SA111320487B1 - معالجة الأمراض المتعلقة بنظير الاتونال atoh1 عن طريق منع نسخ المضاد الحسي الطبيعي للـ atoh1 - Google Patents

معالجة الأمراض المتعلقة بنظير الاتونال atoh1 عن طريق منع نسخ المضاد الحسي الطبيعي للـ atoh1 Download PDF

Info

Publication number
SA111320487B1
SA111320487B1 SA111320487A SA111320487A SA111320487B1 SA 111320487 B1 SA111320487 B1 SA 111320487B1 SA 111320487 A SA111320487 A SA 111320487A SA 111320487 A SA111320487 A SA 111320487A SA 111320487 B1 SA111320487 B1 SA 111320487B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
oligonucleotide
polynucleotide
nucleotides
function
expression
Prior art date
Application number
SA111320487A
Other languages
English (en)
Inventor
Collard Joseph
Khorkova Sherman Olga
Original Assignee
Curna Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Curna Inc filed Critical Curna Inc
Publication of SA111320487B1 publication Critical patent/SA111320487B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2/00—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C12N2310/111—Antisense spanning the whole gene, or a large part of it
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C12N2310/113—Antisense targeting other non-coding nucleic acids, e.g. antagomirs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/312—Phosphonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/313—Phosphorodithioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/314—Phosphoramidates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/322—2'-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
    • C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
    • C12N2310/3521—Methyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
    • C12N2310/3525—MOE, methoxyethoxy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/353—Nature of the modification linked to the nucleic acid via an atom other than carbon
    • C12N2310/3533—Halogen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع بأوليجو نيوكليوتيد مضاد للحس antisense oligonucleotides والذي يعدل تعبير expression و/ او وظيفة نظير الاتونال Atonal homolog 1 (ATOH1) وتحديدا باستهداف عديد نيوكليوتيد polynucleotides مضاد للحس الطبيعي natural antisense من نظير الاتونال 1 ATOH1. كما يتعلق الاختراع ايضا بتحديد أوليجو النيوكليوتيد مضاد الحس antisense oligonucleotides واستخدامه في علاج الأمراض المرتبطة بإنتاج ATOH1.

Description

Y
‏نسخ‎ ada ‏معالجة الأمراض المتعلقة بنظير الاتونال 870111 عن طريق‎ 470111 ‏المضاد الحسي الطبيعي لذ‎
Treatment of atonal homolog 1 (atoh1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to atohl ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع الاختراع المقدم له حق الاسبقية ببراءة الاختراع الأمريكية المسجلة برقم 48,707 61/7 وذلك في . ‏والتي تم تضمينه أو إرفاقها هنا بالمرجع‎ ١٠7 متضمنات ‎١‏ لاختراع تشتمل علي إنتاج تركيب أوليجونيوكليوتيدات ‎oligonucleotides‏ و/ او وظيفة ‎function ©‏ 10111 والجزثيات المرتبطة ‎associated molecules‏ بها. ‎RNA-RNA, DNA- RNA hybridization Cpa‏ ضروري لأشكال عديدة من وظيفة الحمض النووي متضمنة اسنتساخ ‎replication‏ ال ‎Gib 43.5 od (DNA) Deoxyribonucleic acid‏ الأصل ‎(ya transcription‏ شفرة الحمض النووي وترجمثه ‎translation‏ ‏والتهجين أيضا ضروري للعديد من التقنيات ‎technologies‏ التي ‎Wl‏ أن تكشف عن حمض نووي ‎.eXpression ‏خاص - محدد - تغير من تعبيره‎ nucleic acid ٠ gene ‏علي سبيل المثال تفك التعبير الجيني‎ Antisense nucleotides ‏والنيوكليوتيدات مضادة الحس‎ target ‏المقصود‎ (Ribonucleic acid (RNA ‏الي ال‎ hybridizing ‏عن طريق التهجين‎ 0
Gab ‏واستتساخه - نسخ نسخة‎ RNA splicing RNA ‏ومن ثم يتعارض مع ازدواج ال‎ RNA . ‏الاصل من شفرة الحمض النووي وترجمته‎ hybrid ‏له سمات أو مميزات إضافية حيث يعمل هجين‎ Antisense DNA ‏الحسي‎ DNA ‏ومضاد ال‎ ١ ‏ال ‎DNA- RNA‏ كمادة أولية ‎substrate‏ للهضم ‎digestion‏ بواسطة ريبونيوكلييز ‎H ribonuclease‏ وهو نشاط ‎activity‏ وموجود في معظم أنواع الخلية . وجزئيات مضاد الحس ‎Antisense‏ ‎(Se molecules‏ توصيلها الي ‎cells Wall‏ كما في ‎Ala‏ النيوكليوتيدات الأوليجوة منزوعة
1 | - الأكسجين ‎Sa sl 00115 oligodeoxynucleotides‏ التعبير ‎le‏ من الجينات الداخلية ‎endogenous genes‏ مثل جزئيات ‎RNA molecules‏ . ومؤخراً أثبتت ‎FDA‏ عقار مضاد الحس ‎antisense drug‏ وهو فيترافين ‎VITRAVENE™ TM‏ — لعلاج التهاب شبكية العين الناجم عن فيروس الخلية الضخم ‎—cytomegalovirus retinitis‏ ‎٠‏ سيتوميجالوفيروس - ما يعكس أن مضاد الحس ‎antisense‏ له وحدة علاجية ‎therapeutic utility‏ الوصف العام للاختراع ملخص الاختراع باختصار يشير إلي طبيعة ومادة الاختراع ولن يستخدم ليتعارض مع أو للحد من مجال او معني عناصر الحماية. في أحد لمتضمنات يضيف الاختراع طرق ‎aie methods‏ عمل النسخة الطبيعية المضادة للحس ‎natural antisense transcript ٠‏ باستخدام النيوكليوتيدات أوليجوة مضادة للحس | ‎antisense‏ ‎oligonucleotide‏ توجه الي أي منطقة من نسخة مضاد الحس الطبيعية ‎natural antisense‏ ‎dude transcript‏ في ‎aia‏ عالي ‎ol upregulation‏ الحس المتطابق - المطابق ‎.corresponding sense gene‏ كذلك يمكن ‎inhibition ade‏ نسخة مضاد الحس الطبيعية باستخدام ‎SIRNA‏ ديبوزايمز ‎ribozymes‏ ‎١‏ والجزئيات الصغيرة ‎Alls small molecules‏ تعتبر في مجال الاختراع المقدم . وفي أحد المتضمنات تمت إضافة طريقة ‎method‏ للوظيفة المعدلة ‎modulating function‏ و/ أو التغير 0 عن عديد نيوكليوتيد ‎ATOHI polynucleotide‏ في خلايا المريض ‎patient‏ ‎cells‏ أو أنسجته ‎tissues‏ داخلياً ‎in vivo‏ أو خارجياً ‎in vitro‏ مشتملا علي ارتباط هذه الخلايا او الأنسجة بأوليجو النيوكليوتيد المضاد للحس والذى يبلغ طوله من © : 0 نيوكليوتيد ‎nucleotides‏ ‎٠‏ بحيث ان أوليجو النيوكليوتيدات ‎oligonucleotide‏ له علي الأقل ‎Lov‏ من هوية تتابع ‎sequence‏ ‎identity‏ المكمل العكسي ‎reverse complement‏ من عديد النيوكليوتيدات المشتمل علي من ‎٠‏ : ‎٠‏ من النيوكليوتيدات المتتابعة ‎consecutive nucleotides‏ خلال النيوكليوتيدات من ‎OAS :١‏ من التتابع المحدد بالرقم ؟ وبالتالي تتغير الوظيفة و/ أو التعبير عن عديد النيوكليوتيدات 10111م في خلايا المريض أو أنسجته داخليا أو خارجيا.
¢ في أحد المتضمنات فن أوليجو النيوكليوتيدات يهدف الي تتابع من عديد النيوكليوتيدات 870111 المضاد للحس الطبيعي علي سبيل المثال النيوكليوتيدات الموضحة بالتتابع المحدد بالرقم ؟ وأي من مشتقاتها ‎variants‏ - نظائرها ‎alleles‏ — أجزائها ‎homologs‏ — أمثالها ‎mutants‏ - أشباهها ‎derivatives‏ — مغايراتها ‎fragments‏ وأيضا التتابعات المكملة ‎complementary sequences‏ لها . ‎oo‏ أمثلة أوليجو النيوكليوتيدات مضادة الحس موضحة بالتتابع المحدد بالأرقام 5,7 . وفي متضمن ‎AT‏ توضح طريقة تعديل وتغير وظيفة و/ أو التعبير من عديد النيوكليوتيدات 1 في خلايا المريض أو أنسجة داخلياً أو خارجياً متضمنة ارتباط هذه الخلايا أو الأنسجة بأوليجو النيوكليوتيدات مضاد للحس يبلغ طوله من © : 30 نيوكليوتيد حيث أوليجو النيوكليوتيدات له علي الاقل 756 _من هوية تتابع المكمل العكسي من عديد النيوكليوتيدات 870111 المضاد ‎٠‏ للحس . وبالتالي يتم تغير أو تعديل وظيفة و/ او التعبير من عديد النيوكليوتيدات 870111 في خلايا المريض أو أنسجته داخلياً أو خارجيا . ومتضمن ‎AT‏ يضفي طريقة تغير أو تعديل وظيفة و/ أو التعبير عن عديد النيوكليوتيدات 21 في خلايا المريض أو أنسجته داخلياً أو خارجيا مشتملة علي ارتباط هذه الخلايا أو الأنسجة بأوليجو النيوكليوتيدات مضاد للحس يبلغ طوله من © : 0 نيوكليوتيد حيث أوليجو النيوكليوتيدات له علي الأقل 780 من هوية تتابع لأوليجو النيوكليوتيدات المضاد للحس الي عديد النيوكليوتيدات 870111 المضاد للحس . وبالتالي يتم تغير وظيفة و/ او التغيير عن عديد النيوكليوتيدات 870111 في خلايا المريض أو أنسجته داخلياً أو خارجيا . ‎٠‏ وفي أحد المتضمنات يشتمل التركيب علي واحد او أكثر من أوليجو النيوكليوتيدات المضاد للحس ‎ly‏ يتحد مع عديد النيوكليوتيدات ‎ATOHT‏ الحسي و/أو المضاد للحس ‎sense and/or antisense‏ ‎.ATOH1 polynucleotides‏ في أحد المتضمنات يشتمل أوليجو النيوكليوتيدات علي واحد او أكثر من النيوكليوتيدات المعدلة أو البديلة ‎.modified or substituted nucleotides‏
هه وفي أحد المتضمنات يشتمل أوليجو النيوكليوتيدات علي واحد او أكثر من الروابط المعدلة ‎modified bonds‏ وفي متضمن آخر يشتمل النيوكليوتيدات المعدلة علي قواعد معدلة ‎modified bases‏ متضمنة فوسفوروثيوات ‎phosphorothioate‏ — ميثيل فوسفونات ‎methylphosphonate‏ - أحماض نووية ‎٠‏ ببثيدية ‎peptide nucleic acids‏ و 5,7 - ميثيل ‎—2°-O-methyl‏ فلورو — ‎fluoro-‏ أو كربون ‎carbon‏ ‏- ميثيلين ‎methylene‏ أو جزئيات حمض نووي أخري ‎LNA locked nucleic acid‏ ويفضل أن تكون النيوكليوتيدات المعدلة جزئيات حمض نووي مغلقة ‎locked nucleic acid molecules‏ مشتملة علي ‎-L-LAN‏ » . وفي أحد المتضمنات يتم إعطاء أوليجو النيوكليوتيدات للمريض تحت الجلد ‎subcutaneously‏ — ‎0٠‏ في العضل ‎intramuscularly‏ — في الوريد ‎intravenously‏ - أو داخل التجويف البريتوني ‎.intraperitoneally‏ ‏وفي أحد المتضمنات يتم إعطاء أوليجو النيوكليوتيدات في مركب دوائي ‎pharmaceutical‏ ‎composition‏ — ونظام العلاج ‎treatment regimen‏ يشتمل علي إعطاء مركبات مضادة الحس ‎antisense compounds‏ مرة واحدة علي الأقل للمريض ولكن هذه الطريقة يمكن تعديلها لتشمل علي ‎٠‏ جرعات متعددة ‎multiple doses‏ خلال فترة زمنية . وهذا العلاج ‎(Say treatment‏ اتحاده مع نوع او أكثر من العلاجات ‎therapies‏ | لأخري . وفي أحد المتضمنات يتم تغليف أوليجو النيوكليوتيدات بالليبوزوم ‎liposome‏ او يتم ارتباطها ‎carrier molecule Jala £53)‏ — مثل الكوليستيرول ‎cholesterol‏ — ببتيد ‎.(TAT peptide‏ وهناك بعض الأشكال تم وصفها فيما بعد لاحقا. ‎To‏ شرج مختصر للربيومات الشكل رقم ‎:)١(‏ يوضح تغير اللفة — الطية ‎fold change‏ وانحراف ‎standard deviation‏ في ‎ATOHI MRNA‏ في خلايا ‎¢A HEP G2‏ ساعة بعد المعالجة بأليغنوكليوتيد فوسفوروثيوات ‎Jalili phosphorothioate oligonucleotides‏ باستخدام ليبوفيكتامين ‎٠٠٠١ Lipofectamine‏ مقارنة بنقطة التحكم ‎control‏ ونواتج ال ‎PCR‏ أظهرت أن مستويات او نسب ‎MRNA‏ 70111
في خلايا ‎HEP G2‏ تزداد بشكل ملحوظ بعد ‎EA‏ ساعة من العلاج بواحد من الاليجى ‎oligos‏
المصمم ومضاد حسن 80111 — 111058 ‎HS‏ والموانع ‎Bars‏ ظهرت ك 688 ‎CUR -١‏ و
‎CUR - 1 EA]‏ والتي تتطابق مع عينات معالجة بالتتابع المحدد بالأرقام ؟,4.
‏وصف قائمة التتابع ‎Sequence Listing Description‏ — التتابع المحدد برقم ‎١‏ نظير الاتونال ‎١ Homo sapiens atonal homolog ©‏ (دروسوفيلا ‎(Drosophila‏ 11101ه 5 ‎NCBI) MRNA‏ الرقم
‏المساعد ‎(+r0IVY‏ - التتابع المحدد بالرقم 7 - تتابع ‎ATOHI‏ المضاد للحس الطبيعي
‎* ‏التتابع المحدد بالأرقام 7,؛ من أوليجو النيوكليوتيدات المضادة للحس والعلامة‎ - 112 ٠٠١4
‏تشير الي رابطة من الفوسفوثيوات ‎.phosphothioate bond‏
‎٠‏ هناك عدة أوجه للاختراع تم وصفها لاحقاً بالرجوع الي تطبيقات الأمثلة للتوضيح ولابد من فهم أن التفاصيل العديدة الخاصة والعلاقات والطرق توضح فهم كامل للاختراع - والشخص الذى يمتلك مهارات عادية تقليدية في هذا المجال بإمكانه التعرف علي أن الاختراع يمكن اجراؤه بدون واحد او أكثر من التفصيلات الخاصة أو بطريقة أخري . الاختراع المقدم لا ينحصر علي الأحداث أو الأفعال المشار إليها وذلك بسبب أن هناك بعض
‎ve‏ الأفعال أو الإحداث قد تحدث بشكل مختلف و/ او مع أحداث او أفعال أخري وأيضا فليست كل الأحداث والأفعال الموضحة تتطلب طريقة مطابقة للاختراع المقدم. وكل الجينات ‎genes‏ أسماء الجين ‎gene names‏ والنواتج الجينية ‎gene products‏ المرفقة هنا تتطابق مع نظائر من أي من الأنواع والتي تتفق مع المركبات والطرق المبينة هنا . وكذلك فإن المصطلحات تتضمن ولكن لا تقتصر علي الجينات والنواتج الجينية من الإنسان ومن
‎. ‏الفتران‎ ٠٠ ‏من أنواع خاصة‎ gene product ‏او الناتج الجيني‎ gene ‏ومن المفهوم أنه عندما يتم كشف الجين‎ ‏أو محددة فإن هذا الكشف يكون علي سبيل المثال لا الحصر.‎ particular species ‏وكذلك فعلي سبيل المثال بالنسبة للجينات المرفقة هنا والتي تعلق في بعض المتضمنات بالحمض‎
‏النووي البشري ‎mammalian nucleic acid‏ وتتابعات الحمض النووي ‎amino acid sequences‏ تظهر
لا لتحتوي علي جين نظير أو مغاير ‎homologous and/or orthologous genes‏ ونواتج جينية من الحيوانات ‎mammals‏ الأخري متضمنة ولكن لا تقتصر علي الثدييات الأخري - الأسماك - الطيور - البرمائيات ‎amphibians‏ — الزواحف ‎reptiles‏ ‏وفي أحد المتضمنات تكون الجينات او تتابعات الحمض النووي بشرية . ‎٠‏ المصطلح المستخدم هنا لغرض وصف متضمنات خاصة أو محددة لا تقتصر علي هذا الاختراع وكما هو مستخدم هنا فإن الأدوات التعريفية المستخدمة يتضح أنها تحتوي علي أشكال الجميع أيضا مالم تخصص الفقرة غير ذلك . والمصطلح "حوالي ‎about‏ أو تقريبا ‎"approximately‏ يعني ضمن معدلات تقريبية ‎acceptable‏ ‎error range‏ للنسب المحددة بأحد الأشخاص المتخصصون في هذا المجال معتمداً علي نسب ‎٠‏ محددة أي حدود في أنظمة القياس ‎measurement system‏ وعلي سبيل المثال فكلمة 'حوالي" تعني خلال ‎١‏ او أكثر من ‎١‏ . ايضا فكلمة "حوالي" قد تتراوح بين معدلات تصل الي ‎77٠0‏ ان تصل تصل الي ‎7٠١0‏ والأفضل حتي 78 . ايضا فبالنظر تحديداً الي الأنظمة والأجهزة الحيوية او العمليات الحيوية ‎biological systems or‏ ‎processes ٠‏ فالمصطلح يعني "خلال شدة معينة ‎order of magnitude‏ ويفضل خلال 0 لفات . والأفضل خلال لفتين حيث يتم وصف قيم ونسب خاصة ومحددة في التطبيق وعناصر الحماية اذا لم يتم حصر كلمة حوالي علي معدلات مقبولة ومفترضة. ‎LS‏ هو مستخدم هنا فكلمة ) ‎Jad Messenger Ribonucleic acid (MRNA‏ نسخة - نسخ ‎MRNA —transcript(s)‏ المعروفة ‎(pally‏ المقصود ‎targeted gene‏ وأي نسخة إضافية يمكن : . ‏إظهارها‎ ٠ ‏أو المركب المضاد‎ antisense oligonucleotides ‏وبواسطة "أوليجو النيوكليوتيدات المضاد للحس‎ ‏وآخر علي‎ DNA, RNA ‏يعني اتحاده مع‎ DNA, RNA ‏فإن جزئ‎ "antisense compound ‏للحس‎ ‎means of RNA-RNA ‏مع قالع‎ RNA ‏سبيل المثال اذا ما ارتبط أوليجو النيوكليوتيدات‎
RNA ‏مقصود آخر بأي وسيلة وطريقة من طرق الترابط والتي تزيد من نشاط ال‎ 5
‘A upregulate or ‏لأسقل‎ of ‏المقصود . وأوليجو النيوكليوتيدات المضاد للحس يمكن ترتيبه لأعلي‎ .downregulate expression ‏غريب والذى يفيد في العلاج والتشخيص ومثل هذه‎ RNA, DNA ‏والتعريف يعني احتوائه أي جزئ‎
RNAI ‏و‎ DNA ‏مضاد الحس - أو جزئيات‎ - RNA ‏الجزئيات تتضمن علي سبيل المثال جزئيات‎
RNA - ‏انزيمي‎ RNA 5 SIRNA, RNA decoy ‏جزئيات ديكروي‎ — RNA micro ‏مياكرو‎ — 0 .antagonist ‏مضاد‎ RNA —agonist ‏منشط‎ RNA — ‏علاجي‎ ‏أوليجو النيوكليوتيدات مضاد‎ antisense oligomeric compounds ‏مركبات أوليجو مضاد الحس‎
GES external guide sequence ‏تتابع إرشادي خارجي‎ — antisense oligonucleotides ‏الحس‎ ‏مشع اختباري.‎ — probes ‏حمض نووي‎ — primers ‏أوليات‎ — alternate splicers ‏وروابط بديلة‎ ‏يتم تهجينها بجزئ علي‎ ls oligomeric compounds ‏ومركبات أخري أوليجو النيوكليوتيدات‎ ٠ target nucleic acid ‏الاقل من الحمض النووي المقصود‎ - single-stranded yall ‏وكذلك فهذه المركبات يمكن إدخالها أو إدماجها في أشكال من الشريط‎ ‏أو المركبات‎ partially single- 00060 ‏الشريط المفرد جزئيا‎ - double-stranded ‏الشريط المزدوج‎ ‏تملدكن.‎ oligomeric compounds ‏الدائرية الشبيهة‎ ‏أوليجو جزئيات‎ "oligonucleotide ‏وفي محتوي هذه الاختراع تشير كلمة "أوليجو النيوكليوتيد‎ ٠ .mimetics ‏أشباها‎ J DNA, RNA ‏من‎ polymer ‏أو عديد جزئيات‎ oligomer ‏من أحادي الجزئيات المعدلة‎ circular ‏أو دائرية‎ linear ‏ايضا فهذه الكلمة تتضمن أشباه خطية‎ ‏او الروابط 8 متضمنة ريبونيوكليوزايد منزوع‎ natural ‏و/ او الطبيعية‎ modified monomers ‏وبدائل ألفا أنوميريك‎ - ribonucleosides ‏ريبونيوكليوزايد‎ — deoxyribonucleosides ‏الاكسجين‎ ‎peptide nucleic acids (PNA) ‏ببتيد الأحماض النووية‎ — substituted and alpha-anomeric forms ٠ — phosphorothioate ‏فوسفوروثيوات‎ — LNA locked nucleic acids ‏والأحماض النووية المغلقة‎ . ‏وأمثالها‎ methylphosphonate ‏ميثيل فوسفونات‎ ‏والذى يتألف من عدة‎ "chimeric ‏قد يكون "هجين‎ Oligonucleotides ‏وأوليجو النيوكليوتيدات‎ ‏علي سبيل‎ chemical regions ‏مناطق والتي تحتوي علي أثنان او أكثر من المناطق الكيميائية‎ q .. RNA region(s), PNA region(s) PNA, RNA ‏رمناطق‎ DNA region(s) DNA ‏المثال مناطق‎ ‏مصنوعة من واحد علي الأقل من وحدة وحيد‎ chemical region ‏الخ - وكل منطقة كيميائية‎ ‏مركب أوليجو النيوكليوتيدات‎ Ala ‏في‎ chased of ‏أي‎ monomer unit ‏الجزئيات‎ ‎.oligonucleotides compound ‏وأوليجو النيوكليوتيدات يشتمل فعليا علي منطقة علي الاقل حيث أن أوليجو النيوكليوتيدات يحتوي‎ © ‏للتكسير او التآكل بفعل‎ resistance ‏علي ولكن لا يقتصر علي سبيل المثال علي زيادة المقاومة‎ ‏و/ او زيادة‎ increased cellular uptake ‏زيادة استهلاك الخلية‎ nuclease degradation ‏النيوكلييز‎ ‎target nucleic ‏بالحمض النووي المقصود‎ increased binding affinity ‏الترابط او قابلية الترابط‎ .acid different ‏وقد تمتلك بعض المناطق المختلفة من أوليجو النيوكليوتيدات علي خواص مختلفة‎ ٠ .properties ‏في الاختراع المقدم يمكن أن يتكون‎ chimeric oligonucleotides ‏وهجين أوليجو النيوكليوتيدات‎ ‏كتركيب مخلوط - ممزوج - من اثنين أو أكثر من أوليجو النيوكليوتيدات - أوليجو النيوكليوتيدات‎ . ‏المعدل - أوليجو النيوكليوتيدات و/ او نظائر أوليجو النيوكليوتيدات كما سبق وصفه‎ ‏حيث أن وحيد‎ register ‏وقد يتألف أوليجو النيوكليوتيدات من مناطق يمكن أن ترتبط في سجلات‎ ٠ .spacers ‏من خلال مفرغ‎ o ‏لأصلي‎ | DNA ‏يرثبط أو يتحد مع‎ Lae ‏الجزئيات‎ ‏تساهمي بين المناطق ويكون لها في أفضل الحالات طول لا‎ " bridge ‏فان المفرغات تمثل" جسر‎ . ‏كربون‎ BR ٠٠١ ‏يتعدي حوالي‎ positive or ‏وقد يحمل المفرخ عدة وظائف مختلفة علي سبيل المثال يحمل شحنة موجبة أو سالبة‎ binding ‏ادنه»موبخواص مرتبطة‎ nucleic acid (ald ‏ويحمل حمض نووي‎ negative charge ٠ lipophilic ‏مما يجعله ماص للدهون‎ 43 properties
Lady - ‏وكما هو مستخدم هنا فإن 270111 'ونظير الاتونال١" تكون مناسبة لكل أفراد الاسرة‎ ‏تستخدم في‎ 811111814 , MATH-1, HATHI, 81111 " ‏فإن كلمات 871101 و "نظير الاتونال‎ . ‏الاختراع المقدم‎
٠١ ‏النيوكليوتيدات المتخصص في" أو الهادف الي" يشير‎ sal ‏وكما هو مستخدم هنا فإن مصطلح‎ ‏بجزئ من الجين‎ stable duplex ‏الي النيوكليوتيدات له تتابع له القدرة علي تكوين مركبات ثابت‎ ‏من الجين‎ MRNA ‏مع جزء من نسخة‎ duplexes ‏والثنائيات‎ complexes ‏المقصود ]1 والمركبات‎ . ‏المقصود‎ ‎theoretical ‏المركبات والثنائيات يمكن معرفته او تحديده بحسابات نظرية‎ Stability ‏وثبات‎ © stability of hybridization ‏و/ او طرق خارجية - وطرق تحديد ثبات تهجين‎ calculations ‏المركبات والثنائيات تم وصفها في الأمثلة التاليه.‎
RNA, ‏يشتمل علي‎ "target nucleic acid ‏وكما هو مستخدم هنا فالمصطلح الحمض نووي مقصود‎ coding ‏من التتابعات المشفرة‎ RNA Jie ‏ايضا المشتق من‎ DNA, DNA (ie ‏المخلق من‎ DNA ‏أو مضاد للحس‎ sense ‏حسي‎ polynucleotides ‏عديد النيوكليوتيدات‎ - noncoding ‏والغير مشفرة‎ ٠ .antisense ‏بالحمض النووي المقصود يتعارض أو‎ and ‏لمركبات‎ specific hybridization ‏والهجين الخاص‎ nucleic acid ‏للحمض النووي‎ normal function ‏يتداخل مع الوظيفة الطبيعية‎ ‏الوظيفية للحمض النووي المقصود بالمركبات التي يتم تهجينها معها‎ modulation ‏وهذه التعديلات‎ ‏للحس".‎ md ‏يشار إليها بكلمة‎ ٠ ‏تتضمن علي سبيل المثال الاستنساخ ونسخ نسخة طبق الاصل من شفرة‎ DNA ‏ووظائف اذ‎ ‏الي مكان ترجمة‎ RNA ‏تتضمن كل الوظائف الحيوية مثل نقل‎ RNA ‏الحمض النووي .ووظائف ال‎
MRNA ‏لواحد او أكثر من انواع‎ RNA ‏وارتباط‎ RNA ‏شفرة البروتين = ترجمة البروتين من‎ . 18718 ‏والأنشطة التخفيزية التي يتم تسهيلها بواسطة ال‎ ‏والذى يحتوي علي تتابع شبيه‎ DS RNA ‏مزدوج‎ RNA ‏الدخيل 0181 يتم تمثيله بشريط‎ RNA ‏ول‎ ve . ‏تتابعات الحمض النووي المقصود‎ ‏نيوكليوتيدات ويتم اشتقاق‎ Yo—o ‏وفي متضمنات خاصة في الاختراع المقدم وتكون الأوساط‎ ‏يتم‎ SIRNA ‏المعروف بدايسر ونواتج ثنائي‎ RNASE ‏بانزيم‎ DS RNA ‏من تفاعل‎ SIRNAS . RISC ‏إنعاشها في مركب عديد بروتين يسمي‎
١
MRNA ie ‏يتم إرفاقها بالحمض النووي المقصود‎ RISC ‏وبدون التقييد بأي نظرية محددة فان‎ catalytic ‏في التتابع المحدد لتسهيل كسرة - فصله - بطريقة التحفيز‎ SIRNA ‏حيث يتحد ثنائي‎ . activity ‏يمكن استخدامها طبقا للاختراع المقدم والتي يتم نسخها‎ RNAS ‏وأجزاء من متداخلة صغيرة من‎ . ‏وتصنيعها واستخدامها طبقًا للإجراءات المعروفة في هذا المجال للمتخصصين فيه‎ ٠ ١ ‏المستخدمة في طرق الاختراع المقدم تشتمل علي مابين‎ RNAS ‏والأجزاء المتداخلة الصغيرة من‎ ‏ا‎ . NT ‏النيوكليوتيدات‎ ٠ : o ‏قد يشتمل علي حوالي © : 50 107 أو حوالي‎ SIRNA ‏في أمثلة المتضمنات الغير محددة فإن‎ . ‏النيوكليوتيدات‎ NT Yo: Yo — ov : 19 7:1. 6 3 ‏أوتوماتيكيا‎ - LEE ‏واختيار أوليجو النيوكليوتيدات المناسب يسهل باستخدام كمبيوتر التي تصف‎ ٠ ‏في تتابعات الحمض النووي والتي تشير الي مناطق الهوية او الشبيهة ومثل هذه البرامج تستخدم‎ ‏عن طريق بحث في قاعدة‎ JB ‏لمقارنة تتابعات الحمض النووي المحصول عليها علي سبيل‎ ‏ومقارنة تتابعات الحمض‎ . PCR ‏أو عن طريق تتابع أو توالي نواتج‎ GENBANK (Jie ‏بيانات‎ ‏النووي من المعدل الذى يسمح بانتقاء تتابع الحمض النووي الذى يوفر درجة مناسبة من الهوية أو‎ . ‏التحديد بين الأنواع‎ ١٠ ‏وفي حالة الجينات التي ليس بها تتابع يتم عمل نقاط قبلية - جنوبية - للسماح بتحديد درجة‎ ‏الهوية بين الجينات المعروفة في هذا المجال.‎ ‏ومن الممكن الحصول علي درجات ملائمة من الهوية وهذه الاجراءات تسمح بانتقاء أوليجو‎ ‏التيوكليوتيدات التي تظهر درجة عالية من التكامل الي تتابع الحمض النووي المقصود في نظام يتم‎ ‏التحكم فيه ودرجة أقل من التكامل لتتابعات الحمض النووي المطابقة في أنواع أخري.‎ Ye ‏والمتخصص في هذا المجال سيتحفق من أن هناك اعتبارات في انتقاء ومناطق خاصة من‎ . ‏الجينات لاستخدامها في الاختراع المقدم‎ - ‏الانزيمي الذى يعني جزئ 0218 له نشاط انزيمي فإن الأحماض النووية والانزيمية‎ RNA ‏وبالت‎ ‎a ‏المقصود ومثل هذا الاتحاد يحدث من خلال‎ RNA ‏ريبونزايمز - تعمل بالاتحاد أولاً الي ال‎
YY
‏الاتحاد المقصود من الحمض النووي الإنزيمي والذى يتم عمله بشكل مقارن للجزء الإنزيمي من‎ ‏المقصود ولذا فإن الحمض النووي الانزيمي يتعرف‎ RNA ‏الجزء والذى يعمل علي شق أو كسر ال‎ ‏بالمكان الصحيح‎ alain) ‏المقصود من خلال ازدواج القاعدة وبمجردٍ‎ RNA ‏أولا وعندئذ يتحد مع ال‎ . ‏المقصود‎ RNA ‏يعمل انزيميا لكسر ال‎ - ‏مع‎ RNA ‏له رابطة طبيعية - ليجاند - ولذلك يتسابق ديكوي‎ RNA ‏تعني جزء‎ RNA ‏وديكوي‎ > ‏يمكن ان يعمل‎ HIV ‏فقد اتضح أن التعبير الزائد رد فعل النشاط‎ Me ‏الليجائد 40 الخاص‎
RNA ‏المشفرة في‎ TAR ‏وبالتالي يمنعه من الارتباط بتتابعات‎ HIV ‏كديكوي ويرتبط بكفاءة ببروتين‎ . ‏وهذا يعني مثال خاص‎ HIV ‏ال‎ ‏وكما هو مستخدم هنا فكلمة 'وحيد الجزئيات " تشير فعلياً الي وحيد جزئيات مرتبط بروابط فوسفور‎ ‏ثنائي الاستر أو أمثالها لتكوين أوليجو نيوكليوتيدات تتراوح أحجامها من وحدات صغيرة من وحيدة‎ ٠ ‏من حوالي ؟ : 4 الي حوالي مثات عديدة من الوحدات وحيدة الجزئيات وأمثال‎ Se ‏الجزئيات‎ ‏الثيوان - ميثيل فوسفورونات‎ SUD ‏رابطة الفوسفور ثنائي الاستر تتضمن فوسفوروثيورات فوسفور‎ ‏فوسفورو سيليونات - فوسفوراميدات وأمثالها كما سيتم شرحه لاحقا.‎ - ‏الغير طبيعية ولابد أن يكون‎ Lady ٠ ‏وكلمة - نيوكليوتيد - تغطي النيوكليوتيدات الحادثة طبيعياً‎ ‏واضحاً للمتخصص في هذا لمجال أن النيوكليوتيدات المختلفة والتي تم اعتبارها سابقا "حادثة لا‎ ٠ . ‏موجودة في الطبيعية‎ ons ‏ولذا النيوكليوتيدات تتضمن ليس فقط البيورين المعروف والبيريميدين ولكن تتضمن نظائر‎ . ‏الهيتروسيكليك‎ ‏والأمثلة التوضيحية من الأنواع الأخري من النيوكليوتيدات عبارة عن جزئيات تحتوي علي الادينين‎ - uracil ‏اليوراسيل‎ - cytosine ‏السيتوزين‎ - thymine ‏الثيامين‎ — guanine ‏الجوانين‎ — adenine ٠٠ 6N - ‏اوكسو‎ 11 - diaminopurine ‏ثنائي أمينو البيورين‎ - xanthine ‏الزانسين‎ - purine ‏البيورين‎ ‏دي‎ ١ - 7T-deazaxanthine ‏داي ازانسين‎ -١7 ‏و‎ - 8-oxo- N6-methyladenine ‏ميثيل أدجنين‎ ‏ايثانو‎ — 116 , 116 — N4,N4-ethanocytosin ‏و 114 , 114 ايثانوسيتوزين‎ 7-deazaguanine ‏ازاجوانين‎ ‎5- ‏سيتوزين‎ die -© - N6,N6-ethano-2,6- diaminopurine ‏ثنائي أمينو بيورين‎ -1,Y
ّ VY -0 ‏و‎ 5-(C3-Cé6)-alkynylcytosine ‏سيتوزين‎ dull C3 : 06 TO methylcytosine ‏_سودو أيزو سيتوزين‎ — S-bromouracil ‏برومويوراسيل‎ © - 5-fluorouracil ‏فلورويوراسيل‎ ‎2-hydroxy-5-methyl-4- ‏هيدروكسي - © ميثيل = ؛ ثلاثي زولوبيريدين‎ ١ - 006 - inosine ‏اينوزين‎ — isoguanin ‏أيزو جوانين‎ — isocytosine ‏أيزو سيتوزين‎ - triazolopyridin ‏والموصوفة لدي بينر وآخرون بالبراءة‎ non-naturally occurring ‏النيوكليوتيدات الغير طبيعية‎ eo . 5,477,777 ‏الامريكية رقم‎ ‏والأشباه 105 منها‎ analogues ‏وكلمة ' النيوكليوتيدات" تغطي كل هذه الأمثلة وكذلك النظائر‎ ‏الجوانين - الثيامين - السيتوزين - اليوراسيل والتي‎ = CaN) ‏و النيوكليوتيدات المميزة تتضمن‎ - ‏تعتبر نيوكليوتيدات طبيعية بالنسبة الي التطبيقات العلاجية والشخصية في الانسان. النيوكليوتيدات‎ 2'-deoxy and 2'- hydroxyl ‏تتضمن * البنكرياس منزوعة الاكسجين و ؟ هيدروكسيل السكريات‎ ٠ 200 ED., DNA ‏امتتنساخ‎ — Komberg and Baker ‏الموصوفة في كورنبرج وباكر‎ Jia sugars . ‏وكذلك نظائرها‎ ‏وكلمة 'نظير 'تتضمن النيوكليوتيدات المخلقة والتي بها شقوق قاعدية معدلة و/ أو شقوق سكرية‎ ‏معدلة - انظر مثلا الموصوفة بشكل عام في سكيت - نظائر النيوكليوتيدات - جون فيللي في‎ ‏و‎ (YY) Yo ‏فرير وآلت مان /1549- من الدراسات حول الحمض النووي‎ - ٠ ‏نيويورك‎ ٠ ‏ومانوهاران‎ » VA : 17 -18 ‏من التقنية الحيوية الطبيعية‎ (Yo 00) 1,3- ‏تولم‎ - 4447 : 4 ‏ومثل هذه النظائر تحتوي علي‎ - ١4 : NIV -١4 AUST ‏بيوكيميكا وبيوفيزيكا‎ )١9995( M . ‏النيوكليوتيدات مخلقة مصممة لتشتمل علي خواص ترابط مثل ثنائية او ثلاثية وأمثالها‎ ‏تعني زوج من الشرائط التكميلية‎ - hybridization ‏هو مستخدم هنا فكلمة - هجين‎ LS . ‏الجزئية من المركبات أوليجوة النيوكليوتيدات‎ complementary strands ٠ ‏وأحد طرق الازدواج تشتمل علي الرابطة الهيدروجينية والتي قد تكون بين النيوكليوزايد التكميلي او‎ ‏قواعد النيوكليوتيدات من شرائط المركبات أوليجوة النيوكليوتيدات علي سبيل المثال الادينين‎ hydrogen bonds ‏والثيامين هي النيوكليوتيدات تكميلية يتم ازدواجها من خلال رابطة هيدروجينية‎ .varying circumstances ‏تحدث في ظروف مختلفة متغايرة‎
ف" ومركب مضاد الحس يكون "مهجن ‎Lexie "specifically hybridizable‏ يتحد المركب بالحمض النووي المقصود والذى يتعارض مع الوظيفة الطبيعية للحمض النووي المقصود لتعدل الوظيفة و/او النشاط وهناك درجة كافية من التكميل ليتجنب اتحاد مركب مضاد الحس الغير محدد بتتابعات الحمض النووي المقصود الغير محدد تحت ظروف مرغوية - مطلوبة - مثلا تحت ظروف © فسيولوجية ‎physiological conditions‏ في الحالة الداخلية أو العلاج الدرائي ‎therapeutic treatment‏ وتحت الظروف الملائمة خارجياً. وكما هو مستخدم هنا فجملة 'ظروف التهجين الشديدة ‎stringent hybridization conditions‏ " أو الظروف الشديدة ‎stringent conditions‏ تشير الي الظروف يتم فيها تهجين مركب الاختراع متتابعة المقصود - ولكن بشكل أقل مع التتابعات الأخري ‎٠‏ والظروف الصعبة والشديدة تعتمد علي ‎٠‏ التتابع وتختلف أو تتغير بتغير الظروف والأحوال . وفي هذا الاختراع تكون هذه الظروف بحيث يتم تهجين المركبات أوليجوة النيوكليوتيد بتتابع مقصود يتم تحديده حسب طبيعة وتركيب المركبات أوليجوة النيوكليوتيد . وبشكل عام فظروف التهجين ‎hybridization conditions‏ الشديدة والصعبة تتضمن تركيزات منخفضة )0 ‎(M+)‏ من أملاح مع كاتيونات غير عضوية مثل ‎Natt‏ أو +161 (أي شدة أيونية ‎٠‏ منخفضة) ودرجة حرارة ‎el‏ من ‎YO -7١‏ _س وأقل من ‎TM‏ لمركب أوليجو النيوكليوتيد - مركب التتابع المقصود - ووجود مواد مغيرة للطبيعة - مواد ‎Jie - denaturants geass‏ فورماميد ‎formamide‏ — ثنائية ميثيل الفورماميد ‎Al - dimethylformamide‏ ميثيل سلفوكسايد ‎dimethyl‏ ‎sulfoxide‏ — او منظف سلفات صوديوم دوديكيل ‎SDS detergent sodium dodecyl sulfate‏ — وعلي سبيل المثال فمعدل التهجين ‎hybridization rate‏ يقل ‎71١١‏ لكل ‎ZY‏ من الفورماميد . ‎٠‏ وكلمة " مكمل ‎Complementary‏ " كما هو مستخدم هنا تشير الي القدرة والسعة لضبط التزاوج بين " نيوكليوتيد علي شريط أو اثنان من الشرائط أوليجوة النيوكليوتيد - علي سبيل المثال اذا كانت النيوكليوبيز عن موضع محدد من الحمض النووي المقصود سواء كان ‎DNA‏ أو ‎RNA‏ او جزئ أوليجو النيوكليوتيد وعندئذ يتم اعتبار مكان الرابطة الهيدروجينية بين أوليجو النيوكليوتيد والحمض النووي المقصود كموضع تكميلي .
\o ‏أو الجزئ أوليجو النيوكليوتيد تكون تكميلية لبعضيا‎ RNA, DNA ‏والمركب الشبيه وأيضا اذ‎ ‏البعض وذلك عندما يكون هناك عدد كاف من المواضع التكميلية في كل جزئ والتي تشغل‎ ‏بالنيوكليوتيدات والتي ترتبط برابطة هيدروجينية مع بعضها البعض.‎ ‏المخصص" و "التكميليي" هي مصطلحات يمكن استخدامها لإثبات او إظهار درجة‎ Geld ‏ولذا‎ ‎- ‏من النيوكليوتيدات والتي تكون ثابتة - مستقرة‎ JS ‏كافية من الأزدواج والتكميل علي عدد‎ ٠ . ‏وتحدث روابط خاصة بين المركب أوليجو النيوكليوتيد والحمض النووي المقصود‎ ‏مكمل لحمضه النووي المقصود‎ TV ee ‏ويفهم من مجال الاختراع تتابع مركب شبيه لا يتطلب‎ ‏ليكون مهجنياً بالفعل - وأيضا قد يتم تهجين أوليجو النيوكليوتيد بجزء أو أكثر متداخل أو متلاصق‎ - Av Ve ‏أو علي الأقل حوالي‎ TY ‏والمركبات للاختراع تشتمل علي الأقل علي حوالي‎ ٠ ‏أو علي الأقل 7295 _تتابع مكمل للمنطقة المقصودة خلال تتابع الحمض‎ 55 4. —he ‏نيوكليوتيد من‎ Yo ‏من‎ VA ‏النووي المقصود - علي سبيل المثال مركب مضاد الحس حيث يكون‎ ‏من‎ 7460 Jia ‏تهجينه والذى‎ Baie ‏المركب المضاد للحس مكمل للمنطقة المقصودة ويمكن‎ . ‏التكميل‎ ‏وفي هذا المثال فالنيوكليوتيدات المتبقية الغير تكميلية قد تتجمع او تتحد مع النيوكليوتيدات‎ ٠ ‏التكميلية ولا يتطلب ملاصفتهم لبعضهم البعض أو للنيوكليوتيدات التكميلية‎ ‏نيوكليوتيد يكون له ؛ نيوكليوتيدات غير تكميلية‎ VA ‏لذا فإن مركب مضاد الحس الذى يبلغ طوله‎ . ‏بمنطقتين من الحمض النووي المقصود وعندئذ قد تسقط أثناء إجراء الاختراع المقدم‎ Jas ‏والتي‎ ‏ونسبة التكميل لمركب مضاد الحس بمنطقة الحمض النووي المقصود يمكن تحديدها عشوائيا‎ ‏المعروفة في هذا المجال ونسبة النظير - هوية‎ BLAST ‏وبرامج باور‎ BLAST ‏_باستخدام برنامج‎ ٠ . GAP ‏التتابع أو المكمل يمكن تحديدها مثلا عن طريق برنامج‎ ‏تشير‎ "Thermal Melting Point ‏لانصهار الحراري‎ ١ ‏وكما هو مستخدم هنا فمصطلح "114 نقطة‎ nucleic ‏تركيز حمض نووي معين‎ - PH ‏محددة‎ ionic strength ‏الي درجة حرارة تحت شدة أيونية‎
‎acid concentration‏ - عند 750 _من تكميل أوليجو النيوكليوتيد للتتابع المقصود المهجن بالتتابع المقصود عند نقطة التوازن ‎.equilibrium‏ ‏وفعلياً فالظروف الشديدة ستكون تلك الظروف التي يكون فيها تركيز الملح علي الأقل حوالي 6 الي ‎١.١‏ 14 من تركيز أيون الصوديوم - أو الأملاح الأخري - عند ‎PH‏ بين ‎AY : ١‏
‎500: ٠١0 ‏لعديد النيوكليوتيد القصير (مثلا من‎ eo Yo ‏ودرجة الحرارة تكون علي الأقل حوالي‎ ٠ . ‏نيوكليوتيد)‎ ‏أن تكون الظروف الشديدة محققة بإضافة مواد مائعة او خافضة للثبات‎ Lad ‏ويمكن‎ ‎. ‏مثل الفورماميد‎ destabilizing agents
‏| وكما هو هنا فكلمة 'تعديل أو تغير ‎"modulation‏ تعني اما زيادة او نقص في تعبير الجين.
‎٠‏ وكلمة "مختلف أو متنوع ‎variant‏ " عندما تستخدم في جزء تتابع عديد نيوكليوتيد قد يشتمل تتابع
‏عديد نيوكليوتيد مرتبط بنوع جين غريب ‎wild type gene‏
‏وهذا التعريف ايضا قد يحتوي علي سبيل المثال علي متغايرات في الأنواع ‎species‏ او الفصائل - في الروابط ‎splice‏ - وفي الآليل ‎allelic‏
‏والتغير في الروابط قد يحمل هوية ضرورية للجزئ المرجعي ولكن سيكون بعد أكبر أو أقل من
‎MRNA ‏أثناء نسخ‎ exons ‏للإكسونات‎ alternate splicing ‏عديد النيوكليوتيد بسبب الربط المتبادل‎ Ve ‏وعديد الببتيد المطابق قد يمتلك وظائف إضافية - والتغير في الفصائل او الأنواع تكون عبارة عن‎ ‏تتابعات عديدة النيوكليوتيد التي تختلف من نوع لآخر.‎ ‏وهذه المتغيرات قد تنتج عن طفرة واحدة علي الأقل في تتابع الحمض النووي وقد تتسبب في زيادة‎ . ‏أو عديد الببتيد والذى قد يتغير فيه أولا بتغير تركيبة و/او وظيفته‎ MRNAS ‏ال‎
‏03 وأي جين طبيعيى او معدل ‎natural or recombinant gene‏ معطي قد لا يحتوي أو يحتوي علي واحد او العديد من أشكال الآليل — والطفرات الشائعة ‎Common mutational changes‏ التي تؤدي الي تغيرات تكون بشكل عام ناتجة عن الاستئصالات الطبيعية ‎natural deletions‏ - إضافات ‎additions‏ — أو استبدا لات بالنيوكليوتيدات ‎substitutions of nucleotides‏ - وكل هذه المتغيرات قد تحدث بشكل منفرد أو متحدة مع متغيرات أخري.
ل
وعديد الببتيد الناتج ستكون له هوية حمض أميني متناسبة مع بعضها البعض والتغيرات متعددة الأشكال ‎“polymorphic” variants‏ هي تغيرات في تتابع عديد النيوكليوتيد من جين خاص بين الأفراد من نفس النوع - والتغيرات متعددة الأشكال ايضا قد تشتمل "النيوكليوتيد المفرد متعدد الأشكال ‎SNPS " single nucleotide polymorphisms‏ أو طفرات أحادية القاعدة والتي يتم فيها © _تغيير تتابع عديد النيكليوتيد بقاعدة واحدة ووجود ‎SNPS‏ قد يدل علي سبيل المثال علي أفراد
معينون لديهم قابلية أو استعداد للإصابة بحالة مرضية . وعديد النيوكليوتيد المشتق ‎Derivative polynucleotides‏ يتضمن أحماض نووية تخضع لتعديلات أو تغييرات كيميائية ‎chemical modification‏ علي سبيل المثال استبدال الهيدروجين ‎replacement‏ ‎of hydrogen‏ بالكايل ‎alkyl‏ - آسيل ‎acyl‏ — أو مجموعة أمينو ‎amino group‏ — والشقوق
‎Jie Derivatives ٠‏ شق أوليجو النيوكليوتيدات ‎oligonucleotides‏ 8 قد يشتمل علي أجزاء غير طبيعية ‎Jie non-naturally-occurring portions‏ الشقوق السكرية البديلة ‎altered sugar‏ ‎moieties‏ أو الروابط السكرية البينية ‎.inter-sugar linkages‏ ومن أمثلتها الفوسفوروثيوات ‎phosphorothioate‏ وا لأنواع ا لأخري التي تحتوي علي الكبريت ‎sulfur‏ ‏والمعروفة في هذا المجال .
‎labels ‏علي علامات‎ Lia ‏قد تحتوي‎ Derivative nucleic acids ‏والأحماض النووية المشتقة‎ ١٠ ‏المواد الضوئية‎ — enzymes ‏الإنزيمات‎ — radionucleotides ‏متضمنة النيوكليوتيدات المشعة‎ ‏العوامل المساعدة‎ — chemiluminescent agents ‏المواد الملوثة‎ - fluorescent agents ‏الشفافة‎ ‏الجزئيات المغناطيسية‎ - inhibitors ‏المواد المانعة‎ — substrates ‏المواد الأولية‎ — cofactors . ‏الممغنطة - وأمثالها‎ — magnetic particles
‎Ye‏ واشق" عديد الببتيد ‎"derivative" polypeptide‏ أو الببتيد 6م يتم تعديله علي سبيل المثال عن طريق ادخال الجلوكوز ‎glycosylation‏ وإدخال الفوسفور ‎phosphorylation‏ — السلفات ‎sulfation‏ - الاختزال ‎reduction‏ / الالكلة ‎alkylation‏ - ادخال مجموعة آسيل ‎acylation‏ — التزاوج الكيميائية ‎chemical coupling‏ - أو المعالجة البسيطة بالفورماملين ‎.mild formalin treatment‏
YA
ويمكن ايضا تعديل الشق ليحتوي علي علامة ظاهرة ‎detectable label‏ بطريقة مباشرة أو بطريقة غير مباشرة . وكما هو مستخدم هنا فكلمة 'حيوان" او 'مربط" نتضمن الجنس البشري - الاغنام - الماشية - الثدييات - القرود = الخيول - الخنازير - الماعز - الكلاب - القطط - ‎hall‏ - الطيور - 0 الدجاج - الزواحف - البرمائيات - الأسماك - الحشرات - والعناكب. وكلمة "ثدييات " تغطي الكائنات الماصة للدماء ‎warm blooded mammals‏ والتي تقع فعلياً تحت عناية طبية ‎sabe) Jie‏ المتعلقة بالقطط ‎canine‏ - الأمراض النباتية ‎feline‏ - الأمراض المتعلقة بالبقر ‎Jal) - bovine‏ المتعلقة بالخيول ‎equine‏ - وكذلك المتعلقة بالإنسان . وكلمة ' علاج ‎Treating‏ " أو معالجة ‎"treatment‏ تشمل علاج الحالة المرضية ‎disease-state‏ في ‎٠‏ التدييات وتتضمن: ‏أ- ‎ae‏ الإصابة بالمرض في الثدييات - وتحديدا عندما يكون معرضاً للإصابة بهذا المرض ولكن لم يتم تشخيصه بالفعل حتي الآن . ‏ب- ‎ie‏ الحالة المرضية مثل تخطيها وعدم مضاعفتها و/ او ‏ج- | تجفيف وشفاء الحالة المرضية - والعلاج ايضا يتضمن تخفيف ‎Ally‏ أعراض هذه ‎. ‏المرض مثلا تأوليجو الألم وعدم الراحة‎ vo ‏تشير الي كافة أنواع السرطانات أو الأورام الخبيثة‎ cancer ‏وكما هو مستخدم هنا فكلمة 'سرطان‎ leukemias ‏والموجودة بالثدييات متضمنة ولكن لا تقتصر علي سرطانات الدم‎ malignant tumors ‏والسرطان يمثتل في‎ - melanomas lad) ‏سرطانات‎ — lymphomas ‏سرطانات الغدد الليمفاوية‎ - .malignant cells ‏سرطانية‎ WA ‏أو نسيج يشتمل علي‎ "tumor ‏ذاته "ورم‎ as ‎٠٠‏ ومن أمثلة الأورام - الساركوما ‎sarcomas‏ - والسرطانات ‎Jie carcinomas‏ السكاركوما الليفية ‎fibrosarcoma‏ - ساركوما_ الغدد المخاطية ‎myxosarcoma‏ - ساركوما ‎Wal‏ الدهنية 088608 - ساركوما ‎WAN‏ الغضروفية ‎chondrosarcoma‏ - ساركوما الخلايا العظمية ‎osteogenic sarcoma‏ — ساركوما الأوعية الدموية ‎angiosarcoma‏ - ساركوما الأغشية المبطنة للأوعية الدموية ‎endotheliosarcoma‏ — ساركوما الأوعية اللميفاوية ‎lymphangiosarcoma‏ —
ساركوما الأغشية المبطنة للأوعية الليمفاوية ‎lymphangioendotheliosarcoma‏ - ورم زلالي ناشئ في الغشاء الزلالي ‎synovioma‏ = ورم ميزودرمي ‎mesothelioma‏ - ورم ايونييج ‎Ewing's tumor‏ — ساركوما الألياف العضلية الملساء في جدار الرحم ‎leiomyosarcoma‏ - ساركوما ألياف العضلات المخططة ‎rhabdomyosarcoma‏ - سرطان القولون ‎colon carcinoma‏ — سرطان_البنكرياس ‎pancreatic cancer ©‏ — سرطان الثدي ‎breast cancer‏ — سرطان المبيض ‎ovarian cancer‏ — سرطان البورستاتا ‎prostate cancer‏ — سرطان ‎LAY‏ القشرية ‎squamous cell carcinoma‏ — سرطان الجلد - سرطان الخلايا القاعدية ‎basal cell carcinoma‏ — سرطان الغدد ‎adenocarcinoma‏ - سرطان غدد العرق ‎sweat gland carcinoma‏ — سرطان خلايا الغدد الدهنية ‎sebaceous gland carcinoma‏ ض - سرطان ‎WAN‏ الحليمية ‎papillary carcinoma‏ — سرطان النخاع ‎medullary carcinoma‏ - ‎٠‏ سرطان الرثة ‎bronchogenic carcinoma‏ — سرطان الكلي ‎renal cell carcinoma‏ — ورم الكبد ‎hepatoma‏ — سرطان القناة الصفراوية ‎bile duct carcinoma‏ - سرطان المشيمة ‎choriocarcinoma‏ ‏- ورم سرطاني مؤلف من ‎WA‏ الخصية ‎embryonal carcinoma‏ - سرطان الفقرات العنقية ‎cervical cancer‏ — سرطان الخصية ‎testicular tumor‏ - سرطان المثانة ‎bladder carcinoma‏ - ورم بالمخ ‎glioma‏ — والحبل الشوكي - ورم مكون من الخلايا النجمية ‎astrocytoma‏ — ورم خبيث ‎Ne‏ مؤلف من الخلايا العصبية الأولية - سرطان الجمجمة ‎craniopharyngioma‏ - ورم العصب السمعي ‎acoustic neuroma‏ - ورم الحبل الشوكي ‎meningioma‏ - ورم خبيث مؤلف من الخلايا العصبية ‎neuroblastoma‏ - ورم خبيث مؤلف من ‎WIA‏ شبكية العين ‎retinoblastoma‏ - وهناك أنواع أخري من السرطانات الإضافية التي يمكن علاجها بمركب الاختراع المقدم وتتضمن ولكن لا تقتصر علي ورم هودج كينز ‎Hodgkin's Disease‏ — وورم نخاع ‎multiple myeloma alas)‏ - ‎٠‏ وورم خبيث مؤلف من الخلايا العصبية ‎neuroblastoma‏ — سرطان الثدي ‎breast cancer‏ - سرطان المبيض ‎ovarian cancer‏ — سرطان الرئة ‎lung cancer‏ - أورام المخ الأولية ‎primary brain tumors‏ - سرطان المعدة ‎stomach cancer‏ - سرطان القولون — سرطان البنكرياس — سرطان الغدة الدرقية ‎thyroid cancer‏ — سرطان المرئ ‎esophageal cancer‏ — سرطان مجري البول ‎genitourinary tract‏
Yo endometrial ‏سرطان الرحم‎ — malignant hypercalcemia ‏وزيادة الكالسيوم السرطانية‎ — cancer .cancer ‏وكما هو مستخدم هنا فكملة 'سرطان" تشير الي كل أنواع السرطانات والأورام الموجودة في‎ - ala ‏الثدييات متضمنة ولكن لا تقتصر علي سرطانات الدم - سرطان العدد الليمفاوية - أورام‎ . ‏سرطانية‎ WA ‏في حد ذاتها 'كورم" أو نسيج يشتمل علي‎ Jud ‏الساركوما - وكلمة "سرطان”‎ 0 ‏الساركوما الليفية - ساركوما الغدد‎ Jie ‏وأمثلة الأورام تشتمل علي الساركومات والأورام الخبيثة‎ - ‏المخاطية - ساركوما الخلايا الدهنية - ساروكما الخلايا الغضروفية - ساركوما الخلايا العظمية‎ ‏ساروكما الخلايا الدهنية - ساركوما الخلايا الغضروفية - ساركوما الخلايا العظمية - ساركوما‎ - ‏الأوعية الدموية - ساركوما الأغشية المبطنة للأوعية الدموية - ساروكوما الأوعية الليمفاوية‎ ‏ساروكوما الأغشية المبطنة للأوعية الليمفاوية - ورم النسيج العظمي ورم زلالي ناشئ في الأغشية‎ ٠ ‏الزلالية - ورم ايونيج - ساركوما الألياف العضيلية الملساء في جدار الرحم - ساركوما العضلات‎ ‏المخططة - سرطان القولون - سرطان البنكرياس - سرطان الثدي - سرطان المبيض - سرطان‎ ‏البروستاتا - سرطان الغدد الدهنية - سرطان الغدد الحيليمية - سرطان النخاع - سرطان الشعب‎
WDA ‏الهوائية - سرطان خلايا الكي - أورام الكبد - سرطان المرارة - سرطان المشيمة - سرطان‎ ‏سرطان الخصية - سرطان الرئة - سرطان‎ - Gull ‏الخصية - ورم ويلمز - سرطان فقرات‎ ١ ‏المثانة - سرطان الأغشية المبطنة للخلايا - سرطان المخ والحبل الشوكي - سرطان الخلايا‎ ‏النجمية - ورم العصب السمعي - ورم الحبل الشوكي - أورام الجلد - أورام شبكية العين - ورم‎ . ‏الخلايا العصبية‎ ‏تشير الي أي‎ " Neurological disease or disorder ‏وكما هو مستخدم هنا فإن "الأمرارض العصبية‎ ‏و"‎ visual system ‏أو مركز الابصار‎ | 5 nervous system ‏ا خلل أو مرض في الجهاز العصبي‎ ٠ central nervous ‏الأمراض العصبية" تتضمن الأمراض التي تشتمل علي الجهاز العصبي المركزي‎ - ‏الجهاز العصبي الطرفي‎ (cerebellum ‏-والمخيخ‎ brainstem ‏جزع المخ‎ - brain ‏و (المخ‎ ( autonomic nervous ‏الجهاز العصبي ذاتي التحكم‎ - cranial nerves ‏متضمناً أعصاب الجمجمة‎
AR central and ‏(متضمناً أجزاء في الجهاز العصبي المركزي والجهاز العصبي الطرفي‎ system . (peripheral nervous system ‏والأمراض_العصبية تتضمن ولا تقتصر علي تشنجات الصدع المصحوبة بالحبسة الحسية‎ acute disseminated ‏التهاب المخ والحبل الشوكي الحاد‎ — epileptiform aphasia ‏والتعبيرية‎ ‎— Alpers’ disease ‏مرض ألبر‎ — Alexander disease ‏مرض الكسندر‎ — encephalomyelitis © — Vascular dementia ‏فقدان الذاكرة — عدم الإدراك‎ — Alzheimer's disease ‏مرض الزهايمر‎ ‏عدم تكون المخ في‎ - amyotrophic lateral sclerosis ‏تصلب العضلات المضمورة النصفي‎ ‏ادوتكون أورام وعائية‎ - Angelman syndrome ‏متلازمة آنجيل مان‎ - anencephaly ‏الجنين‎ ‏العجز‎ — aphasia ‏فقدان التعبير‎ — anoxia ‏نقص الاكسجين في الأنسجة‎ — angiomatosis ‏عديدة‎ ‎arteriovenous ‏العيوب الخلقية بالشرايين والأوردة‎ - apraxia ةداتعملا ‏عن القيام بالحركة‎ ٠ ‏عدم انضباط الحركة (ترنح حركي)‎ - Asperger syndrome ‏متلازمة أسبرجر‎ - malformation autonomic ‏اعتلال الأعصاب ذاتية التحكم‎ - back pain ‏آلام الظهر‎ - autism ‏مرض التوحد‎ - ‏فال‎ - attention deficit hyperactivity disorder ‏فرط الحركة والنشاط الزائد‎ — dysfunction ‏ارتفاع الضغط الدماغي‎ - benign essential blepharospasm ‏تشنج عضلات العين‎ — BELL'S - ‏تجمع صديدي بالمخ - الإصابة بالمخ - أورام المخ‎ — benign intracranial hypertension ٠ ‏انيوديزم الشرايين الدماغية - تصلب شرايين المخ - اعتلال‎ - spinal tumor ‏أورام الحبل الشوكي‎ chronic inflammatory ‏الألام المزمنة‎ chorea ‏أعصاب المخ - آلام الأعصاب - كوريا‎ ‏الغيبوبة‎ — Coffin Lowry syndrome ‏متلازمة كوفين لوري‎ — demyelinating polyneuropathy cytomegalic ‏الاصابة بفيروس السيتوميجالو‎ - Cushing's syndrome ‏متلازمة كوشينج‎ -- coma dancing eyes-dancing feet ‏متلازمة القدم والعين الراقصة‎ - inclusion body disease ٠ - ‏ضعف العضلات‎ - dementia ‏فقدان الذاكرة‎ — Dawson disease ‏داء داوسون‎ — syndrome ‏الصداع النصفي — ووهن‎ — 11172980018160 dementia ‏الأعراوض العصبية لمرضي الإيدز‎ - polymyositis ‏العضلات - التهاب الغشاء السحائي - مرض الدوار - التهاب العضلات‎ . ‏التهابات الأوعية الدموية أو الليمفاوية‎ - Williams syndrome ‏متلازمة ويليام‎
YY
‏سرطان كرات الدم الحمراء — سرطان‎ Jie ‏وكلمة 'مرض متكثر" تتضمن ولا تقتصر علي أورام الدم‎ ٍ ‏سرطان الغدد الليمفاوية - وورم هودج كينز - ومرض ريد‎ - APML ‏خلايا الدم الجذعية الحاد‎ . ‏ستيرنبرج‎ ‎: ‏مركبات وجزئيات عديد النيوكليوتيد وأوليجو النيوكليوتيدات‎ 0 في أحد المتضمنات فإن الأجزاء المستهدفة تتضمن تتابع حمض نووي من شبية أو نظير الأتونال ‎ATOHI ١‏ متضمنة دون الحصر علي التتابعات الحسية و/او المضادة للحس - والتتابعات المشفرة و/ او الغير مشفرة والمتعلقة ب ‎ATOHI‏ . 1ه عبارة عن شريط حلزوني مزدوج هام ‎al‏ الخلايا في الأجزاء المركزية والطرفية من الجهاز السمعي - وفي المخ المؤخرة فإن التعبير الجيني لذ 870111 في الشفة المعينة يعطي ‎٠‏ نموذج بخلايا حبيبات المخ - مالكولد وفيشل ‎٠٠06‏ - وانج وآخرون - ‎٠٠06‏ . ض وفي الجهاز العصبي المركزي يكون 810111 ضرورياً للخلايا للعصبية بأعصاب الجمجمة والأجزاء المخية (اكازاوا وآخرون 59 ‎-١‏ بين آري وآخرون ‎١987‏ وانج وآخرون ‎(Yoo‏ ‏وفي أحد المتضمنات يستخدم أوليجو نيوكليوتيد المضاد للحس لمنع أو علاج الأمراض المتعلقة بأفراد عائلة ‎Jie ATOHI‏ أمراض تكثير الخلايا الغير طبيعية - الأمراض العصبية - الأمراض ‎٠‏ المتعلقة بالسمع ‎Jie‏ الصمم - فقدان جزئ للسمع - أمراض الأذن الداخلية الناجمة عن تلف أو فقدان في الأذن الداخلية .. الخ - أمراض دهليز الأذن - التهاب المفاصل - أمراض الأمعاء - والأمراض المتعلقة بالتنفس . وفي أحد المتضمنات يتم تعديل 870111 بواحد أو أكثر من أوليجو النيوكليوتيد المضاد للحس ويعطي للمريض لمنع أو علاج أي مرض أو خلل متعلقة بتعبير 870111 الغير طبيعي - أو ‎٠‏ الوظيفة - أو النشاط كما هو مقارن بالتحكم الطبيعي - نقطة التحكم الطبيعية. وفي أحد المتضمنات يكون أوليجو النيوكليوتيد خاص بعديد نيوكليوتيد من 870111 والذى ‏يتضمن دون الحصر علي مناطق غير مشفرة ومستهدفات 70111 تشمل متغيرات من ‎ATOHI‏ ‏وطفرات من 870111 متضمنة ‎SNPS‏ - التتبعات الغير مشفرة من ‎ATOHI‏ آليل - وأمثالهم ويفضل أن يكون أوليجو النيوكليوتيد جزئ ‎RNA‏ مضاد للحس .
YY
‏وطبقا لمتضمنات الاختراع فإن جزئ الحمض النووي المستهدف - المقصود - لا يقتصر علي‎ - ‏عديد نيوكليوتيد 2870111 فقط ولكن يمتد الي أي من الأشكال المثلية أو الشبيهة والمستقبلات‎
ATOHI ‏النظائر — المناطق الغير مشفرة - وأمثالهم من‎ ‏في أحد المتضمنات يستهدف أوليجو النيوكليوتيد تتابع مضاد الحس الطبيعي من مستهدفات‎ ‏متضمنة دون الحصر متغيرات - آليل - نظائر - تغيرات طفرات - شقوق - جزئيات‎ 870111 © ‏مضاد‎ RNA, DNA ‏صغيرة — وتتابعات تكميلية ايضا ويفضل أن يكون أوليجو النيوكليوتيد جزئ‎ . ‏للحس‎ ‏في أحد المتضمنات تتضمن المركبات النظيرة والشبيهة في الاختراع المقدم علي متغيرات بحيث‎ ‏توجد قاعدة مختلفة عند واحد أو أكثر من مواضع النيوكليوتيد في المركب - علي سبيل المثال اذا‎ - ‏كان النيوكليوتيد الأول هو الادينين فمن الممكن عمل متغيرات تتضمن الثيميدين - الجوانوزين‎ ٠ . ‏السيتيدين - أو النيوكليوتيدات الأخري الطبيعية والغير طبيعية عند هذا الموضع‎ ‏ويمكن عمل هذا عن أي موضع من المركب مضاد الحس ويتم اختياره هذه المركبات عندئذ‎ . ‏باستخدام الطرق الموصوفة هنا لتحديد قدرتها علي منع تعبير الحمض النووي المقصود‎ ‏وفي بعض المتضمنات فإن الشبيه - النظير - هوية التتابع او التكميل بين المركب المضاد‎ ‏للحس والمستهدف تكون بين حوالي +759 الي حوالي 77680 وفي بعض المتضمنات تكون بين‎ ١ ‏وفي بعض المتضمنات تكون بين حوالي 7976 الي حوالي‎ - Ve ‏حوالي 260 7# الي حوالي‎ ‏وفي بعض‎ LA ‏الي حوالي‎ 7 A ‏وفي_بعض المتضمنات تكون بين حوالي‎ - ٠ ‏او حوالي‎ 7 34 = aA ‏المتضمنات تكون بين حوالي .4 45- 464- 45ح حو لاح‎ 6 ‏ويتم تهجين مضاد الحس عندما يتحد المركب مع الحمض النووي المقصود والمستهدف والذى‎ ٠ ‏يتعارض مع الوظيفة الطبيعية له متسبباً في فقدان النشاط وتكون هناك درجة كافية من التكميل‎ ‏لتجنب الاتحاد الغير مخصص من المركب المضاد للحس لتتابعات حمض نووي غير مقصود أو‎ ‏غير مستهدف في ظروف مطلوبة لاتحاد معين - ومثل هذه الظروف تتضمن الظروف‎ . ‏الفسيولوجية في الحالات الداخلية أو المعالجة الدوائية والظروف التي يتم فيها التعامل خارجياً‎
Yi
RNA, ‏يتم تهجينه عند اتحاده بجزئ مستهدف من‎ RNA, DNA ‏مركب مضاد الحس سواء أكان‎ ‏المستهدف ليتسبب في فقدان الوحدة وتكون هناك‎ RNA, DNA ‏بالوظيفة الطبيعية من ال‎ DNA ‏درجة كافية من التكميل لتجنب الاتحادات الغير معينة لمركب مضاد الحس بالتتابعات الغير‎ ‏مستهدفة تحت ظروف الاتحاد المطلوبة مثلاً الظروف الفسيولوجية في الحالات الداخلية أو‎ . ‏المعالجة الدوائية والظروف التي يتم فيها التعامل خارجياً‎ ٠ في أحد المتضمنات مستهدف 870111 يشتمل علي تتابعات مضاد الحس التي تتحدد أو تتمدد باستخدام ‎PCR‏ والتهجين .. الخ وواحد أو أكثر من هذه التتابعات توضح كالتتابع المحدد برقم ؟ وأمثاله والتي تعدل تعبير و/ أو وظيفة ‎ATOHI‏ . وفي أحد المتضمنات يتم ترتيب الوظيفة أو التغير لأسفل مقارنة بنموذج التحكم . ‎٠‏ وفي أحد المتضمنات يشتمل أوليجو النيوكليوتيد علي تتابعات حمض نووي موضحة كالتتابع المحدد بالرقم ‎=F‏ متضمنة تتابعات مضاد الحس والتي تم تحديدها وتمديدها باستخدام ‎PCR‏ — التهجين .. الخ . وأوليجو النيوكليوتيدات يمكن أن يشتمل علي واحد أو أكثر من النيوكليوتيدات المعدلة - الأجزاء الأقصر أو الأطول - الروابط المعدلة وأمثالهم . ‎. ‏ومن أمثلة الروابط المعدلة الفوسفوروثيوات - أو أمثالها‎ ٠ ‏وفي أحد المتضمنات تشتمل النيوكليوتيدات علي شق فوسفوري والذى يرتبط بالسكر أو شبيه‎ ‏السكر في أوليجو النيوكليوتيد المعدل بالاختراع المقدم والذى قد يكون أحادي الفوسفات - ثنائي‎ . ‏الفوسفات - ثلاثي الفوسفات - الكايلوفوسفات - الكانفوسفات - فوسفوروثيوات - وأمثالها‎ ‏وتحضير نظائر الفوسفات السابقة وإدماجة في النيوكليوتيد - والنيوكليوتيدات المعدلة - وأوليجو‎ ‎. ‏النيوكليوتيدات أمور معروفة لدي المتخصصون في هذا المجال ولا تحتاج للوصف هنا‎ ٠ ‏وتخصص - اختصاص - وحساسية مضاد الحس تكون ايضا معروفة للمتخصصين في هذا‎ ‏المجال وفي الاستخدامات العلاجية - وأوليجو نيوكليوتيد مضاد الحس تم استخدامه كشقوق‎ ‏علاجية أو دوائية لعلاج حالات مرضية في الحيوان والإنسان - وأوليجو النيوكليوتيدات المضادة‎ ‏للحس تستخدم بأمان وفعالية في الانسان .
Yo ‏وفي متضمنات الاختراع المقدم فإن المركبات مضادة الحس الشبيهة وتحديداً أوليجو‎ ‏النيوكليوتيدات ترتبط بجزئيات الحمض النووي المستهدفة وتغير من و/أو وظيفة الجزئيات المشفرة‎
بالجين المستهدف. والمركبات مضادة الحس تتضمن مركبات نظيرة لمضاد الحس - أوليجو النيوكليوتيدات مضاد
للحس و النيوكليوتيدات تتابع ارشادي خارجي ‎BSG‏ وارتباطات بديلة - أوليات - ‎Bad‏ حمض نووي معلمة . والمركبات النظائرية الأخري والتي يتم تهجينها علي الأقل لجزء من الحمض النووي المستهدف وكذلك فهذه المركبات قد يتم ادخالها علي هيئة شريط مفرد أو شريط مزدوج - أو شريط مفرد جزئيا أو مركبات حلقية نظائرية .
‎٠‏ واستهداف مركب مضاد الحس لجزئ حمض نووي خاص في موضوع الاختراع قد تكون عملية متعددة الخطوات - فالعملية ‎fan‏ عادة بتحديد الحمض النووي المستهدف والذى يتم تعديل وظيفته وهذا الحمض النووي المستهدف قد يكون علي سبيل المثال جين خلوي أو ‎MRNA‏ مستنسخ من الجين . والذى يكون تعبيره مرتبطا بحالة مرضية معينة أو بمادة معدية معينة.
‎. ‏10111م‎ ١ ‏وفي الاختراع المقدم فإن الحمض النووي المستهدف يحمل شفرة نظير الأثونال‎ ve ‏منطقة مستهدفة‎ determination ‏عادة ما تتضمن تحديد‎ targeting process ‏وعمليات الاستهداف‎ ‏واحدة علي الأقل خلال الحمض النووي المستهدف للتفاعل مع مضاد الحس‎ target region
‏| للحصول علي الأثر المطلوب - فمثلاً تعديل التعبير أو تغيير التعبير سيكون هو الناتج لذلك . وخلال الاختراع المقدم فكلمة “منطقة ‎region‏ تعني جزء من الحمض النووي المستهدف والذى به
‎. ‏علي الأقل جزء تركيب وظيفي أو متعلق بالخواص محدد او معرف‎ ٠ ‏والأجزاء 'تعرف بمناطق او مساحات‎ "sub-portions ‏يسمي "أجزاء‎ ' Segments ‏وما بين "المناطق‎ ‏كما هي مستخدمة هنا تعرف "بالمواقع"‎ "Sites ‏صغيرة خلال الحمض النووي المستهدف 'ومواقع‎ ' ‏خلال الحمض النووي المستهدف.‎
في أحد المتضمنات يتحد أوليجو نيوكليوتيد مضاد الحس بتتابعات مضاد الحس الطبيعية من
نظير الاتونال 870111 ونتغير التعبير و/أو الوظيفية ل ‎ATOHI‏ - التتابع المحدد بالرقم ‎١‏ وأمثلة
تتابعات مضاد الحس تتضمن التتابع المحدد بالأرقام ‎AY‏
في أحد المتضمنات يتحد أوليجو نيوكليوتيد مضاد الحس الي أجزاء أو أكثر من أجزاء نظير ‎٠‏ _الاتونال 870111 عديد النيوكليوتيد ويتغير التعبير و/او الوظيفة ال 870111 — وتشتمل الأجزاء
علي الأقل علي © نيوكليوتيدات من عديد نيوكليوتيد 870171 الحس أو المضاد للحس .
في أحد المتضمنات يكون أوليجو نيوكليوتيد المضاد للحس خاص لتتابعات مضاد الحس الطبيعي
من 870111 حيث أن اتحاد أوليجو النيوكليوتيد بتتابعات مضاد الحس الطبيعية من ‎ATOHI‏
تغير و/ او وظيفة ال ‎ATOHI‏ .
‎٠‏ وفي أحد المتضمنات يشتمل مركب أوليجو النيوكليوتيد علي تتابعات موضحة كالتتابع المحدد بالرقم ؟,؛- التتابعات المضادة للحس المحددة والممتدة باستخدام ‎PCR‏ - التهجين.. الخ . وهذه النيوكليوتيد الأوليجوة قد تشتمل علي نيوكليوتيد معدل او أكثر - أجزاء أقصر أو أطول - روابط معدلة وأمثالهم . ومن أمثلة الروابط المعدلة ‎modified bonds‏ الفوسفوروثيوات ‎phosphorothioate‏ فوسفور وثنائي
‎. ‏أو أمثالهم‎ phosphorodithioate ‏الثورات‎ ٠ ‏والذى يرتبط‎ phosphorus derivative ‏وفي أحد المتضمنات تشتمل النيوكليوتيدات مشتق فوسفوري‎ ‏في أوليجو النيوكليوتيد المعدل بالاختراع‎ sugar or sugar analog moiety ‏بالسكر أو نظير السكر‎ ‏وثلاثي‎ diphosphate ‏وثنائي الفوسفات‎ monophosphate ‏المقدم وقد يكون أحادي الفوسفات‎ - alkanephosphate ‏الكان فوسفات‎ — alkylphosphate ‏الكايل فوسفات‎ — triphosphate ‏الفوسفات‎
‎٠‏ فوسفوروثيوات وأمثالهم - وتحضير مثل هذه النظائر الفوسفاتية - وإدخالها في النيوكليوتيدات - و النيوكليوتيدات المعدلة وأوليجو النيوكليوتيد كل ذلك معروف لدي المتخصصون بهذا المجال ولا حاجة لوصفة هنا . وكما هو معروف في هذا المجال فإن بداية ترجمة الشفرة ‎translation initiation codon‏ تكون فعلياً ‎AUG-O‏ (في نسخة ‎ATG-0, MRNA‏ في جزئ ال ‎DNA‏ المطابق) وبداية ترجمة الشفرةٍ تشير
Yv pad ‏والأوليجو من الجينات له‎ (AUG ‏أو )25 بدء‎ start codon eal ‏وكود‎ (AUG ‏الي (شفرة‎ 0100-0 , 06-0 , AUA- ‏و‎ 0106-0 , UUG-0, GUC-O ‏وكود بدء للترجمة يحتوي علي تتابع‎ . ‏والتي تعمل داخلياً‎ 0 translation ‏شفرة الترجمة‎ sa ‏و‎ " start codon ‏وقد تشتمل مثل هذه المصطلحجات "كود البدء‎ ‏علي العديد من التتابعات المشفرة وبحيث يكون الحمض الأميني البادئ‎ " initiation codon © ‏(في_الكائنات ذات الأنوية‎ methionine ‏في كل مرةٍ هو الميثونين‎ initiator amino acid . (prokaryotes ‏أو فورمايل ميثيونين (في البروكاريوت‎ (eukaryotes ‏قد تحتوي علي أثتان أو‎ Bukaryotic and prokaryotic genes ‏والجينات الايوكاريوتية والبروكاريوتية‎ ‏أكثر من أكواد البدء وأي منها قد يتم استهلاكها لبدء الترجمة في نوع خلية خاص أو نسيج محدد-‎ ‏أو تحت ظروف خاصة.‎ ٠ ‏وفي موضوع الاختراع يشير "كود البدء" و "كود بدء الترجمة" الي الكود أو الأكواد المستخدمة‎ ‏من الجين المشفر بنظير الاتونال 80111 - بغض النظر عن‎ Mima ‏داخلياً لبدء ترجمة نسخة‎ ‏تتابعات كل كود او كل شفرةٍ - وشفرة نهاية الترجمة أو ٠كود الايقاف) قد يحتوي واحد من ثلاث‎ .UGA-0, UAG-0 ‏ر‎ UAA-0 ‏تتابعات‎ ‎MRNA ‏والمصطلحات "منطقة كود البدء' و "منطقة بدء كود الترجمة " تشير الي جزءِ من جين ال‎ ١ ‏الي حوالي 00 النيوكليوتيد اما في اتجاه 0 أو “ من اتجاه‎ YO ‏أو الجين المحتوي علي حوالي من‎ . ‏بدء كود الترجمة‎
MRNA ‏كود الايقاف" تشير الي جين ال‎ Aen ‏وبالمتل فمصطلحات "منطقة كود الايقاف" أو‎ . ‏من ترجمة كود الايقاف‎ (Ff © ‏نيوكليوتيد في أي اتجاه (أي‎ 00 : Yo ‏الذى يحتوي علي من‎ ‏وأي من 'منطقة كود البدء" أو منطقة كود بدء الترجمة" ومنطقة كود الايقاف (او منطقة كود‎ Ye ‏ايقاف الترجمة) هي مناطق قد تكون مستهدفة بمركبات الاختراع مضادة الحس.‎ ‏المعروف فد هذا المجال يشير الي منطقة بين كود بدء الترجمة وكود‎ ORF ‏"منطقة الكود" أو‎ . ‏نهاية الترجمة وهي ايضا منطقة مستهدفة بشكل فعال‎
YA
‏وفي مجال الاختراع المقدم تكون المنطقة المستهدفة منطقة بين جينية مشتملة علي كود بدء‎ . ‏ونهاية الترجمة للجين‎ ‏والمعروفة في هذا المجال‎ - UTR - © ‏ومنطقة أخري مستهدفة تتضمن المنطقة الغير مترجمة‎ ‏الاتجاه © - من كود بدء الترجمة وكذلك تتضمن النيوكليوتيد بين‎ MRNA ‏تشير الي جزء من‎ - ‏أو النيوكليوتيدات المتطابقة علي الجين‎ MRNA ‏المنطقة المغطاة ه من كود بدء الترجمة من‎ ٠ ‏والمعروفة في هذا‎ . UTR =F ‏ولاتزال هناك منطقة مستهدفة تحتوي علي منطقة ¥ غير مترجمة‎ . ‏في الاتجاه * من كود نهاية الترجمة‎ MRNA ‏المجال والتي تشير الي جزء‎ ‏(أو النيوكليوتيدات‎ MRNA ‏كذلك تتضمن النيوكليوتيدات بين كود نهاية الترجمة والنهاية ' من‎
N7 ‏تشتمل علي بقايا ميثيل الجوانوزين‎ MRNA ‏المتطابقة علي الجين) والنهاية المغطاة © من ال‎ . ‏من خلال رابطة ثلاثي الفوسفات 0 5 أ‎ MRNA ‏المرتبطة بمعظم بقايا © من ال‎ ٠ ‏تحتوي علي التركيب المغطي © ذاته وايضا أول -© نيوكليوتيد‎ MRNA ‏والمنطقة المغطاة © من‎ . ‏مجاور لمنطقة الغطاء . وهناك منطقة أخري لهذا الاختراع وهي المنطقة 0 المغطاة‎ ‏الايكاريوتية تترجم مباشرة فإن العديد يحتوي علي منطقة او‎ MRNA ‏وبالرغم من أن جزء من نسخ‎ ‏أكر معروفة 'بالانترون" والتي يتم استقطاعها من النسخة قبل ترجمتها والمناطق المتبقية تعرف‎ . ‏متصل = متواصل‎ MRNA ‏"بالاكسونات" وترتبط مع بعضها لتكوين تتابع‎ ١ ‏وفي احد المتضمنات فإن أماكن الارتباط المستهدفة تفيد تحديداً في الأحوال التي يكون فيها‎ ‏تنتج من خلال عملية ربط أثنان أو أكثر من‎ MRNA ‏الارتباط مطلوباً في المرضي ونسخ ال‎ ‏من مصادر الجين المختلفة والمعروفة 'بنسخ الاتحاد".‎ MRNA ‏والانترونات قد تستهدف بفاعلية باستخدام مركبات مضادة الحس المستهدفة علي سبيل المثال‎ : . MRNA, DNA | ٠ ‏وفي أحد المتضمنات يرتبط أوليجو النيوكليوتيد المضاد للحس بمناطق مشفرة أو غير مشفرة من‎ ‏عديد النيوكليوتيد المستهدف ويتغير التعبير و/ او وظيفة الجزئ المستهدف.‎ ‏في أحد المتضمنات يرتبط أوليجو النيوكليوتيد بعد نيوكليوتيد مضاد الحس الطبيعي ويتغير التعبير‎ . ‏وظيفة الجزئ المستهدف‎ lf
في أحد المتضمنات يرتبط أوليجو النيوكليوتيد مضاد الحس بعديد نيوكليوتيدات حسية ويتغير التعبير و/أو الوظيفة بالجزئ المستهدف. ونسخ ‎RNA‏ البديلة يمكن انتاجها من نفس منطقة الجينيوم بال ‎DNA‏ وهذا النسخ تعرف عموماً 'متغيرات" وبشكل خاص فمتغيرات ‎MRNA‏ هي نسخ تنتج من نفس ال ‎DNA‏ الجيني والذى ‎٠‏ يختلف عن النسخ الأخري المنتجة من نفس ال ‎DNA‏ الجيني عند موضع البدء أو النهاية وتحتوي كلا من تتابع الإكسون والانتروم . وباستقطاع جزءِ أو أكثر من مناطق الإكسون او الانتروم ‎intron-exon junctions‏ أو أجزاء منها أثناء الترابط فإن متغيرات ‎MRNA‏ تنتج متغيرات ‎MRNA‏ أصغر - وكنتيجة للترابط ينتج متغير ‎MRNA‏ موحد . ‎٠‏ ومتغيرات ‎MRNA‏ تعرف ايضا بمتغيرات الربط البديلة - وإذا لم يحدث ربط بين متغيرات ‎MRNA‏ تكون متغيرات ال ‎MRNA‏ محددة . ويمكن الحصول علي متغيرات من خلال استخدام اشارات بديلة لبدء أو ايقاف الترجمة و ‎MRNA‏ ‏قد تمتلك أكثر من كود بدء أو كود توقف والمتغيرات الناشئة من ‎MRNA‏ والتي تستخدم أكواد بدء بديلة من ال ‎MRNA‏ وهذه النسخ التي تستخدم كود توقف تعرف بمتغيرات ‎Cali)‏ بديلة من ‎Mrna‏ ‎‘o‏ . وأحد الأنواع الخاصة من متغير الايقاف البديل هو "'متغير عديد 8 " حيث أن النسخ المتعددة المنتجة تنتج عن انتقاء واحد من "إشارات عديد م" وبالتالي انتاج نسخ تنتهي عند مواضع موحدة من ‎<A de‏ وخلال مجال الاختراع فإن أنواع المتغيرات الموصوفة هنا هي ايضا متضمنات من الأحماض ‎٠٠‏ . النووية المستهدفة . والمناطق علي الحمض النووي المستهدف والتي يتم عندها تهجين المركبات مضادة الحس يتم تحديدها علي الأقل ب © نيوكليوتيدات من المنطقة المستهدفة حيث يكون المركب مضاد الحس مستهدف .
Ya ‏وبينما التتابعات المحددة من الأجزاء المستهدفة تم توضيحها هنا فإن الشخص المتخصص في هذا‎ ‏المجال سيعرف أنها تعمل علي توضيح ووصف متضمنات خاصة في مجال الاختراع المقدم‎ . ‏والأجزاء المستهدفة الاضافية تتحدد بالشخص المتخصص في هذا المجال‎ ‏نيوكليوتيد تشتمل علي تمدد من ه‎ ٠٠١ : 0 ‏والأجزاء المستهدفة والتي يبلغ طولها من‎ ‏نيوكليوتيدات علي الأقل منتقاه ضمن الأجزاء المستهدفة المفضلة والموضحة والتي يمكن اعتبارها‎ oo . ‏مناسبة لاستهدافها ايضا‎ o ‏علي الأقل علي‎ Jam ‏والتي‎ RNA ‏أو‎ DNA ‏والأجزاء المستهدفة قد تحتوي علي تتابعات‎ ‏نيوكليوتيدات من النهاية © لواحد من الأجزاء المستهدفة المفضلة (وتكون النيوكليوتيدات المتبقية‎ ‏من النهاية © من الجزء المستهدف والمستمر حتي يحتوي ال‎ RNA, DNA ‏ممتدة من نفس ال‎ ‏نيوكليوتيد - وبالمثل فإن الأجزاء المستهدفة المفضلة‎ ٠٠١ : © ‏علي حوالي من‎ RNA, DNA ٠ ‏والتي تشتمل علي الأفل علي 0 النيوكليوتيدات من النهاية ؟ - من‎ RNA, DNA ‏تمثل بتتابعات‎ ‏في‎ 125 RNA, DNA ‏الأجزاء المستهدفة المفضلة - و النيوكليوتيدات المتبقية الممتدة من نفس‎ ٠٠١ ‏علي حوالي © الي‎ RNA, DNA ‏من الجزء المستهدف حتي يحتوي‎ - ٠ ‏الحال من النهاية‎ ‏نيوكليوتيد - والشخص المتخصص في هذا المجال قد يكون قادراً علي تحليل الأجزاء المستهدفة‎ . ‏المفضلة بشكل أكبر‎ ١ ‏وبمجرد تحديد واحد أو أكثر من المناطق المستهدفة يتم اختيار مركبات مضادة الحس والتي تكمل‎ . ‏المستهدف بشكل كافي في أي يتم تهجينها للحصول علي الأثر المطلوب‎ ‏وفي متضمنات الاختراع يرتبط أوليجو النيوكليوتيدات بشريط مضاد للحس من مستهدف خاص‎ ‏وأوليجو نيوكليوتيد تمتل علي الأقل © نيوكليوتيدات في الطول ويمكن تصنيعها للتغلب علي‎ ‏التتابعات لتغطية الطول الداخلي لعديد نيوكليوتيد المستهدف - وقد تتضمن المستهدفات ايضا‎ ٠ . ‏مناطق مشفرة وايضا غير مشفرة‎ ‏يتضمن الي تحديد الحمض النووي بواسطة النيوكليوتيدات المضادة للحساسية ويتم تحديد المركب‎ . ‏المضاد لحساسية جزئ الحمض النووي بعدة خطوات‎
‏بعملية التعرف علي تتابع الحمض النووي ووظيفته المراد تعديلها مثال الجين الخلوي أو نسخ‎ fas dla ‏حمض نووي ربيوسومي من الجين المعبر عن مصاحبة للجزء المضطرب أو الذى في‎ . 116 RNA ‏مرض أو الغير متعرف علي الشفرة كمثال‎ : ‏يمكن تقسيم الحمض النووي اليبوسومي الي‎ . ‏حمض نووي ريبوسومي الرسول الذى يترجم عن طريق البروتين‎ 7) ° ‏حمض نووي ريبوسومي غير مشفر للبروتين ويشمل الأحماض النووية الصغيرة‎ TT ‏مضادات الحساسية يتم نسخها كوحدات تحتوي علي مجموعة من الشفرات وأي نقص في كثافة‎ . ‏هذه الشفرات يؤدي الي حدوث شئ جديد وبفتح رؤية للقراءة من جديد‎ ‏في الظهور من الموقع 7 في المنطقة‎ Tan ‏معظم شرائط الحمض النووي الريبوسومي الصغير‎ ٠ . ‏الغير مترجمة من البروتين المشفر‎ ‏وهذه الأحماض النووية نادراً مايبداً التتابع بها في النصف النهائي من الشريط ويتم التتابع بواسطة‎ ‏الفانتوم ولا يظهر كعديد الاونيل - معظم الابحاث أرجعت أسباب عملية تكوين الحمض النووي‎ . ‏البيبوسومي الرسول العديد الاونيل الي تصدير الخلايا للسيتوبلازم‎ ll ‏تأثر الحمض النووي الريبوسومي الغير متعدد | لأونيل بحجم كبير وتم نسخه‎ hase ‏وظهر‎ ٠ . ‏في منطقة تسمي بالجين الداخلي وتتم هذه العملية بواسطة قاعدة البايربين مع الناسخ المستهدف‎ ‏ويقوم الحمض النووي بهذه الوظيفة بواسطة القاعدة البايرنية التي تستطيع عمل مجموعات.‎ ‏سيز المشفر : يشبه الوراثي ويمثل دور هام في استكمال التايع في الحمض علي‎ ١ . ‏عكس شريط الحمض الريبوسومي‎ ‏ترانس المشفر:يوضح موقع الكروموسومات من الحمض النووي الريبوسومي وفي‎ = Y. . ‏هذه الطريقة بشكل عام لا يستخدم جهد القواعد البيرين في الاشكال المحددة‎ ‏بدون الربط مع النظرية - يوصف الخلل في المضادات الحساسية للعديد الاونيل بواسطة‎ ‏النيوكليوتيدات الصغيرة المضادة للحساسية بتغير في الرابط الحسي للحمض النووي الريبوسومي‎
YY
‏الرسول ويمكن أن يتم تزيف هذا التنظيم - أي تعظيم المضادات كنتيجة لتصاعد الحمض النووي‎ . ‏او كنتيجة لأختزال الحمض النووي الريبوسومي‎ ١يموسوبيرلا‎ ‏وفي هذه الحالة يمكن أن تحدد النيوكليوتيدات الأوليجوة المضادة للحساسية بواسطة تدخل بعض‎ ‏الأجزاء او عدم تداخل أجزاء اخري من المضادات الناسخة كنتيجة للتمزيق.‎ ‏يكن أن يحدد لها السلوك المثالي والفقرات القادرة علي‎ sade ‏المضادات الحسية المشفرة والغير‎ ٠ ‏تنظيم الروابط الحسية سواء الناسخ منها أو الذى يعمل علي تمزيقها‎ ‏استراتيجية توظيف وتعريف لنيوكليوتيدات جديدة تستخدم قواعد عكس المحددة لتمزيق هذه‎ . ‏المضادات للحساسية أو أي معني يعادل هذاالمحدد‎ : )١( ‏الاستراتيجية رقم‎ ‏في حالة تفكيك التنظيم الخاص بالمضادات الحساسية يتصاعد التعبير عن الجين ويعرض الجين‎ ٠ . ‏بالعلاج والوهمي ويعبر عن التمزيق للمضادات بالفعل المتتكر أو المؤثر الانزيمي‎ : )( ‏الاستراتيجية رقم‎ ‏في حالة تفكيك التنظيم في المضادات للحساسية ونسخها يتم استخدام العلاج الدوائي في تحقيق‎ ‏اختزال الجين الحسي مثال استخدام مضادات الحساسية للنيكلوتيدات الأوليجوة لتقوم بتكسيرها‎ ‏يمكن تطبيق هذه الاستراتيجية يتم نسخ الحسية والغير حسية للمضادات ويرتبط النسخ بالطاقة‎ Ve . ‏الفردية أو المثالية‎ ‏طبقا لظهور اكتشافات حديثة فإن المضادات الحسية تشمل علي المضادات الحسية للنيوكلوتيدات‎ ‏الصغيرة والريبوسومية - تتابع الارشاد الخارجي ومركبات الحمض النووي الريبوسومي والشريط‎ . ‏الفردي والمزدوج والمتداخل ومركبات أخري من النيوكلوتيدات‎ ‏والوضع النهائي للحمض النووي المعدل عبارة عن مركبات مهجنة أوليجوة الوحدات ربما تكون‎ ٠ ‏احماض نووية أو طبقا لنظرية الخلط او التنكير وهذه المركبات تتكون من شريط فردي أو مزدوج‎ . ‏او دائرة أو مركبات أوليجوة الوحدات او طرفية أو مكررة أو‎ ‏والمركبات المضادة للحساسية يمكن أن تكون خطية او دائرة مرتبطة بعقارب الساعة او عبارة عن‎ . &
vy ‏وتشمل المركبات المضادة للحساسية في تركيبها علي شريط مزدوج هجين بشكل كامل او جزئ في‎ ‏أحد الشريطين أو كليمها ويكون التهجين عبارة عن تكامل نصفي أو كافي ليسمح بتكوين باقي‎ ‏الشريط المزدوج الذى يتصلا داخليا ويتفرقا عند المقطع © أو يكون ان يتصلا ويكونا شكل علي‎ . ‏هيئة دبوس شعراً وعلي شكل دائري‎
0 والشكل الدبوسي يتكون من فوق الطرف ‏ - ه ويمتد علي الشريط الفردي ليكون الشريط المزدوج حتي نهاية الامتداد - كما تحدث تغيرات متداخلة تتصل باحد الأطراف واختيار موضع النيوكلوتيدات والسكر مع النيوكلوتيدات الداخلية بشكل تبادلي للشريط المزدوج كما يكن أن يتصل الحمض النووي بالمجموعات عندما يتكون الشريط الناسخ لبعض الأحماض لتكون أو تستكمل باقي أجزاء الشريط المزدوج .
‎٠‏ التعديلات الخاصة بالجين المعبر يمكن أن يحقق بواسطة ثبات شكل دبوسي أو خلفي ويتضمن التعبير الجيني أو الوظيفي عن التنظيم عند تكوين الشريط الفردي أو المزدوج وكان هذا نموذج يعرف باسم العالمين واطسون وكريك . منذ تقديم نظام المركبات التي تحفز بواسطة الانزيمات او التراكيب الناتجة من تأثير البروتين المنشق أو أي تعديل تضر لتحديد الحمض النووي وامكانية عمل نظام معين لحدوثة بشكل محدد
‎٠‏ وبشكل عام الحمض النووي الذى يشمل النيوكلوتيدات الأوليجوة يمكن أن توصف ب ‎DNA‏ الذى يتكون من واحد أو اتنين سكر وقاعدة ثايمين وقاعدة يوراسيل أو ‎RNA‏ عبارة عن واحد او اثنين من ¥ هيدروكسيل و ؟ ‎Su‏ متغير وقاعدة يوراسيل وقاعدة ثايمين والحمض النووي المزدوج يمكن تركيبة أكثر من مرة كما هو شائع في التنوع ‎BA‏ والنوع 8 يشبه في تركيبة ‎DNA‏ و ‎A‏ يشبه في تركيبة ‎RNA‏ وفي بعض الحالات تتضمن المناطق علي ‎BA‏
‎RNA ‏كما تشمل الروابط المتداخلة لل‎ RNA, DNA ‏تشمل المركبات المضادة للحساسية مركبات‎ - ٠ . ‏الصغيرة والمركبة والنشطة‎ . DSRNA ‏المحددة للنسخ المصاحب للجين تعرف بالجين المعبر‎ RNA ‏مكانيكية نشاط الجين‎ ‏يستخدم الحمض النووي الريبوسومي لنسخ بعض الأحماض الصغيرة كما هو في الأجسام المختلفة‎
‏والانسان .
تداخل الشريط المزدوج ‎RNA‏ الصغير مع الموجود في ميكانيكا تعرف ‎DRNA‏ والحمض النووي الريبوسومي يمكن أن يؤدي الي تكون الجين الصامت عن طريق ‎dallas‏ الكومتيدات بواسطة نسخ او هدم الحمض النووي الرييوسومي الرسول او غلق ترجمة البروتين ويمكن ان نوضح مثال الآتي ‎٠‏ النيوكلوتيدات يمكن أن تزيد او تنقص في وظيفتها وتصبح عديد النيوكلوتيدات طبقا لنظرية الشفرة يمكن تعريف الفقرة المحددة بواسطة توظيف الشاشة بالاضافة الي تغير المعدل ‎ATOHI ١‏ هملوارج عديد النيوكلوتيد المعدل وهذا المركب يمكن أن يزيد او ينقص تبعا لجزئ الحمض النووي
المشفر 870111 ويشمل علي نهاية الوضع ليكون نيوكلوتيدات باقي الفقرات .
‎٠‏ طريقة الشاشة تشمل خطوات تتصل بالفقرة المحددة وجزئ الحمض النووي المشفر الحس والمضاد للحساسية الطبقية وعديد النيوكلوتيدات يتحد معكايديدات المعدلة ويتم اختيار نوع واحد أو أكثر من الكنديدات المعدلة التي تعمل علي زيادة او نقص جزئ الحمض النووي المشفر العديد النيوكلوتيدات ويمكن أن يوظف في الشكف عن وظيفة ‎ATOHI‏ كما يمكن أن يستخدم في الأبحاث الدوائية طبقا للمكان الموجودة به .
‎٠‏ تتابع المضادات الحساسية الطبيعية تميز المعدل في الوظيفة للجين المحدد كمثال 0111م يتضمن المضادات للحساسية المحددة والعديد النيوكلوتيدات 870111 الأوليجوة والتكثتير ‎ble‏ عن مشتقات أو قطيع - شكل منظم أو تتابع تكاملي. يرجع اكتشافي الفقرات المحددة مع مضادات الحساسية المتكاملة التي تظهر كشريط مزدوج ثابت أوليجو النيوكلوتيد .
‎٠‏ الشريط المزدوج للنيولكوتيدات الأوليجوة تظهر بشكل نصفي معبر عن الترجمة المنظمة والمحددة كذلك في عملية ميكانيكية مضادات الحساسية - انصاف الشريط المزدوج ربما لا يمكن أن تتغير كميائياً مثل الأشرطة المهجنة او في الانزيمات المحللة. النيكلوتيدات المضادة للحساسية الأوليجوة المحددة لعديد النيوكلوتيد تظهر بشكل مختلف كمقطع اقسام منظم - تتابع تكاملي .
vo . ATOHI ‏جزئ الحمض النووي المحدد والغير محدد يكون بشكل كما في الفقرة السابقة كما في‎ ‏تتضمن النيوكلوتيدات‎ ١١١ ‏تتابع المضادات الحساسية الأوليجوة المحددة بشكل كما في الفقرة‎ . 870131 ‏الأوليجوة تكامل في روابط الحمض النووي المضاد للحساسية بدون شفرةٌ مصاحبة لذ‎ 4,73 ‏تتضمن النيوكلوتيدات الأوليجوة تتابع نهاية الطرف 0 للنيوكلوتيدات و‎ ١١١ ‏كما في الفقرة‎ . ATOHI ‏للمعدل في جزئ‎ ٠ . ‏عديد النيولكوتيد المحدد يشمل نظرية الأسرة المحددة‎ ‏المتداخلة‎ RNA ‏تتضمن النيولكوتيدات الأوليجوة المحددة والعديدة وتشمل مضادات الحساسية‎ ‏والقصيرة والأوليجوة والصغيرة للجين النشط وتتضمن التبول همولوج عديد النيوكلوتيد مثال 7-؛‎ . ‏المعدلة والتي يمكن أن يتم التحكم فيه بالمقارنة‎ ‏النيولكوتيدات الأوليجوة في الطرف ؟-؛‎ Jie ‏تتضمن مركبات مضادة للحساسية تتابع رباعي‎ ٠ ‏واحد او أكثر من النيوكلوتيدات المعدلة والقطع الصغيرة والكبيرة والمتغيرة‎ . ‏للنيولكلوتيدات الشفرةٍ في المضادات الحساسية‎ LNA ‏تتضمن £21 لواحد أو أكثر من‎ ‏التعديلات المحددة للحمض النووي يمكن أن يحمل بعدة طرق مختلفة كما في المضادات الحسية‎ ّ . ‏الأوليجوة‎ ‏من تفاعل وله‎ JY ‏جزئ الحمض النووي الانزيمي له مقدرة علي أن يعمل كعامل مساعد محفز‎ ٠ ‏القدرة علي اعادة الانشقاق للقواعد النيوكلوتيدات المفصلة في جزئ الحمض النووي ويمكن ان‎ ‏يستخدم الانزيمات في نسخ الحمض النووي الربيوسومي.‎ ‏بسبب التسلسل النوعي جزئيات انزيمات الحمض النووي المتحوله تتضح كعامل علاجي لأمراض‎ . ‏البشر‎ ‏الخلوي مثل الحث‎ RNA ‏في خلفية‎ RNA ‏جزئيات انزيمات الحمض النووي يمكن أن صمم لنوع‎ 1 ‏وفي هذا الاسلوب يتركب‎ RNA ‏لها وظيفي بروتيني منسوخ يعبر عن‎ MRNA ‏الانشقاقي ينتج‎ . ‏المرض يمكن أن يختار امتناعه‎ Alay ‏البروتين المرتبط‎
عموماً انزيمات الحمض النووي مع ‎RNA‏ نشاط الانشطاري تمتل بواسطة الارتباط الأول لهدف ‎RNA‏ وهذا الارتباط يحدث في خلال هدف ارتباط البروتين بازيمات الحمض النووي التي ترتبط قريبا بانزيمات البروتين الذى ‎Jie‏ كإنتظار لهدف ‎RNA‏ . يرتبط الحمض النووي بنتظيم أولاً ثم يرتبط هدف ‎RNA‏ من خلال الازواج المرتبطة وعندما يتم © الارتباط في موتها الصحيح يتمثل انزيمياً لقطع هدف ‎RNA‏ ‏الانشطار الاستراتيجي لهدف ‎RNA‏ سوف يدمر قدرتها علي التركيب المباشر لشفرةٍ البروتين . وبعد ارتباط انزيمات الحمض النووي مع انشطار هدف ‎RNA‏ تطلق من ‎RNA‏ لكن تبعث عن هدف آخر ويمكن أن يتكرر الارتباط الانشطار مع اهداف جديدة . عدة اتجاهت ‎Jie‏ اختيار البترول - يقيم استراتيجي - تستخدم كمساعدات للحمض النووي الجديد ‎٠‏ قادر علي تفاعلات المتنوعة ‎Jie‏ الانشطار مع الارتباط الفوسفاتية والارتباطات الأمينية . تطور الريبووزمات للنشاط المساعد يمكن أن تساهم في أي استراتيجية تستخدم في ريبوزمات ‎RNA‏ الانشطاري بغرض تنظيم التعبير الجيني رأس المطرقة الريبوزمات كمثال وظائف مع معدل المساعدات لمدة دقيقة في وجود تركيز مشبع من +1192 قدرة ‎MM‏ 10 لذ ‎RNA‏ الصناعي ‎Say‏ ‏أن يظهر في المساعدات في تعديل ذاتي يعدل ‎٠٠١‏ كل دقيقة . ‎ve‏ بالاضافة الي أن من المعروف أن الريبوزومات المطرقة ترتبط بالذراع الذى تكون من مساعد ‎DNA, RNA‏ ويتضاعف كقدر ‎٠٠١‏ كل دقيقة . في النهاية الاستبدال النوعي يقلل من المساعدات للمطرق الرئيسية التي تعطي تعديل الريبوزومات بمقدار ‎٠١‏ طيات تحسين في معدل المساعدات . وهذه الاكتشافات تظهر أن الريبوزومات يمكن أن تقوم بالانتقال الكيميائي بواسطة المعدلات ‎٠‏ المساعدة أكبر من التي تمثل في ‎VITRO‏ التي تنشطر طبيعياً : الريبوزومات. وحينئذ يكون من الممكن ان المركب التي تكون الريبوزومات بانشطار طبيعي لكي تعطي اقصي نشاط للمساعدات أو التي تعتبر حافز ‎RNA‏ جديدة يمكن أن تسرع من معدل التفاعل ل ‎RNA‏ ‏المنشطر فوسفورياً .
vv ‏بواسطة المساعدات لنموذج رأس المطرقة الذى ظهر أول مرة‎ RNA ‏الجزئيات المتداخلة للانشطار‎ . 9/89 ‏عام‎ ‎. ‏وتظهر انها مساعدات حقيقية‎ RNA ‏الذى اكتشف واعد تمثيله في جزئيات‎ RNA ‏مساعدات‎ ‏المحفز مصمم بحيث يعتمد علي 'رأس شاكوش" تستخدم لشق أو كسر تتابعات محددة‎ RNAS ‏المحفز لحفظ ازدواج القاعدة بالتتابعات‎ RNA ‏مستهدفة عن طريق عمل تغيرات في القاعدة لل‎ © . ‏المستخدمة‎ ‏المحفز‎ RNAS ‏المحفز لشق تتابعات خاصة مستخدمة ويدل علي أن‎ RNA ‏وهذا يسمح باستخدام‎ . ‏محدد داخلياً‎ RNA ‏مصمم طبقا لنموذج 'رأس الشاكوش" فيمكن شق مواد أولية من‎ ‏أصبح أداة قوية لتعديل التعبير الجيني في الثدييات والخلايا الثديية وهذا‎ RNAI ‏الدخيل‎ RNA ‏باستخدام تعبير البلازميد أو‎ DNA, RNA S Lf SIRNA ةريغصلا‎ RNAI ‏يتطلب توصيل‎ ٠ ‏نقل كافي‎ jig ‏وهذا النظام‎ SIRNAS ‏الذى تم تحويله الي‎ RNAS ‏الفيروس والتتابع المشفر ل‎ . ‏الي السيتوبلازم حيث تنشط وتسمح باستخدام الأنسجة للتعبير الجيني‎ PRE SIRNA
DNA, ‏في أحد المتضمنات يشمل أوليجو النيوكلوتيد أو مركب مضاد الحس علي مبلمر من‎ : . ‏أو نظائر منها‎ RNA ‏وهذا المصطلح يتضمن أوليجو النيوكلوتيد المؤلف من نيوكلوتيدات طبيعية - سكريات - روابط‎ ١ ‏تساهمية وايضا فأوليجو النيوكلوتيدات يحتوي علي أجزاء طبيعية والذى يعمل بنفس الطريقة.‎ ‏مضاد الحس" تتضمن أوليجو النيوكلوتيد‎ CUS ‏وطبقا للاختراع المقدم فإن أوليجو النيوكلوتيد أو‎
LEGS ‏مضاد الحس - ريبوزوم - تتابع ارشادي خارجي‎ ‏والمركبات الشبيهة‎ ARNA, SARNA, RNAI ‏شربط مفرد أو مزدوج من‎ SIRNA ‏مركبات‎ ‎. ‏جزء علي الأقل من الحمض النووي المستهدف وتعدل من وظيفتها‎ Led ‏الأخري والتي تهجن‎ ٠ . ‏وهذه المركبات قد تكون عبارة عن شريط مفرد أو مزدوج أو دائري وقد تحتوي مواد تركيبية‎ ‏والمواد مضادة الحس يمكن تحضيرها بشكل متحد أو مرتبط لتصبح دائرية و/ أو مدرعة ومركبات‎ ‏مضاد الحس قد تطراً عليها تغيرات بحيث تحتوي علي مجموعات مترابطة ترتبط ببعضها البعض‎ ‏من النهايات ومواضع نيوكليوتيدية منتقاة ومواضع السكر - أو روابط نيوكليوتيدية وهناك تعديلات‎
YA
‏في خط انتقال‎ DS RNA ‏محددة أو خاصة يمكن الحصول عليها عن طريق التعبير التابت من‎ . ‏الخلايا الجينية‎ ‏وعندما تتكون من شريطين او من شريط مفرد يأخذ شكل جزئي مكل مكوناً دوبلكس - شريط‎ . ‏مزدوج‎ ‏ادخاله في نظام فإن مركبات الاختراع قد تتطلب نشاط أو عمل واحد أو أكثر من‎ aes © ‏الانزيمات أو البروتينات التركيبية لتقوم بكسر (شق) الحمض النووي المستهدف أو قد تعمل بطرق‎
RNA, DNA ‏ميكانيكية أخري - وبشكل عام يمكن التعبير عن الأحماض النووية كامثال‎ ‏ومركبات مضاد الحس طبقا للاختراع قد تشتمل علي جزء مضاد للحس من حوالي © : حوالي‎ . ‏نيوكليوتيد في الطول‎ ٠ ‏وهذا يشير الي طول الشريط مضاد الحس او جزء من مركب مضاد الحس والشخص ذو المهارة‎ ٠ “A -١7 = -# ‏بإمكانية تحديد الأجزاء مضادة الحس من‎ Jad) ‏التقليدية أو البسيطة في هذا‎ ‏مج يوهج‎ —YY ‏إل‎ 7. ١ SYA SAV SAT ‏7ح 11ح 1ح 16ح‎ Sh) he -4 ‏رملا 74 .8 ل له عه ونه انه بها مرج وج .و زه‎ YY 76 -Yo ‏م §0— 00— 01 لاو‎ —0Y —0) ‏بجي 4 )- لم‎ 1-20-4677 -7 ‏ل ل‎ VY ‏يح لجح مح 4و .لأ‎ Te 4 -7 -1Y 1) =. —04 ‏الم58-‎ 5 . ‏نيوكلوتيد في الطول أو أي معدل بينها‎ Av —VA —VA ‏آلا لال‎ =Vo Vi ov : ٠١ ‏في أحد المتضمنات تحتوي مركبات مضاد الحس علي أجزاء مضادة للحس من‎ ‏نيوكليوتيد في الطول والشخص ذو المهارة البسيطة ي هذا المجال بإمكانية تحديد الجزاء مضادة‎
SYP SY ‏ب‎ =e ‏وح‎ SYA SY ‏دح عل مح حل‎ ح١7‎ -١1١ Ye ‏الحس من‎ ‏و 2ه‎ —FA FV ‏.له لاه ا ينه ونه اه‎ —Y4 -YA ‏لإلا‎ -¥1 5-740 ٠٠ ٠. ‏نيوكليوتيد في الطول‎ ١ ‏4؛-‎ 8-7 - 6-6 - 44-47 -47 1 . ‏نيوكليوتيد في الطول‎ ١١ ‏وفي بعض المتضمنات يكون أوليجو النيوكليوتيد‎ ‏في أحد المتضمنات يحتوي مركب أوليجو النيوكليوتيد مضاد الحس بالاختراع علي أجزاء مضادة‎ ‏نيوكليوتيد في الطول والشخص الذى لديه مهارة بسيطة في هذا‎ Yo ‏الي‎ ١7 ‏أو‎ ١١ ‏للحس من‎ vq
SY) =F. ‏جحي و‎ NT ‏16ح‎ -١164 -١؟‎ -17 ‏المجال يمكنه تحديد هذه الأجزاء من‎ ‏نيوكليوتيد في الطول أو أي معدل منها.‎ ١-4 71 =YV 16-15-74 ‏؟؟-‎ -7 ‏وفي أحد المتضمنات فإن المركبات النظيرة والشبيهة للاختراع المقدم تتضمن ايضا معدلات او‎ ‏متغيرات بحيث توجد قاعدة مختلفة عند موضع أو أكثر من النيوكليوتيد في المركب مثلا اذا كانت‎ ‏في النيوكليوتيد الأول هي الادنيوزين فالتغيرات الحادثة قد تشتمل علي ثيميدين - جوانوزين - أو‎ oo . ‏سيتيدين عند هذا الموضع‎ ‏مضاد للحس ويتم اختبار هذه المركبات‎ DS RNA ‏ويمكن عمل ذلك عند أي موضع من مركب‎ ‏عندئذ باستخدام طرق موصوفة هنا لتحديد قابليتها لمنع أو لوقف التعبير من الحمض النووي‎ . ‏المستهدف‎ ‏في بعض المتضمنات يكون النظير المكمل هوية التتابع بين مركب مضاد الحس والمستهدف من‎ ٠ . 71680 ‏الي حوالي‎ TE ‏حوالي‎ ‎. 797607 680 ‏وفي بعض المتضمنات من حوالي‎ . 7486 ‏وفي بعض المتضمنات من حوالي 7976 الي‎ . 7960 ‏وفي بعض المتضمنات من حوالي 880 7 إلي حوالي‎ 744 — 4A —4Y ‏وفي بعض المتضمنات من حوالي 7460 الي حوالي 47- 464- دة- حو-‎ ٠ . 7٠٠١8 ‏او حوالي‎ ‏وفي أحد المتضمنات فإن أوليجر النيوكليوتيد مضاد الحس مثلا جزئيات حمض نووي موضحة في‎ ‏التتابع المحدد برقم ؛. تشتمل علي واحد او أكثر من الاستبدالات او التعديلات . وفي أحد‎ . LNA ‏المتضمنات تستبدل النيوكليوتيدات بأحماض نووية مغلقة‎ ‏الحمض النووي‎ Glin ‏في أحد المتضمنات يستهدف أوليجو النيوكليوتيد منطقة او أكثر من‎ T : ‏الحسية و/ أو المضادة للحس من التتابعات المشفرة و/ أو الغير مشفرة ب 10111م والتتابعات‎ . 7-١ ‏الموضحة كالتتابع المحدد بالرقم‎ ‏وأوليجو النيوكليوتيد المحدد والمفضل في هذا الاختراع هو أوليجو نيوكليوتيد يحتوي اثنان أو أكثر‎ ‏من المناطق المميزة وكلاً منها مصنوعاً من نيوكليوتيد واحد علي الأقل.‎
ومركبات مضاد الحس بالاختراع قد تتكون كمركب من أثنان أو أكثر من أوليجو النيوكليوتيد - أوليجو النيوكليوتيد المعدل ومثل هذه المركبات تتم الإشارة اليها هنا بكلمة هجين - والبراءة الامريكية التي تؤكد هذه الدراسات اشتملت علي براءات الاختراع رقم 5,013,870 - ‎—-0,Y£4,vVayv‏ لني 17ر2 #لالارتم ,د ‎AVA‏ تارم ‎FY —0,£.¥, VY)‏ ,0,£41~ ‎—0,1YY, 10 —0,010,Y0. ©‏ تدارا قار ‎AVY‏ ,+ .لاره وكلها مرفقة هنا بالمرجع . في أحد المتضمنات فغن منطقة أوليجو النيوكليوتيد المعدلة تشتمل علي واحد علي الأقل من النيوكليوتيد المعدل عند الموضع 7 منالسكر ويفضل 7- © الكايل و ؟ فلورو - 7-ه الكايل - ‎-٠‏ الكايل. ‎J‏ متضمن ‎Al‏ تتضمن تعديلات ‎Y RNA‏ فلورو - ؟ أمينو - 5-7 ميثيل. ‎٠‏ ومثل هذه التعديلات يتم تضمينها بأوليجو النيوكليوتيد وأوليجو النيوكليوتيد هذا تبين أن له درجة حرارة أعلي من ؟ أوليجو النيوكليوتيد منزوع الاكسجين . وتأثير ذلك يزيد من قابليته لزيادة منع 171/81 من التعبير الجيني وعدد من تعديلات النيوكليوتيد والنيوكليوزايد تم توشيحها لجعل أوليجو النيوكليوتيد أكثر مقاومة للتآكل والتكسر بفعل النيوكلييز وأوليجو النيوكليوتيد الذى تم تعديله لزيادة مقاومته للنيوكلييز يبقي لمدة أطول بخلاف أوليجو ‎١٠‏ النيوكليوتيد الغير معدل . وأوليجو النيوكليوتيد الذى يحتوي علي واحد علي الأقل من تعديلات الفوسفوروثيوات تكون مفضلة بشكل أكبر . وفي بعض الحالات فإن تعديلات أوليجو النيوكليوتيد قد لا تزيد من مقاومة النيوكليز ومن أمثلة أوليجو النيوكليوتيدات المفضلة في هذا الاختراع تتضمن تلك التي تشتمل علي ‎٠‏ مدعمات معدلة مثل الفوسفوروثيوات - الفوسفورثلاثي الاستر - ميثيل الفوسفونات - الكايل قصير السلسلة - روابط السايكلو ألكايل البين سكرية - والروابط السكرية البينية . ويفضل الفوسفوريثوات والمدعمات متغايرةٍ الذرات وتحديداً : ‎CH2 — NH - O —CH2, - N(CH3) - 0- - 012 ,‏ ‎CH2 - 0 —N (CH3) - CH2, MMI,‏
‎CH2 —N (CH3) — N (CH3) - CH2‏ ‎N(CH3) - CH2 — CH2‏ - 0 ويفضل ايضا أوليجو النيوكليوتيد المشتمل علي تركيبات المورفولينو المدعمة . وفي احد المتضمنات فإن مثل هذه الحماض النووية الببتيدية - الفوسفوثنائي الاستر يتم استبداله © بمدعم عديد آميد - وقد يشتمل أوليجو النيوكليوتيد علي واحد او أكثر من الشقوق السكرية البديلة. أوليجو النيوكليوتيدات قد يحتوي ايضا علي تعديلات قاعدة نووية او استبدالات بالقاعدة النووية - ‎LS‏ هو مستخدم هنا فكملة ' غير معدلة أو طبيعية " تشير الي الادنيين ‎—A‏ جوانين © - ثيامين 1 - سيتوزين © - يوارسيل 11 . والنيوكليوتيدات المعدلة تتضمن هيبوكسي زانسين - ‎١‏ ميثيل أدينين - ©- ‎ME‏ - بيريميدين -
- ‏هيدروكسي_ميثيل سيتوزين - جلايكوزيل - جينتوبيوزيل‎ -* - Gigi die To ٠ ‏؟- أمينو أدينين - 7 (ميثيل أمينو) أدينين - ؟- (ايميدازولي الكايل)‎ Jie ‏النيوكليوتيدات المخلقة‎ . ‏أدينين ؛ 7- ثيويوراسيل ؛ 7- ثيوثيامين‎ . ‏وقاعدة اليونيفرسال المعروفة في هذا المجال هي الاينوزين وقد تشتمل احلالات - استبدالات‎ . ‏س‎ LY - 1 ‏تزيد من ثبات الحمض النووي المزدوج ب‎ C- ME- © ‏وقد وجد ان استبدالات‎
‎٠‏ وتعديلات أخري لأوليجو النيوكليوتيدات بالاختراع تشتمل الارتباط الكيميائي بشق او أكثر من الشقوق أو المركبات والتي تزيد من نشاط او تزيد من استهلاك أوليجو النيوكليوتيد بالمحلية . وهذه الشقوق تتضمن ولا تقتصر علي الشقوق الدهنية ‎Jie‏ شق الكوليسترول - شق الكوليستيريل - وسلسلة اليفاتية - وأوليجو النيوكليوتيد المشتمل علي شقوق ماصة للدهون وطرق تحضيرها معروفة في هذا المجال بالبراءة الامريكية بأرقام £0 + ‎—0,Y VAY +0 - 0, YA,‏ 0,404,700 .
‎٠‏ ولا يازم لكل المواضع بأوليجو النيوكليوتيد أن يتم تعديلها وفي الحقيقة فإن اكثر من تعديل قد يتم عمله في أوليجو النيوكليوتيد المفرد أو النيوكليوزايد المفرد خلال أوليجو نيوكليوتيد . والاختراع المقدم ايضا يتضمن أوليجو النيوكليوتيد مهجن كما سبق وصفه . وفي متضمن آخر فإن جزئ الحمض النووي من الاختراع المقدم يرتبط مع شق آخر مثل عديد الايثير - عديد الأمين وعديد الأمين - ببتيدات كربوهيدرات - دهون - مركبات ‎sue‏
لل الهيدروكربون - والمتخصص في هذا المجال سيتعرف علي أن هذه الجزئيات يمكن ارتباطها بواحد او أكثر من النيوكليوتيدات المشتملة علي جزئ الحمض النووي عند عدة مناطق في السكر والقاعدة او مجموعة الفوسفات . وأوليجو النيوكليوتيد المستخدم ‎la‏ للاختراع قد يصنع من خلال تقنية النسخ الصلب - والمعدات ‎٠‏ اللازمة لذلك تكون صلبة . وهناك وسائل أخري يمكن استخدامها ونسخ مثل هذا يكون معروفاً للمتخصصين في هذا المجال . ومن المعروف ايضا استخدام ‎Jie‏ هذه التقنيات مثل البيوتين - فلورسين - اركيدين و/ او ‎CPG‏ ‏لنسخ الفلورسنتيل المعلم - بيوتينيل أو أوليجو نيوكليوتيد آخر معدل مثل أوليجو النيوكليوتيد المعدل بالكوليستيرول . ‎Why ٠‏ للاختراع ‎la‏ استخدام هذه التعديلات ‎Jie‏ استخدام مونومر ‎LNA‏ لزيادة شدة ومدة عمل جرعة من أوليجو النيوكليوتيد المشتمل علي مواد كيمياثية ‎FANA, ANA, MOE (ie‏ و ‎PS‏ ... الخ . ‎Say‏ تحقيق ذلك عن طريق استبدال بعض من مونومرات أوليجو النيوكليوتيدات بمونومرات ‎LNA‏ - ويفضل أن يحتوي أوليجو النيوكليوتيد المعدل ب ‎INA‏ أقل من حوالي 770 والأفضل ‎١٠‏ أقل من حوالي 700 والأفضل علي الأطلاق أقل من حوالي 786 من مونومرات ‎LNA‏ ويفضل أن يكون حجمها بين ©- ‎YO‏ نيوكليوتيد . والأفضل بين حوالي ‎Yo VY‏ نيوكليوتيد . ومدعمات أوليجو النيوكليوتيد المفضلة تشتمل علي الفوسفوروثيوات - فوسفورو ثنائي الثوات - فوسفو ثلاثي الاستر - أمينو الكايل فوسفو ثلاثي الاستر - ميثيل فوسفونات - والكايل فوسفونات المشتملة علي فوسفونات ؟ الكايلين - فوسفينات - فوسفور أميدات - المشتملة علي ؟ ‎gud‏ ‎shag Yo‏ أميدات ‎ phosphoramidate‏ م#صن«ة-3 . ‎uals‏ الكايل فوسفوراميدات ‎ aminoalkylphosphoramidates‏ - ثيوتوفسوفوراميدات ‎ly thionophosphoramidates‏ لأملاح المختلفة والأملاح المخلوطة . ومركبات الحمض ‎all‏ يمكن أيضا أن تشتمل عليها . ‎ced‏ الاختراع ‎Aa)‏ أقرت ذلك في الدراسات المسجلة بالأرقام ‎-٠,187,808‏ ‎—£,£719,A1F‏ لناتكالئ - ‎YF, VEY‏ ره 51 ارلالاره ‎AAARY‏ 0,1 — اا ره
إل لاالامتغتك-ح ‎—0,V44,1V1‏ تامرح ار ثرح ١ر6‏ د,ه- للبم ,ه- 0 وكلها مرفقة هنا بالمرجع . ومدعمات أوليجو النيوكليوتيد المعدلة المفضلة التي لا تحتوي علي ذرة فوسفور لها مدعمات مكونة من سلسلة الكايل قصيرة أو روابط نيوكليوتيدية من السيكلو الكايل . ‎oo‏ وهذا يشتمل علي روابط المورفولينو - سيلوكسان ‎siloxane‏ — سلفيد ‎sulfide‏ - سلفوكسيد ‎sulfoxide‏ — سلفون ‎sulfone‏ فورماستيل ‎formacetyl‏ - وغيرها الذى يحتوي علي خليط ,85 , 0112 ‎.O,N‏ ‏وبراءات الاختراع الامريكية أوضحت أوليجو النيوكليوتيد السابق والمسجلة بأرقام 4,907 8,07- ‎—0,YY0, YY - 64‏ تف ردح تخا ارمح ارات ١ر4‏ ار 11ح ‎=o, TVA VE ٠‏ يلاد ترح 17ر2 ,مح ‎0,1VYV,0FY =o, FF, Flv‏ — 174 لالازر وكلها مرفقة هنا بالمرجع . وفي متضمن مفضل آخر تستبدل شقوق أوليجو النيوكليوتيد بمجموعات نوفل ووحدة القاعدة يتم حفظها للتهجين بحمض نووي مستهدف مناسب . وفي مركبات ‎Pra‏ يستبدل من أوليجو النيوكليوتيد بمدعم يحتوي علي مجموعة اميد وتحديداً مدعم ‎ve‏ امينو ايثيل الجلايسين . وقد أوضحت ذلك الدراسات المثبتة في البراءة الامريكية بأرقام ‎AY‏ ,0,074 - 6,771 8,9/1- 0,717 وكلها مرفقة هنا بالمرجع . وفي احد متضمنات الاختراع فان أوليجو النيوكليوتيد مع مدعمات الفوسفوروثيوات وأوليجو النيوكليوزايد مع المدعمات متغايرة الذرة - وتحديداً :
0112 -N(CH3)-0O-CH2-CH2,CH2-NH-0O-CH2 ٠ ‏من البراءة الامريكية السابقة المسجلة‎ 0- P- 0 - CH2 ‏حيث مدعم الفوسفو ثنائي الاستر يمل ب‎ 5,107,746 ‏بأرقام 5,584,797 ومدعمات الأميد بمرجع البراءة الامريكية المسجلة برقم‎ ‏والأفضل أن يكون أوليجو النيوكليوتيد له تركيب مدعم من المورفولينو والمسجل ببراءة الاختراع‎
الامريكية رقم 5,074,905 .
وأوليجو النيوكليوتيد قد يحتوي ايضا علي واحد او أكثر من شقوق السكر البديلة - وأوليجو النيوكليوتيد المفضل قد يشتمل علي واحد من مجموعة الكوكسي الكايل . وهناك تعديل ‎AT‏ مفضل يشتمل علي 7- ثنائي ميثيل أمينو أوكسي ايثوكسي أي مجموعة ‎O(CH2) 20N (CH3)2‏ والمعروفة ايضا ب ‎2-DMAOE‏ كما هو موصوف في الأمثلةة اللاحقة و ‎١‏ *- ثنائي ميثيل أمينو ايتوكسي ايثوكسي (والمعروفة ايضا في المجال ب 5,7- ثنائي ميثيل أمينو ايتوكسي ايثيل او ‎DMAEOE‏ -2 ). والتعديلات الأخري المفضلة تتضمن ‎SY‏ ميثوكسي - 7- أمينو بروبوكسي - ‎١‏ فلورو - والتعديلات المماثلة يمكن ‎Sle‏ ايضا عند مواضع أخري في أوليجو النيوكليوتيدات وتحديداً عندالموضع * من السكر عن النيوكليوتيد النهائي © . ‎٠‏ وأوليجو النيوكليوتيد ايضا قد يحتوي علي شقوق سكرية مثل شقوق السيكلو بيوتيل في محل سكر البنتو فيورانوزيل . وأوليجو النيوكليوتيد ايضا قد يشتمل علي تعديلات قاعدة نووية والتي تتضمن علي سبيل المثال قواعد البيورين ‎Jie‏ الادينين - الجوانين - وقواعد البيريميدين ‎Jie‏ ثيامين - سيتوزين - يوراسيل . والنيوكليوتيدات المعدلة تشتمل علي نيوكليوتيدات طبيعية ‎=o Jie‏ ميثيل سيتوزين - هيدروكسي ‎٠‏ _ ميثيل سيتوزين - زانسين - ‎=f‏ يوراسيل ‎=O‏ برومو - 8- ثيو الكايل ‎Y=‏ ميثيل كوانين ‎-١7-‏ ‏ميثيل أدينين -؟- دي از أدينين . والنيوكليوتيدات تشتمل ايضا علي تلك المرفقة في البراءة الامريكية رقم ‎=F AY ACA‏ وبعض هذه النيوكليوتيدات المحددة تفيد في زيادة قابلية ارتباطها بالمركبات الشبيهة في الاختراع وهذا يشتمل علي ©- بدائل البيريميدين == اذا بيريميدين و 237 , 6-13. ‎٠‏ والبراءة الامريكية للنيوكليوتيدات المعدلة تشتمل ولا تقتصر علي البراءات المسجلة بأرقام ‎Vu Y —¢,A80,Y 0 =Y TAY, ACA‏ كار تت تارة- ‎—0,1Vo,YVY‏ تت ‎FTV,‏ ,0— ‎—0,00Y,0¢+ —0,0Y0,YY) —0,0.Y,\VY —0,£04,Y00 —0,¢0V, VAY —0,£YY,YVY‏ ‎—0,AV0, 4‏ لانت )0,1— 47ى 0لا,8- 181,5451,ه وكلها مرفقة هنا بالمرجع .
¢0 وهناك تعديلات أخري لأوليجو نيوكليوتيد الاختراع تشتمل علي الارتباط بواحد او أكثر من الشقوق او المركبات والتي تزيد من نشاط وانتشار والاستهلاك داخل الخلايا . وهذه الشقوق تتضمن ولا تقتصر علي ‎GAS‏ دهنية ‎Jie‏ شق الكوليسترول - حمض الكوليك - ثيو استر .
‎٠‏ والبراءة الامريكية التي أوضحت دراسة تحضير ‎Jie‏ هذا الأوليجو نيوكليوتيد تشتمل ولا تقتصر علي البراءات الامريكية بالأرقام ‎ATA, AVA‏ £— تفخر6 4 - #١٠رل‏ ار ‎—0,0YAYIY‏ ‎—0,0A VY)‏ 4 ا لا/ذ,رة- فلار دار — ‎—£,1VY, Yo‏ لالارا حار 571771 ‎XY‏ 0— ‎—0,Y4Y,AVY —0,YVY, Yo. —0,YOA 0.1 -2, 7‏ »+ الخرلاته ,مح ‎—0,0AY,¥VY‏ ‎—0,099,4YA —0,044,4YY — 1‏ الت اغار .
‎: ‏اكتشاف الدواء‎ ٠ . ‏تضمينها في مناطق اكتشاف الدواء‎ (Say ‏مركبات الاختراع المقدم‎ ‏والاختراع المقدم يوضح استخدام المركبات والاجزاء المفضلة المستهدفة المحددة هنا في اكتشاف‎ ‏والحالة المرضية - فينوتايب . وهذه الظروف‎ ١ ‏بين عديد نيوكليوتيد الاتونال‎ Ale ‏العلاج لعمل‎ ‏تتضمن تعديل عديد نيوكليوتيد 870111 بمركبات الاختراع المقدم.‎
‎٠‏ ونقل جزء من الحمض النووي الخارجي داخل عائل وسيط أو ‎CAS‏ حي يمكن عمله عن طريق تعيين وجود الحمض النووي بالخلية أو الكائن الحي . وهذا التعيين يمكن تحقيقه بعدة طرق متل ‎PCR‏ . والتعبير عن الحمض النووي الخارجي يمكن تحديده أو قياسه باستخدام طرق مناسبة مثل التحليل الجيني .
‎٠٠‏ والتعبير عن ال ‎DNA‏ من الحمض النووي الخارجي يمكن تحديده بقياس النشاط الانزيمي او نشاط مستقبل البروتين - وبالاعتماد علي تحويل التتابع فإن الاوليات يتم تصميمها واستخدامها لتحليل شفرة الجسين المستهدف . وبروتين 870111 وتعبير ‎MRNA‏ يمكن ‎alee‏ باستخدام طرق معروفة مثلا عن طريق ‎ELISA‏ ‏والذى يستخدم لقياس نسب البروتين و ‎ATOHI ELISA‏ متاحة تجاريا.
في متضمنات تعبير 210111 في ‎due‏ تعالج باستخدام أوليجو نيوكليوتيد مضاد الحس بالاختراع تتم بالمقارنة بتعبير 870111 في عينة تحكم . وهناك فروق ملحوظة يمكن التعبير عنها اذا ما كان مرغوباً في ذلك . وفي متضمنات فإن نسب ‎-MRNA‏ 70111 أو البروتين في ‎Aue‏ معالجة بأوليجو نيوكليوتيد © مضاد الحس من الاختراع المقدم تزداد او تقل بحوالي ‎٠,75‏ لفه الي حوالي ‎٠١‏ لفات أو أكثر بالنسبة الي العينة الغير معالجة أو مقارنة بعينة التحكم . مواد البحث التشخيصية والعلاجية : مركبات الاختراع المقدم تستهلك او تستخدم في تشخيص وعلاج الوقاية من ‎Gab)‏ . وايضا أوليجو النيوكليوتيد المضاد للحس والتي لها القدرة علي منع او ايقاف التعبير الجيني بطريقة ‎٠‏ خاصة معروفة للمتخصصين في هذا المجال لتغير الوظيفة لجين خاص او للتمييز بين وظائف أجزاء مختلفة. ومركبات الاختراع المقدم إما أن تكون وحدها او متحدة مع مركبات أخري تفيد كأداة للتحليل أو للتفريق ولتغيير تعبيرات جينية خلايا الخلايا والأنسجة . وكما هو مستخدم هنا فكملة - نظام حيوي - تشير الي كائن حي - خلية - مزرعة خلايا - أو ‎٠‏ نسيج يتم ضبطه للحصول علي منتجات جينات نظير الاتونال١‏ — وهذا يتضمن الانسان - الحيوان - والخلايا والأنسجة ... الخ ومركبات منها . وفي مثال غير محدد تعالج الأنسجة بواحد او أكثر من مركبات مضاد الحس مقارنة بخلايا التحكم او الأنسجة الغير معالجة بمركبات مضاد الحس وهذه المعالجة يمكن أن تحدث في الخلايا المثارة أو الغير مثارة في وجود أو غياب المركبات الأخري التي تؤثر علي التعبير الجيني. ‎٠‏ أمثلة طرق تحليل التعبير الجيني المعروفة في هذا المجال تتضمن صفوف من ‎DNA‏ أو صفوف صغيرة من ‎READS, SAGE, DNA, TOGA, EST‏ . ومركب الاختراع يفيد في التشخيص حيث أن هذه المركبات يتم تهجينها الي الأحماض النووية المشفرة ب 810111 وتهجين أوليجو نيوكليوتيد مضاد الحس وتحديد الاوليات بحمض نووي مشفر ب 810111 يمكن تعيينه بطرق ووسائل معروفة للمتخصصين في هذا المجال .
وحساسية وخصوصية مضاد الحس معروفة ايضا للمتخصصين في هذا المجال العلاجي ومركبات مضاد الحس تستخدم كشقوق علاجية لعلاج حالات مرضية في الحيوان والانسان ودواء أوليجو النيوكليوتيد ومضاد الحس يستخدم بأمام وفعالية في الانسان. وقد وجد انها تفيد في علاج الخلايا والأنسجة في الحيوان والانسان . ‎oo‏ والانسان المشكوك في إصابته ما يمكن علاجه بتعديل تعبير عديد نيوكليوتيد نظير الاتونال١‏ عن طريق اعطاء مركبات مضاد الحس طبقا للاختراع . وتعديلات 10111م بالاختراع المقدم ذات فعالية كبيرة في العلاج . وفي أحد المتضمنات يتم منع نشاط او تعبير 870131 بحوالي ‎7٠١0‏ مقارنة بعينة التحكم ويفضل بحوالي ‎77٠0‏ والأفضل بحوالي ‎Ton‏ أو أكثر . ‎0٠‏ في أحد المتضمنات يزداد نشاط 70111 بحوالي ‎7٠١0‏ مقارنة بجهاز التحكم ويفضل بحوالي ‎٠‏ والأفضل أن يزداد بحوالي ‎on‏ أكثر . كذلك فإن المركبات الشبيهة تعدل التعبير بحوالي ‎79٠١‏ علي الأقل و ‎mov‏ 0-78 .2-6 ‎Te on‏ أو علي الأقل وحتي ‎Jey 7٠٠0‏ الأقل . علي سبيل المثال فإن نقص التعبير ل 8701311 قد يتم حسابه أو قياسه في بلازما الدم - والدم - ‎١‏ الأنسجة الدهنية - الكبد او سوائل الجسم الأخري . ويفضل في الخلايا التي تحتوي علي هذه السوائل. ومركبات الاختراع المقدم تستخدم في المركبات الدوائية بإضافة كمية مناسبة من المركب الي مخفف أو حامل دوائي مناسب . تركيبات : ‎٠‏ وهناك تعديلات أخري بأوليجو النيوكليوتيدات بالاختراع بحيث يرتبط بشق أو أكثر من الشقوق التي تزيد من نشاط وانتشار واستهلاك أوليجو النيوكليوتيد . وهذه الشقوق تتضمن مركبات ترتبط تساهمياً بالمجموعات الوظيفية ‎ie‏ مجموعة الهيدروكسيل - والمجموعات التي تسهل او تزيد من الخواص الدوائية تتضمن مجموعات تحسن استهلاك وانتشار
د
وتكسير الدواء واخراجه وهذا ما أظهرته براءة الاختراع العالمية رقم 97/091495 المسجلة في ‎YY‏
أكتوبر 17 والبراءة الامريكية رقم 1,787,878 والمرفق هنا بالمرجع .
والشقوق المتحدة تتضمن ولكن لا تقتصر علي شقوق الدهون مثل الكوليسترول - حمض الكوليك
- ثيو استر ‎Jia‏ هكسايل -*- ثلاثي تايل ثيول - ثيوكوليسترول - سلسلة اليفاتية مثل دويدكان ‎daly ٠‏ - بقايا انديكايل - فوسفوليبيد ‎Jie‏ ثنائي هكسا ديكايل - داك - جليسرول أو ثلاثي ثيل
أمونيوم ١,؟-‏ ثنائي ‎—o—‏ هكساديكايل - داك - جليسرول -؟- ‎H‏ - فوسفونات - عديد أمين أو
سلسلة جلايكول عديد اثيلين - حمض الاسيتيك - شق بالميثيل أو اوكتاديكايل أمين - أو هكسايل
أمينو - كربونيل - أوكسي كوليسترول ..
وأوليجو نيوكليوتيد الاختراع المقدم قد يتحد ايضا مع عناصر أو مواد دوائية نشطة ‎Jie‏ الاسبيرين
)+(, )9( - ‏الوورفادين - فينيل بيوتازون - ايبوبروفين - سوبروفين - فينبروفين - كيتوبروفين‎ - ٠ - ‏ثلاثي أيودو حمض البنزويك‎ oY - ‏برانوبروفين - كاربوفين - دانسايل ساركوزين‎ - - ‏حمض الفلوفيناميك - حمض الفلونيك - بنزوثياديازايد - كلوروثيازايد - ديازيبين = اندوميشيين‎ - ‏باربيتيوريت - كيفالوسبورين - أدوية السلفا - مضادات السكري - المضادات البكتيرية‎ . ‏المضادات الحيوية‎
‎٠‏ وبراءات الاختراع الامريكية التي تناولت دراسة تحضير ‎Jia‏ هذه المركبات أوليجوة النيوكليوتيد تتضمن ولكن لا تتحصر في البراءات الامريكية المسجلة بأرقام ‎AYA, AYE‏ = 47ر6 - ‎١١ —0,0V0,870 -5,71 185‏ را فرة- ‎١‏ الإرم ,د ماما عمه- ‎—0,0YA, YY‏ ‎—0,09),0A —0,0A +, YY)‏ تارك ارة- ‎NYA ALY‏ 0 — ما ‎—0,6Y¢, YY =0, YA,‏
‎—0,7140,V¥0 —0,0AY, + £¢ —0,1+A, 1 £1 —0,0VAYIA ‏بدت 71 ادر‎
‎—£, AV, FTO - AYO, YTY —£,AYE,4¢) —€, VAL YTY —£,VIY,YV4 ‏#تدرلاتتة-‎ ٠ — 0, AY,AT: =o, YY ‏كارع تلك‎ 0, AY, AT: ‏مطاف‎ VY ‏نكر‎ §,0AY - 7117077 —0,YoA, 0:1 —0,Y0¢,874 —0,Y£0,. YY -,71 411771 —0,) "7,7 ‏“ا لارنق 0ه‎ —o, FV), YE) ‏الكرااننره‎ - Lo YAY,AVY -o,YVY,Yo. —0,0%10,00Y —0,0,Y¢,YAe —0,01Y,11Y ‏داكن ادر‎ —0,£0),£7Y -2,41 67
‎1/٠‏ 2,0- 0 - لاف ‎—0,040,YY1 —0,0AV,YV) —0,0A0,¢AN‏ 717 - 4577 ةدر ‎—0,049,4YA‏ للتخغاره. التركيبات : ومركبات الاختراع ايضا يمكن اضافتها أو مزجها - تغطيتها - اتحادها او ارتباطها بجزئيات ‎٠‏ أخري - تركيبات جزيئية - أو خليط من مركبات مثل ليبوزوم - جزئيات مستقبلة مستهدفة - - تركيبات أخري موضعية - شرجية أو حتي عن طريق الفم - للمساهمة والمساعدة في استهلاك الدواء وانتشاره وامتصاصه . والبراءات الامريكية أقرت ذلك في الدراسات المسجلة بالأرقام 8,108,571 ‎“oot, Ate‏ ‎—0,0AY, Y+ —0,08V,4YY -2,0 4,115 —0,07),Y4) —0,£09,)YY —0, £37, 11‏ ‎—0,01Y,Y40 —0,14,A0¢ —0,£1Y,A0f —0, EVV, AVA —0, £17,131 -2,1 58,111 ٠‏ ‎—0,040,0Y1 —0,0A+,0¥0 —0,00%,4¢A —0,0¢Y,V0¥ —0,0Y¢,Yoq —0,0YV,0VA‏ وكل منهم تم ارفاقه هنا بالمرجع . وبالرغم من أن أوليجو نيوكليوتيد مضاد الحس لا يحتاج الي حقنة او اعطاؤه في عثل وسيط لتعديل تعبير و/ او وظيفة مستهدفة فإن متضمنات الاختراع ترتبط بتعبير تركيب الوسيط للتعبير ‎٠‏ عن أوليجو النيوكليوتيد مضاد الحس متضمناً منشطات وتتابعات جين منشط - هجين - وله نشاط قوي أو نشاط مطلوب للحالة . في أحد المتضمنات يشتمل إجراء الاختراع علي اعطاء واحد علي الأقل من أوليجو النيوكليوتيد المضاد للحس بنظام توصيل مناسب للحمض النووي . وفي أحد المتضمنات يشتمل هذا النظام علي عائل غير فيروسي يرتبط بعديد النيوكليوتيد - ومن ‎Ye‏ أمثلة العائل الغير فيروس - أوليجو النيوكليوتيد فقط أو متحداً مع بروتين مناسب - عديد سكريات - تركيب دهني (مركبات دهنية). واضافة الي ذلك فمن أمثلة النظام المناسب لتوصيل الحمض النووي العائل الفيروسي والذى يتتابع فعلياً من واحد علي الأقل من الادينيوفيروس - الفيروس المرتبط بالأدينوفيروس ‎AAV‏ - مساعد - معتمد علي الأدنيوفيروس - ديترو فيروس - أو فيروس الهيماجلوتينين - من مركب ليبوزوم -
Oa ‏ويفضل أن يشتمل العائل الفيروسي علي منشط ايوكاريوتي قوي يرتبط بعديد‎ (HVI) ‏اليابان‎ ‎. 0117 ‏سيتوميجالوفيروس‎ Jie ‏النيوكليوتيد‎ ‎- ‏والأوساط - العائل الوسيط - المفضل ايضا يتضمن العائل الفيروسي - البروتينات المتحدة‎ - ‏والمركبات الكيميائية وعائل ريترو الفيروسي - يتضمن فيورسات مولوني ميورين سرطان الدم‎ . 1117 ‏والفيروسات المعتمدة علي‎ ٠ ‏وأحد هذه الفيورسات المفضلة تشتمل علي عائلين علي الأقل في الجين الجاجي أو البوليجين من‎ ‏يكون مفضلا وهذه‎ DNA ‏من فيروس آخر - والعائل الفيروسي من ال‎ ENV ‏وجين‎ HIV ‏جينيوم‎ ‎| ‏الأوساط تتضمن عائل بوكسي مثل الأورثوبوكسي - أو الافيبوكسي - وفيروس الهربس - مثل‎ . ‏عائل لاينوفيروس - عائل الفيروس المرتبط بالأدينوفيروس‎ - 1157 ١ ‏هربس سيمبلكس‎
‎٠‏ ومركبات مضادة الحس بالاختراع تشتمل علي أي أملاح دوائية مقبولة - استرات - أو أملاح الاسترات - أو أي مركب آخر والذى عند إعطاؤه بالحيوان أو حتي الانسان يكون قادراً علي التزويد — مباشرة او بطريقة غير مباشرة بمادة ناتجة نشطة حيويا أو بقايا منا . وكلمة " أملاح مقبولة دوائيا ' تشير الي الأملاح المقبولة دوائيا وفسيولوجيا من مركبات الاختراع - أي الأملاح التي توفر نشاط حيوي من مركب الاختراع ولا تتسبب في أي آثار جانبية غير
‎Ve‏ مرغوبة مثل الآثار السمية وبالنسبة لأوليجو النيوكليوتيد فالأمثلة المفضلة للأملاح المقبولة دوائيا واستخدامها تم وصفها ايضا في البراءة الأمريكية رقم ‎YAY, AT‏ والتي تم ارفاقها هنا بالمرجع . والاختراع المقدم ايضا يشتمل علي مركبات دوائية تتضمن مركبات الاختراع مضادة الحس - وهذه المركبات الدوائية قد يتم اعطائها بعدة طرق معتمدة علي نوع العلاج اذا كان موضعياً أو كلياً وعلي حسب المنطقة المراد علاجها .
‎٠‏ وقد يكون استخدامها موضعيا - ‎Tigh‏ - مثلا عن طريق الاستنشاق او الشم للمساحيق اما عن طريق جهاز للشم او داخل القصبة الهوائية - او داخل الأنف - او علي سطح الجلد - عن ‎Gh‏ ‏الفم أو الحقن واعطاؤه بالحقن يتضمن حقنة بالوريد - بالشريان - تحت الجلد - داخل الغشاء البريتوني - عضلياً أو في محاليل أو داخل الجمجمة .
0)
ولعلاج الأنشجة في الجهاز العصبي المركزي يمكن اعطاؤه عن طريق الحقن أو المحاليل في سائل الحبل الشوكي ‎CSF‏ - واعطاء مضاد حسن ال ‎RNA‏ في سائل 7 تم وصفه في البراءة الامريكية رقم 009/0119/7/9/7 7 والتي تم ارفاقها هنا بالمرجع.
وعند اعطاء أوليجو النيوكليوتيد مضاد الحس في خلايا الجهاز العصبي المركزي فإنه يتم عن
© طريق مركب أو أكثر له القدرة علي السماح ‎Glial‏ حاجز الدم الدماغي ‎BBB‏ - وقد تم وصف
ذلك في البراءة الامريكية رقم ‎AVY, YY‏ - والمرفقة هنا بالمرجع - وتوصيل العائل الوسيط ض مباشرة الي المخ معروفاً في هذا المجال وموصوف بالبراءة الامريكية رقم 6,787,577 والمرفقة هنا بالمرجع .
ويمكن اعطاؤه بسرعة عن طريق الحقن أو يمكن اعطاؤه علي فترة زمنية طويلة نسبياً متلا
. ‏بالمحاليل البطيئة‎ ٠
وأوليجو النيوكليوتيد مضاد الحسن قد يتحد ايضا مع مواد للحصول علي خواص دوائية مرغوب ‎led‏ مثلا اتحادها بأي عنصر معروف في هذا المجال للسماح باختراق أو الانتقال خلال ‎BBB‏ ‏مثل جسم مضاد لمستقبل الترانسفيرين - ويتم اعطاؤه عن طريق الحقن الوريدي .
وقد يرتبط مركب مضاد الحس مع عائل فيروسي والذى يجعل المركب مضاد الحس أكثر فعالية
‎٠‏ و/ او تنيريدين من اختراقه أو انتقاله خلال ‎BBB‏ وقد يتم خفض الضغط الاسموزي الدماغي عن طريق حقن السكريات متضمنة ولا تقتصر علي ميزو ايرثيريتول - نيليتول - ‎D‏ (+) رافينوز - ‎(F)L‏ رامنوز » ‎D‏ )+( جلوكوز ‎Le‏ (-) فاركتوز + © (+) زايلوز ؛ دوليسيتول - ميوانيوسيتول - لاكتوز - )+( ميلليبيوز - ‎D‏ (-) بيبوز = أدونيتول = ‎D‏ )+( ارابيتول » .1 (-) أرابيتول - ‎D‏ ‏(*) فيوكوز ‎Le‏ (-) فيوكوز ؛ 0 (-) ليكسوز + .1 (+) ليكسوز .
‎- ‏أحماض أمينية تتضمن ولا تقتصر علي الجلوتامين - الليسين - الأرجينين - الاسبرجين‎ T - ‏حمض الاسبرتيك - سيستين - حمض الجلوتاميك - الجلايسين - الهيستيدين - ليوسين‎ ‏ميثيونين - فينيل الانين - برولين - سيرين - ثريونين - تيروزين - فالين - والتورين - والطرق‎ 4,871,047 ‏المستخدمة لتسهيل مرور المواد خلال 8 موصوفة في البراءة الامريكية رقم‎ oY ‏وطرق توصيل المادة الوراثية خلال ال 8 موصوفة بالبراءة الامريكية رقم 1,795,878 و‎ . ‏وكلها مرفقة هنا بالمرجع‎ 4 ‏ومركبات مضادة الحس قد تخلط - تغلف - تتحد - أو حتي ترتبط مع جزئيات أخري وتركيبات‎ - ‏جزيئية - خليط من مركبات مثلا ليبوزوم - جزئيات مستقبلة مستهدفة - تركيبات موضعية‎ ‏شرجية أو حتي عن طريق الفم - لتسهيل استهلاك الدواء وانتشاره - وامتصاصه مثل الدهون‎ © . ‏الكاتيونية والتي قد يتم تضمينها في التركيب لتسهيل استهلاك أوليجو النيوكليوتيد‎ . ‏وأحد هذه المركبات يظهر أنه يسهل استهلاك ليبوفيكتين‎ ٠ ‏ميثوكسي ايثيل تفيد في اعطائها‎ 0 —Y ‏وأوليجو نيوكليوتيدات التي تحتوي علي الأقل علي واحد‎ - dal ‏عن طريق الفم - والمركبات الدوائية التي يتم اعطائها موضعياً قد تتضمن لطع عن طريق‎ ‏مراهم - غسول = كريمات - جيل - سائل غروي - قطرات - أقماع - بخاخات - سوائل‎ ٠ . ‏ومساحيق- وقد يستخدم حامل دوائي مناسب أو محلول أو مسحوق أو قاعدة زيتية وغيرها‎ ‏والتركيبات الدوائية بالاختراع المقدم والتي تستخدم في جرعة موحدة قد يتم تحضيرها طبقا لتقنيات‎ ‏مناسبة معروفة في مجال الصناعات الدوائية ومثل هذه التقنيات تتضمن خطوة احضار المواد‎ . ‏الفعالة مع حامل دوائي أو مسيغ دوائي‎ ‏وبشكل عام يتم تحضير التركيبات المرتبطة بالمواد الفعالة مع حامل سائل أو حامل صلب ذو‎ ١٠ . ‏جزئيات صغيرة أو معهما ومن ثم يتم تشكيل الدواء بالشكل النهائي اذا ما كان مطلوبا‎ ‏أقررص - كبسولات - كبسولات‎ Mie ‏ومركبات الاختراع المقدم قد يتم تركيبها في جرعات متعددة‎ ‏غروية - شراب دوائي - سائل غروي - أقماع - وحقن شرجية.‎ ‏ومركبات الاختراع المقدم ايضا يتم تركيبها كمعلقات مائية أو معلقات ذات أوساط مخلوطة‎ ‏علي مواد تزيد من لزوجة المعلق متضمنة علي سبيل المثال‎ Lad ‏والمعلقات المائية قد تحتوي‎ Ye ‏صوديوم كربوكسي ميثيل السيليلوز - سوربيتول و/ او ديكستران وقد تحتوي المعلق ايضا علي‎ . ‏مواد مدعمة - مثبتة‎ - ‏ومركبات الاختراع المقدم الدوائية تتضمن ولكن لا تقتصر علي المحاليل - المستحلبات‎ ٠ ‏والتركيبات التي تحتوي علي الليبوزوم‎ oY ‏وقد تشتمل هذه المركبات ايضا علي واحد او أكثر من مسهلات الاختراق - الحوامل — المسيغات‎ . ‏او أي مواد نشطة أو غير نشطة - مواد فعالة أو غير فعالة‎ - ‏من المقطرات المتغذية‎ AT ‏والمستحلبات هي أنظمة متغايرة من سائل واحد مغموس في شكل‎ ‏ميكروميتر في القطر والمستحلبات قد تحتوي علي مواد اضافية والمادة النشطة التي قد‎ ١ . ‏توجد في صورة محلول ومستحلبات ميكرو مرفقة في متضمنات الاختراع المقدم‎ © ‏والمستحلبات واستخدامها معروفة في هذا المجال وموصوفة ايضا بالبراءة الامريكية رقم‎ ‏ل‎ AT ٠ ‏وتركيبات الاختراع المقدم تتضمن تركيبات ليبوزومية - وكما هو مستخدم في الاختراع المقدم‎ ‏فكلمة 'ليبوزوم' تعني حويصلة مكونة من دهون ماصة مزدوجة مرتبة في طبقات دائرية - كروية‎ ‏من مادة ماصة للدهون - محلول مائي يحتوي مركب يتم توصيله - والليبوزوم الكاتيوني يحمل‎ - ٠ . ‏المشحونة بشحنة سالبة لتكوين مركب مستقر‎ DNA ‏شحنة موجبة ترتبط مع جزئيات ال‎ ‏أكثر من الارتباط‎ DNA ‏والليبوزومات المشحونة بشحنة سالبة والحساسة لل 011 وجد أنها تصيد ال‎ . ‏الي الخلايا‎ DNA ‏معها وكلاً من الليبوزومات الكاتيونية واللاكاتيونية تم استخدامها لتوصيل ال‎ ‏والليبوزومات ايضا تشتمل علي والليبوزومات (معقمة - مستقرة) وهذا المصطلح المستخدم هنا‎ ‏يشير الي والليبوزومات تشتمل علي واحد أو أكثر من الدهون المتخصصة. والتي عند دمجها في‎ ٠ . ‏والليبوزوم تنتج هذه الدهون المتخصصة ليبوزومات بدورة حياة أطول نسبياً‎ ‏ومن أمثلة هذه والليبوزومات - المستفرة المعقمة - تلك والليبوزومات التي يكون فيها جزء من‎ ‏الدهون المكونة للحويصلة مشتملاً علي واحد او أكثر من الدهون الجليكولية أو مشتقاتها مع واحد‎ ‏جلايكول عديد الاثيلين — والليبوزومات واستخدامها‎ PEG Jie ‏او أكثر من المبلمرات الماصة للماء‎ |ّ . 6,181,856 ‏موصوفة بالبراءة الامريكية رقم‎ ٠ ‏والتركيبات الدوائية ومركبات الاختراع المقدم قد تحتوي ايضا علي مواد خافضة للتوتر السطحي‎ . ‏ض واستخدام هذه المواد في تركيبات الاختراع معروفاً في هذا المجال‎ ‏والمواد الخافضة للتوتر السطحي واستخدامه موصوفاً بالبراءة الامريكية رقم 6,789,878 والمرفقة‎ . ‏هنا بالمرجع‎ of ‏وفي أحد المتضمنات يستخدم الاختراع المقدم ومواد مسهلة للاختراع لتؤثر بشكل كافي في توصيل‎ . ‏الحمض النووي وتحديداً أوليجو النيوكليوتيد‎ ‏بالاضافة الي المساعدة في مرور العقاقير الماصة للدهون خلال الأغشية الخلوية فان مسهلات‎ . ‏الاختراق تزيد من نفاذية العقاقير الماصة للدهون‎ ‏ويمكن تقييم مسهلات الاختراق كما هو متضمناً لواحد من © مجموعات عريضة = أي مواد‎ © ‏خافضة للتوتر السطحي - احماض دهنية - أملاح صفراوية - مواد تركيبة ومواد لا تركبية غير‎ ‏خافضة _للتوتر السطحي - ومسهلات الاختراق واستخدامه موصوفة بالبراءة الامريكية رقم‎ . ‏ومرفقة هنا بالمرجع‎ ٠ ‏والمتخصص في هذا المجال سيتعرف أن التركيبات مصممة طبقا لاستخدامها المقصود أي طرق‎ . ‏الاستخدام أو الإعطاء‎ ٠ ‏والمركبات المفضلة للاستعمال الموضعي تتضمن المركبات التي يكون فيها أوليجو النيوكليوتيد‎ ‏مخلوطاً مع مادة توصيل موضعية مثل الدهون - والليبوزوم - الأحماض الدهنية - استرات‎ ‏الأحماض الدهنية - الاستيرويد - مواد التركيب - مواد خافضة للتوتر السطحي - والدهون‎ . ‏المفضلة والليبوزومات تتضمن مواد متعادلة ومواد كاتيونية‎ ‏قد يتم تغليف أوليجو النيوكليوتيا من خلال‎ AY ‏وللاستعمال الموضعي والاستعمالات‎ ve . ‏والليبوزومات أو قد تكون مركبات منها وتحديداً والليبوزومات كاتيونية‎ ‏وبطريقة بديلة يمكن خلط ودمج أوليجو النيوكليوتيد مع الدهون وتحديداً الدهون الكاتيونية‎ ‏والأحماض الدهنية المفضلة والاسترات والأملاح الدوائية المقبولة منها واستخدامها موصوفاً بالبراءة‎ . 187,876 ‏الامريكية رقم‎ - ‏والمركبات التي تعطي عن طريق الفم تتضمن المساحيق - أو الحبيبات - والجزئيات الصغيرة‎ Te ‏المعلقات - المحاليل - الكبسولات - الكبسولات الغروية - الفوار - الأقراص أو الأقرارص الصغيرة‎ . ‏وقد يتم اضافة مواد لزيادة سمك الدواء — مخففات - مستحلبات - روابط - اذا ما كان مرغوبا‎ . ‏والمركبات المعطاة عن طريق الفم المفضلة هي التي يكون فيها أوليجو النيوكليوتيد مرتبطا مع‎ ‏من مسهلات الاختراق - المواد الخافضة للتوتر السطحي - ومواد التركيب - المواد‎ SST ‏واحد او‎ o0 ‏الخافضة للتوتر السطحي المفضل تتضمن الأحماض الدهنية و/ او الاسترات — منها الأحماض‎ ‏الصفراوية و/ او الأملاح منها وأملاح / أحماض العصارة الصفراوية المفضلة تتضمن الأحماض‎ . ‏الدهنية واستخدامها موصوف بالبراءة الامريكية رقم 1,189,878 والتي تم ارفاقها بالمرجع‎ / ‏ايضا يفضل الاتحاد مع مسهلات الاختراق مثلا أحماض أملاح دهنية بالاتحاد مع أحماض‎ ‏أملاح العصارة الصفراوية وتحديداً يفضل الاتحاد بأملاح الصوديوم من حمض اللوريك وحمض‎ ٠ . UDCA ‏الكابريك و‎ ‏ومسهلات الاختراق ايضا تتضمن عديد أوكسي ايثيلين -4- اثير اللورايل - عديد أوكسي ايثيلين‎ ‏ايثر السيتيل.‎ ٠٠ - ‏وقد يتم اعطاء أوليجو نيوكليوتيد الاختراع عن طريق الفم في صورة حبيبية متضمنة رش جزئيات‎ ‏جافة أو يتم دمجها لتكوين جزئيات ميكرو أو ناتو - ومواد تركيب أوليجو النيوكليوتيد واستخدامها‎ ٠ . ‏موصوفة بالبراءة الامريكية رقم 1,187,878 والتي تم ارفاقها هنا بالمرجع‎ ‏وهناك متضمنات خاصة بالاختراع تصنيف تركيب دوائي يحتوي علي واحد او أكثر من المواد‎ ‏النظيرة او الشبيهة وواحد أو أكثر من مواد العلاج الكيماوي والتي تعمل بطريقة غير مضادة للحس‎ - ‏ومن أمثلة هذه المواد دونودوبيسين - ونوميسين - داكتينوميسين - دوكسو - روبيسين‎ ٠ ‏ايبيروبيسين - ايداروبيسين - ايزوروبيسين - بليوميسين - مافوزفاميد - أيزوفاميد - سيتوزين‎ - 0 ‏ارابينوزايد - ثنائي كلورو ايثيل - نيتروزوريا - بوسولفان - ميتوميسين © - اكينوميسين‎ - ‏ميثراميسين - بريدنيزون - هيدروكسي بروجيسترون - تيسترسيزون - تاموكسيفين - ديكاربازين‎ - ‏بروكاربازين - هكساميثيل ميلامين - بنتاميثيل ميلامين - ميتواكسانترون - أمساسرين‎ ‏كلورامبيوسيل - ميثيل سيكلو هكسايل نيتروزريويا - ميلفالان - سيكلو فوسفاميد - 6 - ميركابتو‎ ٠ ‏ثيوجوانين - سيتارابين - ©- ازاسيتيدين - هيدروكسي يوريا - دي اوكسي‎ ١ - ‏ببرورين‎ ‏كوفورميسين - ؛ هيدروكسي بيروكسي سيكلو فوسفاميد - ©- فلورو يوراسيل - فلورو داي‎ ‏اوكسي يوريدين - ميثوتريكسات - كولشيسين - تاكسول - فينكريستين - فينبلاستين - ايتوبوسيد‎ ‏تراي سيتريكسات - توبوتيكان - تينيبوسيد.‎ -
0 وفي أحد المتضمنات قد تحتوي مركبات الاختراع علي واحد او أكثر من مركبات مضادة الحس وتحديداً أوليجو النيوكليوتيد الذى يستهدف حمض نووي أول وواحد او أكثر من مركبات مضادة الحس الإضافية والتي تستهدف حمض نووي ثاني علي سبيل المثال المستهدف الأول قد يكون تتابع مضاد الحس من نظير الاتونال١‏ 870111 والمستهدف الثاني قد يكون منطقة من تتابع
. ‏نيكليوتيد آخر‎ ٠
ايضا فمركبات الاختراع المقدم قد تحتوي علي اثنان أو أكثر من مركبات مضادة الحس موجهة لمناطق مختلفة من نفس نظير الاتونال ‎١‏ 10111م . وهناك أمثلة عديدة للمركبات مضادة الحس موضحة هنا وأمثلة أخري يمكن انتقائها بين مركبات مناسبة معروفة في هذا المجال.
: ‏الجرعات‎ ٠ ‏وتركيب المركبات الدوائية وطرق اعطائها الجرعات معروفة للمتخص في هذا المجال - والجرعة‎ - ‏لا تعتمد علي شدة المرض واستجابته - وخلال فترة العلاج التي تدوم لعدة أيام أو لعدة شهور‎ ‏البسيطة‎ sled) ‏ويتم حساب الجرعة من قياسات تراكم الدواء في الجسم - والأشخاص ذوو‎ . ‏بإمكانهم تحديد الجرعة المطلوبة‎
‎١٠‏ وقد تختلف الجرعة متعمدة علي قوة نيوكليوتيدات الفرد النسبية - ويمكن حسابها بالاعتماد علي 0 وقد وجد أنها ذات فعالية داخلياً وخارجيا في حيوانات التجارب. وبعد العلاج الناجح قد يكون من المرغوب أن يستمر المريض علي علاج حفظي وقائي لمنع تكرار حدوث المرض حيث يتم اعطاء أوليجو النيوكليوتيد في جرعات وقائية متراوحة بين ‎Lo)‏ ‏ميكروجرام الي ‎٠٠١‏ جرام لكل كجم من الوزن مرة واحدة يومياً أو أكثر.
‎x‏ وفي أحد المتضمنات يعالج المريض بجرعة علي الاقل حوالي ‎١‏ - حوالي ؟ - حوالي ‎=F‏ حوالي ؛؟- حوالي ©- حوالي ‎-١‏ حوالي ‎-١‏ حوالي ‎=A‏ حوالي 4- حوالي ‎-٠١‏ حوالي ‎-١٠‏ حوالي ‎YX‏ حوالي 78 حوالي ‎-٠7١‏ حوالي ©؟- حوالي ‎mf‏ حوالي 45 - حوالي ‎“a mon‏ حوالي ‎١‏ لا- حوالي ‎mA‏ حوالي 90 أو حوالي ‎٠٠١‏ مللي جرام / كجم من الوزن .
ov ‏وجرعات محددة من أوليجو نيوكليوتيد مضاد الحسن موصوفة في البراءة الامريكية رقم‎ . ‏والتي ثم ارفاقها هنا بالمرجع‎ ٠,0 AAS ‏وبينما ثم وصف عدة متضمنات للاختراع سابقا فإنه لا بد من فهم أنها علي سبيل المثال وليس‎ ‏علي المتضمنات المرفقة طبقا للاختراع ولذا فإن مجال‎ fla ‏الحصر - وهناك تغيرات عديدة قد‎ . ‏الاختراع لا ينبغي اقتصاره علي أي من المتضمنات الموصوفة سابقا‎ ٠ ‏وكل الوثائق ذكرت هنا بالمرجع وكل المطبوعات ووثائق الاختراع تم ارفاقها هنا بالمرج لجميع‎ ‏وبهذه المراجع فإن التطبيقين لن يكونوا بحاجة الي الرجوع الي مرجع معين‎ ٠ ‏أغراض الموضوع‎ ‏"وصف سابق أو مجال سابق ' ومتضمنات الاختراع ومركبات وطرق استخدامها موضحة في‎ Je . ‏الأمثلة التاليه‎ ‏الوصف التفصيلي‎ ٠ : ‏الأمثلة‎ ‏الأمثلة الثالية تعمل كأمثلة توضيحية لمتضمنات منتقاة من الاختراع وسيكون من الواضح أن‎ ‏التغيرات في المواد والأجزاء من المركبات هي ضمن مجال الاختراع وذلك بمعرفة المتخصصون‎ . ‏في هذا المجال‎ : )١( ‏مثال رقم‎ Ne ١لانوتألا ‏تصميم أوليجو نيوكليوتيد مضاد الحس الخاص بجزئ حمض نووي خاص لنظير‎ . ATOHI ‏1ه 5[ او شريط حس من عديد نيوكليوتيد‎ ‏أوليجو النيوكليوتيد" تشير‎ clinging ‏وكما سبق توضيحه فمصطلح 'أوليجو نيوكليوتيد خاص" او‎ : ‏الي أوليجو نيوكليوتيد له تتابع‎ ‏من الجين المستهدف أو‎ sia ‏له القدرة علي تكوين مركب ثابت ومستقر مع‎ -1 ٠١ ‏من الجين‎ MRNA ‏11-له القدرة علي تكوين شريط مزدوج مستقر مع جزء من نسخة‎ . ‏المستهدف‎ ‏وانتقاء أوليجو النيوكليوتيد المناسب يكون سهلاً باستخدام برامج كمبيوتر مثل 107 - تصميم‎ : 19 ‏مضاد الحس - محلل أوليجو 17 - والذى يتعرف تلقائيا علي كل تتابع من التتابعات من‎ oA
Ov ‏نيوكليوتيد والتي تكون هجين مع تتابع عديد نيوكليوتيد مستهدف في درجة صهر مرغوية‎ YO ‏7س ولا يكون ثنائي جزئيات او مركبات أخري.‎ : ‏وانتقاء أوليجو نيوكليوتيد مناسب يكون سهلا باستخدام برامج كمبيوتر والتي تخطط تلقائيا في‎ ‏تتابعات الحمض النووي وتشير الي مناطق الهوية أو النظير ومثل هذه البرامج تستخدم لمقارنة‎
Jie ‏تتابعات الحمض النووي المطلوبة علي سبيل المثال عن طريق البحث في قاعدة البيانات‎ o . PCR ‏أو عن طريق نواتج ال‎ GENBANK ‏ومقارنة تتابعات الحمض النووي في معدلات الجينات والمناطق البين جينية لجينوم معطي يسمح‎ ‏بانتقاء تتابعات حمض نووي تظهر درجة مناسبة من الخصوصية للجين ذو الأهمية.‎ ‏وهذا الإجراء يسمح بانتقاء أوليجو النيوكليوتيد الذى يظهر درجة عالية من التكميل لتتابغات‎ ‏الحمض النووي المستهدف ودرجة أقل من التكميل لتتابعات الحمض النووي الآخر في جينيوم‎ ٠ . ‏معطي‎ ‏والمتخصص في هذا المجال يمكنه التحقق من أنه هناك نقاط معتبرة أو شروط معتبرة لانتقاء‎ . ‏مناطق محددة مناسبة في الجين لاستخدامه في الاختراع المقدم‎ ‏بشكل خاص" عندما يرتبط بالحمض النووي المستهدف والذى‎ cee ‏ومركب مضاد الحس يكون‎ ‏يتعارض مع الوظيفة الطبيعية للحمض النووي المستهدف ليتسبب في تغير وظيفة و/ او نشاط‎ ٠ ‏الحمض النووي وهناك درجة كافية من المكمل لتجنب الاتحاد الغير مرغوب فيه لمركب مضاد‎ ‏الحس مع تتابعات حمض نووي غير مستهدفة تحت ظروف خاصة مطلوبة للارتباط أي تحت‎ ‏ظروف فسيولوجية داخلياً او معالجة دوائية أو تحت ظروف ملائمة خارجيا.‎ ‏وخواص الهجين من أوليجو النيوكليوتيد الموصوفة هنا يمكن تحديدها عن طريق واحد او أكثر من‎ ‏علي سبيل المثال خواص أوليجو النيوكليوتيد‎ Jad) ‏الخارجية كما هو معروف في هذا‎ GRIT ‏الموصوفة هنا يمكن الحصول عليها بتحديد شدة الترابط بين مضاد الحس الطبيعي المستهدف‎ ‏وجزثيات العقارى والدواء باستخدام منحني صهري.‎ ‏وشدة الترابط بين مضاد الحس الطبيعي. المستهدف وجزئ العقار والدواء علي سبيل المثال‎ . ‏باستخدام منحني صهري‎ oq ‏والمنحني الصهري يحدد درجة الحرارة التي يكون عندها نفل - انتقال - سريع من الشريط المزدوج‎ ‏الي الشريط المفرد لمركب جزئ/ مضاد الحس الطبيعي - ودرجة الحرارة هذه مقبولة بشكل كبير‎ . ‏كمقياس لشدة الترابط بين جزئيين‎ ‏أو‎ RNA ‏-من مضاد الحس الطبيعي لجزئ‎ DNA ‏والمنحني الصهري يمكن عمله باستخدام نسخة‎ ‏زجاجات‎ sae ‏والذى يتطابق مع مكان الارتباط بالجزئ - وهناك‎ RNA, DNA ‏نيكليوتيد مخلق من‎ © - Tne ‏صغيرة تحتوي كل المواد الضرورية لعمل هذا المنحني تكون متاحة (مثل الأنظمة الحيوية‎
DNA ‏ميلت دكتور كيت) وهذه الزجاجات تحتوي محلول معادل يحتوي علي واحد من شريط ال‎ . ‏المزدوج - صبغات الارتباط‎ ‏وخواص هذه الصبغات انها لا تبعث ضوءاً في الحالة الحرة ولكن تكون واضحة جداً ومضيئة عند‎ . DNA ‏ارتباطها بشريط مزدوج من‎ ٠ ‏أو أوليجو النيوكليوتيد المتطابق مع جزئ في تركيز يتعين‎ CDNA ‏ولعمل هذا الإجراء يتم خلط‎ ‏السابق عمله‎ DS DNA ‏ببروتوكولات تصنيع خاصة - ويسخن الخليط الي 46س لإحلال خليط ال‎ ‏ثم يتم تبريده في درجة حرارة الغرفة او لدرجة حرارة أقل محددة بمصنع كيت للسماح لجزئيات ال‎ . ‏بالتلون‎ DNA ‏والمركب المكون الجديد يتم تسخينه عندئذ الي 98 س مع جمع معلومات عن نسبة الضوء الناتج‎ ٠ . ‏من هذا التفاعل‎ ‏الموجودة بالتفاعل ويمكن جمع المعلومات‎ DS DNA ‏وشدة الضوء تتناسب عكسياً مع نسبة‎ . PCR ‏باستخدام جهاز‎ ‏وأقصي ارتفاع للصهر يتم عمله عن طريق رسم وضع المنشق السالب من الضوء باعتبار درجة‎ ‏باستخدام سوفت وير مناسب مثلا طابع الضوء 'روش"‎ (X ‏الحرارة في مواجهة درجة الحرارة (محور‎ ٠
DS DNA ‏ويتم تحليل البيانات لتحديد درجة الحرارة للتتاقل السريع من شريط‎ - SDS ‏أو منحني‎ ‏مع شدة الارتباط بين‎ Gayla ‏وتتناسب‎ TM ‏الي جزئيات الشريط المفرد ودرجة الحرارة هذه تعرف ب‎ . ‏الجزئيين وفعليا تتعدي ٠؛ سليزيوس‎ : )١( ‏مثال رقم‎
تغيير وتعديل عديد نيوكليوتيد ‎ATOHI‏ : معالجة خلايا ‎HEP G2‏ بأوليجو نيوكليوتيد مضاد الحس . وكل أوليجو نيوكليوتيد مضاد الحس المستخدم في المثال رقم ‎١‏ مصمم كما هو موصوف في المثال رقم ‎١‏ والمصنع قام بتصنيع رابطة الفوسفوثيوات لأوليجو النيوكليوتيد والمضاف لها نظير ‎٠‏ الفوسفوثيوات الموضح بالجدول رقم ‎١‏ وعلامة التصميم بينالنيوكليوتيدات تشير الي وجود رابطة من فوسفوثيوات - وأوليجو النيوكليوتيد المطلوب لتجربة المثال رقم ‎١‏ يمكن نسخها باستخدام أي ‎Ala‏ ‏مناسب في المجل مثلا الطريقة المستخدمة بواسطة 107 مثل سبحة زجاجية ثقبها © ميكرون 6 باستخدام مونومرات من فوسفوراميدايت ‎Jie‏ مجموعة ثلاثي التيل من السكر - بنزويل علي هن ,0-11 أيزو بيوتاريل علي 6 . ‎٠‏ ولاجراء التجربة الموضحة في المثال رقم ؟ فإن خلايا ‎HEPG2‏ من ‎CAT # —A+10) ATCC‏ 8 ) نمت في وسط منمي ‎MEM‏ /2055 (هيلكونكات # 30074 ‎SH‏ ؛ أو ميدياتك كات # ‎FBS 2٠ + (YY -ء٠١ ٠١ = MT‏ (ميدياتك كات # ‎(YY -+١٠١ —Yo MT‏ بنسلين / ستربتوميسين (ميدياتك كات # ‎(CL oY =o MT‏ عند ‎FY‏ س و © من 002 . وفي اليوم السابق للتجربة يتم وضع ‎WAN‏ عند سمك ‎٠١4 x ١,5‏ مللي في + أطباق ويتم ‎٠‏ وضعه في درجة حرارة ‎٠‏ س و ‎KO‏ من 602 طوال الليل - وفي يوم التجربة يتم تغيير + أطباق الوسط - الميديا - الي وسط نمو أو إنماء جديدة . وأوليجو النيوكليوتيد المصنع في شكل ليوفيليزر تم تخفيفها ليصل تركيزها ‎Yo‏ ميكروميتر في الماء الغير متأين الذى لا يحتوي علي ‎DNA ASE/ RNA ASE‏ واثنان ميكروميتر من هذا المحلول يتم وضعهما 500 ميكرولتر من وسط ‎OPTI MEM‏ (جيبكوكات # ‎(VITA‏ في درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة ثم يتم اضافتها قطرة قطرة الي واحد من الأطباق الستة بخلايا ‎HEPG2‏ ‏وخليط ممائل من ؟ ميكروليتر من الماء بدلاً من محلول أوليجو النيوكليوتيد يستخدم للمتحكمات - وبعد ‎To‏ : 18 ساعة من وضعه في ‎TV‏ س و 10 من 002 يتم تغير الوسط الي وسط انماء جديد وبعد ‎$A‏ ساعة من اضافة أوليجو النيوكليوتيد مضاد الحس يتم ازالة الميديا - الوسط ويتم
0 استخراج ال ‎RNA‏ من الخلايا باستخدام ‎SV‏ من بروميجا (كات # ‎(Z 2٠0١5‏ او من كوياجن (كات # ‎C(VEYAY‏ ‏يتم اضافة 300 نانوجرام من ال ‎RNA‏ المستخرج لتفاعل الترجمة العكسي باستخدام فيرسو هلاه من (كات # 8 1453 ‎(AB‏ 5 سعة عالية من الترجمة العكسية ل ‎CDNA‏ (كات # ‎(EVTAMNY ٠‏ كما هو موصوف في بروتوكول المصنع . وتغير لفة التعبير الجيني بعد المعالجة بأوليجو نيوكليوتيد مضاد الحس تم حسابه معتمداً علي الاختلاف في القيم بين العينات المعالجة والمصابة . النتتائج : نتائج ‎PCR‏ تظهر مستوي 870111 ‎MRNA‏ في خلايا 02 ‎HEP‏ والتي تزداد بعد 8؛ ساعة من ‎٠‏ المعالجة بأحد النظائر المصممة لمضاد حس ‎HS 11٠١68 ATOHI‏ - شكل رقم ‎.١‏ ‏وبالرغم من أن الاختراع قد أوضح وبين باعتبار واحد او أكثر من المتضمنات بدائل مكافئة فهناك ‎Lad‏ بعض التغيرات التي يمكن أن يقوم بها المتخصص في هذا المجال - وبالاضافة لذلك فإن الخواص والمميزات التي وردت هنا بالاختراع يمكن اتحادها أو دمجها مع واحدة أو أكثر من السمات الأخري إذا ماكان مطلوباً ومفيداً لأي تطبيق محدد أو معطي . ‎٠‏ وملخص هذا الاختراع سيسمح للقارئ بالالمام بسرعة طبيعة وتفنية الاختراع وهذا لن يخل بمجال أو مقصد الاختراع ولن يحد من مجال ومعاني عناصر الحماية التاليه .

Claims (1)

1yY ‏الجماية‎ pal ic dads, upregulate ‏يستخدم في صناعة دواء لتغيير‎ oligonucleotide ‏أوليجو نيوكليوتيد‎ -١ ١ ١ ‏لمصمتح‎ homolog Jus! polynucleotide ‏عديد نيوكليوتيد‎ expression ‏تعبير‎ Sls function ¥ ‏مشتملة على: ارتباط هذه‎ biological system ‏في نظام بيولوجي‎ ١ ‏مختار من التتابع رقم‎ 10111 " single ‏بواحد على الأقل من أوليجو النيوكليوتيد وحيد الخيط المضاد للحس‎ system ‏؛ النظام‎ ‏حيث أن‎ nucleotides ‏نيوكليوتيد‎ Yo -١١ ‏الذي يبلغ طوله‎ stranded antisense oligonucleotide © sequence identity ‏يتضمن هوية تتابع‎ oligonucleotide ‏واحد على الأقل من أوليجو النيوكليوتيد‎ 8 reverse ‏للمكمل العكسي‎ nucleotide region ‏منطقة نيوكليوتيد‎ ٠ ‏إلى‎ vel ‏على الاقل‎ 2800" ATOHI ١ Atonal homolog ‏نظير الاتونال‎ polynucleotide ‏من عديد نيوكليرتيد‎ complement A function ‏وظيفة‎ upregulating ‏المذكور وبالتالي تتغير‎ natural antisense ‏المضاد للحس الطبيعي‎ 4 Atonal homolog ‏نظير الاتونال‎ polynucleotide ‏نيوكليوتيد‎ Me expression wal ‏وااو‎ ٠ ATOHI) ١١
‎١‏ 7- أوليجو نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ يستخدم في صناعة دواء لتغيير ‎upregulate‏ وظيفة ‎function ¥‏ و/أو تعبير ‎expression‏ عديد نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ الاتونال ‎١ Atonal homolog‏ ‎ATOHL "‏ مختار من التتابع رقم ‎١‏ في نظام بيولوجي ‎biological system‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ؛ ‎١‏ مشتملة على: ارتباط مثل هذه الخلايا او الانسجة مع واحد على الأقل من أوليجو النيوكليوتيد © وحيد الخيط المضاد ‎single stranded antisense oligonucleotide‏ والذي ‎aly‏ طوله من ‎Yo-Yo‏ ‎١‏ نيوكليوتيد ‎Cua‏ يحتوي أوليجو النيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ علي هوية تتابع ‎sequence identity‏ ‎١‏ 280 على الأقل من ‎wie‏ نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ مشتمل على ‎YoYo‏ نيوكليوتيد متعاقب ‎consecutive nucleotides A‏ ضمن مضاد الحس الطبيعي لعديد نيوكليوتيا ضمن عقاقير النيوكليوتيدات النقل الطبيعية ‎١ natural antisense transcript nucleotides‏ إلى 8694© من التتابع
‎٠‏ رقم ؟؛ بحيث يتم تنظيم ‎upregulating‏ وظيفة ‎function‏ و/أو تعبير ‎expression‏ نظير عديد ‎١‏ نيوكليوتيد الاتونال ‎.ATOH1 ١ Atonal homolog‏
‎١‏ *- أوليجو نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ يستخدم في صناعة دواء لتغيير ‎upregulate‏ وظيفة ‎function Y‏ و/أو تعبير ‎expression‏ نظير الأتونال ‎(ATOH1) ١ Atonal homolog‏ متعدد نيوكليوتيد ‎polynucleotide ¥‏ أو منتج ‎encoded product hia‏ منه مختار من تتابع رقم ‎١‏ في خلايا المرضى ؛ أو الأنسجة في داخل الجسم الحي أو المختبر مشتملة على: ارتباط الخلايا أو الأنسجة المذكورة ‎ae ٠‏ مضاد حس وحيد الخيط واحد على الأقل من أوليجونيوكليوتيد ‎single stranded antisense‏ ‎7١-١١ oligonucleotide ١‏ _نيوكليوتيدة ‎nucleotides‏ في الطول ‏ حيث أن الأوليجونيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ المذكور يشتمل على الأقل على ‎IA‏ هوية تتابع ‎sequence identity‏ مع ‎Vo‏ ‏إلى ‎٠‏ منطقة نيوكليوتيد ‎RNAJ nucleotide region‏ منقول إلى نظير الأتوثال ‎Atonal homolog‏ ‎(ATOH1) ١ 9‏ متعدد النيوكليوتيد 0017000160006 وبذلك يتم تغيير ‎upregulating‏ وظيفة ‎function‏ ‎٠‏ و/أو تعبير ‎la expression‏ الأتونال ‎(ATOHI) ١ Atonal homolog‏ متعدد_النيوكليوتيد ‎polynucleotide ١‏ في خلايا المرضى أو أنسجتهم ‎Jala patient cells or tissues‏ الجسم الحي ‎in‏ ‎vivo OY‏ في المختبر ‎Jin vitro‏
‎١‏ ؛- ‎sal‏ نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ يستخدم في صناعة دواء لتغيير ‎upregulate‏ وظيفة ‎function Y‏ و/أو تعبير ‎expression‏ نظير الأتونال ‎amis )ه10111(١ Atonal homolog‏ " النيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ مختار من تتابع رقم ‎١‏ في خلايا المرضى أو أنسجتهم ‎patient cells‏ ‎ortissues ¢‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ؟ مشتملة على: ارتباط النظام البيولوجي ‎biological system‏ 0 المذكور ‎xe‏ مضاد ‏ حس أوليجونيوكليوتبدي وحيد الخيط | ‎single stranded antisense‏ ‎oligonucleotide 1‏ واحد على الأقل مؤلف من 5١0-1؟‏ نيوكليوتيدة ‎nucleotides‏ في الطول حيث ‎١"‏ أن واحد على الأقل من الأوليجونيوكليوثيدات ‎oligonucleotide‏ يتضمن على الأقل على 790 ‎A‏ هوية_تتابع ‎ALS sequence identity‏ العكسية ‎amid reverse complement‏ النيوكليوتيد
¢
‎polynucleotide 4‏ المشتمل على ‎70-١٠‏ نيوكليوتيد متعاقب ‎RNA. consecutive nucleotides‏ ‎٠‏ متقول من نظير الأتونال ‎(ATOHI (١ Atonal homolog‏ متعدد النيوكليرتيد ‎¢polynucleotide‏ ‎١١‏ وبذلك. يتم تغيير ‎upregulating‏ وظيفة ‎function‏ و/أو تعبير ‎expression‏ نظير الأتونال ‎Atonal‏ ‎١ homolog ٠"‏ (10111ه) متعدد النيوكليوتيد ‎polynucleotide‏
‎add -*© ١‏ نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ يستخدم في صناعة دواء لتغيير ‎upregulate‏ وظيفة ‎function Y‏ و/أو تعبير ‎expression‏ عديد نيوكليوثيد ‎polynucleotide‏ الاتونال ‎١ Atonal homolog‏ " 10111ه مختار من تتابع رقم ‎١‏ في خلايا المرضى أو أنسجتهم ‎Jala patient cells or tissues‏ ؛ الجسم الحي ‎Sin vivo‏ في المختبر ‎invitro‏ مشتملة على: ارتباط ‎Jie‏ هذه الخلايا او الانسجة مع 0 واحد على الأقل من أوليجو النيوكليوتيد المضاد للحس وحيد الخيط ‎single stranded antisense‏ ‎oligonucleotide ١‏ والذي يستهدف منطقة من أوليجو نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ مضاد الحس ‎١"‏ الطبيعي ‎natural antisense‏ من عديد نيوكليرتيد ‎polynucleotide‏ نظير ‎ATOH1 Jus!‏ وبالتالي تتغير وظيفة ‎function‏ و/او تعبير ‎ae expression‏ نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ نظير 4 الاتونال ‎.ATOH1 ١ Atonal homolog‏
‎١‏ +- أوليجو نيوكليوتيد ‎Badu oligonucleotide‏ صناعة دواء لتغيير ‎upregulate‏ وظيفة ‎function Y‏ و/أو تعبير ‎expression‏ عديد نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ الإثونال ‎١ Atonal homolog‏ " 10111 مختار من تتابع رقم ‎١‏ في خلايا المرضى أو أنسجتهم ‎Jala patient cells or tissues‏ ؛ - الجسم الحي 0 :2 أو في المختبر 1700 0 ‎Wy‏ لعنصر الحماية رقم © حيث تزداد وظيفة ‎function ©‏ و/او تعبير ‎expression‏ نظير الاتونال ‎ATOHL ١ Atonal homolog‏ داخل الجسم ‎١‏ الحي #00 أو في المختبر ‎in vitro‏ بشأن التحكم ‎.control‏
‎١‏ 7- أوليجو نيوكليوتيد ‎adi oligonucleotide‏ في صناعة دواء لتغيير ‎upregulate‏ وظيفة ‎function VY‏ و/أو تعبير ‎expression‏ عديد نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ الاتونال ‎١ Atonal homolog‏ ‎ATOHL 7‏ مختار من تتابع رقم ‎١‏ في ‎WA‏ المرضى أو أنسجتهم ‎patient cells or tissues‏ داخل
هم“ ؛- الجسم الحي 0 7 أو في المختبر ‎in vitro‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم 0 ‎Cua‏ واحد على | لاقل ‎eo‏ أوليجو النيوكليوتيد المضاد للحس ‎antisense oligon‏ يستهدف تتابع مضاد للحس طبيعي ‎natural antisense sequence 1‏ من عديد نيوكليوثيد ‎polynucleotide‏ نظير الاتوتال ‎Atonal homolog‏ ‎VV‏ 120111م الذي يملك تتابع رقم ‎.١‏ ‎=A‏ أوليجو نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ يستخدم في صناعة دواء لتغيير ‎upregulate‏ وظيفة ‎function Y‏ و/أو تعبير ‎expression‏ عديد نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ الاثونال ‎١ Atonal homolog‏ " 10111 مختار من تتابع رقم ‎١‏ في خلايا المرضى أو أنسجتهم ‎Jala patient cells or tissues‏
؛ .الجسم الحي 3:0 7 أو في المختبر ‎in vino‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم © حيث واحد على الأقل ‎٠‏ من أوليجو النيوكليوتيد مضاد الحس ‎antisense oligonucleotide‏ يستهدف ‎alii‏ حمض نووي ‎acid sequences‏ عداعاع«م_مشتمل على تتابعات حمض نووي مشفرةٍ و/او غير مشفرة ‎coding‏ ‎and/or non-coding nucleic acid sequences VY‏ من عديد نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ نظير الاتونال
‎.ATOHI ١ Atonal homolog A‏ ‎١‏ 4- أوليجو نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ يستخدم في صناعة دواء لتغيير ‎upregulate‏ وظيفة ؟ ‎function‏ و/أو تعبير ‎expression‏ عديد نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ الاتونال ‎١ Atonal homolog‏ ‎ATOHL |"‏ مختار من تتابع رقم ‎١‏ في خلايا المرضى أو أنسجتهم ‎Jala patient cells or tissues‏ ؛ - الجسم الحي ‎in vivo‏ أو في المختبر ‎Gy mvitro‏ لعنصر الحماية رقم 0 حيث واحد علي الأقل ‎٠‏ من أوليجو النيوكليوتيد مضاد الحس ‎antisense oligonucleotide‏ يستهدف تتابعات متداخلة و/او ‎1X‏ غير متداخلة ‎ade 4 overlapping and/or non-overlapping sequences‏ نيوكليوتيد ‎polynucleotide VY‏ نظير الاتونال ‎.ATOHI ١ Atonal homolog‏ ‎-٠١ ١‏ أوليجو نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ يستخدم في صناعة دواء لتغيير ‎upregulate‏ وظيفة ‎function ¥‏ و/أو تعبير ‎expression‏ عديد نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ الاتونال ‎١ Atonal homolog‏ " 10111 مختار من تتابع رقم ‎١‏ في خلايا المرضى أو أنسجتهم ‎Jala patient cells or tissues‏
؛ الجسم الحي ‎invivo‏ أو في المختبر 17080 20 وفقاً لعنصر الحماية رقم 0 حيث واحد على الأقل © من أوليجو النيوكليوتيد مضاد الحس ‎antisense oligonucleotide‏ يشتمل على واحد او أكثر من 1 التغييرات 8 المنتقاة من: واحد على الأقل من شقوق السكر المعدلة ‎modified sugar‏ ‎moiety ١‏ - واحد على الأقل من الروابط النيوكليوتيدية المعدلة ‎modified internucleoside linkage‏ 4 - واحد على الأقل من النيوكليوتيدات المعدلة ‎combinations تاداحتاو modified nucleotide‏ 4 منها.
‎-١١ ١‏ أوليجو نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ يستخدم 4( صناعة دواء لتغيير ‎upregulate‏ وظيفة ؟ ‎function‏ و/أو تعبير ‎expression‏ عديد نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ الاتونال ‎١ Atonal homolog‏ " 10111 مختار من تتابع رقم ‎١‏ في خلايا المرضى أو أنسجتهم ‎patient cells or tissues‏ داخل ؛ ‏ الجسم الحي 77700 أو في المختبر 207700 وفقاً لعنصر الحماية رقم ١٠؛ ‎Cus‏ واحد أو أكثر من ‎٠‏ التعديلات ‎modifications‏ والتغيرات ‎Jain‏ على واحد على الأقل من شقوق السكر المعدلة ‎modified sugar moiety ١‏ المنتقاة من 7- 0-ميتوكسي ‎2.0-methoxyethyl modified Jil‏ ‎sugar moiety ١‏ 5‘ 7-ميثوكسي ‎2-methoxy‏ 5 0-7 -الكيل ‎240-alkyl‏ ثنائية الحلقات ‎bicyclic‏ ‎A‏ ومركبات ‎combinations‏ منها.
‎YY ١‏ أوليجو نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ يستخدم .في صناعة دواء لتغيير ‎upregulate‏ وظيفة ؟ ‎function‏ و/أو ‎expression wd‏ عديد نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ الاتونال ‎١ Atonal homolog‏ ‎ATOHL "‏ مختار من تتابع رقم ‎١‏ في خلايا المرضى أو أنسجتهم ‎Jala patient cells or tissues‏ ؛ الجسم الحي 78:0 أو في المختبر 770 وفقاً لعنصر الحماية رقم ١٠؛‏ حيث واحد أو أكثر من ‎٠‏ التعديلات ‎modifications‏ علي روابط نيوكليوتيدية ‎modified internucleoside linkage‏ منتقاة من 1 فوسفوتيوات ‎phosphorothioate‏ - الكايل فوسفونات ‎alkylphosphonate‏ - فوسفورو ‎AU‏ الثيوات ‎ phosphorodithioate ~~ V‏ -_الكايل فوسفونوثيوات ‎ alkylphosphonothioate‏ - فوسفوراميد ‎phosphoramidate 4‏ - كاربامات ‎carbamate‏ — كربونات ‎carbonate‏ — فوسفات ثلاثي الاستر
هه carboxymethyl ester ‏كربوكسي ميثيل أستر‎ - acetamidate ‏اسيتاميد‎ phosphate friester * ‏ومركبات منها.‎ ٠
‎-١“ ١‏ أوليجو نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ يستخدم في صناعة دواء لتغيير ‎upregulate‏ وظيفة ‎function ¥‏ و/أو تعبير ‎expression‏ عديد نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ الاتونال ‎١ Atonal homolog‏ ‎ATOHL ©‏ مختار من تتابع رقم ‎١‏ في خلايا المرضى أو أنسجتهم ‎Jala patient cells or tissues‏ ؛ - الجسم الحي 217000 أو في المختبر 10/00 ‎ay in‏ لعنصر الحماية رقم ١٠؛‏ حيث واحد أو أكثر من © التعديلات ‎modifications‏ على نيوكليوتيد معدل منتقى من حمض نووي ببتيدي ‎peptide nucleic‏ ‎PNA acid 1‏ وحمض نووي مغلق ‎LNA locked nucleic acid‏ وحمض نووي ارابينو ‎arabino-‏ ‎FANA nucleic acid VY‏ ونظائر ‎analogue‏ ومشتقات ‎derivative‏ ومركبات منها.
‎adsl SVE‏ نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ يستخدم في صناعة دواء لتغيير ‎upregulate‏ وظيفة ‎function Y‏ و/أو تعبير ‎expression‏ عديد نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ الأتونال ‎١ Atonal homolog‏ ‎ATOHI "‏ مختار من التتابع رقم ‎١‏ في نظام بيولوجي ‎biological system‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ؛ ‏ ١ء‏ حيث واحد على الاقل من أوليجو النيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ يشتمل على تتابع واحد على الأقل من أوليجو التيوكليوتيد ‎oligonucleotide sequences‏ الموضح بالتتابع رقم ؟ و4.
‎-١# ١‏ أوليجو نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ يستخدم .في صناعة دواء ‎upregulate wail‏ وظيفة ‎function Y‏ و/أو ‎expression ud‏ جين نظير الاتونال ‎ATOHI1 ١ Atonal homolog‏ في خلايا » الثييات اى الأنسجة ‎mammalian cells or tissues‏ داخلياً ‎in vivo‏ أو ‎in vitro baja‏ مشتملة على ¢ ارتباط هذه الخلايا و/او الانسجة مع واحد على الأقل من ‎RNA‏ المتداخل القصير ‎short‏ ‎Aly interfering ©‏ يصل طولها ‎7١-١١‏ نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ حيث ان واحد على الأقل من ‎SIRNA 1‏ الطبيعي له على الأقل ‎٠‏ بحوالي ‎٠١9‏ نيوكليوتيدات متتثالية ‎consecutive nucleic‏ ‎acids V‏ على الأقل من جزء الحمض النووي ‎nucleic acids‏ الحس 5 ‎lf‏ المنقول من عديد نيوكليوتيد ‎polynucleotide A‏ نظير الاثونال ‎١ Atonal homolog‏ 10111م؛ وتتغير الوظيفة ‎function‏ و/او
Y 4 التعبير ‎expression‏ لنظير الاتونال١ ‎ATOHI‏ في خلايا الثدييات ‎mammalian cells‏ أو أنسجتها ‎tissues 0٠‏ داخلياً ‎invivo‏ أو خارجيا 7117770 ‎-١١ ١‏ أوليجو نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ يستخدم في صناعة دواء لتغيير ‎upregulate‏ وظيفة ‎function ¥‏ و/أو تغير ‎expression‏ جين نظير الاتونال ‎ATOH1 ١ Atonal homolog‏ في خلايا ‎ v‏ التدييات اى الأنسجة ‎mammalian cells or tissues‏ داخلياً ‎in vivo‏ أو خارجياً ‎vitro‏ :7 وفقاً لعنصر
؛ . الحماية رقم ‎(Vo‏ حيث أن أوليجو النيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ له على الأقل هوية تتابع ‎sequence identity ٠‏ 7200 لتتابع ‎RNA‏ المذكور من عديد نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ نظير الاتونال
‎.ATOH1 ١ Atonal homolog 1‏ ‎-١7 ١‏ أوليجو نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ 224% في صناعة دواء لتغيير ‎upregulate‏ وظيفة ‎function ¥‏ و/أو تعبير ‎expression‏ نظير الاتونال ‎١ Atonal homolog‏ 10111 في خلايا الثدييات ¥ وأنسجتها ‎in vivo Waly mammalian cells or tissues‏ او خارجيا ‎in vitro‏ مشتملة على: ‎Lig)‏ ‏؛ هذه الخلايا او الأنسجة بواحد على الأقل من أوليجو النيوكليوتيد المضاد للحس وحيد ‎Lall‏ ‎single stranded antisense oligonucleotide ٠‏ والذي ‎aly‏ طوله ‎70-١١‏ نيوكليوتيد ‎nucleotides‏ ‏1 والمتخصص في التتابعات غير المشفرة ‎noncoding sequences‏ من شريط ‎strand‏ من عديد ‎ V‏ نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ نظير الاتونال الحسي ‎natural antisense‏ او المضاد للحس حيث أن واحد على الأقل من أوليجو النيوكليوتيد مضاد الحس ‎antisense oligonucleotide‏ له هوية تتابع 8 حوالي ‎all lon‏ حمض نووي ‎sequence identity‏ واحد على الأقل موضح بالتتابع المحدد ‎٠١‏ بالأرقام ‎7-١‏ وتغيير ‎upregulating‏ وظيفة ‎function‏ و/او تعبير ‎expression‏ نظير_ الاتونال ‎١ Atonal homolog | 1)‏ 10111ه في خلايا الخييات أى أنسجتها ‎mammalian cells or tissues‏ داخلياً ‎invivo ١‏ أو خارجيا 1700 . ‎١‏ 8١-أوليجو‏ نيوكليوتيد معدّل ‎Glass modified oligonucleotide‏ من ‎١١‏ إلى ‎١٠‏ نيوكليوتيدات ‎nucleotides‏ ومشتمل على واحد على الأقل من التعديلات ‎Gua modification‏ يتم اختيار واحد
على الأقل من التعديلات ‎modification‏ من مشتقات السكر المعدلة ‎modified sugar moiety‏ —
؛ وواحد على الأقل من الروابط النيوكليوتيدية ‎modified internucleotide linkage‏ - وواحد على ‎٠‏ الأقل_ من النيوكليوتيدات المعدلة ‎modified nucleotide‏ ومركبات منها؛ حيث يكون أوليجو 1 النيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ مركب مضاد ‎natural antisense polynucleotide (wall‏ المذكور ‎١"‏ محدّد لجين ‎gene‏ نظير الاتونال ‎ATOHL ١ Atonal homolog‏ عديد النيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ ‎A‏ والذى تتغير وظيفته ‎function‏ و/او تعبيره ‎expression‏ من جين ‎gene‏ نظير الاتونال ‎Atonal‏ ‎homolog 9‏ 10131ه داخلياً 0 7 أو خارجيا ‎in vitro‏ مقارنة بجهاز التحكم الطبيعي ‎normal‏ ‎control ٠‏ وحيث أن الأوليجونيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ المذكور يتضمن على الأقل ‎٠‏ 759 من هوية ‎on‏ تتابع ‎sequence identity‏ لتتابع ‎sequence‏ مؤلف من ‎VY‏ أحماض نووية متعاقبة ‎consecutive‏ ‎nucleic acids 1‏ على الأقل ‎RNAL‏ منقول من نظير الأتونال ‎(ATOHI) ١ Atonal homolog‏ عديد ‎٠‏ النيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ وألليلات ‎calleles‏ نظائر ‎chomologs‏ أيزوفورمات ‎isoforms‏ مغايرات ‎cvariants ٠4‏ مشتقات ‎«derivatives‏ طفرات ‎(mutants‏ أجزاء ‎fragments‏ | توافقات ‎combinations‏ ‏| مشتقة منها.
‎-١١9 ١‏ أوليجونيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ‎VA‏ حيث أن الأوليجونيوكليوتيد ‎oligonucleotide ¥‏ المذكور يكون ‎Ye =o‏ نيوكليوتيدة ‎nucleotides‏ في الطول ‎length‏ ويتضمن على ‎IAs 8 x‏ مطابقة تتابع ‎sequence identity‏ للتكملة العكسية من 0— + ¥ نيوكليوتيدة ‎nucleotides‏ ‏؛ متعاقبة ضمن نسخة طبيعية ‎RNA‏ المنقول المذكور من جين ‎.ATOHI gene‏
‎١‏ ١٠-أوليجو‏ نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١9‏ حيث يشتمل واحد على الأقل من التعديلات ‎modification‏ على الروابط النيوكليوتيدية ‎internucleotide linkage‏ المعدلة ‎ov‏ المنثقاه من المجموعة المكونة _ من السفوسفوثيوات ‎phosphorothioate‏ والكايل فوسفونات ؛ ‎alkylphosphonate‏ - فوسفورو ثنائي الثوات ‎phosphorodithioate‏ — الكايل فوسفونوثيوات ‎alkylphosphonothioate ©‏ - كربامات ‎carbamate‏ - كربونات ‎carbonate‏ - فوسفات ثلاثي الاستر
— carboxymethyl ester ‏كربوكسي ميثيل أستر‎ — acetamidate ‏أسيتاميدات‎ — phosphate triester ‏ومركبات منها.‎ ١"
‎١‏ ١7”-أوليجو‏ نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١9‏ حيث يشتمل على واحد على " الأقل من الروابط النيوكليوتيدية الفوسفوروثيواتية ‎.phosphorothioate internucleotide linkage‏
‎١‏ 77-أوليجو نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ طبقا لعنصر الحماية رقم ‎١9‏ حيث يشتمل علي روابط " مدعمة من الفوسفوروثيوات ‎.phosphorothioate internucleotide linkages‏
‎١‏ 77-أوليجو نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١9‏ حيث يشتمل على ‎aly‏ على ‎Y‏ الأقل من النيوكليوتيدات المعدلة ‎modified nucleotide‏ وهذه النيوكليوتيدات المعدلة ‎modified‏ ‎nucleotide V‏ تنتقي من حمض نووي ببتيدي ‎peptide nucleic acid‏ وحمض نووي مغلق ‎locked‏ ‎LNA nucleic acid ~~ ¢‏ - نظير ‎canalogue‏ مفتق ‎derivative‏ 0 مركب منها.
‎١‏ 4 7-أوليجو نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١9‏ حيث يشتمل على مجموعة ¥ تعديلات ‎plurality of modifications‏ مشتملة على نيوكليوتيدات معدلة ‎modified nucleotides‏ ¥ منتقاه من الفوسفوروثيوات ‎phosphorothioate‏ — الكايل فوسفونات ‎alkylphosphonate‏ — فوسفور € وثنائي الثيوات ‎ phosphorodithicate‏ -_الكايل فوسفونوثيوات ‎alkylphosphonothioate‏ - © فوسفوراميدات ‎phosphoramidate‏ — كاربامات ‎carbamate‏ — كربونات ‎carbonate‏ - فوسفات ثلاثي 1 الاستر ‎phosphate triester‏ — اسيتاميدات ‎acetamidate‏ — كربوكسي ميقيل ‎carboxymethyl jiu)‏ ‎ester V‏ ومركبات متنها.
‎١‏ ©7-أوليجو نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١9‏ حيث يشتمل على مجموعة ‎ ¥‏ تعديلات ‎plurality of modifications‏ مشتملة على نيوكليوثيدات معدلة ‎modified nucleotides‏ ‎slime ¥‏ من: أحماض نووية ببتيدية ‎peptide nucleic acids‏ أحماض نووية مغلقة ‎locked nucleic‏ ؛ ‎acids‏ ومركبات ‎analogues‏ ونظائر ‎derivatives‏ ومشتقات منها.
ولا ‎١‏ 76-أوليجو نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١9‏ حيث يشتمل على واحد على " الأقل من شقوق السكر المعدلة ‎modified sugar moiety‏ المنتقاة من © ‎٠-7‏ ميثوكسي ايثيل -2-0 ‎methoxyethyl ¥‏ و 7- ميثنوكسي ‎2-methoxy‏ و "- © الكيل ‎2-O-alkyl‏ - شقوق السكر ثنائية ¢ الحلقة ‎bicyclic sugar moiety‏ ومركبات منها. ‎١‏ 77-أوليجو نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١9‏ حيث يشتمل على مجموعة " من التعديلات ‎plurality of modifications‏ المشتملة على شقوق السكر المعدلة ‎modified sugar‏ ‎moieties ¥‏ المنتقاة من َّ ‎٠-١"‏ ميثوكسي ايثيل ‎J 2-O-methoxyethyl‏ 7-ميثوكسي :2-080 - 4 ؟-ه الكيل ‎2'-O-alkyl‏ — شقوق السكر ثنائية الحلقة ‎bicyclic sugar moiety‏ ومركبات منها. ‎length ‏لعنصر الحماية رقم 15 حيث يصل طول‎ Ty oligonucleotide ‏786-أوليجو نيوكليوتيد‎ ١ ‏على الأقل ويتم‎ nucleotides ‏نيوكليوتيد‎ Yoo ‏_من © إلى‎ oligonucleotide ‏أوليجو النيوكليوتيد‎ " ‏عديد نيوكليوتيد‎ (pe antisense wall alias ‏أو‎ sense ‏حسي‎ strand ‏تهجينه بشريط‎ 7 oligonucleotide ‏واحد حيث أوليجو النيوكليوتيد‎ Atonal homolog ‏نظير الاتونال‎ polynucleotide ‏؛‎ ‎complementary sequence ‏على الأقل من التتابع التكميلي‎ 770 sequence identity ‏له هوية تتابع‎ © ‏على الأقل من تتابعات الحمض النووي المشفرة‎ consecutive nucleic acids ‏من 0 أحماض نووية‎ 1 ‏نيوكليوتيد‎ Mae ‏من‎ coding and/or noncoding nucleic acid sequences ‏ل و/أو غير المشفرة‎ .Atonal homolog ‏نظير الاتونال10111خم‎ polynucleotide A ‎: ‏حيث يكون لأوليجر‎ V4 ‏وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ oligonucleotide ‏79-أوليجو النيوكليوتيد‎ ١ ‏على الأقل لتتابع المكمل‎ 780. sequence identity ‏هوية تتابع‎ oligonucleotide ‏النيوكليتيد‎ " consecutive ‏لخمس أحماض أمينية على الأقل من تتابع حمض نووي‎ complementary sequence ¥ ‏من عديد نيوكليوتيد‎ coding and/or noncoding ‏و/أو غير مشفر‎ dda nucleic acids ‏؛‎
‎.ATOH1 ١ Atonal homolog ‏نظير الاتونال‎ polynucleotide ٠
ف
‎١‏ ١7-أوليجو‏ نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎٠9‏ حيث يتم تهجين أوليجو " النيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ لتعديلات تغيير ‎expression‏ و/أو وظيفة ‎function‏ واحد على الأقل من عديد نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ نظير الاثونال ‎Atonal homolog‏ واحد داخلياً ‎in vivo‏ أو ؛ خارجياً ‎vitro‏ مقارنة بمنطقة التحكم الطبيعية ‎.normal control‏
‎١‏ ١7-أوليجر‏ نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎٠9‏ حيث يشتمل على تتابعات ‎sequences ١"‏ موضحة كالتتابع المحدد بأرقام 7
‎١‏ ؟؟-تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ مشتمل على واحد أو أكثر من " الأوليجونيوكليوتيدات ‎oligonucleotides‏ المخصصة لواحد أو أكثر من نظير أتونال ‎Atonal‏ ‎(ATOHI) ١ homolog 7"‏ عديد النيوكليوتيد ‎polynucleotides‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم 8 وسواغ ؛ مقبول صيدلانيا ‎.pharmaceutically acceptable excipient‏
‏©©-التركيبة ‎Gb composition‏ لعنصر الحماية ‎FY‏ حيث يحتوي أوليجو النيوكليوتيد ‎oligonucleotides‏ على حوالي 7460 على الأقل من هوية التتابع ‎sequence identity‏ مقارنة بأي ‎YF‏ من التتابعات النيوكليوتيدية ‎nucleotide sequences‏ الموضحة بالتتابع المحدد بالأرقام ا ‎TE)‏ التركيبة ‎Ty composition‏ لعنصر الحماية رقم © حيث يشتمل أوليجو النيوكليوتيد ‎oligonucleotides ¥‏ على تتابعات ‎nucleotide sequences‏ موضحة بالتتابع المحدد بالأرقام ا
‎١‏ #»#- التركيبة ‎composition‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎(YE‏ حيث أوليجو النيوكليوتيد ‎oligonucleotides "‏ موضح بالتتابع ‎nucleotide sequences‏ المحدد برقم ؛ و3 مشتملاً على واحد أو ‎Y‏ اكثر من التعديلات ‎modifications‏ او الاستبدالات ‎.substitutions‏
‎١‏ +©- التركيبة ‎composition‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎(FO‏ حيث واحد او أكثر من التعديلات ‎modifications‏ تنتقي .من فوسفورو ثيوات ‎Jie — phosphorothioate‏ فوسفونات ‎methylphosphonate ~~ ¥‏ - حمض نووي يبتيدي ‎peptide nucleic acid‏ — حمض نووي مغلق ‎locked‏ ‎nucleic acid ¢‏ ومركبات منها.
YY
‎TY‏ أوليجو نيوكليوتيد ‎oligonucleotide‏ يستخدم في صناعة دواء لعلاج مرض ‎disease‏ متعلق ‎Y‏ بعديد نيوكليوتيد نظير الاتونال ‎١ Atonal homolog‏ مختار من التتابع رقم ‎١‏ مشتملة على: اعطاء
‏" المريض ‎deja‏ فعالة ‎therapeutically effective dose‏ من واحد على الأقل من أوليجو النيوكليوتيد
‏؛ المرتبط بتتابع مضاد للحس رحيد الخيط ‎single stranded antisense oligonucleotide‏ من ‎als‏ ‏على الأقل من عديد النيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ نظير الاتونال ‎١ Atonal homolog‏ واحد من ‎٠١‏ ‏0 إلى ‎١‏ نيوكليوتيدات 55 في الطول تكون ‎complementary Ae‏ مع ترتبط بعقاقير ‎V‏ طبيعية ‎natural antisense sequence‏ لعديد النيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ نظير الاتونال ‎Atonal‏ ‎١ homolog A‏ واحد على الأقل المذكور وتغير تعبير ‎expression‏ عديد نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ ‏4 نظير الاتونال واحد المذكور؛ بالتالي تقوم بالوقاية من أو معالجة المرض المرتبط بواحد على الأقل ‎ga ٠‏ عديد نيوكليوتيد نظير الاتونال ‎١ Atonal homolog‏ و/او واحد على الاقل من نواتجه المشفرة ‎Cus encoded product ١١‏ يتم اختيار المرض ‎disease‏ أو الحالة ‎condition‏ المذكورة من المجموعة ‎١‏ المؤلفة من مرض ‎disease‏ أو اضطراب ‎disorder‏ مرتبط بوظيفة غير طبيعية ‎abnormal function‏ ‎٠"‏ و/أو تعبير ‎ATOHI expression‏ — سرطان ‎cancer‏ — مرض ‎disease‏ أو خلل ‎disorder‏ مرتبط ‎NE‏ بقصور في ممر أو طريق اشارة ‎signaling pathway P53‏ 53م ‎defective‏ - مرض أو خلل مكثر ‎JS — proliferative disease or disorder | ٠5‏ عدد ‎WAN‏ غير الطبيعية ‎abnormal cell‏ ‎proliferation ٠‏ - أمراض عصبية ‎neurological disease or disorder‏ — أمراض سمعية ‎disease‏ ‎or disorder associated with auditory system V‏ مختارة من الصمٌ 0680-685؛ فقدان السمع ‎all‏ ‎cpartial hearing loss VA‏ العيب الدهليزي ‎vestibular defects‏ بسبب تلف أو فقدان خلايا الشعر الأذن ‎٠‏ الداخلية ‎inner ear hair cells‏ ¢ مرض أو اضطراب يرتبط مع النظام الدهليزي ‎disease or disorder‏ ‎associated with vestibular system Y.‏ مختار من فقدان خلايا الشعر الدهليزي ‎loss of vestibular‏ ‎haircells ١١‏ أو اضطراب التوازن ‎balance disorder‏ هشاشة العظام ‎osteoarthritis‏ مرض ‎disease‏ ‎١"‏ أو اضطراب ‎disorder‏ يرتبط مع مسار الشق ‎Notch signaling pathway Notch‏ » ومرض معوي
VY ‏التهاب الأمعاء‎ (colitis ‏مختار من التهاب القولون‎ intestinal disease or disorder ‏أو اضطراب‎ vr ‏مرض أو اضطراب‎ 0091160 odontogenesis ‏أو ضعف تكون السن‎ intestinal inflammation ~~ Y¢ disease or disorder associated with conscious ‏مرتبط مع استقبال الحس العميق الواعي‎ YO disease or disorder associated ‏مرض أو اضطراب مرتبط مع الحس الداخلي‎ «proprioception 1 disease or disorder associated with ‏ومرض أو اضطراب التنفس ذي الصلة‎ ewith interoception YY .respiration 74 ‏وفقاً‎ disease ‏يستخدم في صناعة دواء لعلاج مرض‎ oligonucleotide ‏أوليجو نيوكليوتيد‎ YA ‏المرتبط بواحد على الأقل من عديد نيوكليوتيد‎ disease ‏أن المرض‎ Cus TV ‏لعنصر الحماية رقم‎ _" disease or ‏المختار من: مرض أو اضطراب مرتبط بالنظام السمعي‎ ATOHI polynucleotide ‏فقدان‎ deafness pall ‏مختارة على سبيل المثال من‎ disorder associated with auditory system ‏؛‎ ‏تلف أو فقدان‎ cay vestibular defects ‏الدهليزي‎ cued) cpartial hearing loss ell ‏السمع‎ 0 ‏أو اضطراب التوازن‎ copes damage or loss of inner ear hair cells ‏خلايا الشعر الأذن الداخلية‎ ١ or ¢ osteoarthritis ‏هشاشة العظام‎ copes disease or disorder associated with vestibular system ‏لا‎ ‎disease or disorder associated with Notch Notch ‏مرض أو اضطراب يرتبط مع مسار الشق‎ A ‏مختار من التهاب‎ intestinal disease or disorder ‏ومرض معوي أو اضطراب‎ signaling pathway ~~ ¢ impaired ‏أو ضعف تكون السن‎ intestinal inflammation ‏التهاب الأمعاء‎ «colitis ‏القولون‎ ٠ disease or disorder ‏مرض أو اضطراب مرتبط مع استقبال الحس العميق الواعي‎ codontogenesis ١١ ‏مرض أو اضطراب مرتبط مع الحس الداخلي‎ associated with conscious proprioception 7 .disease or disorder associated with interoception ٠7
SA111320487A 2010-05-26 2011-05-28 معالجة الأمراض المتعلقة بنظير الاتونال atoh1 عن طريق منع نسخ المضاد الحسي الطبيعي للـ atoh1 SA111320487B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34865610P 2010-05-26 2010-05-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA111320487B1 true SA111320487B1 (ar) 2015-01-08

Family

ID=45004739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA111320487A SA111320487B1 (ar) 2010-05-26 2011-05-28 معالجة الأمراض المتعلقة بنظير الاتونال atoh1 عن طريق منع نسخ المضاد الحسي الطبيعي للـ atoh1

Country Status (15)

Country Link
US (4) US8895528B2 (ar)
EP (2) EP2576783B1 (ar)
JP (2) JP5973996B2 (ar)
KR (2) KR20180053419A (ar)
CN (2) CN107412251A (ar)
AR (1) AR081420A1 (ar)
CA (1) CA2799207C (ar)
DK (1) DK2576783T3 (ar)
ES (1) ES2664572T3 (ar)
HK (1) HK1250742A1 (ar)
NO (1) NO2576783T3 (ar)
RU (1) RU2585229C2 (ar)
SA (1) SA111320487B1 (ar)
TW (2) TWI614016B (ar)
WO (1) WO2011150005A2 (ar)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007334260A1 (en) 2006-11-15 2008-06-26 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Generation of inner ear cells
EP2576783B1 (en) 2010-05-26 2017-11-29 CuRNA, Inc. Treatment of atonal homolog 1 (atoh1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to atoh1
US9920317B2 (en) 2010-11-12 2018-03-20 The General Hospital Corporation Polycomb-associated non-coding RNAs
ES2633565T3 (es) 2010-11-12 2017-09-22 The General Hospital Corporation ARN no codificantes asociados a polycomb
CA2873779A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rana Therapeutics Inc. Compositions and methods for modulating mecp2 expression
US10174323B2 (en) 2012-05-16 2019-01-08 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating ATP2A2 expression
AU2013262700A1 (en) 2012-05-16 2015-01-22 Rana Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating hemoglobin gene family expression
EP2850185A4 (en) 2012-05-16 2015-12-30 Rana Therapeutics Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING UTRN EXPRESSION
US10059941B2 (en) 2012-05-16 2018-08-28 Translate Bio Ma, Inc. Compositions and methods for modulating SMN gene family expression
DK2850189T3 (en) 2012-05-16 2019-02-25 Translate Bio Ma Inc COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR MODULATING GENEPRESSION
US10837014B2 (en) 2012-05-16 2020-11-17 Translate Bio Ma, Inc. Compositions and methods for modulating SMN gene family expression
US20150209367A1 (en) 2012-09-07 2015-07-30 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Treating Hearing Loss
CA2887642A1 (en) * 2012-11-02 2014-05-08 Genesys Research Institute Compositions and methods for auditory therapy
US9572815B2 (en) 2013-03-15 2017-02-21 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions of p27KIP1 transcriptional modulators
WO2016022776A2 (en) * 2014-08-06 2016-02-11 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Increasing atoh1 life to drive sensorineural hair cell differentiantion
TWI710635B (zh) * 2014-10-09 2020-11-21 美商珍維克公司 編碼人類無調同源物-1(hath1)之腺病毒載體
US10858650B2 (en) 2014-10-30 2020-12-08 The General Hospital Corporation Methods for modulating ATRX-dependent gene repression
US10900036B2 (en) 2015-03-17 2021-01-26 The General Hospital Corporation RNA interactome of polycomb repressive complex 1 (PRC1)
CN108137595B (zh) 2015-06-18 2021-04-20 听治疗有限责任公司 预防和治疗听力损失的方法和组合物
US11185536B2 (en) 2015-12-04 2021-11-30 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treatment of hearing loss by inhibition of casein kinase 1
CN109219439B (zh) 2016-01-29 2022-09-20 马萨诸塞眼科耳科诊所 内耳支持细胞的扩增和分化及其使用方法
MX2019005101A (es) 2016-11-01 2019-08-22 Univ New York State Res Found Microarns modificados con 5-halouracilo y su uso en el tratamiento del cancer.
US11883491B2 (en) 2017-05-03 2024-01-30 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Compositions and methods for prevention and treatment of hearing loss
CA3145567A1 (en) * 2019-07-04 2021-01-07 Ractigen Therapeutics Oligomeric nucleic acid molecule activating atoh1 gene and use thereof
WO2021118924A2 (en) 2019-12-12 2021-06-17 Ting Therapeutics Llc Compositions and methods for the prevention and treatment of hearing loss
WO2022020114A2 (en) 2020-07-10 2022-01-27 Ting Therapeutics Llc Methods for the prevention and treatment of hearing loss

Family Cites Families (400)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US510892A (en) 1893-12-19 Brush-holder
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US4469863A (en) 1980-11-12 1984-09-04 Ts O Paul O P Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof
US4534899A (en) 1981-07-20 1985-08-13 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US4426330A (en) 1981-07-20 1984-01-17 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US5023243A (en) 1981-10-23 1991-06-11 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same
US4476301A (en) 1982-04-29 1984-10-09 Centre National De La Recherche Scientifique Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon
JPS5927900A (ja) 1982-08-09 1984-02-14 Wakunaga Seiyaku Kk 固定化オリゴヌクレオチド
FR2540122B1 (fr) 1983-01-27 1985-11-29 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes comportant une sequence d'oligonucleotide liee a un agent d'intercalation, leur procede de synthese et leur application
US4605735A (en) 1983-02-14 1986-08-12 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Oligonucleotide derivatives
US4948882A (en) 1983-02-22 1990-08-14 Syngene, Inc. Single-stranded labelled oligonucleotides, reactive monomers and methods of synthesis
NZ207394A (en) 1983-03-08 1987-03-06 Commw Serum Lab Commission Detecting or determining sequence of amino acids
US4824941A (en) 1983-03-10 1989-04-25 Julian Gordon Specific antibody to the native form of 2'5'-oligonucleotides, the method of preparation and the use as reagents in immunoassays or for binding 2'5'-oligonucleotides in biological systems
US4587044A (en) 1983-09-01 1986-05-06 The Johns Hopkins University Linkage of proteins to nucleic acids
US5118802A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology DNA-reporter conjugates linked via the 2' or 5'-primary amino group of the 5'-terminal nucleoside
US5118800A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide
US5550111A (en) 1984-07-11 1996-08-27 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof
FR2567892B1 (fr) 1984-07-19 1989-02-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons
US5258506A (en) 1984-10-16 1993-11-02 Chiron Corporation Photolabile reagents for incorporation into oligonucleotide chains
US5430136A (en) 1984-10-16 1995-07-04 Chiron Corporation Oligonucleotides having selectably cleavable and/or abasic sites
US5367066A (en) 1984-10-16 1994-11-22 Chiron Corporation Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites
US4828979A (en) 1984-11-08 1989-05-09 Life Technologies, Inc. Nucleotide analogs for nucleic acid labeling and detection
US4754065A (en) 1984-12-18 1988-06-28 Cetus Corporation Precursor to nucleic acid probe
FR2575751B1 (fr) 1985-01-08 1987-04-03 Pasteur Institut Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques
US5185444A (en) 1985-03-15 1993-02-09 Anti-Gene Deveopment Group Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages
US5235033A (en) 1985-03-15 1993-08-10 Anti-Gene Development Group Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof
US5166315A (en) 1989-12-20 1992-11-24 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5506337A (en) 1985-03-15 1996-04-09 Antivirals Inc. Morpholino-subunit combinatorial library and method
US5405938A (en) 1989-12-20 1995-04-11 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4762779A (en) 1985-06-13 1988-08-09 Amgen Inc. Compositions and methods for functionalizing nucleic acids
US4800159A (en) 1986-02-07 1989-01-24 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences
US5317098A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Hiroaki Shizuya Non-radioisotope tagging of fragments
JPS638396A (ja) 1986-06-30 1988-01-14 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd ポリ標識化オリゴヌクレオチド誘導体
DE3788914T2 (de) 1986-09-08 1994-08-25 Ajinomoto Kk Verbindungen zur Spaltung von RNS an eine spezifische Position, Oligomere, verwendet bei der Herstellung dieser Verbindungen und Ausgangsprodukte für die Synthese dieser Oligomere.
US5276019A (en) 1987-03-25 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US5264423A (en) 1987-03-25 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US4904582A (en) 1987-06-11 1990-02-27 Synthetic Genetics Novel amphiphilic nucleic acid conjugates
AU598946B2 (en) 1987-06-24 1990-07-05 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine Nucleoside derivatives
US5585481A (en) 1987-09-21 1996-12-17 Gen-Probe Incorporated Linking reagents for nucleotide probes
US4924624A (en) 1987-10-22 1990-05-15 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof
US5188897A (en) 1987-10-22 1993-02-23 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates
US5525465A (en) 1987-10-28 1996-06-11 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine Oligonucleotide-polyamide conjugates and methods of production and applications of the same
DE3738460A1 (de) 1987-11-12 1989-05-24 Max Planck Gesellschaft Modifizierte oligonukleotide
US4866042A (en) 1987-11-18 1989-09-12 Neuwelt Edward A Method for the delivery of genetic material across the blood brain barrier
US5403711A (en) 1987-11-30 1995-04-04 University Of Iowa Research Foundation Nucleic acid hybridization and amplification method for detection of specific sequences in which a complementary labeled nucleic acid probe is cleaved
DE3855864T2 (de) 1987-11-30 1997-09-25 Univ Iowa Res Found Durch modifikationen an der 3'-terminalen phosphodiesterbindung stabilisierte dna moleküle, ihre verwendung als nukleinsäuresonden sowie als therapeutische mittel zur hemmung der expression spezifischer zielgene
US5288512A (en) 1987-12-15 1994-02-22 The Procter & Gamble Company Reduced calorie fats made from triglycerides containing medium and long chain fatty acids
US5082830A (en) 1988-02-26 1992-01-21 Enzo Biochem, Inc. End labeled nucleotide probe
JPH03503894A (ja) 1988-03-25 1991-08-29 ユニバーシィティ　オブ　バージニア　アランミ　パテンツ　ファウンデイション オリゴヌクレオチド　ｎ‐アルキルホスホラミデート
NL8800756A (nl) 1988-03-25 1989-10-16 Vereniging Voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs Genetisch gemanipuleerde plantecellen en planten, alsmede daarvoor bruikbaar recombinant dna.
US5278302A (en) 1988-05-26 1994-01-11 University Patents, Inc. Polynucleotide phosphorodithioates
US5109124A (en) 1988-06-01 1992-04-28 Biogen, Inc. Nucleic acid probe linked to a label having a terminal cysteine
US5216141A (en) 1988-06-06 1993-06-01 Benner Steven A Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages
US5175273A (en) 1988-07-01 1992-12-29 Genentech, Inc. Nucleic acid intercalating agents
US5262536A (en) 1988-09-15 1993-11-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reagents for the preparation of 5'-tagged oligonucleotides
US5512439A (en) 1988-11-21 1996-04-30 Dynal As Oligonucleotide-linked magnetic particles and uses thereof
US5457183A (en) 1989-03-06 1995-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydroxylated texaphyrins
US5599923A (en) 1989-03-06 1997-02-04 Board Of Regents, University Of Tx Texaphyrin metal complexes having improved functionalization
US5354844A (en) 1989-03-16 1994-10-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Protein-polycation conjugates
US6294520B1 (en) 1989-03-27 2001-09-25 Albert T. Naito Material for passage through the blood-brain barrier
US5108921A (en) 1989-04-03 1992-04-28 Purdue Research Foundation Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules
US5391723A (en) 1989-05-31 1995-02-21 Neorx Corporation Oligonucleotide conjugates
US5256775A (en) 1989-06-05 1993-10-26 Gilead Sciences, Inc. Exonuclease-resistant oligonucleotides
US4958013A (en) 1989-06-06 1990-09-18 Northwestern University Cholesteryl modified oligonucleotides
US5227170A (en) 1989-06-22 1993-07-13 Vestar, Inc. Encapsulation process
US6203976B1 (en) 1989-07-18 2001-03-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing compositions comprising chemicals capable of transcriptional modulation
US5451463A (en) 1989-08-28 1995-09-19 Clontech Laboratories, Inc. Non-nucleoside 1,3-diol reagents for labeling synthetic oligonucleotides
US5134066A (en) 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
US5254469A (en) 1989-09-12 1993-10-19 Eastman Kodak Company Oligonucleotide-enzyme conjugate that can be used as a probe in hybridization assays and polymerase chain reaction procedures
US5591722A (en) 1989-09-15 1997-01-07 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5527528A (en) 1989-10-20 1996-06-18 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Solid-tumor treatment method
US5356633A (en) 1989-10-20 1994-10-18 Liposome Technology, Inc. Method of treatment of inflamed tissues
US5399676A (en) 1989-10-23 1995-03-21 Gilead Sciences Oligonucleotides with inverted polarity
US5264564A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences Oligonucleotide analogs with novel linkages
US5264562A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs with novel linkages
ATE269870T1 (de) 1989-10-24 2004-07-15 Isis Pharmaceuticals Inc 2'-modifizierte oligonukleotide
US5292873A (en) 1989-11-29 1994-03-08 The Research Foundation Of State University Of New York Nucleic acids labeled with naphthoquinone probe
US5177198A (en) 1989-11-30 1993-01-05 University Of N.C. At Chapel Hill Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates
US5457189A (en) 1989-12-04 1995-10-10 Isis Pharmaceuticals Antisense oligonucleotide inhibition of papillomavirus
US5130302A (en) 1989-12-20 1992-07-14 Boron Bilogicals, Inc. Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US5469854A (en) 1989-12-22 1995-11-28 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of preparing gas-filled liposomes
US5486603A (en) 1990-01-08 1996-01-23 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide having enhanced binding affinity
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US5578718A (en) 1990-01-11 1996-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Thiol-derivatized nucleosides
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US5587361A (en) 1991-10-15 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5852188A (en) 1990-01-11 1998-12-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
US5623065A (en) 1990-08-13 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped 2' modified oligonucleotides
US5670633A (en) 1990-01-11 1997-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US5587470A (en) 1990-01-11 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5149797A (en) 1990-02-15 1992-09-22 The Worcester Foundation For Experimental Biology Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides
US5220007A (en) 1990-02-15 1993-06-15 The Worcester Foundation For Experimental Biology Method of site-specific alteration of RNA and production of encoded polypeptides
US5214136A (en) 1990-02-20 1993-05-25 Gilead Sciences, Inc. Anthraquinone-derivatives oligonucleotides
WO1991013080A1 (en) 1990-02-20 1991-09-05 Gilead Sciences, Inc. Pseudonucleosides and pseudonucleotides and their polymers
US5321131A (en) 1990-03-08 1994-06-14 Hybridon, Inc. Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling
US5470967A (en) 1990-04-10 1995-11-28 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages
US5264618A (en) 1990-04-19 1993-11-23 Vical, Inc. Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules
GB9009980D0 (en) 1990-05-03 1990-06-27 Amersham Int Plc Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides
US6034233A (en) 1990-05-04 2000-03-07 Isis Pharmaceuticals Inc. 2'-O-alkylated oligoribonucleotides and phosphorothioate analogs complementary to portions of the HIV genome
ATE167523T1 (de) 1990-05-11 1998-07-15 Microprobe Corp Teststreifen zum eintauchen für nukleinsäure- hybridisierungsassays und verfahren zur kovalenten immobilisierung von oligonucleotiden
IE66205B1 (en) 1990-06-14 1995-12-13 Paul A Bartlett Polypeptide analogs
US5650489A (en) 1990-07-02 1997-07-22 The Arizona Board Of Regents Random bio-oligomer library, a method of synthesis thereof, and a method of use thereof
US5218105A (en) 1990-07-27 1993-06-08 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
US5138045A (en) 1990-07-27 1992-08-11 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
US5688941A (en) 1990-07-27 1997-11-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of making conjugated 4' desmethyl nucleoside analog compounds
JPH0874B2 (ja) 1990-07-27 1996-01-10 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 遺伝子発現を検出および変調するヌクレアーゼ耐性、ピリミジン修飾オリゴヌクレオチド
US5608046A (en) 1990-07-27 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
US5677437A (en) 1990-07-27 1997-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5623070A (en) 1990-07-27 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5541307A (en) 1990-07-27 1996-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof
US5618704A (en) 1990-07-27 1997-04-08 Isis Pharmacueticals, Inc. Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling
US5489677A (en) 1990-07-27 1996-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms
AU667459B2 (en) 1990-08-03 1996-03-28 Sanofi Compounds and methods for inhibiting gene expression
US5245022A (en) 1990-08-03 1993-09-14 Sterling Drug, Inc. Exonuclease resistant terminally substituted oligonucleotides
US5177196A (en) 1990-08-16 1993-01-05 Microprobe Corporation Oligo (α-arabinofuranosyl nucleotides) and α-arabinofuranosyl precursors thereof
US5512667A (en) 1990-08-28 1996-04-30 Reed; Michael W. Trifunctional intermediates for preparing 3'-tailed oligonucleotides
US5214134A (en) 1990-09-12 1993-05-25 Sterling Winthrop Inc. Process of linking nucleosides with a siloxane bridge
US5561225A (en) 1990-09-19 1996-10-01 Southern Research Institute Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages
US5596086A (en) 1990-09-20 1997-01-21 Gilead Sciences, Inc. Modified internucleoside linkages having one nitrogen and two carbon atoms
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
WO1992008728A1 (en) 1990-11-08 1992-05-29 Hybridon, Inc. Incorporation of multiple reporter groups on synthetic oligonucleotides
CA2096222C (en) 1990-11-13 1998-12-29 Stephen D. Lupton Bifunctional selectable fusion genes
JP3220180B2 (ja) 1991-05-23 2001-10-22 三菱化学株式会社 薬剤含有タンパク質結合リポソーム
US5719262A (en) 1993-11-22 1998-02-17 Buchardt, Deceased; Ole Peptide nucleic acids having amino acid side chains
US5539082A (en) 1993-04-26 1996-07-23 Nielsen; Peter E. Peptide nucleic acids
US5714331A (en) 1991-05-24 1998-02-03 Buchardt, Deceased; Ole Peptide nucleic acids having enhanced binding affinity, sequence specificity and solubility
US5371241A (en) 1991-07-19 1994-12-06 Pharmacia P-L Biochemicals Inc. Fluorescein labelled phosphoramidites
US6307040B1 (en) 1992-03-05 2001-10-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5571799A (en) 1991-08-12 1996-11-05 Basco, Ltd. (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response
US7217571B1 (en) 1991-08-21 2007-05-15 The Regents Of The University Of California Gene therapy by small fragment homologous replacement
US5474796A (en) 1991-09-04 1995-12-12 Protogene Laboratories, Inc. Method and apparatus for conducting an array of chemical reactions on a support surface
NZ244306A (en) 1991-09-30 1995-07-26 Boehringer Ingelheim Int Composition for introducing nucleic acid complexes into eucaryotic cells, complex containing nucleic acid and endosomolytic agent, peptide with endosomolytic domain and nucleic acid binding domain and preparation
US5521291A (en) 1991-09-30 1996-05-28 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Conjugates for introducing nucleic acid into higher eucaryotic cells
US5576302A (en) 1991-10-15 1996-11-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating hepatitis C virus having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5661134A (en) 1991-10-15 1997-08-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating Ha-ras or Ki-ras having phosphorothioate linkages of high chiral purity
EP0538194B1 (de) 1991-10-17 1997-06-04 Novartis AG Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte
US6335434B1 (en) 1998-06-16 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc., Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates
US5605662A (en) 1993-11-01 1997-02-25 Nanogen, Inc. Active programmable electronic devices for molecular biological analysis and diagnostics
US5484908A (en) 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
US5700922A (en) 1991-12-24 1997-12-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules
US5595726A (en) 1992-01-21 1997-01-21 Pharmacyclics, Inc. Chromophore probe for detection of nucleic acid
US5565552A (en) 1992-01-21 1996-10-15 Pharmacyclics, Inc. Method of expanded porphyrin-oligonucleotide conjugate synthesis
FR2687679B1 (fr) 1992-02-05 1994-10-28 Centre Nat Rech Scient Oligothionucleotides.
US5573905A (en) 1992-03-30 1996-11-12 The Scripps Research Institute Encoded combinatorial chemical libraries
US5633360A (en) 1992-04-14 1997-05-27 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation
IL101600A (en) 1992-04-15 2000-02-29 Yissum Res Dev Co Synthetic partially phosphorothioated antisense oligodeoxynucleotides and pharmaceutical compositions containing them
US5434257A (en) 1992-06-01 1995-07-18 Gilead Sciences, Inc. Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages
EP0577558A2 (de) 1992-07-01 1994-01-05 Ciba-Geigy Ag Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte
US5272250A (en) 1992-07-10 1993-12-21 Spielvogel Bernard F Boronated phosphoramidate compounds
US5652355A (en) 1992-07-23 1997-07-29 Worcester Foundation For Experimental Biology Hybrid oligonucleotide phosphorothioates
US5288514A (en) 1992-09-14 1994-02-22 The Regents Of The University Of California Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support
HU219304B (en) 1992-09-25 2001-03-28 Inst Nat Sante Rech Med Recombinant adenovirus derived vectors for the transfer of foreign genes into cells of the central nervous system, pharmaceutical preparations containing them and processes for their production
US6710174B2 (en) 2001-09-13 2004-03-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of vascular endothelial growth factor receptor-1 expression
ES2182832T3 (es) 1992-10-15 2003-03-16 Toray Industries Procedimiento para la produccion de una proteina recombinante de antigeno chmii en microorganismos.
US5583020A (en) 1992-11-24 1996-12-10 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Permeability enhancers for negatively charged polynucleotides
US5574142A (en) 1992-12-15 1996-11-12 Microprobe Corporation Peptide linkers for improved oligonucleotide delivery
JP3351476B2 (ja) 1993-01-22 2002-11-25 三菱化学株式会社 リン脂質誘導体及びそれを含有するリポソーム
US5476925A (en) 1993-02-01 1995-12-19 Northwestern University Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups
US5395619A (en) 1993-03-03 1995-03-07 Liposome Technology, Inc. Lipid-polymer conjugates and liposomes
GB9304618D0 (en) 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
AU6449394A (en) 1993-03-30 1994-10-24 Sterling Winthrop Inc. Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them
HU9501974D0 (en) 1993-03-31 1995-09-28 Sterling Winthrop Inc Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages
DE4311944A1 (de) 1993-04-10 1994-10-13 Degussa Umhüllte Natriumpercarbonatpartikel, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Wasch-, Reinigungs- und Bleichmittelzusammensetzungen
US5462854A (en) 1993-04-19 1995-10-31 Beckman Instruments, Inc. Inverse linkage oligonucleotides for chemical and enzymatic processes
CN1123038A (zh) 1993-05-11 1996-05-22 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 阻止异常剪接的反义寡核苷酸及其使用方法
FR2705361B1 (fr) * 1993-05-18 1995-08-04 Centre Nat Rech Scient Vecteurs viraux et utilisation en thérapie génique.
JPH09500783A (ja) 1993-05-21 1997-01-28 ターゲッティッド ジェネティクス コーポレイション シトシンデアミナーゼ（ｃｄ）遺伝子に基づく二機能性選択融合遺伝子
IT1264857B1 (it) 1993-06-21 1996-10-17 Zambon Spa Composizione farmaceutica liquida per uso orale contenente acido 2-(4-isobutilfenil) propionico
US5534259A (en) 1993-07-08 1996-07-09 Liposome Technology, Inc. Polymer compound and coated particle composition
US5417978A (en) 1993-07-29 1995-05-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Liposomal antisense methyl phosphonate oligonucleotides and methods for their preparation and use
EP0728139B1 (en) 1993-09-03 2003-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US5491084A (en) 1993-09-10 1996-02-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Uses of green-fluorescent protein
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
EP0734436B1 (en) 1993-11-30 1999-04-14 McGILL UNIVERSITY Inhibition of dna methyltransferase
US5908779A (en) 1993-12-01 1999-06-01 University Of Connecticut Targeted RNA degradation using nuclear antisense RNA
US5457187A (en) 1993-12-08 1995-10-10 Board Of Regents University Of Nebraska Oligonucleotides containing 5-fluorouracil
ATE196311T1 (de) 1993-12-09 2000-09-15 Univ Jefferson Verbindungen und verfahren zur ortsspezifischen mutation in eukaryotischen zellen
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5593853A (en) 1994-02-09 1997-01-14 Martek Corporation Generation and screening of synthetic drug libraries
AU1925195A (en) 1994-02-22 1995-09-04 Dana-Farber Cancer Institute Nucleic acid delivery system, method of synthesis and uses thereof
US5902880A (en) 1994-08-19 1999-05-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. RNA polymerase III-based expression of therapeutic RNAs
ES2079316B1 (es) 1994-02-23 1996-08-16 Univ Oviedo Sistema integrado flotacion-biologico de tratamiento de aguas residuales.
US5539083A (en) 1994-02-23 1996-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Peptide nucleic acid combinatorial libraries and improved methods of synthesis
US6551618B2 (en) 1994-03-15 2003-04-22 University Of Birmingham Compositions and methods for delivery of agents for neuronal regeneration and survival
US6015880A (en) 1994-03-16 2000-01-18 California Institute Of Technology Method and substrate for performing multiple sequential reactions on a matrix
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5627053A (en) 1994-03-29 1997-05-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid
US5625050A (en) 1994-03-31 1997-04-29 Amgen Inc. Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
US5807522A (en) 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
US5543152A (en) 1994-06-20 1996-08-06 Inex Pharmaceuticals Corporation Sphingosomes for enhanced drug delivery
US5525735A (en) 1994-06-22 1996-06-11 Affymax Technologies Nv Methods for synthesizing diverse collections of pyrrolidine compounds
US5549974A (en) 1994-06-23 1996-08-27 Affymax Technologies Nv Methods for the solid phase synthesis of thiazolidinones, metathiazanones, and derivatives thereof
US5597696A (en) 1994-07-18 1997-01-28 Becton Dickinson And Company Covalent cyanine dye oligonucleotide conjugates
US5597909A (en) 1994-08-25 1997-01-28 Chiron Corporation Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use
US5580731A (en) 1994-08-25 1996-12-03 Chiron Corporation N-4 modified pyrimidine deoxynucleotides and oligonucleotide probes synthesized therewith
US5591721A (en) 1994-10-25 1997-01-07 Hybridon, Inc. Method of down-regulating gene expression
US6645943B1 (en) 1994-10-25 2003-11-11 Hybridon, Inc. Method of down-regulating gene expression
US5512295A (en) 1994-11-10 1996-04-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Synthetic liposomes for enhanced uptake and delivery
FR2727867B1 (fr) 1994-12-13 1997-01-31 Rhone Poulenc Rorer Sa Transfert de genes dans les motoneurones medullaires au moyen de vecteurs adenoviraux
GB9501465D0 (en) 1995-01-25 1995-03-15 King S College London Nucleoside phosphorothioate derivatives,synthesis and use thereof
DE19502912A1 (de) 1995-01-31 1996-08-01 Hoechst Ag G-Cap Stabilisierte Oligonucleotide
IT1276642B1 (it) 1995-03-03 1997-11-03 Consiglio Nazionale Ricerche Trascritto antisenso presente in linfociti b ed oligodeossinucleotidi sintetici utili per inibirne l'azione
IT1275862B1 (it) 1995-03-03 1997-10-24 Consiglio Nazionale Ricerche Trascritto antisenso associato ad alcuni tipi di cellule tumorali ed oligodeossinucleotidi sintetici utili nella diagnosi e nel trattamento
US5543165A (en) 1995-06-06 1996-08-06 Hill; Julie B. Process of making a soluble tea product with champagne-like properties
US5739311A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Gen-Probe Incorporated Enzymatic synthesis of phosphorothioate oligonucleotides using restriction endonucleases
US5569588A (en) 1995-08-09 1996-10-29 The Regents Of The University Of California Methods for drug screening
US5652356A (en) 1995-08-17 1997-07-29 Hybridon, Inc. Inverted chimeric and hybrid oligonucleotides
CA2246229C (en) 1996-02-14 2011-08-23 Isis Pharmaceuticals Inc. Sugar-modified gapped oligonucleotides
AU719482B2 (en) 1996-03-14 2000-05-11 Genentech Inc. Uses of GDNF and GDNF receptor
CA2251945A1 (en) 1996-04-17 1997-10-23 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibitors of vascular endothelial growth factor (vefg/vpf) expression
US5786213A (en) 1996-04-18 1998-07-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibition of endogenous gastrin expression for treatment of colorectal cancer
US5756710A (en) 1996-06-05 1998-05-26 The Trustees Of Columbia University In City Of New York Phosphorothioate oligonucleotides that bind to the V3-loop and uses thereof
US20040203024A1 (en) * 1996-06-06 2004-10-14 Baker Brenda F. Modified oligonucleotides for use in RNA interference
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
US5849902A (en) 1996-09-26 1998-12-15 Oligos Etc. Inc. Three component chimeric antisense oligonucleotides
US5739119A (en) 1996-11-15 1998-04-14 Galli; Rachel L. Antisense oligonucleotides specific for the muscarinic type 2 acetylcholine receptor MRNA
US7008776B1 (en) 1996-12-06 2006-03-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for effecting the levels of high density lipoprotein (HDL) cholesterol and apolipoprotein AI very low density lipoprotein (VLDL) cholesterol and low density lipoprotein (LDL) cholesterol
US7235653B2 (en) 1996-12-31 2007-06-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide compositions and methods for the modulation of the expression of B7 protein
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
US6013786A (en) 1997-08-22 2000-01-11 Hybridon, Inc. MDM2-specific antisense oligonucleotides
ES2242291T5 (es) 1997-09-12 2016-03-11 Exiqon A/S Análogos de nucleósidos bicíclicos y tricíclicos, nucleótidos y oligonucleótidos
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US7572582B2 (en) 1997-09-12 2009-08-11 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US7285288B1 (en) 1997-10-03 2007-10-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibition of Bcl-2 protein expression by liposomal antisense oligodeoxynucleotides
US6034883A (en) 1998-01-29 2000-03-07 Tinney; Charles E. Solid state director for beams
US6175409B1 (en) 1999-04-02 2001-01-16 Symyx Technologies, Inc. Flow-injection analysis and variable-flow light-scattering methods and apparatus for characterizing polymers
US7321828B2 (en) 1998-04-13 2008-01-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. System of components for preparing oligonucleotides
US20040186071A1 (en) 1998-04-13 2004-09-23 Bennett C. Frank Antisense modulation of CD40 expression
US6221587B1 (en) 1998-05-12 2001-04-24 Isis Pharmceuticals, Inc. Identification of molecular interaction sites in RNA for novel drug discovery
US6833361B2 (en) 1998-05-26 2004-12-21 Ribapharm, Inc. Nucleosides having bicyclic sugar moiety
HUP0102152A3 (en) 1998-05-26 2002-04-29 Icn Pharmaceuticals Inc Costa Nucleosid and oligo nucleotid analogues having bicyclic sugar derivative
US6100090A (en) 1999-06-25 2000-08-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of PI3K p85 expression
US20030139359A1 (en) 2001-12-04 2003-07-24 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of phospholipid scramblase 3 expression
US6867294B1 (en) 1998-07-14 2005-03-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages
US6242589B1 (en) 1998-07-14 2001-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphorothioate oligonucleotides having modified internucleoside linkages
US6214986B1 (en) 1998-10-07 2001-04-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of bcl-x expression
AU1607100A (en) 1998-11-06 2000-05-29 Alcon Laboratories, Inc. Upregulation of endogenous prostaglandins to lower intraocular pressure
US5985663A (en) 1998-11-25 1999-11-16 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of interleukin-15 expression
ES2498745T3 (es) 1999-01-27 2014-09-25 Coda Therapeutics, Inc. Formulaciones que comprenden nucleótidos antisentido para conexinas
ES2234563T5 (es) 1999-02-12 2018-01-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Nuevos análogos de nucleósidos y oligonucleótidos
JP4785252B2 (ja) 1999-02-26 2011-10-05 ザ・ユニバーシティ・オブ・ブリティッシュ・コロンビア Ｔｒｐｍ−２アンチセンス療法
US20040137423A1 (en) 1999-03-15 2004-07-15 Hayden Michael R. Compositions and methods for modulating HDL cholesterol and triglyceride levels
EP1100895B1 (en) 1999-03-15 2007-06-13 University of British Columbia Abc1 polypeptide and methods and reagents for modulating cholesterol levels
US7084125B2 (en) 1999-03-18 2006-08-01 Exiqon A/S Xylo-LNA analogues
RU2001128165A (ru) 1999-03-18 2004-03-27 Эксикон А/С (Dk) Выявление мутаций в генах посредством специфичных lna-праймеров
US6734291B2 (en) 1999-03-24 2004-05-11 Exiqon A/S Synthesis of [2.2.1]bicyclo nucleosides
DK1163250T3 (da) 1999-03-24 2006-11-13 Exiqon As Forbedret syntese af [2.2.1]bicyclonukleosider
JP2002540127A (ja) 1999-03-26 2002-11-26 アベンティス ファーマスーティカルズ プロダクツ インコーポレイテッド コレステロールのレベルをもたらすための組成物および方法
ATE386127T1 (de) 1999-04-08 2008-03-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Verbesserung der immunantwort als anwendung in impfstoff und gentherapie
US6977295B2 (en) 1999-04-21 2005-12-20 Invitrogen Corporation Locked nucleic acid hybrids and methods of use
ES2283298T3 (es) 1999-05-04 2007-11-01 Santaris Pharma A/S Analogos de l-ribo-lna.
US6525191B1 (en) 1999-05-11 2003-02-25 Kanda S. Ramasamy Conformationally constrained L-nucleosides
DE19925073C2 (de) 1999-06-01 2001-07-19 Stefan Weiss Nucleinsäuremoleküle mit spezifischer Erkennung von nativem PrP·S··c·, Herstellung und Verwendung
US6656730B1 (en) 1999-06-15 2003-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs
CA2383871A1 (en) 1999-06-25 2001-01-04 Genset S.A. A novel bap28 gene and protein
US20040006031A1 (en) 2002-07-02 2004-01-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of HMG-CoA reductase expression
US6147200A (en) 1999-08-19 2000-11-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-acetamido modified monomers and oligomers
WO2001021631A2 (en) 1999-09-20 2001-03-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Secreted proteins and uses thereof
US6617442B1 (en) 1999-09-30 2003-09-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Human Rnase H1 and oligonucleotide compositions thereof
WO2001025488A2 (en) 1999-10-06 2001-04-12 Quark Biotech, Inc. Method for enrichment of natural antisense messenger rna
US6986988B2 (en) 1999-10-06 2006-01-17 Quark Biotech, Inc. Method for enrichment of natural antisense messenger RNA
AU2778801A (en) 2000-01-07 2001-07-24 Baylor University Antisense compositions and methods
CA2397366C (en) 2000-01-14 2011-03-15 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methanocarba cycloalkyl nucleoside analogues
US6303374B1 (en) 2000-01-18 2001-10-16 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of caspase 3 expression
US20020055479A1 (en) 2000-01-18 2002-05-09 Cowsert Lex M. Antisense modulation of PTP1B expression
US6287860B1 (en) 2000-01-20 2001-09-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of MEKK2 expression
JP2001247459A (ja) 2000-03-03 2001-09-11 Oakland Uniservices Ltd 癌の組み合わせ療法
US6936467B2 (en) 2000-03-27 2005-08-30 University Of Delaware Targeted chromosomal genomic alterations with modified single stranded oligonucleotides
AU4948801A (en) 2000-03-27 2001-10-08 Univ Delaware Targeted chromosomal genomic alterations with modified single stranded oligonucleotides
US7402434B2 (en) 2000-05-08 2008-07-22 Newman Stuart A Splice choice antagonists as therapeutic agents
US20030176341A1 (en) 2000-06-29 2003-09-18 Jean-Francois Meritet Interferon-alpha induced gene
WO2002009700A1 (en) 2000-07-28 2002-02-07 Cancer Research Technology Limited Cancer treatment by combination therapy
WO2002018388A1 (fr) 2000-08-29 2002-03-07 Takeshi Imanishi Analogues de nucleosides et derives d'oligonucleotides renfermant ces analogues
HUP0301805A3 (en) 2000-09-02 2005-12-28 Gruenenthal Gmbh Antisense oligonucleotides against vanilloid receptor 1
US6444464B1 (en) 2000-09-08 2002-09-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of E2F transcription factor 2 expression
WO2002024717A1 (en) 2000-09-20 2002-03-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of flip-c expression
CA2422934A1 (en) 2000-10-13 2002-04-18 Institut De Cardiologie De Montreal Antisense oligonucleotides directed toward mammalian vegf receptor genes and uses thereof
US20030228618A1 (en) 2000-11-24 2003-12-11 Erez Levanon Methods and systems for identifying naturally occurring antisense transcripts and methods, kits and arrays utilizing same
US20050222029A1 (en) 2001-01-04 2005-10-06 Myriad Genetics, Incorporated Compositions and methods for treating diseases
US7423142B2 (en) 2001-01-09 2008-09-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of anti-apoptotic genes
US20020147165A1 (en) 2001-02-22 2002-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of calreticulin expression
JP2004531238A (ja) 2001-02-26 2004-10-14 ファーマ パシフィック プロプライエタリー リミテッド インターフェロン−アルファ誘導遺伝子
AUPR497101A0 (en) 2001-05-14 2001-06-07 Queensland University Of Technology Polynucleotides and polypeptides linked to cancer and/or tumorigenesi
IL143379A (en) 2001-05-24 2013-11-28 Yissum Res Dev Co Oligonucleotide against human ache isoform r and its uses
US7053195B1 (en) 2001-06-12 2006-05-30 Syngenta Participatious Ag Locked nucleic acid containing heteropolymers and related methods
US20050019915A1 (en) 2001-06-21 2005-01-27 Bennett C. Frank Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression
US7153954B2 (en) 2001-07-12 2006-12-26 Santaris Pharma A/S Method for preparation of LNA phosphoramidites
IL159756A0 (en) 2001-07-12 2004-06-20 Univ Massachusetts IN VIVO PRODUCTION OF SMALL INTERFERING RNAs THAT MEDIATE GENE SILENCING
US7425545B2 (en) 2001-07-25 2008-09-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of C-reactive protein expression
US20030096772A1 (en) 2001-07-30 2003-05-22 Crooke Rosanne M. Antisense modulation of acyl CoA cholesterol acyltransferase-2 expression
US7259150B2 (en) 2001-08-07 2007-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of apolipoprotein (a) expression
JP2005514005A (ja) 2001-09-04 2005-05-19 エクシコン エ／エス 新規のｌｎａ組成物およびその使用
US6936589B2 (en) 2001-09-28 2005-08-30 Albert T. Naito Parenteral delivery systems
US20040214766A1 (en) 2001-10-01 2004-10-28 Kari Alitalo VEGF-C or VEGF-D materials and methods for treatment of neuropathologies
RU2303349C2 (ru) 2001-10-10 2007-07-27 Сосьете Де Продюи Нестле С.А. КОФЕЙНОЕ РАСТЕНИЕ С ПОНИЖЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ α-D-ГАЛАКТОЗИДАЗЫ
AR037699A1 (es) 2001-12-04 2004-12-01 Monsanto Technology Llc Maiz transgenico con fenotipo mejorado
US7125982B1 (en) 2001-12-05 2006-10-24 Frayne Consultants Microbial production of nuclease resistant DNA, RNA, and oligo mixtures
US6965025B2 (en) 2001-12-10 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of connective tissue growth factor expression
CA2365811A1 (en) 2001-12-21 2003-06-21 Institut De Cardiologie A new gene therapy using antisense strategy to estrogen receptors (er .alpha. and/or er .beta.) to optimize vascular healing and cardioprotection after vascular injury
KR20030056538A (ko) 2001-12-28 2003-07-04 주식회사 웰진 리본형 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 형질전이성장 인자-β1의 효과적 저해제 개발
US20030191075A1 (en) 2002-02-22 2003-10-09 Cook Phillip Dan Method of using modified oligonucleotides for hepatic delivery
AU2003212729A1 (en) 2002-02-25 2003-09-09 Gunnar Norstedt Vitamin d upregulated protein 1 (vdup-1) methods and uses thereof
AU2003225701A1 (en) 2002-03-08 2003-09-22 Glen Research Corporation Fluorescent nitrogenous base and nucleosides incorporating same
GB2386836B (en) 2002-03-22 2006-07-26 Cancer Res Ventures Ltd Anti-cancer combinations
US7169916B2 (en) 2002-04-01 2007-01-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chloral-free DCA in oligonucleotide synthesis
US20050215504A1 (en) 2002-04-02 2005-09-29 Bennett C F Antisense modulation of sterol regulatory element-binding protein-1 expression
CA2480311C (en) 2002-04-05 2015-01-27 Santaris Pharma A/S Oligomeric compounds for the modulation of hif-1alpha expression
US6808906B2 (en) 2002-05-08 2004-10-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Directionally cloned random cDNA expression vector libraries, compositions and methods of use
US7569575B2 (en) 2002-05-08 2009-08-04 Santaris Pharma A/S Synthesis of locked nucleic acid derivatives
US7199107B2 (en) 2002-05-23 2007-04-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of kinesin-like 1 expression
US7148342B2 (en) 2002-07-24 2006-12-12 The Trustees Of The University Of Pennyslvania Compositions and methods for sirna inhibition of angiogenesis
CA2436547C (en) 2002-08-02 2012-04-03 Bfs Diversified Products, Llc Insulation boards and methods for their manufacture
US20040033480A1 (en) 2002-08-15 2004-02-19 Wong Norman C.W. Use of resveratrol to regulate expression of apolipoprotein A1
US7750211B2 (en) 2002-09-10 2010-07-06 The Samuel Roberts Noble Foundation Methods and compositions for production of flavonoid and isoflavonoid nutraceuticals
WO2004030750A1 (en) 2002-09-25 2004-04-15 Pharmacia Corporation Antisense modulation of farnesoid x receptor expression
WO2004031350A2 (en) 2002-09-26 2004-04-15 Amgen, Inc. Modulation of forkhead box o1a expression
US20040219565A1 (en) * 2002-10-21 2004-11-04 Sakari Kauppinen Oligonucleotides useful for detecting and analyzing nucleic acids of interest
US7521431B2 (en) 2002-11-01 2009-04-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for siRNA inhibition of HIF-1 alpha
AU2003261405A1 (en) 2002-11-01 2004-06-07 University Of Massachusetts Regulation of transcription elongation factors
GB2394658A (en) 2002-11-01 2004-05-05 Cancer Rec Tech Ltd Oral anti-cancer composition
EP1560840B1 (en) 2002-11-05 2015-05-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation
CA2504694C (en) 2002-11-05 2013-10-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
US20060009410A1 (en) 2002-11-13 2006-01-12 Crooke Rosanne M Effects of apolipoprotein B inhibition on gene expression profiles in animals
DK2284269T3 (en) 2002-11-18 2017-10-23 Roche Innovation Ct Copenhagen As Antisense design
US7144999B2 (en) 2002-11-23 2006-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression
US7713738B2 (en) 2003-02-10 2010-05-11 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds for the modulation of survivin expression
RU2005130636A (ru) * 2003-03-04 2006-05-10 Уайт (Us) Композиции и способы диагностики и лечения астмы или других аллергических или воспалительных заболеваний
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
US7339051B2 (en) 2003-04-28 2008-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
WO2004108081A2 (en) 2003-06-02 2004-12-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide synthesis with alternative solvents
CA2524495A1 (en) 2003-06-03 2005-01-13 Eli Lilly And Company Modulation of survivin expression
US7825235B2 (en) 2003-08-18 2010-11-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression
NZ545134A (en) 2003-09-18 2009-06-26 Lilly Co Eli Modulation of eIF4E expression
WO2005038013A1 (en) 2003-10-07 2005-04-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Artisense oligonucleotides optimized for kidney targeting
WO2005045034A2 (en) 2003-10-23 2005-05-19 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED TREATMENT OF PARKINSON DISEASE USING SHORT INTERERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8673634B2 (en) * 2003-11-13 2014-03-18 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Method for the treatment of hearing loss
NZ548254A (en) 2003-12-23 2008-09-26 Santaris Pharma As Oligomeric compounds for the modulation of BCL-2
JP4801802B2 (ja) 2004-01-12 2011-10-26 ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア 特定の選択的な電気信号および電磁信号によって生成される電場の印加を介して骨細胞における骨形成タンパク質（ｂｍｐ）遺伝子発現を上方制御するシステムおよび方法
US7468431B2 (en) 2004-01-22 2008-12-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E-BP2 expression
GB0403041D0 (en) 2004-02-11 2004-03-17 Milner Anne J Induction of apoptosis
EP1566202A1 (en) 2004-02-23 2005-08-24 Sahltech I Göteborg AB Use of resistin antagonists in the treatment of rheumatoid arthritis
US7402574B2 (en) 2004-03-12 2008-07-22 Avi Biopharma, Inc. Antisense composition and method for treating cancer
WO2005113571A2 (en) * 2004-05-13 2005-12-01 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods for the delivery of oligomeric compounds
US8394947B2 (en) 2004-06-03 2013-03-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Positionally modified siRNA constructs
WO2006085987A2 (en) 2004-07-09 2006-08-17 University Of Iowa Research Foundation Rna interference in respiratory epitheial cells
WO2006023880A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the characterization of oligonucleotides
NZ555644A (en) 2004-11-09 2009-04-30 Santaris Pharma As Potent LNA oligonucleotides for the inhibition of HIF-1A expression
US7220549B2 (en) 2004-12-30 2007-05-22 Helicos Biosciences Corporation Stabilizing a nucleic acid for nucleic acid sequencing
US7737265B2 (en) 2005-06-27 2010-06-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. RNAi modulation of HIF-1 and therapeutic uses thereof
US20070213292A1 (en) 2005-08-10 2007-09-13 The Rockefeller University Chemically modified oligonucleotides for use in modulating micro RNA and uses thereof
US8501703B2 (en) 2005-08-30 2013-08-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds for modulation of splicing
WO2007048046A2 (en) 2005-10-20 2007-04-26 Protiva Biotherapeutics, Inc. Sirna silencing of filovirus gene expression
CA2627025A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of huntingtin gene
CA2628255C (en) 2005-10-31 2016-04-19 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating and diagnosing cancer
US7582745B2 (en) 2005-11-04 2009-09-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of Nav1.8 gene
DK2641970T3 (en) 2005-11-17 2015-02-02 Univ Texas Modulation of gene expression by oligomers targeted to chromosomal DNA
US20070248590A1 (en) * 2005-12-02 2007-10-25 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Modulators of CDC2-like kinases (CLKS) and methods of use thereof
CN101378764A (zh) 2005-12-09 2009-03-04 贝勒研究院 通过血液白细胞微阵列分析对系统性红斑狼疮的诊断、预后和疾病发展的监测
US20070213274A1 (en) 2005-12-20 2007-09-13 Oy Jurilab Ltd Novel genes and markers associated with high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C)
CN100356377C (zh) 2005-12-20 2007-12-19 无锡永中科技有限公司 文档显示方法
US8288354B2 (en) 2005-12-28 2012-10-16 The Scripps Research Institute Natural antisense and non-coding RNA transcripts as drug targets
US7569686B1 (en) 2006-01-27 2009-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs
DK2314594T3 (da) 2006-01-27 2014-10-27 Isis Pharmaceuticals Inc 6-modificerede bicykliske nukleinsyreanaloger
KR20150038522A (ko) 2006-03-31 2015-04-08 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｅｇ5 유전자의 발현을 억제하는 이본쇄 리보핵산
US8188059B2 (en) 2006-05-05 2012-05-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating expression of GCGR
CN101490074B (zh) 2006-05-11 2013-06-26 Isis制药公司 5’-修饰的双环核酸类似物
US7666854B2 (en) 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
JP5570806B2 (ja) 2006-05-11 2014-08-13 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｃｓｋ９遺伝子の発現を阻害するための組成物および方法
EP1867338A1 (en) 2006-05-30 2007-12-19 Université Libre De Bruxelles Pharmaceutical composition comprising apolipoproteins for the treatment of human diseases
DE102006032710A1 (de) 2006-07-14 2008-01-17 BSH Bosch und Siemens Hausgeräte GmbH Körperschallgedämmtes Mahlwerk für eine Lebensmittelmühle
US7363884B2 (en) 2006-08-10 2008-04-29 Kokusan Denki Co., Ltd. Engine control device with reverse control function
US7725791B2 (en) 2006-10-20 2010-05-25 Texas Instruments Incorporated Single lead alternating TDI/TMS DDR JTAG input
WO2008057556A2 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Beth Israel Deaconess Medical Center Identification and use of small molecules to modulate ese-1 transcription factor function and to treat ese-1 transcription factor associated diseases
WO2008066672A2 (en) 2006-11-06 2008-06-05 Beth Israel Deaconess Medical Center Identification and use of small molecules to modulate transcription factor function and to treat transcription factor associated diseases
AU2007334260A1 (en) * 2006-11-15 2008-06-26 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Generation of inner ear cells
US8093222B2 (en) 2006-11-27 2012-01-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
BRPI0806902A2 (pt) 2007-01-19 2014-06-17 Plant Bioscience Ltd MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA MODULAÇÃO DAS VIAS DE METILAÇÃO DE DNA DIRECIONADA POR sIRNA E RNA
CA2686933A1 (en) 2007-04-06 2008-10-16 The Johns Hopkins University Methods and compositions for the treatment of cancer
US20080293142A1 (en) 2007-04-19 2008-11-27 The Board Of Regents For Oklahoma State University Multiple shRNA Expression Vectors and Methods of Construction
AU2009212135B2 (en) * 2008-02-07 2014-08-21 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Compounds that enhance Atoh-1 expression
EP2304030B1 (en) 2008-07-01 2015-11-25 Monsanto Technology LLC Recombinant dna constructs and methods for modulating expression of a target gene
CA2739464C (en) 2008-10-03 2020-03-31 Opko Curna, Llc Treatment of apolipoprotein-a1 related diseases by inhibition of natural antisense transcript to apolipoprotein-a1
EP2177615A1 (en) 2008-10-10 2010-04-21 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Method for a genome wide identification of expression regulatory sequences and use of genes and molecules derived thereof for the diagnosis and therapy of metabolic and/or tumorous diseases
US8606289B2 (en) 2008-11-10 2013-12-10 Qualcomm Incorporated Power headroom-sensitive scheduling
WO2010058227A2 (en) 2008-11-22 2010-05-27 The University Of Bristol NOVEL USES OF VEGFxxxB
ES2661787T3 (es) * 2009-05-01 2018-04-04 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con hemoglobina (hbf/hbg) por inhibición de transcrito antisentido natural para hbf/hbg
EP2576783B1 (en) 2010-05-26 2017-11-29 CuRNA, Inc. Treatment of atonal homolog 1 (atoh1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to atoh1
US9209196B2 (en) 2011-11-30 2015-12-08 Sharp Kabushiki Kaisha Memory circuit, method of driving the same, nonvolatile storage device using the same, and liquid crystal display device

Also Published As

Publication number Publication date
TWI688391B (zh) 2020-03-21
NO2576783T3 (ar) 2018-04-28
WO2011150005A2 (en) 2011-12-01
JP5973996B2 (ja) 2016-08-23
AR081420A1 (es) 2012-08-29
US9970008B2 (en) 2018-05-15
TW201200138A (en) 2012-01-01
CA2799207A1 (en) 2011-12-01
US8895528B2 (en) 2014-11-25
RU2012146815A (ru) 2014-07-10
KR20180053419A (ko) 2018-05-21
ES2664572T3 (es) 2018-04-20
EP2576783A4 (en) 2014-10-01
CN107412251A (zh) 2017-12-01
US9624493B2 (en) 2017-04-18
US10253320B2 (en) 2019-04-09
CN102947451B (zh) 2017-09-22
JP2013529909A (ja) 2013-07-25
EP2576783A2 (en) 2013-04-10
KR20130112695A (ko) 2013-10-14
CN102947451A (zh) 2013-02-27
TWI614016B (zh) 2018-02-11
CA2799207C (en) 2019-03-26
EP2576783B1 (en) 2017-11-29
JP2016185148A (ja) 2016-10-27
TW201731516A (zh) 2017-09-16
DK2576783T3 (en) 2018-03-12
RU2585229C2 (ru) 2016-05-27
US20170152515A1 (en) 2017-06-01
HK1250742A1 (zh) 2019-01-11
US20130085112A1 (en) 2013-04-04
KR101857090B1 (ko) 2018-06-26
US20150038553A1 (en) 2015-02-05
EP3299464B1 (en) 2019-10-02
WO2011150005A3 (en) 2012-04-05
EP3299464A1 (en) 2018-03-28
US20180230468A1 (en) 2018-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA111320487B1 (ar) معالجة الأمراض المتعلقة بنظير الاتونال atoh1 عن طريق منع نسخ المضاد الحسي الطبيعي للـ atoh1
EP3458474B1 (en) Combinations of mrnas encoding immune modulating polypeptides and uses thereof
KR101801404B1 (ko) 콜라겐 유전자에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 콜라겐 유전자 관련된 질환의 치료
KR20200070367A (ko) 넌센스 매개 rna 분해 기반 병태 및 질환 치료를 위한 안티센스 올리고머
US20180153919A1 (en) Organic compositions to treat kras-related diseases
RU2693462C2 (ru) Лечение заболеваний, связанных с сиртуином (sirt), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к сиртуину (sirt)
JP2021524235A (ja) Ｒｎａ編集オリゴヌクレオチドの立体特異的結合
US20160201063A1 (en) Epigenetic regulators of frataxin
JP2022526419A (ja) 中枢神経系における遺伝子発現を阻害するための組成物及び方法
US20070293452A1 (en) Agents, compositions and methods for treating pathologies in which regulating an ache-associated biological pathway is beneficial
JP7476199B2 (ja) Ｓｃｎ１ａ脳症の治療のためのｓｃｎ２ａを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド
JP2015518710A (ja) ヘモグロビン遺伝子ファミリー発現を調節するための組成物及び方法
US20180282728A1 (en) Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
TW201202418A (en) Treatment of Methionine Sulfoxide Reductase A (MSRA) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to MSRA
TWI794217B (zh) Pcsk9表現之調節劑
TW201219569A (en) Treatment of Sialidase 4 (NEU4) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to NEU4
WO2021029896A1 (en) Splice modulating oligonucleotides targeting receptor for advanced glycation end products and methods of use
AU2019270189A1 (en) Splice modulating oligonucleotides targeting receptor for advanced glycation end products and methods of use
US20130317092A1 (en) Agents, compositions and methods for treating pathologies in which regulating an ache-associated biological pathway is beneficial
US9267139B2 (en) Compositions and methods for treating musculoskeletal diseases and disorders
CN113329739B (zh) 用于治疗scn1a脑病的靶向scn2a的反义寡核苷酸
WO2023192828A2 (en) Compositions and methods for the treatment of angiopoietin like 7 (angptl7) related diseases
ES2397661T3 (es) Composiciones y sus usos dirigidos a la diacilglicerol aciltransferasa 1