamino)etanol,3- {4-chlór-1 -[4-(2-imidazol-1 -yl-etoxy)fenyl]-2-fenylbut-1 -enyl} fenol,1 -(2-{4-[4-chlór-2-(2-chlórfenyl)-1 -fenylbut-1 -enyljfenoxy} etyljpiperidín,1 -(2- {4-[4-chlór-2-(3 -metoxyfeny 1)-1 -fenylbut-1 -enyl] fenoxy} ety 1 )piperi d í n, a1 -(2- {4-[4-chlór-2-(2-metoxyfeny 1)-1 -fenylbut-1 -enyl] fenoxy} etyl)piperidín.
- 8. Zlúčenina podľa nároku 5, ktorá je1 -[4-(2-dimetylamínoetylsulfanyl)fenyl]-1,2-difenyl-4-chlórbut-1 -én.
- 9. Zlúčenina podľa nároku 6, ktorá jeN-[4-(4-chlór-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenyl]-N’,N’-dimetyletán-1,2-diamín.
- 10. Trifenyletylén podľa nároku 1, kde R1 a R2, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, súa) H, halogén, OCH3, OH; alebob) -Y-(CH2)nCH2-O-R6 kde Y je O, NH alebo S a n je celé číslo od 1 do 4; a R6 je H, -CH2CH2OH, alebo CH2CH2CI.
- 11. Trifenyletylén podľa nároku 10 kde Y je O.
- 12. Trifenyletylén podľa nároku 10 kde Y je S.
- 13. Trifenyletylén podľa nároku 10 kde Y je NH.
- 14. Zlúčenina podľa nároku 11, ktorá je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:2-{4-[4-chlór-2-fenyl-1 -(4-fluorofenyl)but-1 -enyljfenoxy} etanol,2- {4-[4-chlór-2-feny 1-1 -(4-chlórfenyl)but-1 -enyl] fenoxy} etanol,3- {4-chlór-1 -[4-(2-hydroxyetoxy)fenyl]-2-fenylbut-1 -enyl} fenol,4- {1 -(2-chlóretyl)-2-[4-(2-hydroxyetoxy)fenyl]-2-fenylvinyl} fenol,2-{4-[4-chlór-1,2-bis(4-chlórfenyl)but-1 -enyljfenoxy} etanol,2- {4-[4-chlór-2-(4-chlórfenyl)-1 -(4-metoxyfenyl)but-1 -enyl] fenoxy} etanol,2-(4-{4-chlór-1 -[4-(2-hydroxyetoxy)fenyl j-2-fenylbut-1 -enyl} fenoxy)-! -etanol,2- [3 -(4-chlór-1,2-difenyl-but-1 -enyl)fenoxy]etanol,3- [4-(4-chlór-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenoxy]propan-1 -ol,2- {2-[4-(4-chlór-1,2-difenylbut-1 -eny l)fenoxy]etoxy} etanol,3- [4-(4-chlór-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenoxymetyl]pentan-3-ol,1 -(4- {2-[(2-chlóretoxy]etoxy} fényl)-4-chlór-1 -(4-chlórfenyl)-2-fenyl-but-1 -én a1 -(4- {2-[(2-chlóretoxy]etoxy} fenyl)-4-chlór- l-(4-fluorofenyl)-2-fenyl-but-1 -én.
- 15. Zlúčenina podľa nároku 12, ktorá je2-[4-(4-chlór-1,2-difenylbut-1 -enyl)-fenylsulfanyl]etanol.
- 16. Zlúčenina podľa nároku 13, ktorá je2-[4-(4-chlór-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenylamino]etanol.
- 17. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:3-[4-(4-chlór-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoxymetyl]pentan-3-ol,2- [4-(4-chlór-1,2-difenylbut-1 -eny l)fenoxy]butan-1 -ol,3 -[4-(4-chlór-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenoxy]propan-1,2-diol,3- {4-[4-chlór-1 -(4-chlórfenyl)-2-fenylbut-1 -enyljfenoxy} propán-1,2-diol,4- chlór- l-[4-(2-metylsulfanyletoxy)fenyl]-l ,2-difenylbut-1 -én,4-chlór-1 -[4-(2-chlóretoxy)fenyl]-1,2-bis(4-chlórfenyl)but-1 -én, a {4-[4-chlór-1 -(4-chlórfenyl)-2-fenyibut-1 -enyljfenoxy} octová kyselina.
- 18. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo účinnej na produkciu tkáňovo špecifického estrogénneho a/alebo antiestrogénneho účinku nového selektívneho modulátora receptoru pre estrogén podľa nároku 1 alebo jeho netoxickú farmaceutický prijateľnú soľ a jeho farmaceutický kompatibilný prijateľný nosič.
- 19. Spôsob produkcie tkáňovo špecifického estrogénneho a/alebo antiestrogénneho účinku u jedinca, ktorý takýto účinok potrebuje, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie zlúčeniny selektívneho modulátora receptoru pre estrogén podľa nároku 1, alebo jej netoxickú farmaceutický prijateľnú soľ, subjektu v množstve dostatočnom na vytvorenie požadovaného účinku.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16582899P | 1999-11-16 | 1999-11-16 | |
PCT/FI2000/000946 WO2001036360A1 (en) | 1999-11-16 | 2000-11-01 | Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK6712002A3 true SK6712002A3 (en) | 2002-09-10 |
SK287752B6 SK287752B6 (sk) | 2011-08-04 |
Family
ID=22600649
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK671-2002A SK287752B6 (sk) | 1999-11-16 | 2000-11-01 | Trifenylalkénové deriváty, farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto deriváty a použitie týchto derivátov ako selektívnych modulátorov receptorov pre estrogény |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6576645B1 (sk) |
EP (1) | EP1235776B1 (sk) |
JP (1) | JP4202647B2 (sk) |
KR (2) | KR100877487B1 (sk) |
CN (2) | CN100441556C (sk) |
AT (1) | ATE317378T1 (sk) |
AU (1) | AU778296B2 (sk) |
BG (1) | BG65853B1 (sk) |
BR (1) | BRPI0014901B8 (sk) |
CA (1) | CA2390116C (sk) |
CZ (1) | CZ304738B6 (sk) |
DE (1) | DE60025938T2 (sk) |
DK (1) | DK1235776T3 (sk) |
EE (1) | EE05126B1 (sk) |
ES (1) | ES2253268T3 (sk) |
HK (1) | HK1051850A1 (sk) |
HR (1) | HRP20020223C1 (sk) |
HU (1) | HU228512B1 (sk) |
IL (2) | IL148198A0 (sk) |
MX (1) | MXPA02002154A (sk) |
NO (2) | NO328010B1 (sk) |
NZ (1) | NZ518542A (sk) |
PL (1) | PL201512B1 (sk) |
PT (1) | PT1235776E (sk) |
RU (1) | RU2247715C2 (sk) |
SK (1) | SK287752B6 (sk) |
TW (1) | TW593256B (sk) |
UA (1) | UA76409C2 (sk) |
WO (1) | WO2001036360A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200201433B (sk) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW593256B (en) * | 1999-11-16 | 2004-06-21 | Hormos Medical Oy Ltd | Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators |
FI111710B (fi) | 2001-05-04 | 2003-09-15 | Hormos Medical Oy Ltd | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi |
US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
CN1856461A (zh) | 2003-07-28 | 2006-11-01 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 作为雌激素受体调节剂的亚环烷基化合物 |
US7196119B2 (en) * | 2003-10-21 | 2007-03-27 | The Regents Of The University Of California | Development of new selective estrogen receptor modulators |
AU2005279178A1 (en) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Hormos Medical Ltd | Use of a selective estrogen receptor modulator for the manufacture of a pharmaceutical preparation for use in a method for the treatment or prevention of androgen deficiency |
CN101304738A (zh) * | 2005-11-09 | 2008-11-12 | 霍尔莫斯医疗有限公司 | 非培米芬的制剂 |
JP2009516694A (ja) * | 2005-11-22 | 2009-04-23 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 化合物 |
WO2007062151A2 (en) * | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
US20080234199A1 (en) * | 2005-11-22 | 2008-09-25 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical Compounds |
EP1951043A2 (en) * | 2005-11-22 | 2008-08-06 | SmithKline Beecham Corporation | Chemical compounds |
CA2652783C (en) | 2006-05-22 | 2015-07-14 | Hormos Medical Ltd. | Selective estrogen receptor modulators or aromatase inhibitors for treating chronic nonbacterial prostatitis |
WO2008099060A2 (en) | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Hormos Medical Ltd | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
KR101510646B1 (ko) | 2007-02-14 | 2015-04-10 | 호르모스 메디칼 리미티드 | 치료적으로 유용한 트리페닐부텐 유도체의 제조 방법 |
WO2008157335A2 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-24 | Quatrx Pharmaceuticals Company | Methods for the treatment of erectile dysfunction using fispemifene |
UA96076C2 (en) | 2007-10-16 | 2011-09-26 | Репрос Терапьютикс Инк. | Use of trans-clomiphene |
WO2009120999A2 (en) * | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Use of an endoxifen prodrug for treatment of breast cancer |
US8318667B2 (en) | 2009-02-25 | 2012-11-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use |
BR112012017845A2 (pt) * | 2010-01-19 | 2016-03-29 | Cambrex Karlskoga Ab | novo processo para produção de derivados de benzofenona |
EP2571923B1 (de) * | 2010-05-20 | 2014-12-17 | Basf Se | Derivate von tris(2-hydroxyphenyl)methan, deren herstellung und verwendung |
DE102010027016A1 (de) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Universitätsklinikum Jena | Steroid-Styrylfarbstoff-Konjugate zur Simulation und direkten lichtoptischen Detektion des Verhaltens von Steroiden im lebenden biologischen Gewebe und in Gegenwart von steroidbindenden Proteinen |
GB2483736B (en) | 2010-09-16 | 2012-08-29 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
KR101308258B1 (ko) * | 2010-10-15 | 2013-09-13 | 씨제이제일제당 (주) | 엔독시펜의 신규한 제조 방법 |
CN105658628A (zh) * | 2011-12-30 | 2016-06-08 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 新型芳基乙烯衍生物及其在选择性雌激素受体调节剂中的应用 |
CN102584687A (zh) * | 2011-12-30 | 2012-07-18 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物 |
CN102532073A (zh) * | 2011-12-30 | 2012-07-04 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物 |
JP2015508825A (ja) | 2012-02-29 | 2015-03-23 | レプロス セラピューティクス インコーポレイティド | アンドロゲン欠乏症を治療するための併用療法 |
US9499538B2 (en) | 2012-03-20 | 2016-11-22 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
US20150321983A1 (en) | 2012-10-19 | 2015-11-12 | Fermion Oy | A process for the preparation of ospemifene |
US9321712B2 (en) | 2012-10-19 | 2016-04-26 | Fermion Oy | Process for the preparation of ospemifene |
IN2013MU00646A (sk) * | 2013-03-04 | 2015-06-26 | Intas Pharmaceuticals Ltd | |
US9744177B2 (en) * | 2014-03-10 | 2017-08-29 | Endorecherche, Inc. | Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM |
CA2962186A1 (en) * | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Method for producing triphenylbutene derivative |
WO2016106146A1 (en) * | 2014-12-23 | 2016-06-30 | The Regents Of The University Of California | Methods for immunomodulation of cancer and infectious disease therapy |
US11633382B2 (en) | 2015-11-10 | 2023-04-25 | Paracrine Therapeutics Ab | Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and anti-estrogen |
JPWO2017159669A1 (ja) | 2016-03-15 | 2019-01-24 | 塩野義製薬株式会社 | フェノキシエタノール誘導体の製造方法 |
CN109563054B (zh) * | 2016-06-27 | 2022-08-05 | 大邱庆北尖端医疗产业振兴财团 | 新型芳基乙烯衍生物以及以该新型芳基乙烯为有效成分的药物组合物 |
KR101819639B1 (ko) * | 2016-06-27 | 2018-01-17 | 주식회사 케미메디 | 신규한 아릴에텐 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 |
KR102052133B1 (ko) * | 2017-08-10 | 2019-12-05 | 고려대학교 산학협력단 | 당 부가된 오스페미펜, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 |
WO2019103989A1 (en) * | 2017-11-22 | 2019-05-31 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Novel functionalized n,n-dialkylamino phenyl ethers and their method of use |
SG11202105256QA (en) * | 2018-11-21 | 2021-06-29 | Accutar Biotechnology Inc | Novel compounds having estrogen receptor alpha degradation activity and uses thereof |
WO2021133886A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Accutar Biotechnology | Combinations of estrogen receptor degraders and cyclin-dependent kinase inhibitors for treating cancer |
US11413270B2 (en) * | 2020-06-22 | 2022-08-16 | Novmetapharma Co., Ltd. | Method for the treatment of pancreatitis |
WO2022029657A1 (en) | 2020-08-04 | 2022-02-10 | Novmetahealth Co., Ltd. | Method for treatment of cytokine release syndrome |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE637389A (sk) | 1962-09-13 | |||
GB2042519B (en) * | 1979-01-17 | 1983-03-23 | Biorex Laboratories Ltd | 1,1,2-triphenylethane and -ehylene derivatives |
US4656187A (en) | 1981-08-03 | 1987-04-07 | Eli Lilly And Company | Treatment of mammary cancer |
FI77839C (fi) * | 1982-05-27 | 1989-05-10 | Farmos Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat. |
FI67538C (fi) * | 1982-05-27 | 1985-04-10 | Farmos Oy | Foerfarande foer framstaellning av (z)-1,2-difenyl-1-(4-(2-(n n-dimetylamino)etoxi)fenyl)-1-buten |
GB2126576B (en) * | 1982-06-25 | 1985-06-19 | Farmos Group Limited | Alkane and alkene derivatives |
US5491173A (en) | 1982-06-25 | 1996-02-13 | Orion-Yhtyma Oy | Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use |
US4729999A (en) | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
EP0260066B1 (en) | 1986-09-11 | 1990-05-09 | National Research Development Corporation | Tamoxifen derivatives |
US5189212A (en) | 1990-09-07 | 1993-02-23 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity |
US5219548A (en) | 1990-10-01 | 1993-06-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | High affinity halogenated-tamoxifen derivatives and uses thereof |
JPH06504522A (ja) | 1990-10-01 | 1994-05-26 | ボード オブ リージェンツ, ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム | 高親和性タモキシフェン誘導体とその使用 |
US6096874A (en) | 1990-10-01 | 2000-08-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | High affinity tamoxifen derivatives |
US5118667A (en) | 1991-05-03 | 1992-06-02 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation |
US5196435A (en) | 1991-11-21 | 1993-03-23 | Eli Lilly And Company | Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma |
GB9207437D0 (en) | 1992-04-03 | 1992-05-20 | Orion Yhtymae Oy | Topical administration of toremifene and its metabolites |
US5446203A (en) | 1992-08-25 | 1995-08-29 | New York University | Synthesis of haloenones and aryl or alkyl substituted enones or alkenes |
DE4335876A1 (de) | 1993-10-17 | 1995-04-20 | Schering Ag | Kombination von Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen mit partialer agonistischer Wirkung für die Hormonsubstitutions-Therapie für peri- und postmenopausale Frauen |
US5650425A (en) | 1994-04-04 | 1997-07-22 | Pharmos Corporation | Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists |
US5681835A (en) | 1994-04-25 | 1997-10-28 | Glaxo Wellcome Inc. | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor |
US5604248A (en) | 1994-05-05 | 1997-02-18 | Eli Lilly And Company | Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs |
US5470883A (en) | 1994-05-23 | 1995-11-28 | Stromberg; Brent V. | Method of treating peripheral vasoconstriction with tamoxifen citrate |
US5441986A (en) | 1994-07-19 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | Estrogen agonists as remedies for prostate and cardiovascular diseases |
GB9418067D0 (en) * | 1994-09-07 | 1994-10-26 | Orion Yhtymae Oy | Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis |
US5658931A (en) | 1994-09-20 | 1997-08-19 | Eli Lilly And Company | Method for inhibiting mammalian breast carcinoma with tamoxifen, and analogs thereof, and certain naphthyl compounds |
EP0794771A1 (en) | 1994-11-29 | 1997-09-17 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of using triaryl-ethylene derivatives in the treatment and prevention of osteoporosis |
US5821254A (en) | 1995-02-17 | 1998-10-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Uses of 9-cis-retinoic acids and derivatives thereof alone or in combination with antineoplastic agents in the prevention or treatment of cancer |
GB9509572D0 (en) * | 1995-05-11 | 1995-07-05 | Cancer Res Campaign Tech | Cancer therapy |
DE19526146A1 (de) | 1995-07-07 | 1997-01-09 | Schering Ag | Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
GB9604577D0 (en) | 1996-03-04 | 1996-05-01 | Orion Yhtymae Oy | Serum cholesterol lowering agent |
GB9803521D0 (en) * | 1998-02-19 | 1998-04-15 | Orion Yhtymo Oy | New compounds and pharmaceutical compositions thereof |
US6465445B1 (en) * | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
TW593256B (en) * | 1999-11-16 | 2004-06-21 | Hormos Medical Oy Ltd | Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators |
-
2000
- 2000-10-20 TW TW089122073A patent/TW593256B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 UA UA2002065002A patent/UA76409C2/uk unknown
- 2000-11-01 HU HU0204029A patent/HU228512B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 EP EP00972945A patent/EP1235776B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 BR BRPI0014901A patent/BRPI0014901B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 KR KR1020027006302A patent/KR100877487B1/ko active IP Right Grant
- 2000-11-01 JP JP2001538315A patent/JP4202647B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 DK DK00972945T patent/DK1235776T3/da active
- 2000-11-01 KR KR1020087000375A patent/KR20080015924A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-11-01 NZ NZ518542A patent/NZ518542A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 PT PT00972945T patent/PT1235776E/pt unknown
- 2000-11-01 WO PCT/FI2000/000946 patent/WO2001036360A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-01 DE DE60025938T patent/DE60025938T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 MX MXPA02002154A patent/MXPA02002154A/es active IP Right Grant
- 2000-11-01 SK SK671-2002A patent/SK287752B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 RU RU2002115871/04A patent/RU2247715C2/ru active
- 2000-11-01 CN CNB200610084709XA patent/CN100441556C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 CN CNB008156255A patent/CN1263720C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 AT AT00972945T patent/ATE317378T1/de active
- 2000-11-01 ES ES00972945T patent/ES2253268T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 CZ CZ2002-1623A patent/CZ304738B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 IL IL14819800A patent/IL148198A0/xx unknown
- 2000-11-01 PL PL355708A patent/PL201512B1/pl unknown
- 2000-11-01 AU AU11503/01A patent/AU778296B2/en not_active Ceased
- 2000-11-01 EE EEP200200190A patent/EE05126B1/xx unknown
- 2000-11-01 CA CA002390116A patent/CA2390116C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 US US09/712,252 patent/US6576645B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-14 BG BG106413A patent/BG65853B1/bg unknown
- 2002-02-17 IL IL148198A patent/IL148198A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-20 ZA ZA200201433A patent/ZA200201433B/en unknown
- 2002-03-14 HR HR20020223 patent/HRP20020223C1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-15 NO NO20022317A patent/NO328010B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-08 US US10/408,303 patent/US6875775B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-10 HK HK03104083A patent/HK1051850A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-10-20 NO NO20093175A patent/NO332328B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6576645B1 (en) | Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators | |
US20030073671A1 (en) | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor | |
DK163144B (da) | Diethylaminoalkoxybenzhydrolderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
US4556677A (en) | Alkane and alkene derivatives and their use | |
EP1705169A2 (en) | Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators | |
US6599921B2 (en) | Non-steroidal estrogen receptor ligands | |
CA2443784C (en) | A new method for the preparation of 2-{2-[4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]ethoxy}ethanol and its isomers | |
RU2200732C2 (ru) | Производные трифенилэтилена, способы лечения и профилактики остеопороза, рака груди и сердечно-сосудистого заболевания | |
JPH1087578A (ja) | ナフタレン化合物、中間体、製剤、及び方法 | |
KR100620509B1 (ko) | 에스트로겐 수용체에 대한 비스테로이드성 리간드 | |
MXPA00001519A (en) | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: FORENDO PHARMA LTD., TURKU, FI Free format text: FORMER OWNER: HORMOS MEDICAL CORPORATION, TURKU, FI Effective date: 20161013 |
|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20181101 |