SE460098B - Dosinhalator med doseringsenhet foer dosering av farmakalogiskt aktiv substans i loesning - Google Patents

Description

460 l0 l5 20 25 35 098 förvarad i en kapsel, med inandningsluften och förs till patientens luftvägar och lungor. Dessa inhalatorer kräver av dispenseringstekniska skäl en relativt stor mängd aktiv substans, 20 mg eller mer, för att ge en acceptabel dosnoggrannhet. De är därför endast användbara för lågaktiva substanser eller för högaktiva substanser i kombination med spädningsmedel, vanligen laktos. De är omständliga att ladda och att rengöra, och det fordras i regel flera inandningar för att tömma en kapsel. Vidare är de svåra att hantera för vissa patientkategorier, och spädningsmedlet, oftast laktos, är irriterande vid inhalation och kan orsaka ökad kariesfrekvens.

De tryckdrivna dosaerosolerna har idag den största användningen vid ambulant behandling. De innefattar normalt en tryckförpackning som innehåller drivmedlet, oftast halogenerade kolväten av olika typer, t-eX_ Freflnw, tillsammans med den aktiva substansen som antingen är löst i drivmedlet eller suspenderad i drivmedlet i fast, mikroniserad form. Dosaerosoler där en enhetsdos av den aktiva substansen förvaras skilt från drivmedlet har också beskrivits. Oftast tillsätts ytaktiva ämnen och smörjmedel för att få en hållbar suspension och för att få doseringsmekanismen att fungera. De mest använda drivmedlen kan vidare ha icke önskvärda toxikologiska och miljömässiga effekter.

De s.k. pumpinhalatorerna slutligen använder komprimerad luft som drivmedel. Den aktiva substansen föreligger normalt i form av lösning.

Komprimeringen av luften åstadkommes med hjälp av ett kolvsystem, men det är problematiskt att pâ ett enkelt sätt generera ett så högt tryck att tillräckligt fin partikelfördelning erhålles. Vidare är det svårt att få exakt dosering av den aktiva substansen.

Beskrivning av uppfinningen Den föreliggande uppfinningen avser i en aspekt en ny dosinhalator avsedd för inhalering av en farmakologiskt aktiv substans i fast, mikroniserad form eller i lösning och som innefattar 10 15 20 25 30 35 460 098 a) en drivmedelsbehàllare och en drivmedelsdispenseringsenhet; och b) en doseringsenhet för dosering av den farmakologiskt aktiva substansen, kännetecknad av att doseringsenheten för dosering av den farmakologiskt aktiva substansen utgörs av en förrådsdel för verksubstansen i direkt anslutning till en doseringsdel som innefattar ett perforerat membran, en hållare härför och anordning för förskjutning av membranet, varvid membranet är förskjutbart anordnat mellan ett första läge där verk- substans införs i hâlrummen i en delyta i membranen och ett andra läge där nämnda del av membranet är infört i drivmedelskanalen.

Denna dosinhalator har följande fördelar: l. Inga smörjmedel behöver användas. 2. Aktiv substans i en mängd från 0.l mg, i fast, mikroniserad form eller i lösning, kan dispenseras med tillräcklig dosnoggrannhet och utan att utspädningsmedel behöver användas för aktiv substans i fast, mikroniserad form. 3. Den genererade aerosolens kvalitet är oberoende av patientens andningsfunktion. 4. Drivmedel under högt tryck, t.ex. flytande koldioxid, kan användas.

Därmed kan en partikelfördelning åstadkommas vid administrering av aktiv substans i lösning som är bättre än den fördelning som erhålles med pumpinhalator. a. Atoxiskt drivmedel kan användas, t.ex. koldioxid i flytande form eller i gasform.

Uppfinningen avser i en ytterligare aspekt en ny doseringsenhet för dosering i en dosinhalator av farmakologiskt aktiv substans i fast, mikroniserad form eller i lösning. Nämnda doseringsenhet kännetecknas 460 098 l0 15 25 30 35 av att den innefattar en förrâdsdel för verksubstansen i anslutning till en doseringsenhet bestående av ett perforerat membran. en hållare för nämnda perforerade membran, och anordning för förskjutning av membranet varvid doseringsenheten och det perforerade membranet är förskjutbart anordnade i förhållande till varandra mellan ett första läge där.verksubstans införs i hålrummen i en delyta i membranet och ett andra läge där nämnda delyta av membranet införes i dosinhalatorns drivmedelskanal. Doseringsenheten medger dispensering av aktiv substans i fast, mikroniserad form eller i lösning med tillräcklig doserings- noggrannhet i en mängd av från 0.l till 5 mg. Även dosenheter i en mängd från 5 till 50 mg kan dispenseras, speciellt när verksubstansen föreligger i fast, mikroniserad form. Doseringsenheten enligt uppfin- ningen kan användas såväl i dosaerosoler som drivs med drivmedel under tryck som i andningsluftdrivna inhalatorer.

I en ytterligare aspekt hänför sig uppfinningen till användningen av ett perforerat membran som doseringsenhet för verksubstans i fast, mikroniserad form i dosaerosoler.

I den föredragna utföringsformen av dosinhalatorn och doseringsenheten enligt uppfinningen används verksubstans i fast, mikroniserad form.

Specifika utföringsformer av uppfinningen beskrivs nu närmare med hän- visning till figurerna l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 och 8.

Figur l visar ett snitt genom en dosinhalator för administrering av fast, mikroniserad verksubstans, aktiverad med drivmedel under tryck.

Figur 2 visar ett snitt genom en variant av dosinhalatorn enligt figur l för administrering av verksubstans i fast, mikroniserad form.

Figur 3 visar ett snitt genom en dosinhalator för administrering av verksubstans i lösning, aktiverad med drivmedel under tryck.

Figur 4 visar ett snitt genom en variant av doseringsenhet avsedd för dosering av verksubstans i lösning. t: 5 10 15 25 30 35 460 098 Figur 5 och Figur 6 visar utföringsformer av den ventil i doserings- enheten för drivmedel som ingår i utförandet av dosinhalatorerna enligt figurerna l, 2 och 3.

Figur 7 visar skrapor i förrådsenheten, vilka skrapor används för att mata in fast, mikroniserad verksubstans i perforeringarna i ett horisontellt perforerat membran.

Figur 8 visar hur fast, mikroniserad verksubstans matas från förräds- enheten in i perforeringarna i det perforerade membranet med användning av nämnda skrapor.

A. Dosinhalator för fast, mikroniserad verksubstans (figur l och figur 2 Dosinhalatorn består som nämnts ovan av tre huvuddelar: a) en doseringsenhet 23 för dosering av den farmakologiskt aktiva substansen, b) en drivmedelsförrådsenhet l avsedd för flytande och gasformigt drivmedel, c) en drivmedelsdispenseringsenhet 2 avsedd för dispensering av driv- medel.

Drivmedelsförrådsenheten l är utförd i ett material, exempelvis stål, som gör det möjligt att använda drivmedelsbehållaren för flytande driv- medel, t.ex. halogenerade kolväten, och flytande koldioxid, och för drivmedel i gasfonn. Konstruktionen medger användning av koldioxid som drivmedel, i flytande form och i gasform, trots det höga tryck, 49.5 bar vid l5°C, som krävs för att hålla koldioxid i flytande form.

Drivmedelsförrådsenheten l är anordnad att anslutas till drivmedels- dispenseringsenheten 2, t.ex. genom en gänganordning. Drivmedels- förrådsenheten innefattar en första ventil 3 som är anordnad i utlopps- kanalen från drivmedelsbehållaren l. Ventilen 3 är så utformad att den automatiskt stänger utloppskanalen från drivmedelsbehållaren l när 460 098 10 15 20 35 behållaren avlägsnas från drivmedelsdispenseringsenheten 2. Ventilen 3, som är belastad med en fjäder 4, innefattar en förskjutbar förbind- elseann 5 som samverkar med en vippann 6. Nämnda vipparm är_vridbar kring en axel 7. Förbindelsearmens 5 ventildel är försedd med ett “ utskott 8 som samverkar med en försänkning 9 i förrådsbehàllaren l.

I försänkningen 9 är en planpackning 10 med rektangulärt tvärsnitt inlagd, se figur 5. En förbindelsekanal 14 för drivmedel är anordnad från den kanal i vilken förbindelsearmen 5 löper till doseringskammaren 15 i doseringsenheten 2. 0-ringar 16, l7, l8 och 19 tätar där förbind- elsearmen 5 ansluter till vipparmen 6 och där förbindelsekanalen l4 ansluter till drivmedelsdispenseringsenheten.

Förbindelsekanalen 14 leder till en doseringskammare 15. Doserings- kammaren lö innefattar en fjäderbelastad ventil 20 konstruerad på samma sätt som ventilen 3 i drivmedelsförrâdsenheten l. Ventilen 20 innefattar en rörlig förbindelsearm 2l som samverkar med vipparmen 6.

Från doseringskammaren l5 leder en förbindelsegång 22 till doserings- enheten 23. Doseringsenheten 23, som i figur l är illustrerad för dispensering av fast, mikroniserad substans, innefattar en förrádsdel 24 för verksubstansen i direkt anslutning till en doseringsdel bestående av ett perforerat membran 25, en hållare 26 för membranet, och anordning för förskjutning av membranet, varvid membranet är förskjutbart anordnat mellan ett första läge där verksubstans i fast, mikroniserad form införes i hålrummen i en delyta i membranet och ett andra läge där nämnda delyta i membranet innehållande en definierad mängd verk- substans införes i drivmedelskanalen 22. Verksubstans förs från förrådsdelen 24 in i hâlrummen i membranet exempelvis med hjälp av elastiska, fjäderbelastade skrapor 27.

I en föredragen utföringsform är det perforerade membranet i doserings- enheten 23 utfört som i figur l, som ett trumformat roterbart membran, där verksubstansen pressaš in i hâlrummen med hjälp av fjäderbelastade skrapor 27 då trumnan bringas att rotera. I en annan föredragen utföringsform är membranet 25, se figur 2, utformat som en vridbar skiva i anslutning till förrådsdelen 24. verksubstansen pressas l0 20 25 30 35 460 098 i detta utförande in i hålrummen i membranet med hjälp av en fjäder- belastad platta 29. Det perforerade membranet 25 vrids med hjälp av en vridanordning 30 så att en membrandel som är laddad med verksubstans i hålrummen förs in i drivmedelskanalen 22. Vridanordningen 30 i figur 2 innefattar fjäderbelastade stift 40 som samverkar med en tandning i det perforerade membranet 25 som visas i figur 7.

Vid drift fungerar dosinhalatorn enligt figur l och figur 2 som följer.

Ventilen 3 i drivmedelsförrádsenheten l öppnas genom att den del av vipparmen 6 som ligger över ventilen 3 trycks ned med hjälp av en avtryckare 31. När ventilen 3 dänned är öppen strömmar drivmedlet, som kan vara flytande eller i gasform, från drivmedelsförrådsenheten l längs sidorna på förbindelsearmen 5 och via förbindelsekanalen l4 till doseringskammaren l5. Doseringskammaren l5 fylls med drivmedel. Då trycket på vipparmen över ventilen 3 upphör stängs ventilen 3 på grund av trycket från drivmedlet i drivmedelsbehållaren kombinerat med trycket från fjädern 4 i ventilen 3. Genom att nu trycka ned den del av vipparmen 6 som befinner sig i förbindelse med ventilen 20 med hjälp av avtryckaren 32 öppnas ventilen 20 varvid drivmedlet i doserings- kammaren l5 och drivmedlet i förbindelsegângen l4 strömmar längs sidorna på förbindelsearmen till ventilen 20 och via förbindelsekanalen 22 till doseringsenheten 23. Drivmedlet passerar här den delarea av det perforerade membranet 25 i figur l respektive figur 2, som har införts i drivmedelskanalen och rycker med sig den verksubstans som laddatsi hålrummen i membranet. Verksubstansen drivSut genom munstycket 28.

Genom samverkan mellan vippannen 6 och ventilerna 3 och 20 konmer alltid förbindelsen mellan drivmedelsförrädsenheten l och doskammaren l5 att brytas innan doskammarens l5 ventil 20 kan påverkas och den uppmätta dosen drivmedel frisättas. Vippanmens konstruktion medger alltså att endast en av ventilerna 3 och 20 i drivmedelsförrådsenheten respektive doseringskammaren är öppen vid en given tidpunkt. Båda ventilerna kan ej vara öppna samtidigt. Konstruktionen av ventilen 3 i drivmedels- förrådsenheten innebär att den alltid kommer att stängas när drivmedels- förrådsenheten skiljs från drivmedelsdispenseringsenheten. 460 098 10 15 20 30 I en alternativ utföringsform av ventilerna 3 och 20, se figur 6, kan drivmedelsenheten förses med ett utskott ll som samverkar med en motstâende försänkning l2 i ventildelen av förbindeïsearmen 5. I för- sänkningen l2 är en tätningsring l3 med rektangulärt tvärsnitt anordnad.

Den ventilkonstruktion som används i ventilerna 3 och 20, se figurerna 5 och 6, är en väsentlig del av dosinhalatorn, eftersom denna ventil- konstruktion gör det möjligt att använda drivmedel under högt tryck, till exempel flytande koldioxid, utan risk för läckage.

B. Dosinhalator för verksubstans i lösning (figur 3 och figur 4) Dosinhalatorn enligt figur 3 skiljer sig från dosinhalatorn enligt figur l endast med avseende på doseringsenheten för verksubstans, som i figur 3 är utformad för dispensering av verksubstans i lösning.

Doseringsenheten är utformad med ett perforerat membran 33 som är an- ordnat att från ett första läge där membranet är nedsänkt i förrâds- delen 34 för verksubstans i lösning kunna föras till ett andra läge där membranet är placerat i utströmningskanalen 22 för drivmedel.

Membranet manövreras med en fjäderbelastad avtryckare 35. 0-ringar 36 och 37 tätar vid anslutningarna mellan membranet 33 och drivmedels- kanalen 22.

Figur 4 visar ett alternativt utförande av doseringsdelen för verk- substans i lösning. Förrâdsdelen 34 för verksubstansen i lösning står här i förbindelse med en andra förrådsdel 38 där en större volym av verksubstans i lösning kan förvaras. Membranet 33 kan på samma sätt som i figur 3 med hjälp av avtryckaren 35 föras ned i förrådsdelen 34 och sedan föras in i drivmedelskanalen 22.

Doskamarens l5 storlek kan variera. Storleken beror på om flytande eller gasformigt drivmedel ska dispenseras. En lämplig storlek för flytande drivmedel, exempelvis flytande koldioxid, kan vara 25-300 pl.

För gasfonniga drivmedel, exempelvis gasformig koldioxid kan en lämplig storlek vara 50-l000 pl. 10 l5 20 30 35 460 098 Det perforerade membranet kan vara utfört i vilket som helst lämpligt material, t.ex. metall eller plast. Storleken pâ den dos av den aktiva substansen som ska administreras bestäms av storleken på hålrummen i membranet. membranets tjocklek. antalet hålrum som förs in i driv- nedelskanalen, och av arean på-drivmedelskanalen. Dosnoggrannheten --~--- beror främst pá noggrannheten i utförandet av membranet. Som exempel på användbara perforeradenæmbrankan nämnas de nät i metall som till- verkas av Veco Beheer B.V. Eerbeek, Holland. Dessa nät kan erhållas med olika storlek på hâlrummen. De kan formas på önskat sätt, t.ex. till trumform eller de kan användas som plana membran. Även vävda nät i metall, i fiber eller av annat material kan användas, speciellt vid administrering av verksubstans i form av lösning. Det avgörande är den dosnoggrannhet som kan erhållas.

Vid dispensering av verksubstansen i fast, mikroniserad form är det föredraget att hâlrummen i det perforerade membranet har formen av stympade koner med den större öppningen närmast munstycket. En sådan konstruktion gör dels att laddningen av membranet med aktiv substans underlättas, dels att hålrummen lättare töms vid administrering av verksubstansen. Se figur 8.

Det perforerade membranet i trumform kan anordnas att laddas med verk- substans såväl från utsidan som från insidan av trunman.

Hålrumnen i de perforerade membranen kan vara av godtyckligt utseende.

De kan vara cirkelformade, kvadratiska, elliptiska, rektangulära, eller ha annan geometrisk form. Hâlarean på membranet kan utgöra en större eller mindre del av membranytan, t.ex. från l till 95%, varvid med "membranytan“ avses den yta av membranet som förs in i drivmedels- kanalen. Antalet hâlrum i membranytan kan variera beroende på faktorer som t.ex. den mängd verksubstans som ska administreras per dos, verk- substansens fysikaliska egenskaper etc. I en föredragen utföringsform vid dosering av fast, mikroniserad substans har hälen som ovan nämnts konisk fonn. 460 098 10 20 25 30 35 l0 Vid administrering av aktiv substans i form av lösning är det perfore- rade membranets konstruktion inklusive hâlrummens form mindre kritisk.

Aven nätformade membran som utgörs av t.ex. vävda nät i metall eller i fiber kan användas som nämnts ovan.

Storleken på de doser av bronkospasmolytiskt aktiva substanser eller steroider för inhalation som normalt administreras per administrations- tillfälle är som följer.

Terbutalin: Salbutamol: Budesonid : standarddos 0.5 mg standarddos 0.2 mg standarddos O.l mg Verksubstansen kan administreras i mikroniserad fonm utan ytterligare 'tillsatser eller i farmaceutiskt modifierad mikroniserad form för att erhålla förbättrade flödesegenskaper. De mikroniserade partiklarna kan täckas med en film som till exempel maskerar bitter smak hos verk- substansen, eller som ger förlångsammad utlösning av verksubstansen i luftvägarna.

Doseringsenheten i dosinhalatorn enligt den föreliggande uppfinningen medger dispensering av en mängd verksubstans av i första hand från 0.l mg till l mg, men även doser från l till 5 mg och från 5 till 50 mg, speciellt vid användning av fast, mikroniserad substans kan dispenseras genom lämplig utformning av hålrum och storlek på den del av arean av det perforerade membranet som är avsett att införas i drivmedelskanalen.

Förrådsdelen 24 för verksubstans i fast, mikroniserad form respektive förrådsdelen 34 för verksubstans i lösning kan vara avsedd att rymma verksubstans för ca 100 till 200 doser, vilket är tillräckligt för ca en månads normalförbrukning för lokal tillförsel till luftvägarna av aktiv substans.

Förrådsdelen 24 för fast, mikroniserad substans kan placeras såväl över som under det perforerade membranet. I en lämplig utföringsform är förrådsdelen placerad så att den ligger över membranet. Förrâdsdelen 24 kan anordnas att fyllas på genom en tillslutbar öppning 39. 460 098 11 Förrádsdelen 34 för verksubstans i lösning står i en utföringsform i förbindeïse med ett större tillsïutbart förrådsutrymme 38.

I en lämpïíg utföringsform av dosínhalator enïigt uppfinningen är det perforerade membranet 25 förskjutbart anordnat i förhâlïande tí11« - -~ förrádsdelen 24.

Claims (5)

460 098 12 Patentkrav

1. l. Dosinhalator avsedd för inhalering av farmakologiskt aktiv substans i lösning innefattande a) en drivmedelsförrâdsenhet(l)och drivmedelsdispenseringsenhet(Å; och b) en doseringsenhet för dosering av den farmakologiskt aktiva substansen, k ä n n e t e c k n a d av att doseringsenheten utgörs av ett perforerat membran(33)och en anordning för förskjutning av membranet, varvid membranet (33) är förskjutbart anordnat mellan ett första läge där verksubstans införes i hâlrummen i membranet och ett andra läge där membrane: är infart i arivmeaeiskanaierflzz).

2. Dosinhalator enligt kravet l, k ä n n e t e c k n a d av att drivmesdelsförrâdsenheten(1)innefattar en första ventil(3)som för- binder drivmedelsbehâllaren(l)via en förbindelsekanal[lQ)med en doseringskammare @5)som innehåller en andra ventil(?0L varvid nämnda ventil(20)förbinder doseringskammaren(l5)med en drivmedelskanal(22) som leder till ett munstycke(28L varvid de nämnda första och andra ventilerna(3)och(20\är anordnade att öppnas och stängas med användning av förbindelsearmar(5}och(2lL respektive, anslutna till en vipparm(§L varvid den nämnda vipparmenffijär anordnad att stänga en av ventilerna (3)och(20)när den andra av ventilerna(3)och(20)öppnas, och varvid de nämnda första och andra ventilerna innefattar ett utskott(8)som sam- verkar med en motstâende försänkning{9)i drivmedelsförrâdsenheten(l} respektive i drivmedelsdispenseringsenheten.

3. Dosinhalator enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d av att den första och den andra ventilen{3)respektive(20)innefattar en på förbindelsearmen(5)anordnat utskott(8)som samverkar med en med tätnings- ring(lÛ)med rektangulär sektion försedd motstående försänkning(§)i drivmedelsförrådsbehâllaren respektive drivmedelsdispenseringsenheten. 10 l5 20 460 098 13

4. Doseringsenhet för dosering i en dosinhalator av farmakologiskt aktiv substans i lösning, k ä n n e t e c k n a d av att den utgörs av en förrâdsdel(34§för lösningen av verksubstansen i anslutning till en doseringsdel som innefattar ett perforerat membran(33) anordnat att laddas med verksubstans i lösning, och anordning för förskjutning av membranet, varvid det perforerade membranet(33)är förskjutbart an- ordnat 1' förhållande till förrâdsdelen mellan ett första läge där verksubstans i lösning införes i hâlrunmen i en delyta av membranet och ett andra läge där nämnda membranyta är införd i dosinhalatorns drivmedel skanai (22).

5. Doseringsenhet enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d av att det perforerade membranet (33) är förskjutbart anordnat mellan ett första läge där membranet(3Q)är nedsänkt i en förrâdsdel[34)för verk- substans i lösning, och ett andra läge där membranet(§3)är infört i utströmningskanalen(2Ü för drivmedel frân drivmedelsdispenserings- enheten(Q)