NO154906B - Doseinhalator. - Google Patents

Abstract

Doseinhalator, beregnet for inhalering av farmakologisk aktiv substans i fast, mikronisert form eller i oppløsning, omfattende a) en drivmiddelbeholder og en drivmiddeldispenseringsenhet; og b) en doseringsenhet for dosering av farmakologisk aktiv substans.Doseringsenheten for dosering av farmakologisk aktiv substans omfatter et forrådskammer for den aktive substans direkte forbundet med en doseringsenhet. Doseringsenheten omfatter en perforert membran, en holder for den perforerte membran, og anordning for forskyvning av membranen, hvorved membranen er forskyvbart arrangert mellom en første stilling, hvor aktiv substans blir innført i perforeringer i membranen, og en andre stilling hvor membranen blir ført inn i drivmiddelpassasjen.

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ny doseinhalator beregnet for inhalering av farmakologisk aktiv substans i fast, mikronisert form og av den type som er nærmere angitt i innledningen til det etterfølgende selvstendige krav 1.

Det stilles spesielle krav for lokal administrering av legemidler til luftveiene og lungene. Ettersom det oftest gjelder å administrere meget potente legemidler må doserings-nøyaktigheten være stor. Den dose aktiv substans som skal administreres kan være så liten som 0,1 mg. Det er også nødvendig at partiklene som forlater doseinhalatoren har en hensiktsmessig størrelsesfordeling, ettersom for store partikler har en tendens til å bli avsatt i munnhulen.

Det er et flertall systemer tilgjengelig for lokal administrasjon av legemidler til luftveiene og til lungene. Blant disse systemer kan nevnes nebulisatorer, pulverinhala-torer som aktiveres ved hjelp av luftstrømmen som genereres ved innånding, trykkdrevne aerosoler og pumpeinhalatorer.

De tilgjengelige systemer virker, men er ikke uten ulemper.

Nebulisatorene som drives med kompressor, med komprimerte gasser eller med ultralyd, er relativt store og ruvende og er hovedsakelig beregnet for stasjonær drift. De er kompliserte i bruk. Legemiddeladministrasjonen må skje over forholdsvis lang tid, 5-10 minutter. Pulverinhalatorene har i løpet av få år fått øket anvendelse. De drives av luftstrømmen som genereres ved innånding. Når pasienten ånder inn gjennom inhalatoren, blir den aktive substans i fast, mikronisert form, vanligvis oppbevart i en kapsel, blandet med innåndingsluften og administrert til pasientens luftveier og lunger. Disse inhalatorer krever av tekniske grunner i forbindelse med utlevering av den aktive substans, en temmelig stor mengde aktiv substans, 20 mg eller mer, for å gi en akseptabel dosenøyaktighet. De er derfor kun anvend-bare for lav-aktive substanser, eller for høy-aktive substanser i kombinasjon med fortynningsmidler, vanligvis laktose. De er omstendelige å fylle og rengjøre, og det

fordres som regel flere innåndinger for å tømme en kapsel.

De er videre vanskelige å håndtere for visse kategorier pasienter, og fortynningsmiddelet, laktose, er irriterende ved innånding og kan bevirke økt karriesfrekvens.

De trykkdrevne aerosoler har idag den største anvendelse ved ambulent behandling. De omfatter vanligvis en trykkenhet som inneholder drivmiddelet, som oftest forskjellige typer halogenerte hydrokarboner, f.eks. Freon® sammen med den aktive substans, som enten er oppløst i drivmiddelet eller suspendert i drivmiddelet i fast, mikronisert form. Doseaerosoler, hvor en doseenhet av den aktive substans blir holdt separert fra drivmiddelet er også blitt beskrevet. Vanligvis blir overflateaktive substanser og glidemidler til-satt for å oppnå en suspensjon som kan lagres og for å få doseringsmekanismen til å virke. De mest brukte drivmidler kan videre ha uønskede toksikologiske og miljømessige virkninger.

Til sist nevnes at de såkalte pumpeinhalatorer gjør bruk av komprimert luft som drivmiddel. Den aktive substans er vanligvis i form av en oppløsning. Komprimeringen av luft oppnås ved hjelp av et stempelsystem, men det er vanskelig på en enkel måte å generere et trykk som er tilstrekkelig høyt til å muliggjøre en adekvat partikkel-størrelsesfordeling. Videre er det vanskelig å oppnå en eksakt doseutmåling av den aktive substans.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således, som innledningsvis nevnt, tilveiebringelse av en ny doseinhalator av den innledningsvis nevnte art, og hvor en eksakt doseutmåling av den aktive substans i fast, mikronisert form oppnås ved hjelp av de karakteristiske trekk som er angitt i karakteristikken til det etterfølgende selvstendige krav 1 samt i etterfølgende uselvstendige krav.

Videre er det ifølge oppfinnelsen tilveiebragt en drivmiddeldispenseringsenhet for drivmiddelbeholderen, som er omtalt i innledningen til det selvstendige krav 1, hvorved oppnås en riktig dosering av drivmiddel for å generere et trykk som er tilstrekkelig høyt til å muliggjøre en god ut-blåsing av den aktive substans fra den del av den perforerte skive som er innført på tvers i drivmiddelkanalen.

Dette er ifølge oppfinnelsen oppnådd ved hjelp av de karakteristiske trekk som er angitt i karakteristikken til de etterfølgende uselvstendige krav 5 og 6.

Doseinhalatoren ifølge den foreliggende oppfinnelse har følgende fordeler: 1. Det er ikke nødvendig å bruke noen glidemidler som tilsats til den aktive substans i fast, mikronisert form. 2. Aktiv substans i en mengde fra 0,1 mg og derover i fast mikronisert form eller i oppløsning, kan dispenseres med tilstrekkelig nøyaktighet og uten behov for bruk av fortynningsmidler for den aktive substans i fast mikronisert form. 3. Kvaliteten av den genererte aerosol er uavhengig av pasientens åndekapasitet. 4. Drivmidler under høyt trykk, f.eks. flytende kulldioksyd, kan brukes. Dermed kan det tilveiebringes en partikkelfor-deling ved administrering av aktiv substans i oppløsning, som er bedre enn den partikkelstørrelsesfordeling som oppnås med en pumpeinhalator.

5. Et atoksisk drivmiddel kan brukes, f.eks. karbondioksyd,

i flytende form eller i oppløsning.

Selve doseringsenheten med den bevegbare perforerte skive, vil tillate dispensering av aktiv substans i fast, mikronisert form eller i oppløsning med tilstrekkelig doseringsnøyaktighet i en mengde fra 0,1 til 5 mg. Doser-inger i en mengde fra 5 til 50 mg kan også dispenseres, spesielt når den aktive substans er i fast, mikronisert form. Selve doseringsenheten ifølge oppfinnelsen, som nyttes i doseaerosoler som blir drevet med drivmiddel under trykk, kan også nyttes i inhalatorer beregnet til å bli aktivert ved hjelp av luftstrøm som genereres ved innånding.

Den mikroniserte aktive substans fastholdes i skivens perforeringer ved en kombinasjon av at den mikroniserte substans er tvangsmessig innført i perforerings-åpningene, hvorved den presses mot perforeringsåpningens sidevegger samtidig som den mikroniserte substans har en tendens til å henge til den hosliggende flate.

Spesielle utførelsesformer av oppfinnelsen vil bli beskrevet i detalj i det følgende med henvisning til tegningens figurer 1, 2, 3, 4, 5 og 6. Figur 1 er et snitt gjennom en doseinhalator for fast, mikronisert aktiv substans, drevet med drivmiddel under trykk. Figur 2 er et snitt gjennom en variant av doseinhalatoren ifølge figur 1 for administrering av den aktive substans i fast, mikronisert form. Figur 3 og figur 4 viser utførelsesformer av ventilen i doseringsenheten for drivmidler, hvilke er deler av doseringsinhalatoren ifølge figur 1 og figur 2. Figur 5 viser skrapere i forrådskammeret, hvilke skrapere er brukt for å innføre fast, mikronisert, aktiv substans i perforeringene i en horisontal perforert skive. Figur 6 viser hvordan fast, mikronisert aktiv substans blir matet fra forrådsenheten inn i perforeringene i den perforerte skive ved bruk av skraperne.

Doseinhalatoren omfatter tre hovedkomponenter:

a) en doseringsenhet 23 for dosering av farmakologisk aktiv substans. b) en drivmiddelbeholder 1 beregnet for flytende og gassformet drivmiddel. c) en drivmiddeldispenseringsenhet 2 beregnet for dispensering av drivmiddel.

Drivmiddelbeholderen 1 er fremstilt av et materiale, f.eks. stål, som gjør det mulig å bruke drivmiddelbeholderen for flytende drivmidler, f.eks. halogenerte hydrokarboner,

og flytende kulldioksyd, og for gassformede drivmidler. Dens konstruksjon muliggjør bruk av kulldioksyd som drivmiddel i flytende form og i gassform, til tross for det høye trykk,

49,5 bar ved 15°C, som er nødvendig for å holde kulldioksyd i flytende form. Drivmiddelbeholderen 1 er anordnet til å bli forbundet med drivmiddeldispenseringsenheten 2 ved hjelp av gjenger. Drivmiddelbeholderenheten omfatter en første ventil 3 som er anordnet i utleveringspassasjen fra drivmiddelbeholderen 1. Ventilen 3 er slik konstruert at den automatisk lukker utleveringspassasjen fra drivmiddelbeholderen 1 når beholderen fjernes fra drivmiddeldispenseringsenheten 2. Ventilen 3 som er forspent av en fjær 4, omfatter en forskyvbar forbindelsesarm 5 som samvirker med en vippearm 6. Vippearmen er bevegelig om en akse 7. Forbindelsesarmens 5 ventildel er forsynt med et fremspring 8, som samvirker med en fordypning 9 i drivmiddelenheten 1. I fordypningen 9 er det arrangert en tetningsring 10 med rektangulært tverrsnitt, se figur 5. En forbindelses-passasje 14 for drivmiddel er anordnet fra passasjen, i hvilken forbindelsesarmen 5 er anordnet til doseringskammeret 15 i doseringsenheten 2. O-ringene 16,17,18 og 19 tetter der forbindelsesarmen 5 slutter seg til vippearmen 6 og der forbindelseskanalen 14 slutter seg til drivmiddeldispenseringsenheten.

Forbindelseskanalen 14 leder til et doseringskammer 15. Doseringskammeret 15 omfatter en fjærbelastet ventil 20, konstruert på samme måte som ventilen 3 i drivmiddelbeholderen 1. Ventilen 20 omfatter en bevegelig forbindelsesarm 21 som samvirker med vippearmen 6.

Fra doseringskammeret 15 fører en kanal 22 til doseringsenheten 23. Doseringsenheten 23, som i figur 1 er vist for dispensering av fast, mikronisert substans, omfatter et forrådskammer 24 for den aktive substans direkte forbundet med en doseringsinnretning omfattende en perforert skive 25 i form av en trommelvegg, en holder 26 for skiven, og innretning for forskyvning av skiven, hvorved skiven er forskyvbart arrangert mellom en første stilling hvor den aktive substans i fast, mikronisert form blir ført inn i perforeringene i en del av skivens areal, og en andre stilling hvor nevnte del av skivearealet inneholdende en definert mengde av aktiv substans, blir ført inn i drivmiddelkanalen 22. Aktiv substans blir bragt fra forrådskammeret 24 inn i perforeringene i skiven ved bruk av elastiske fjærbelastede skrapere 27.

I en foretrukken utførelsesform kan den perforerte skive i doseringsenheten 23 utformes som en trommelvegg-formet, dreibar skive/plate, som vist i figur 1, hvor den aktive substans blir presset inn i perforeringene ved bruk av fjærbelastede skrapere 27 når trommelen blir dreid. I en annen foretrukken utførelsesform er skiven 25, som vist i figur 2, utformet som en dreibar skive forbundet med forrådskammeret 24. Den aktive substans blir ved denne utførelsesform presset inn i perforeringene i membranen ved bruk av en fjærbelastet plate 29. Den perforerte skive 25 blir dreid ved anvendelse av en dreieinnretning 30, slik at en del av skivearealet med sine perforeringer fylt med aktiv substans, blir ført inn i drivmiddelkanalen 22.

Dreieinnretningen 30 i figur 2 omfatter fjærbelastede bolter 40 som griper inn i fordypninger i den perforerte skive 25, som vist i figur 5.

Ved bruk av doseinhalatoren ifølge figur 1 og 2, er betjeningen som følger. Ventilen 3 i drivmiddelbeholderen 1 åpnes ved å presse ned den del av vippearmen 6, som befinner seg i forbindelse med ventilen 3 ved bruk av en avtrekker 31. Når ventilen 3 er åpen, strømmer drivmiddelet, som kan være

i flytende eller i gassform, fra drivmiddelenheten 1 langs sidene til forbindelsesarmen 5 og via kanalen 14 til doseringskammeret 15 blir fylt med drivmiddel. Når trykket på vippearmen over ventilen 3 opphører, lukkes ventilen .3 på grunn av påvirkningen av det kombinerte trykk fra drivmiddelet i drivmiddelbeholderen 1 og fjæren 4 i ventilen 3. Deretter åpnes ventilen 20 ved bruk av avtrekkeren 32 for å presse ned den del av vippearmen 6 som befinner seg i forbindelse med ventilen 20, hvorved drivmiddelet i doseringskammeret 15 og drivmiddelet i kanalen 14 passerer langsmed sidene av forbindelsesarmen til ventilen 20 og via kanalen 22 til doseringsenheten 23. Drivmiddelet vil her passere den

del av arealet til den perforerte skive 25 i figur 1 resp. figur 2, som er blitt ført inn i drivmiddelkanalen og vil fjerne den aktive substans som er blitt fylt i perforeringene i skiven. Den aktive substans vil bli drevet ut gjennom munnstykket 28.

Ved samvirkning mellom vippearmen 6 og ventilene 3 og 20, vil forbindelsen mellom drivmiddelbeholderen 1 og doseringskammeret 15 bli brutt før doseringskammerets 15 ventil 20 kan bli påvirket og den utmålte mengde drivmiddel utlevert. Vippearmens konstruksjon vil således kun tillate en av ventilene 3 og 20 i drivmiddelbeholderen resp. doseringskammeret, å bli åpnet ad gangen. Begge ventiler kan ikke bli åpnet samtidig. Konstruksjonen av ventilen 3

i drivmiddelbeholderen er slik at den alltid vil være lukket når drivmiddelbeholderen løsnes fra drivmiddeldispenseringsenheten.

I en alternativ utførelsesform av ventilene 3 og 20, se figur 4, kan drivmiddelenheten utstyres med et fremspring 11, som samvirker med en motstående fordypning 12 i forbindelsesarmens 5 ventildel. I fordypningen 12 er det anordnet en tetningsring 13 med rektangulært tverrsnitt.

Ventilkonstruksjonen som nyttes i ventilene 3 og 20, se figur 3 og 4, er en viktig del av doseinhalatoren, fordi denne ventilkonstruksjon gjør det mulig å bruke drivmiddel under høyt trykk, f.eks. flytende kulldioksyd, uten fare for lekkasje.

Størrelsen av doseringskammeret 15 kan variere. Dets størrelse vil avhenge av hvorvidt flytende eller gassformet drivmiddel skal dispenseres. En hensiktsmessig størrelse for flytende drivmiddel, f.eks. flytende kulldioksyd, kan være 25-300 yl. For gassformede drivmidler, f.eks. gassformet kulldioksyd, kan en passende størrelse være 50-1000 pl.

Den perforerte skive kan fremstilles av ethvert hensiktsmessig materiale, f.eks. metall eller plast. Dose-størrelsen av aktiv substans, som skal administreres, bestemmes av størrelsen av skivens perforeringer, skivens tykkelse og antall perforeringer som blir bragt inn i drivmiddelkanalen, og av drivmiddelkanalens areal. Doserings-nøyaktigheten vil hovedsakelig avhenge av fremstillings-nøyaktigheten for skiven. Eksempler på perforerte skiver som kan nyttes, er metallnett som fremstilles av Veco Beheer B.V., Eerbeek, Nederland. Disse nett' kan fåes med forskjellig størrelse på perforeringene. De kan formes på ønsket måte, f.eks. i trommelform, eller de kan nyttes i form av horison-tale plane skiver. Også vevde nett av metall, fibre eller av andre materialer, kan brukes . Den viktigste faktor er den doseringsnøyaktighet som kan oppnås.

Ved dispensering av aktiv substans i fast, mikronisert form, er det å foretrekke at perforeringene i den perforerte skive har form av avkortede koner med sin største åpning vendt mot munnstykket. En slik konstruksjon vil delvis lette fylling av skiven med aktiv substans, dels lette tømming av perforeringene når den aktive substans administreres. Se figur 6.

Når de perforerte skiver har form av en trommel, kan de anordnes for fylling fra utsiden såvel som fra inn-siden av trommelen.

Perforeringene i de perforerte skiver kan ha en hvilken som helst utforming. De kan være sirkulære, fir-kantede, elliptiske, rektangulære eller ha andre geometriske former. Arealet av perforeringene i skiven kan være en stor eller en liten del av skivens areal, f.eks. fra 1 til 95%, hvorved uttrykket "skiveareal" refererer til det areal av skiven som blir innført i drivmiddelkanalen. Antall perforeringer i skivearealet kan variere avhengig av faktorer, såsom mengde av den aktive substans, som skal administreres pr. dose, den aktive substans<1> fysiske egenskaper, etc. I en foretrukken utførelsesform har perforeringene konisk form, som nevnt ovenfor, ved dosering av fast, mikronisert substans.

Størrelsen av de doser av bronkospasmolytisk aktive substanser eller steroider for inhalering, som normalt administreres for hver administrasjon, er s^om følger:

Terbutalin: Standard dose 0,5 mg.

i

Salbutamol: Standard dose 0,2 mg.

Budesonid: Standard dose 0,1 mg.

Doseringsenheten i doseinhalatoren ifølge den foreliggende oppfinnelse, muliggjør dispen<g>ering av en mengde aktiv substans fra hovedsakelig 0,1 til 1 mg, men også doser fra 1 til 5 mg og fra 5 til 50 mg, spesielt når det brukes

i

fast mikronisert aktiv substans, kan dispenseres ved hjelp av hensiktsmessig utforming av perforeringer og størrelse av den del av den perforerte skives areal som jer beregnet å bli ført inn i drivmiddelkanalen.

Forrådskammeret 24 for den aktivi substans i fast mikronisert form, kan tenkes å inneholde aktiv substans for ca. 100 til 200 doser, hvilket er tilstrekkelig for ca. en måneds normalbruk for lokal administrasjon av aktiv substans til luftveiene. i

f

Forrådskammeret 24 for fast, mikronisert substans

i

kan plasseres over såvel som under den perforerte skive.

I en foretrukken utførelsesform er forrådskammeret plassert over skiven. Forrådskammeret 24 kan anordnes til å bli refylt via en lukkbar åpning 39.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av polyuretanskum hvor et polyisocyanat omsettes med en polyol som kan være en polyeter- eller en polyester-polyol, i nærvær av et oppskummingsmiddel, eventuelt et tertiært amin, og en katalysator, karakterisert ved at det som katalysator anvendes en forbindelse med den generelle formel: hvor X, er en hydroksyl-, alkoksy-, acyloksy- eller -NCX-gruppe, hvor X er et oksygenatom eller svovelatom, X2 er en ha logen-, hydroksyl-, alkoksy-, acyloksy-, eller -NCX-gruppe hvor X er et oksygenatom eller et svovelatom, R,, R.,, R:i og R( er den samme eller forskjellige alkylgrupper.

2. Fremgangsmåte som angitt i påstand 1, karakterisert ved at katalysa-toren spesielt er tetrabutyl-l-klor-3-hyd-roksydistannoksan, tetrabutyl-l-acetoksy-3-hydroksydistannoksan, tetrabutyl-1,3-diacetoksydistannoksan, tetrabutyl-l-met-oksy-3-acetoksydistannoksan, tetrabutyl - 1,3-diisocyanatstannoksan, tetrabutyl-1.3-diisotiocyanatdistannoksan.