SI9012315A - Amino acid derivatives - Google Patents

Amino acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
SI9012315A
SI9012315A SI9012315A SI9012315A SI9012315A SI 9012315 A SI9012315 A SI 9012315A SI 9012315 A SI9012315 A SI 9012315A SI 9012315 A SI9012315 A SI 9012315A SI 9012315 A SI9012315 A SI 9012315A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
formula
butyl
decahydro
amino
acid
Prior art date
Application number
SI9012315A
Other languages
English (en)
Other versions
SI9012315B (sl
Inventor
Joseph Armstrong Martin
Sally Redshaw
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Priority claimed from YU231590A external-priority patent/YU47871B/sh
Publication of SI9012315A publication Critical patent/SI9012315A/sl
Publication of SI9012315B publication Critical patent/SI9012315B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Cleaning Or Clearing Of The Surface Of Open Water (AREA)
  • Measurement Of Force In General (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

DERIVATI AMINOKISLIN
Izum se nanaša na derivate aminokislin.
Derivati aminokislin, kijih nudi predloženi izum, so spojine s splošno formulo
v kateri R predstavlja benziloksikarbonil ali 2-kinolilkarbonil, in njihove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli.
Spojine s formulo I in njihove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli so nove spojine in imajo dragocene farmakološke značilnosti. Zlasti te spojine inhibirajo proteaze virusnega porekla in se jih da uporabiti pri profilaksi ali zdravljenju virusnih infekcij, posebno infekcij povzročenih z virusom HIV in drugimi retroidnimi virusi.
Predmet tega izuma so spojine s formulo I in njihove zgoraj omenjene soli same po sebi in za uporabo kot terapevtsko aktivne snovi, kot tudi postopek za proizvodnjo omenjenih spojin in njihovih soli, intermediati uporabljeni v omenjenem postopku, zdravila, ki vsebujejo omenjene spojine in njihove soli, kot tudi uporaba omenjenih
......2 -- spojin in njihovih soli pri kontroli ah preprečevanju‘bolezni, posebno pri zdravljenju ali profilaksi virusnih infekcij, in uporaba omenjenih spojin in njihovih soli za proizvodnjo zdravil za zdravljenje ali profilakso virusnih infekcij.
Farmacevtsko uporabne kislinsko adicijske soli spojine formule I so soli tvorjene z anorganskimi kislinami, npr. halogenovodikovimi kislinami, kot so npr. klorovodikova ali bromovodikova kislina, žveplova, solitrna, fosforova kislina itd., ali z organskimi kislinami npr. ocetno kislino, citronsko kislino, maleinsko kislino, fumarno kislino, vinsko kislino, metansulfonsko kislino, p-toluensulfonsko kislino itd.
Po postopku v smislu izuma dobimo spojine z zgoraj omenjeno formulo I in njihove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli z:
(a) reakcijo 2-[(3(S)-amino-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc-butil-dekahidro(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboksamida s formulo
s kislino s splošno formulo
-3.--.
v kateri ima R zgoraj omenjeni pomen, ali z njenim reaktivnim derivatom, ali (b) z redukcijo spojine s splošno formulo
v kateri ima R zgoraj omenjeni pomen, in z odcepitvijo želenega 2(R)-hidroksi-izomera iz dobljene zmesi, ali (c) z reakcijo 2-[3(S)-[(L-asparaginil)amino]-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc-butil dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboksamida s formulo
s sredstvom, ki daje benziloksikarbonil- ali 2-kinolilkarbonilno-skupino, in
-- -- 4 .-. .-(d) če to želimo, s pretvorbo <lpbljfene spoj.me formule I v farmacevtsko sprejemljivo kislinsko adicijsko sol.
Reakcijo spojine s formulo II s kislino s formulo III po izvedbi (a) omenjenega postopka lahko izvedemo po znanih metodah iz peptidne kemije. Ob uporabi kisline s splošno formulo III reakcijo izvedemo v prisotnosti kondenzacijskega sredstva, kot je npr. hidroksibenzotriazol in dicikloheksilkarbodiimid. To reakcijo izvedemo v inertnem organskem topilu, kot je eter (npr. dietileter, tetrahidrofuran itd.) ali dimetilformamid, pri nizki temperaturi, pri okoli -10° C do +5° C, prednostno pri okoli 0° C. Primerni reaktivni derivati kislin s formulo III, ki jih tukaj lahko uporabimo, so npr. odgovarjajoči kislinski halogenidi (npr. kislinski kloridi), kislinski anhidridi, mešani kislinski anhidridi, aktivirani estri, itd.
Če uporabimo reaktiven derivat, reakcijo primerno izvedemo v inertnem organskem topilu, kot je npr. halogeniran alifatski ogljikovodik (npr. diklormetan, itd.) ali eter (npr. dietileter, tetrahidrofuran, itd.) in - kjer je to primerno - v prisotnosti organske baze (npr. N-etil-morfolina, diizopropiletilamina, itd.), pri nizki temperaturi, primerno pri okoli -10° C do +5° C in najprimerneje pri okoli 0° C.
Redukcijo spojine s formulo IV po izvedbi (b) tega postopka lahko izvršimo po metodah znanih samih po sebi za redukcijo karbonilne skupine v hidroksilno skupino. Tako npr. lahko redukcijo izvedemo ob uporabi kompleksnega kovinskega hidrida, kot je borhidrid alkalijske kovine, posebno natrijev borhidrid, v odgovarjajočem organskem topilu, kot je npr. alkanol (npr. metanol, etanol, propanol, izopropanol, itd.). Prednostno izvedemo redukcijo pri okoli sobni temperaturi. Odcepitev želenega 2(R)hidroksi-izomera iz dobljene zmesi izvedemo z običajnimi metodami, npr. kromatografijo in podobnim.
Po izvedbi (c) tega postopka je primerno sredstvo, ki da benziloksikarbonilno skupino, benzil kloroformiat. Primerna sredstva, ki dajo 2-kinolilkarbonilno skupino, so odgovarjajoča kislina ali njeni reaktivni derivati, kot so kislinski halogenidi (npr. kislinski klorid), kislinski anhidridi, mešani anhidridi, aktivirani estri, itd. Reakcijo spojine s formulo V z zgoraj navedenimi sredstvi izvedemo na enak način, kot je zgoraj opisano v izvedbi (a) tega postopka.
Pretvorbo spojine s formulo I v farmacevtsko sprejemljivo kislinsko adicijsko sol po izvedbi (d) tega postopka lahko izvedemo na primeren način z obdelavo take spojine z anorgansko kislino npr. halogenvodikovo kislino kot je npr. klorovodikova ali
-- ·- 5 bromovodikova kislina, žveplova kislina, dušikova kislina, fosforna kislina itd., ali z organskimi kislinami kot so npr. ocetna kislina, citronska, maleinska, fumarna, vinska, metansulfonska, p-toluensulfonska kislina, itd.
Spojina s formulo II, ki se uporablja kot izhodna snov v izvedbi (a) tega postopka, je nova in prav tako predstavlja predmet tega izuma.
Spojino s formulo II lahko dobimo npr. z reakcijo spojine s splošno formulo
v kateri Rl predstavlja skupino, ki ščiti amino skupino (npr. terc-butoksikarbonil ali benziloksikarbonil) in X predstavlja bromov ali klorov atom, z N-terc-butil-dekahidro-(4aS,8aS)izokinolin-3(S)-karboksamidom s formulo
in z redukcijo dobljene spojine s splošno formulo .6
v kateri ima Rl zgoraj omenjeni pomen, z odcepitvijo želenega 2(R)-hidroksi izomera iz dobljene zmesi in odcepitvijo skupine Rl iz dobljene spojine s splošno formulo
v kateri ima Rl zgoraj omenjeni pomen, ki da spojino s formulo II.
Reakcijo spojine s formulo VI, prednostno za izvedbo, v kateri Rl predstavlja benziloksikarbonil, s spojino s formulo VII, lahko izvršimo na sam po sebi znan način; npr. v inertnem organskem topilu, kot je halogeniran alifatski ogljikovodik (npr. diklorometan itd.), in v prisotnosti baze (npr. trialkilamina, kot je trietilamin itd.), primerno pri temperaturi okoli sobne temperature.
- 7 - --.
Redukcijo spojine s formulo Vlil, da dobimo Sppjmo 's formulo IX, in sledeče odločenje želenega 2(R)-hidroksi izomera lahko izvedemo tako, kot smo prej opisali v zvezi z izvedbo (b) postopka v smislu izuma, tj. v zvezi z redukcijo spojine s formulo IV in z odločenjem želenega 2(R)-hidroksi izomera iz dobljene zmesi.
Odcepitev skupine Rl iz spojine s formulo IX lahko tudi izvršimo na sam po sebi znan način, npr. z uporabo močne anorganske kisline, kot je halogenovodikova kislina, ali močne organske kisline (npr. trifluorocetne kisline, itd.), primerno pri temperaturi okoli 0°C do okoli sobne temperature. Alternativno se da skupino Rl, ki ščiti amino-skupino in ki je odcepljiva po hidrogenolitični poti, odcepiti z uporabo vodika v prisotnosti katalizatorja plemenite kovine (npr. paladijevega katalizatorja, kot je paladij na oglju), v organskem topilu ali v zmesi topil, ki so inertna pod reakcijskimi pogoji (npr. v alkanolu, kot je etanol, izopropanol, itd., v estru alkankarboksilne kisline kot je etilacetat, itd.) in primerno pri temperaturi okoli sobne temperature.
Nadaljnja metoda za pripravo spojine s formulo II obsega najprej reakcijo spojine s splošno formulo v //
R
v kateri ima Rl zgoraj navedeni pomen, s spojino z zgoraj navedeno formulo VII, primerno v inertnem organskem topilu, kot je alkanol (npr. metanol itd.), dimetilformamid ali podobno, pri zvišanih temperaturah, primerno pri okoli 60° do okoli 120 °C, in nato odcepitev skupine Rl v reakcijskem produktu (spojine z zgoraj navedeno formulo IX), kot je zgoraj opisano.
Spojine s formulo IV, ki jih uporabimo kot izhodne snovi v izvedbi (b) postopka v smislu izuma, lahko pridobimo na primer z odcepljenjem amino-zaščitne skupine Rl iz spojine s formulo VIII in z reakcijo dobljenega produkta s kislino s formulo III ali njenim reaktivnim derivatom. Reakcijo lahko izvršimo na analogen način, kot je bil prej opisan v zvezi z izvedbo (a) tega postopka.
8 λ
Spojina s formulo V, ki jo uporabimo kot izhodno snov pri izvedbi (c) postopka tega izuma, je nova in tvori nadaljnji predmet tega izuma.
Spojino s formulo V lahko dobimo npr. z odcepitvijo benziloksikarbonilne skupine R iz spojine s formulo I, v kateri R predstavlja benziloksikarbonilno ali tercbutoksikarbonilno skupino, iz spojine, ki ustreza formuli I ali v kateri R predstavlja tercbutoksikarbonilno skupino. To zadnjo spojino lahko dobimo npr. z reakcijo spojine s formulo II z N-(terc-butoksikarbonil)-L-asparaginom po izvedbi (a) postopka tega izuma. Zgoraj omenjeno cepitev izvedemo na način analogen tistemu, ki je predhodno opisan v zvezi z odcepitvijo skupine R1 iz spojine s formulo VIII.
Izhodne snovi s formulo III in njihove reaktivne derivate, kot tudi spojine z zgoraj omenjenimi formulami VI, VII in X, v kolikor ne predstavljajo znanih spojin ali so analogne znanim spojinam, lahko pridobimo na podoben način, ki velja za pridobivanje znanih spojin, ali kot je spodaj opisano v navedenih Primerih ali analogno tem Primerom. Tudi sredstva, uporabljena v izvedbi (c) tega postopka, so splošno vzeto znane spojine.
Kot smo prej omenili, spojine s formulo I in njihove farmacevtsko sprejemljive kislinsko adicijske soli inhibirajo proteaze virusnega izvora in jih lahko uporabimo pri zdravljenju in profilaksi virusnih infekcij, posebno infekcij povzročenih z virusom HIV ali drugimi retroidnimi virusi.
In vitro inhibicijo HIV proteaze s spojinami v smislu izuma lahko prikažemo s pomočjo sledečega testa:
HIV proteazo izrazimo v E. coli in delno odstranimo raztopljene ekstrakte bakterije s frakcioniranjem z amonijevim sulfatom (0 - 30 %). Proteazno aktivnost preizkusimo z uporabo zaščitenega heksapeptida sukcinil-Ser-Leu-Asn-Tyr-Pro-Ue-izobutilamida (S^) ali zaščitenega heptapeptida sukcinil-Val-Ser-Gln-Asn-Phe-Pro-Ile izobutilamida (S^) kot substrata. Cepitev tega substrata je bila kvantificirana z merjenjem proizvodnje HPro-Ile izobutilamida s pomočjo spektrofotometrijskega preizkusa N-terminalnega prolina.
1.25 mM substrata smo raztopili v 125 mM citratnega pufra (pH 5.5), ki je vseboval
0.125 mg/ml Tween 20. 10 μ\ raztopine različnih koncentracij testirane spojine (raztopljene v metanolu ali dimetilsulfoksidu in razredčene z vodo, ki je vsebovala 0.1 % Tweena 20) in 10 μ\ proteaze, smo dodali 80 μ\ zgornjega zapufranega substrata.
Digestijo smo izvršili pri 37 °C-v določenem čase in končali z dodatkom 1 ml barvnega reagenta (30 μΐ izatina in 1.5 mg/ml 2-(4-klorbenzoil)benzojske kisline v 10 % acetonu v etanolu (vol./vol.)). Raztopino smo segreli v vodni kopeli in nato pigmentirane ostanke ponovno raztopili v 1 ml 1% pirogalola v 33 % vodi v acetonu (mas./vol./vol.). Optično gostoto te raztopine smo izmerili spektrofotometrijsko pri 599 nm. Tvorbo H-Pro-Ile izobutilamida v prisotnosti testirane spojine smo primerjali s kontrolami in določili koncentracijo testirane spojine, ki je potrebna za 50 % inhibicijo (I50), s pomočjo diagrama, ki smo ga dobili iz različnih koncentracij uporabljene testirane spojine.
In vitro antivirusno aktivnost spojine s formulo I lahko prikažemo s spodaj opisanim poizkusom.
Aktivnost proti HIV
Pri tej analizi smo uporabili HTLV-III (soj RF) zrasel v C8 166 celicah (humana CD4+ T limfoblastoidna linija) ob uporabi RPM1 1640 medija z bikarbonatnim pufrom, antibiotiki in 10 % serumom govejega fetusa.
Suspenzijo celic smo inficirali z desetkratno TCD50 virusa in pustili adsorpcijo v teku 90 minut pri 37 °C. Celice smo trikrat izprali z medijem. Test smo izvedli v 6 ml epruvetkah s tkivno kulturo, pri čemer je vsaka epruvetka vsebovala 2 x 10^ inficiranih celic v 1.5 ml mediuma. Testne spojine smo raztopili bodisi v vodnem mediju, ali v dimetilsulfoksidu, glede na topnost testiranih spojin, in dodali 15 μΐ raztopine snovi. Kulture smo inkubirali v teku 72 ur pri 37 °C v vlažni atmosferi, ki je vsebovala 5 % ogljikovega dioksida v zraku. Kulture smo potem centrifugirali in alikvotni del gornjega sloja raztopili z Nonidet P40 in ga podvrgli poskusu ujetja antigena, ki uporablja primarni antiserum s posebno reaktivnostjo proti virusnemu proteinu 24, in detekcijski sistem s hren-peroksidazo. Nastanek barve smo izmerili spektrofotometrijsko in vnesli v diagram proti koncentraciji testirane snovi. Določili smo koncentracijo (I50), ki ja dala 50 % zaščito.
Vzporedno s tem poizkusom smo izvršili poizkus citotoksičnosti na osnovi navzema barve in metabolizmu ali radio-markirani vgradnji aminokisline tako, da smo določili antivirusno selektivnost.
V sledeči Tabeli so zbrani rezultati, ki smo jih dobili v predhodnih testiranjih ob uporabi spojine s formulo I kot testirane spojine.
L· :
-Tabela '
Spojina I R 150
inhibicija HIV proteaze aktivnost
(mM) proti HIV
Sl S2 (nM)
benziloksikarbonil <0.024 <0.0027 20
2-kinolilkarbonil <0.033 <0.00037 2
Spojine s formulo I in njihove farmacevtsko sprejemljive kislinsko adicijske soli lahko uporabimo kot zdravila (npr. v obliki farmacevtskih preparatov). Farmacevtske preparate lahko dajemo enteralno, kot npr. oralno (npr. v obliki tablet, prevlečenih tablet, dražejev, kapsul iz trde in mehke želatine, raztopin, emulzij ali suspenzij), nazalno (npr. v obliki nazalnih sprejev) ali rektalno (npr. v obliki supozitorijev). Dajanje prav tako lahko poteka parenteralno, kot npr. intramuskularno ali intravenozno (npr. v obliki raztopin za injekcije).
Za proizvodnjo tablet, prevlečenih tablet, dražejev in kapsul iz trde želatine, lahko spojine s formulo I in njihove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli predelamo s farmacevtsko inertnimi, anorganskimi ali organskimi dodatki (polnili). Laktoza, koruzni škrob ali njegovi derivati, smukec (talkum), stearinska kislina ali njene soli, se dajo uporabiti npr. kot taki dodatki za tablete, dražeje in kapsule iz trde želatine.
Primerna polnila za kapsule iz mehke želatine so npr. rastlinska olja, voski, maščobe, poltekoči in tekoči polioli, itd.
Primerna polnila za proizvodnjo raztopin in sirupov so npr. voda, polioli, saharoza, invertni sladkor, glukoza itd.
Primerna polnila za raztopine za injekcije so na primer voda, alkoholi, polioli, glicerol, rastlinska olja itd.
Primerna polnila za supozitorije so na primer naravna ali strjena olja, voski, masti, poltekoči ali tekoči polioli itd.
Omenjeni farmacevtski pripravki vsebujejo lahko konzervirna sredstva, sredstva za olajšanje raztapljanja, snovi za povečanje viskoznosti, stabilizirna sredstva, omočila,
H -..emulgatorje, sladila, barvila,- arome, soli za spreminjanje osmotskega tlaka, pufre, prevlečna sredstva ali antioksidante. Prav tako lahko vsebujejo še druge terapevtsko dragocene snovi.
V skladu z izumom lahko spojine s formulo I in njihove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli uporabimo pri zdravljenju ali profilaksi virusnih infekcij, posebno retrovirusnih infekcij. Doziranje lahko variira v širokih mejah in je prilagojeno individualnim zahtevam pri vsakem posameznem primeru. Na splošno bo v primeru oralnega dajanja zadostna dnevna doza od okoli 3 mg do okoli 3 g, prednostno okoli 10 mg do okoli 1 g (npr. približno 300 mg na osebo), porazdeljena prednostno na 1 do 3 dozirne enote, ki so npr. lahko količinsko enake. Potrebno pa je upoštevati, da se zgoraj omenjene zgornje meje da prekoračiti, Če se ugotovi, daje to priporočljivo.
' 12 <?
Naslednji Primeri prikazujejo predtoženrizum.
Primer 1
Raztopino 561 mg 2-[3(S)-amino-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc-butil-dekahidro(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboksamida in 372 mg N-(benziloksikarbonil)-L-asparagina v 20 ml suhega tetrahidrofurana ohladimo v zmesi led/sol, dodamo 189 mg hidroksibenzotriazola, 161 mg N-etilmorfolina in 317 mg dicikloheksilkarbodiimida in zmes mešamo v teku 16 ur. Zmes nato razredčimo z etil acetatom in filtriramo. Filtrat izperemo z vodno raztopino natrijevega hidrogen karbonata in nato z raztopino natrijevega klorida. Topilo odločimo z uparevanjem in ostanek kromatografiramo na silikagelu ob uporabi zmesi diklorometan/metanol (9:1) za eluiranje, pri čemer dobimo 434 mg 2-[3(S)-[[N-(benziloksikarbonil)-L-asparaginil]amino]-2-(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc-butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboksamida kot belo trdno snov, ki jo kristaliziramo iz zmesi metanol/dietileter; MS: m/e 650 [M+H] + ;
NMR δ (d4 CH3OH, 400 MHz):
7.33 (5H, m, PhCH20), 7.25 (2H, m), 7.18 (2H, m), 7.09 (IH, m); 5.05 (2H, s, PhCH20), 4.42 (IH, dd, Asn a J = 7.8, 6.1), 4.22 (IH, m -C^CHCHtOH)- J=10.7 okoli 4, okoli 4), 3.85 (IH, m, -CHCH(OH)CH2- J = 8.0, 6.2 okoli 4), 3.02 (IH, dd, PhCH(H)CHJ = -13.9 okoli 4), 3.02 (IH, dd, leq J = -12.0, majhen), 2.69 (IH, dd, PhCH(H)CH, J = 13.9, 10.7) 2.63 (IH, dd, -CH(OH)CH(H)N-, J = -12.6, 8.0), 2.62 (IH, dd, H3ax, J=okoli 11, majhen), 2.57 (IH, dd, Asn βρ J=-15.2, 6.1), 2.38 (IH, dd, Asn β2, J = 15.2, 7.8), 2.19 (IH, dd, -CH(OH)CH(H)N-, J = -12.6, 6.2), 2.17 (IH, dd, lax J = -12.0, 3.2), 2.07 (IH, m, H4ax, J = -12.7, okoli 11, okoli 11.5), 1.78 (IH, m, H4a J4a.4ax = okoli 11.5, J4a-4eq = majhna, J4a_ga = majhna), 1.63 (IH, m, H8a, Jsa-lax = 3.2, Jgaleq = majhna, Jsa-4a = majhna), 1.35 (IH, m, H4eq, J = -12.7, majhna, majhna), 1.30 (9H, s, t-butil), 2.0-1.2 (8H, m).
2-[3(S)-amino-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc-butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin3(S)-karboksamid, katerega uporabimo kot izhodno snov, dobimo na sledeč način:
(i) Suspenzijo 12.676 g (71.6 mmolov) l,2,3,4-tetrahidro-3(S)-izokinolinkarboksilne kisline (Chem. Pharm. Buli. 1983, 31, 312) hidrogeniramo v 200 ml 90% ocetne kisline pri 80° C pod tlakom 140 bar nad 5% katalizatorjem rodij-na-oglju v teku 24 ur. Zmes pustimo ohladiti pri sobni temperaturi in nato katalizator odfiltriramo. Izpari filtrat, pri čemer nastane gumi podoben proizvod, katerega raztopimo v 10 ml etilacetata in počasi dodajamo k 100 ml močno mešanega diizopropiletra. Pri tem nastane smolnat ostanek. Zgornji del tekočine odločimo z dekantiranjem in usedlino ekstrahiramo z vročim etil
- - 73 acetatom. To vročo raztopino--izlijenio· v dobro premešano 150 ml zmes dietileter/diizopropileter (1:1), ki da bledo trdno snov, ki jo zberemo s filtracijo, izperemo z dietiletrom in nato osušimo. Dobimo 5.209 g zmesi dekahidroizokinolin 3(S)-karboksilne kisline, ki pretežno sestoji iz (okoli 65%) 4aS,8aS-izomera skupaj z 4aR,8aR-izomerom (okoli 25%) in okoli 10% trans-izomera; MS: m/e 184 [M+H]+.
(ii) 9.036 g (49.4 mmolov) zgornje zmesi dekahidroizokinolin-3(S)-karboksilnih kislin raztopimo v 50 ml (50 mmolov) IM raztopine natrijevega hidroksida in dobljeno raztopino ohladimo na 0 °C. Dokapavamo 7.40 ml (51,87 mmolov) benzil kloroformiata in 58.7 ml (58.7 mmolov) IM raztopine natrijevega hidroksida v teku 1 ure ob vzdrževanju temperature od 0 do 5 °C ( s hlajenjem). Zmes nato mešamo 2 uri, pri čemer se zmes segreje na sobno temperaturo. Dodamo 100 ml dietiletra in zmes filtriramo, pri čemer odstranimo netopni R,R-izomer. Vodni sloj filtrata odločimo in naravnamo pH vrednost na 1.5-2 z dodajanjem koncentrirane klorovodikove kisline, pri čemer nastane oljnata usedlina. Zmes ekstrahiramo dvakrat, vsakokrat s 100 ml etil acetata. Združene organske ekstrakte izperemo z vodo, osušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in uparimo, pri čemer dobimo olje. To olje raztopimo v 35 ml etil acetata in dodamo 2.85 ml (25 mmolov) cikloheksilamina. Belo usedlino zberemo s filtracijo, da dobimo po večkratni frakcionirni prekristalizaciji iz zmesi metanol/etil acetat, 2.38 g cikloheksilaminske soli 2-(benziloksikarbonil)-dekahidro-(4aS,8aS)izokinolin-3(S)-karboksilne kisline; MS: m/e 318 [M+H]+· (iii) 2.334 g Cikloheksilaminske soli 2-(benziloksikarbonil)-dekahidro-(4aS,8aS)izokinolin-3(S)-karboksilne kisline smo porazdelili med 50 ml etil acetata in 50 ml 10% raztopine citronske kisline. Organsko fazo smo odločili, izprali z vodo, filtrirali in uparili, pri čemer smo dobili 1.87 g 2-(benziloksikarbonil)-dekahidro-(4aS,8aS)izokinolin-3(S)-karboksilne kisline v obliki brezbarvne gumene snovi;
MS: m/e 318 [M+H] + .
(iv) Raztopino 0.634 g (2.0 mmola) 2-(benziloksikarbonil)-dekahidro-(4aS,8aS)izokinolin-3(S)-karboksilne kisline v 6 ml dimetoksietana obdelamo z 0.23 g (2.0 mmola) N-hidroksisukcinimida in 0.412 g (2.0 mmola) dicikloheksilkarbodiimida. Zmes mešamo pri sobni temperaturi v teku 18 ur. Zmes filtriramo in filtrat uparimo, da dobimo 0.879 g N-hidroksisukcinimidnega estra zgoraj omenjene kisline v obliki bledo rumenega olja. Raztopino 0.828 g (2.0 mmola) zgoraj navedenega Nhidroksisukcinimidnega estra v 5 ml diklorometana mešamo, ohladimo na 0 °C in obdelamo z 0.219 g (3.0 mmoli) terc-butilamina. Zmes mešamo pri 0 °C v teku 2 ur in nato pri sobni temperaturi v teku 4.5 ur. Zmes nato izperemo z 2M klorovodikovo ' '14’ kislino, raztopino natrijevega karbonata in nato z-raztopino natrijevega klorida, osušimo nad brezvodnim magnezijevim sulfatom in uparimo. Ostanek raztopimo v 20 ml dietiletra in nato filtriramo. Filtrat uparimo, da dobimo 0.712 g 2-(benziloksikarbonil)N-terc-butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboksamida v obliki bele trdne snovi; MS: m/e 373 [M+H]+.
(v) Raztopino 0.689 g (1.85 mmolov) 2-(benziloksikarbonil)-N-terc-butil-dekahidro(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboksamida v 20 ml etanola hidrogeniramo ob prisotnosti 0.01 g 10% paladija na oglju pri sobni temperaturi in pod atmosferskim tlakom v teku 18 ur. Katalizator odločimo s filtriranjem in topilo odločimo z uparevanjem kar da v kvantitativnem dobitku N-terc-butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboksamid kot bistro olje; MS: m/e 239 (M+H)+, katerega brez nadaljnjega čiščenja uporabimo v naslednji stopnji.
(vi) Raztopino 440 mg N-terc-butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboksamida in 549 mg 3(S)-(benziloksiformamido )-l,2(S)-epoksi-4-fenilbutana v 6 ml etanola, mešamo pri 60 °C v teku 7 ur. Nato dodamo nadaljnjih 54 mg 3(S)(benziloksiformamido)-l,2(S)-epoksi-4-fenilbutana in raztopino mešamo pri 20 °C v teku 16 ur. Topilo odločimo z izparevanjem in ostanek kromatografiramo na koloni silikagela ob uporabi zmesi dietileter/n-heksan/metanol (47.5 : 47.5 : 5) za eluiranje tako, da dobimo 771 mg 2-[3(S)-(benziloksiformamido)-2(R)hidroksi-4-fenilbutil]-Nterc-butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboksamida kot belo trdno nov;
MS: m/e 536 [M+HJ+.
(vii) Raztopino 747 mg 2-[3(S)-(benziloksiformamido)-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-Nterc-butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboksamida v 40 ml etanola hidrogeniramo nad 10% paladijem na oglju pri 20 °C pod atmosferskim tlakom v teku 5 ur. Katalizator odločimo s filtriranjem in filtrat uparimo, da dobimo 561 mg 2-[3(S)-amino2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc-butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)karboksamida kot rjavkasto obarvano snov, ki jo uporabimo v naslednji stopnji brez predhodnega čiščenja.
Primer 2
Raztopino 154 mg 2-[3(S)-[(L-asparaginil)-amino]-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-tercbutil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboksamida in 52 mg kinaldinske (2-kinolin karboksilne) kisline v 6 ml suhega tetrahidrofurana ohladimo v zmesi ledu in soli (NaCl). Dodamo 41 mg hidroksibenzotriazola, 35 mg N-etilmorfolina in 68 mg diciklo' Ί-5 heksilkarbodiimida in zmes rae-ša-mo v teku-64 ur. Zmes razredčimo z etil acetatom in nato filtriramo. Filtrat izperemo z vodno raztopino natrijevega hidrogen karbonata ter z raztopino natrijevega klorida in nato uparimo. Ostanek kromatografiramo na koloni silikagela ob uporabi zmesi diklormetan/metanol (9:1) za eluiranje, pri čemer dobimo 50 mg N-terc.butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroksi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-kinolil-karbonil)-Lasparaginil]-amino]-butil]-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboksamida kot belo trdno snov; MS: m/e 671 [M+H] + ; NMR δ (d4 CH3OH, 400 MHz):
8.52 (IH, m), 8.18 (IH, m), 8.14 (IH, m), 8.02 (IH, m), 7.84 (IH, m), 7.69 (IH, m), 7.18 (2H, m), 6.90 (2H, m), 6.72 (IH, m), 4.93 (IH, dd, Asn «CH J = 6.6, 6.8), 4.27 (IH, m, CH2CHCH(OH)- J = 3.8, 3.8, 11.0), 3.89 (IH, m, -CHCH(OH)CH2- J = 7.2, 6.4, 3.8), 3,06 (IH, dd, Hleq J = -12.0, 3.0), 3.02 (lH,dd, PhCH(H)CH- J = -14.0, 3.8), 2.77 (IH, dd, Asn J = -15.6, 6.6), 2.68 (IH, dd, Asn 02 J = -15.6, 6.8), 2.68 (IH, dd, PhCH(H)CH- J = -14.0, 11.0), okoli 2.68 (IH, dd, -CH(OH)CH(H)N- J = -12.0, 7.2), 2.63 (IH, dd, H3ax J = 11.0, 2.2), 2.22 (IH, dd, -CH(OH)CH(H)N- J = -12.0, 6.4), 2.18 (IH, dd, Hlax J = -12.0, 2.2), 2.06 (IH, m H4ax J = -11.0, 11.0, 11.0), 1.78 (IH, m, 4a •Ua-4ax = 11.0, J4a-4eq = °koli 4, J4a_8a = okoli 4), 1.65 (IH, m, 8a J8a-lax = 2·2 J8a-leq = ^-0, J8a-4a = okoli 4), 1-37 (IH, m, H4eq, J = -11.0, 2.2, okoli 4), 1.30 (9H, s,t-butil), 2.0-1.2 (8H,m).
2-[3(S)-[(L-asparaginil)-amino]-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc-butil-dekahidro(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboksamid, katerega uporabimo kot izhodno snov, dobimo na naslednji način:
Raztopino 195 mg 2-[3(S)-[[N-(benziloksikarbonil)-L-asparaginil]amino]-2(R)-hidroksi4-fenilbutil]-N-terc-butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboksamida v 20 ml etanola hidrogeniramo pri sobni temperaturi in pod atmosferskim tlakom v teku 18 ur nad 10 mg 10% paladija na oglju kot katalizatorju. Katalizator odfiltriramo in filtrat odparimo pod znižanim tlakom, da dobimo 154 mg 2-[3(S)-[(L-asparaginil)amino]2(R)-hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc-butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izo-kinolin-3(S)-karboksamida, katerega uporabimo v naslednji stopnji brez nadaljnjega čiščenja.
Primer 3
Raztopino 287 mg N-(2-kinolilkarbonil)-L-asparagina in 401 mg 2-[3(S)-amino-2(R)hidroksi-4-fenilbutil]-N-terc-butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboksamida (katerega dobimo, kot je opisano v Primeru 1 (i)-(vii)), v 3 ml tetrahidrofurana, ohladimo na -10 °C in dodamo 163 mg 3-hidroksi-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona in 220 mg dicikloheksilkarbodiimida. Zmes mešamo pri - 10 °C 2 uri in 16 ur pri 20 °C, nato jo razredčimo z etil acetatom in- filtriramo. Filtrat izperemo z nasičeno raztopino natrijevega hidrogen karbonata in nasičeno raztopino natrijevega klorida ter uparimo. Ostanek kromatografiramo na koloni silikagela ob uporabi 4% (vol.) metanola v diklorometanu za eluiranje, pri čemer dobimo 537 mg N-terc-butil-dekahidro-2-[2(R)hidroksi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-kinolilkarbonil-L-asparaginil]-amino]-butil]-(4as,8aS)-izokinolin-3(S)-karboksamida, ki je identičen s produktom, dobljenim v prvem odstavku Primera 2.
N-(2-Kinolilkarbonil)-L-asparagin, ki smo ga uporabili kot izhodno snov, pridobimo na naslednji način:
Zmes 540 mg sukcinimidnega estra kinaldinske kisline in 300 mg monohidrata Lasparagina v 2 ml dimetilformamida mešamo pri 20 °C v teku 96 ur. Topilo odločimo z uparevanjem, pri čemer preostane bela trdna snov, katero močno mešamo v 10 ml diklorometana, odfiltriramo in izperemo z diklormetanom. Na ta način dobimo 431 mg N-(2-kinolilkarbonil)-L-asparagina kot belo trdno snov; MS: m/e 288 [M+H] + .
Naslednji Primer prikazuje pripravo farmacevtskega pripravka, ki vsebuje spojino s formulo I ali njeno farmacevtsko sprejemljivo kislinsko adicijsko sol kot aktivno sestavino.
Primer A
Vodno raztopino aktivne sestavine sterilno filtriramo in ob segrevanju pomešamo s sterilno raztopino želatine, ki vsebuje fenol kot sredstvo za konzerviranje, ob uporabi takih količin, da 1.00 ml dobljene raztopine vsebuje 3.0 mg aktivne sestavine, 150.0 mg želatine, 4.7 mg fenola in destilirane vode do 1.0 ml. Zmes pod aseptičnimi pogoji polnimo v stekleničke kapacitete 1.0 ml.

Claims (7)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Derivati aminokislin s splošno formulo v kateri R označuje benziloksikarbonil ali 2-kinolilkarbonil, in njihove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli.
  2. 2. N-terc-Butil-dekahidro-2-/2(R)-hidroksi-4-fenil-3(S)-/N-(2-kinolilkarbonil)-Lasparaginil/amino/butil/-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboksamid.
  3. 3. 2-/3(S)-amino-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil/-N-terc-butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin3 (S)-karboksamid.
  4. 4. 2-/3(S)-/(L-Asparaginil)amino/-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil/-N-terc-butil-dekahidro(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboksamid.
  5. 5. Derivat aminokisline po zahtevku 1 ali zahtevku 2 za uporabo kot terapevtsko učinkovita snov.
  6. 6. Derivat aminokisline po zahtevku 1 ali zahtevku 2 za uporabo pri zdravljenju ali profilaksi virusnih infekcij.
  7. 7. Postopek za pripravo derivatov aminokislin po zahtevku 1 ali zahtevku 2, označen s tem, da obsega (a) reagiranje 2-/3(S)-amino-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil/-N-terc-butil-dekahidro(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboksamida s formulo s kislino s splošno formulo v kateri ima R zgoraj navedeni pomen ali z nekim njenim reaktivnim derivatom, ali (b) redukcijo spojine s splošno formulo v kateri ima R zgoraj navedeni pomen, in odločenje želenega 2(R)-izomera iz dobljene zmesi, ali (c) reagiranje 2-/3(S)-/(L-Asparaginil)amino/-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil/-N-terc-butildekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboksamida s formulo s sredstvom, ki daje benziloksikarbonilno ali 2-kinolilkarbonilno skupino, in (d) po želji pretvorbo dobljene spojine s formulo I v farmacevtsko sprejemljivo kislinsko adicijsko sol.
SI9012315A 1989-12-11 1990-12-07 Derivati aminokislin SI9012315B (sl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898927913A GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1989-12-11 Amino acid derivatives
YU231590A YU47871B (sh) 1989-12-11 1990-12-07 Derivati aminokiselina
SG120493A SG120493G (en) 1989-12-11 1993-11-02 N-tert-Butyl-decahydro-2(3-amino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl) isoquinoline-3-carboxamide and asparaginyl derivatives thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI9012315A true SI9012315A (en) 1997-10-31
SI9012315B SI9012315B (sl) 1998-06-30

Family

ID=26296345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9012315A SI9012315B (sl) 1989-12-11 1990-12-07 Derivati aminokislin

Country Status (48)

Country Link
US (1) US5196438A (sl)
EP (1) EP0432695B1 (sl)
JP (1) JP2807093B2 (sl)
KR (1) KR970005912B1 (sl)
CN (2) CN1034805C (sl)
AT (1) ATE122661T1 (sl)
AU (1) AU634319B2 (sl)
BG (1) BG51452A3 (sl)
BR (1) BR9006264A (sl)
CA (1) CA2030433C (sl)
CU (1) CU22305A3 (sl)
CZ (1) CZ280558B6 (sl)
DE (2) DE69019481T2 (sl)
DK (1) DK0432695T3 (sl)
DZ (1) DZ1467A1 (sl)
EG (1) EG19722A (sl)
ES (1) ES2072959T3 (sl)
FI (2) FI100883B (sl)
GB (2) GB8927913D0 (sl)
GR (1) GR3017114T3 (sl)
HK (1) HK129093A (sl)
HR (1) HRP930341B1 (sl)
HU (2) HU207298B (sl)
ID (1) ID1018B (sl)
IE (1) IE67523B1 (sl)
IL (1) IL96550A (sl)
IN (1) IN172553B (sl)
IS (1) IS1803B (sl)
LT (1) LT3682B (sl)
LU (1) LU90014I2 (sl)
LV (1) LV5738B4 (sl)
MA (1) MA22014A1 (sl)
MC (1) MC2195A1 (sl)
MT (1) MTP1075B (sl)
MW (1) MW8890A1 (sl)
MX (1) MX173630B (sl)
NL (1) NL970013I2 (sl)
NO (1) NO176566C (sl)
OA (1) OA09334A (sl)
PL (1) PL165225B1 (sl)
PT (1) PT96145B (sl)
RO (1) RO107942B1 (sl)
RU (1) RU2071470C1 (sl)
SG (1) SG120493G (sl)
SI (1) SI9012315B (sl)
SK (1) SK576590A3 (sl)
ZA (1) ZA909743B (sl)
ZW (1) ZW17490A1 (sl)

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US20040122000A1 (en) * 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5614533A (en) * 1987-03-13 1997-03-25 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
USH1649H (en) 1987-07-31 1997-05-06 Barrish; Joel C. HIV protease inhibitor combinations
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
US5430041A (en) * 1991-05-10 1995-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives having antiviral activity
CN1071930A (zh) * 1991-07-10 1993-05-12 伊莱利利公司 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂
US5508407A (en) * 1991-07-10 1996-04-16 Eli Lilly And Company Retroviral protease inhibitors
WO1993008184A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
CA2081970C (en) * 1991-11-08 1997-07-08 Joseph P. Vacca Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
RU2126794C1 (ru) 1992-03-11 1999-02-27 Нархекс Лимитед Аминопроизводные оксо- или гидроксизамещенных гидразинов, способ их получения и фармацевтические композиции для ингибирования ретровирусной протеазы
EP0560268B1 (en) * 1992-03-13 1995-01-04 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
WO1993023379A1 (en) * 1992-05-21 1993-11-25 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
ATE172717T1 (de) 1992-08-25 1998-11-15 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
TW372972B (en) * 1992-10-23 1999-11-01 Novartis Ag Antiretroviral acyl compounds
US5380849A (en) * 1992-11-09 1995-01-10 Merck & Co., Inc. Process for optically pure decahydroisoqiunolines
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
MX9308025A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus dela inmunodeficiencia humana, procedimiento para supreparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
MX9308016A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5733906A (en) * 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
US5434265A (en) * 1992-12-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease
US5491166A (en) * 1992-12-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
WO1994017096A1 (en) * 1993-01-17 1994-08-04 Schering Corporation Peptides having anti-hiv activity
US5939430A (en) * 1993-02-22 1999-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Combinations of retroviral inhibitors
US5455353A (en) * 1993-03-24 1995-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides
EP0738724B1 (de) * 1993-07-15 1998-11-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung eines N-tert.Butylamids
HUT74685A (en) * 1994-02-02 1997-01-28 Lilly Co Eli Hiv protease inhibitors and intermediates piperidine derivatives condensed with heterocycles as intermediates for hiv protease inhibitors
US6127372A (en) * 1994-03-07 2000-10-03 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5470979A (en) * 1994-07-01 1995-11-28 American Cyanamid Company Asymmetric synthesis of bicyclic amino acid esters
US5591885A (en) * 1994-09-23 1997-01-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of halogenated α-aminoketone compounds
US5523463A (en) * 1994-09-23 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Method of producing halogenated and alpha-aminoalchohols
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
TR199701541T1 (xx) * 1995-06-06 1998-03-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Proteinaz engelleyici ve tekli gliserid i�eren farmas�tik bile�im.
US6008228A (en) * 1995-06-06 1999-12-28 Hoffman-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors
US6004957A (en) * 1995-06-07 1999-12-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
AU759386B2 (en) * 1995-06-29 2003-04-10 Abbvie Inc. Use of Ritonavir (ABT-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome P450 in a method of treating AIDS
ES2246498T3 (es) 1995-11-13 2006-02-16 Vitaleech Bioscience N.V. Aislados antivirales obtenidos de sanguijuelas.
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
US5587481A (en) * 1996-02-20 1996-12-24 The Monsanto Company Preparation of (S)-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid t-butylamide
EP0823424A1 (de) * 1996-08-09 1998-02-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von Chinargin
US5914404A (en) * 1996-08-09 1999-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of quinargine
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
DK0847994T3 (da) 1996-12-11 2003-07-28 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til fremstilling af blandede anhydrider
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6143742A (en) * 1997-12-11 2000-11-07 Fuisz Technologies Ltd Treatment for necrotizing infections
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
FR2779653B1 (fr) 1998-06-11 2002-12-20 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie
PT1086076E (pt) * 1998-06-19 2005-05-31 Vertex Pharma Inibidores de sulfonamida de aspartil protease
KR100277723B1 (ko) 1998-12-14 2001-01-15 남창우 광학적으로 순수한 데카하이드로이소퀴놀린카르복사미드의 연속제조공정
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US6765019B1 (en) 1999-05-06 2004-07-20 University Of Kentucky Research Foundation Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids
PT1183026E (pt) * 1999-06-04 2006-11-30 Abbott Lab Formulações farmacêuticas melhoradas incluindo ritonavir
AU6109500A (en) * 1999-07-20 2001-02-05 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-(((carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino)carbonyl)alkanamide derivatives and uses thereof
US6589962B1 (en) 1999-07-20 2003-07-08 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof
WO2001038332A1 (en) 1999-11-24 2001-05-31 Merck & Co., Inc. Gamma-hydroxy-2-(fluoroalkylaminocarbonyl)-1-piperazinepentanamides as hiv protease inhibitors
IT1313682B1 (it) * 1999-11-25 2002-09-09 Archimica Spa Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide.
CN100536833C (zh) 2000-01-19 2009-09-09 艾博特公司 改良药物配方
US6448245B1 (en) 2000-05-04 2002-09-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods of and compounds for inhibiting calpains
IT1318986B1 (it) * 2000-10-09 2003-09-19 Archimica S P A Ora Clariant L Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide.
GB0028483D0 (en) 2000-11-22 2001-01-10 Hoffmann La Roche Hydroxyethylamine HIV protease inhibitors
US20030191121A1 (en) * 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
AU2002359721A1 (en) 2001-12-19 2003-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Pichia pastoris formate dehydrogenase and uses therefor
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
US20040067216A1 (en) * 2002-02-22 2004-04-08 Karki Shyam B. Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
AU2003276047A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-31 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
US7115652B2 (en) * 2002-06-17 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
KR100767271B1 (ko) * 2003-07-11 2007-10-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 사퀴나비르 메실레이트 경구 투여 형태
EP1604662A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus
EP1778251B1 (en) 2004-07-27 2011-04-13 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents
WO2006134612A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-21 Hetero Drugs Limited A process for the preparation of saquinavir using novel intermediate
MX2009009850A (es) 2007-03-12 2009-09-24 Nektar Therapeutics Conjugados de inhibidor de oligomero-proteasa.
AR067183A1 (es) * 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Composiciones terapeuticas y metodos, usos y equipos
NZ582089A (en) * 2007-06-29 2013-01-25 Gilead Sciences Inc Antiviral Combination of elvitegravir, lopinavir and optionally ritonavir
EP2203420A1 (en) * 2007-09-25 2010-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
EP2262538B1 (en) * 2008-03-12 2014-12-10 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid conjugate
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
ES2623794T3 (es) 2008-12-09 2017-07-12 Gilead Sciences, Inc. Intermedios para la preparación de moduladores de receptores tipo toll
MX2011006891A (es) * 2008-12-23 2011-10-06 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos.
NZ593647A (en) 2008-12-23 2013-08-30 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
EP2376514A2 (en) * 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
WO2010138338A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
EP2440249A2 (en) 2009-06-12 2012-04-18 Nektar Therapeutics Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
AU2011235112B2 (en) 2010-03-31 2015-07-09 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US9079834B2 (en) 2010-10-28 2015-07-14 Merck Canada Inc. HIV protease inhibitors
EP2392926A1 (en) 2011-02-09 2011-12-07 Roche Diagnostics GmbH Urinary biomarkers in HIV infected subjects
US9133157B2 (en) 2011-10-26 2015-09-15 Merck Canada Inc. HIV protease inhibitors
WO2013105118A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 Council Of Scientific & Industrial Research A process for synthesis of syn azido epoxide and its use as intermediate the synthesis of amprenavir & saquinavir
JP2015527403A (ja) 2012-09-11 2015-09-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
AU2013340559B2 (en) 2012-10-29 2018-03-15 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
WO2015095265A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
WO2015095276A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
EP3113780B1 (en) 2014-03-06 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
EP3116862B1 (en) 2014-03-10 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
PL3166607T3 (pl) 2014-07-11 2023-02-20 Gilead Sciences, Inc. Modulatory receptorów toll-podobnych do leczenia hiv
WO2016069955A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
MA42818A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences Inc Modulateurs de récepteurs de type toll pour le traitement du vih
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB933968A (en) * 1960-10-26 1963-08-14 May & Baker Ltd New phthalimide derivatives
US4123543A (en) * 1971-09-16 1978-10-31 Ab Kabi Derivatives of substituted indoline lactans with effect on the central nervous system
US3901897A (en) * 1972-10-05 1975-08-26 Squibb & Sons Inc 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydro-7-aryl-isoquinolines and derivatives thereof
US4329473A (en) * 1979-06-01 1982-05-11 Almquist Ronald G Oxoalkanoic acid derivatives as inhibitors of angiotensin converting enzyme
SE421551B (sv) * 1980-03-26 1982-01-04 Sandvik Ab Borrverktyg for rotations- och/eller slagborrning
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
US4812442A (en) * 1984-05-29 1989-03-14 Merck & Co., Inc. Tripeptide renin inhibitors
FR2575753B1 (fr) * 1985-01-07 1987-02-20 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AT383762B (de) * 1985-12-23 1987-08-25 Plansee Metallwerk Verfahren zur herstellung mehrkomponentiger, kongruent erschmelzender lotmaterialien
CA1286989C (en) * 1985-12-26 1991-07-30 A. Arthur Gottlieb Immunoamplifiers and related compositions
WO1988000939A1 (en) * 1986-07-25 1988-02-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active amino alcohol derivatives and process for their preparation
US4851387A (en) * 1986-10-14 1989-07-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 5-substituted amino-4-hydroxy-pentanoic acid derivatives and their use
US4863905A (en) * 1987-02-04 1989-09-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors II
FR2610934B1 (fr) * 1987-02-13 1989-05-05 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE3717631A1 (de) * 1987-05-26 1988-12-15 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
DE3733296A1 (de) * 1987-10-02 1989-04-20 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
DE4033062A1 (de) * 1990-10-18 1992-04-23 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols

Also Published As

Publication number Publication date
BR9006264A (pt) 1991-09-24
CN1138983A (zh) 1997-01-01
EP0432695A3 (en) 1991-12-18
CN1034805C (zh) 1997-05-07
HRP930341A2 (en) 1994-10-31
LV5738B4 (lv) 1996-12-20
RO107942B1 (ro) 1994-01-31
NO905322L (no) 1991-06-12
HRP930341B1 (en) 1998-12-31
GB9026776D0 (en) 1991-01-30
NL970013I1 (nl) 1997-05-01
NO176566C (no) 1995-04-26
HU211342A9 (en) 1995-11-28
FI905983A (fi) 1991-06-12
FI973895A (fi) 1997-10-06
LU90014I2 (fr) 1997-01-31
CA2030433C (en) 1997-10-21
DE69019481T2 (de) 1995-11-09
FI973895A0 (fi) 1997-10-06
CZ280558B6 (cs) 1996-02-14
ATE122661T1 (de) 1995-06-15
IL96550A0 (en) 1991-09-16
AU6787690A (en) 1991-06-13
FI100883B (fi) 1998-03-13
JPH03255076A (ja) 1991-11-13
FI905983A0 (fi) 1990-12-04
HUT56073A (en) 1991-07-29
IS3651A7 (is) 1991-06-12
NO905322D0 (no) 1990-12-10
ID1018B (id) 1996-10-18
CU22305A3 (es) 1995-01-31
KR970005912B1 (en) 1997-04-22
GB2239016A (en) 1991-06-19
PL288201A1 (en) 1991-09-09
NO176566B (no) 1995-01-16
LT3682B (en) 1996-01-25
ZW17490A1 (en) 1992-06-17
GR3017114T3 (en) 1995-11-30
PT96145A (pt) 1991-09-30
HK129093A (en) 1993-12-03
IE67523B1 (en) 1996-04-03
EG19722A (en) 1996-01-31
IS1803B (is) 2002-02-26
SG120493G (en) 1994-01-21
SK280249B6 (sk) 1999-10-08
BG51452A3 (en) 1993-05-14
LTIP862A (en) 1995-03-27
GB8927913D0 (en) 1990-02-14
SI9012315B (sl) 1998-06-30
OA09334A (fr) 1992-09-15
ES2072959T3 (es) 1995-08-01
IN172553B (sl) 1993-09-25
HU908076D0 (en) 1991-06-28
LV5738A4 (lv) 1996-08-20
JP2807093B2 (ja) 1998-09-30
GB2239016B (en) 1993-08-04
DE69019481D1 (de) 1995-06-22
ZA909743B (en) 1991-08-28
KR910011894A (ko) 1991-08-07
MX173630B (es) 1994-03-18
MC2195A1 (fr) 1992-10-05
RU2071470C1 (ru) 1997-01-10
HU207298B (en) 1993-03-29
IE904453A1 (en) 1991-06-19
CA2030433A1 (en) 1991-06-12
SK576590A3 (en) 1999-10-08
MTP1075B (en) 1991-07-31
CN1052482A (zh) 1991-06-26
DZ1467A1 (fr) 2004-09-13
PL165225B1 (pl) 1994-11-30
IL96550A (en) 1995-03-15
DE19675051I2 (de) 2001-04-12
CZ576590A3 (en) 1995-11-15
MX23619A (es) 1993-10-01
EP0432695B1 (en) 1995-05-17
PT96145B (pt) 1998-04-30
MW8890A1 (en) 1991-03-13
CN1066329C (zh) 2001-05-30
DK0432695T3 (da) 1995-09-11
NL970013I2 (nl) 1997-09-01
AU634319B2 (en) 1993-02-18
EP0432695A2 (en) 1991-06-19
US5196438A (en) 1993-03-23
MA22014A1 (fr) 1991-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9012315A (en) Amino acid derivatives
JP2515019B2 (ja) アミノ酸誘導体
AU606901B2 (en) Novel phosphinic acid derivatives
EP0643072A1 (en) 2-Piperazinone compounds and their use
RO109540B1 (ro) Derivati de aminoacizi, procedee pentru prepararea lor, intermediari si compozitii farmaceutice, care ii contin
JPH04504716A (ja) 新規な極性ｎ―末端基を有するペプチド類
US5362743A (en) Aminoquinoline derivatives
BG60367B2 (bg) Аминокиселинни производни
NZ223500A (en) Benzazepin-2-one derivatives and pharmaceutical compositions
KR970005905B1 (ko) 아미노산 유도체, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조방법
SA90110168B1 (ar) مشتقات الاحماض الامينية.
SI8911201A (sl) Derivati aminokislin
JPH01110695A (ja) アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤
EP0234946A2 (en) New compounds
SI9200269A (sl) Derivati amino kislin

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date