SK3862001A3 - New derivatives of 6-(4-phenylbutoxy)hexylamine and process for producing salmeterol - Google Patents
New derivatives of 6-(4-phenylbutoxy)hexylamine and process for producing salmeterol Download PDFInfo
- Publication number
- SK3862001A3 SK3862001A3 SK386-2001A SK3862001A SK3862001A3 SK 3862001 A3 SK3862001 A3 SK 3862001A3 SK 3862001 A SK3862001 A SK 3862001A SK 3862001 A3 SK3862001 A3 SK 3862001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- benzyl
- phenylbutoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- GNSOSZKMHANCMP-UHFFFAOYSA-N 6-(4-phenylbutoxy)hexan-1-amine Chemical class NCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 GNSOSZKMHANCMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- -1 cyclic acetals Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003420 transacetalization reaction Methods 0.000 claims description 4
- HDGHQFQMWUTHKL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1OCCCO1 HDGHQFQMWUTHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N benzyl phenylmethoxycarbonyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical class OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)OC(Cl)=O UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 2
- 150000000093 1,3-dioxanes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical class 0.000 claims 1
- DBHOMRLXWBGKHO-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethyl-1,3-dioxane Chemical compound CCC1(CC)OCCCO1 DBHOMRLXWBGKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- UIALGZOSKLCMHF-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxine Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C)(C)OCC2=C1 UIALGZOSKLCMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHDNTMUSIDMLHG-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-oxoethyl)-n-[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(CC=O)CCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 WHDNTMUSIDMLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYRIAERKUPZOCS-UHFFFAOYSA-N 4-(6-bromohexoxy)butylbenzene Chemical compound BrCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 HYRIAERKUPZOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- UTTFDCWJAKGSQZ-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diethoxyethyl)-6-(4-phenylbutoxy)hexan-1-amine Chemical compound CCOC(OCC)CNCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 UTTFDCWJAKGSQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRYAWKSPDXOGLM-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethoxyethyl)-6-(4-phenylbutoxy)hexan-1-amine;hydrobromide Chemical compound Br.COC(OC)CNCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 RRYAWKSPDXOGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1(C)OCCCO1 RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 2-Bromoacetaldehyde Chemical compound BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003836 4-phenylbutoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- NHZPWFUYBUSPHT-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2,2-dimethoxyethyl)-n-[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(CC(OC)OC)CCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 NHZPWFUYBUSPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMYLKHCNPQKIIG-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]-n-[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]carbamate Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)OCC2=CC=1C(O)CN(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 ZMYLKHCNPQKIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005530 1,2-dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYCVIHNVPFDNLD-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]ethanol Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)OCC2=CC=1C(O)CNCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 OYCVIHNVPFDNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKRHSVKIORZQB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound OCC1=CC(Br)=CC=C1O KNKRHSVKIORZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDZLXQFDGRCELX-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutan-1-ol Chemical compound OCCCCC1=CC=CC=C1 LDZLXQFDGRCELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UTZLYIFQYGQUPA-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,5-dioxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UTZLYIFQYGQUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXDOZUBVNVZPCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2,2-diethoxyethyl)-n-[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(CC(OCC)OCC)CCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 SXDOZUBVNVZPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- OUAYLCUKLZVMPS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-(4-phenylbutoxy)hexan-1-amine;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=CC=1CNCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 OUAYLCUKLZVMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEWCIOCPODWLKH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-(2,2-diethoxyethyl)-6-(4-phenylbutoxy)hexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC(OCC)OCC)CCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 LEWCIOCPODWLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/40—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the same carbon atom of the carbon skeleton, e.g. amino-ketals, ortho esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových derivátov 6-(4-fenylbutoxy) hexylamínu obecného vzorca I a spôsobu ich prípravy. Vynález sa také týka spôsobu prípravy Salmeterolu z uvedených nových derivátov.
Nové deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu majú vzorec I:
kde
- Ri je skupina CHO nebo skupina CHOR3OR4 , kde R3 a R4 sú nezávisle alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylové skupiny alebo tvoria 5 alebo 6-členné cyklické acetály; a
R2 je atóm vodíka, benzylová skupina alebo alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina.
Uvedené deriváty sú vhodné ako medziprodukty syntézy Salmeterolu.
Doterajší stav techniky
Terapeutické použitie Salmeterolu je známe najmä v oblasti liečenia astmy, pretože je bronchodilatátorom. V literatúre je popísané niekoľko odkazov, ktoré popisujú spôsob prípravy Salmeterolu.
Patent FR 2545482 uvádza nasledujúce spôsoby prípravy Salmeterolu.
Prvý spôsob je alkylácia amínu obecného vzorca 1
alkylačným činidlom vzorca 2:
(2) kde R3 , R5 a R6 sú atómy vodíka alebo chrániacej skupiny a L je odstupujúca skupina ako atóm chlóru, brómu, jódu, metánsufonyloxyskupina alebo p-toluénsulfonyloxyskupina; a následné odstránenie prípadne prítomných chrániacich skupín.
Alternatívne možno alkyláciu previesť reduktívnou amináciou aldehydu vzorca 3
amínom vzorca 1 (R3 je atóm vodíku alebo skupina, ktorou možno za reakčných podmienok previesť na atóm vodíka).
Ďalším spôsobom, je redukcia zlúčeniny obecného vzorca 4:
kde R5 je atóm vodíka alebo chrániaca skupina a aspoň jeden zo zvyškov X, X1 , X2, X3 a X4 je redukovateľná skupina; a ďalej odstránenie prípadne prítomných chrániacich skupín.
Vhodné redukovateľné skupiny sú:
X: skupina COOH alebo skupina COOR7 (kde R7 je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina) a skupina CHO.
X1: skupina C=0
X2: skupina CH2NY (kde Y možno previesť na atóm vodíka hydrogenáciou), skupina CH=N a skupina CONH.
X3: skupina CO(CH2)5 , skupinaCH=CH- (CH2) 4, skupina
CH2CH=CH(CH2)3, atď.
X2- X3: skupina CH2N=CH (CH2) 5,
X4: skupina CH=CH(CH2)2, CH2CH=CH CH2, atď.
Ďalším spôsobom je reakcia epoxidu 5 alebo halogénhydrinu 6
s amínom vzorca 7 kde Y1 je atóm vodíka alebo skupina, ktorou možno previesť na atóm vodíka hydrogenáciou; a následné odstránenie prípadne prítomných chrániacich skupín.
Na druhú stranu patent WO 9824753 uvádza asymetrickú syntézu amínu 10 a jej aplikáciu na syntézu opticky aktívneho Salmeterolu.
Asymetrická adícia nitrometánu na aldehyd 8 vedie k opticky aktívnemu nitroderivátu 9, ktorého redukcia poskytne amín 10.
kde Ri a R2 sú vhodné chrániace skupiny.
Ale tieto popísané postupy vykazujú určité nedostatky. Východzie látky sú vysoko funkcionalizované nízkomolekulárne medziprodukty, pričom ich príprava predstavuje zložitý reakčný komplex najmä v priemyslovom meradle najmä voči tvorbe nežiadúcich vediajších produktov, ktoré naviac znižujú výťažok reakcie.
Tak napríklad získanie zlúčeniny 1 (GB 1200886) zahrnuje rad krokov medzi ktoré patrí bromácia a chlórmetylácia, ktoré môžu viesť k tvorbe dibrómderivátov resp. izomérov.
Na druhú stranu je halogénhydrín 6 veľmi nestabilná zlúčenina, ktorou je obtiažné izolovať voči tendencii prechádzať v bázických podmienkach na epoxid 5. Ani príprava epoxidov nie je jednoduchá a aj použitie epoxidu 5 znamená ďalšiu komplikáciu, pretože získanie Salmeterolu je ovplyvnené otvorením epoxidu, čo je nevhodná reakcia, pretože poskytuje rad vedľajších produktov (Raal a ďalší, Tetrahedron Letters 1986, 2451-2454) .
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje nové deriváty 6-(4fenylbutoxy)hexylamínu, ktoré sú vhodné ako východzie látky v novom postupe prípravy Salmeterolu. Uvedené nové deriváty sú lahko dostupné z priemyslovo vyrábaných zlúčenín jednoduchou reakciou, ako je hydrolýza alebo alkylácia alkoholu alebo amínu.
Konkrétne sa predkladaný vynález týka nových derivátov 6(4-fenylbutoxy)hexylamínu obecného vzorca (I):
(I) kde
- Ri je skupina CHO alebo skupina CHOR3OR4, kde R3 a R4 sú nezávisle alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylovej skupiny, alebo tvoria 5 alebo β-členné cyklické acetály; a
R2 je atóm vodíka, benzylová skupina alebo alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina.
Pokial je Ri skupina CHO, je R2 s výhodou alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina.
Výhodne je R2 t-butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina alebo etoxykarbonyloVá skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina alebo trifluóracetylová skupina; a R3 a R4 sú nezávisle metylová skupina, etylová skupina, benzylová skupina, alebo tvoria 1,2-dioxolány alebo
1,3-dioxány.
Predmetom vynálezu je také spôsob prípravy uvedených derivátov 6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu. Uvedený postup je popísaný na schéme I nižšie.
ΙΪ) (Ri =CHOR3OR4, R2=H alebo benzylová skupina)
(Ri=CHOR3OR4, R2= alkyloxykarbonylová, aryloxykarbonylová, arylalkyloxykarbonylová alebo acylová skupina)
(Ri=CHO, R2=alkyloxykarbonylová, aryloxykarbonylová, arylalkyloxykarbonylová alebo acylová skupina) kde:
- R3 a R4 majú význam uvedený vyššie;
- Zi a Z2 sa vzájomne líšia a sú rovnaké ako skupina L alebo NHR2, L je odstupujúca skupina ako atóm chlóru, brómu, jódu, metánsufonyloxyskupina alebo p-toluénsulfonyloxyskupina najmä atóm brómu; a R2 je atóm vodíka alebo benzylová skupina.
Spôsob prípravy uvedených derivátov 6-(4fenylbutoxy)hexylamínu obecného vzorca I sa prevádza nasledujúcimi krokmi:
(i) alkylácia amínu reakciou zlúčeniny vzorca 11
so zlúčeninou vzorca 12 (za získania zlúčeniny vzorca I, kde Rx je skupina CHOR3OR4, R2 je atóm vodíka alebo benzylová skupina) 3 {12} kde:
- R3 a R4 sú nezávisle alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylové skupiny, alebo tvoria 5 alebo 6-členné cyklické acetály;
- Zi a Z2 sa vzájomne líšia a sú rovnaké ako L alebo NHR2, kde L je odstupujúca skupina ako atóm chlóru, brómu, jódu, metánsulfonyloxyskupina alebo p-toluénsulfonyloxyskupina; a R2 je atóm vodíka alebo benzylová skupina;
v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti organickej alebo anorganickej bázy pri teplote od 25 °C do 110 °C, výhodne od 80 °C do 100 °C, za získania zlúčeniny obecného vzorca I:
(D kde Ri je skupina CHOR3OR4 a R3 je atóm vodíka alebo benzylová skupina.
Inertné rozpúšťadlo môže byť vysokovriace aprotické rozpúšťadlo ako napríklad N,N-dimetylformamid, N-metylpirrolidón alebo dimetylsulfoxid, halogénované rozpúšťadlo ako metylénchlorid alebo chloroform, éter ako tetrahydrofurán alebo dioxán alebo aromatický uhľovodík ako benzén, toluén alebo xylén.
Organickou bázou môže byť terciárny amín ako napríklad trietylamín alebo diizopropyletylamín, aromatický amín ako Ν,Ν-dimetylanilín alebo heterocyklický amín ako pyridín. Anorganickou bázou môže byť uhličitan alebo hydrogénuhličitan.
(ii) chránenie aminoskupiny zlúčeniny vzorca I získanej v kroku (i) vhodným činidlom pred hydrogenáciou, pokial R2 je benzylová skupina, čo vedie k získaniu zlúčeniny vzorca I, kde Rx je skupina CHOR3OR4, R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, alebo acylová skupina.
S ohladom na zlúčeniny vzorca I (pokial Ri je skupina CHCOR3OR4, R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina) musia byť skupiny R2, R3 a R4 vybrané tak, aby existovala možnosť odstránenia skupín R3 a R4 bez ovplyvnenia skupiny R2.
Chránenie aminoskupiny alkyloxykarbonylovou skupinou, aryloxykarbonylovou skupinou a arylalkyloxykarbonylovou skupinou sa prevádza reakciou zlúčeniny vzorca I, kde Ri je skupina CHOR3OR4, Ri je atóm vodíka, s chlórformátom ako je napríklad etylchlórformát, t-butylchlórformát alebo benzylchlórformát; s dikarbonátom ako je di-t-butyldikarbonát alebo dibenzyldikarbonátom; alebo sa špecifickými činidlami ako je N(benzyloxykarbonyl)sukcinimid. Chránenie acylovou skupinou sa prevádza konvenčnými činidlami kyseliny ako je chlorid alebo anhydrid kyseliny.
Chránenie sa prevádza v inertnom rozpúšťadle, eventuálne v prítomnosti organickej alebo anorganickej bázy pri teplote od 0 °C do 50 °C.
Inertným rozpúšťadlom môže byť ketón ako napríklad acetón;
halogénderivát ako metylénchlorid alebo chloroform; ester ako napríklad etylacetát; éter ako tetrahydrofurán alebo dioxán; alebo vysokovriace rozpúšťadlo ako N,N-dimetylacetamid alebo N,N-dimetylformamid.
Báza použitá pre túto reakciu môže byť rovnaká ako je uvedená vyššie u kroku (i).
(iii) konverzia zlúčeniny vzorca I získanej v kroku (ii) na odpovedajúci aldehyd hydrolýzou, transacetalizáciou alebo hydrogenolýzou acetálovej skupiny - pri výbere postupu je treba vziať v úvahu kompatibilitu so skupinou R2. Táto konverzia vedie k získaniu zlúčeniny vzorca I, kde Ri je skupina CHO, R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina.
Hydrolýza sa prevádza v prítomnosti aspoň stechiometrického množstva vody a organickej alebo anorganickej kyseliny ako je chlorovodíková, sírová, metánsulfónová, p-toluénsulfónová alebo trifluoroctová kyselina pri teplote vhodne od 15 °C do 50 °C.
Rozpúšťadlo môže byť ketón ako acetón, alkohol ako metanol, etanol alebo izopropanol, amid ako N,Ndimetylformamid alebo N,N-dimetylacetamid atď.
Transacetalizácia sa prevádza v prítomnosti ketónu ako je napríklad acetón, ktorý zároveň pôsobí ako rozpúšťadlo, a organické alebo anorganické kyseliny ako je metánsulfónová, ptoluénsulfónová, chlorovodíková alebo sírová kyselina pri teplote vhodne od 15 °C do 50 °C.
Hydrogenolýza sa typicky prevádza za debenzylačných podmienok v prítomnosti katalyzátora v inertnom rozpúšťadle pri teplote od 10 °C do 50 °C. Katalyzátor je výhodne palládium adsorbované na uhlí.
Rozpúšťadlo môže byť alifatický alkohol obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka ako napríklad metanol, etanol, izopropanol alebo butanol, ester ako napríklad etylacetát alebo éter ako napríklad tetrahydrofurán.
Reakčná teplota vhodne od 15 °C do 25 ’C.
Zlúčeniny vzorca I získané vyššie uvedeným postupom sú vhodné ako medziprodukty syntézy Salmeterolu.
Zároveň je predmetom predkladaného vynálezu spôsob prípravy Salmeterolu alebo jeho farmaceutický upotrebiteľných solí zo zlúčenín obecného vzorca I. Uvedený postup je reakciou organokovovéj zlúčeniny obecného vzorce 13
íl) kde
- R3 a R4 sú nezávisle alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alebo tvorí cyklické acetály 1,3-dioxolánového typu;
je vhodne Li, MgBr alebo MgCl; a skupina obsahujúca kov ako lítium, horčík alebo meď, M
Rx je skupina CHO a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina.
R3 a R4 sú nezávisle metylová skupina, etylová skupina alebo benzylová skupina, alebo tvorí cyklické acetály ako 2,2-dimetyl-1,3-dioxán alebo 2-metyl-l,3-dioxán.
R2 je výhodne t-butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina alebo trifluóracetylová skupina.
Reakcia sa prevádza v éterickom inertnom rozpúšťadle, vhodne etylétere alebo tetrahydrofuráne pri nízkych teplotách vhodne od -40 °C do 40 °C a výhodnejšie od -40 °C do 10 °C.
Organokovovú zlúčeninu vzorca 13 možno získať spôsobom popísaným v literatúre (Effenberger F.; Jáger J., J. Org. Chem. (1977), 62, 3867-3873; Seebach D., Neumann H., Chem.
Ber. (1974), 107, 874-853).
Ako ukazuje schéma II, poskytuje reakcia zlúčeniny I s organokovovým činidlom 13 po následnej hydrolýze alkohol 14, z ktorého sa odstránením chrániacich skupín R2, R3 a R4 získa Salmeterol.
(Ri je CHO skupina, R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, alebo acylová skupina)
SaImeterci kde:
- R3 a R4 sú nezávisle alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina, alebo tvorí cyklické acetály 1,3-dioxánového typu ako je 2,2-dimetyl-l, 3-dioxán alebo 2-metyl-l,3-dioxán; a
R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina.
Izolácia alkoholu zo surového produktu reakcie 14 zahrnuje reakciu s vodou v okyslenom prostredí.
Odstránenie vyššie uvedených chrániacich skupín, R2, R3 a R4 zo zlúčeniny vzorca 15 vedie k Salmeterolu. Tento stupeň možno previesť v jednom alebo niekoľko krokoch. Podmienky reakcie závisia na povahe rôznych chrániacich skupín, a reakcii možno previesť kyslou alebo bázickou hydrolýzou alebo hydrogenolýzou známymi postupmi (viď. napríklad Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley & Sons Ed., Inc. 1991) .
Salmeterol možno bežnými postupmi previesť na jeho farmakologicky upotrebiteľné adičné soli ako je hydrochlorid, fumarát, maleát alebo xynafoát.
Príklady prevedenia vynálezu
Príklad 1
- (6-Brómhexyloxy)butylbenzén
K zmesi 5 ml (32,75 mmol) 4-fenylbutanolu a 10,1 ml (65,66 mmol) 1,6-dibrómhexánu sa pridá 8 g (121,2 mmol) práškového hydroxidu draselného a 1,112 g (3,28 mmol) hydrogénsíranu tetrabutylamónneho. Suspenzia sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti, potom sa filtruje a filtrát sa rozpustí v 50 ml dietyléteru. Výsledný roztok sa premyje vodou, vysuší bezvodným síranom sodným, éter sa odparí a zvyšok destiluje vo vákuu (pri tlaku 13,3 Pa; 0,1 mm stĺpca ortuti). Prvá frakcia s teplotou varu do 100 °C obsahuje zmes východzích látok, druhá frakcia s teplotou varu 150 °C obsahuje 7,60 g 4-(6brómhexyloxy)butylbenzénu (74,4 %).
3H NMR (CDC13) , δ (ppm) : 1, 3-2, 0 (m, 12H) , 2, 6 (t, 2H, CH2-C6H5), 3,4 (m, 6H, -CH2-O-CH2- + - CH2Br) , 7,1-7,4 (m, 5H, C6H5)
Príklad 2
Hydrobromid N-dimetoxyetyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu
K roztoku 8,7 ml (79,85 mmol) dimetylacetálu aminoacetaldehydu v 60 ml toluénu sa za varu pridá po kvapkách roztok 10 g (31,94 mmol) 4-(6-brómhexyloxy)butylbenzénu v 40 ml toluénu. Reakčná zmes sa 4 hodiny zohrieva k varu, potom sa toluén odparí za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridá 50 ml dichlórmetánu. Výsledný roztok sa mieša 15 min s roztokom 20 ml 47% bromovodíkovej kyseliny zriedenej 20 ml vody. Reakčná zmes sa dekantuje, dichlórmetán sa odparí do sucha, zvyšok sa prevrství éterom a filtruje. Tým sa získa 4,31 g (32,3 %) hydrobromidu N-dimetoxyetyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu..
3Η NMR (CDC13) , δ (ppm) : 1, 3 (m, 4H) , 1, 6 (m, 6H) , 1, 9 (m, 2H) , 2,6 (t, 2H, -CH2-C6H5) , 3,0 (m, 4H, -CH2-NH-CH2-) , 3,4 (c, 4H, -CH2-O-CH2-) , 3,45 (s, 6H, 2*CH3) , 4,95 (t, 1H, CH(OCH3)2 ), 7, 1-7, 3 (m, 5H, -C6H5) .
Príklad 3
Hydr obr ornici N-benzyl-6- (4-fenylbutoxy)hexylamínu
Zmes obsahujúca 7,34 g (25, 53 mmol) 4-(6-brómhexyloxy)butylbenzénu a 10,3 ml (94,30 mmol) benzylamínu sa zohrieva 8 hodín na teplotu 125 °C. Prebytok benzylamínu sa odstráni destiláciou a zvyšok sa rozpustí v 30 ml metyletylketónu. K výslednému roztoku sa pri teplote 50 °C pridá roztok 7,43 ml 47% kyseliny bromovodíkovej v 50 ml vody. Zmes sa potom 15 minút mieša a potom dekantuje. Organická fáza sa odparí do sucha a zvyšok sa rozmieša v étere a filtruje za získania 5,9 g (59,8 %) hydrobromidu N-benzyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu.
1H NMR (CDC13) , δ (ppm): 1,2-2,0 (m, 12H) , 2,6 (t, 2H, -CH2C6H5) , 2,8 (m, 2H, -NH-CH2-CH2-) , 3,35 (m, 4H, - CH2-O-CH2-) ,
4,05 (t, 2H, -NH-CH2-C6H5) , 7,1-7,7 (m, 10H, 2*-C6H5) , 9, 35 ( s, 2H) .
| IČ spektrum (KBr, 750, 690. | cm-1 ) : 2930, 2830, 2 | 785, 1430, 1105, | |
| Príklad 4 | |||
| 6- (4-Fenylbutoxy) hexylamín | |||
| Roztok 4,02 | g (11,86 | mmol) | N-benzyl-6-(4- |
| fenylbutoxy)hexylamínu | sa v 40 ml | etanolu | hydrogenuje pri |
| teplote miestnosti a atmosférickom | tlaku za | pomoci 0,4 g 5% | |
| palládia na uhlí. Po | spotrebovaní | 300 ml | vodíku sa zmes |
filtruje na kremeline a filtrát sa zahustí za získania 2,89 g (97, 9 %) 6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu vo forme oleja.
3Η NMR (CDCls ), δ (ppm): 1,2-1,8 (m, 12H), 2,65 (c, 4H, -CH2 C6H5) + -CH2-NH2), 3,4 (c, 4H, -CH2-O-CH2-) , 7,1-7,4 (m, 5H, -C6 H5) ·
Príklad 5
N-Benzyl-6-N-dietoxyetyl-6- (4-fenylbutoxy)hexylamín
K 25 ml dimetylformamidu sa pridá 5 g (11,90 mmol) Nbenzyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu, 1,85 mi (11,93 mmol) dietylacetálu brómacetaldehydu a 3,29 g (23,84 mmol) uhličitanu draselného. Suspenzia sa 22 hodín zohrieva na teplotu 80 °C, potom sa dimetylformamid odstráni filtráciou za zníženého tlaku. K surovému produktu sa pridá 30 ml metylénchloridu a zmes sa premyje 30 ml vody. Organická fáze sa dekantuje, vysušia bezvodným síranom sodným, zahustí do sucha a čistí kolónovou chromatografiou na silikagéle (gradient metylénchlorid až metylénchlorid/etylacetát 9:1). Získa sa 2,25 g (51 %) N-benzyl-N-dietyloxyetyl-6-(4fenylbutoxy)hexylamínu vo forme oleja.
1H NMR (CDC13) , δ (ppm) : 1, 2 (t, 6Η, 2*-CH3) , 1, 2-1, 8 (m, 12H) , 2,45 (t, 2H, -CH2-C6H5) , 2,6 (m, 4H, - CH2-N-CH2 -) , 3,33,7 (m, 8H, - CH2-O-CH2 - + 2*-CH2- CH3) , 4,55 (t, 1H, -CH (O
CH2- CH3) , 7,1-7,4 (m, 10H, 2*-C6H5) .
Príklad 6
N-Di e t oxy etyl -5-(4-f enyl b u t oxy) h exyl ami n
K roztoku 2,77 g (11,12 mmol) 6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu v 20 ml dimetylformamidu sa pridá 1,54 g (11,16 mmol) uhličitanu draselného a 1,68 g (11,17 mmol) dietylacetálu brómacetaldehydu. Zmes sa nechá miešat 20 hodín pri teplote 80 °C, dimetylformamid sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku. Výsledný surový produkt sa rozpustí v 30 ml metylénchloridu, premyje sa 30 ml vody, organická fáza sa vysuší bezvodným síranom sodným, zahustí do sucha a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéle (gradient metylénchlorid/etylacetát 1:1 až etylacetát). Tým sa získa 1,73 g (42,6 %) N-dietoxyetyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu vo forme oleja.
Alternatívne sa 2,39 g (90,3 %) N-dietoxyetyl-6-(4-fenylbutoxy) hexylamínu získa hydrogenáciou zmesi 3,24 g (7,53 mmol) N-benzyldietoxyetyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu a 0,32 g 5% palládia na uhlí v 35 ml etanole pri teplote miestnosti a atmosférickom tlaku.
XH NMR (CDCI3 ) δ (ppm) : 1, 2 (t, 6H, 2*CH3) , 1, 25-1, 8 (m, 12H) , 2,6 (c, 2H, -CH2-CH3) , 2,7 (d, 1H, -NH-), 3,4 (c, 4H, 2*-OCH2CH3) , 3,5-3,8 (m, 4H, - CH2-O-CH2-) , 4,6 (t, 1H, -CH (O
CH2CH3)2 ), 7,1-7,3 (m, 5H, - C6H5) .
Príklad 7
N-Ben zyl oxykarbonyl -N-dime toxye tyl -6- (4 -fenylbutoxy) hexyl amín
K roztoku 4,15 g (9,93 mmol) hydrobromidu N-dimetoxyetyl6(4-fenylbutoxy)hexylamínu v 40 ml acetónu sa pridá 1,4 ml trietylamínu a 2,41 g (10,71 mmol) N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimidu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, acetón sa potom odparí a k zvyšku sa pridá 40 ml éteru. Výsledná zmes sa trikrát premyje 40 ml vody. Po oddelení sa éterová fáza vysuší síranom sodným a odparí do sucha. Získa sa 4,46 g (95,3 %) N-benzyloxykarbonyl-N-dimetoxyetyl-6-(4fenylbutoxy)hexylamínu vo forme oleja.
Ή NMR (CDC13), δ (ppm): 1,2-1,8 (m, 12H) , 2,65 (t,2H,CH2-C6
H5) , 3,2-3,5 (m, 14H, 2*CH3 + -CH2-N-CH2- + -CH2-O-CH2-) , 4,34,6 (dt, IH, -CH (OCH3)2 ) , 5, 15 (s, 2H, -O-CH2-C6H5) , 7,1-7, 4 (m, 10 H, 2*C6H5) .
Príklad 8
Ν-Benzyl oxykarbonyl -N-di a t oxye tyl -6- (fenylbut oxy) h exyl and. n
K roztoku 2,39 g (6,55 mmol) N-dietoxyetyl-6-(4fenylbutoxy)hexylamínu v 25 ml acetónu sa pridá 1,59 g (7,07 mmol) N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimidu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, acetón sa odstráni odparením a pridá sa 30 ml etylacetátu. Výsledná zmes sa trikrát premyje 30 ml vody. Organická fáza sa po oddelení vysuší bezvodným síranom sodným a odparí do sucha. Získa sa 3,28 g (99 %) Nbenzyloxykarbonyl-N-dietoxyetyl-6- (fenylbutoxy)hexylamínu vo forme oleja.
Ή NMR (CDC13 ), δ (ppm): 1,1-1,8 (m, 18H) , 2,65 (t, 2H, CH2 C6H5), 3,3-3,8 (m, 12H, 2*-O-CH2CH3 + -CH2-N-CH2 - + -CH2-O-CH2 ), 4,4-4,7 (dt, IH, -CH (OCH2CH3) 2) , 5,15 (s, 2H, -O-CH2-C6H5) ,
7,1-7,4 (m, 10H, 2*-C6H5) .
Príklad 9
N-Benzyloxykarbonyl-N- (2-oxoetyl)-6-(4- fenylbutoxy)hexylamín
K roztoku 3,89 g (8,26 mmol) N-benzyloxykarbonyl-Ndimetoxyetyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu v 50 ml acetónu s pridá 0,786 g monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny (4,13 mmol). Zmes sa nechá miešať 4 hodiny pri teplote miestnosti, acetón sa potom odparí a surový produkt sa rozpustí v 50 ml éteru a premyje 50 ml vody. Organická fáza sa oddelí, vysuší bezvodným síranom sodným, odparí do sucha a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéle (gradient metylénchlorid až zmes metylén-chlorid/etylacetát 4:1). Získa sa 2,66 g (75,7 %)N-benzyloxy-karbonyl-N-(2-oxoetyl)-6-(fenylbutoxy)hexylamínu vo forme oleja.
Alternatívne sa 1,66 g (72, 3 %) N-benzyloxykarbonyl-N-(2oxoetyl)-6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu získa z 2,70 g (5,41 mmol)N-benzyloxykarbonyl-N-dietoxyetyl-6-(4fenylbutoxy)hexylamínu postupom popísaným vyššie.
1HNMR (CDC13), ó(ppm): 1,2-1,8 (m, 12H) , 2,65 (t, 2H, CH2-C6H5) , 3,4 (m, 6H, -CH2-N<, -CH2-O-CH2-) , 4,0 (d, 2H, -O-CH2-C6H5) , 5,15 (d, 2H, -CH2-CHO) , 7,1-7,4 (m, 10H, 2*C6H5) , 9,6 (d, IH, CHO) .
Príklad 10
2,2-Dimetyl -6-brómbenzo-1,3-dioxán
K roztoku 5,0 g (24,63 mmol) 3-bróm-6hydroxybenzylalkoholu v 30 ml acetónu chladenému na teplotu 0 °C sa po kvapkách pridá roztok 1,15 g (8,62 mmol) chloridu hlinitého v 20 ml éteru. Výsledná zmes sa nechá miešať 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 50 ml 10% roztoku hydroxidu sodného vopred ochladeného na teplotu 5 °C. Organická vrstva sa oddelí, dvakrát premyje 20 ml vody, vysuší bezvodným síranom sodným a odparí do sucha. Zvyšok sa destiluje za zníženého tlaku za získania 4,85 g (81 %) 2,2-dimetyl-6-brómbenzo-l,3-dioxánu vo forme oleja.
XH NMR (CDC13 ) δ (ppm): 1,5 (s, 6H, 2*CH3 ), 4,8 (s, 2H, -O-CH2 -), 6,7 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,25 (dd, 1H).
Príklad 11
N- (2-(2,2-Dimetyl-4H-benzo[l,3]dioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl-Nbenzyloxykarbonyl-6- (4-fenylbutoxy)hexylamín
K zmesi 0,166 g (6,83 mmol) horčíka a 1 ml tetrahydrofuránu sa pridá niekoľko kvapiek roztoku obsahujúceho 1,51 g (6,21 mmol) 2,2-dimetyl-6-brómbenzo-l,3dioxánu v 20 ml tetrahydrofuránu a katalytickom množstve 1,2dibrometánu. Po naštartovaní reakcie sa pridáva roztok 2,2dimetyl-6-brómbenzo-l,3-dioxánu, čím sa udržuje teplota 40 °c. Po dokončení pridávania (15 min) sa reakčná zmes nechá miešať ďalších 30 minút pri teplote 40 °C.
Zmes sa potom ochladí na teplotu -7 °C a pridá sa roztok
2,64 g (6,21 mmol) N-benzyloxykarbonyl-N-2-oxoethyl-6-(4fenylbutoxy) hexylamínu v 5 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa nechá mieša 1 hodinu pri teplote 0 °C, potom sa vytemperuje na teplotu miestnosti a pridá sa 30 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a zmes sa mieša 15 minút. Nakoniec sa pridá 30 ml etylacetátu, organická fáza sa oddelí, premyje 30 ml vody, vysuší bezvodným síranom sodným, zahustí do sucha a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéle (gradient metylénchlorid až metylénchlorid/etylacetát 4:1). Získa sa
1,50 g (40, 9 %) N-[2-(2,2-dimetyl-4H-benzo[1,3]dioxín-6-yl)2-hydroxyetyl]-N-benzyloxykarbonyl-6-(4fenylbutoxy)hexylamínu.
3H NMR (CDCla ), δ (ppm) : 1,4-1,8 (m, 18H) , 2,65 (t, 2H, -CH2C6Hs), 3,1-3,6 (m, 9H) , 4,8 (m, 3H, - CH (OH)-, - CH2-O-) , 5, 15 (s, 2H, -O-CH2 -C6H5) , 6,8 (d, 1H) , 7, 0-7, 4 (m, 12H) .
IČ spektrum (KBr, cm1 ) : 3430, 2930, 2860, 1695, 1500,
1265, 1120.
Príklad 12
N- [2- (2,2 -Dime tyl - 4H-benzo [ 1,3 ]di oxí n -6-yl) -2 -hydr oxy e tyl -6(4 -fenyl but oxy J h exyl ami n
0,9 g (1,53 mmol) N-[2-(2,2-dimetyl-4H-benzo [1,-3] dioxín-6yl)2-hydroxyetyl-N-benzyloxykarbonyl-6-(4fenylbutoxy)hexylamínu sa hydrogenuje za prídavku 0,1 g 5 % palládia na uhlí v 30 ml metanolu za atmosférického tlaku a teploty miestnosti. Keď sa spotrebuje 50 ml vodíka, katalyzátor sa odfiltruje na kremeline a filtrát sa zahustí do sucha za získania 0,69 g (99 %) N- [2-(2,2-dimetyl-4Hbenzo[1,3]dioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl-6-(4fenylbutoxy)hexylamínu.
XH NMR (CDC13 ) , δ (ppm) : 1, 3-2, 0 (m, 12H) , 1, 55 (s, 6H, 2*CH3 ) , 2,6 (t, 2H, -CH2-C6H5) , 2,9-3,2 (m, 4H, - CH2 -N- CH2 ), 3,35 (c, 4H, - CH2-O-CH2-), 4,8 (s, 2H, -CH2-O-) , 5,25 (dd,
1H, -CH(OH)-), 6,75 (d, 1H) , 7,05{d, 1H) , 7,1-7,3 (m, 6H) .
IČ spektrum (KBr, cm-1 ) : 3355, 2930, 2855, 1630, 1595, 1490,
1260, 1120.
Príklad 13
4-Hydroxy-al-[[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]aminolmetyl]-1,3-benzéndimetanol
K roztoku 0,6 g (1,32 mmol) [2-(2,2-dimetyl-4H-benzo[1,3 J dioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]-6-[4-fenylbutoxy)hexylamínu v 20 ml zmesi metanolu a vody 1:1 sa pridá 0,15 ml (1,75 mmol) 35% kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti, potom sa metanol odparí za zníženého tlaku. Výsledná vodná zmes sa extrahuje 20 ml metylénchloridu. Organická fáza sa premyje postupne 20 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 20 ml vody a vysuší bezvodným síranom sodným. Odparenie zmesi do sucha poskytne 0,24 g (43,9 %)2-hydroxymetyl-4-{l-hydroxy-2-[6-(4-fenylbutoxy)hexylamino]etyl}fenolu.
| 2H NMR | (CDC13 ), δ (ppm): 1,2-1,8 | (m, | 12H), 2,4-2,7 (m, | 6H, -CH2 |
| -n-ch2 | - + -CH2- C6H5), 3,3-3,5 | (m, | 4H, - CH2-O-CH2-), | 4,4-4,6 |
| (m, 3H, | -CH2-OH + -CH (OH)-) , 5, | 1 | (s, 4H, 3*OH + NH) | , 6, 7 |
| (d, 1H) | , 6, 8-7, 0 (m, 2H) , 7, | 1-7 | , 3 (m, 5H, - C6H5) | • |
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát 6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu obecného vzorca I:(Ií kde- Ri je skupina CHO alebo skupina CHOR3OR4, kde R3 a R4 sú nezávisle alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylové skupiny alebo tvoria 5 alebo 6-členné cyklické acetály; aR2 je atóm vodíka, benzylová skupina alebo alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina.
- 2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde Ri je skupina CHO a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina.
- 3. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R3 a R4 sú nezávisle metylová skupina, etylová skupina, benzylová skupina, alebo tvorí buď1,3-dioxolány alebo 1,3-dioxány.
- 4. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek nároku 1 a 2, kde R2 je t-butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina alebo trifluóracetylová skupina.
- 5. Spôsob prípravy Salmeterolu alebo jeho farmaceutický upotrebiteľných solí vyznačujúci sa tým, že sa prevedie v inertnom rozpúšťadle za nízkej teploty reakcia organokovovéj zlúčeniny obecného vzorca 13 so syntetickým medziproduktom vzorca I:(D kde-Ri a R4 sú nezávisle alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina, alebo tvorí cyklické acetály1,3-dioxolánového typu;- M je skupina obsahujúca kov zo skupiny, ktorú tvorí lítium, horčík alebo meď; aRi je skupina CHO a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina;a potom sa prevedie hydrolýza a odstránenie chrániacich skupín.
- 6. Spôsob podlá nároku 5vyznačujúci sa tým, že uvedené inertné rozpúšťadlo je éter ako etyléter alebo tetrahydrofurán.
- 7. Spôsob podľa nároku 5vyznačujúci sa tým, že sa uvedená reakcia prevádza pri teplote od -40 °C do 40 °C, vhodne od -40 °C do 10 °C.podlá nároku 5vyznačujúci R3 a R4 sú nezávisle metylová skupina, benzylová skupina, alebo 2-metyl-l,3-dioxán.sa tým, skupina,2,2-dimetyl
- 8. Spôsob že skupiny etylová 1,3-dioxán
- 9. Spôsob podía nároku 5vyznačujúci sa tým, že M je atóm lítia, skupina MgBr alebo skupina MgCl.
- 10. Spôsob prípravy derivátu 6-(4fenylbutoxy)hexylamínu obecného vzorca I podlá ktoréhokolvek nároku 1 až4 vyznačujúci sa tým, že sa prevedú nasledujúce kroky:(i) alkylácia amínu reakciou zlúčeniny vzorca 11 so zlúčeninou vzorca 12 kde:- R3 a R4 sú nezávisle alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylové skupiny, alebo tvoria 5 alebo 6členné cyklické acetály; a- Zi a Z2 sa vzájomne líšia a sú rovnaké ako L alebo NHR2 , kde L je odstupujúca skupina ako atóm chlóru, brómu, jódu, metánsulfonyloxyskupina alebo p-toluénsulfonyloxyskupina; a R2 je atóm vodíka alebo benzylová skupina; v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti organickej alebo anorganickej bázy pri teplote od 25 °C do 110 °C, za získania zlúčeniny obecného vzorca I:kde Ri je skupina CHOR3OR4 a R3 je atóm vodíka alebo benzylová skupina;(ii) chránenie aminoskupiny zlúčeniny vzorca I získanej v kroku (i) vhodným činidlom (a predchodzia hydrogenácia, pokial R2 je benzylová skupina) v inertnom rozpúšťadle a voliteíne v prítomnosti organickej alebo anorganickej bázy pri teplote od 0 °C do 50 °C, za získania zlúčeniny vzorca I, kde Ri je skupina CHOR3OR4 a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina;(iii) konverzia zlúčeniny získanej v kroku (ii) na odpovedajúci aldehyd hydrolýzou, transacetalizáciou alebo hydrogenolýzou acetálovej skupiny za získania zlúčeniny obecného vzorca I, kde R2 je skupina CHO a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina.
- 11. Spôsob podľa nároku 10 vyznačujúci sa tým, že v kroku (i) sa inertné rozpúšťadlo vyberie zo skupiny, ktorú tvorí vysokovriace aprotické rozpúšťadlá ako N, N-dimetylformamid, N-metylpirrolidón alebo dimetylsulfoxid, alebo halogénované rozpúšťadlá ako metylénchlorid alebo chloroform, alebo éter ako tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo aromatický uhľovodík ako benzén, toluén alebo xylén.
- 12. Spôsob podlá nároku 10 vyznačujúci sa tým, že organická báza v kroku (i) a (ii) sa vyberie zo skupiny, ktorú tvoria terciárne aminy ako trietylamín alebo diizopropylamín, aromatické aminy ako Ν,Ν-dimetylanilin, alebo heterocyklická aminy ako pyridín, alebo uhličitan alebo hydrogenuhličitan.
- 13. Spôsob podía nároku 10 vyznačujúci sa tým, že v kroku (ii) sa uvedené činidlo vyberie zo skupiny, ktorú tvoria chlórformáty ako etylchlórformát, tbutylchlórformát alebo benzylchlórformát; dikarbonáty ako dit-butyldikarbonát alebo dibenzyldikarbonát; alebo špecifické činidlá ako N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimid; alebo chlorid kyseliny alebo anhydrid.
- 14. Spôsob podía nároku 10 vyznačujúci sa tým, že v kroku (ii) sa inertné rozpúšťadlo vyberie zo skupiny, ktorú tvoria ketóny ako acetón, halogénované deriváty ako metylénchlorid alebo chloroform, estery ako etylacetát, étery ako tetrahydrofurán alebo dioxán alebo vysokovriaca rozpúšťadlá ako N,N-dimetylacetamid alebo N,N-dimetylformamid.
- 15. Spôsob podlá nároku 10 vyzná, čujúci sa tým, že v kroku (iii) sa hydrolýza prevádza v organickom rozpúšťadle v prítomnosti aspoň stechiometrického mnôžstva vody a organickej alebo anorganickej kyseliny.
- 16. Spôsob podía nároku lOvyznačujúci sa tým, že v kroku (iii) sa transacetalizácia prevádza v prítomnosti ketónu a organickej alebo anorganickej kyseliny.
- 17. Spôsob podía ktoréhokoľvek nároku 15 alebo 16 vyzná čujúci sa tým, že sa reakcia prevádza v prítomnosti chlorovodíkovej, sírovej, metánsulfónovej, p-toluénsulfónovej alebo trifluóroctovej kyseliny pri teplote od 15 °C do 50 ’C.
- 18. Spôsob podlá nároku 10 vyznačujúci sa tým, že v kroku (iii) sa hydrolýza prevádza v prítomnosti katalyzátora a v inertnom rozpúšťadle pri teplote od 10 °C do 50 ’C.
- 19. Spôsob podľa nároku 18 vyznačujúci sa tým, že katalyzátor je palládium.
- 20. Spôsob podía nároku 18 vyznačujúci sa tým, že sa rozpúšťadlo vyberie zo skupiny, ktorú tvoria alifatické alkoholy obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka ako metanol, etanol, izopropanol alebo butanol, estery ako atylacetát alebo étery ako tetrahydrofurán.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009802014A ES2142771B1 (es) | 1998-09-28 | 1998-09-28 | Nuevos derivados de la 6-(4-fenil-butoxi) hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol. |
| PCT/ES1999/000294 WO2000018722A2 (es) | 1998-09-28 | 1999-09-20 | Nuevos derivados de la 6-(4-fenilbutoxi)hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3862001A3 true SK3862001A3 (en) | 2002-09-10 |
| SK284366B6 SK284366B6 (sk) | 2005-02-04 |
Family
ID=8305274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK386-2001A SK284366B6 (sk) | 1998-09-28 | 1999-09-20 | Deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu, spôsob jeho prípravy a spôsob prípravy salmeterolu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6388134B1 (sk) |
| EP (1) | EP1132373B1 (sk) |
| JP (1) | JP3786834B2 (sk) |
| KR (1) | KR100479256B1 (sk) |
| CN (1) | CN1189446C (sk) |
| AT (1) | ATE254596T1 (sk) |
| AU (1) | AU756042B2 (sk) |
| BR (1) | BR9913989A (sk) |
| CA (1) | CA2344647C (sk) |
| CZ (2) | CZ296902B6 (sk) |
| DE (1) | DE69912984D1 (sk) |
| EA (1) | EA003397B1 (sk) |
| ES (2) | ES2142771B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0103969A3 (sk) |
| IL (1) | IL141991A (sk) |
| IS (1) | IS2016B (sk) |
| NO (2) | NO327780B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ511157A (sk) |
| OA (1) | OA11660A (sk) |
| PL (1) | PL196116B1 (sk) |
| PT (1) | PT1132373E (sk) |
| SK (1) | SK284366B6 (sk) |
| TR (1) | TR200100862T2 (sk) |
| WO (1) | WO2000018722A2 (sk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6835857B2 (en) | 2002-03-05 | 2004-12-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Process for the manufacture of 4-(6-bromohexyloxy)-butylbenzene |
| DE10209583B4 (de) * | 2002-03-05 | 2006-01-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Bromhexyloxy)-butylbenzol |
| AU2006303124B2 (en) | 2005-10-17 | 2013-03-28 | Generics [Uk] Limited | Novel process |
| ES2288114B1 (es) * | 2006-04-26 | 2008-12-01 | Quimica Sintetica S.A. | Nuevo procedimiento de sintesis de (6-(4-fenilbutoxi)hexil)aminas n-sustituidas y su uso en la sintesis de salmeterol xinafoato. |
| EP2127641A1 (en) | 2008-05-26 | 2009-12-02 | Inke, S.A. | Micronisable form of salmeterol xinafoate |
| CN101712622B (zh) * | 2009-11-10 | 2012-10-03 | 浙江万里学院 | 抗哮喘药物沙美特罗的制备方法 |
| CN103435505A (zh) * | 2013-09-05 | 2013-12-11 | 南京工业大学 | 一种合成(r)-沙美特罗的方法 |
| US9447067B2 (en) * | 2014-10-03 | 2016-09-20 | Amphastar Pahmaceuticals, Inc. | Method of preparing intermediate of salmeterol |
| KR20230001708U (ko) | 2022-02-17 | 2023-08-24 | 유기택 | 재접착식 슬림 평면형 액자 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
| AU581887B2 (en) * | 1984-04-17 | 1989-03-09 | Glaxo Group Limited | Ethanolamine compounds |
| ES2065269B1 (es) * | 1993-05-11 | 1995-10-01 | S A L V A T Lab Sa | 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion. |
-
1998
- 1998-09-28 ES ES009802014A patent/ES2142771B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-09-20 CN CNB998114324A patent/CN1189446C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-20 ES ES99969711T patent/ES2212672T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-20 NZ NZ511157A patent/NZ511157A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 CZ CZ20033118A patent/CZ296902B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 CZ CZ20010958A patent/CZ296901B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 AT AT99969711T patent/ATE254596T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 HU HU0103969A patent/HUP0103969A3/hu unknown
- 1999-09-20 SK SK386-2001A patent/SK284366B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 OA OA1200100079A patent/OA11660A/en unknown
- 1999-09-20 PT PT99969711T patent/PT1132373E/pt unknown
- 1999-09-20 EA EA200100391A patent/EA003397B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 US US09/806,538 patent/US6388134B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-20 AU AU59839/99A patent/AU756042B2/en not_active Ceased
- 1999-09-20 PL PL348572A patent/PL196116B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 BR BR9913989-8A patent/BR9913989A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-20 CA CA002344647A patent/CA2344647C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-20 JP JP2000572184A patent/JP3786834B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-20 WO PCT/ES1999/000294 patent/WO2000018722A2/es active IP Right Grant
- 1999-09-20 KR KR10-2001-7003977A patent/KR100479256B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 TR TR2001/00862T patent/TR200100862T2/xx unknown
- 1999-09-20 IL IL14199199A patent/IL141991A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 DE DE69912984T patent/DE69912984D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-20 EP EP99969711A patent/EP1132373B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-03-08 IS IS5880A patent/IS2016B/is unknown
- 2001-03-08 NO NO20011197A patent/NO327780B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-16 NO NO20084343A patent/NO20084343L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5225585A (en) | Production of fluoxetine and new intermediates | |
| EP0989113B1 (en) | A process for preparing 2-aminomalonic acid derivatives | |
| WO2009090320A1 (fr) | Procede de preparation d'une piperidine disubstituee et intermediaires | |
| SK3862001A3 (en) | New derivatives of 6-(4-phenylbutoxy)hexylamine and process for producing salmeterol | |
| CZ284256B6 (cs) | Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin | |
| US5618968A (en) | N-substituted derivatives of N-methyl-3-(p-trifluoromethylphenoxy)-3-phenylpropylamine and the procedure for their preparation | |
| JP2005522478A (ja) | コンブレタスタチンの製造方法 | |
| EP2666771A1 (en) | Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives | |
| US20100137592A1 (en) | Process for preparing purine derivative | |
| EP1904469B1 (en) | New pyrocatechin derivatives | |
| US6441173B1 (en) | Process for preparing indane carboxylate and cyclopentano [6] pyridine derivatives | |
| FR2528422A1 (fr) | Nouveaux derives du 1,2,3,4-tetrahydronaphtalene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique contenant ces derives | |
| SK29099A3 (en) | Process for the preparation of fluoxetine | |
| JP3046401B2 (ja) | ６−〔１−（ｎ−アルコキシイミノ）エチル〕サリチル酸誘導体及びその製造法 | |
| CZ290864B6 (cs) | Benzo[b]thiofen-5-ylderiváty | |
| PL182914B1 (pl) | Sposób wytwarzania (-)-N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydyn-1-ylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]benzamidu | |
| MXPA01003222A (en) | New derivatives of 6-(4-phenylbutoxy)hexylamine and process for producing salmeterol | |
| KR100788532B1 (ko) | 항해수성 2,2-이중치환된 1,3-디옥솔란 | |
| JPH054949A (ja) | 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法 | |
| SK4732000A3 (en) | Preparation of asymmetric cyclic ureas through a monoacylated diamine intermediate | |
| SK283454B6 (sk) | Spôsob výroby terbinafínu a medziprodukt jeho prípravy E-izomér tozylátovej soli (E)-N-(3-chlór-2-propenyl)-N-metyl- 1-naftalénmetylamínu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100920 |