JP4980919B2 - Efgシグナル伝達経路を混乱させる薬剤とクラステリンレベルを減少させるオリゴヌクレオチドとの併用による癌の治療 - Google Patents
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Description
本出願の明細書及び特許請求の範囲で用いられるように、「EFG細胞シグナル伝達経路」という用語は、上皮成長因子受容体(EGFr)ファミリーのメンバーへのリガンドの結合時に刺激される細胞経路を指す。EGFrファミリーは、EGFR、HER−2、HER−3及びHER−4を含む。EGFrファミリーは、細胞増殖、生存、移動及び分化を調整する複雑なシグナル変換/伝達経路の開始時に存在する。
上記のように、1つの実施形態において、本発明はEGF細胞シグナル伝達経路を混乱させる薬剤を使用する。この薬剤は、EGF細胞シグナルを妨害することができる任意の薬剤であってよく、EGFrファミリーのメンバーのいずれかに対して特異的な抗体、EGFrファミリーのいずれかのメンバーに対する正常な結合の小分子阻害薬、EGFrファミリーのメンバーの発現を特異的に阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド又はEGFrファミリーのメンバーのシグナル伝達機能を妨害することができるペプチド薬剤などである。
アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、DNAにおけるもののようなデオキシヌクレオチドの単量体からなる合成ポリマーである。本出願では、アンチセンスオリゴヌクレオチドという用語は、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドを含む。
クラステリンの量の減少は、RNA干渉、すなわち「RNAi」を用いることによっても達成することができる。RNAiは、2本鎖RNA(dsRNA)が遺伝子発現を阻害することができるという知見を記述するためにFireと共同研究者らによって最初に造りだされた用語である[3]。2本鎖RNA、すなわちdsRNAは、脊椎動物を含む多くの生物における遺伝子特異的転写後サイレンシングを誘導する。RNAiはmRNAの分解を伴うが、この干渉の基礎をなす生化学的メカニズムの多くは、不明である。RNAiの使用はさらに記載された[3,4]。
本出願の組合せは、EGFr阻害が重要である様々な癌の治療に有用である。これらの癌は、乳癌、骨肉腫、肺癌、膵臓癌、唾液腺癌、大腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌及び膀胱癌などである。
アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与は、担体を用いない投与及び製薬上許容できる脂質担体を用いた投与を含む当技術分野で知られている様々なメカニズムを用いて行うことができる。例えば、アンチセンス送達用脂質担体は、米国特許第5,855,911号及び第5,417,978号に開示されている。一般的に、アンチセンスは、静脈内、腹腔内、皮下若しくは経口経路又は腫瘍への直接局所注射により投与される。
本発明の1つの実施形態による癌を治療する方法は、乳癌の治療に有用な化学療法薬若しくは他の薬剤及び/又は活性クラステリンの量を低減するのに有効な治療と組み合わせた種々の標的に向けられた追加のアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与をさらに含めることができる。例えば、アンチセンスクラステリンオリゴヌクレオチドは、タキサン(パクリタキセル又はドセタキセル)、ミトキサントロン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、デカルバジン、トポイソメラーゼ阻害薬、脈管形成阻害薬、分化薬及びシグナル変換阻害薬などのより多くの従来の化学療法薬と併用することができる。
(材料及び方法)
腫瘍細胞
BT474ヒト乳癌細胞系を、5%CO2−95%空気雰囲気中、10%ウシ胎児血清、グルタミン、ペニシリン及び硫酸ストレプトマイシンを添加したDMEM中で37℃で培養した。細胞培養試薬は、Invitrogen(Milan、Italy)から購入した。
トラスツズマブ(Herceptin(登録商標)、Roche(Monza、Italy)から購入)を4℃で保存し、培地で最終濃度に調整した。
5×105個の細胞を60mm培養皿(Nunc(商標)、Mascia Brunelli、Milano、Italy)に播種し、付着させた。播種後48時間目に細胞を500nMのクラステリンASOで6時間処理した。オリゴヌクレオチド処理後、細胞を25μMの濃度のトラスツズマブに曝露した。処理中の種々の時点に細胞を採取し、Cell Viability Analyzer(商標)(Coulter、Model Vi−Cell XR,Beckman、FL、USA)を用いて評価した。
ウエスタンブロット及び検出は、例えば、[7]に以前に報告したように実施した。簡単に述べると、40μgの総タンパク質を変性SDS−PAGEに加えた。クラステリン及びPARPタンパク質の免疫検出は、それぞれマウス抗クラステリン(1:1000、41D、Upstate Biotechnology、NY、USA)及びウサギ抗PARP(1:2000、VIC5、Boehringer Mannheim、Germany)を用いて行った。ニトロセルロース膜に転移されたタンパク質の量を調べるために、HSP72/73を対照として用い、抗ヒトHSP72/73(1:1000、Calbiochem Cambridge、MA、USA)により検出した。転移タンパク質の相対量は、オートラジオグラフフィルムをゲルデンシトメータースキャナ(Bio−Rad、Milano、Italy)によりスキャンし、関連HSP72/73の量に対して標準化して定量した。
細胞周期の種々の段階の細胞の割合の測定は、以前に記載されたようにフローサイトメトリ(Becton−Dickinson、Heidelberg、Germany)により行った(Telford W.G.、L.E.King及びP.J.Fraker(1992年)フローサイトメトリによるアポトーシス関連クロマチン分解の検出におけるいくつかのDNA結合色素の比較による評価(Comparative evaluation of several DNA binding dyes in the detection of apoptosis−associated chromatin degradation by flow cytometry)、Cytometry、13:137〜143頁[8]。簡単に述べると、2×105個の付着細胞を固定し、ヨードプロピジウム(PI)色素を含む溶液中に50μg/mlの濃度で再懸濁した。CELLQuest(商標)ソフトウエア(Becton Dickinson)を用いて細胞周期の種々の段階の細胞の割合を計算した。
アポトーシスは、サブG1ピークのフローサイトメトリ分析により検出し、また、Annexin V−FITC versus PIアッセイ(Vybrant(商標)Apoptosis Assay、V−13242、Molecular Probes、Eugene、OR、USA)によっても分析した。簡単に述べると、付着細胞を収集し、アネキシン結合緩衝液中に懸濁し(1×106細胞/ml)、アネキシンV−FITC及びPIと共に暗所で室温で15分間インキュベートし、直ちにフローサイトメトリにより分析した。データは、アネキシンV−FITC緑色蛍光対PI赤色蛍光を示す2パラメータードットプロットとして表示した。
HER−2遺伝子を過剰発現するヒト乳癌細胞系BT474を臨床的に意味のある濃度のトラスツズマブに曝露した。トラスツズマブによるBT474細胞の処理により、HER−2タンパク質の発現が用量依存的にダウンレギュレートした。フローサイトメトリによる分析により、10及び25μg/mlのトラスツズマブで処理したBT474細胞における蛍光の平均チャネルがそれぞれ173から112及び72に低下したことが明らかになった。図1Aに無処理(灰色部分)及び10(細線)、25μg/ml(太線)のトラスツズマブで48時間処理したBT474細胞並びに陰性対照(打点部分)におけるHER−2タンパク質発現の細胞蛍光測定分析を示す。
クラステリンタンパク質発現に対するオリゴヌクレオチドによる処理の影響を評価した。BT474細胞に300又は500nMクラステリンASO(配列番号4、MOE修正を含む)(又は上述のような対照としての同じ濃度のそのミスマッチオリゴヌクレオチド)をトランスフェクトし、処理の48時間後にウエスタンブロットによりクラステリン発現を分析した。100又は500nMクラステリンASOによる6時間にわたるBT474の処理は、ミスマッチ対照と比較してクラステリンタンパク質発現をそれぞれ30及び50%低下させた。
種々の処理に曝露したBT474細胞におけるアポトーシスを評価した。図4に、無処理並びにトラスツズマブ単独及びクラステリンASO又はMM対照オリゴヌクレオチドと併用して処理したBT474において実施したアネキシンV対PI染色の細胞蛍光測定分析を示す。上記と同じ処理スケジュールを用いて、アポトーシス(ドットプロットパネルのアネキシンV+/PI−領域として示す)がクラステリンASO+トラスツズマブの併用処理後にのみ認められた。アネキシンV+/PI−細胞の割合は、トラスツズマブ/クラステリン組合せで約40%であり、他のすべての処理では10%未満であった。
クラステリンタンパク質発現及びPARP切断に対するクラステリンASOとトラスツズマブの組合せの影響についても評価した。細胞を500nMのクラステリンASO又はMM対照オリゴヌクレオチドで6時間処理し、次いで、25μg/mlのトラスツズマブ又は対照培地に曝露した。クラステリンタンパク質発現及びポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)切断をウエスタンブロットにより分析した。転移クラステリンタンパク質の相対量を定量し、対応するHSP72/73タンパク質の量に対して標準化した。
Claims (14)
- i)哺乳類対象における癌を治療するのに有効であり、HER−2細胞シグナル伝達経路を撹乱させるが、クラステリンの発現レベルを増大させる薬剤と、
ii)癌細胞における有効な量のクラステリンを減少させるのに有効なアンチセンス・クラステリン・オリゴヌクレオチドとを含む、哺乳類対象における癌を治療するための治療薬であって、該HER−2細胞シグナル伝達経路を撹乱させる薬剤がHER−2に対して特異的なモノクローナル抗体であって、該アンチセンス・クラステリン・オリゴヌクレオチドがクラステリンmRNAの配列と相補的な配列を有する、上記治療薬。 - 薬剤がトラスツズマブである請求項1記載の治療薬。
- アンチセンス・クラステリン・オリゴヌクレオチドがクラステリンmRNAの翻訳開始部位又は終結部位に及ぶ請求項1又は2記載の治療薬。
- アンチセンス・クラステリン・オリゴヌクレオチドが、同じ配列の非修飾オリゴヌクレオチドと比較してイン・ビボ(in vivo)での安定性を増大させるために修飾されている請求項1〜3のいずれか一項に記載の治療薬。
- 修飾が(2’−O−(2−メトキシエチル))修飾である請求項4記載の治療薬。
- アンチセンス・クラステリン・オリゴヌクレオチドの配列が、配列番号2、3、6〜11、又は18〜19のいずれかに記載されるものである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の治療薬。
- アンチセンス・クラステリン・オリゴヌクレオチドの配列が、配列番号5又は12に記載されるものである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の治療薬。
- アンチセンス・クラステリン・オリゴヌクレオチドの配列が、配列番号4に記載されるものである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の治療薬。
- アンチセンス・クラステリン・オリゴヌクレオチドが全体にわたってホスホロチオエート骨格を有し、ヌクレオチド1〜4及び18〜21、「ウイング(wings)」、の糖部分が2’−O−メトキシエチル修飾を有し、残りのヌクレオチドが2’−デオキシヌクレオチドである請求項8記載の治療薬。
- クラステリンの量を減少させるのに有効なアンチセンス・クラステリン・オリゴヌクレオチド及び薬剤が製薬上許容できる共通の担体中に存在する請求項1〜9のいずれか一項に記載の治療薬。
- クラステリンの量を減少させるのに有効なアンチセンス・クラステリン・オリゴヌクレオチド及び薬剤が製薬上許容できる別個の担体中に存在する請求項1〜9のいずれか一項に記載の治療薬。
- 薬剤と、アンチセンス・クラステリン・オリゴヌクレオチドとをそれぞれ一緒に又は別個に単位剤形として供給する請求項1〜9のいずれか一項に記載の治療薬。
- 癌が乳癌、骨肉腫、肺癌、膵臓癌、唾液腺癌、大腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌及び膀胱癌からなる群から選択される請求項1〜12のいずれか一項に記載の治療薬。
- 癌が乳癌である請求項13記載の治療薬。
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