NO330799B1 - Preparat for TRPM-2-antisense-terapi, oligonukleotid og anvendelse derav - Google Patents

Preparat for TRPM-2-antisense-terapi, oligonukleotid og anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO330799B1
NO330799B1 NO20014058A NO20014058A NO330799B1 NO 330799 B1 NO330799 B1 NO 330799B1 NO 20014058 A NO20014058 A NO 20014058A NO 20014058 A NO20014058 A NO 20014058A NO 330799 B1 NO330799 B1 NO 330799B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
trpm
antisense
seq
odn
oligonucleotide
Prior art date
Application number
NO20014058A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20014058L (no
NO20014058D0 (no
Inventor
Martin Gleave
Paul S Rennie
Hideaki Miyake
Colleen Nelson
Original Assignee
Univ British Columbia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ British Columbia filed Critical Univ British Columbia
Publication of NO20014058D0 publication Critical patent/NO20014058D0/no
Publication of NO20014058L publication Critical patent/NO20014058L/no
Publication of NO330799B1 publication Critical patent/NO330799B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1135—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against oncogenes or tumor suppressor genes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/775—Apolipopeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/334—Modified C
    • C12N2310/3341—5-Methylcytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications

Description

Oppfinnelsens bakgrunn
Søknaden angår preparat for antisense-behandling av cancer som gjør bruk av et antisense-oligonukleotid som binder til "testosteron-repressed prostate message-2"
(TRPM-2).
Prostatacancer er den mest vanlige cancer som påvirker menn, og den nest hyppigste årsak til cancerdødsfall hos menn i den vestlige verden. På grunn av at prostatacancer er en androgensensitiv tumor, utnyttes fjerning av androgen, for eksempel via kastrering, ved noen terapeutiske regimer for pasienter med langtkommet prostatacancer. Fjerning av androgen fører til uttalt apoptose i prostatatumoren, og følgelig en regresjon av sykdommen. Imidlertid er den kastreringsinduserte apoptose ikke fullstendig, og en progresjon av overlevende tumorceller til androgen uavhengighet oppstår til slutt. Denne progresjon er hovedhindringen for forbedring av overlevelse og livskvalitet, og forsøk er derfor blitt utført med hensyn på målsøking av androgen uavhengige celler. Disse forsøk har fokusert på ikke-hormonelle behandlingsformer målrettet mot androgen uavhengige tumorceller (Yagoda et al., Cancer 71 (supp. 3): 1098-1109
(1993); Oh et al, J. Uroi. 60-1220-1229 (1998), så langt har imidlertid ingen ikke-hormonelle midler forbedret overlevelsen. Alternative fremgangsmåter antydes derfor.
Det er observert at flere proteiner uttrykkes i økte mengder av prostatatumorceller etter fjerning av androgen. I alle fall antas noen proteiner å være assosiert med den observerte apoptopiske celledød som observeres ved fjerning av androgen (Raffo et al., Cancer Res. : 4448-4445 (1995):Krajewska et al., Am. J. Pathol. 148: 1567-1576
(1996);McDonnell et al, Cancer Res. 52: 6940-6944 (1992)). Funksjonene til mange av proteinene er imidlertid ikke lydelig forstått. TRPM-2 (også kjent som sulfatert glykoprotein-2 (SGP-2) eller clusterin) finnes i denne sistnevnte kategori.
TRPM-2 er et allestedsnærværende protein, med et variert spekter av foreslåtte aktiviteter. I prostataepitelceller øker ekspresjon av TRPM-2 umiddelbart etter kastrering, og når et toppnivå i rotteprostataceller 3 til 4 dager etter kastrering, sammenfallende med starten på en massiv celledød. Disse resultater har ledet noen forskere til den konklusjon at TRPM-2 er en markør for celledød, og en promoter for apoptose. Observasjonen at certoli-celler og noen epitelceller uttrykker høye nivåer av TRPM-2 uten økte nivåer av celledød reiser på den annen side spørsmål om denne konklusjon er korrekt. Sensibar et al., Cancer Research 55: 2431-2437 (1995) rapporterte om in vitro eksperimenter utført i den hensikt å tydelig utlede rollen til TRPM-2 ved prostatacelledød. De anvender LNCaP-celler transfektert med et gen som koder for TRPM-2 og observerer om ekspresjonen av dette protein endrer effektene av tumornekrose faktor a (TNFa), for hvilken LNCaP-celler er svært sensitive, med celledød normalt inntreffende innen 12 timer. Behandling av transfekterte LNCaP-celler med TNFa ble vist å resultere i en forbigående økning i TRPM-2-nivåer for en periode på noen få timer, men disse nivåer var forsvunnet ved det tidspunkt DNA-fragmentering forut for celledød ble observert. Ved anvendelse av et antisense-molekyl tilsvarende basene 1-21 til TRPM-2-sekvensen, men ingen andre TRPM-2 -sekvensen, men ingen andre TRPM-2-antisenseoligonukleotider, resulterte i en betydelig reduksjon i ekspresjon av TRPM-2, og en økning i apoptopisk celledød i LNCaP-celler eksponert for TNFa. Dette førte Sensibar et al. til hypotesen at overekspresjon av TRPM-2 kunne beskytte celler fra cytotoksiske effekter av TNF, og at fjerning av TRPM-2 er ansvarlig for start av celledød, selv om virkningsmekanismene fortsatt er uklare.
Mens Sensibar et al. frembringer informasjon om den mulige rolle til TRPM-2, beskrives ikke desto mindre resultater fra bare et modellsystem der ekspresjon av TRPM-2 baseres på et transfektert gen. Videre er ekspresjonsnivået av TRPM-2 svært lavt eller fraværende i LNCaP-celler dyrket ved andre laboratorier. Den situasjon som oppstår in vivo når prostatatumorceller utsettes for fjerning av androgen er mye mer kompleks, med mange proteiner som endrer ekspresjonsnivåer som et resultat. Følgelig er det ikke mulig fra Sensibar et al. data å forutsi om TRPM-2 ville utøve den samme funksjon når den er til stede i kombinasjon med andre proteiner, eller om endringer i nået av TRPM-2 etter fjerning av androgen in vivo kunne frembringe noen terapeutiske fordeler. Det faktum at TRPM-2 uttrykkes i vesentlige mengder i prostatatumorceller ved ulike stadier etter androgenfjerning, inkludert de stadier der betydelig apoptopisk celledød forekommer antyder faktisk at rollen til TRPM-2 in vivo kan være mye mer komplisert. Mens teknikken frembringer data angående visse aspekter av apoptopisk celledød i prostatatumorceller gir den allikevel ikke noen kunnskap eller antakelser om en metodologi som frembringer en forsinkelse i starten på androgenuavhengigheten.
Følgelig er det viktig for foreliggende oppfinnelse å frembringe en slik fremgangsmåte.
Et aspekt ifølge oppfinnelsen å frembringe terapeutiske antisense-molekyler for å forsinke starten på androgenuavhengighet i prostatatumorceller.
Det er også mulig å frembringe en fremgangsmåte for å øke kjemisensitiviteten eller strålingssensitiviteten til cancerceller fra en cancer som uttrykker TRPM-2.
Det er ytterligere et aspekt av oppfinnelsen å frembringe terapeutiske antisense-molekyler for å inhibere ekspresjon av TRPM-2.
Foreliggende oppfinnelse omfatter preparat for å forsinke progresjon av prostatatumorceller til en androgen-uavhengig tilstand, kjennetegnet ved at det omfatter et antisense-oligonukleotid som inhiberer ekspresjon av TRPM-2 fra tumorcellene, som medfører at når prostatatumorcellene behandles med preparatet forsinkes progresjonen til androgen-uavhengighet.
Omfattet av oppfinnelsen er også anvendelse av et preparat ifølge ethvert av kravene 1 til 6 ved formulering av et farmasøytisk preparat for å forsinke progresjon av prostatatumorceller til en androgen uavhengig tilstand.
Videre omfatter oppfinnelsen oligonukleotid kjennetegnet ved at det har sekvensen vist i SEQ ID nr. 4 eller SEQ ID nr. 12.
Til slutt omfatter oppfinnelsen farmasøytisk preparat kjennetegnet ved at det omfatter et antisense-oligonukleotid som er komplementært til TRPM-2-mRNA og som omfatter en sekvens vist i enhver av sekvensene SEQ ID nr. 4, 5 og 12 og en farmasøytisk akseptabel bærer for å tilby oligonukleotidet til et pattedyrindivid for å redusere ekspresjon av TRPM-2.
Buttyan et al. Molecular and Cellular Biology Vol 9, No 8, 3474-3481 (1989) rapporterte at RNA og protein produkter kodet av TRPM-2 genet, ble indusert til høye nivåer og var koordinert med starten på celle død, i tallrike gnagermodeller med induserbar vevsødeleggelse. Buttyan et al, innrømmet imidlertid at funksjonen(e) til produktene kodet for av TRPM-2 var uklar(e). Buttyan et al. nevnte ikke de terapeutiske fordelene av å inhibere TRPM-2 ekspresjon, heller ikke foreslo de anvendelsen av terapeutiske midler som besto av antisense oligonukleotider mot TRPM-2 for å behandle cancer slik det fremgår av foreliggende oppfinnelse.
Milner et al. Nature Biotechnology 15: 537-541 (1997) rapporterte om en fremgangsmåte for å måle potensialet til oligonukleotider for å danne heteroduplex med kanin p-globin mRNA på en kombinatorisk oligonukleotid "array". De viste imidlertid ikke identifiseringen av en antisense oligonukleotid som målsøker TRPM-2 eller målsøking av TRPM-2 med en antisense oligonukleotid.
Oppsummering av oppfinnelsen
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det nå vist at antisense-terapi som reduserer ekspresjon av TRPM-2 frembringer terapeutiske fordeler ved behandling av cancer. I særdeleshet kan slik antisense-terapi anvendes ved behandling av prostatacancer og nyrecellecancer.
Tilsetting av antisense-TRPM-2-oligodeoksynukleotid (ODN) til prostatatumorceller in vivo forsinker effektivt starten av androgen uavhengighet. I et aspekt frembringer følgelig foreliggende oppfinnelse et preparat for å behandle prostatacancer i et individ som lider av prostatacancer, omfattende trinnene av å initiere androgenfjernelse for å indusere apoptopisk celledød av prostatatumorceller i individet, og administrering til individet av et preparat som er effektivt til å inhibere ekspresjon av TRPM-2 fra tumorcellene, dermed forsinkes progresjonen av prostatatumorceller til en androgen uavhengig tilstand i et individ. Videre øker kombinert anvendelse av antisense-TRPM-2 pluss cytotoksisk kjemoterapi (for eksempel taxaner) synergistisk kjemosensitivitet i hormonmotstandsdyktige prostatacancere. I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen administreres en annen antisense-ODN som inhiberer ekspresjon av et anti-apoptopisk protein forskjellig fra TRPM-2 samtidig med antisense-TRPM-2-ODN.
Det er også funnet at antisense-TRPM-2 har gunstige effekter for andre cancertyper. Spesielt øker antisense-TRPM-2-ODN kjemosensitiviteten i humane nyrecellecancere, en normalt kjemoresistent sykdom der ingen aktive kjemoterapeutiske midler har en objektiv responsrate høyere enn 10 %. Strålesensitiviteten er også øket når celler som uttrykker TRPM-2 behandles med anstisens-TRPM-2-ODN. Følgelig kan antisense-TRPM-2-ODN anvendes for å behandle flere cancertyper der ekspresjon av TRPM-2 er observert.
Kort beskrivelse av figurene
Fig. 1 viser forsinket start av androgen-uavhengighet som oppnås ved anvendelse av en antisense-TRPM-2-ODN; Fig. 2 viser posisjonene til 10 antisense-oligonukleotider evaluert for evnen til å inhibere TRPM-2-ekspresjon og forsinket start av androgen-uavhengighet; Fig. 3 viser ekspresjonsnivåer av TRPM-2-mRNA i nærvær av ulike antisense-ODN; Fig. 4 viser nivåer av TRPM-2-mRNA i Shionogi-celler behandlet in vitro med forskjellige mengder av antisense-TRPM-2-ODN eller en feiltilpasset kontroll; Fig. 5 viser dose-responskurven for kombinasjoner av taksol og antisense-TRPM-2 - ODN; Fig. 6 viser dose-responskurven for kombinasjoner av taksol, antisense-TRPM-2-ODN og antisense Bcl-2-ODN; Fig. 7A viser reduksjon i TRPM-2-mRNA-nivåer i humane nyrecellecancere etter behandling med antisense-TRPM-2-ODN; Fig. 7B viser økning i kjemosensitivitet humane nyrecellecancere overfor taksol etter behandling med antisense-TRPM-2-ODN; Fig. 8 viser TRPM-2-ekspresjon i PC-3-prostatacancerceller etter ulike stråledoser; Fig. 9A og 9B viser komparativ stråleresistens av humane prostatacellelinjer som overuttrykker (LNCaP/T) og normale (LNCaP/P) uttrykker TRPM-2; Fig. 10 viser økt susceptibilitet for PC-3-celler overfor stråling etter behandling med antisense-TRPM-2-ODN; og Fig. 1 IA og 1 IB viser økt sensitivitet av PC-3-celler overfor stråling etter behandling med antisense-TRPM-2-ODN. Fig. 12 A og 12B viser økt sensibilitet av Shionogi-tumorceller overfor de kjemoterapeutiske midler paclitaxel og mitoxantron når de administreres med antisense-TRPM-2-ODN.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår antisense-TRPM-2-ODN og anvendelse av disse preparater for behandling av cancer. Oppfinnelsen kan anvendes ved behandling av cancere der cancerceller uttrykker TRPM-2. Tre viktige klasser av cancerceller som uttrykker TRPM-2 er prostatacancerceller, humane nyrecancerceller (RCC) og noen brystcancerceller.
En fremgangsmåte for å øke kastreringsindusert tumorcelledød og forsinkelse av progresjon av prostatatumorceller til androgen uavhengighet; en terapeutisk fremgangsmåte for behandling av individer, omfattende mennesker, som lider av prostatacancer; og terapeutiske midler effektive for anvendelse ved slike metoder blir beskrevet. Den terapeutiske fremgangsmåte vil oftest anvendes ved behandling av individer med langtkommet prostatacancer.
Økning av kastreringsindusert tumorcelledød og forsinket progresjon av androgensensitive prostatacancerceller til androgen uavhengighet oppnås ved å inhibere ekspresjonen av TRPM-2 i cellene. Eksperimenter ble utført i tre modellsystemer, in vivo Shionogi-tumormodellen, den humane TRPM-2-transfekterte LNCaP-modellen og den humane PC-3-modellen, som til sammen viser at slik inhibisjon som leder til forsinket androgen uavhengighet kan oppnås ved å behandle andogen-sensitive prostatatumorceller med antisense-oligodeoksynukleotider (ODN).
I det første eksperimentet ble evnen til et muse-TRPM-2-antisensemolekyl (SEQ ID nr. 1) til å forsinke starten av androgen uavhengighet i Shionogi-tumormodellen undersøkt. Shionogi-tumormodellen er en xenotransplantasjon av en androgen-avhengig muse-brystkarsinom som vokser subkutant i syngeneiske hannverter. Shionogi-tumorceller er svært tumorgene og lokalt invasive. Cellene er vist å respondere på androgen fjernelse på en måte som etterlikner den observerte adferd til prostatatumorceller, og aksepteres som en god modell for prostatacancer hos menneske. (Bruchovsky et al., Cancer Res.
50: 2275-2282 (1990); Rennie et al, Cancer Res. 48: 6309-6312 (1988); Bruchovsky et al., Cell 13: 272-280 (1978); Gleave et al., i genitourinary Oncology, s 367-378, Lange et al. red. Lippencott (1997); Gleave et al, J. Uroi. 157: 1727-1730 (1997); Bruchovsky et al., The Prostate 6: 13-21 (1996)). Følgelig fremskynder androgenfjernelse apoptose og tumorregresjon på en svært reproduserbar måte. Videre er endringene i ekspresjon av TRPM-2 og Bcl-2 i human prostatacancer etter kastrering og under progresjon til androgen uavhengighet tilsvarende de som observeres i Shionogi-tumorceller. Følgelig
etterlikner Shionogi-tumormodellen mange egenskaper til prostatacancerceller. Videre frembringer Shionogi-tumormodellen en svært nyttig modell for evaluering av den evne forbindelser har til å forsinke starten av androgen uavhengighet. På tross av fullstendig tumorregresjon etter kastrering, oppstår stadig rasktvoksende androgenuavhengig Shionogi-tumorer etter en måned, hvilket gir et pålitelig endepunkt for å evaluere midler som kan forsinke progresjonen mot androgen uavhengighet. Hendelser som oppstår i Shionogi-tumormodellen innen en måned oppstår vanligvis i humane pasienter innen ca.
2 år.
Antisense-ODN som inhiberer ekspresjon av TRPM-2 sin evne til å forsinke starten av androgenuavhengighet ble evaluert ved å måle tumorvolum etter kastrering i Shionogi-tumormodellen. Forsøksdyr (n=7) ble behandlet intraperitonealt en gang daglig med 12,5 mg/kg gjentagende doser av antisense-TRPM-2-ODN (SEQ ID nr. 1) i en bufret saltløsning. Som kontroll ble dyr (n=7) behandlet med en feiltilpasset ODN (SEQ ID nr. 2). Som vist i fig. 1 viste både test- og kontrollgruppene den forventede nedgang i tumorvolum umiddelbart etter kastrering, men tumorene hos antisense-TRPM-2-ODN-behandlede mus gikk raskere tilbake enn kontrollene. Kontrollgruppen viste også den forventede økning i tumorvolum som er assosiert med utvikling av androgenuavhengighet. I motsetning ved 49 dager etter kastrering, forekom liten tumorgjenvekst hos mus behandlet med antisense-TRPM-2-ODN. Tumorer gjenoppstod etter hvert i de antisense-TRPM-2-ODN-behandlede mus, men mediantiden for tilbakefall var omtrent dobbelt så lang som for kontrollgruppen. Følgelig er inhibisjon av TRPM-2 effektivt ikke bare for å øke mengden celledød som oppstår umiddelbart etter androgenfjernelse, men også for å forsinke starten på androgenuavhengighet. Den raskere nedgang i tumorvolum hos mus behandlet med antisense-TRPM-2-ODN skyldtes den tidligere start og mer uttalt kastreringsindusert apoptose. Dette ble bekreftet ved å påvise poly(ADP-ribose)-polymerase (PARP)-spaltingsprodukter i Shionogi-tumorprøver.
For å evaluere hvilke humane antisense-ODN komplementære med TRPM-2-mRNA-sekvenser som er mest effektive i denne hensikt, ble en serie på ti antisense-fosfortioat-ODN fremstilt spredt over ulike mRNA-områder som vist i fig. 2. Sekvensene til disse ti ODN er vist i de vedlagte sekvenslister som SEQ ID No 3-12. De ti humane antisense-ODN ble evaluert ved anvendelse av TRPM-2-transfekterte LNCaP-celler og humane prostatacancer-PC-3-celler for deres evne til å inhibere ekspresjon av TRPM-2 - mRNA. Som vist i fig. 3 frembrakte de testede antisense-ODN ulike nivåer av inhibisjon av TRPM-2-mRNA-ekspresjon, med det beste resultat oppnådd med SEQ ID nr. 4, 5 og 12. SEQ ID Nr. 5 tilsvarte sekvensen anvendt av Sensibar et al. som frembrakte inhibisjon av TRPM-2-ekspresjon i LNCaP-celler og er komplementær til de første 21 basene av TRPM-2-mRNA. Den mest effektive nedregulering forekom med SEQ DD No 4. Felles for alle de effektive sekvensene er en overlapp med enten initierings- eller termmineringssetene til TRPM-2-mRNA. Generelt kan følgelig fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utøves med antisense-oligonukleotider som er komplementære til et område av TRPM-2-mRNA som spenner enten fra translasjonsinitieringssetet eller termineringssetet.
Terapeutisk behandling av individer kan oppnås, inkludert humane individer, som lider av prostatacancer ved å initiere androgen-fjernelse for å indusere apoptopisk celledød av prostatatumorceller hos individet og administrering til individet av et preparat som effektivt inhiberer ekspresjon av TRPM-2 i tumorceller, dermed forsinkes progresjonen av prostataceller til en androgenuavhengig tilstand i individet.
Initiering av androgen fjernelse kan utføres via kirurgi (fjerning av begge testikler) eller medisinsk (medikamentindusert suppresjon av testosteron) kastrering, som for tiden anvises ved behandling av prostatacancer. Medisinsk kastrering kan oppnås ved ulike regimer, inkludert LHRH-midler eller antiandrogener. (Gleave et al., CMAJ160: 225-232 (1999)). Periodevis behandling der reversibel androgenfjernelse utøves er beskrevet i Gleave et al. Eur. Uroi. (supp. 3): 37-41 (1998).
Inhibisjon av TRPM-2-ekspresjon kan være forbigående, og bør ideelt opptre samtidig med androgenfjernelse. Hos menneske betyr dette at inhibering av ekspresjon bør være effektivt startende en dag eller to etter androgenfjernelse og med varighet ca. 3 til 6 måneder. Flere doser kan være nødvendig for å oppnå dette. Imidlertid vil det forstås at tidsperioden kan forlenges, ved å starte før kastrering og vare en god stund etter uten å avvike fra rammen av oppfinnelsen.
Antisense-TRPM-2-ODN er også blitt vist å øke kjemosensitiviteten i humane nyrecellecancere (RCC). RCC er en kjemoresistent sykdom der ingen aktive kjemoterapeutiske midler oppnår en høyere responsrate enn 10 %. Økt TRPM-2-ekspresjon i renale proksimale nyretubuli ("Proximal convoluted cells") som gjennomgår apoptose er observert etter ulike stimuli inkludert obstruksjon av ureter og aminoglykosider. Imidlertid er den funksjonelle betydelighet av TRPM-2-ekspresjon i RCC ikke vel dokumentert. Disse resultater viser imidlertid at antisense-TRPM-2-ODN øker kjemosensitiviteten i humane RCC CaKi-2-celler (se eksempel 6, in/ ra). Antisense-TRPM-2-ODN ble også runnet å øke sensitiviteten overfor stråling (se eksempel 7 og fig. 8).
Inhibering av ekspresjon av TRPM-2 kan utføres ved administrering av antisense-ODN, spesielt antisense-ODN som er komplementær til et område av TRPM-2-mRNA som spenner over enten translasjonsinitieringssetet eller termineringssetet. For behandling av prostatacancer hos menneske er særskilt nyttige sekvenser de som vises i SEQ ID nr. 4, 5 og 12.
De anvendte ODN kan modifiseres for å øke stabiliteten av ODN in vivo. For eksempel kan ODN anvendes som fosfortiolatderivater (erstatning av en ikke-brobyggende) forsforyloksygenatom med et svovelatom) som har økt resistens mot nukleasespalting. MOE-modifisering (ISIS)-skjelett) er også effektivt.
Administrering av antisense-ODN kan utføres ved anvendelse av ulike mekanismer kjent innen teknikken, en naken administrering eller administrering i farmasøytisk akseptable lipidbærere. Lipidbærere for antisense avlevering er for eksempel beskrevet i US patent nr. 5 855 911 og 5417 978. Antisense administreres vanligvis intravenøst, intraperitonealt, subkutant eller oralt, eller ved direkte lokal injeksjon i tumor. Ut i fra eksperimentene utført ved anvendelse av Shionogi-musemodellen, synes det som om antisense-ODN fortrinnsvis er aktiv i tumorcellene. TRPM-2-ekspresjon i ikke-tumorvev var virkelig hovedsakelig uaffisert, og ingen bivirkninger av antisense-ODN-administrering ble observert.
Mengden antisense-ODN som administrerers er en mengde som effektivt inhiberer ekspresjonen av TRPM-2 i prostataceller. Det vil forstås at denne mengden vil variere både med effektiviteten av den anvendte antisense-ODN, og med egenskapene til enhver bærer som anvendes. Bestemmelse av passende mengder av et hvilket som helst gitt preparat er innenfor teknikken, via standardserier av tester utformet for å vurdere tilfredsstillende terapeutiske nivåer.
Fremgangsmåten for behandling av prostatacancer kan videre inkludere administrering av kjemoterapeutiske midler og/eller ytterligere antisense-ODN rettet mot ulike mål. Det er for eksempel funnet ved anvendelse av Shionogi-tumormodellen at anatisense-TRPM-2-ODN øker sensitiviteten overfor konvensjonelle kjemoterapeutiske midler slik som taksaner (paclitaxel eller docetaxel) og mitoxantron (fig. 12A og 12B). Som vist i fig. 12A og 12B resulterte behandling med antisense-TRPM-2-ODN i nærvær av taksol eller mitoxantron i et redusert tumorvolum sammenliknet med kombinasjon av taksol eller mitoxantron med den feiltilpassede (MM) ODN. Andre midler som sannsynligvis viser synergistisk aktivitet omfatter andre cytotoksiske midler (for eksempel syklofosfamid, topoisomeraseinhibitorer), angiogeneseinhibitorer, differenseringsstoffer og signaltranduksjonsinhibitorer. Kombinasjoner av TRPM-2-antisense med andre antisenseprøver slik som antisense-Bcl-2-ODN virket på tilsvarende måte bedre til å drepe Shionogi-celler in vitro enn en av ODN alene. Følgelig kan TRPM-2 virke sammen med andre antisense-molekyler, slik at antisense-Bcl-2-, Bcl-xl- og c-myc-ODN frembringer større effektivitet.
Oppfinnelsen vil nå bli ytterligere beskrevet med henvisning til de følgende ikke-begrensende eksempler.
EKSEMPEL 1
Shionogi-tumormodelleksperimenter ble utført ved anvendelse av celler fra Toronto-sublinjen av transplanterbare SC-115-AD-musebrystkarsinom. For in vivo studier ble omtrent 5 x IO6 celler Shionogi-karsinom injisert subkutant i voksne hannmus av DD/S-stammen. Når Shionogi-tumorene ble 1 til 2 cm i diameter, vanligvis 2 til 3 uker etter injeksjon, ble kastrering utført gjennom et abdominalsnitt under metoksyflurananestesi. Detaljer vedrørende behandling av musene, tumorstammen og operasjonsprosedyrene er tidligere beskrevet. Bruchovsky et al., Cancer res. 50: 2275-2282 (1990); Rennie et al, Cancer Res. 48: 6309-6312 (1988); Bruchovsky et al, Cell 13: 272-280 (1978); Gleave et al., i Genitourinary Oncology, s 367-378, Lange et al, red. Lippencott (1997); Gleave et al, J. Utol. 157: 1727-1730 (1997); Bruchosky et al, TheProstate 6: 13-21 (1996)).
Mus ble tilfeldig utvalgt for behandling med murine fosfortioat-antisense-TRPM-2-ODN (SEQ ID nr. 1) eller en feiltilpasset kontroll (SEQ ID nr. 2) som er to baser forskjellig i sekvensen fra antisense-TRPM-2-ODN. Hver eksperimentgruppe bestod av 7 mus. En dag etter kastrering ble 12,5 mg/kg antisense-TRPM-2- eller feiltilpasset kontroll-ODN oppløst i fosfatbufret saltvann injisert intraperitonealt en gang daglig til hver mus i 40 dager. Tumorvolum ble målt to ganger ukentlig, og beregnet etter formelen lengde x bredde x dybde x 0,5236. Gleave et al., Cancer Res. 52: 1598-1605
(1992). Datapunktene ble rapportert som gjennomsnittlig tumorvolum ± standard avvik.
Resultatene fra denne studie vises i figur 1. Som vist gikk Shionogi-tumorer tilbake raskere og fullstendig regresjon opptrådte tidligere i mus behandlet med antisense-TRPM-2-ODN. Videre forsinket behandling med antisense-TRPM-2-ODN tydelig starten på androgen-uavhengighet som gjenspeiles ved økningen i tumorvolum etter 21 dager hos kontrollmusene. Ingen bivirkninger forbundet med antisense-TRPM-2 eller den feiltilpassede kontroll ble observert.
For å undersøke effektene av in vivo ODN behandling på nivåene av TRPM-2-mRNA, ble Northern blot analyser utført på Shionogi-tumorvev fra mus. Musene ble behandlet daglig med 12,5 mg/kg av antisense-TRPM-2-ODN (n=6) eller den feiltilpassede kontroll (n=6) ved intraperitoneal injeksjon som startet en dag etter kastrering. På den fjerde dagen etter kastrering ble tumorvev høstet og analysert ved Northern blot for TRPM-2-mRNA. Antisense-TRPM-2-ODN resulterte i en 75 % reduksjon i TRPM-2-mRNA-nivåene i Shionogi-tumorer sammenliknet med tumorene behandlet med den feiltilpassede kontroll-ODN (fig. 3).
Sammenliknbare analyser ble utført på normale museorgan. Prøver fira milt, nyre, prostata og hjerne ble høstet fra Shionogi-tumormus behandlet med antisense-TRPM-2-ODN og feiltilpasset kontroll under det samme behandlingsregime, og analysert ved Northern blot. Selv om TRPM-2-mRNA-nivåene var betydelig lavere i tumorvev, hadde antisense-TRPM-2-ODN ingen effekt på TRPM-2-mRNA-nivåer i de normale organ.
EKSEMPEL 2
Sekvensselektiviteten til antisense-TRPM-2-ODN (SEQ ID nr. 1) ble bekreftet ved å sammenlikne ekspresjonsnivåene av TRPM-2-mRNA i Shionogi-celler opprettholdt in vitro, etter behandling med ulike nivåer av antisense-TRPM-2-ODN eller en feiltilpasset kontroll (SEQ ID nr. 2). For å lettet opptaket av ODN i cellene ble ODN formulert i en kationisk lipidbærer ("Lipofectin", (Life Technologies, Inc.)). Cellene ble behandlet to ganger over en periode på to dager ved den følgende protokoll. Celler ble preinkubert i 20 minutter med 4 ug/ml lipofectin i serumfritt "OPTI-MEM" (Life Technologies, Inc.) og deretter innkubert med medium inneholdende den utvalgte konsentrasjon av ODN og lipofectin i fire timer. Mediet ble deretter erstattet med standard kulturmedium.
Mengden TRPM-2-mRNA i cellene ble evaluert ved hjelp av Northern blot analyser. Som vist i fig. 4 reduserte behandling av Shionogi-celler med antisens-TRPM-2-ODN TRPM-2-mRNA-nivåene på en doseavhengig måte. I motsetning ble TRPM-2-mRNA- nivåene ikke påvirket av den feiltilpassede ODN (SEQ ID nr. 2) ved noen av de anvendte konsentrasjoner. Følgelig er effekten av antisense-TRPM-2-ODN tilsynelatende sekvensspesifikk.
EKSEMPEL 3
Shionogi-celler opprettholdt in vitro ble behandlet med ulike mengder taksol alene eller i kombinasjon med 500 nM antisense-TRPM-2-ODN (SEQ ID nr. 1) eller den feiltilpassede kontroll. (SEQ ID nr. 2). Cellene ble behandlet to ganger, som beskrevet i eksempel 2, og prosentandelen av gjenværende levedyktige celler ble bestemt. Resultatene er oppsummert i fig. 5. Som vist endret inkludering av antisense-TRPM-2-ODN doseresponskurven mot venstre, ved å redusere IC50med en faktor fra 5 til 10. Tilsvarende resultater ble oppnådd ved anvendelse av mitoxantron i stedet for paclitaxel (fig. 12A og 12B).
EKSEMPEL 4
Eksperimentet fira eksempel 3 ble gjentatt, med tilsetting av antisense-Bcl-2-ODN (SEQ ID nr. 13) eller en feiltilpasset Bcl-2-ODN (SEQ ID nr. 14) i ulike kombinasjoner med antisense/feiltilpasset TRPM-2-ODN og taksol. Resultatene vises i fig. 6. Kombinasjonen av antisense-TRPM-2-ODN med antisense-Bcl-2-ODN og taksol økte ytterligere de cytotoksiske effekter av taksol. Følgelig synes målrettingen av ytterligere anti-apoptopiske midler å frembringe terapeutiske fordeler.
EKSEMPEL 5
For å identifisere tilfredsstillende antisense-TRPM-2-ODN-sekvenser for anvendelse i human terapi, ble antisense-ODN-sekvenser rettet mot 10 ulike seter av det humane TRPM-2-genet (fig. 2, SEQ ID nr. 3-12) syntetisert og testet for deres evne til å redusere TRPM-2-genekspresjon i human prostatacancer PC-3-celler og transfekterte LNCaP-celler som overuttrykker TRPM-2 ved anvendelse av den samme behandlingsprotokoll som beskrevet i eksempel 2. Resultatene er oppsummert i fig. 3. Som vist er sekvensene 4, 5 og 12 aktive i å redusere TRPM-2-ekspresjon. Disse tre sekvenser overlapper og er umiddelbart naboer til translasjonsinitierings- eller termineringssetene.
EKSEMPEL 6
Immunhistokjemisk farging ble anvendt for å karakterisere clusterinekspresjon i 17 RCC og normale nyrevev skaffet fra radikale nefrektomiprøver. TRPM-2-ekspresjon i humane nyrecancercellelinjer ACHN, CaKi-1 og CaKi-2 ble evaluert ved Northern og Western blot analyser. Northern blot analyser ble anvendt for å vurdere endringer i TRPM-2-mRNA-ekspresjon etter antisense-TRPM-2-ODN-behandling. Effektene av kombinert antisense-TRPM-2-ODN og taksolbehandling på CaKi-2-cellevekst ble undersøkt i en MTT-analyse.
Immunfarging viste en økt clusterinekspresjon ill RCC-prøver sammenliknet med det tilstøtende normale nyrevev. I de øvrige 6 tilfeller ble ingen forskjell observert mellom malignt og normalt vev. Både TRPM-2-mRNA- og proteinekspresjon var påvisbart i alle tre humane RCC-cellelinjer, med høyest nivå for CaKi-2. Antisense-TRPM-2-ODN (SEQ ID nr. 1), men ikke den feiltilpassede kontroll-ODN (SEQ ID nr. 2) inhiberte TRPM-2-ekspresjon i CaKi-2-celler på en doseavhengig og sekvensspesifikk måte (fig. 7A). Videre økte antisense-TRPM-2-ODN tydelig taksolkjemosensitivitet, ved å redusere IC50 for taksol med 1 log (500 nM til 50nM) sammenliknet med den feiltilpassede kontroll ODN (fig. 7B). Disse data viser at TRPM-2 og dens protein clusterin uttrykkes ved høyere nivåer i RCC sammenliknet med normalt nyrevev, og at antisense-TRPM-2-ODN kan være nyttig ved å øke de cytotoksiske effekter ved konvensjonell kjemoterapi ved fremskreden RCC.
EKSEMPEL 7
Antisense-TRPM-2-ODN øker strålesensitiviteten til cancerceller som uttrykker TRPM-2. Ved anvendelse av Northern-analyser fant vi at stråleterapi resulterer i dose- og tidsavhengig økning i TRPM-2-genekspresjon i humane prostatacancer PC-3-celler (fig. 8). Overekspresjon av TRPM-2 resulterer i økt resistens mot stråleindusert celledød. Humane prostata LNCaP-celler som overuttrykker TRPM-2 (LNCaP/Tl) er mer resistente mot stråleterapi (fig. 9A og B). Behandling av humane prostatacancer PC-3-celler med 100 og 500 nM antisense-TRPM-2-ODN (SEQ ID nr. 1) reduserer betydelig celleoverlevelse etter en enkelt behandling med 4 Gy stråleterapi sammenliknet med feiltilpasset ODN (SEQ ID nr. 2) -behandling. (Fig. 10). Fig. 1 IA og B viser doseavhengig strålesensibilisering av humane prostatacancer PC-3-celler etter behandling med 10, 50 og 100 nM antisense-TRPM-2-oligo in vitro.
EKSEMPEL 8
For å avgjøre om behandling med human antisense-TRPM-2-ODN øker
kjemosensitiviteten i den humane prostatacancercellelinjen PC3 ble mus som har PC3-tumorer behandlet med human antisense-TRPM-2-ODN pluss micellær paclitaxel eller mitoxantron, og feiltilpasset kontroll-ODN pluss micellær paclitaxel eller mitoxantron (fig. 12A og 12B). ODN ble administrert i 28 dager og enten 0,5 mg micellær taksol
eller 0,3 mg mitoxantron ble administrert ved to tilfeller: fra dag 10 til 14 og dag 24 til 28. En betydelig reduksjon i tumorstørrelse ble observert hos de antisense-behandlede dyr sammenliknet med de behandlet med feiltilpasset kontroll-ODN. Denne effekt var enda mer uttalt etter den andre dosering av micellær paclitaxel eller mitoxantron.

Claims (15)

1. Preparat for å forsinke progresjon av prostatatumorceller til en androgen-uavhengig tilstand,karakterisert vedat det omfatter et antisense-oligonukleotid som inhiberer ekspresjon av TRPM-2 fra tumorcellene, som medfører at når prostatatumorcellene behandles med preparatet forsinkes progresjonen til androgen-uavhengighet.
2. Preparat for å øke kjemo- eller strålesensitiviteten til cancerceller hos et individ som lider av en cancer som uttrykker TRPM-2 i mengder forskjellig fra normalt vev av samme type,karakterisert vedat det omfatter et antisense-oligonukleotid som effektivt inhiberer ekspresjon av TRPM-2 fra cancercellen.
3. Preparat ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat antisense-oligonukleotidet er komplementært til et område av TRPM-2-mRNA som inkluderer translasjonsinitierings- eller termineringssetet.
4. Preparat ifølge krav 3,karakterisert vedat antisense-oligonukleotidet har sekvensen gitt ved SEQ ID nr. 4, SEQ ID nr. 5 eller SEQ ID nr. 12.
5. Preparat ifølge ethvert av kravene 1-4,karakterisertv e d at det ytterligere omfatter et annet antisense-oligodeoksynukleotid som inhiberer ekspresjon av et anti-apoptopisk protein forskjellig fra TRPM-2.
6. Preparat ifølge krav 5,karakterisert vedat det andre antisense-oligodeoksynukleotid er antisense-Bcl-2-oligodeoksynukleotid.
7. Anvendelse av et preparat ifølge ethvert av kravene 1 til 6 ved formulering av et farmasøytisk preparat for å forsinke progresjon av prostatatumorceller til en androgen uavhengig tilstand.
8. Oligonukleotidkarakterisert vedat det har sekvensen vist i SEQ ID nr. 4 eller SEQ ID nr. 12.
9. Oligonukleotid ifølge krav 8,karakterisert vedat det har sekvensen vist i SEQ ID nr. 4.
10. Oligonukleotid bestående av sekvensen fremsatt i et hvilket som helst av kravene 4, 8 eller 9,karakterisert vedat oligonukleotidet er modifisert for å øke dets stabilitet in vivo.
11. Farmasøytisk preparatkarakterisert vedat det omfatter et antisense-oligonukleotid som er komplementært til TRPM-2-mRNA og som omfatter en sekvens vist i enhver av sekvensene SEQ ID nr. 4, 5 og 12 og en farmasøytisk akseptabel bærer for å tilby oligonukleotidet til et pattedyrindivid for å redusere ekspresjon av TRPM-2.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11,karakterisertv e d at den farmasøytisk akseptable bærer er en lipidbærer.
13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11 eller 12,karakterisertv e d at det ytterligere omfatter et antisense-oligonukleotid som spesifikt bindes til en sekvens forskjellig fra TRPM-2-mRNA.
14. Farmasøytisk preparat ifølge krav 13,karakterisertv e d at den ytterligere antisense-oligonukleotid bindes spesifikt til en sekvens utvalgt blant Bcl-2, Bel-lx og c-myc.
15. Farmasøytisk preparat ifølge krav 14,karakterisertv e d at det ytterligere oligonukleotid består av sekvensen beskrevet i SEQ ID nr. 13.
NO20014058A 1999-02-26 2001-08-21 Preparat for TRPM-2-antisense-terapi, oligonukleotid og anvendelse derav NO330799B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12172699P 1999-02-26 1999-02-26
PCT/US2000/004875 WO2000049937A2 (en) 1999-02-26 2000-02-25 Trpm-2 antisense therapy

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20014058D0 NO20014058D0 (no) 2001-08-21
NO20014058L NO20014058L (no) 2001-10-22
NO330799B1 true NO330799B1 (no) 2011-07-18

Family

ID=22398429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20014058A NO330799B1 (no) 1999-02-26 2001-08-21 Preparat for TRPM-2-antisense-terapi, oligonukleotid og anvendelse derav

Country Status (15)

Country Link
US (7) US7534773B1 (no)
EP (1) EP1163254B1 (no)
JP (1) JP4785252B2 (no)
KR (2) KR100768109B1 (no)
AT (1) ATE385237T1 (no)
AU (1) AU767133B2 (no)
CA (2) CA2371814C (no)
DE (1) DE60037938T2 (no)
DK (1) DK1163254T3 (no)
ES (1) ES2300257T3 (no)
HU (1) HU227190B1 (no)
IL (2) IL144975A0 (no)
NO (1) NO330799B1 (no)
NZ (1) NZ513757A (no)
WO (1) WO2000049937A2 (no)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6383808B1 (en) * 2000-09-11 2002-05-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of clusterin expression
US6900187B2 (en) * 1999-02-26 2005-05-31 The University Of British Columbia TRPM-2 antisense therapy using an oligonucleotide having 2′-O-(2-methoxy)ethyl modifications
ATE385237T1 (de) 1999-02-26 2008-02-15 Univ British Columbia Antisense-therapie für trpm-2
US7569551B2 (en) 2000-02-25 2009-08-04 The University Of British Columbia Chemo- and radiation-sensitization of cancer by antisense TRPM-2 oligodeoxynucleotides
AU2003237616B2 (en) 2002-01-17 2007-07-05 The University Of British Columbia Bispecific antisense oligonucleotides that inhibit IGFBP-2 and IGFBP-5 and methods of using same
US8758733B2 (en) 2002-02-04 2014-06-24 Allergan, Inc. Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists
US7351404B2 (en) 2002-02-04 2008-04-01 Allergan, Inc. Method of enhancing hair growth
US9216183B2 (en) 2002-02-04 2015-12-22 Allergan, Inc. Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists
AU2003258426B2 (en) 2002-08-21 2008-04-10 The University Of British Columbia RNAi probes targeting cancer-related proteins
DK1530636T3 (da) * 2002-08-21 2010-11-29 Univ British Columbia Behandling af melanomer ved reduktion af clusterinniveauet
EP1578767A4 (en) * 2002-12-04 2008-01-09 Algos Therapeutics Inc METHOD AND MATERIALS FOR MODULATING TRPM2
US20040224914A1 (en) * 2003-04-18 2004-11-11 The University Of British Columbia Method for treatment of angiogenic disorders
US20040220131A1 (en) * 2003-04-18 2004-11-04 The University Of British Columbia Method for treatment of cancerous angiogenic disorders
US7399853B2 (en) 2003-04-28 2008-07-15 Isis Pharmaceuticals Modulation of glucagon receptor expression
US7480382B2 (en) * 2003-09-30 2009-01-20 Microsoft Corporation Image file container
US7879545B2 (en) * 2003-11-05 2011-02-01 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Identification of novel targets for radio sensitization using a genomic-based radiation sensitivity classifier
WO2005094899A1 (en) 2004-04-02 2005-10-13 The University Of British Columbia Clusterin antisense therapy for treatment of cancer
WO2006034348A2 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced antisense oligonucleotides
JP4980919B2 (ja) * 2004-11-23 2012-07-18 ザ ユニバーシティー オブ ブリティッシュ コロンビア ユニバーシティー−インダストリー リエゾン オフィス Ｅｆｇシグナル伝達経路を混乱させる薬剤とクラステリンレベルを減少させるオリゴヌクレオチドとの併用による癌の治療
JP5376948B2 (ja) * 2005-09-13 2013-12-25 ナショナル リサーチ カウンシル オブ カナダ 腫瘍細胞活性を調節する方法及び組成物
CN101437933B (zh) 2005-12-28 2013-11-06 斯克里普斯研究所 作为药物靶标的天然反义和非编码的rna转录物
ES2310434B1 (es) 2006-01-19 2009-11-12 Consejo Superior Investig. Cientificas Un pmto de identificacion de un proceso de fibrosis renal, pmto de identificacion de compuestos inhibidores, uso de los compuestos inhibidores de la expresion del gen del factor de transcripcion snail en la elaboracion de composiciones farmaceuticas, dichas composiciones.....
US8785409B2 (en) 2007-01-30 2014-07-22 Geron Corporation Compounds having anti-adhesive effects on cancer cells
ES2310469B1 (es) 2007-03-08 2009-11-16 Consejo Superior Investig. Cientificas Uso compuestos inhibidores actividad snail1 en elaboracion composiciones farmaceuticas utiles para tratamiento de condrodisplasias, procedimiento identificacion compuestos inhibidores, dichas composiciones farmaceuticas, procedimiento diagnostico condrodisplasias y aplicaciones.
US20080234946A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 University Of South Florida Predictive radiosensitivity network model
US20090076734A1 (en) 2007-03-22 2009-03-19 Torres-Roca Javier F Gene Signature for the Prediction of Radiation Therapy Response
JP2010539890A (ja) * 2007-09-14 2010-12-24 ユニヴァーシティ オブ サウス フロリダ 放射線治療の応答を予測するための遺伝子シグネチャー
ES2345091B1 (es) 2007-12-05 2011-07-18 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Peptidos y anticuerpos utiles para la elaboracion de medicamentos para el tratamiento o prevencion de enfermedades humanas neurodegenerativas. medicamentos asi obtenidos y sus aplicaciones.
WO2009126160A1 (en) * 2008-04-10 2009-10-15 University Of Florida Research Foundation Compositions and methods for the treatment of prostate carcinoma
US20110197293A1 (en) * 2008-09-29 2011-08-11 Giovanni Lavorgna Sense and antisense transcripts of trpm2 and uses thereof
JP6128732B2 (ja) * 2008-10-03 2017-05-17 クルナ・インコーポレーテッド アポリポタンパク質−ａ１に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるアポリポタンパク質−ａ１関連疾患の治療
US20100204335A1 (en) * 2008-12-01 2010-08-12 Allergan, Inc. Kit and composition for eyelash growth
WO2010065792A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Curna, Inc. Treatment of erythropoietin (epo) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to epo
ES2637063T3 (es) 2008-12-04 2017-10-10 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con genes supresores de tumor mediante inhibición del transcrito antisentido natural al gen
JP5971948B2 (ja) * 2008-12-04 2016-08-17 クルナ・インコーポレーテッド Ｖｅｇｆに対する天然アンチセンス転写物の抑制による血管内皮増殖因子（ｖｅｇｆ）関連疾患の治療
BRPI1006826A2 (pt) 2009-01-08 2017-08-15 Allergan Inc Composições para melhorar o crescimento de unhas
PL2396038T3 (pl) 2009-02-12 2016-05-31 Curna Inc Leczenie chorób związanych z neurotropowym czynnikiem pochodzenia mózgowego (bdnf) poprzez zahamowanie naturalnego antysensownego transkryptu bdnf
US9464287B2 (en) 2009-03-16 2016-10-11 Curna, Inc. Treatment of nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (NRF2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to NRF2
CA2755404C (en) 2009-03-17 2020-03-24 Joseph Collard Treatment of delta-like 1 homolog (dlk1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to dlk1
CN106237345A (zh) 2009-05-06 2016-12-21 库尔纳公司 通过针对脂质转运和代谢基因的天然反义转录物的抑制治疗脂质转运和代谢基因相关疾病
ES2609655T3 (es) 2009-05-06 2017-04-21 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con tristetraprolina (TTP) mediante inhibición de transcrito antisentido natural para TTP
ES2618572T3 (es) 2009-05-08 2017-06-21 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con la familia de la distrofina mediante inhibición de un transcrito antisentido natural para la familia de dmd
JP5922017B2 (ja) 2009-05-18 2016-05-24 クルナ・インコーポレーテッド リプログラミング因子に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるリプログラミング因子関連疾患の治療
WO2010135695A2 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Curna, Inc. TREATMENT OF TRANSCRIPTION FACTOR E3 (TFE3) and INSULIN RECEPTOR SUBSTRATE 2 (IRS2) RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPT TO TFE3
EP2435571B1 (en) 2009-05-28 2016-12-14 CuRNA, Inc. Treatment of antiviral gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an antiviral gene
ES2629339T3 (es) 2009-06-16 2017-08-08 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con la paraoxonasa 1 (pon1) por inhibición de transcrito antisentido natural a pon1
KR101801404B1 (ko) 2009-06-16 2017-12-20 큐알엔에이, 인크. 콜라겐 유전자에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 콜라겐 유전자 관련된 질환의 치료
CA2765889A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Opko Curna, Llc Treatment of tumor necrosis factor receptor 2 (tnfr2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to tnfr2
KR101807324B1 (ko) 2009-06-26 2017-12-08 큐알엔에이, 인크. 다운 증후군 유전자에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 다운 증후군 유전자 관련된 질환의 치료
CN102712925B (zh) 2009-07-24 2017-10-27 库尔纳公司 通过抑制sirtuin(sirt)的天然反义转录物来治疗sirtuin(sirt)相关性疾病
CA2769665A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Opko Curna, Llc Treatment of insulin gene (ins) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an insulin gene (ins)
EP2464731B1 (en) 2009-08-11 2016-10-05 CuRNA, Inc. Treatment of adiponectin (adipoq) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an adiponectin (adipoq)
WO2011022606A2 (en) 2009-08-21 2011-02-24 Curna, Inc. Treatment of 'c terminus of hsp70-interacting protein' (chip) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to chip
KR101892760B1 (ko) 2009-08-25 2018-08-28 큐알엔에이, 인크. ＩＱＧＡＰ에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 ＧＴＰａｓｅ 활성화 단백질을 함유하는 ＩＱ 모티프(ＩＱＧＡＰ)와 관련된 질환의 치료
CN102791861B (zh) 2009-09-25 2018-08-07 库尔纳公司 通过调节聚丝蛋白(flg)的表达和活性而治疗flg相关疾病
US9149484B2 (en) 2009-11-09 2015-10-06 Allergan, Inc. Compositions and methods for stimulating hair growth
CN102724951A (zh) 2009-11-09 2012-10-10 阿勒根公司 用于刺激毛发生长的组合物和方法
CA2928846A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Alethia Biotherapeutics Inc. Anti-clusterin antibodies and antigen binding fragments and their use to reduce tumor volume
ES2661813T3 (es) 2009-12-16 2018-04-04 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con la peptidasa del factor de transcripción de membrana, sitio 1 (mbtps1) mediante inhibición del transcrito antisentido natural al gen mbtps1
EP2515947B1 (en) 2009-12-23 2021-10-06 CuRNA, Inc. Treatment of uncoupling protein 2 (ucp2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ucp2
WO2011079261A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Curna, Inc. Treatment of hepatocyte growth factor (hgf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to hgf
JP5982288B2 (ja) 2009-12-29 2016-08-31 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド 腫瘍タンパク質６３（ｐ６３）に対する天然アンチセンス転写物の阻害による腫瘍タンパク質６３関連疾患の治療
RU2615450C2 (ru) 2009-12-29 2017-04-04 Курна, Инк. Лечение заболеваний, связанных с ядерным респираторным фактором 1(nrf1), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к nrf1
EP2519632B1 (en) 2009-12-31 2018-04-11 CuRNA, Inc. Treatment of insulin receptor substrate 2 (irs2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to irs2 and transcription factor e3 (tfe3)
DK2521784T3 (en) 2010-01-04 2018-03-12 Curna Inc TREATMENT OF INTERFERON REGULATORY FACTOR 8- (IRF8) RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENCE TRANSCRIPT TO IRF8
JP5963680B2 (ja) 2010-01-06 2016-08-03 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド 膵臓発生遺伝子に対する天然アンチセンス転写物の阻害による膵臓発生遺伝子疾患の治療
WO2011085347A2 (en) 2010-01-11 2011-07-14 Opko Curna, Llc Treatment of sex hormone binding globulin (shbg) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to shbg
ES2671877T3 (es) 2010-01-25 2018-06-11 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con la RNASA (H1) mediante inhibición del transcrito antisentido natural a RNASA H1
CN102844435B (zh) 2010-02-22 2017-05-10 库尔纳公司 通过抑制吡咯啉‑5‑羧酸还原酶1(pycr1)的天然反义转录物而治疗pycr1相关疾病
RU2612884C2 (ru) 2010-04-02 2017-03-13 Курна, Инк. Лечение заболеваний, связанных с колониестимулирующим фактором 3 (csf3), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта k csf3
EP2556160A4 (en) 2010-04-09 2013-08-21 Curna Inc TREATMENT OF ILLNESSES ASSOCIATED WITH FIBROBLASTIC GROWTH FACTOR 21 (FGF21) BY INHIBITION OF THE NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPT AGAINST FGF21
WO2011139387A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Opko Curna, Llc Treatment of sirtuin (sirt) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a sirtuin (sirt)
TWI586356B (zh) 2010-05-14 2017-06-11 可娜公司 藉由抑制ｐａｒ４天然反股轉錄本治療ｐａｒ４相關疾病
EP2576784B1 (en) 2010-05-26 2017-11-15 CuRNA, Inc. Treatment of methionine sulfoxide reductase a (msra) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to msra
KR20180053419A (ko) 2010-05-26 2018-05-21 큐알엔에이, 인크. 무조(無調)의 동소체 1 (atoh1)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 atoh1 관련된 질환의 치료
WO2011163499A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Opko Curna, Llc Treatment of sodium channel, voltage-gated, alpha subunit (scna) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to scna
WO2012009402A2 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Opko Curna Llc Treatment of discs large homolog (dlg) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to dlg
CA2813901C (en) 2010-10-06 2019-11-12 Curna, Inc. Treatment of sialidase 4 (neu4) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to neu4
EP2630241B1 (en) 2010-10-22 2018-10-17 CuRNA, Inc. Treatment of alpha-l-iduronidase (idua) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to idua
CA2818610C (en) 2010-11-18 2020-02-18 Steven Yoelin Compositions and methods for hair growth
WO2013172838A1 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Steven Yoelin Compositions and methods for hair growth
US10000752B2 (en) 2010-11-18 2018-06-19 Curna, Inc. Antagonat compositions and methods of use
ES2657590T3 (es) 2010-11-23 2018-03-06 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con nanog mediante inhibición del transcrito antisentido natural a nanog
ES2710109T3 (es) 2010-12-17 2019-04-23 Inst Nat Sante Rech Med Acidos nucleicos que se dirigen a TCTP para su uso en el tratamiento de cánceres quimiorresistentes u hormonorresistentes
US8859616B2 (en) 2011-01-21 2014-10-14 Allergan, Inc. Compounds and methods for enhancing hair growth
US9457045B2 (en) 2011-03-15 2016-10-04 The University Of British Columbia Combination of anti-clusterin oligonucleotide with Hsp90 inhibitor for the treatment of prostate cancer
RU2620980C2 (ru) 2011-06-09 2017-05-30 Курна, Инк. Лечение заболеваний, связанных с фратаксином (fxn), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта fxn
US10583128B2 (en) 2011-09-06 2020-03-10 Curna, Inc. Treatment of diseases related to alpha subunits of sodium channels, voltage-gated (SCNxA) with small molecules
EP3401401B1 (en) 2011-09-20 2020-04-15 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of gcgr expression
RU2014117580A (ru) 2011-10-05 2015-11-10 Аллерган, Инк. Составы для улучшения здоровья ногтей
AU2012318823A1 (en) 2011-10-05 2014-04-24 Allergan, Inc. Compositions for enhancing nail health
RU2014119787A (ru) 2011-10-25 2015-12-10 Айсис Фармасьютикалс, Инк. Антисмысловая регуляция экспрессии gccr
BR112014020756A2 (pt) 2012-02-22 2017-07-04 Alethia Biotherapeutics Inc co-uso de um inibidor da clusterina com um inibidor do egfr para tratar o câncer
US20150031750A1 (en) 2012-03-15 2015-01-29 The Scripps Research Institute Treatment of brain derived neurotrophic factor (bdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to bdnf
JP7039470B2 (ja) * 2015-11-30 2022-03-22 ザ・ユニバーシティ・オブ・ブリティッシュ・コロンビア がんの治療において治療薬として使用するための、モノカルボン酸トランスポーター４（ｍｃｔ４）アンチセンスオリゴヌクレオチド（ａｓｏ）阻害剤
LT3886799T (lt) 2019-08-07 2023-12-27 Aneira Pharma, Inc. Kompozicija, skirta plaukų slinkimo gydymui

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6111094A (en) 1990-08-14 2000-08-29 Isis Pharmaceuticals Inc. Enhanced antisense modulation of ICAM-1
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5646042A (en) 1992-08-26 1997-07-08 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. C-myb targeted ribozymes
US5417978A (en) 1993-07-29 1995-05-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Liposomal antisense methyl phosphonate oligonucleotides and methods for their preparation and use
US5801154A (en) * 1993-10-18 1998-09-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
AU1313095A (en) 1993-12-23 1995-07-10 Biognostik Gesellschaft Fur Biomolekulare Diagnostik Mbh Antisense nucleic acids for the prevention and treatment of disorders in which expression of c-erbb plays a role
US5563255A (en) * 1994-05-31 1996-10-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
AUPM672594A0 (en) 1994-07-08 1994-08-04 Royal Children's Hospital Research Foundation A method for the prophylaxis and/or treatment of proliferative and/or inflammatory skin disorders
US5789389A (en) 1995-03-17 1998-08-04 Board Of Trustees Of University Of Illinois BCL2 derived genetic elements associated with sensitivity to chemotherapeutic drugs
US5855911A (en) 1995-08-29 1999-01-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Liposomal phosphodiester, phosphorothioate, and P-ethoxy oligonucleotides
JP4293636B2 (ja) 1996-02-14 2009-07-08 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 糖修飾ギャップ付オリゴヌクレオチド
US5910583A (en) 1996-11-04 1999-06-08 Duke University Antisense oligonucleotides against ERBB-2
US6383808B1 (en) 2000-09-11 2002-05-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of clusterin expression
US5877309A (en) * 1997-08-13 1999-03-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides against JNK
US6218371B1 (en) 1998-04-03 2001-04-17 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for stimulating the immune system using immunotherapeutic oligonucleotides and cytokines
US5945290A (en) * 1998-09-18 1999-08-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of RhoA expression
US6335194B1 (en) 1998-09-29 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of survivin expression
US6172216B1 (en) 1998-10-07 2001-01-09 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of BCL-X expression
AU3116800A (en) 1998-12-11 2000-06-26 Research Foundation Of The State University Of New York, The Compositions and methods for altering cell migration
US6900187B2 (en) 1999-02-26 2005-05-31 The University Of British Columbia TRPM-2 antisense therapy using an oligonucleotide having 2′-O-(2-methoxy)ethyl modifications
ATE385237T1 (de) 1999-02-26 2008-02-15 Univ British Columbia Antisense-therapie für trpm-2
US5998148A (en) 1999-04-08 1999-12-07 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of microtubule-associated protein 4 expression
CA2393646A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Yale University Survivin promotion of angiogenesis
US7569551B2 (en) 2000-02-25 2009-08-04 The University Of British Columbia Chemo- and radiation-sensitization of cancer by antisense TRPM-2 oligodeoxynucleotides
GB0031080D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1390472A4 (en) 2001-05-29 2004-11-17 Sirna Therapeutics Inc NUCLEIC ACID TREATMENT OF DISEASES OR SIDES RELATED TO RAS, HER2 AND HIV LEVELS
AU2003237616B2 (en) 2002-01-17 2007-07-05 The University Of British Columbia Bispecific antisense oligonucleotides that inhibit IGFBP-2 and IGFBP-5 and methods of using same
CA2485589A1 (en) 2002-05-14 2003-11-27 Baylor College Of Medicine Small molecule inhibitors of her2 expression
DK1530636T3 (da) 2002-08-21 2010-11-29 Univ British Columbia Behandling af melanomer ved reduktion af clusterinniveauet
AU2003258426B2 (en) 2002-08-21 2008-04-10 The University Of British Columbia RNAi probes targeting cancer-related proteins
US20060024692A1 (en) 2002-09-30 2006-02-02 Oncotherapy Science, Inc. Method for diagnosing non-small cell lung cancers
US20040220131A1 (en) 2003-04-18 2004-11-04 The University Of British Columbia Method for treatment of cancerous angiogenic disorders
US20040224914A1 (en) 2003-04-18 2004-11-11 The University Of British Columbia Method for treatment of angiogenic disorders
WO2005094899A1 (en) 2004-04-02 2005-10-13 The University Of British Columbia Clusterin antisense therapy for treatment of cancer
US7285511B2 (en) 2004-04-23 2007-10-23 Saudi Basic Industries Corporation Method of modifying zeolite catalyst
WO2006029023A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polymeric beads for oligonucleotide synthesis
JP4980919B2 (ja) 2004-11-23 2012-07-18 ザ ユニバーシティー オブ ブリティッシュ コロンビア ユニバーシティー−インダストリー リエゾン オフィス Ｅｆｇシグナル伝達経路を混乱させる薬剤とクラステリンレベルを減少させるオリゴヌクレオチドとの併用による癌の治療
JP2011525241A (ja) 2008-06-18 2011-09-15 アボット・ラボラトリーズ ＰｌＧＦ−１コンパニオン診断方法および製品
EP2685989A4 (en) 2011-03-14 2014-12-10 Univ British Columbia COMBINATION OF AN ANTI-CLUSTERIN OLIGONUCLEOTIDE AND AN ANDROGEN RECEPTOR ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF PROSTATE CANCER
US9457045B2 (en) 2011-03-15 2016-10-04 The University Of British Columbia Combination of anti-clusterin oligonucleotide with Hsp90 inhibitor for the treatment of prostate cancer
JP2014520081A (ja) 2011-05-19 2014-08-21 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 非小細胞肺癌を処置するための方法
UY34812A (es) 2012-05-18 2013-12-31 Teva Pharma Método para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas
WO2014159774A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Custirsen treatment with reduced toxicity
WO2014159775A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Anti-clusterin monotherapy for cancer treatment

Also Published As

Publication number Publication date
ES2300257T3 (es) 2008-06-16
US7534773B1 (en) 2009-05-19
AU767133B2 (en) 2003-10-30
US7732422B2 (en) 2010-06-08
US20080064651A1 (en) 2008-03-13
US8173615B2 (en) 2012-05-08
KR100768109B1 (ko) 2007-10-17
AU3606400A (en) 2000-09-14
CA2371814A1 (en) 2000-08-31
US8536149B2 (en) 2013-09-17
IL144975A0 (en) 2002-06-30
NZ513757A (en) 2004-12-24
KR20020000145A (ko) 2002-01-04
ATE385237T1 (de) 2008-02-15
US7592323B1 (en) 2009-09-22
KR100820266B1 (ko) 2008-04-08
US20140100261A1 (en) 2014-04-10
WO2000049937A3 (en) 2000-12-07
CA2371814C (en) 2014-05-27
DE60037938T2 (de) 2009-01-29
US9074209B2 (en) 2015-07-07
US20110021603A1 (en) 2011-01-27
CA2850318A1 (en) 2000-08-31
WO2000049937A9 (en) 2002-07-11
JP4785252B2 (ja) 2011-10-05
US20120322850A1 (en) 2012-12-20
WO2000049937A2 (en) 2000-08-31
US20020128220A1 (en) 2002-09-12
EP1163254B1 (en) 2008-01-30
DK1163254T3 (da) 2008-06-09
EP1163254A2 (en) 2001-12-19
NO20014058L (no) 2001-10-22
IL144975A (en) 2009-02-11
HUP0200093A2 (en) 2002-05-29
HU227190B1 (en) 2010-10-28
KR20070044032A (ko) 2007-04-26
NO20014058D0 (no) 2001-08-21
JP2003503309A (ja) 2003-01-28
US7368436B2 (en) 2008-05-06
EP1163254A4 (en) 2002-05-15
DE60037938D1 (de) 2008-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO330799B1 (no) Preparat for TRPM-2-antisense-terapi, oligonukleotid og anvendelse derav
US6900187B2 (en) TRPM-2 antisense therapy using an oligonucleotide having 2′-O-(2-methoxy)ethyl modifications
NO338310B1 (no) Sammensetninger og anvendelser av disse for behandling av prostata- og andre cancere
IL166657A (en) Pharmaceutical compositions containing an agent effective to reduce the effective amount of clusterin
WO2005094899A1 (en) Clusterin antisense therapy for treatment of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees