JP4785252B2 - Trpm−2アンチセンス療法 - Google Patents
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Description
本出願は、1999年2月26日に出願された米国仮特許出願第60/121,726号(これは、参照することにより本明細書に組み込まれる)の優先権を主張する。
【0002】
(発明の背景)
本出願は、テストステロン抑制前立腺メッセージ−2(testosterone-repressed prostate message-2)(TRPM−2)に結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドを利用する、癌のアンチセンス治療法に関する。
【0003】
前立腺癌は、男性が罹患する最も一般的な癌であり、西洋世界の男性の癌の死亡原因の第2である。前立腺癌はアンドロゲン感受性腫瘍であるため、進行前立腺癌患者の治療法の1つとして例えば精巣除去によるアンドロゲン離脱が使用されている。アンドロゲン離脱は、前立腺腫瘍で広範なアポトーシスを引き起こし、従って疾患が退縮する。しかし精巣除去に誘導されたアポトーシスは完全ではなく、最終的に、生存している腫瘍細胞のアンドロゲン非依存性への進行が起きる。この進行は、生存とクオリティオブライフの改善に対する大きな障害であり、従ってアンドロゲン非依存性細胞を標的とする試みが行われている。これらの試みは、アンドロゲン非依存性腫瘍細胞を標的とする非ホルモン治療法に集中している(ヤゴダ(Yagoda)ら、Cancer 71(捕冊3):1098−1109(1993);オー(Oh)ら、J.Urol.60:1220−1229(1998))が、これまでのところ、生存率を改善する非ホルモン性物質はまだ見つかっていない。従って別のアプローチが必要である。
【0004】
アンドロゲン離脱後の前立腺腫瘍細胞により、無数のタンパク質の発現量が増加することが観察されている。これらのタンパク質の少なくとも一部は、アンドロゲン離脱で観察されるアポトーシス性細胞死に関連すると推測されている(ラッフォ(Raffo)ら、Cancer Res.:4448−4445(1995);クラジェウスカ(Krajewska)ら、Am.J.Pathol.148:1567−1576(1996);マクドネル(McDonnell)ら、Cancer Res.52:6940−6944(1992))。しかしこれらのタンパク質の多くの機能は、明確には理解されていない。TRPM−2(硫化グリコプロテイン−2(SGP−2)またはクラステリン(clusterin)としても知られている)は、この後者の分類に入る。
【0005】
TRPM−2は遍在するタンパク質であり、広範な活性を有する。前立腺上皮細胞では、精巣除去後直ちにTRPM−2の発現が上昇し、ラットの前立腺細胞では精巣除去後3〜4日でピークレベルに達し、多量の細胞死滅の開始と一致する。これらの結果から一部の研究者は、TRPM−2が細胞死滅のマーカーおよびアポトーシスのプロモーターであると結論している。一方、セルトリ細胞と一部の上皮細胞は、細胞死滅レベルを上昇させることなく高レベルのTRPM−2を発現するという観察結果は、この結論が正しいかどうかについて疑問を投げかけている。
【0006】
センシバー(Sensibar)ら、Cancer Research 55:2431−2437(1995)は、前立腺細胞の死滅におけるTRPM−2の役割をより明確に解明するために行ったインビトロの実験を報告した。彼らは、TRPM−2をコードする遺伝子でトランスフェクションしたLNCaP細胞を使用して、このタンパク質の発現が、腫瘍壊死因子α(TNFα)(LNCaP細胞は、これに対して非常に感受性であり、通常約12時間以内で細胞の死滅が起きる)の作用を改変するかどうかを観察した。トランスフェクションしたLNCaP細胞をTNFαで処理すると、数時間の間一時的にTRPM−2レベルが上昇するが、細胞死滅に先行するDNA断片化が観察されるまでに、これらのレベルは消滅することが証明された。TRPM−2配列の塩基1〜21に対応するアンチセンス分子(しかし、他のTRPM−2アンチセンスオリゴヌクレオチドではない)を使用すると、TRPM−2の発現が大幅に低下し、TNFαに暴露されたLNCaP細胞のアポトーシス性細胞死が増加した。このためセンシバー(Sensibar)らは、TRPM−2の過剰発現はTNFの細胞障害作用から細胞を防御し、TRPM−2の枯渇が、細胞死滅の開始の原因であるという仮説をたてた(ただし、この作用機序は不明のままである)。
【0007】
センシバー(Sensibar)らは、TRPM−2の可能な役割に関する情報を提供しているが、これは、TRPM−2の発現がトランスフェクションされた遺伝子に基づくというモデル系からのみの結果を開示するものである。さらに、他の研究室で増殖させたLNCaP細胞中では、TRPM−2の発現レベルは非常に低いかまたは発現が無い。前立腺腫瘍細胞をアンドロゲン離脱に付した時インビボで起きる状況ははるかに複雑であり、その結果多くのタンパク質では発現レベルが変化する。すなわち、センシバー(Sensibar)らのデータから、TRPM−2が他のタンパク質と一緒に存在する時に同じ機能を果たすかどうか、またはインビボでアンドロゲン離脱後のTRPM−2のレベルの変化が、治療的利点が有るかどうかについて予測することは不可能である。確かに、TRPM−2は、アンドロゲン離脱後に種々の段階(有意なアポトーシス性細胞死が起きている段階を含む)で前立腺腫瘍細胞中で多量に発現されるという事実は、インビボでのTRPM−2の役割はもっと複雑かも知れないことを示唆する。すなわち、この分野では、前立腺腫瘍細胞中のアポトーシス性細胞死のある面に関するデータを提供するが、アンドロゲン非依存性の発症の遅延を提供する方法を教示も示唆もしない。
【0008】
本発明の目的は、そのような方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、前立腺腫瘍細胞中のアンドロゲン非依存性の発症を遅らせるための、治療的アンチセンス分子を提供することである。
本発明のさらなる目的は、TRPM−2を発現する癌からの癌細胞の化学療法または放射線に対する感受性を増強する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、TRPM−2の発現を阻害するアンチセンス分子を提供することである。
【0009】
(発明の要約)
本発明において、TRPM−2の発現を低減させるアンチセンス療法は、癌の治療において治療的利点を提供することが確定された。特にそのようなアンチセンス療法は、前立腺癌および腎細胞癌の治療に応用することができる。
インビボで前立腺腫瘍細胞へのアンチセンスTRPM−2オリゴデオキシヌクレオチド(ODN)の添加は、アンドロゲン非依存性の発症を遅らせるのに有効である。すなわちある実施態様において本発明は、前立腺癌に罹っている個体の前立腺癌の治療法であって、アンドロゲン離脱を開始して個体の前立腺腫瘍細胞のアポトーシス性細胞死を誘導する工程と、腫瘍細胞によるTRPM−2の発現を阻害するのに有効な組成物を個体に投与する工程とを含んでなり、こうして個体のアンドロゲン非依存性状態への前立腺腫瘍細胞の進行を遅らせる上記方法を提供する。さらに、アンチセンスTRPM−2と細胞障害性化学療法(例えば、タキサン)を組合せて使用すると、ホルモン不応性の前立腺癌での化学療法感受性を、相乗的に増強させる。本発明の別の実施態様において、TRPM−2以外の抗アポトーシスタンパク質の発現を阻害する第2のアンチセンスODNが、アンチセンスTRPM−2 ODNとともに投与される。
アンチセンスTRPM−2は、他のタイプの癌にも有効作用を有することがわかっている。具体的には、アンチセンスTRPM−2 ODNは、ヒト腎細胞癌(客観的応答率が10%を超える活性な化学療法剤がない通常の化学療法耐性疾患)の化学療法感受性を増強させる。TRPM−2を発現する細胞をアンチセンスTRPM−2 ODNで処理すると、放射線感受性もまた増強される。すなわち、アンチセンスTRPM−2 ODNは、TRPM−2の発現が観察されている種々のタイプの癌の治療に使用することができる。
【0010】
(発明の詳細な説明)
本発明は、アンチセンスTRPM−2 ODN、および癌の治療におけるこれらの組成物の使用に関する。本発明は、癌細胞がTRPM−2を発現する癌の治療に応用することができる。TRPM−2を発現する3つの大きなクラスの癌細胞は、前立腺癌細胞、ヒト腎細胞癌(RCC)細胞、および一部の乳癌細胞である。
【0011】
ある実施態様において本発明は、精巣除去誘導性の腫瘍細胞死滅の増強方法、およびアンドロゲン非依存性への前立腺腫瘍細胞の進行を遅らせる方法;前立腺癌に罹っている個体(ヒトを含む)の治療のための治療法;およびそのような方法での使用に有効な治療薬を提供する。本発明の治療法は、最も一般的には進行性前立腺癌を有する個体の治療で使用される。
【0012】
精巣除去誘導性の腫瘍細胞死滅の増強およびアンドロゲン非依存性へのアンドロゲン感受性前立腺癌細胞の進行の遅延は、細胞によるTRPM−2の発現を阻害することにより達成される。3つのモデル系(インビボのシオノギ(Shionogi)腫瘍モデル、ヒトTRPM−2でトランスフェクションしたLNCaPモデル、およびヒトPC−3モデル)で実験を行い、これらはともに、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド(ODN)でアンドロゲン感受性前立腺腫瘍細胞を処理することにより、そのような阻害がアンドロゲン非依存性を遅延させることを証明した。
【0013】
最初の実験で、シオノギ(Shionogi)腫瘍モデルでアンドロゲン非依存性の発症を遅らせる、マウスTRPM−2アンチセンス分子(配列番号1)の能力を評価した。シオノギ(Shionogi)腫瘍モデルは、同系の雄の宿主の皮下で増殖するアンドロゲン依存性マウス乳腺癌の異種移植片である。シオノギ(Shionogi)腫瘍細胞は、腫瘍原性が高くかつ局所侵襲性である。この細胞は、前立腺腫瘍細胞の観察された挙動を模倣するようにアンドロゲン離脱に応答することが証明されており、ヒトの前立腺癌の有効なモデルであるとして受け入れられている。(ブルチョフスキー(Bruchovsky)ら、Cancer Res.50:2275−2282(1990);レニー(Rennie)ら、Cancer Res.48:6309−6312(1988);ブルチョフスキー(Bruchovsky)ら、Cell 13:272−280(1978);グリーブ(Gleave)ら、Genitourinary Oncology,pp.367−378、ランゲ(Lange)ら編、リッペンコット(Lippencott)(1997);グリーブ(Gleave)ら、J.Urol.157:1727−1730(1997);ブルチョフスキー(Bruchovsky)ら、The Prostate 6:13−21(1996))。すなわちアンドロゲン離脱は、アポトーシスと腫瘍退縮を再現性高く促進する。さらに、精巣除去後とアンドロゲン非依存性への進行中のヒト前立腺癌におけるTRPM−2とBcl−2の発現の変化は、シオノギ(Shionogi)腫瘍細胞で観察されたものに似ている。すなわち、シオノギ(Shionogi)腫瘍モデルは、前立腺癌細胞の特徴の多くを模倣している。さらにシオノギ(Shionogi)腫瘍モデルは、アンドロゲン非依存性の発症を遅らせる化合物の能力を評価するための、非常に有用なモデルを提供する。精巣除去後の完全な腫瘍退縮にもかかわらず、急速に増殖するアンドロゲン非依存性シオノギ(Shionogi)腫瘍は、1ヶ月後に必ず再発し、これは、アンドロゲン非依存性への進行を遅らせることができる物質を評価するための信頼できる終点を提供する。1ヶ月以内にシオノギ(Shionogi)腫瘍モデル中で起きる事象は、一般に約2年以内にヒト患者で起きる。
【0014】
TRPM−2の発現を阻害してアンドロゲン非依存性の発症を遅らせるアンチセンスODNの能力を、シオノギ(Shionogi)腫瘍モデルで精巣除去後の腫瘍容量を測定することにより評価した。試験動物(n=7)を、緩衝化食塩水中のアンチセンスTRPM−2 ODN(配列番号1)の12.5mg/kgの繰り返し用量で、1日1回腹腔内処理した。対照として、動物(n=7)をミスマッチODN(配列番号2)で処理した。図1に示すように、試験群および対照群の両方とも、精巣除去直後に腫瘍容量の予測された減少を示したが、アンチセンスTRPM−2 ODN処理したマウスでは対照より速く腫瘍が退縮した。対照群はまた、アンドロゲン非依存性の進展に関連する腫瘍容量の予測された増加を示した。これに対して、精巣除去の49日後には、アンチセンスTRPM−2 ODNを使用して処理したマウスでは、腫瘍の再増殖はほとんど起きなかった。アンチセンスTRPM−2 ODN処理したマウスでは腫瘍は結局再発したが、再発までの中央時間は、対照群の約2倍であった。すなわちTRPM−2の阻害は、アンドロゲン離脱直後に起きる細胞死滅の量を上昇させるだけでなく、アンドロゲン非依存性の発症を遅らせるのにも有効である。アンチセンスTRPM−2 ODNで処理したマウス中の腫瘍容量のより急速な減少は、早期の発症とより広範な精巣除去誘導性のアポトーシスが原因であった。これは、シオノギ(Shionogi)腫瘍検体中のポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)切断断片を検出して確認した(ミヤケ(Miyake)ら、Cancer Res.60:170−176(2000))。
【0015】
TRPM−2 mRNA配列に相補的などのヒトアンチセンスODNが本目的に最も有効であるかを評価するために、図2に示す種々のmRNA領域をつないで一連の10個のアンチセンスホスホロチオエートODNを調製した。これらの10個のODNの配列を、添付の配列リストに配列3〜12として示す。この10個のヒトアンチセンスODNを、TRPM−2トランスフェクションLNCaP細胞とヒト前立腺癌PC−3細胞を使用して、TRPM−2 mRNAの発現を阻害する能力について評価した。図3に示すように、試験したアンチセンスODNは、種々のレベルのTRPM−2 mRNA発現の阻害を示し、配列番号4、5、および12で最適な結果が得られた。配列番号5は、センシバー(Sensibar)らが使用した、LNCaP細胞中のTRPM−2発現を阻害した配列に対応し、TRPM−2 mRNAの最初の21塩基に相補的である。最も有効なダウンレギュレーションは、配列番号4で起きた。TRPM−2 mRNAの開始または停止部位のいずれかとの重複は、有効な配列のすべてに共通であった。すなわち一般的な意味で、本発明の方法は、翻訳開始部位または停止部位に広がるTRPM−2 mRNAの領域に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて行うことができる。
【0016】
本発明のさらなる実施態様において、前立腺癌に罹っている個体(ヒト個体を含む)の治療は、アンドロゲン離脱を開始して、その個体中の前立腺腫瘍細胞のアポトーシス性細胞死を誘導し、かつ腫瘍細胞によるTRPM−2の発現を阻害するのに有効な組成物を個体に投与し、こうして個体中の前立腺腫瘍細胞のアンドロゲン非依存性状態への進行を遅らせることにより行われる。
【0017】
アンドロゲン離脱の開始は、外科的(両方の睾丸の摘出)または内科的(テストステロンの薬物誘導性抑制)精巣除去(これは、現在前立腺癌の治療に望ましいとされている)により行われる。内科的精巣除去は、LHRH剤または抗アンドロゲン剤(クリーブ(Gleave)ら、CMAJ 160:225−232(1999))を含む種々の処方で行うことができる。可逆的アンドロゲン離脱を行う間欠性治療法は、クリーブ(Gleave)ら、Eur.Urol.34(補冊3):37−41(1998)に記載されている。
【0018】
TRPM−2発現の阻害は一過性であり、理想的には、アンドロゲン離脱と同時に起きる。ヒトではこれは、発現の阻害はアンドロゲン離脱の1日または2日以内に開始し、約3〜6ヶ月続くことが有効であることを意味する。これを行うには、複数回投与することが必要かも知れない。しかしこの期間はより長期でもよく、精巣除去後に開始し、本発明の範囲を逸脱することなく、以後充分な期間続けても良い。
【0019】
アンチセンスTRPM−2 ODNはまた、ヒト腎細胞癌(RCC)での化学療法感受性を増強させることが測定されている。RCCは、客観的応答率が10%を超える活性な化学療法剤がない化学療法耐性疾患である。アポトーシスを受けている腎近位曲尿細管細胞中のTRPM−2発現の上昇は、尿道閉塞やアミノ配糖体を含む種々の刺激後に観察されている。しかしRCCにおけるTRPM−2発現の機能的意義は、充分に解明されていない。しかし試験結果は、アンチセンスTRPM−2 ODNが、ヒトRCC CaKi−2細胞(例6を参照、後述)の化学療法感受性を増強させることを示している。
【0020】
アンチセンスTRPM−2 ODNはまた、放射線に対する感受性を上昇させることがわかった(例7と図8を参照)。
【0021】
TRPM−2の発現の阻害は、アンチセンスODN、特に翻訳開始部位または停止部位に広がるTRPM−2 mRNAの領域に相補的なアンチセンスODNの投与により行われる。ヒトでの前立腺癌の治療のために、具体的な有用な配列は、配列番号4、5、および12に示すものである。
【0022】
使用されるODNは、インビボでのODNの安定性を上昇させるために修飾してもよい。例えばODNは、ヌクレアーゼ消化に対する耐性が上昇したホスホロチオエート誘導体(非架橋性ホスホリル酸素原子をイオウ原子で置換)として使用される。MOE修飾(ISIS骨格)もまた有効である。
【0023】
アンチセンスODNの投与は、当該分野で公知の種々の機序(そのまま投与、および薬剤学的に許容される脂質担体中での投与を含む)を使用して投与することができる。例えば、アンチセンス送達のための脂質担体は、米国特許第5,855,911号と第5,417,978号(これらは、参照することにより本明細書に組み込まれる)に開示されている。一般にアンチセンスは、静脈内、腹腔内、皮下、もしくは経口経路、または局所的に腫瘍に直接注射して投与される。シオノギ(Shionogi)マウスモデルを使用して行われた実験から、アンチセンスODNは腫瘍細胞中で選択的に活性なようである。確かに、非腫瘍組織中でのTRPM−2発現は実質的に影響を受けなく、アンチセンスODN投与の副作用も観察されなかった。
【0024】
投与されるアンチセンスODNの量は、前立腺細胞中でTRPM−2の発現を阻害するのに有効な量である。この量は、使用されるアンチセンスODNの有効性、および使用される担体の性質の両方で変化することは理解されるであろう。特定の組成物についての適当な量の決定は、適当な治療レベルを評価するのに計画される標準的な一連の試験により、当該分野で公知である。
【0025】
本発明に従う前立腺癌の治療法は、異なる標的に対する化学療法剤および/または追加のアンチセンスODNの投与をさらに含んでも良い。例えばシオノギ(Shionogi)腫瘍モデルを使用して、アンチセンスTRPM−2 ODNは、タキサン(パクリタキセルとドセタキセル)およびミトキサントロンのような従来の化学療法剤に対する感受性を上昇させることがわかっている(図12Aと12B)。図12Aと12Bに示すように、タキソールまたはミトキサントロンの存在下でアンチセンスTRPM−2 ODNで治療すると、タキソールまたはミトキサントロンとミスマッチ(MM)ODNとの組合せと比較して、腫瘍容量が減少した。相乗作用を示す可能性のある他の物質には、他の細胞障害性物質(例えば、シクロホスファミド、トポイソメラーゼインヒビター)、血管形成インヒビター、分化物質および神経伝達インヒビターがある。同様に、TRPM−2アンチセンスと他のアンチセンス種(例えば、アンチセンスBcl−2ODN)との組合せは、ODN単独よりインビトロでシオノギ(Shionogi)細胞を死滅させるのに優れていた。すなわちTRPM−2は、他のアンチセンス分子(例えば、アンチセンスBcl−2、Bcl−xlおよびc−myc ODN)と共同して作用して、より大きな効果を示すことができる。
【0026】
本発明を、以下の非限定例を参照して説明する。
【0027】
例1
シオノギ(Shionogi)腫瘍モデル実験は、移植可能なSC−115 ADマウス乳腺癌のトロント亜株からの細胞を使用して行った。インビボ試験のために、シオノギ(Shionogi)癌の約5×106細胞を、DD/S株の雌の成体マウスに皮下注射した。シオノギ(Shionogi)腫瘍が直径1〜2cmになった時(注射後、通常2〜3週間目)、メトキシフルラン麻酔下で腹腔切開により精巣除去を行った。マウスの位置、腫瘍のストック、および手術操作の詳細は、既に記載されている。ブルチョフスキー(Bruchovsky)ら、Cancer Res.50:2275−2282(1990);レニー(Rennie)ら、Cancer Res.48:6309−6312(1988);ブルチョフスキー(Bruchovsky)ら、Cell 13:272−280(1978);グリーブ(Gleave)ら、Genitourinary Oncology,pp.367−378、ランゲ(Lange)ら編、リッペンコット(Lippencott)(1997);グリーブ(Gleave)ら、J.Urol.157:1727−1730(1997);ブルチョフスキー(Bruchovsky)ら、The Prostate 6:13−21(1996))。
【0028】
マスホスホロチオエートアンチセンスTRPM−2 ODN(配列番号1)またはミスマッチ対照(配列番号2)(これは、配列中でアンチセンスTRPM−2 ODNから2塩基異なる)を用いる処理についてランダムに選択した。各実験群は、7匹のマウスから構成された。精巣除去の1日後、リン酸緩衝化生理食塩水に溶解した12.5mg/kgのアンチセンスTRPM−2 ODNまたはミスマッチ対照ODNを、1日1回で40日間各マウスの腹腔内に投与した。腫瘍容量を週に2回測定し、式(長さ×幅×奥行き×0.5236)を使用して計算した。グリーブ(Gleave)ら、Cancer Res.52:1598−1605(1992)。データ点は、平均腫瘍容量±標準偏差として報告した。
【0029】
この試験の結果を図1に示す。図示したように、アンチセンスTRPM−2 ODNで処理したマウス中で、シオノギ(Shionogi)腫瘍はより速く退縮し、完全な退縮が早期に起きた。さらに、アンチセンスTRPM−2 ODNで処理すると、実質的にアンドロゲン非依存性の発症を遅らせ、これは、対照動物での21日後の腫瘍容量の増加に反映される。アンチセンスTRPM−2またはミスマッチ対照に関連する副作用は観察されなかった。
【0030】
TRPM−2 mRNAのレベルに及ぼすインビボでのODN処理の作用を調べるために、マウスのシオノギ(Shionogi)腫瘍組織にノーザンブロット解析を行った。マウスを12.5mg/kgのアンチセンスTRPM−2 ODN(n=6)またはミスマッチ対照(n=6)で、精巣除去後1日目に開始して腹腔内注射して処理した。精巣除去後4日目に、腫瘍組織を採取し、TRPM−2 mRNAについてノーザンブロットで解析した。アンチセンスTRPM−2 ODNは、ミスマッチ対照ODN処理腫瘍と比較して、シオノギ(Shionogi)腫瘍中のTRPM−2 mRNAレベルを75%低下させた(図3)。
【0031】
正常なマウス臓器について比較分析を行った。同じ処理スケジュール下でアンチセンスTRPM−2 ODNとミスマッチ対照で処理したシオノギ(Shionogi)腫瘍マウスから、腎臓、前立腺、および能の試料を採取し、ノーザンブロットで解析した。TRPM−2 mRNAレベルは、腫瘍組織で有意に低かったが、アンチセンスTRPM−2 ODNは、正常臓器中のTRPM−2 mRNAに対して何の作用もなかった。
【0032】
例2
種々のレベルのアンチセンスTRPM−2 ODNまたはミスマッチ対照(配列番号2)で処理後、インビトロで維持したシオノギ(Shionogi)腫瘍細胞中のTRPM−2 mRNAの発現レベルを比較することにより、アンチセンスTRPM−2 ODN(配列番号1)の配列選択性を確認した。細胞内へのODNの取り込みを促進するために、ODNを陽イオン性脂質担体(リポフェクチン(Lipofectin)(登録商標)(ライフテクノロジーズ(Life Technologies, INc.))中で調製した。以下のプロトコールを使用して、細胞を2日間にわたって2回処理した。無血清OPTI−MEM(登録商標)(ライフテクノロジーズ(Life Technologies, INc.))中の4μg/mlのリポフェクチンで細胞を20分間プレインキュベートし、次にODNの選択濃度とリポフェクチンを含有する培地中で4時間インキュベートした。次に、標準的培養培地で培地を交換した。
【0033】
細胞中のTRPM−2 mRNAの量を、ノーザンブロット解析を使用して評価した。図4に示すように、シオノギ(Shionogi)細胞をアンチセンスTRPM−2 ODNで処理すると、用量依存性にTRPM−2 mRNAレベルが低下した。これに対して、TRPM−2 mRNAレベルは、使用したどの濃度でもミスマッチODN(配列番号2)により影響を受けなかった。すなわちアンチセンスTRPM−2 ODNの作用は、明らかに配列特異的なようである。
【0034】
例3
インビトロで維持したシオノギ(Shionogi)細胞を、異なる量のタキソール単独、または500nMのアンチセンスTRPM−2 ODN(配列番号1)もしくはミスマッチ対照(配列番号2)と組合せて処理した。例2に示すように細胞を2回処理し、残存する生存細胞のパーセントを測定した。結果を図5に要約する。図示したように、アンチセンスTRPM−2 ODNを含有させると、用量依存性曲線が左にシフトし、IC50が5〜10倍低下した。パクリタキセルの代わりにミトキサントロンを使用して同様の結果が得られた(図12Aと図12B)。
【0035】
例4
アンチセンス/ミスマッチTRPM−2 ODNとタキソールの種々の組合せ中で、アンチセンスBcl−2ODN(配列番号13)またはミスマッチBcl−2ODN(配列番号14)を添加して、例3の実験を繰り返した。結果を図6に示す。アンチセンスTRPM−2 ODNとアンチセンスBcl−2ODNおよびタキソールとの組合せは、タキソールの細胞障害性作用をさらに増強した。すなわち、追加の抗アポトーシス物質のターゲティングは治療的利点を有するようである。
【0036】
例5
ヒトの治療法で使用するための適当なアンチセンスTRPM−2 ODN配列を同定するために、ヒトTRPM−2遺伝子の10個の異なる部位に対するアンチセンスODN配列(図2、配列番号3〜12)を合成し、ヒト前立腺癌PC−3とトランスフェクションLNCaP細胞(TRPM−2を過剰発現する)中のTRPM−2遺伝子発現を低下させる能力を、例2と同じ処理プロトコールを使用して試験した。結果を図3に要約する。図示したように、配列番号4、5および12は、TRPM−2発現の低下について活性である。これらの3つの配列は重複するか、または翻訳開始または停止部位にすぐ隣接している。
【0037】
例6
免疫組織化学染色を使用して、根治的腎摘出試料から得られた17個のRCCと正常腎臓組織中のクラステリン(clusterin)発現を解析した。ヒト腎細胞癌株ACHN、CaKi−1、およびCaKi−2中のTRPM−2発現を、ノーザンブロットおよびウェスタンブロット解析により評価した。ノーザンブロット解析は、アンチセンスTRPM−2 ODN処理後のTRPM−2 mRNA発現の変化を評価するために行った。アンチセンスTRPM−2 ODNとタキソールの組合せがCaKi−2細胞増殖に及ぼす作用を、MTT測定法を使用して調べた。
【0038】
免疫染色は、隣接する正常な腎組織と比較して11個のRCC試料でクラステリン発現の上昇を示した。残りの6例では、悪性組織と正常組織との間に差は見られなかった。TRPM−2 mRNAとタンパク質発現の両方とも、すべての3つのヒトRCC細胞株で検出され、CaKi−2について最も高いレベルであった。アンチセンスTRPM−2 ODN(配列番号4)は、用量依存性かつ配列特異的にCaKi−2細胞でのTRPM−2発現を阻害したが、ミスマッチ対照ODNは阻害しなかった(図7A)。さらにアンチセンスTRPM−2 ODNはタキソールの化学療法感受性を実質的に上昇させ、タキソールのIC50をミスマッチ対照ODNと比較して1 log(500nM対50nM)低下させた(図7B)。これらのデータは、TRPM−2とそのタンパク質(クラステリン)は、正常な腎組織と比較してRCCでより高レベルで発現されることを示し、アンチセンスTRPM−2 ODNは、進行性RCCの従来の化学療法の細胞障害性を増強するのに有用かも知れないことを示している。
【0039】
例7
アンチセンスTRPM−2 ODNは、TRPM−2を発現する癌細胞の放射線感受性を増強させる。ノーザン解析を使用して我々は、放射線療法が、ヒト前立腺癌PC−3細胞中のTRPM−2遺伝子発現を用量依存性および時間依存性に上昇させることを見いだした(図8)。TRPM−2の過剰発現は、放射線誘導性の細胞死滅に対する耐性を上昇させる。TRPM−2を過剰発現するヒト前立腺LNCaP細胞(LNCaP/T1)は、放射線療法に対してより耐性である(図9AとB)。ヒト前立腺癌PC−3細胞を100と500nMアンチセンスTRPM−2 ODN(配列番号1)で処理すると、ミスマッチODN(配列番号2)処理と比較して、4Gy放射線療法による単回処理後に細胞生存率が有意に低下する(図10)。図11AとBは、インビトロで10、50、100nMのアンチセンスTRPM−2オリゴで処理後に、ヒト前立腺癌PC−3の用量依存性放射線増感を示す。
【0040】
例8
ヒトアンチセンスTRPM−2 ODNによる処理が、PC3ヒト前立腺腫瘍細胞株中の化学療法感受性を増強させるかどうかを調べるために、PC3腫瘍担持マウスを、アンチセンスヒトTRPM−2 ODN+ミセル状パクリタキセルまたはミトキサントロン、およびミスマッチ対照ODN+でミセル状パクリタキセルもしくはミトキサントロンで処理した(図12Aと12B)。ODNを28日間投与し、0.5mgのミセル状タキソールまたは0.3mgのミトキサントロンを2回投与(10日から14日、および24から28日)した。ミスマッチ対照ODNで処理したものと比較して、アンチセンスODN処理動物では、腫瘍サイズの有意な低下が観察された。この作用は、ミセル状パクリタキセルまたはミトキサントロンの2回目の投与後に、より顕著であった。
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1は、アンチセンスTRPM−2 ODNを使用して得られる、アンドロゲン非依存性の発症の遅延を示す。
【図2】 図2は、TRPM−2発現を阻害する能力とアンドロゲン非依存性の発症を遅らせる能力とについて評価した、10個のアンチセンスオリゴヌクレオチドの位置を示す。
【図3】 図3は、種々のアンチセンスODNの存在下のTRPM−2 mRNAの発現レベルを示す。
【図4】 図4は、種々の量のアンチセンスTRPM−2 ODNまたはミスマッチ対照で、インビトロで処理したシオノギ(Shionogi)細胞中のTRPM−2 mRNAのレベルを示す。
【図5】 図5は、タキソールとアンチセンスTRPM−2 ODNの組合せについての用量応答曲線を示す。
【図6】 図6は、タキソール、アンチセンスTRPM−2 ODN、およびアンチセンスBcl−2 ODNの組合せの用量応答曲線を示す。
【図7】 図7Aは、アンチセンスTRPM−2 ODNで処理後のヒト腎細胞癌中のTRPM−2 mRNAレベルの低下を示す。
図7Bは、アンチセンスTRPM−2 ODNで処理後の、タキソールに対するヒト腎細胞癌の化学療法感受性の上昇を示す。
【図8】 図8は、種々の線量の放射線照射後のPC−3前立腺癌細胞中のTRPM−2発現を示す。
【図9】 図9Aと9Bは、TRPM−2を過剰(LNCaP/T)および正常(LNCaP/P)に発現するヒト前立腺細胞株の放射線耐性の比較を示す。
【図10】 図10は、アンチセンスTRPM−2 ODNで処理後の、放射線に対するPC−3細胞の感受性の上昇を示す。
【図11】 図11Aと11Bは、アンチセンスTRPM−2 ODNで処理後の、放射線に対するPC−3細胞の感受性の上昇を示す。
【図12】 図12Aと12Bは、アンチセンスTRPM−2 ODNを投与した時、化学療法剤パクリタキセルとミトキサントロンに対するシオノギ(Shionogi)腫瘍細胞の感受性の上昇を示す。
【配列表】
Claims (17)
- アンドロゲン非依存性状態への前立腺腫瘍細胞の進行を遅らせるための組成物であって、配列番号4または12の配列を持つアンチセンスオリゴヌクレオチドを有効成分として含有する組成物。
- 同じ型の正常組織とは異なる量でTRPM−2を発現する癌に罹っている個体における癌細胞の化学療法または放射線感受性を増強するための組成物であって、配列番号4または12の配列を持つアンチセンスオリゴヌクレオチドを有効成分として含有する組成物。
- 化学療法の感受性を増強するための、請求項2に記載の組成物。
- 放射線感受性を増強するための、請求項2に記載の組成物。
- アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号4により表される配列からなる、請求項1−4のいずれか一項に記載の組成物。
- アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号12により表される配列からなる、請求項1−4のいずれか一項に記載の組成物。
- TRPM−2以外の抗アポトーシスタンパク質の発現を阻害する第2のアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドをさらに含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 第2のアンチセンスデオキシオリゴヌクレオチドは、Bcl−2、Bcl−xlおよびc−mycから選ばれる配列に特異的に結合する、請求項7に記載の組成物。
- 配列番号4に記載された配列からなるアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 配列番号12に記載された配列からなるアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- アンチセンスオリゴヌクレオチドがin vivoでの安定性を増加させるための修飾を受けている請求項1−8のいずれか一項に記載の組成物。
- アンドロゲン非依存性状態への前立腺腫瘍細胞の進行を遅らせるため、または癌細胞の化学療法または放射線感受性を増強するための医薬組成物を製造するための請求項1―11のいずれか一項に記載の組成物またはアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用であって;該腫瘍細胞及び該癌細胞が同じ型の正常組織とは異なる量でTRPM−2を発現している;上記使用。
- TRPM−2 mRNAに相補的であって、配列番号4または12に記載された配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド、および、哺乳類対象に該アンチセンスオリゴヌクレオチドを提供してTRPM−2の発現を減少させるための薬学的に許容し得る担体を含む、同じ型の正常組織とは異なる量でTRPM−2を発現している癌においてTRPM−2の発現を減らすための医薬組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドが配列番号4の配列からなる、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドがin vivoでの安定性を増加させるための修飾を受けている請求項13または14のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記同じ型の正常組織とは異なる量でTRPM−2を発現している癌が前立腺癌である請求項13−15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記同じ型の正常組織とは異なる量でTRPM−2を発現している癌が腎細胞癌である請求項13−15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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