SI9300169A - 3,4-disubstituted phenylcyclohex-1-yl carboxylates useful tor treatingpde iv related diseases - Google Patents

3,4-disubstituted phenylcyclohex-1-yl carboxylates useful tor treatingpde iv related diseases Download PDF

Info

Publication number
SI9300169A
SI9300169A SI9300169A SI9300169A SI9300169A SI 9300169 A SI9300169 A SI 9300169A SI 9300169 A SI9300169 A SI 9300169A SI 9300169 A SI9300169 A SI 9300169A SI 9300169 A SI9300169 A SI 9300169A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
cyano
methoxyphenyl
mmol
cis
cyclohexane
Prior art date
Application number
SI9300169A
Other languages
English (en)
Other versions
SI9300169B (sl
Inventor
Siegfried Benjamin Christensen
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SG1996007903A external-priority patent/SG47107A1/en
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of SI9300169A publication Critical patent/SI9300169A/sl
Publication of SI9300169B publication Critical patent/SI9300169B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Description

Te spojine inhibirajo nastajanje faktorja tumorske nekroze in so uporabne pri zdravljenju bolezenskih stanj, ki jih posreduje ali poslabšuje nastajanje TNF. Spojine v smislu izuma so tudi uporabne pri posredovanju ali inhibiciji encimske ali katalitske aktivnosti fosfodiesteraze IV in so zato uporabne pri zdravljenju bolezenskih stanj, pri katerih je potrebno njeno posredovanje ali inhibiranje.
SmithKline Beecham Corporation
3,4-disubstituirani fenilcikloheks-l-ilkarboksilati, uporabni za zdravljenje bolezni, ki so v zvezi s PDEIV
Področje izuma
Pričujoči izum se nanaša na nove spojine, na farmacevtske pripravke, ki vsebujejo te spojine, in na njihovo uporabo pri zdravljenju alergijskih in vnetnih bolezni in za inhibiranje nastajanja faktorja tumorske nekroze (TNF).
Ozadje izuma
Bronhialna astma je kompleksna, multifaktorialna bolezen, za katero je značilno reverzibilno zoženje dihalnih poti in hiperreaktivnost respiratornega trakta na zunanje dražljaje.
Identifikacijo novih terapevtskih sredstev za astmo otežkoča dejstvo, da so za razvoj bolezni odgovorni številni mediatorji. Zato se zdi malo verjetno, da bo imelo odstranjenje učinkov enega samega mediatorja bistven učinek na vse tri komponente kronične astme. Alternativa mediatorskemu pristopu je reguliranje aktivnosti celic, ki so odgovorne za patofiziologijo bolezni.
En tak način je z zvišanjem nivojev cAMP (ciklični adenozin 3’,5’-monofosfat). Pokazalo se je, da je ciklični AMP drugi prenašalec informacij, ki posreduje biološke odzive širokemu krogu hormonov, nevrotransmiterjev in učinkovin [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973]. Če se ustrezni agonist veže na specifične receptorje na celični površini, se aktivira adenilat ciklaza, ki pospešeno pretvori Mg+2-ATP v cAMP.
Ciklični AMP modulira aktivnost večine, če ne vseh celic, ki prispevajo k patofiziologiji astme, ki jo povzročajo zunanji vzroki (alergijske astme). Kot tako bi dihal, 2) inhibiranje sproščanja mediatorja mastocitov, 3) supresijo degranulacije nevtrofilcev, 4) inhibicijo degranulacije bazofilcev, in 5) inhibicijo aktivacije monocitov in makrofagov. Zato naj bi bile spojine, ki aktivirajo adenilat ciklazo ali inhibirajo fosfodiesterazo, učinkovite pri supresiji neustrezne aktivacije gladkega mišičja dihal in širokega kroga vnetnih celic. Glavni celični mehanizem za inaktivacijo cAMP je hidroliza 3’-fosfodiestrske vezi z enim ali več člani iz družine izocimov, kijih označujemo kot ciklične nukleotid fosfodiesteraze (PDE).
Sedaj pa se je pokazalo, da je določeni izocim ciklične nukleotid fosfodiesteraze (PDE), PDE IV, odgovoren za razpad cAMP v gladkem mišičju dihal in vnetnih celicah. [Torphy, Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Antiasthmatic Agents v New Drugs for Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd., 1989]. Raziskave kažejo, da inhibicija tega encima ne le, da povzroči relaksacijo gladkega mišičja dihal, temveč tudi prepreči degranulacijo mastocitov, bazofilcev in nevtrofilcev in obenem inhibira aktivacijo monocitov in nevtrofilcev. Še več, ugodni učinki inhibitorjev PDE IV so izrazito potencirani, če zvečamo s primernimi hormoni ali avtokoidi, kot se to dodaja in vivo, aktivnost adenat ciklaze tarčnih celic. Zato bodo inhibitorji PDE IV učinkoviti v astmatskih pljučih, kjer so nivoji prostaglandina E2 in prostaciklina (aktivatorja adenilat ciklaze) zvišani. Take spojine bi nudile edinstven pristop k farmakoterapiji bronhialne astme in bi imele pomembne terapevtske prednosti pred sredstvi, ki so trenutno na tržišču.
Spojine v smislu izuma tudi inhibirajo nastajanje faktorja tumorske nekroze (TNF), ki je serumski glikoprotein. Pretirano ali neurejeno nastajanje TNF je udeleženo pri posredovanju ali poslabšanju vrste bolezni, vključno revmatičnega artritisa, revmatičnega spondilitisa, osteoartritisa, protina in drugih artritičnih stanj; sepse, septičnega šoka, endotoksičnega šoka, gramnegativne sepse, sindroma toksičnega šoka, sindroma respiratorne stiske odraslih, cerebralne malarije, kronične pljučne vnetne bolezni, silikoze, pljučne sarkodioze, bolezni resorpcije kosti, reperfuzijske poškodbe, reakcije prejemnika pri presaditvi, zavračanje alotransplantatov, vročine in mialgij zaradi okužbe, kot so influenca, kaheksija po okužbi ali malignosti, kaheksija po sindromu pridobljene humane imunske pomanjkljivosti (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-u soroden kompleks), nastanek keloidov, nastanek brazgotinskega tkiva, Crohnova bolezen, ulcerativni kolitis ali piroza poleg vrste avtoimunskih bolezni, kot multiple skleroze, avtoimunskega diabetesa in sistemskega eritematoznega lupusa.
AIDS je posledica okužbe limfocitov T z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV). Identificirali so vsaj tri vrste sevov HIV, to je HIV-1, HIV-2 in HIV-3. Posledica okužbe s HIV je, da je imunost, ki jo posredujejo celice T, oslabljena in da kažejo okužene osebe resne oportunistične okužbe in/ali nenavadne neoplazme. Za vdor HIV v limfocit T je potrebna aktivacija limfocitov T. Virusi, kot je HIV-1 ali HIV-2, okužijo limfocite T po aktivaciji celic T in tako ekspresijo in/ali replikacijo virusnega proteina posreduje ali ohranja taka aktivacija celic T. Ko je aktivirani limfocit T enkrat okužen s HIV, mora ostati limfocit T v aktiviranem stanju, da je omogočena ekspresija gena HIV in/ali replikacija HIV.
Citokini, posebej TNF, so udeleženi pri ekspresiji proteina HIV in/ali replikaciji virusa, ki ju posredujejo aktivirane celice T, ker igrajo citokini določeno vlogo pri ohranjanju aktivacije limfocitov T. Zato bo motenje aktivnosti citokinov, kot npr. z inhibiranjem nastajanja citokinov, zlasti TNF, v osebi, okuženi s HIV, pomagalo s tem, da bo omejevalo ohranjanje aktivacije celic T in s tem zmanjševalo napredovanje infektivnosti HIV na celice, ki so bile prej neokužene, kar bo imelo za posledico upočasnitev ali eliminacijo napredovanja imunske disfunkcije, ki jo povzroča okužba s HIV. Tudi monociti, makrofagi in sorodne celice, kot Kuppferjeve celice in glijalne celice, so udeleženi pri ohranjanju okužbe s HIV. Te celice so, podobno kot celice T, tarče za virusno replikacijo in nivo virusne replikacije je odvisen od stanja aktivacije celic [glej Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, Vol. 57, 1989]. Pokazalo se je, da monokini, kot je TNF, aktivirajo replikacijo HIV v monocitih in/ali makrofagih [glej Poli et al., Proč. Natl. Acad. Sci., 87:782-784, 1990], zato inhibicija nastajanja ali aktivnosti monokinov pomaga pri omejevanju napredovanja HIV, kot smo navedli zgoraj za celice T.
TNF je bil tudi udeležen v različnih vlogah pri drugih virusnih okužbah, kot s citomegalovirusom (CMV), virusom gripe, adenovirusom in herpes virusom, iz podobnih razlogov, kot so zgoraj omenjeni.
TNF je povezan tudi z okužbami s kvasovkami in glivicami. Posebno za Candido albicans se je pokazalo, da inducira nastajanje TNF in vitro v humanih monocitih in naravnih celicah ubijalkah [glej Riipi et al., Infection and Immunity, 58(9):2750-54, 1990; in Jafari et al., Journal of Infectious Diseases, 164:389-95, 1991. Glej tudi Wasan et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35, (10):2046:48, 1991; in Luke et al., Journal of Infectious Diseases, 162:211-214,1990].
Sposobnost za kontroliranje neugodnih učinkov TNF podpira uporaba spojin, ki inhibirajo TNF pri sesalcih, ki jim je taka uporaba potrebna. Obstaja potreba po spojinah, ki so uporabne pri zdravljenju bolezenskih stanj, ki jih posreduje TNF, ki jih poslabšuje ali povzroča pretirano in/ali neurejeno nastajanje TNF.
Kratka vsebina izuma
Ta izum se nanaša na nove spojine s formulo (I), kot je prikazana niže, ki so uporabne pri posredovanju inhibicije encimske aktivnosti (ali katalitske aktivnosti) fosfodiesteraze IV (PDE IV). Nove spojine s formulo (I) imajo tudi inhibitorni učinek na faktor tumorske nekroze (TNF).
Ta izum se nanaša tudi na farmacevtske pripravke, ki obsegajo spojino s formulo (I) in farmacevtsko sprejemljiv nosilec ali razredčilo.
Izum se nanaša tudi na metodo za posredovanje ali inhibicijo encimske aktivnosti (ali katalitske aktivnosti) encima PDE IV pri sesalcih, vključno ljudeh, ki obsega dajanje učinkovite količine spojine s formulo (I,) kot je prikazana niže, sesalcu, ki mu je potrebna.
Izum nadalje zagotavlja postopek za zdravljenje alergijske in vnetne bolezni, ki jo obsega dajanje učinkovite količine spojine s formulo (I), kot je prikazana niže, sesalcu, vključno ljudem, ki jim je potrebna.
Izum tudi zagotavlja postopek za zdravljenje astme, ki obsega dajanje učinkovite količine spojine s formulo (I) sesalcu, vključno ljudem, ki jim je potrebna.
Ta izum se nanaša tudi na postopek za inhibiranje nastajanja TNF pri sesalcih, vključno ljudeh, ki obsega dajanje učinkovite količine spojine s formulo (I), ki inhibira TNF, sesalcu, ki mu je tako zdravljenje potrebno. Ta postopek lahko uporabimo za profilaktično zdravljenje ali preprečevanje določenih bolezenskih stanj, kijih posreduje TNF, na katerega reagirajo.
Ta izum se nanaša tudi na postopek za zdravljenje človeka, okuženega z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV), ki obsega dajanje učinkovite količine spojine s formulo (I), ki inhibira TNF, takemu človeku.
Spojine s formulo (I) so tudi uporabne pri zdravljenju virusnih okužb, kjer so virusi zelo občutljivi za pozitivni vpliv TNF na njihov razvoj ali bodo izzvali nastajanje TNF in vivo.
Spojine s formulo (I) so tudi uporabne pri zdravljenju okužb s kvasovkami in glivicami, kjer so kvasovke in glivice občutljive za pozitivni vpliv TNF na njihov razvoj ali bodo izzvale nastajanje TNF in vivo.
Spojine v smislu tega izuma predstavlja formula (I) •3 (D
substituirani z enim ali več halogeni;
mjeOdo 2;
nje 1 do 4;
rje 1 do 6;
R4 in R5 sta neodvisno izbrana izmed vodika ali Cl2 alkila;
R6 je vodik, metil, hidroksil, aril, s halogenom substituiran aril, ariloksiC13 alkil, s halogenom substituiran ariloksiCj 3 alkil, indanil, indenil, C741 policikloalkil, tetrahidrofuranil, furanil, tetrahidropiranil, piranil, tetrahidrotienil, tienil, tetrahidrotiopiranil, tiopiranil, C34 cikloalkil ali C44 cikloalkil, ki vsebuje eno ali dve nenasičeni vezi, kjer so cikloalkilni in heterociklični deli lahko v danem primeru substituirani z 1 do 3 metilnimi skupinami ali eno etilno skupino;
pod pogojem, daje,
a) kadar je Rfi hidroksil, potem je m 2; ali
b) kadar je R6 hidroksil, potem je m 2; ali
c) kadar je R6 2-tetrahidropiranil, 2-tetrahidrotiopiranil, 2-tetrahidrofuranil ali 2-tetrahidrotienil, potem je m 1 ali 2; ali
d) kadar je R6 2-tetrahidropiranil, 2-tetrahidrotiopiranil, 2-tetrahidrofuranil ali 2-tetrahidrotienil, potem je r 1 do 6; ali
e) kadar je n 1 in m 0, potem je R6 različen od H v -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6;
X je YR2, halogen, nitro, NR4R5 ali formil amin;
YjeOaliS(O)m; m’ je 0,1 ali 2; X2jeOaliNRg; X3je vodik ali X;
xje
X5 je H, R9, ORg, CN, C(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRgRg ali NRgRg;
R2 je neodvisno izbran iz skupine, ki sestoji iz -CH3 in -CH2CH3, ki sta v danem primeru substituirana z 1 ali več halogeni; s je Odo 4;
R3 je vodik, halogen, CM alkil, CH2NHC(O)C(O)NH2, s halogenom substituiran C14 alkil, -CH=CR8,R8,, ciklopropil, ki je v danem primeru substituiran z Rg,, CN, ORg, CH2ORg, NR8R1o, CH^NRgR^, C(Z’)H, C(O)OR8, C(O)NRgR10 ali C=CRg„
Z’ je O, NR9, NOR8, NCN, C(-CN)2, CRgCN, CR8NO2, CR8C(O)OR8, CR8C(O)NR8Rg, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR9 ali C(-CN)C(O)NRgR8;
Z je C(Y’)R14, C(O)OR14, C(Y’)NR1oR14, C(NR10)NR10R14, CN, C(NORg)R14, C(O)NR8NR8C(O)Rg, C(O)NR8NR10R14, C(NOR14)Rg, C(NRg)NR10R14, C(NR14)NR8R8, C(NCN)NR1oR14, C(NCN)SR9, (2-, 4- ali 5-imidazolil), 3-, 4- ali
5-pirazolil), (4- ali 5-triazolil[l,2,3]), (3- ali 5-triazolil[l,2,4]), (5-tetrazolil), (2-, 4ali 5-oksazolil), (3-, 4- ali 5-izoksazolil), (3- ali 5-oksadiazolil[l,2,4]), (2oksadiazolil[l,3,4j), (2-tiadiazolil[l,3,4j), (2-, 4- ali 5-tiazolil), (2-, 4- ali
5-oksazolidinil), (2-, 4-, ali 5-tiazolidinil) ali (2-, 4- ali 5-imidazolidinil); kjer so lahko vsi heterociklični obročni sistemi v danem primeru substituirani enkrat ali večkrat z R14;
pikčasta črta v formuli (a) predstavlja enojno ali dvojno vez;
Y’jeOali S;
R? je -(CR4R5)qR12 ali C^ alkil, kjer sta R12 ali C^ alkilna skupina v danem primeru enkrat ali večkrat substituirana s C12 alkilom, ki je v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR1ORU, -C(O)Rg, -C(O)OR8, -ORg, -CN, -C(O)NR10R„, -OC(O)NR„R11, -OC(O)R8, -NRMC(O)NRWR11, -NR10C(O)Ru) -NRWC(O)OR,, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10Rlr -C(NCN)NR1ORU, -C(NCN)SR,, -NRlaC(NCN)SR„ -NR10C(NCN)NR10R1P -NR10S(O)2R„ -S(O)„R„
-NR10C(O)C(O)NR10Rn, -NR10C(O)C(O)R10, tiazolil, imidazolil, oksazolil, pirazolil, triazolil ali tetrazolil;
qje 0,1 ali 2;
R12 je C3 7 cikloalkil, (2-, 3- ali 4-piridil), pirimidil, pirazolil, (1- ali 2-imidazolil), tiazolil, triazolil, pirolil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, furanil, (2- ali 3-tienil), (4ali 5-tiazolil), kinolinil, naftil ali fenil;
Rg je neodvisno izbran izmed vodika ali R9;
Rg, je Rg ali fluor;
R9 je C14 alkil, kije v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori;
Rio je ORg ali Ru;
Rn je vodik ali CM alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori; ali če sta R10 in Rn kot NR10Rn, lahko skupaj z dušikom tvorita 5- do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru vsaj en dodaten heteroatom, izbran izmed O, N ali S;
R13 je oksazolidinil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, imidazolidinil, tiazolidinil, izoksazolil, oksadiazolil ali tiadiazolil, in vsak od teh heterocikličnih obročev je povezan preko atoma ogljika in vsak je lahko nesubstituiran ali substituiran z 1 ali 2 C12 alkilnima skupinama;
R14 je vodik ali R7; ali če sta R10 in R14 kot NR1QR14, lahko skupaj z dušikom tvorita 5do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru enega ali več dodatnih heteroatomov, izbranih izmed O, N ali S;
pod pogojem, da
f) kadar je R12 N-pirazolil, N-imidazolil, N-triazolil, N-pirolil, N-piperazinil, N-piperidinil ali N-morfolinil, potem q ni 1; ali
g) kadar je X2 Rj OCF2H ali OCF3, X je F, OCF2H ali OCF3, je H, s je nič, X5 je H, Zje C(O)OR14 in R14 je nesubstituiran C17 alkil, potem je R3 različen od H;
ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Podroben opis izuma
Ta izum se nanaša na nove spojine s formulo (I) in na farmacevtske pripravke, ki obsegajo spojino s formulo (I) in farmacevtsko sprejemljiv nosilec ali razredčilo. Ta izum se nanaša tudi na postopek za posredovanje ali inhibiranje encimske aktivnosti (ali katalitske aktivnosti) PDEIV pri sesalcu, ki mu je to potrebno, in na inhibiranje nastajanja TNF pri sesalcu, ki mu je to potrebno, ki obsega dajanje učinkovite količine spojine s formulo (I) sesalcu, ki mu je to potrebno.
Inhibitorji fosfodiesteraze IV so uporabni pri zdravljenju različnih alergijskih in vnetnih bolezni, vključno astme, kroničnega bronhitisa, atipičnega dermatitisa, urtikarije, alergijskega rinitisa, alergijskega konjunktivitisa, pomladnega konjunktivitisa, eozinofilnega granuloma, psoriaze, revmatičnega artritisa, septičnega šoka, ulcerativnega kolitisa, Crohnove bolezni, reperfuzijske poškodbe miokardija in možganov, kroničnega glomerulonefritisa, endotoksičnega šoka in sindroma respiratorne stiske odraslih. Poleg tega so inhibitorji PDE IV uporabni pri zdravljenju diabetesa insipidusa, [Kidney Int., 37:362, 1990; Kidney Int., 35:494, 1989] in motenj centralnega živčevja, kot sta depresija in multiinfarktna demenca.
Spojine s formulo (I) so uporabne tudi pri zdravljenju virusnih okužb, kjer so taki virusi občutljivi za pozitivni vpliv TNF na njihov razvoj ali bodo izzvali nastajanje TNF in vivo. Virusi, katerih zdravljenje obravnavamo tukaj, so tisti, ki tvorijo TNF kot posledico okužbe, ali tisti, ki so občutljivi za inhibicijo, kot z neposrednim ali posrednim zmanjšanjem replikacije, z inhibitorji TNF s formulo (I). Taki virusi vključujejo, vendar neomejujoče, HIV-1, HIV-2 in HIV-3, citomegalovirus (CMV), virus gripe, adenovirus in skupino herpes virusov, kot so, vendar neomejujoče, Herpes zoster in Herpes simplex.
Ta izum se bolj določno nanaša na postopek za zdravljenje sesalca, okuženega z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV), ki obsega dajanja učinkovite količine spojine s formulo (I), ki inhibira TNF, takemu sesalcu.
Spojine s formulo (I) lahko uporabimo tudi v zvezi z veterinarskim zdravljenjem živali, torej ne samo ljudi, ki jim je potrebna inhibicija nastajanja TNF. Bolezni, kijih posreduje TNF, primerne za terapevtsko ali profilaktično zdravljenje živali, vključujejo bolezenska stanja, kot so tista, ki smo jih omenili zgoraj, vendar zlasti virusne infekcije. Primeri takih virusov vključujejo, vendar neomejujoče, virus mačje imunske pomajkljivosti (FIV) in druge retrovirusne okužbe, kot virus konjske kužne anemije, virus kozjega artritisa, visna virus, maedi virus in druge lentiviruse.
Spojine s formulo (I) so uporabne tudi pri zdravljenju okužb s kvasovkami in glivicami, kjer so take kvasovke in glivice občutljive za pozitivni vpliv TNF na njihov razvoj ali bodo izzvale nastajanje TNF in vivo. Prednostno bolezensko stanje za zdravljenje je glivični menigitis. Poleg tega lahko dajemo spojine s formulo (I) v kombinaciji z drugimi izbranimi zdravili za sistemske okužbe s kvasovkami in glivicami. Izbrana zdravila za glivične okužbe vključujejo, vendar neomejujoče, razred spojin, imenovanih polimiksini, kot polimiksin B, razred spojin, imenovanih imidazoli, kot klotrimazol, ekonazol, mikonazol in getokonazol; razred spojin, imenovanih triazoli, kot flukonazol in itranazol, in razred spojin, imenovanih amfotericini, zlasti am· fotericin B in liposomski amfotericin B.
Skupno dajanje protiglivičnega sredstva in spojine s formulo (I) se lahko vrši v katerem koli prednostnem pripravku za tako spojino, kakršni so strokovnjaku s tega področja dobro znani, npr. v različnih pripravkih amfotericina B. Skupno dajanje protiglivičnega sredstva in spojine s formulo (I) lahko pomeni istočasno dajanje ali, v praksi, ločeno, vendar zaporedno dajanje sredstev sesalcu. Zlasti lahko spojine s formulo (I) dajemo skupaj s pripravkom amfotericina B, zlasti za sistemske glivične okužbe. Prednostni organizem za zdravljenje je organizem Candida. Spojine s formulo (I) lahko na podoben način dajemo skupno z antivirusnimi ali antibakterijskimi sredstvi.
Spojine s formulo (I) lahko uporabimo tudi za inhibiranje in/ali zmanjšanje toksičnosti protiglivičnega, antibakterijskega ali antivirusnega sredstva tako, da damo učinkovito količino spojine s formulo (I) sesalcu, ki mu je tako zdravljenje potrebno. Prednostno dajemo spojino s formulo (I) za inhibiranje ali zmanjšanje toksičnosti spojin iz razreda amfotericinov, zlasti amfotericina B.
Če je za spojine s formulo (I) R,, alkil, substituiran z 1 ali več halogeni, so halogeni prednostno fluor in klor, bolj prednostno CM alkil, substituiran z 1 ali več fluori. Dolžina prednostno s halogenom substituirane alkilne verige je 1 ali 2 ogljika, in najbolj prednostni so deli -CF3, -CH2F, -CHF2, -CF2CHF2, -CH2CF3 in CH2CHF2. Prednostni substituenti za R, za spojine s formulo (I) so CH2-ciklopropil, CH2C5 6 cikloalkil, C4 6 cikloalkil, C7„ policikloalkil, (3- ali 4-ciklopentenil), fenil, tetrahidrofuran-3-il, benzil ali C,2 alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 ali več fluori, -(0^,.,0(0)0(¾)^¾ -(0^),.,0(0¾)^¾ in -(CH^OH.
Če vsebuje izraz R, del (CR4R5), sta izraza R4 in R5 neodvisno vodik ali alkil. To omogoči razvejenje posameznih metilenskih enot, kot (CR4R5)n ali (CR4R5)m; vsaka ponavljajoča se metilenska enota je neodvisna od druge, npr. (CR4R5)n, kjer je n 2, je lahko npr. -(CH2)CH(-CH3)-. Posamezni atomi vodika ponavljajočih se metilenskih enot ali razvejeni ogljikovodik so lahko v danem primeru substituirani neodvisno drug od drugega s fluoro, da dajo npr. prednostno substitucijo za R,, kot je navedeno zgoraj.
Če je Rx C741 policikloalkil, so primeri zanj biciklo[2.2.1]-heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.2.1]-oktil, triciklo[5.2.1.02,6]decil, itd.; dodatni primeri zanj so opisani v Saccamano et al., WO 87/06576, objavljeni 5. novembra 1987, katere opis je tu v celoti vključen kot referenca.
Z je prednostno C(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRgRg, C(NRg)NRgRg, CN, C(NORg)Rg, C(O)NRgNRgC(O)Rg, C(NRg)NRgRg, C(NCN)NRgRg, C(NCN)SR9, (1-, 4- ali
5-{Rg}-2-imidazolil), (1-, 4- ali 5-{Rg}-3-pirazolil), (1-, 2- ali 5-{Rg}-4triazolil[l,2,3]), (1-, 2-, 4- ali 5-{Rg}-3-triazolil[l,2,4]), (1- ali 2-{Rg}-5tetrazolil), (4- ali 5-{Rg}-2-oksazolil), (3- ali 4-{Rg}-5-izoksazolil), (3-{Rg}-5oksadiazolil[l,2,4]), (5-{Rg}-3-oksadiazolil[l,2,4j), (5-{Rg}-2oksadiazolil[l,3,4]),, (5-{Rg}-2-tiadiazolil[l,3,4j), (4- ali 5-{Rg}-2-tiazolil), (4- ali
5-{Rg}-2-oksazolidinil), (4- ali 5-{Rg}-2-tiazolidinil), (1-, 4- ali 5-{Rg}-2imidazolidinil); najbolj prednostne so tiste spojine, kjer je skupina Rg v Z skupina R4.
Xs je prednostno vodik, Cx 2 alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori, ORg, CN, (C(O)Rg, (C(O)ORg, C(O)NRgRg ali NRgRg.
Prednostne skupine X za formulo (I) so tiste, kjer je X YR2 in Y kisik. Prednostna skupina za formulo (I) je tista, kjer je X2 kisik. Prednostna skupina X3 za formulo (I) je tista, kjer je X3 vodik. Prednostne skupine R2, kjer je primerno, so C]2 alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 ali več halogeni. Atomi halogena so prednostno fluor in klor, bolj prednostno fluor. Bolj prednostne skupine R2 so tiste, kjer je R2 metil, ali s fluoro substituirani alkili, posebej C12 alkilni del, kot del -CF3, CHF2 ali -CH2CHF2. Najbolj prednostna sta dela -CHF2 in -CH3.
Prednostni deli R3 so (0(0)1^¾ C = CRg, CN, C(Z’)H, CH20H, CH2F, CF2H in CF3. Bolj prednostna sta C s CH in CN. Z’ je prednostno O ali NORg.
Prednostni deli R? vključujejo v danem primeru substituiran -(CH2)12(ciklopropil), -(CH2)0 2(ciklobutil), -(CH2)0 2(ciklopentil), -(CH2)0 2(cikloheksil), -(CH2)0 2(2-, 3- ali
4-piridil), -(CH^ 2(2-imidazolil), -(CH2)2(4-morfolinil), -(CH2)2(4-piperazinil), (CH2)i.2(2’tieni1)’ <CH2)i-2(4*tiazolil)in -(CH2)o-2feni1)·
ČeRio in Rn v delu -NR10Rn skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita 5- do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru vsaj en dodaten heteroatom, izbran izmed O, N ali S, vključujejo prednostni obroči, vendar neomejujoče, 1-imidazolilni, 2-(Rg)-l-imidazolilni, 1-pirazolilni, 3-(Rg)-l-pirazolilni, 1-triazolilni, 2-triazolilni,
5-(Rg)-l-triazolilni, 5-(Rg)-2-triazolilni, 5-(Rg)-l-tetrazolilni, 5-(Rg)-2-tetrazolilni,
1- tetrazolilni, 2-tetrazoilni, morfolinilni, piperazinilni, 4-(R8)-l-piperazolilni ali pirolilni obroč.
Če R10 in R14 v delu -NR1QR14 skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, lahko tvorita 5- do 7-členski obroč, ki v danem primeru vsebuje vsaj en dodatni heteroatom, izbran izmed O, N ali S, vključujejo prednostni obroči, vendar neomejujoče, 1-imidazolil, 1-pirazolil, 1-triazolil, 2-triazolil, 1-tetrazolil, 2-tetrazolil, morfolinil, piperazinil in pirolil. Ustrezni obroči so lahko dodatno substituirani, kjer je primerno, na razpoložljivem dušiku ali ogljiku z delom R?, kot je tu opisano za formulo (I). Ponazoritve za take substitucije na ogljiku vključujejo, vendar neomejujoče,
2- (R7)-l-imidazolil, 4-(R7)-l-imidazolil, 5-(R7)-l-imidazolil, 3-(R7)-l-pirazolil,
4- (R7)-l-pirazolil, 5-(R7)-l-pirazolil, 4-(R7)-2-triazolil, 5-(R7)-2-triazolil, 4-(R?)-ltriazolil, 5-(R7)-l-triazolil, 5-(R7)-l-tetrazolil in 5-(R7)-2-tetrazolil. Primerna substitucija dušika z R? vključuje, vendar neomejujoče,l-(R7)-2-tetrazolil, 2-(R?)-ltetrazolil, 4-(R7)-l-piperazinil. Kjer je primerno, je lahko obroč substituiran enkrat ali večkrat z R?.
Prednostne skupine za -NR10R14, ki vsebujejo heterocikličen obroč, so 5-(R14)-ltetrazolil, 2-(R14)-l-imidazolil, 5-(R14)-2-tetrazolil ali 4-(R14)-l-piperazinil.
Prednostni obroči za Rn vključujejo (2-, 4- ali 5-imidazolil), (3-, 4- ali 5-pirazolil), (4ali 5-triazolil[l,2,3]), (3- ali 5-triazolil[l,2,4]), (5-tetrazolil), (2-, 4- ali 5-oksazolil), (3-, 4- ali 5-izoksazolil), (3- ali 5-oksadiazolil[l,2,4]), (2-oksadiazolil[l,3,4]), (2tiadiazolil[l,3,4]), (2-, 4- ali 5-tiazolil), (2-, 4- ali 5-oksazolidinil), (2-, 4- ali
5- tiazolidinil) ali (2-, 4- ali 5-imidazolidinil).
Če je skupina R? v danem primeru substituirana s heterocikličnim obročem, kot imidazolilom, pirazolilom, triazolilom, tetrazolilom ali tiazolilom, je heterociklični obroč sam lahko v danem primeru substituiran z Rg, bodisi na razpoložljivem atomu dušika ali atomu ogljika, kot so l-(Rg)-2-imidazolil, l-(R8)-4-imidazolil, l-(Rg)-5imidazolil, l-(R8)-3-pirazolil, l-(R8)-4-pirazolil, l-(Rg)-5-pirazolil, l-(Rg)-4-triazolil ali l-(Rg)-5-triazolil. Kjer je primerno, je lahko obroč substituiran enkrat ali večkrat z
Rg.
Prednostne so tiste spojine s formulo (I), kjer je Rx -CH2-ciklopropil, -CH2-C5^ cikloalkil, C4^ cikloalkil, tetrahidrofuran-3-il, (3- ali 4-ciklopentenil), benzil ali C12 alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 ali več fluori, in -(CH2)2 4 OH; R2 je metil ali s fluorom substituiran alkil, R3 je CN ali C ξ CRg in X je YR2.
Najbolj prednostne so tiste spojine, kjer je Rx -CH2-ciklopropil, ciklopentil, metil ali CF2H; R3 je CN ali CN ali C ξ CH; X je YR2; Y je kisik; X2 je kisik; X3 je vodik; in R2 je CF2H ali metil.
Prednostna podvrsta spojin s formulo (I) so spojine s formulo (la)
kjer je
Rx CH2-ciklopropil, CH^-C^ cikloalkil, C4^ cikloalkil, C7n policikloalkil, (3- ali
4-ciklopentenil), fenil, tetrahidrofuran-3-il, benzil ali C12 alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 ali več fluori, -(CH2)13C(O)(CH2)0 2CH3, -(CH2)13O(CH2)0 2CH3 in -(CH^OH;
X je YR2, halogen, nitro, NR4R5, ali formil amin;
X5 je H, R9, ORg, CN, C(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NR8Rg ali NRgRg;
Y je O ali S(O)m>;
m’je 0,1 ali 2;
R^ je -CH3 ali -CH2CH3, ki je v danem primeru substituiran z 1 ali več halogeni;
Rj je vodik, C14 alkil, CH2NHC(O)C(O)NH2, s halogenom substituiran C14 alkil, CN, CH2ORg, C(Z’)H, C(O)ORg, C(O)NRgR10 ali C=CRg;
Z’je O ali NORg;
Z je C(O)R14, C(O)OR14, C(O)NRwR14, C(NRw)NR10R14, CN, C(NORg)R|4,
C(O)NR8NR8C(O)R8, C(O)NR8NR10R14, C(NOR14)R8, C(NR8)NR1oR14, C(NR14)NR8R8, C(NCN)NR1oR14, C(NCN)SR9, (1-, 4- ali 5-{R14}-2-imidazolil), (1-,
4- ali 5-{R14}-3-pirazolil), (1-, 2- ali 5-{R14}-4-triazolil[l,2,3]), (1-, 2-, 4- ali 5-{R14}-3-triazolil[l,2,4]), (1- ali 2-{R14}-5-tetrazolil), (4ali 5-{R14}-2-oksazolil), (3- ali 4-{R14}-5-izoksazolil), (3-{R14}-5-oksadiazolil[1,2,4]), (5-{R14}-3-oksadiazolil[l,2,4]), (5-{R14}-2-oksadiazolil[l,3,4]), (5-{R14}-2-tiadiazolil[l,3,4]), (4- ali 5-{R14}-2-tiazolil), (4- ali 5-{R14}2-oksazolidinil), (4- ali 5-{R14}-2-tiazolidinil), (1-, 4- ali 5-{R14}-2imidazolidinil);
R? je -(CR4R5)qR12 ali alkil, kjer sta R12 ali alkilna skupina v danem primeru substituirana enkrat ali večkrat s C] 2 alkilom, ki je v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10Rn, -C(O)R8, -C(O)OR8, -ORg, -CN, -C(O)NR10Rn, -OC(O)NR10Rn, -OC(O)R8, -NR10C(O)NR10Rn, -NR10C(O)Ru, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10Rn, -C(NCN)NR10Rn, -C(NCN)SR9 -NR10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10Rn, -NR1QS(O)2R9, -S(O)m,R9,’ -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10, tiazolil, imidazolil, oksazolil, pirazolil, triazolil ali tetrazolil;
q je 0,1 ali 2;
R12 je C3 7 cikloalkil, (2-, 3- ali 4-piridil), (1- ali 2-imidazolil), piperazinil, morfolinil, (2- ali 3-tienil), (4- ali 5-tiazolil) ali fenil;
pikčasta Črta v formuli (a) predstavlja enojno ali dvojno vez;
Rg je neodvisno izbran izmed vodika ali R9;
R9 je C1^ alkil, ki je v danem primeru substituiran z enim do 3 fluori;
R10 Je 0R8 ali Rll’
Rn je vodik ali C14 alkil, kije v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori; ali, če sta R10 in Rn, kot NR10Rn, lahko skupaj z dušikom tvorita 5- do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru vsaj en dodaten heteroatom, izbran izmed O, N ali S;
R13 je oksazolidinil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, imidazolidinil, tiazolidinil, izoksazolil, oksadiazolil ali tiadiazolil, in vsak od teh heterocikličnih obročev je povezan preko atoma ogljika in vsak je lahko nesubstituiran ali substituiran z eno ali dvema C12 alkilnima skupinama;
R14 je vodik ali R,; ali, če sta R10 in R14 kot NR10R14, lahko skupaj z dušikom tvorita
5- do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru enega ali več dodatnih heteroatomov, izbranih izmed O, N ali S;
pod pogojem, da
a) kadar je R12 N-imidazolil, N-triazolil, N-pirolil, N-piperazinil ali N-morfolinil, potem q ni 1; ali
b) kadar je Rj CF2H ali CF3, Xje F, OCF2H ali OCF3, X5 je H, Z je C(O)OR14 in R14 je nesubstituiran Cj_7alkil, potem je R3 različen od H;
ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
S primeri prikazane spojine s formulo (I) so:
metil 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheks-l-en-l-karboksilat;
4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheks-l-en-l-karboksilna kislina;
metil cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-ciklo-heksan-l-karboksilat];
metil trans-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)ciklo-heksan-l-karboksilat];
metil cis-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-karboksilat];
metil trans-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-karboksilat];
cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilna kislina];
cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilat], tri(hidroksimetil)amonijeva metanska sol;
cis-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-karboksilna kislina];
trans-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilna kislina];
cis-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilna kislina];
trans-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilna kislina];
metil cis-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilat];
metil trans-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilat];
metil cis-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-cikloheksan-lkarboksilat];
metil trans-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-cikloheksan-lkarboksilat];
cis-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-l-karboksil na kislina];
trans-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-l-karboksilna kislina];
cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksamid];
cis-[4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)cikloheksan-l-karboksamid];
trans-[4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)cikloheksan-l-karboksamid];
cis-[4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)cikloheksan-l-karbohidrazid];
cis-[4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)cikloheksan-l-(2-acetilkarbohidrazid];
cis-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-ciano-l-(3-metil[l,2,4]-oksadiazol-5-il)cikloheksan];
cis-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-ciano-l-(2-metil[l,3,4]-oksadiazol-5-il)cikloheksan];
cis-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-ciano-l-(2-metil[l,3,4]tiadiazol-5-il)ciklo16 heksan];
cis-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-hidroksi-l-tris(metiltio)metilcikloheksan];
metil cis-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-hidroksicikloheksan1-karboksilat];
cis-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-hidroksicikloheksan-l-karbo ksilna kislina];
cis-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-hidroksicikloheksan-l-karbo ksamid];
metil cis-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-metoksicikloheksan1-karboksilat];
cis-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-metoksicikloheksan-l-karboksilna kislina];
cis-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-metoksicikloheksan-lkarboksamid];
trans-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-hidroksi-cikloheksan-lkarboksaldehid];
metil trans-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksi-fenil)-l-hidroksicikloheksan1-karboksilat];
trans-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksi-fenil)-l-hidroksicikloheksan-lkarboksilna kislina];
metil trans-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksi-fenil)-l-metoksicikloheksan1-karboksilat];
trans-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-metoksicikloheksan-lkarboksilna kislina;
trans-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-metoksicikloheksan-lkarboksamid;
cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksamska kislina;
N-metil-cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksamska kislina;
cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-N-(2-cianoetil)karboksamid;
cis-[l-(2-cianoetil)-5-{4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksil}tetrazol] in cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-l-(tetrazol-5-il)cikloheksan].
Nekatere spojine s formulo (I) lahko obstoje tako v racemičnih kot v optično aktivnih oblikah; nekatere lahko obstoje tudi v razločnih diastereomemih oblikah, ki imajo razločne fizikalne in biološke lastnosti. Za vse te spojine smatramo, da so v obsegu pričujočega izuma. Zato je še drug vidik pričujočega izuma dajanje bodisi racemata, ene same enantiomeme oblike, ene same diastereomeme oblike ali njihovih zmesi.
Izraza cis in trans pomenita stereokemijo v legi C-l cikloheksanovega obroča glede na skupino R3 v legi C-4.
Izrazi Cv3 alkil, C14 alkil, Cw alkil ali alkil vključujejo tako radikale z nerazvejeno kot z razvejeno verigo z 1 do 10 členi, ki vključujejo, v kolikor dolžina verige ni omejena nanje, vendar neomejujoče, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek.-butil, izobutil, terc.butil, i.p.d. Alkenil vključuje radikale z 1 do 6 ogljiki z nerazvejeno ali razvejeno verigo, ki vključujejo, v kolikor dolžina verige ni omejena nanjo, vendar neomejujoče, vinil, 1-propenil, 2-propenil, 2-propinil ali 3-metil-2-propenil. Cikloalkil ali cikloalkil alkil vključuje skupine s 3 do 7 atomi ogljika, kot so ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopentil ali cikloheksil. Aril ali aralkil pomeni, v kolikor ni navedeno drugače, aromatski obroč ali obročni sistem s 6 do 10 atomi ogljika, kot fenil, benzil, fenetil ali naftil. Prednostno je aril monocikličen, npr. fenil. Alkilna veriga vključuje radikale z 1 do 4 atomi ogljika tako z nerazvejeno kot z raz18 vejeno verigo. Heteroaril, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni aromatski obročni sistem, ki vsebuje enega ali več heteroatomov, kot imidazolil, triazolil, oksazolil, piridil, pirimidil, pirazolil, pirolil, furanil ali tienil. Halo, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni vse halogene, t.j. kloro, fluoro, bromo ali jodo.
Izraz ki inhibira nastajanje IL-1 ali ki inhibira nastajanje TNF' pomeni:
a) znižanje pretiranih nivojev IL-1 oz. TNF in vivo pri človeku na normalne ali pod normalne nivoje z inhibiranjem sproščanja IL-1 in vivo v vseh celicah, vključno, vendar neomejujoče, z monociti ali makrofagi;
b) regulacijo navzdol - pri translacijskem ali transkripcijskem nivoju - pretiranih nivojev IL-1 oz. TNF in vivo pri človeku na normalne ali pod normalne nivoje; ali
c) regulacijo navzdol, z inhibiranjem direktne sinteze nivojev IL-1 ali TNF kot posttranslacijskega dogodka.
S TNF posredovana bolezen ali bolezenska stanja pomeni katerokoli in vsa bolezenska stanja, pri katerih igra TNF določeno vlogo, bodisi z nastajanjem samega TNF bodisi s tem, da TNF povzroči sproščanje še drugega citokina, kakršen je, vendar neomejujoče, IL-1 ali IL-6. Bolezensko stanje, v katerem je IL-1 npr. glavna komponenta in ki se izloča kot odgovor na TNF ali katerega nastanek ali delovanje kot odgovor na TNF poslabšuje to bolezensko stanje, bomo zato smatrali kot bolezensko stanje, posredovano s TNF. Ker ima TNF-β (znan tudi kot limfotoksin) stukturno tesno homolognost s TNF-α (ki je znan tudi kot kahektin), in ker vsak inducira podobne biološke odzive in se veže na isti celični receptor, inhibirajo spojine v smislu izuma tako TNF-α kot TNF-/3 in zato govorimo tukaj o njih kolektivno kot o TNF, v kolikor ni posebej označeno drugače. Prednostno inhibirajo TNF-a.
Citokin pomeni katerikoli izločeni polipeptid, ki vpliva na funkcije celic, in je molekula, ki modulira medsebojno delovanje med celicami pri imunskih, vnetnih ali hematopoetičnih odzivih. Citokin vključuje, vendar neomejujoče, monokine in limfokine ne glede na to, katere celice jih proizvajajo. Na splošno trdijo npr. za monokin, da ga proizvaja in izloča enojedrna celica, kot makrofag in/ali monocit, vendar pa proizvajajo (tvorijo) monokine tudi mnoge druge celice, kot naravne celice ubijalke, fibroblasti, bazofilci, nevtrofilci, endotelijske celice, možganski astrociti, celice strome kostnega mozga, epidermalni keratinociti in limfociti-B. Za limfokine trdijo na splošno, da jih tvorijo limfocitne celice. Primeri citokinov za pričujoči izum vključujejo, vendar neomejujoče, interlevkin-1 (IL-1), interlevkin-6 (IL-6), interlevkin-8 (IL-8), α-faktor tumorske nekroze (TNF-α) in /3-faktor tumorske nekroze (TNF-/3).
Citokin, ki ga inhibira pričujoči izum, za uporabo pri zdravljenju človeka, okuženega s HIV, mora biti citokin, ki je udeležen pri (a) iniciaciji in/ali vzdrževanju aktivacije celic T in/ali ekspresiji in/ali replikaciji gena HIV, ki ga posreduje aktivirana celica T, in/ali (b) pri katerem koli problemu, kije povezan z boleznijo, ki jo posreduje citokin, kot je kaheksija ali mišična degeneracija. Prednostno je ta citokin TNF-a.
Vse spojine s formulo (I) so uporabne pri postopku za inhibiranje tvorbe (nastajanja, proizvodnje) TNF, prednostno v makrofagih, monocitih ali makrofagih in monocitih, v sesalcih, vključno ljudeh, ki jim je to potrebno. Vse spojine s formulo (I) so uporabne pri postopku za inhibiranje ali posredovanje encimske ali kataiitske aktivnosti PDEIV in pri zdravljenju bolezenskih stanj, kijih ta posreduje.
POSTOPKI ZA PRIPRAVO
Pripravo spojin s formulo (I) lahko strokovnjak s tega področja izvede po postopkih, opisanih v primerih niže. Pripravo katerekoli od preostalih spojin s formulo (I), ki ni opisana v njih, lahko izvedemo po analognih postopkih, ki so opisani tukaj, ki obsegajo:
a) za spojine s formulo (I), kjer je R3 H, CN, OR9, C14 alkil ali s halogenom substituiran C^alkil, kjer sta X ali X3 različna od Br, J, NO2, amino, formil amina ali S(O)m’, kadar je m’ 1 ali 2, kjer je Z CHO in je prisotna dvojna vez, presnovo spojine s formulo (II)
(2) kjer Rx pomeni Rp kot je definiran v zvezi s formulo (I), ali skupino, ki se jo da pretvoriti v Rj, in X in X3 pomenita X in X3, kot sta definirana v zvezi s formulo (I), ali skupino, ki se jo da pretvoriti v X ali X3, in R3 pomeni R3, kot je definiran v zvezi s formulo (I), ali skupino, ki se jo da pretvoriti v R3, z nitrometanom v primernem topilu, ki ne reagira, v prisotnosti baze (katalizatorja), da dobimo spojine s formulo (I), kjer je R3 H, CN, OR9, CM alkil ali s halogenom substituiran C^alkil, kjer sta X in Xj različna od Br, J, NO2, amino, formil amina ali S(O)m’, kadar je m’ 1 ali 2, kjer je Z CH2NO2 in je prisotna dvojna vez; obdelavo takih spojin z bazo, kot natrijevim metoksidom, v prisotnosti npr. zapufranega titanovega triklorida, da dobimo spojine s formulo (I), kjer je R3 H, CN, OR9, Cw alkil ali s halogenom substituiran C14alkil, kjer sta X in X3 različna od Br, J, NO2, amino, formil amina ali S(O)m’, kadar je m’ 1 ali 2, in kjer je Z CHO in je prisotna dvojna vez. Z redukcijo dvojne vezi takih spojin s formulo (I) dobimo ustrezne spojine s formulo (I) z nasičenim obročem; z oksidacijo aldehidne funkcije teh bodisi nasičenih ali nenasičenih spojin s formulo (I) dobimo ustrezne karboksilate s formulo (I) (Z = COOH), ki jih lahko pretvorimo s standardnimi načini dela s primernim ravnanjem s katerimikoli kemijsko občutljivimi funkcionalnimi skupinami v ustrezne estrske, amidne, nitrilne, oksazolidinonske itd. skupine Z formule (I).
Alternativno dobimo s presnovo spojine s formulo (2) z npr. tozilmetil izocianidom in kalijevim t-butoksidom (ki ji sledi hidroliza) ali litijevim metoksifenil tiotrimetilsililmetanom (kiji sledi hidroliza) spojine s formulo (I), kjer je R3 H, CN, OR9, CM alkil ali s halogenom substituiran Cw alkil, kjer sta X in X3 različna od Br, J, NO2, amino, formil amina ali S(O)m’, kadar je m’ 1 ali 2, kjer je Z CO2R15, kjer je prisotna dvojna vez in je R15 H ali enostaven alkil; te lahko nato pretvorimo po standardnih načinih dela s primernim ravnanjem (zaščita/odstranitev zaščite) s katerimikoli kemijsko občutljivimi funkcionalnimi skupinami v ustrezne estrske, amidne, nitrilne, oksazolidinonske itd. skupine Z formule (I).
Alternativno dobimo s presnovo spojine s formulo (2) z npr. anhidridom trifluorometansulfonske kisline v prisotnosti ustrezne terciarne aminske baze ali z alkillitijem pri znižani temperaturi, ki ji sledi obdelava z N-fenil trifluorosulfonimidom, ustrezni enol triflat (trifluorometansulfonat), ki ga nato presnovimo z ogljikovom monoksidom v prisotnosti alkohola ali amina in primernega paladijevega katalizatorja, da dobimo spojine s formulo (I), kjer je R3 H, CN, OR9, C14 alkil ali s halogenom substituiran CM alkil, kjer sta X in X3 različna od Br, J, NO2, amino, formil amina ali S(O)m’, kadar je m’ 1 ali 2, kjer je Z CO2R15 ali CONR10R14, kjer je prisotna dvojna vez in je R15 H ali enostaven alkil; te lahko nato pretvorimo po standardnih načinih dela s primernim ravnanjem (zaščita/odstranitev zaščite) s katerimikoli kemijsko občutljivimi funkcionalnimi skupinami v ustrezne estrske, amidne, nitrilne, oksazolidinonske itd. skupine Z formule (I).
Alternativno dobimo s presnovo spojine s formulo (2) z npr. litijevim tris(metiltio)metanom pri znižani temperaturi, ki ji sledi hidroliza z živosrebrovo soljo in obdelava z alkoholom, spojine s formulo (I), kjer je R3 H, CN, OR?, CM alkil ali s halogenom substituiran CM alkil, kjer sta X in X3 različna od Br, J, NO2, amino, formil amina ali S(O)m’, kadar je m’ 1 ali 2, kjer je Z CO2R15 in je X5 OH, kjer je dvojna vez odsotna in je R15 H ali enostaven alkil. Take spojine lahko dobimo tudi s presnovo spojine s formulo (2) s trimetilsulfoksonijevim jodidom ali trimetilsulfonijevim jodidom v primerni bazi, kot natrijevem hidridu, da dobimo ekso-epoksid, čemur sledi obdelava z vodnim kalijevim hidroksidom v npr. dimetilsulfoksidu in oksidacija nastalega primarnega alkohola v karboksil da spojine s formulo (I), kjer je R3
H, CN, OR9, C]4 alkil ali s halogenom substituiran C14 alkil, kjer sta X in X3 različna od Br, J, NO2, amino, formil amina ali S(O)m’, kadar je m’ 1 ali 2, kjer je Z CO2R15 in je X5 OH, kjer je dvojna vez odsotna in je R15 H ali enostaven alkil; hidroksil R5 lahko alkiliramo in te spojine lahko potem pretvorimo po standardnih načinih dela s primernim ravnanjem (zaščita/odstranitev zaščite) s katerimikoli kemijsko občutljivimi funkcionalnimi skupinami v ustrezne estrske, amidne, nitrilne, oksazolidinonske itd. skupine Z formule (I).
Alternativno dobimo s presnovo spojine s formulo (2) z npr. 2-litio-2-(trimetilsilil)I, 3-ditianom, ki ji sledi kisla hidroliza z živosrebrovo soljo, kot živosrebrovim(II)kloridom, ali s presnovo spojine s formulo (II) z npr. natrijevim [dietil-t-butoksi(ciano)metil fosfonatomj, ki ji sledi obdelava z anhidridom ocetne kisline in cinkovim halogenidom in nato obdelava z alkoksidom, spojine s formulo (I), kjer je R3 H, CN, OR9, C14 alkil ali s halogenom substituiran CM alkil, kjer sta X in X3 različna od Br, J, NO2, amino, formil amina ali S(O)m’, kadar je m’ 1 ali 2, kjer je Z CO2R15, dvojna vez ni prisotna in je R15 H ali enostaven alkil in je Rs H; te lahko potem pretvorimo po standardnih načinih dela s primernim ravnanjem (zaščita/odstranitev zaščite) s katerimikoli kemijsko občutljivimi funkcionalnimi skupinami v ustrezne estrske, amidne, nitrilne, oksazolidinonske itd. skupine Z formule (I).
Priprava takih spojin s formulo (I), kje je R3 C(=Z’)H, poteka na analogen način iz spojine s formulo (2), kjer je =Z’ zaščitna skupina za aldehid, kot dimetilacetal ali dioksolan, čemur sledi odstranitev zaščite z aldehida in temu sledeče ravnanje po standardnih načinih dela, ki so strokovnjaku s tega področja znane, do preostalih spojin s formulo (I), kjer je Z’ različen od O ali je R3 različen od H, CN, OR9, CM alkila ali s halogenom substituiranega C1-4 alkila.
S primernim ravnanjem (zaščita/odstranitev zaščite) s katerimikoli kemijsko občutljivimi funkcionalnimi skupinami lahko
a) tvorimo spojine s formulo (I), kjer sta X ali X3 formil amin, v zadnji stopnji tako, da formiliramo spojino, kjer je X ali X3 NK,, dobljeno z odstranitvijo zaščitne skupine z aminske funkcije; take zaščitne skupine so strokovnjaku dobro znane, glej Greene, T. in Wuts, P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons, New York (1991);
c) pripravimo spojine s formulo (I), kjer sta X ali X^ Br ali J, iz amina, s katerega smo podobno odstranili zaščito, z diazotiranjem amina in diazonijevo premestitvijo;
d) pripravimo spojine s formulo (I), kjer sta X ali X3 NO2, iz amina, s katerega smo podobno odstranili zaščito, z oksidacijo amina v nitro skupino;
e) pripravimo spojine s formulo (I), kjer je Y S(O)m’, kadar je m’ 1 ali 2, iz spojin s formulo (I), kjer je Y S, z oksidacijo dela SR2 pod pogoji, ki so strokovnjaku s tega področja znani.
Spojine s formulo (2) lahko po njihovi plati pripravimo po postopkih, opisanih v prijavi U.S. štev. 07/862,083, vloženi 2. aprila 1992, ki je istočasno v postopku preizkušanja, in v istočasno vloženi ustrezni delni nadaljevalni prijavi (CIP).
Razumljivo je, da lahko obstojajo spojine s formulo (I) v dveh razločnih diastereomernih oblikah, ki imata razločne fizikalne in biološke lastnosti. Take izomere lahko ločimo po standardnih kromatografskih metodah.
Sledeče primere in metode navajamo, da bi ponazorili, kako bomo izum izvedli in uporabili. Ti materiali niso mišljeni za to, da bi kakorkoli omejevali izum. Iz priloženih patentnih zahtevkov je razvidno, za kaj izumitelji zahtevajo zaščito s patentom.

Claims (4)

  1. Metil 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheks-l-en-l-karboksilat
    4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-l-cikloheksenil trifluorometilsulfonat.
    K raztopini diizopropilamina [1,95 mililitrov (v nadaljevanju ml), 13,9 milimola (v nadaljevanju mmol)] v tetrahidrofuranu (12 ml) smo pri 0°C pod atmosfero argona dodali n-butillitij (5,8 ml 2,5 M raztopine, 14,15 mmola), nastalo raztopino mešali 25 minut (v nadaljevanju min) in jo nato ohladili na -78°C. Temu smo dodali raztopino 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-ona [2 grama (v nadaljevanju g), 6,64 mmola] v tetrahidrofuranu (9 ml). Nastalo zmes smo mešali pri -78°C 2 uri (v nadaljevanju h) in takrat dodali N-fenil-trifluorometilsulfonimid (4,98 g, 13,9 mmola). Zmes smo pustili, da se je počasi segrela na sobno temperaturo in jo po 5 h smo vlili v vodo in ekstrahirali z metilen kloridom. Organski ekstrakt smo sušili (kalijev karbonat) in koncentrirali pod zmanjšanim tlakom. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo, pri čemer smo eluirali s heksani/etil acetatom 4:1, da smo dobili olje (1,09 g, 37%).
    Metil 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheks-l-en-l-karboksilat
    K raztopini 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksenil trifluorometilsulfonata (1,0 g, 2,24 mmola) v metanolu N,N-dimetilformamidu 1:1 (8 ml) smo dodali trietilamin (0,66 ml, 4,72 mmola) in tetrakis(trifenilfosfin)paladij (0,13 g, 0,11 mmola). Nastalo zmes smo mešali pri sobni temperaturi v temi pod atmosfero ogljikovega monoksida 3 h. Zmes smo porazdelili med vodo in etil acetat, organski ekstrakt sprali trikrat z vodo in enkrat s slanico, ga sušili (kalijev karbonat) in uparili. Čiščenje z bliskovito kromatografijo, pri čemer smo eluirali s heksani/etil acetatom 3:1, je dalo sivo belo trdno snov (0,64 g, 80%): tal. 128-129°C.
    Analiza: izrač. za Ό^Η^ΝΟ,,.Ι/δ H2O: C 70,52, H 7,12, N 3,92; ugot.: C 70,45, H 6,93, N 3,87.
    PRIMER 2
    4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheks-l-en-l-karboksilna kislina
    K raztopini metil 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-cikloheks-l-en24 karboksilata (0,07 g, 0,18 mmola) v metanolu (0,5 ml), ki vsebuje ravno dovolj tetrahidrofurana, da raztopi ester) smo pod atmosfero argona dodali raztopino kalijevega hidroksida (0,03 g, 0,55 mmola) v vodi (0,4 ml). Nastalo zmes smo mešali pri sobni temperaturi 4 h, jo nato vlili v vodo in ekstrahirali z etil acetatom. Vodno fazo smo nakisali s 3N klorovodikovo kislino in ekstrahirali dvakrat z etil acetatom. Organsko fazo iz ekstrakcije kisline smo sušili (natrijev sulfat) in koncentrirali pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili viskozno olje, ki se je po stanju strdilo. Trdno snov smo prekristalizirali iz heksanov/metilen klorida (0,05 g, 82%): tal. 161-163°C. Analiza: izrač. za C^H^NO^l/Z H2O: C 68,55, H 6,90, N 4,00; ugot.: C 68,55, H 6,55, N 3,82.
    PRIMER 3
    Metil cis- in trans-[4-ciano-4-(3-ciklopenti1oksi-4-metoksifenil)cikloheksan-lkarboksilatl
    Postopek 3A:
    K raztopini metil 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-cikloheks-l-en-lkarboksilata (0,26 g, 0,73 mmola) v metanolu (12 ml) smo dodali 10%-ni paladij na aktivnem oglju (0,15 g) in nastalo zmes hidrogenirali pri 3,52 bara 5 h. Zmes smo filtrirali skozi kosem Celita in koncentrirali pod zmanjšanim tlakom. Preostanek smo porazdelili med metilen kloridom in vodo, ekstrakt sušili (kalijev karbonat) in uparili do trdne snovi, kije bila pretežno cis-ester (0,14 g, 54%), tal. 94-95°C.
    Analiza: izrač. za C21H27NO4.l/8 H2O: C 70,32, H 7,38, N 3,90; ugot.: C 70,33, H 7,59, N 3,81.
    Postopek 3B:
  2. 2-f4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksiliden]-l,3-ditian.
    K raztopini 2-trimetilsilil-l,3-ditiana (9,25 ml, 48,7 mmola) v suhem tetrahidrofuranu (80 ml) smo pod atmosfero argona pri 0°C hitro dodali n-butillitij (2,5M v heksanih, 19,2 ml, 48 mmolov). Po 10 min smo zmes ohladili na -78°C in dodali raztopino 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-ona (7,53 g, 23 mmolov) v tetrahidrofuranu (40 ml). Po 10 min smo dodali vodni natrijev klorid, zmes pustili, da se je segrela na sobno temperaturo in jo razredčili z vodo. To zmes smo združili s produktom treh v bistvu podobnih presnov, izvedenih na ketonu (3,04, 6,01 in 6,1 g, skupno 48,3 mmola), združeno zmes ekstrahirali trikrat z metilen kloridom, ekstrakt sušili (magnezijev sulfat) in uparili. Čiščenje z bliskovito kromatografijo, pri čemer smo eluirali z 10% etil acetata/heksani, je dalo belo trdno snov (26 g, 87%): tal. 115116°C.
    Metil cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilatl
    K raztopini 2-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksiliden]-l,3ditiana (13 g, 31,3 mmola) v metanolu (0,5 1) smo pod atmosfero argona dodali perklorovo kislino (70%-no, 13,8 ml, 160 mmolov) in živosrebrov(II) klorid (34,1 g, 126 mmolov) in zmes segrevali pri refluksu 2 uri, nato pa mešali pri sobni temperaturi 42 h. Zmes smo razredčili z metilen kloridom, filtrirali skozi Celite in filtrat združili s filtratom iz podobne presnove, ki smo jo izvedli istočasno v enakem merilu. Zmes smo nevtralizirali z vodnim natrijevim bikarbonatom, jo ekstrahirali trikrat z metilen kloridom, organski ekstrakt sprali trikrat z vodnim natrijevim sulfitom, sušili (magnezijev sulfat) in uparili. Čiščenje z bliskovito kromatografijo, pri čemer smo eluirali s 15% etil acetata/heksani, je dalo cis-ester kot belo trdno snov (12,4 g, 56%); tal. 119-120°C, skupaj z dodatno množino rahlo onečiščenega produkta (2,6 g, 12%).
    Metil trans-f4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilat]
    Iz te zmesi smo izolirali tudi trans-ester kot trdno snov (1,04 g, 5%): tal. 50-51°C.
    Analiza: izrač. za C^NO^M H2O: C 67,99, H 7,74, N 3,78; ugot.: C 67,98, H 7,35, N 3,65.
    PRIMER 4
    Metil cis- in trans-r4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-lkarboksilatl
    Postopek 4A:
    2-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksiliden)-2-terc-butiloksi acetonitril
    Natrijev hidrid (80%-no disperzijo, 0,35 g, 11,7 mmola) smo sprali trikrat s pentanom, suspendirali v tetrahidrofuranu (15 ml) pri sobni temperaturi pod atmosfero argona in dodali dietil terc-butil(ciano)metilfosfonat (2,66 g, 10,7 mmola). Po 0,5 h smo dodali raztopino 4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-ona, (1,77 g, 5,34 mmola) v tetrahidrofuranu (5 ml) in zmes segrevali pri refluksu 0,5 h. Zmes smo ohladili, dodali vodni natrijev klorid in vodo, zmes ekstrahirali trikrat z etrom, ekstrakt sušili (magnezijev sulfat) in uparili. Čiščenje z bliskovito kromatografijo, pri čemer smo eluirali z 20% etil acetata/heksani, je dalo naslovno spojino kot belo trdno snov (1,18 g, 52%).
    Metil cis- in trans-[4-(3,4-bisdifluorometoksi-fenil)-4-cianocikloheksan-lkarboksilatl
    Zmes 2-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksiliden]-2-terc-butiloksi acetonitrila (0,25 g, 0,59 mmola) in cinkovega klorida (0,1 g, 0,7 mmola) v anhidridu ocetne kisline (1,5 ml) smo pod atmosfero argona segrevali do refluksa 10 min, ohladili, razredčili z vodo in ekstrahirali trikrat z etrom. Organski ekstrakt smo sprali z vodo, sušili (magnezijev sulfat) in uparili. Raztopino tega acetata v metanolu (6 ml) smo obdelali z raztopino natrijevega metoksida (25%-no v metanolu, 0,17 ml, 0,71 mmola) in zmes mešali pod atmosfero argona 2 h. Zmes smo nakisali s klorovodikovo kislino (IN), dodali vodo in zmes ekstrahirali trikrat z metilen kloridom. Organski ekstrakt smo sušili (magnezijev sulfat) in uparili. Čiščenje z bliskovito kromatografijo in eluiranje z 20% etil acetata/heksani je dalo trans-izomer kot brezbarvno olje (0,07 g, 30%).
    Analiza: izrač. za C17H17F4NO4: C 54,40, H 4,57, N 3,73; ugot.: C 54,57, H 4,51, N 3,58.
    Izolirali smo tudi cis-izomer kot rumeno olje (0,1 g, 47%).
    Postopek B:
    Metil cis-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-karboksilatl.
    Raztopino cis-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-karboksilne kisline (primer 10, 0,07 g, 0,19 mmola) in trimetilsilil klorida (0,12 ml, 0,95 mmola) v metanolu (5 ml) smo mešali pri sobni temperaturi pod atmosfero argona 24 h. Topilo smo uparili in preostanek očistili z bliskovito kromatografijo, pri čemer smo eluirali s 15% etil acetata/heksani, da smo dobili brezbarvno olje (0,05 g, 63%).
    Analiza: izrač. za C17H17F4NO4: C 54,40, H 4,57, N 3,73; ugot.: C 54,45, H 4,49, N 3,42.
    PRIMER 5 cis-i4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilna kislina) in cis-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-karboksilna kislina]
    K raztopini metil cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-lkarboksilata] (0,12 g, 0,34 mmola) v metanolu (0,9 ml, ki je vseboval ravno dovolj tetrahidrofurana, da je raztopil ester) smo pod atmosfero argona dodali raztopino kalijevega hidroksida (0,06 g, 0,9 mmola) v vodi (0,7 ml). Nastalo zmes smo mešali pri sobni temperaturi 1,5 h, jo nato zlili v vodo in ekstrahirali z etil acetatom. Vodno fazo smo nakisali z 10%-no klorovodikovo kislino in ekstrahirali dvakrat z etil acetatom. Organsko fazo iz kisle ekstrakcije smo sušili (natrijev sulfat) in koncentrirali pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili trdno snov. Trdno snov smo očistili z bliskovito kromatografijo, pri čemer smo eluirali s 4% metanola/kloroformom, da smo dobili belo trdno snov (0,05 g, 44%), tal. 157°C.
    Analiza: izrač. za C20H25NO4.l/8H2O: C 68,75, H 7,40, N 4,01; ugot.: C 68,74, H 7,08, N 3,84.
    Na podoben način smo pripravili cis-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-karboksilno kislino kot trdno snov: tal. 143-144°C.
    Analiza: izrač. za C16H15F4NO4: C 53,19, H 4,18, N 3,88; ugot.: C 53,57, H 3,91, N 3,59.
    PRIMER 6 cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifeni1)cikloheksan-l-karboksilat], tris(hidroksimetil)amoniieva metanska sol
    K raztopini cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-cikloheksan-lkarboksilne kisline] (0,17 g, 0,5 mmola) v metanolu (2 ml) smo dodali vodno raztopino tris(hidroksimetil)aminometana (l,0M 0,5 ml). Po 10 min smo topilo uparili, dodali toluen in metanol in tekočine odstranili v vakuumu. Trituriranje z etrom je dalo belo trdno snov (0,18 g, 79%): tal. 191-194°C.
    Analiza: izrač. za C24H36N2O7.2,5H2O: C 56,57, H 8,11, N 5,50; ugot.: C 56,44, H 7,75, N 5,62.
    PRIMER 7 trans-i4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilna kislina]
    K raztopini metil trans-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-lkarboksilata] (0,68 g, 1,9 mmola) v metanolu (8 ml), ki je vseboval ravno dovolj tetrahidrofurana, daje raztopil ester) smo pod atmosfero argona dodali vodo (4 ml) in kalijev hidroksid (0,32 g, 5,7 mmola). Nastalo zmes smo mešali pri sobni temperaturi 24 h, jo nakisali z 10%-no klorovodikovo kislino in ekstrahirali trikrat z 10% metanola/metilen kloridom. Organski ekstrakt smo sušili (magnezijev sulfat) in koncentrirali pod zmanjšanim tlakom. Čiščenje z bliskovito kromatografijo in eluiranje s 4% metanola/metilen kloridom je dalo belo poltrdno snov (0,52 g, 80%), ki smo jo triturirali z etrom, da smo dobili belo trdno snov (0,43 g): tal. 157-158°C.
    Analiza: izrač. za C^H^NO^,: C 69,95, H 7,34, N 4,08; ugot.: C 69,69, H 7,30, N 4,07.
    PRIMER 8 cis- in trans-[4-ciano-4-(3-ciklopropil-metoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-lkarboksilna kislina]
    8A. 2-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)ciklo-heksiliden]-2-tercbutiloksi acetonitril
    To spojino, ki smo jo pripravili v bistvu tako, kot je opisano zgoraj za 2-[4-(3,4bisdifluorometoksifenil)-4-cianociklo-heksiliden]-2-terc-butiloksi acetonitril v postopku A primera 4, smo izolirali kot belo trdno snov, tal. 109-110°C.
    8B. Metil cis- in trans-[4-ciano-4-(3-hidroksi-4-metoksifenil)-cikloheksan-lkarboksilat]
    To spojino, ki smo jo pripravili v bistvu tako, kot je opisano zgoraj za metil cis- in trans-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-karboksilat] v postopku A primera 4, smo izolirali kot trdni snovi, [cis-izomer (0,35 g, 33%), tal. 105-106°C, trans-izomer (0,52 g, 49%): tal. 103-104°C].
    8C. Metil cis-[4-ciano-4-(3-ciklopropi1metoksi-4-metoksifenil)-cikloheksan-lkarboksilat]
    Suspenzijo metil cis-[4-ciano-4-(3-hidroksi-4-metoksifenil)cikloheksan-lkarboksilata] (0,35 g, 1,20 mmola), uprašenega kalijevega karbonata (0,5 g, 3,6 mmola) in bromometil ciklopropana (0,35 ml, 3,6 mmola) v suhem dimetilformamidu (15 ml) smo pod atmosfero argona segrevali na 85°C 4 h. Zmes smo ohladili, razredčili z vodo in ekstrahirali trikrat z etrom. Organski ekstrakt smo sprali štirikrat z vodo in enkrat s slanico, ga sušili (kalijev karbonat) in uparili. Čiščenje z bliskovito kromatografijo in eluiranje s 20% etil acetata/heksani je dalo olje (0,34 g, 82%).
    8D. cis-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-cikloheksan-lkarboksilna kislina]
    Naslovno spojino, pripravljeno v bistvu tako, kot je opisano zgoraj za cis-[4-ciano-4(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-cikloheksan-l-karboksilno kislino] v primeru 7, smo izolirali kot trdno snov, tal. 165-167°C.
    Analiza: izrač. za Ο^Η^ΝΟ^Ι/δ H2O: C 68,53, H 7,08, N 4,21; ugot.: C 68,70, H 7,07, N 4,16.
    8E. Metil trans-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-cikloheksan-lkarboksilat]
    Naslovno spojino, pripravljeno v bistvu tako, kot je opisano zgoraj za metil cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentilmetoksi-4-metoksifenil)-cikloheksan-l-karboksilat] v primeru 8C, smo izolirali kot trdno snov, tal. 127,5-128°C.
    Analiza: izrač. za C20H25NO4.3/8 H2O: C 68,60, H 7,41, N 4,00; ugot.: C 68,50, H 7,28, N 3,88.
    8F. Trans-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-cikloheksan-lkarboksilna kislina]
    Naslovno spojino, pripravljeno v bistvu tako, kot je opisano zgoraj za cis-[4-ciano30
    4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilno kislino] v primeru 7, smo izolirali kot trdno snov, tal. 148°C.
    Analiza: izrač. za C19H23NO4: C 69,28, H 7,04, N 4,25; ugot.: C 68,97, H 7,03, N 4,25.
    PRIMER 9 cis in trans-i4-ciano-4-(3-ciklopropil-metoksi-4-difluoro-metoksifenil)cikloheksan-lkarboksilna kislina]
    9A. 2-i4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksiliden]1,3-ditian
    To spojino, pripravljeno v bistvu tako, kot je opisano zgoraj za 2-[4-ciano-4-(3ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksiliden]-l,3-ditian v postopku B primera 3, smo izolirali kot trdno snov, tal. 84-85°C.
    9B. Metil cis- in trans-i4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-di-fluorometoksifenil)cikloheksan-l-karboksilat)
    Ti spojini, pripravljeni v bistvu tako, kot je opisano zgoraj za metil cis- in trans-[4ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilat] v postopku B primera 3, smo izolirali kot olji.
    9C. cis-[4-ciano-4-(3-cik1opropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-lkarboksilna kislina]
    To spojino, pripravljeno v bistvu tako, kot je opisano zgoraj za cis-[4-ciano-4-(3ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilno kislino] v primeru 7, smo izolirali kot trdno snov, tal. 134-135°C.
    Analiza: izrač. za C19H21F2NO4: C 62,46, H 5,79, N 3,83; ugot.: C 62,15, H 5,83, N 3,88.
    9D. Trans-i4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-cikloheksan1-karboksilna kislina!
    Naslovno spojino, pripravljeno v bistvu tako, kot je opisano zgoraj za cis-[4-ciano31
    4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilno kislino] v primeru 7, smo izolirali kot trdno snov, tal. 128-129°C.
    PRIMER 10 cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksamidl
    K raztopini metil cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-lkarboksilata] (0,22 g, 0,62 mmola) in formamida (0,08 ml, 2,08 mmola) v dimetilformamidu (2 ml) smo pri 100°C pod atmosfero argona dodali po obrokih v teku 20 min natrijev metoksid (25%-no raztopino v metanolu, 0,1 ml, 0,43 mmola). Po še 1,25 h pri 100°C smo zmes ohladili, zlili v izopropanol, filtrirali in filtrat uparili. Preostanek smo raztopili v etil acetatu, organsko fazo sprali trikrat z vodo, sušili (magnezijev sulfat) in koncentrirali pod zmanjšanim tlakom. Čiščenje z bliskovito kromatografijo in eluiranje s 3% metanola/metilen kloridom je dalo belo peno (0,06 g, 28%).
    Analiza: izrač. za C^H^N^J/SH^O: C 68,79, H 7,72, N 8,02; ugot.: C 68,86, H 7,49, N 7,93.
    PRIMER 11 cis-{4-(3<4-bisdifluorometoksifenil)-4-ciano-l-(3-metil[1.2.4]oksadiazol-5-il)ciklo heksan} cis in trans-4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-karboksamid
    Ti spojini, pripravljeni v bistvu tako, kot je opisano zgoraj za cis-[4-ciano-4-(3ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksamid] v primeru 14, smo izolirali kot trdno snov (cis izomer: tal. 109-110) in kot olje (trans izomer).
    cis-{4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-ciano-l-(3-metil[l,2,4]-oksadiazol-5-il)cikloheksan}
    Raztopino cis-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-karboksamida] (0,06 g, 0,17 mmola) v Ν,Ν-dimetilacetamid dimetil acetalu (0,5 ml) smo segrevali pri 110°Cpod atmosfero argona 1 h, ohladili in topilo odparili. Dodali smo dioksan (0,35 ml), ocetno kislino (0,35 ml), hidroksilamin hidroklorid (0,02 g, 0,29 mmola) in 10%ni vodni natrijev hidroksid (0,09 ml, 0,26 mmola) in zmes segrevali pri 95°C pod at32 mosfero argona 2,5 h. Zmes smo ohladili, dodali vodo, zmes ekstrahirali trikrat z metilen kloridom, organski ekstrakt sušili (magnezijev sulfat) in uparili. Čiščenje z bliskovito kromatografijo in eluiranje s 4% metanola/metilen kloridom je dalo trdno snov (0,03 g, 37%). Ta produkt smo združili s produktom (0,04 g) iz podobnega reakcijskega zaporedja in triturirali s heksanom, da smo dobili rumeno rjavo trdno snov: tal. 83-84°C.
    Analiza: izrač. za C18H1?F4N3O3: C 54,14, H 4,29, N 10,52; ugot.: C 54,11, H 4,35, N 10,13.
    PRIMER 12 cis-{4-(3.4-bisdifluorometoksifenil)-4-ciano-l-(2-metil[l,3,4]oksadiazol-5-il)cikloheksan} cis-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-karbohidrazidl
    Raztopino metil cis-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-ciano-cikloheksan-lkarboksilata] (0,2 g, 0,53 mmola) in hidrazin hidrata (0,28 ml, 9,0 mmola) v etanolu (2,5 ml) smo segrevali do refluksa 6 h in nato mešali pri sobni temperaturi 16 h. Dodali smo vodo, zmes ekstrahirali trikrat z metilen kloridom, ekstrakt sušili (magnezijev sulfat) in uparili. Čiščenje z bliskovito kromatografijo in eluiranje s 4% metanola/metilen kloridom je dalo trdno snov (0,12 g, 58%): tal. 80-81°C.
    cis-i4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-(2-acetil-karbohidrazid)l
    Raztopino metil cis-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-ciano-cikloheksan-lkarbohidrazida] (0,11 g, 0,29 mmola), trietilamina (0,09 ml, 0,65 mmola) in anhidrida ocetne kisline (0,05 ml, 0,54 mmola) v etanolu (7,5 ml) smo segrevali do refluksa 1 h, ohladili in topilo uparili. Dodali smo vodo, zmes ekstrahirali trikrat z metilen kloridom, ekstrakt sušili (magnezijev sulfat) in uparili, da smo dobili belo trdno snov (0,11 g, 85%): tal. 144-145°C.
    cis-{4-(3,4-bisdifIuorometoksifenil)-4-ciano-l-(3-metil-il,3.41oksadiazol-5-il)cikloheksan}
    Raztopino cis-[4-(3,4-bisdifluorometoksi-fenil)-4-ciano-cikloheksan-l-(2-acetilkarbohidrazida] (0,1 g, 0,24 mmola) in fosforjevega oksiklorida (0,25 ml, 2,68 mmola) v toluenu (3 ml) smo segrevali ob refluksu pod atmosfero argona 1,5 h. Zmes smo ohladili, dodali vodo, zmes ekstrahirali trikrat s 5% metanola/metilen kloridom, organski ekstrakt sušili (magnezijev sulfat) in uparili. Čiščenje z bliskovito kromatografijo in eluiranje s heksani/etil acetatom 1:2 je dalo olje.
    Analiza: izrač. za ClgH17F4N3O3.l,0 H2O: C 51,80, H 4,59, N 10,07; ugot.: C 52,00, H 4,25, N 9,76.
    PRIMER 13 cis-{4-(3.4-bisdifluorometoksifenil)-4-ciano-l-(2-metil[1.3.4]tiadiazol-5-il)ciklo heksan}
    Raztopino cis-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianociklo-heksan-l-(2-acetilkarbohidrazida] (0,1 g, 0,24 mmola) in Lawessonovega reagenta (0,13 g, 0,32 mmola) v toluenu (3 ml) smo segrevali pri refluksu pod atmosfero argona 0,5 h. Zmes smo ohladili, dodali nasičen vodni natrijev bikarbonat, zmes ekstrahirali trikrat z metilen kloridom, organski ekstrakt sušili (magnezijev sulfat) in uparili. Čiščenje z bliskovito kromatografijo in eluiranje s heksani/etil acetatom 1:1 je dalo trdno snov: tal. 66-67°C.
    Analiza: izrač. za ClgH17F4N3O2 S: C 52,04, H 4,13, N 10,12; ugot.: C 51,67, H 4,06, N 9,92.
    PRIMER 14 cis-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-hidroksi-l-tris(metiltio)metilcikloheksanl n-butillitij (1,9 M v heksanih, 0,4 ml, 0,76 mmola) smo po kapljicah dodali v teku 5 minut k raztopini tris(metiltio)metana (0,11 ml, 0,83 mmola) v suhem tetrahidrofuranu (3 ml) pri -78°C pod atmosfero argona. Po 15 min smo po kapljicah dodali v teku 10 min raztopino 4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4metoksifenil)cikloheksana (0,2 g, 0,67 mmola) v suhem tetrahidrofuranu (3 ml). Po 0,5 h smo dodali vodni amonijev klorid in zmes pustili, da se je segrela na sobno temperaturo. Zmes smo ekstrahirali trikrat z metilen kloridom, organski ekstrakt sušili (magnezijev sulfat) in uparili. Čiščenje z bliskovito kromatografijo in eluiranje s 25% etil acetata/heksani je dalo belo trdno snov (0,25 g, 84%): tal. 123-124°C.
    Analiza: izrač. za C22H31F4NO3S3: C 58,24, H 6,89, N 3,09; ugot.: C 58,57, H 6,81, N 2,92.
    PRIMER 15
    Metil cis-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-hidroksicikloheksan1-karboksilatl
    K raztopini cis-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-hidroksi-ltris(metiltio)metilcikloheksana] (0,1 g, 0,22 mmola) v metanolu/vodi 12:1 (2 ml) smo pod atmosfero argona dodali živosrebrov(II) klorid (0,23 g, 0,85 mmola) in živosrebrov(II)oksid (0,08 g, 0,37 mmola) in zmes mešali pri sobni temperaturi 4 h. Zmes smo filtrirali skozi Celite, filtrat razredčili z vodo in ekstrahirali trikrat z metilen kloridom, organski ekstrakt sušili (magnezijev sulfat) in uparili. Čiščenje z bliskovito kromatografijo in eluiranje s 35% etil acetata/heksani je dalo lepljivo trdno snov (0,67 g), ki smo jo triturirali z etrom/heksanom, da smo dobili trdno snov (0,47 g, 59%): tal. 102-103°C.
    Analiza: izrač. za C^H^NO^l# H2O: C 65,20, H 7,11, N 3,80; ugot.: C 65,31, H 6,83, N 3,54.
    PRIMER 16 cis-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-hidroksicikloheksan-l-karboksilna kislina]
    Naslovno spojino, pripravljeno v bistvu tako, kot je opisano zgoraj za cis-[4-ciano-4(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilno kislinojv primeru 5, smo izolirali kot trdno snov: tal. 168-169°C.
    Analiza: izrač. za CJ9H23NO5: 1/4 H2O: C 65,22, H 6,77, N 4,00; ugot.: C 64,94, H 6,62, N 3,80.
    PRIMER 17 cis-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-hidroksi-cikloheksan-l-karboksamid]
    Raztopino cis-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksi-fenil)-l-hidroksicikloheksan-l-karboksilne kisline] (0,15 g, 0,42 mmola) in sledi natrijevega cianida v metanolu (1,5 ml), ki se nahajala v tlačni posodi, smo ohladili na -78°C in v cev kondenzirali brezvodni amoniak (2 ml). Cev smo zatalili, jo pustili, da se je segrela na sobno temperaturo in reakcijsko zmes mešali 2 dni. Amoniak smo pustili, da je izparil, in reakcijsko zmes porazdelili med vodo in metilen kloridom. Organski ekstrakt smo sušili (magnezijev sulfat) in topilo uparili. Čiščenje z bliskovito kromatografijo in eluiranje s 3% metanola/kloroforma je dalo trdno snov (0,054 g, 38%): tal. 144145°C.
    Analiza: izrač. za C19H24N2O4: 1/4 H2O: C 65,41, H 7,08, N 8,03; ugot.: C 65,16, H 6,96, N 7,86.
    PRIMER 18
    Metil cis-i4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-metoksicikloheksan-lkarboksilatl
    K raztopini metil cis-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksi-fenil)-l-hidroksi cikloheksan-l-karboksilata](0,62 g, 1,7 mmola) in jodometana (5 ml) v acetonitrilu (5 ml) smo pod atmosfero argona dodali srebrov(I) oksid (0,62 g, 2,7 mmola) in zmes segrevali do refluksa v temi 18 h. Zmes smo ohladili, filtrirali skozi Celite in filtrat uparili. Čiščenje z bliskovito kromatografijo in eluiranje z 20% etil acetata/heksani je dalo trdno snov (0,55 g, 86%); tal. 75-76°C.
    Analiza: izrač. za C^H^NO,,: C 67,54, H 7,29, N 3,75; ugot.: C 67,46, H 7,30, N 3,80.
    PRIMER 19 cis-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-metoksicikloheksan-l-karboksilna kislina]
    Naslovno spojino, pripravljeno v bistvu tako, kot je opisano zgoraj za cis-[4-ciano-4(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilno kislino] v primeru 5, smo izolirali kot trdno snov: tal. 110-112°C.
    Analiza: izrač. za C2()H25NO5: C 66,84, H 7,01, N 3,90; ugot.: C 66,64, H 7,29, N 3,95.
    PRIMER 20 cis-i4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-metoksicikloheksan-l-karboksamid]
    Raztopino cis-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-metoksicikloheksan-l-karboksilne kisline] (0,13 g, 0,36 mmola) in N-metilmorfolina (0,05 ml, 0,45 mmola) v 1,2-dimetoksietana (2,5 ml) smo pri sobni temperaturi pod atmosfero argona obdelali z izobutil kloroformiatom (0,05 ml, 0,39 mmola). Po 10 min smo dodali koncentriran amonijev hidroksid (6 kapljic) in zmes mešali še 0,5 h. Dodali smo vodo, zmes ekstrahirali trikrat s 5% metanola/metilen kloridom, organski ekstrakt sušili (magnezijev sulfat) in topilo uparili. Čiščenje z bliskovito kromatografijo in eluiranje s 3% metanola/kloroformom je dalo trdno snov (0,13 g, 100%): tal. 165-166°C.
    Analiza: izrač. za C2QH26N2O4: 3/8 H2O: C 65,78, H 7,35, N 7,67; ugot.: C 65,65, H 7,23, N 7,47.
    PRIMER 21
    Metil trans-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-hidroksicikloheksan-l-karboksilatl trans-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-cikloheksan-l,l-diil]oksi rani
    Zmesi 80%-nega natrijevega hidrida v mineralnem olju (0,33 g, 11 mmolov) in trimetilsulfoksonijevega jodida (1,69 g, 7,67 mmola) smo pri sobni temperaturi pod atmosfero argona dodali po kapljicah dimetilsulfoksid (12 ml) in reakcijsko zmes mešali 30 min. Dodali smo raztopino 4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-3metoksifenil)-cikloheksanona (2,00 g, 6,68 mmola) v dimetilsulfoksidu (5 ml) in z mešanjem nadaljevali 30 min. Reakcijsko zmes smo polili z nasičenim amonijevim kloridom, porazdelili med etil acetatom in vodo, sušili (magnezijev sulfat) in topilo odstranili v vakuuumu. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo in eluirali z 1:3 etil acetatom/heksani, da smo dobili brezbarvno olje (1,42 g, 68%).
    Analiza: izrač. za C^H^NO^O: C 68,86, H 7,30, N 4,23; ugot.: C 69,22, H 7,11, N 4,17. Dobili smo tudi izhodni material (0,6 g, 30%).
    trans-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-hidroksimetil-l-cikloheksanol]
    Zmes trans-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-cikloheksan-lmetilenoksida (1,31 g, 4,18 mmola) in kalijevega hidroksida (0,14 g, 2,5 mmola) v dimetilsulfoksidu/vodi 85:15 (140 ml) smo pod atmosfero argona segrevali pri 100110°C 1 h, ohladili, razredčili z vodo in trikrat ekstrahirali z etil acetatom. Organski ekstrakt smo petkrat sprali z vodo, sušili (magnezijev sulfat) in uparili. Čiščenje z bliskovito kromatografijo in eluiranje z metanolom/diklorometanom 3,5:96,5 je dalo trans-izomer kot lepljivo belo trdno snov: tal. 38-42°C (0,96,69%).
    Analiza: izrač. za C^H^NO,,: C 68,86, H 7,60, N 4,23; ugot.: C 68,96, H 7,62, N 4,03.
    trans-i4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-hidroksicikloheksan-l-karboksaldehidl
    Raztopini oksalil klorida (0,28 ml, 3,21 mmola) v diklorometanu (3,5 ml) smo pri -78°C pod atmosfero argona po kapljicah dodali raztopino dimetilsulfoksida (0,46 ml, 6,48 mmola) v diklorometanu (3,5 ml) tako, da notranja temperatura ni presegla - 6 0 ’ C . Po kapljicah smo dodali raztopino trans-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-3-metoksifenil)-l-hidroksimetil-l-cikloheksanola (0,89 g, 2,68 mmola) v diklorometanu (7 ml) in z mešanjem nadaljevali 30 min. V teku 10 min smo dodali trietilamin (1,80 ml, 12,9 mmola) in 5 min kasneje pustili, da seje reakcijska zmes v teku 1 h segrela na sobno temperaturo. Reakcijsko zmes smo polili z vodo in ekstrahirali s tremi obroki diklorometana. Združene organske sloje smo sprali z 1%-no klorovodikovo kislino, 5%-nim natrijevim karbonatom in vodo, sušili (magnezijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu, da smo dobili neprečiščeni aldehid (0,85 g, 97%).
    Metil trans-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-hidroksiciklo heksan-1-karboksilatl
    Raztopini trans-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-hidroksicikloheksan-l-karboksaldehida] (0,79 g, 2,4 mmola) v metanolu (25 ml) smo pri 0°C pod atmosfero argona hitro dodali raztopino kalijevega hidroksida (0,36 g, 6,43 mmola) v metanolu (5 ml), nato pa raztopino joda (0,80 g, 3,15 mmola) v metanolu (5 ml). Po 15 min smo reakcijsko zmes nakisali z IN klorovodikovo kislino in ekstrahirali s tremi obroki diklorometana. Združene organske sloje smo spirali z vodnim natrijevim bisulfitom, dokler se niso razbarvali, nato pa z vodo, sušili (magnezijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu. Čiščenje z bliskovito kromatografijo in eluiranje z etil acetatom/heksani 35:65 je dalo belo trdno snov (0,82 g, 94%), tal. 148-149°C.
    Analiza: izrač. za C^H^NOj.lM^O: C 66,01, H 7,06, N 3,84; ugot.: C 65,86, H 6,92, N 3,85.
    PRIMER 22 trans [4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-hidroksicikloheksan-lkarboksilna kislina!
    Naslovno spojino, pripravljeno v bistvu tako, kot je opisano zgoraj za cis [4-ciano-4(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilno kislino] v primeru 5, smo izolirali kot trdno snov: tal. 147-148°C.
    Analiza: izrač. za C^H^NO^ C 66,07, H 6,71, N 4,06; ugot.: C 66,02, H 6,71, N 4,04.
    PRIMER 23
    Metil trans-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-metoksicikloheksan1-karboksilatl
    Naslovno spojino, pripravljeno v bistvu tako, kot je opisano zgoraj za metil cis [4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-metoksi-cikloheksan-l-karboksilat] v primeru 18, smo izolirali kot trdno snov: tal. 84-85°C.
    Analiza: izrač. za C21H27NO5: C 67,54, H 7,29, N 3,75; ugot.: C 67,34, H 7,25, N 3,77.
    PRIMER 24 trans-r4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-metoksicikloheksan-l-karboksilna kislina]
    Naslovno spojino, pripravljeno v bistvu tako, kot je opisano zgoraj za cis [4-ciano-4(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilno kislino] v primeru 5, smo izolirali kot trdno snov: tal. 158-159°C.
    Analiza: izrač. za C^H^NO^IM H2O: C 66,01, H 7,06, N 3,85; ugot.: C 65,98, H 6,91, N 3,75.
    PRIMER 25 trans-i4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-metoksicikloheksan-l-karboksamidl
    Naslovno spojino, pripravljeno v bistvu tako, kot je opisano zgoraj za cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-l-metoksicikloheksan-l-karboksamid] v primeru 20, smo izolirali kot trdno snov: tal. 168-169°C.
    Analiza: izrač. za Ο^Η^Ν^.Ι/δ H2O: C 66,60, H 7,34, N 7,70; ugot.: C 66,60, H 7,30, N 7,74.
    PRIMER 26 cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksamska kislina!
    Naslovno spojino, pripravljeno v bistvu tako, kot je opisano zgoraj za cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-l-metoksicikloheksan-l-karboksamid] v primeru 20, le da smo uporabili hidroksilamin namesto amoniaka, smo izolirali kot trdno snov: tal. 100-102°C.
    Analiza: izrač. za C^N^: C 67,02, H 7,31, N 7,82; ugot.: C 66,75, H 7,58, N 7,42.
    PRIMER 27
    N-metil-cis-i4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksamska kislina!
    Naslovno spojino, pripravljeno v bistvu tako, kot je opisano zgoraj za cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-l-metoksicikloheksan-l-karboksamid] v primeru 20, le da smo uporabili N-metilhidroksilamin namesto amoniaka, smo izolirali kot trdno snov: tal. 75-76°C.
    Analiza: izrač. za 1/41^0: C 66,91, H 7,62, N 7,43; ugot.: C 66,95, H
    7,54, N 7,35.
    PRIMER 28 cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-cikloheksan-l-N-(2-cianoetil)karboksamid]
    K raztopini cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-cikloheksan-lkarboksilne kisline] (0,55 g, 1,6 mmola), 1-hidroksibenzotriazola (0,24 g, 1,76 mmola) in 3-aminopropionitrila (0,11 g, 1,6 mmola) v diklorometanu (10 ml) smo pri 0°C pod atmosfero argona dodali l-(3-dietilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (0,34 g, 1,76 mmola) in zmes pustili, da se je segrela na sobno temperaturo. Po 6 h smo zmes razredčili z diklorometanom, sprali dvakrat z 10%-nim vodnim kalijevim karbonatom in dvakrat z 10%-no klorovodikovo kislino in sušili (magnezijev sulfat). Topilo smo uparili in preostanek kristalizirali iz heksanov/etil acetata, da smo dobili trdno snov (0,54 g, 85%): tal. 146-147°C.
    Analiza: izrač. za C^N^: C 69,85, H 7,39, N 10,62; ugot.: C 69,49, H 7,41, N 10,46.
    PRIMER 29 cis-ri-(2-cianoetil)-5-{4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksi-fenil)-cikloheksil}tetrazoll
    K raztopini cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksi-fenil)-cikloheksan-l-N(2-cianoetil)karboksamida] (0,15 g, 0,37 mmola), trifenilfosfina (0,19 g, 0,73 mmola) in trimetilsililazida (0,097 ml, 0,73 mmola) v suhem tetrahidrofuranu (2 ml) smo pri sobni temperaturi pod atmosfero argona po kapljicah dodali dietil azodikarboksilat (0,12 ml, 0,73 mmola) in zmes mešali v temi 24 h. Pri 0°C smo dodali cerijev amonijev nitrat (0,81 g, 1,48 mmola) v vodi, zmes ekstrahirali trikrat z diklorometanom, ekstrakt sušili (magnezijev sulfat) in topilo uparili. Čiščenje z bliskovito kromatografijo in eluiranje z etil acetatom/heksani 2:1, nato pa prekristalizacija iz heksanov/etil acetata sta dala belo trdno snov (0,03 g, 19%) tal. 149150°C.
    Analiza: izrač. za C^H^N^: C 65,69, H 6,71, N 19,99; ugot.: C 65,45, H 6,72, N
    19,91.
    PRIMER 30 cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-l-(5-tetrazolil)cikloheksan]
    Zmes cis-[l-(2-cianoetil)-5-[4-ciano-4-(3-ciklopentil-oksi-4-metoksifenil)cikloheksil}tetrazola (0,098 g, 0,23 mmola) in natrijevega hidroksida (0,018 g, 0,46 mmola) v tetrahidrofuranu/vodi 10:1 (5 ml) smo pri sobni temperaturi pod atmosfero argona mešali preko noči. Zmes smo nakisali s 3N klorovodikovo kislino, ekstrahirali trikrat z etil acetatom, ekstrakt sušili (magnezijev sulfat) in topilo uparili. Čiščenje z bliskovito kromatografijo in eluiranje s kloroformom/metanolom/vodo 80:20:2, nato pa trituriranje s heksani/etil acetatom so dali belo trdno snov (0,038 g, 45%) tal. 190191°C.
    Analiza: izrač. za H2O: C 63,81, H 6,96, N 18,60; ugot.: C 64,07, H
    6,79, N 18,54.
    POSTOPKI ZA ZDRAVLJENJE
    Za uporabo spojine s formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli za zdravljenje ljudi in drugih sesalcev jo normalno formuliramo v skladu s standardno farmacevtsko prakso kot farmacevtski pripravek. Spojine s formulo (I) ali njihovo farmacevtsko sprejemljivo sol lahko uporabimo pri izdelavi zdravila za profilaktično ali terapevtsko zdravljenje katerega koli bolezenskega stanja pri človeku ali drugem sesalcu, ki se posreduje z inhibicijo PDE IV, kot so, vendar neomejujoče, astma, alergijske ali vnetne bolezni. Spojine s formulo (I) dajemo v količini, ki je zadostna za zdravljenje take bolezni pri človeku ali drugem sesalcu.
    Postopek za zdravljenje in kontroliranje človeka, okuženega s HIV, ki kaže imunsko disfunkcijo, ali problemov, ki so povezani z boleznijo, ki jo posredujejo citokini, opisuje Hanna v WO 90/15534, 27. dec 1990. Na splošno lahko uporabimo enak režim začetnega zdravljenja, kot je tisti, za katerega je znano, da je učinkovit pri motenju aktivnosti TNF pri drugih bolezenskih stanjih, ki jih posreduje TNF, s spojinami s formulo (I). Zdravljene osebe bomo redno kontrolirali na število celic T in razmerje T4/T8 in/ali na merila viremije, kot so nivoji reverzne transkriptaze ali virusnih proteinov in/ali na napredovanje problemov, ki so povezani z boleznijo, ki jo posredujejo monokini, kot je kaheksija ali mišična degeneracija. Če po normalnem režimu zdravljenja ni opaziti učinka, zvečamo množino dajanega sredstva, ki moti aktivnost monokina, npr. za 50 % tedensko.
    Farmacevtski pripravki v smislu izuma bodo obsegali učinkovito, netoksično množino spojine s formulo (I) in farmacevtsko sprejemljiv nosilec ali razredčilo. Spojine s formulo (I) dajemo v običajnih dozirnih oblikah, pripravljenih s kombiniranjem spojine s formulo (I) v množini, ki je zadostna, da doseže inhibitorni učinek na nastajanje TNF, s standardnimi farmacevtskimi nosilci po običajnih postopkih. Ti postopki lahko obsegajo mešanje, granuliranje in stiskanje ali raztapljanje, kot je pač primerno, sestavin v želeni pripravek.
    Tako lahko, če uporabimo trden nosilec, pripravek tabletiramo, damo v trde želatinske kapsule v obliki praška ali peleta ali v obliki pastile. Množina trdnega nosilca bo variirali v širokih mejah, vendar bo prednostno od okoli 25 mg do okoli 1 g. Če uporabimo tekoč nosilec, bo pripravek v obliki sirupa, emulzije, mehke želatinske kapsule, sterilne injekcijske tekočine, kot ampule, ali suspenzije v nevodni tekočini. Če je pripravek v obliki kapsule, je primerna kakršnakoli rutinska vdelava v kapsule, npr. ob uporabi spredaj omenjenih nosilcev v lupini iz trde želatinske kapsule. Če je pripravek v obliki kapsule z mehko želatinsko lupino, pride v poštev katerikoli farmacevtski nosilec, ki ga uporabljamo rutinsko za pripravo disperzij ali suspenzij, npr. vodni gumiji, celuloze, silikati ali olja, ki jih vdelamo v lupino mehke želatinske kapsule. Pripravek za sirup bo na splošno sestojal iz suspenzije ali raztopine spojine ali soli v tekočem nosilcu, npr. etanolu, glicerinu ali vodi, s sredstvom za izboljšanje okusa ali barvilom.
    Režim dnevnega doziranja za oralno dajanje je primerno okoli 0,001 mg/kg do 100 mg/kg, prednostno 0,01 mg/kg do 40 mg/kg spojine s formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, računane kot prosta baza. Učinkovino lahko dajemo 1do 6-krat dnevno, v zadostni množini, da se pokaže učinek.
    Čeprav je možno, da damo učinkovino kot tako, je bolj prednostno, če jo damo kot farmacevtski pripravek. Učinkovina za lokalno dajanje lahko predstavlja od 0,001 do 10 mas/mas%, npr. od 1 do 2 mas.% pripravka, čeprav lahko predstavlja celo do 10 mas.%, vendar prednostno ne več kot 5 mas.% in bolj prednostno od 0,1 do 1 mas.% pripravka.
    Pripravki v smislu izuma obsegajo učinkovino skupaj z enim ali več sprejemljivimi nosilci zanjo in v danem primeru z drugim terapevtskimi sestavinami. Nosilec (nosilci) morajo biti sprejemljivi v smislu, da so združljivi z drugimi sestavinami pripravka in za prejemnika neškodljivi.
    Strokovnjaku s tega področja bo razumljivo, da narekujejo obliko in značaj farmacevtsko sprejemljivega nosilca ali razredčila množina učinkovine, ki jo je treba kombinirati, način dajanja in druge dobro znane spremenljivke.
    Če dajemo te spojine v skladu s pričujočim izumom, ne pričakujemo toksičnih učinkov.
    PRIMERI UPORABNOSTI
    PRIMER A
    Inhibitorni učinek spojin s formulo (I) na in vitro nastajanje (tvorbo, proizvodnjo) TNF v humanih monocitih.
    Inhibitorni učinek spojin s formulo (I) na in vitro nastajanje (tvorbo, proizvodnjo) TNF v humanih monocitih lahko določimo s predpisom, kot opisujejo Badger et al., objavljena EPO prijava 0 411 754 A2, 6. februar 1991, in Hanna, WO 90/15534, 27. dec. 1990.
    PRIMER B
    Za določitev in vivo aktivnosti TNF za spojine s formulo (I) smo uporabili dva modela endotoksičnega šoka. Predpis, ki smo ga uporabili v teh modelih, opisujejo Badger et al., objavljena EPO prijava 0 411 754 A2, 6. februar 1991, in Hanna, WO 90/15534,27. dec. 1990.
    Spojine, prikazane tukaj s primeri, so pokazale pozitiven odziv in vivo s tem, da so zmanjšale nivoje TNF v serumu, inducirane z injiciranjem endotoksina.
    PRIMER C
    Izolacija izocimov PDE
    Inhibitorni učinek spojin s formulo (I) na fosfodiesterazo in njihovo selektivnost lahko določimo z uporabo skupine petih različnih izocimov PDE. Tkiva, ki smo jih uporabili kot vir različnih izocimov, so tale: 1) PDE Ib, prašičja aorta; 2) PDE Ic, budrino srce; 3) PDE III, budrino srce; 4) PDE IV, humani monocit; in 5) PDE V (imenovan tudi la), pasja traheja. PDE la, Ib, Ic in III delno očistimo z uporabo standardnih kromatografskih tehnik [Torphy in Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206214, 1990]. PDE IV očistimo do kinetične homogenosti z zaporedno uporabo anionske izmenjave, ki ji sledi kromatografija s heparin-Sepharoso [Torphy et al., J. Biol. Chem., 267:1798-1804,1992].
    Aktivnost fosfodiesteraze testiramo tako, kot opisujeta v predpisu Torphy in Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214, 1990. Dokazali smo pozitivne vrednosti IC50 v nanomolarnem do μΜ območju za spojine s formulo (I) iz tukaj opisanih izvedbenih primerov.
    PRIMER D
    Sposobnost izbranih inhibitorjev PDE IV, da povečajo nabiranje cAMP v nepoškodovanih tkivih, določimo ob uporabi celic U-937, linije humanih monocitov, za katero se je pokazalo, da vsebuje veliko količino PDE IV. Da bi določili aktivnost inhibicije PDE IV v nepoškodovanih celicah, smo nediferencirane celice U-937 (približno 105 celic/epruveto) inkubirali z različnimi koncentracijami (0,01 do 1000 μΜ) inhibitorjev PDE eno minuto in 1 μΜ prostaglandina E2 še štiri minute. Pet minut po sproženju reakcije smo celice lizirali z dodatkom 17,5 %-ne perklorove kisline, z dodatkom 1 M kalijevega karbonata smo nevtralizirali pH in vsebnost cAMP določili z RIA. Splošen predpis za ta test je opisan v Brooker et al., Radioimmunassay of cyclic AMP and cyclic GMP. Adv. Cyclic Nucleotide Res., 10:1-33, 1979. Spojine iz izvedbenih primerov, kot so tu opisane za formulo (I), so v gornjem testu pokazale pozitivne vrednosti EC50 νμΜ območju.
    Za
    SmithKline Beecham Corporation:
    PATEms/>?SARNA
    PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojina s formulo (I)
    R,X2
    X (D kjer je Ri -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 ali -(CR4R5)rR6, kjer so alkilni deli lahko v danem primeru substituirani z enim ali več halogeni;
    m je 0 do 2;
    nje 1 do 4;
    rje 1 do 6;
    R4 in R5 sta neodvisno izbrana izmed vodika ali C12 alkila;
    R6 je vodik, metil, hidroksil, aril, s halogenom substituiran aril, ariloksiC13 alkil, s halogenom substituiran ariloksiC13 alkil, indanil, indenil, C? n policikloalkil, tetrahidrofuranil, furanil, tetrahidropiranil, piranil, tetrahidrotienil, tienil, tetrahidrotiopiranil, tiopiranil, C34S cikloalkil ali C4^ cikloalkil, ki vsebuje eno ali dve nenasičeni vezi, kjer so cikloalkilni in heterociklični deli lahko v danem primeru substituirani z 1 do 3 metilnimi skupinami ali eno etilno skupino;
    pod pogojem, daje,
    a) kadar je R6 hidroksil, potem je m 2; ali
    b) kadar je R6 hidroksil, potem je m 2; ali
    c) kadar je R6 2-tetrahidropiranil, 2-tetrahidrotiopiranil, 2-tetrahidrofuranil ali 2-tetrahidrotienil, potem je m 1 ali 2; ali
    d) kadar je R6 2-tetrahidropiranil, 2-tetrahidrotiopiranil, 2-tetrahidrofuranil ali 2-tetrahidrotienil, potem je r 1 do 6; ali
    e) kadar je n 1 in m 0, potem je R6 različen od H v -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6;
    X je YR2, halogen, nitro, NR4R5 ali formil amin;
    Yje O aliS(O)m;
    m’je 0, lali 2;
    X2jeOaliNR8;
    X3 je vodik ali X;
    x4j‘e
    X5 je Η, R9,0R8, CN, C(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRgRg ali NRgRg;
    R2 je neodvisno izbran iz skupine, ki sestoji iz -CH3 in -CH2CH3, ki sta v danem primeru substituirana z 1 ali več halogeni; s je 0 do 4;
    R3 je vodik, halogen, C14 alkil, CH2NHC(O)C(O)NH2, s halogenom substituiran CM alkil, -CH=CRg,Rg„ ciklopropil, ki je v danem primeru substituiran z Rg„ CN, ORg, CH2ORg, NRgR10, CH2NR8R10, C(Z’)H, C(O)ORg, C(O)NRgR10 ali C = CRg„
    Z’ je O, NR9, NORg, NCN, C(-CN)2, CRgCN, CRgNO2, CRgC(O)ORg, CRgC(O)NRgRg, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR9 ali C(-CN)C(O)NRgRg;
    Z je C(Y’)R14, C(O)OR14, C(Y’)NR1oR14, C(NR10)NR1qR14, CN, C(NORg)R14, C(O)NRgNRgC(O)Rg, C(O)NRgNR10R14, C(NOR14)Rg, C(NRg)NR10R14, C(NR14)NRgRg, C(NCN)NR10R14, C(NCN)SR9, (2-, 4- ali 5-imidazolil), 3-, 4- ali
    5-pirazolil), (4- ali 5-triazolil[l,2,3]), (3- ali 5-triazolil[l,2,4]), (5-tetrazolil), (2-, 4ali 5-oksazolil), (3-, 4- ali 5-izoksazolil), (3- ali 5-oksadiazolil[l,2,4]), (2oksadiazolil[l,3,4]), (2-tiadiazolil[l,3,4j), (2-, 4- ali 5-tiazolil), (2-, 4- ali 5-oksazolidinil), (2-, 4-, ali 5-tiazolidinil) ali (2-, 4- ali 5-imidazolidinil); kjer so lahko vsi heterociklični obročni sistemi v danem primeru substituirani enkrat ali večkrat z R14;
    pikčasta črta v formuli (a) predstavlja enojno ali dvojno vez;
    Y’je O ali S;
    R? je -(CR4R5)qR12 ali C^ alkil, kjer sta R12 ali C145 alkilna skupina v danem primeru enkrat ali večkrat substituirana s C12 alkilom, ki je v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR1ORU, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -ORg, -CN, -C(O)NR10Ru, -OC(O)NR10Ru, -OC(O)Rg, -NR10C(O)NR10Rn, -NR10C(O)Ru, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10Rn, -C(NCN)NRwRn, -C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10Rn, -NR10S(O)2R9, -S(O)mR9, -NR10C(O)C(O)NR10Rn, -NR10C(O)C(O)R10, tiazolil, imidazolil, oksazolil, pirazolil, triazolil ali tetrazolil;
    qjeO, 1 ali 2;
    R12 je C3 7 cikloalkil, (2-, 3- ali 4-piridil), pirimidil, pirazolil, (1- ali 2-imidazolil), tiazolil, triazolil, pirolil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, furanil, (2- ali 3-tienil), (447 ali 5-tiazolil), kinolinil, naftil ali fenil;
    Rg je neodvisno izbran izmed vodika ali R9;
    Rg, je Rg ali fluor;
    R9 je C14 alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori;
    Rio J'e or8 ali Rir
    Rn je vodik ali CM alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori; ali če sta R10 in Rn kot NR10Rn, lahko skupaj z dušikom tvorita 5- do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru vsaj en dodaten heteroatom, izbran izmed O, N ali S;
    R13 je oksazolidinil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, imidazolidinil, tiazolidinil, izoksazolil, oksadiazolil ali tiadiazolil, in vsak od teh heterocikličnih obročev je povezan preko atoma ogljika in vsak je lahko nesubstituiran ali substituiran z 1 ali 2 C12 alkilnima skupinama;
    R14 je vodik ali R?; ali če sta R10in R14kot NR1QR14, lahko skupaj z dušikom tvorita 5do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru enega ali več dodatnih heteroatomov, izbranih izmed O, N ali S;
    pod pogojem, da
    f) kadar je R12 N-pirazolil, N-imidazolil, N-triazolil, N-pirolil, N-piperazinil, N-piperidinil ali N-morfolinil, potem q ni 1; ali
    g) kadar je ^Rj OCF2H ali OCF3, X je F, OCF2H ali OCF3, X3 je H, s je nič, X5 je H, Z je C(O)OR14 in R14 je nesubstituiran C17 alkil, potem je R3 različen od H;
    ali njene farmacevtsko sprejemljive soli.
    2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da ima strukturo s formulo (la) (la) kjer je
    Rx CH2-ciklopropil, CH2-C54i cikloalkil, C4 6 cikloalkil, C741 policikloalkil, (3- ali 4-ciklopentenil), fenil, tetrahidrofuran-3-il, benzil ali Cx 2 alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 ali več fluori, -(CH2)13C(O)(CH2)0 2CH3, -(CH2)1 ^(CH^CHg in -(CH^OH;
    X je YR2, halogen, nitro, NR4R5, ali formil amin;
    X5 je H, R9, OR8, CN, C(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRgR8 ali NRgRg;
    Yje O aliS(O)m>;
    m’ je 0,1 ali 2;
    R2 je -CH3 ali -CH2CH3, kije v danem primeru substituiran z 1 ali več halogeni;
    R3 je vodik, C14 alkil, CH2NHC(O)C(O)NH2, s halogenom substituiran C14 alkil, CN, CH2ORg, C(Z’)H, C(O)ORg, C(O)NRgR10 ali C CRg;
    Z’je O aliNORg;
    Z je C(O)R14, C(O)OR14, C(O)NR10R14, C(NR10)NR10R14, CN, C(NORg)R14, C(O)NRgNRgC(O)Rg, C(O)NRgNR10R14, C(NOR14)Rg, C(NRg)NR10R14, C(NR14)NRgRg, C(NCN)NR10R14, C(NCN)SR9, (1-, 4- ali 5-{R14}-2-imidazolil), (1-, 4- ali 5-{R14}-3-pirazolil), (1-, 2- ali 5-{R14}-4-triazolil[l,2,3j), (1-, 2-, 4- ali 5-{R14}-3-triazolil[l,2,4]), (1- ali 2-{R14}-5-tetrazolil), (4- ali 5-{R14}-2-oksazolil), (3- ali 4-{R14}-5-izoksazolil), (3-{R14}-5-oksadiazolil[l,2,4]), (5-{R14}-3-oksadiazolil[l,2,4]), (5-{R14}-2-oksadiazolil-[l,3,4]), (5-{R14}-2-tiadiazolil[l,3,4]), (4- ali 5-{R14}-2-tiazolil), (4- ali 5-{R14}-2oksazolidinil), (4- ali 5-{R14}-2-tiazolidinil), (1-, 4- ali 5-{R14}-2-imidazolidinil);
    Rj je -(CR4R5)qR12 ali C^ alkil, kjer sta R12 ali C14 alkilna skupina v danem primeru substituirana enkrat ali večkrat s CJ 2 alkilom, ki je v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR1ORU, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -ORg, -CN, -C(O)NR10Ru, -OC(O)NR10Rn, -OC(O)Rg, -NR10C(O)NR10Rn, -NR10C(O)Rn, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10Rn, -C(NCN)NR10Rn, -C(NCN)SR9 -NR10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10Rn, -NR10S(O)2R9, -S(O)m,R9,’ -NR10C(O)C(O)NR10Rn, -NR10C(O)C(O)R10, tiazolil, imidazolil, oksazolil, pirazolil, triazolil ali tetrazolil;
    qje 0,1 ali 2;
    R12 je C3 7 cikloalkil, (2-, 3- ali 4-piridil), (1- ali 2-imidazolil), piperazinil, morfolinil, (2- ali 3-tienil), (4- ali 5-tiazolil) ali fenil;
    pikčasta črta v formuli (a) predstavlja enojno ali dvojno vez;
    Rg je neodvisno izbran izmed vodika ali R9;
    R9 je C14 alkil, ki je v danem primeru substituiran z enim do 3 fluori;
    R10 je ORg ali Ru;
    Rjj je vodik ali CM alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori; ali, če sta Rjo in Rn, kot NR10Rjj, lahko skupaj z dušikom tvorita 5- do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru vsaj en dodaten heteroatom, izbran izmed O, N ali S;
    R13 je oksazolidinil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, imidazolidinil, tiazolidinil, izoksazolil, oksadiazolil ali tiadiazolil, in vsak od teh heterocikličnih obročev je povezan preko atoma ogljika in vsak je lahko nesubstituiran ali substituiran z eno ali dvema C12 alkilnima skupinama;
    R14 je vodik ali R7; ali, če sta R10 in R14 kot NR10R14, lahko skupaj z dušikom tvorita 5- do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru enega ali več dodatnih heteroatomov, izbranih izmed O, N ali S;
    pod pogojem, da
    a) kadar je R12 N-imidazolil, N-triazolil, N-pirolil, N-piperazinil ali N-morfolinil, potem q ni 1; ali
    b) kadar je Rj CF2H ali CF3, X je F, OCF2H ali OCF3, X5 je H, Zje C(O)OR14 in R14 je nesubstituiran Cj ?alkil, potem je R3 različen od H;
    ali njene farmacevtsko sprejemljive soli.
  3. 3. Spojina po zahtevku 2, označena s tem, da je Rj -CH2-ciklopropil, ciklopentil, metil ali CF2H; R3 je CN ali C ξ CRg; X je YR2; Y je kisik; je kisik; Xj je vodik; in R^ je CF2H ali metil.
  4. 4. Spojina po zahtevku 3, označena s tem, da je metil 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheks-l-en-l-karboksilat;
    4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheks-l-en-l-karboksilna kislina;
    metil cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-ciklo-heksan-l-karboksilat];
    metil trans-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)ciklo-heksan-l-karboksilat];
    metil cis-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-karboksilat];
    metil trans-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-karboksilat];
    cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilna kislina];
    cis-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilat], tri(hidroksimetil)amonijeva metanska sol;
    cis-[4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-karboksilna kislina];
    trans-[4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilna kislina];
    cis-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilna kislina];
    trans-[4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilna kislina];
SI9300169A 1992-04-02 1993-04-02 3,4-disubstituirani fenilcikloheks-1-ilkarboksilati, uporabni za zdravljenje bolezni, ki so v zvezis PDE IV SI9300169B (sl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86203092A 1992-04-02 1992-04-02
US96876292A 1992-10-30 1992-10-30
PCT/US1993/001991 WO1993019749A1 (en) 1992-04-02 1993-03-05 Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
SG1996007903A SG47107A1 (en) 1992-04-02 1993-03-05 Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI9300169A true SI9300169A (en) 1993-12-31
SI9300169B SI9300169B (sl) 2008-04-30

Family

ID=27356137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9300169A SI9300169B (sl) 1992-04-02 1993-04-02 3,4-disubstituirani fenilcikloheks-1-ilkarboksilati, uporabni za zdravljenje bolezni, ki so v zvezis PDE IV

Country Status (18)

Country Link
US (4) US5552438A (sl)
EP (1) EP0633776B1 (sl)
CN (1) CN1066436C (sl)
AP (2) AP516A (sl)
AU (1) AU677776B2 (sl)
BG (1) BG62235B1 (sl)
CA (1) CA2133439C (sl)
CZ (1) CZ283425B6 (sl)
FI (1) FI944549A (sl)
GR (1) GR3036347T3 (sl)
HU (1) HU225869B1 (sl)
IL (1) IL105221A (sl)
MX (1) MX9301943A (sl)
NO (1) NO303116B1 (sl)
NZ (1) NZ251092A (sl)
SI (1) SI9300169B (sl)
SK (1) SK279958B6 (sl)
WO (1) WO1993019749A1 (sl)

Families Citing this family (240)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1466598A3 (en) * 1993-06-18 2007-06-27 Smithkline Beecham Corporation PDE-IV inhibitors
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
JPH09501420A (ja) 1993-07-30 1997-02-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ３−シアノ−３−（３，４−二置換）フェニルシクロヘキシル−１−カルボキシレート類
US6013827A (en) * 1994-03-11 2000-01-11 Smithkline Beecham Corporation Compounds
GB9404706D0 (en) * 1994-03-11 1994-04-27 Smithkline Beecham Corp Compounds
US5998428A (en) * 1995-05-31 1999-12-07 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods for treating PDE IV-related diseases
US20060019963A1 (en) * 1994-06-17 2006-01-26 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
EP0796097A4 (en) * 1994-12-23 1998-03-25 Smithkline Beecham Corp MONOMERS 3.3- (DISUBSTITUTED) CYCLOHEXAN-1-CARBOXYLATE AND CORRESPONDING COMPOUNDS
WO1996020163A1 (en) * 1994-12-23 1996-07-04 Smithkline Beecham Corporation 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate dimers and related compounds
EP0796096A4 (en) * 1994-12-23 1998-04-29 Smithkline Beecham Corp 4,4- (DISUBSTITUTED) CYCLOHEXAN-1-CARBOXYLATE MONOMERS AND RELATED COMPOUNDS
US5719184A (en) * 1994-12-23 1998-02-17 Smithkline Beecham Corporation 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate dimers and related compounds
JPH10511391A (ja) * 1994-12-23 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オール二量体および関連化合物
CA2221357A1 (en) * 1995-05-18 1996-11-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenyl dihydrobenzofuranes
CA2221351A1 (en) * 1995-05-18 1996-11-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Cyclohexyl dihydrobenzofuranes
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US5891883A (en) * 1995-12-21 1999-04-06 Smithkline Beecham Corporation 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
AP1147A (en) * 1996-05-03 2003-02-25 Pfizer Substituted indazole derivatives and related compounds.
CA2258728C (en) 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
SK176598A3 (en) * 1996-06-25 2000-06-12 Pfizer Indazole derivatives, pharmaceutical composition on their base and methods of treatment
ES2193414T3 (es) * 1996-11-20 2003-11-01 Altana Pharma Ag Dihidrobenzofuranos sustituidos como inhibidores de la pde.
SI1023279T1 (sl) * 1997-02-12 2003-12-31 Smithkline Beecham Corporation Spojine in postopek za pripravo substituiranih 4-fenil-4-cianocikloheksanojskih kislin
UY24882A1 (es) 1997-02-12 2001-08-27 Smithkline Beecham Corp Ácidos 4-fenil-4-ciano-ciclohexanoicos sustituidos
EP1524268B1 (en) * 1997-02-12 2007-01-17 Smithkline Beecham Corporation Compounds and method for preparing sustituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids
UA67753C2 (uk) * 1997-10-10 2004-07-15 Смітклайн Бічам Корпорейшн Спосіб отримання заміщених 4-феніл-4-ціанциклогексанових кислот
UY25338A1 (es) 1998-01-07 2001-08-27 Smithkline Beecham Corp Método para tratar copd
CA2317548A1 (en) * 1998-01-07 1999-07-15 Theodore Torphy Method for treating multiple sclerosis
US6118017A (en) * 1998-04-14 2000-09-12 Smithkline Beecham Corporation Substituted-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylcyanocyclobutan-1-one
US6395273B1 (en) 1998-06-10 2002-05-28 Promega Corporation Prevention and treatment of inflammatory bowel disease
US7115557B2 (en) * 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
SE9803710L (sv) * 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
US7906481B2 (en) * 1998-09-25 2011-03-15 Sciaticon Ab Specific TNF-A inhibitors for treating spinal disorders mediated by nucleous pulposus
US7811990B2 (en) * 1998-09-25 2010-10-12 Sciaticon Ab Soluble cytokine receptors TNF-α blocking antibodies for treating spinal disorders mediated by nucleus pulposus
AU754253B2 (en) 1998-10-06 2002-11-07 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. 2,3-disubstituted pyridine derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates therefor
AR028986A1 (es) * 1999-02-23 2003-06-04 Smithkline Beecham Corp USO DE UN INHIBIDOR DE PDE4 EN LA FABRICACIoN DE UNA PREPARACIoN DE LIBERACIoN CONTROLADA; FORMULACION DE LIBERACION CONTROLADA PARA EL TRATAMIENTO DE COPD, UN PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIoN Y COMPOSICIoN FARMACÉUTICA
US6419934B1 (en) * 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick TNF modulators for treating neurological disorders associated with viral infection
AR035987A1 (es) 1999-03-01 2004-08-04 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto inhibidor de la pde 4 para la manufactura de un medicamento y el medicamento para tratar asma inducida por ejercicio
DZ3019A1 (fr) * 1999-03-01 2005-05-20 Smithkline Beecham Corp Utilisation d'un inhibiteur de pde4 dans la préparation d'un médicament contre la copd.
AU5011300A (en) * 1999-05-14 2000-12-05 Combichem, Inc. Cyclic amine derivatives and their uses
AR024076A1 (es) * 1999-05-25 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Sales de cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) ciclohexan-1-carboxilato]
US20040220424A1 (en) * 1999-08-06 2004-11-04 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing acids via alpha-chloroepoxy esters
ECSP003600A (es) * 1999-08-06 2002-03-25 Smithkline Beecham Corp Metodo para preparar acidos ciclohexano- carboxilicos
ECSP003599A (es) * 1999-08-06 2002-03-25 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para preparar acidos a traves de alfa-coroepoxi-esteres
US6740765B1 (en) * 1999-08-06 2004-05-25 Smithkline Beecham Corporation Method for preparing cyclohexane carboxylic acids
JP5038568B2 (ja) 1999-08-21 2012-10-03 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 協力剤の組合せ物
UY26333A1 (es) * 1999-09-15 2001-07-31 Smithkline Beecham Corp Procedimiento e intermedios para preparar ácidos (4-ciano sustituido)- ciclohexanoicos
US20030050497A1 (en) * 2002-07-11 2003-03-13 Webb Kevin Scott Process and intermediates for preparing a cyclohexylnitrile
AR029788A1 (es) * 2000-01-12 2003-07-16 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para reducir acidos ciclohexeno carboxilicos alfa,beta-insaturados, procedimiento para preparar acidos 4-nitrilo-4-aril-ciclohexanoicos, procedimiento para preparar acidos ciclohexeno carboxilicos alfa,beta-insaturados, y procedimientos para preparar intermediarios
CZ20022590A3 (cs) * 2000-01-26 2003-01-15 Smithkline Beecham Corporation Monohydrát cis-lithium-kyan-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]cyklohexankarboxylátu
CA2398184A1 (en) * 2000-02-08 2001-08-16 Smithkline Beecham Corporation Method and compositions for treating an inflammatory disease
WO2001060358A1 (en) * 2000-02-16 2001-08-23 University Of Nebraska Medical Center Method and compositions for treating fibrotic diseases
EP1265861A2 (en) * 2000-03-16 2002-12-18 Inflazyme Pharmaceuticals, Ltd. Benzylated pde4 inhibitors
GB0011802D0 (en) * 2000-05-16 2000-07-05 Smithkline Beecham Method for enhancing cognitive function
US20040005995A1 (en) * 2001-07-26 2004-01-08 Edelson Jeffrey D Method for reducing exacerbations associated with copd
EP1305329B2 (en) 2000-08-05 2015-03-18 Glaxo Group Limited 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-17.alpha.-(2-furanylcarboxyl)oxy-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent
US20040224316A1 (en) 2000-08-10 2004-11-11 Tully Timothy P. Augmented cognitive training
SK8792003A3 (en) 2001-01-31 2004-09-08 Pfizer Prod Inc Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes and pharmaceutical composition containing them
MXPA03006886A (es) * 2001-01-31 2003-11-13 Pfizer Prod Inc Derivados amida de acido tiazolilico, oxazolilico, pirrolilico e imidazolilico utiles como inhibidores de las isozimas pde4.
US7250518B2 (en) * 2001-01-31 2007-07-31 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
ATE305467T1 (de) * 2001-01-31 2005-10-15 Pfizer Prod Inc Als inhibitoren von pde4-isozymen geeignete etherderivate
GB0103630D0 (en) * 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE381537T1 (de) * 2001-03-22 2008-01-15 Glaxo Group Ltd Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor- agonisten
BR0209271A (pt) 2001-04-30 2004-06-15 Glaxo Group Ltd Composto, uso de um composto composição farmacêutica, formulação em aerossol farmacêutica, método para o tratamento de um paciente humano ou animal com uma condição inflamatória e/ou alérgica, e, processo para a preparação de um composto
MXPA03010679A (es) * 2001-05-23 2004-03-02 Tanabe Seiyaku Co Una composicion para acelerar la cicatrizacion de fractura osea.
KR20040007583A (ko) * 2001-05-23 2004-01-24 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 연골 질환의 재생치료용 조성물
SI1425001T1 (sl) * 2001-09-14 2009-04-30 Glaxo Group Ltd Glaxo Welcome Fenetanolaminski derivati za zdravljenje respiratornih bolezni
GB0217199D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0201677D0 (en) * 2002-01-25 2002-03-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
GB0204719D0 (en) * 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
EP1497261B1 (en) * 2002-04-25 2007-12-19 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives
US20030013905A1 (en) * 2002-06-10 2003-01-16 Huang Guishu Kris Salts of cis-4-cyano-4[3(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexane-1-carboxylic acid
GB0217196D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0217198D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
AU2003298094A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-13 Glaxo Group Limited Medicinal arylethanolamine compounds
ATE390407T1 (de) 2002-10-28 2008-04-15 Glaxo Group Ltd Phenethanolamin-derivate zur behandlung von atemwegserkrankungen
AU2003286024A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-18 Daniel Dube Use of phosphodiesterase-4 inhibitors as enhancers of cognition
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0303396D0 (en) * 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
BRPI0409229A (pt) 2003-04-01 2006-03-28 Applied Research Systems inibidores das fosfodiesterases na infertilidade
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
WO2004098578A2 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and a tnf-alfa antagonist selected from infliximab, adalimumab, cdp870 and cdp517
WO2004098606A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and shuil-1r ii
GEP20084406B (en) 2003-05-30 2008-06-25 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE10331798B4 (de) * 2003-07-14 2012-06-21 Giesecke & Devrient Gmbh Sicherheitselement, Wertgegenstand, Transfermaterial und Herstellungsverfahren
GB0317374D0 (en) 2003-07-24 2003-08-27 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US20050026883A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050085430A1 (en) * 2003-07-31 2005-04-21 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090274676A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-05 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a pde-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
GB0324654D0 (en) * 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0324886D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
KR20070000508A (ko) * 2004-04-02 2007-01-02 글락소 그룹 리미티드 화학적 방법 및 결정형
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
KR101061850B1 (ko) 2004-09-08 2011-09-02 삼성전자주식회사 박막 트랜지스터 표시판 및 그 제조방법
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
ATE517908T1 (de) * 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
US20090124588A1 (en) * 2005-01-10 2009-05-14 Glaxo Group Limited Androstane 17-Alpha-Carbonate for Use in the Treatment of Inflammatory and Allergic Conditions
MX2007008459A (es) * 2005-01-11 2007-07-25 Glaxo Group Ltd Sales de cinamato de un agonista beta-2 adrenergico.
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2532678A1 (en) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
JP5432526B2 (ja) 2006-01-06 2014-03-05 サノビオン ファーマシューティカルズ インク モノアミン再取り込み阻害剤としてのシクロアルキルアミン
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
EA200801997A1 (ru) 2006-04-20 2009-04-28 Глаксо Груп Лимитед Новые соединения
PT2013211E (pt) 2006-04-21 2012-06-21 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas de receptores a2a de adenosina
SG172602A1 (en) 2006-05-19 2011-07-28 Helicon Therapeutics Inc Phosphodiesterase 4 inhibitors for cognitive and motor rehabilitation
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200817006A (en) 2006-06-23 2008-04-16 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonist
EA032476B1 (ru) 2006-07-05 2019-06-28 Астразенека Аб ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИНГИБИТОРЫ HMG-CoA-РЕДУКТАЗЫ И ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 4, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ
US20100047235A1 (en) * 2006-07-07 2010-02-25 Gorman James R Novel regimens for treating diseases and disorders
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
CN101522682A (zh) 2006-10-30 2009-09-02 诺瓦提斯公司 作为抗炎剂的杂环化合物
AR064307A1 (es) * 2006-12-13 2009-03-25 Gilead Sciences Inc Monofosfatos utiles para el tratamiento de la inflamacion pulmonar y broncoconstriccion, formulaciones aerosolicas que los contienen, y metodo de preparacion.
WO2008085608A1 (en) 2007-01-10 2008-07-17 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
TW200902025A (en) * 2007-04-11 2009-01-16 Alcon Res Ltd Use of an inhibitor of TNF α plus an antihistamine to treat allergic rhinitis and allergic conjunctivitis
PL2155721T3 (pl) 2007-05-07 2011-07-29 Novartis Ag Związki organiczne
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2008258871B2 (en) 2007-06-05 2013-08-15 Sanofi-Aventis Di(hetero)arylcyclohexane derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them
US7943658B2 (en) * 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
TW200920369A (en) * 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
CL2008003651A1 (es) 2007-12-10 2009-06-19 Novartis Ag Compuestos derivados de 3,5-diamino-6-cloropirazinamida sustituida; composicion farmaceutica; combinacion farmaceutica; y uso en el tratamiento de una condición inflamatoria o alergica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias.
PL2231642T3 (pl) 2008-01-11 2014-04-30 Novartis Ag Pirymidyny jako inhibitory kinazy
JP5791500B2 (ja) 2008-05-23 2015-10-07 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP5502077B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド 新規な化合物
ES2566339T3 (es) 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
BRPI0915018A2 (pt) 2008-06-10 2015-10-27 Novartis Ag compostos orgânicos
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
EP2408769A1 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
CN102439151A (zh) 2009-03-19 2012-05-02 默沙东公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的BTB和CNC同系物1，碱性亮氨酸拉链转录因子1（Bach1）基因表达的抑制
EP2408915A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120016011A1 (en) 2009-03-19 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Connective Tissue Growth Factor (CTGF) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120035247A1 (en) 2009-03-19 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 6 (STAT6) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
SG174581A1 (en) 2009-03-27 2011-10-28 Merck Sharp & Dohme RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2411019A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521764A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010111468A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
WO2010122089A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
DK2899191T3 (da) 2009-04-30 2017-11-13 Glaxo Group Ltd Oxazol-substituerede indazoler som pi3-kinaseinhibitorer
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
EA201200318A1 (ru) 2009-08-20 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические оксимы
MX2012003693A (es) * 2009-10-01 2012-04-19 Alcon Res Ltd Composiciones de olopatadine y usos de las mismas.
AU2010310449A1 (en) 2009-10-22 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
JP2013512879A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体
JP2013512880A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体
US20120272951A1 (en) 2009-12-16 2012-11-01 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP5876051B2 (ja) 2010-09-08 2016-03-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ インフルエンザウィルス感染の治療に使用するためのインダゾール誘導体
RS54286B1 (en) 2010-09-08 2016-02-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited POLYMORPHS AND SALTS N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-DIMETHYL-4-MORPHOLINYL] METHYL} -1,3-OXAZOL-2-yl) -1H-INDAZZOL- 6-IL] -2 (methyloxy) -3-pyridinyl] -methanesulfonamide
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012052459A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
JP5795643B2 (ja) 2010-10-21 2015-10-14 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ アレルギー性状態、免疫性状態及び炎症性状態に作用するピラゾール化合物
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2828219A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors
CN108676076A (zh) 2011-03-01 2018-10-19 辛纳吉制药公司 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
MX339302B (es) 2011-09-15 2016-05-19 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina.
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013078440A2 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
WO2013084182A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
IL280864B2 (en) 2013-08-09 2024-03-01 Ardelyx Inc Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
MY184292A (en) 2013-09-22 2021-03-30 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
JP6475707B2 (ja) 2013-10-17 2019-02-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤
CA2923995A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
CA2943979A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
BR112016024484A2 (pt) 2014-04-24 2017-08-15 Novartis Ag derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase
CA2945257A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EA032075B1 (ru) 2014-04-24 2019-04-30 Новартис Аг Производные аминопиразина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы
WO2015173701A2 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions for treating infectious diseases
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
RU2695230C2 (ru) 2014-07-31 2019-07-22 Новартис Аг Сочетанная терапия
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3497100A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
US20190307975A1 (en) 2016-11-21 2019-10-10 Lupin Inc. Medicament dispenser
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2019195711A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Lupin Inc. Medicament dispenser
CN111954656B (zh) * 2018-04-11 2023-08-01 三菱瓦斯化学株式会社 1,4-环己烷二羧酸衍生物、1,4-二氰基环己烷和1,4-双(氨基甲基)环己烷的制造方法
WO2020058823A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Lupin, Inc. Dose indicator assembly for a medicament dispenser
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient
CN113891744A (zh) 2019-06-10 2022-01-04 诺华股份有限公司 用于治疗cf、copd和支气管扩张的吡啶和吡嗪衍生物
EP4021572A1 (en) 2019-08-28 2022-07-06 Novartis AG Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
CA3176877A1 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Lupin Inc. Multi-carrier medicament dispensers
EP4125919A1 (en) 2020-03-26 2023-02-08 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections
WO2022020506A1 (en) 2020-07-23 2022-01-27 Lupin Inc. Dose counter assemblies for medicament dispensers

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3862239A (en) * 1967-08-22 1975-01-21 Ortho Pharma Corp Aryl substituted cyclohexenecarbinols
US3979444A (en) * 1974-05-28 1976-09-07 The Upjohn Company 4-Arylcyclohexylamines
US4795757A (en) * 1984-09-04 1989-01-03 Rorer Pharmaceutical Corporation Bisarylamines
WO1993007111A1 (en) * 1991-10-02 1993-04-15 Smithkline Beecham Corporation Cyclopentane and cyclopentene derivatives with antiallergic antiinflammatory and tumor necrosis factor inhibiting activity
EP0633771A4 (en) * 1992-04-02 1995-02-22 Smithkline Beecham Corporation Compounds.
DE69328778T2 (de) * 1992-04-02 2000-11-23 Smithkline Beecham Corp Verbindungen für die behandlung von entzündlichen erkrankungen und zur hemmung der produktion von tumornekrosefaktor
WO1993019750A1 (en) * 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CA2133439C (en) 2005-07-26
CZ283425B6 (cs) 1998-04-15
SK117194A3 (en) 1995-06-07
US5552438A (en) 1996-09-03
HU225869B1 (en) 2007-11-28
AU3791093A (en) 1993-11-08
SI9300169B (sl) 2008-04-30
AP9600794A0 (en) 1996-04-30
AP9300508A0 (en) 1993-04-30
CZ239794A3 (en) 1995-05-17
US5602157A (en) 1997-02-11
SK279958B6 (sk) 1999-06-11
WO1993019749A1 (en) 1993-10-14
BG62235B1 (bg) 1999-06-30
US5614540A (en) 1997-03-25
NO303116B1 (no) 1998-06-02
CA2133439A1 (en) 1993-10-14
HU9402817D0 (en) 1995-01-30
IL105221A0 (en) 1994-08-26
EP0633776B1 (en) 2001-05-09
CN1092406A (zh) 1994-09-21
US5643946A (en) 1997-07-01
BG99080A (bg) 1995-08-28
AU677776B2 (en) 1997-05-08
AP519A (en) 1996-08-23
NO943663L (no) 1994-11-15
EP0633776A1 (en) 1995-01-18
AP516A (en) 1996-08-23
GR3036347T3 (en) 2001-11-30
EP0633776A4 (sl) 1995-01-25
NZ251092A (en) 1996-12-20
NO943663D0 (no) 1994-09-30
FI944549A (fi) 1994-11-30
HUT70523A (en) 1995-10-30
FI944549A0 (fi) 1994-09-30
IL105221A (en) 2000-01-31
MX9301943A (es) 1994-08-31
CN1066436C (zh) 2001-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9300169A (en) 3,4-disubstituted phenylcyclohex-1-yl carboxylates useful tor treatingpde iv related diseases
JP3251587B2 (ja) 炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物
JP3195353B2 (ja) 炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物
US6300372B1 (en) 3-Cyano-3-(3,4-disubstituted) phenylcyclohexyl-1-carboxylates
SI9300170A (sl) 3,4-disubstituiran fenil-1,4-disubstituirani cikloheksani ali ciklohekseni, uporabni za zdravljenje, ki so v zvezi s PDE IV
JP2006045245A (ja) シアノ化合物およびその製造方法
JPH10511398A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレート単量体および関連する化合物
ES2197421T3 (es) Compuestos utiles para tratar enfermedades alergicas e inflamatorias.
JPH10511387A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキサンダイマーおよび関連化合物
JPH10511660A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキシ−１−エン単量体および関連化合物
CZ196097A3 (cs) 4,4-(Disubstituované)cyklohexan-1-olové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití
SI9300167A (sl) Nove spojine, ki so uporabne pri posredovanju ali inhibiciji encimske aktivnosti fosfodiesteraze IV (PDE IV)
SI9300168A (sl) 3,4-disubstttuirani fenilcikloheksan-1-oni za zdravljenje bolezni, ki so v zvezi s pdeiv
SI9300166A (sl) Nove spojine, ki so uporabne pri posredovanju ali inhibiciji encimske aktivnosti fosfodiesteraze IV (PDE IV)
JPH10511659A (ja) １，４，４−（三置換）シクロヘキサン単量体および関連する化合物
JPH10511662A (ja) １，４，４−（三置換）シクロヘキサン二量体および関連化合物
JPH10511395A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキサン単量体および関連する化合物
JPH10511390A (ja) １，４，４−（三置換）シクロヘクス−１−エンダイマーおよび関連化合物
JPH10511661A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキサ−１−エン二量体および関連化合物

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
OU02 Decision according to article 73(2) ipa 1992, publication of decision on partial fulfilment of the invention and change of patent claims

Effective date: 20080128