RU98120643A - Сульфонамидзамещенные анеллированные пятичленные циклические соединения, их применение в качестве лекарственного средства а также содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents
Сульфонамидзамещенные анеллированные пятичленные циклические соединения, их применение в качестве лекарственного средства а также содержащие их фармацевтические композицииInfo
- Publication number
- RU98120643A RU98120643A RU98120643/04A RU98120643A RU98120643A RU 98120643 A RU98120643 A RU 98120643A RU 98120643/04 A RU98120643/04 A RU 98120643/04A RU 98120643 A RU98120643 A RU 98120643A RU 98120643 A RU98120643 A RU 98120643A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- hydrogen
- carbon atoms
- trifluoromethyl
- group
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 3
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 69
- -1 nitro, cyano, amino, hydroxyl Chemical group 0.000 claims 61
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims 58
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 49
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 49
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 47
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 29
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 25
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 25
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims 25
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 25
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 25
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 25
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 20
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 13
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims 13
- 125000005009 perfluoropropyl group Chemical group FC(C(C(F)(F)F)(F)F)(F)* 0.000 claims 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 11
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 10
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 9
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 8
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 206010007521 Cardiac arrhythmias Diseases 0.000 claims 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 5
- 206010003119 Arrhythmia Diseases 0.000 claims 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 3
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 claims 3
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 claims 2
- 206010003658 Atrial fibrillation Diseases 0.000 claims 2
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 claims 2
- 206010007515 Cardiac arrest Diseases 0.000 claims 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims 2
- 210000004211 Gastric Acid Anatomy 0.000 claims 2
- 206010017885 Gastrooesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims 2
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 claims 2
- 208000000689 Peptic Esophagitis Diseases 0.000 claims 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims 2
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 claims 2
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 claims 2
- 208000003663 Ventricular Fibrillation Diseases 0.000 claims 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 claims 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims 2
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 2
- 229940088623 Biologically Active Substance Drugs 0.000 claims 1
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 claims 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 claims 1
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 claims 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 claims 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
Claims (21)
1. Соединения формулы I:
где R(1) и R(2), независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, алкил с 1 - 6 атомами углерода;
или R(2) и R(9) вместе означают связь;
или R(2) означает -OR(10а), если Х означает -CR(22)R(23); R(10а) означает водород, ацетил или алкил с 1 - 3 атомами углерода;
R(3) означает R(10b)-CnH2n-NR(11)- или R(10b)-CnH2n-, причем одна CH2-группа в группах CnH2n может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO2- или -NR(12а)-;
R(12а) означает водород, метил или этил;
R(10b) означает метил, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, трифторметил, перфторэтил или перфторпропил;
n=0÷10;
R(11) означает водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода;
или R(10b) и R(11) вместе означают связь, если п больше, чем 2;
или R(3) вместе с R(4) означает алкиленовую цепь с 3 - 8 атомами углерода, причем одна CH2-группа алкиленовой цепи может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO2- или -NR(12а)-;
R(12а) означает водород, метил или этил;
R(4) означает R(13)-CrH2r, причем одна CH2-группа группы CrH2r заменена на -О-, -СН=СН-,-C≡C-, -СО-, -СО-О-, -О-СО-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR(14)- или -CONR(14)-;
R(14) означает водород, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, -СyН2y-ОR(12b), -СyН2y-NR(12b)2;
R(12b) означает водород, метил или этил;
y означает 2 или 3;
R(13) означает метил, трифторметил, перфторэтил, перфторпропил, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16),
-ОR(17), -СООR(17), фенил или азотсодержащий гетероцикл с 1 - 9 атомами углерода, причем фенил и азотсодержащий гетероцикл незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, иода, трифторметила, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;
R(15) и R(16), независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода;
или R(15) и R(16) вместе означают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(СН3)- или -N(бензил)-;
R(17) означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, -СzН2z,-ОR(12с);
R(12с) означает водород, метил или этил;
z означает 2 или 3;
r=0÷20;
R(5), R(6), R(7) и R(8), независимо друг от друга, означают водород, фтор, хлор, бром, иод, алкил с 1 - 5 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, цианогруппу, трифторметил, перфторэтил, перфторпропил, азидогруппу, нитрогруппу, -Y-СsН2s-R(18), фенил, тиенил, фурил или азотсодержащий гетероцикл с 1 - 9 атомами углерода, причем фенил, тиенил, фурил и азотсодержащий гетероцикл незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, иода, трифторметила, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;
Y означает -О-, -СО-, -СО-О-, -О-СО-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2NR(10с)- или -CONR(10с)-, причем связывание с основной структурой осуществляется, соответственно, через расположенный слева атом; R(10с) означает водород или алкил с 1 - 3 атомами углерода;
s=0÷6;
R(18) означает водород, метил, трифторметил, перфторэтил, перфторпропил, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, -ОR(21), -СООR(21), NR(15а)R(16а), -СОNR(15а)R(16а), фенил или азотсодержащий гетероцикл с 1 - 9 атомами углерода, причем фенил и азотсодержащий гетероцикл незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, иода, трифторметила, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;
R(15а) и R(16а), независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;
или R(15) и R(16) вместе означают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна CH2-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(CH3)- или -N(бензил)-;
R(21) означает водород или алкил с 1 - 3 атомами углерода;
R(9) означает водород или вместе с R(2) означает связь;
Х означает -CR(22)R(23)-, -О-, -NR(24)-, -S-, -SO-, -SO2-;
R(22) и R(23), независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, алкил с 1 - 6 атомами углерода;
R(24) означает водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода или фенил, который незамещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, иода, трифторметила, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;
а также к их физиологически приемлемым солям.
где R(1) и R(2), независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, алкил с 1 - 6 атомами углерода;
или R(2) и R(9) вместе означают связь;
или R(2) означает -OR(10а), если Х означает -CR(22)R(23); R(10а) означает водород, ацетил или алкил с 1 - 3 атомами углерода;
R(3) означает R(10b)-CnH2n-NR(11)- или R(10b)-CnH2n-, причем одна CH2-группа в группах CnH2n может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO2- или -NR(12а)-;
R(12а) означает водород, метил или этил;
R(10b) означает метил, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, трифторметил, перфторэтил или перфторпропил;
n=0÷10;
R(11) означает водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода;
или R(10b) и R(11) вместе означают связь, если п больше, чем 2;
или R(3) вместе с R(4) означает алкиленовую цепь с 3 - 8 атомами углерода, причем одна CH2-группа алкиленовой цепи может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO2- или -NR(12а)-;
R(12а) означает водород, метил или этил;
R(4) означает R(13)-CrH2r, причем одна CH2-группа группы CrH2r заменена на -О-, -СН=СН-,-C≡C-, -СО-, -СО-О-, -О-СО-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR(14)- или -CONR(14)-;
R(14) означает водород, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, -СyН2y-ОR(12b), -СyН2y-NR(12b)2;
R(12b) означает водород, метил или этил;
y означает 2 или 3;
R(13) означает метил, трифторметил, перфторэтил, перфторпропил, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16),
-ОR(17), -СООR(17), фенил или азотсодержащий гетероцикл с 1 - 9 атомами углерода, причем фенил и азотсодержащий гетероцикл незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, иода, трифторметила, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;
R(15) и R(16), независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода;
или R(15) и R(16) вместе означают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(СН3)- или -N(бензил)-;
R(17) означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, -СzН2z,-ОR(12с);
R(12с) означает водород, метил или этил;
z означает 2 или 3;
r=0÷20;
R(5), R(6), R(7) и R(8), независимо друг от друга, означают водород, фтор, хлор, бром, иод, алкил с 1 - 5 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, цианогруппу, трифторметил, перфторэтил, перфторпропил, азидогруппу, нитрогруппу, -Y-СsН2s-R(18), фенил, тиенил, фурил или азотсодержащий гетероцикл с 1 - 9 атомами углерода, причем фенил, тиенил, фурил и азотсодержащий гетероцикл незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, иода, трифторметила, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;
Y означает -О-, -СО-, -СО-О-, -О-СО-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2NR(10с)- или -CONR(10с)-, причем связывание с основной структурой осуществляется, соответственно, через расположенный слева атом; R(10с) означает водород или алкил с 1 - 3 атомами углерода;
s=0÷6;
R(18) означает водород, метил, трифторметил, перфторэтил, перфторпропил, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, -ОR(21), -СООR(21), NR(15а)R(16а), -СОNR(15а)R(16а), фенил или азотсодержащий гетероцикл с 1 - 9 атомами углерода, причем фенил и азотсодержащий гетероцикл незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, иода, трифторметила, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;
R(15а) и R(16а), независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;
или R(15) и R(16) вместе означают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна CH2-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(CH3)- или -N(бензил)-;
R(21) означает водород или алкил с 1 - 3 атомами углерода;
R(9) означает водород или вместе с R(2) означает связь;
Х означает -CR(22)R(23)-, -О-, -NR(24)-, -S-, -SO-, -SO2-;
R(22) и R(23), независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, алкил с 1 - 6 атомами углерода;
R(24) означает водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода или фенил, который незамещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, иода, трифторметила, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;
а также к их физиологически приемлемым солям.
2. Соединения формулы I по п.1, где R(1) означает водород, R(2) означает водород или -ОR(10а), R(10а) означает водород, ацетил или алкил с 1 - 3 атомами углерода, или R(2) и R(9) вместе означают связь, R(3) означает R(10b)-СnН2n-NR(11)- или R(10b)-СnН2n-, причем одна СН2-группа в группах СnН2n может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO2- или -NR(12а)-, R(12а) означает водород, метил или этил, R(10b) означает метил, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, трифторметил, перфторэтил или перфторпропил, n означает 0÷10, R(11) означает водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода, или R(10b) или R(11) вместе означают связь, если n больше, чем 2, или R(3) вместе с R(4) означает алкиленовую цепь с 3 - 8 атомами углерода, причем одна СН2-группа алкиленовой цепи может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO2- или NR(12а)-, R(12а) означает водород, метил или этил, R(4) означает R(13)-СrН2r, причем одна СН2-группа группы СrН2r может быть заменена на -О-, -СН= СН-, -C≡C-, -СО-, -СО-О-, -О-СО-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR(14)- или -CONR(14)-, R(14) означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, -СyН2y-ОR(12b), -СyН2y-NR(12b)2, R(12b) означает водород, метил или этил, y означает 2 или 3, R(13) означает метил, трифторметил, перфторэтил, перфторпропил, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, -NR(15)R(16), -СОNR(15)R(16), -ОR(17), -СООR(17), фенил или азотсодержащий гетероцикл с 1 - 9 атомами углерода, причем фенил и азотсодержащий гетероцикл незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, иода, трифторметила, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы, R(15) и R(16), независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода, или R(15) и R(16) вместе означают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(СН3)- или -N(бензил)-, R(17) означает водород, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, -СzН2zOR(12с), R(12с) означает водород, метил или этил, z означает 2 или 3, r означает 0÷20; R(5), R(6), R(7) и R(8), независимо друг от друга, означают водород, фтор, хлор, бром, иод, алкил с 1 - 5 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, цианогруппу, трифторметил, перфторэтил, перфторпропил, азидогруппу, нитрогруппу, -Y-СsН2s-R(18), фенил, тиенил, фурил или азотсодержащий гетероцикл с 1 - 9 атомами углерода, причем фенил, тиенил, фурил и азотсодержащий гетероцикл незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, иода, трифторметила, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы, Y означает -О-, -СО-, -СО-О-, -О-СО-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2NR(10с) или -СОNR(10с)-, причем связывание с основной структурой осуществляется, соответственно, через расположенный слева атом, R(10с) означает водород или алкил с 1 - 3 атомами углерода, s означает нуль, 1 - 6, R(18) означает водород, метил, трифторметил, перфторэтил, перфторпропил, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, -ОR(21), -СООR(21), -NR(15а)R(16а), -СОNR(15а)R(16а), фенил или азотсодержащий гетероцикл с 1 - 9 атомами углерода, причем фенил и азотсодержащий гетероцикл незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, иода, трифторметила, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы, R(15а) и R(16а), независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода, или R(15а) и R(16а) вместе означают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена на -O-, -S-, -NH-, -N(СН3)- или N(бензил)-, R(21) означает водород или алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, R(9) означает водород или вместе с R(2) означает связь; Х означает -СR(22)R(23)-, R(22) и R(23), независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, алкил с 1 - 6 атомами углерода; а также их физиологически приемлемые соли.
3. Соединения формулы I по п.1 или 2, где R(1) означает водород, R(2) означает водород или -ОR(10а), R(10а) означает водород, ацетил или алкил с 1 - 3 атомами углерода, или R(2) и R(9) вместе означают связь, R(3) означает R(10b)-СnН2n, R(10b) означает метил, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, трифторметил, перфторэтил или перфторпропил; n означает 0÷5, R(4) означает R(13)-СrН2r, причем одна СН2-группа группы СrН2r может быть заменена на -О-, -СО-, -СО-О-, -О-СО-, -NR(14)- или -СОNR(14)-, R(14) означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, -СyН2y-ОR(12b), -СyН2y-NR(12b)2, R(12b) означает водород, метил или этил, y означает 2 или 3, R(13) означает метил, трифторметил, перфторэтил, перфторпропил, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, -NR(15)R(16), -СОNR(15)R(16), -ОR(17), -СООR(17), фенил или азотсодержащий гетероцикл с 1 - 9 атомами углерода, причем фенил и азотсодержащий гетероцикл незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, трифторметила, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы, R(15) и R(16), независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода, или R(15) и R(16) вместе означают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(СН3)- или -N(бензил)-, R(17) означает водород или алкил с 1 - 3 атомами углерода, r означает 0÷10, R(5), R(6), R(7) и R(8), независимо друг от друга, означают водород, фтор, хлор, бром, алкил с 1 - 5 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, цианогруппу, трифторметил, перфторэтил, перфторпропил, нитрогруппу, -Y-СsН2s-R(18), фенил, тиенил, фурил или азотсодержащий гетероцикл с 1 - 9 атомами углерода, причем фенил, тиенил, фурил и азотсодержащий гетероцикл незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, трифторметила, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы, Y означает -О-, -СО-, -СО-О-, -О-СО-, -S-, -SO-, -SO2-, s означает 0÷6, R(18) означает водород, метил, трифторметил, перфторэтил, перфторпропил, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, -ОR(21), -СООR(21), NR(15а)R(16а), -СОNR(15а)R(16а), фенил или азотсодержащий гетероцикл с 1 - 9 атомами углерода, причем фенил и азотсодержащий гетероцикл незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, трифторметила, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы, R(15а) и R(16а), независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода, или R(15а) и R(16а) вместе означают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена на -O-, -S-, -NH-, -N(СН3)- или -N(бензил)-, R(21) означает алкил с 1 - 3 атомами углерода, R(9) означает водород или вместе с R(2) означает связь, Х означает -СR(22)R(23)-, R(22) и R(23), независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, алкил с 1 - 3 атомами углерода; а также их физиологически приемлемые соли.
4. Соединения формулы I по любому из пп.1-3, где R(1) означает водород, R(2) означает водород или -ОR(10а), R(10а) означает водород или метил, или R(2) и R(9) вместе означают связь, R(3) означает R(10b)-СnН2n-; R(10b) означает метил, n означает 0÷2, R(4) означает R(13)-СrН2r, причем одна СН2-группа группы СrН2r может быть заменена на -О-, -СО-О- или -СОNR(14)-, R(14) означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, -СyН2y-ОR(12b), R(12b) означает водород, метил или этил, y означает 2 или 3, R(13) означает метил, трифторметил или азотсодержащий гетероцикл с 1 - 9 атомами углерода, причем азотсодержащий гетероцикл незамещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, трифторметила, нитрогруппы, цианогруппы, метила и метоксигруппы, r означает 0÷8, R(5), R(7) и R(8) означают водород, R(6) означает водород, фтор, хлор, бром, алкил с 1 - 5 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, цианогруппу, трифторметил, перфторэтил, перфторпропил, нитрогруппу, -Y-СsН2s-R(18), фенил или азотсодержащий гетероцикл с 1 - 9 атомами углерода, причем фенил и азотсодержащий гетероцикл незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, трифторметила, нитрогруппы, цианогруппы, метила и метоксигруппы, Y означает -О-, s означает 1 - 6, R(18) означает водород, трифторметил, -ОR(21), фенил или азотсодержащий гетероцикл с 1 - 9 атомами углерода, причем фенил и азотсодержащий гетероцикл незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, трифторметила, нитрогруппы, цианогруппы, метила и метоксигруппы, R(21) означает алкил с 1 - 3 атомами углерода, R(9) означает водород или вместе с R(2) означает связь; Х означает -СR(22)R(23)-, R(22) и R(23), независимо друг от друга, означают трифторметил или метил, а также их физиологически приемлемые соли.
5. Соединения формулы I по любому из пп.1-4, где R(1) означает водород, R(2) означает водород, R(3) означает метил или этил, R(4) означает R(13)-СrН2r, причем одна СН2-группа группы СrН2r может быть заменена на -O-, R(13) означает метил или трифторметил, r означает 0÷6, R(5), R(7) и R(8) означают водород, R(6) означает фтор, хлор, бром, алкил с 1 - 5 атомами углерода, цианогруппу, трифторметил, нитрогруппу, -Y-СsН2s-R(18) или фенил, который незамещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, трифторметила, нитрогруппы, цианогруппы, метила и метоксигруппы, Y означает -O-, s означает 1 - 6, R(18) означает водород, трифторметил или фенил, который незамещен или замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, трифторметила, нитрогруппы, цианогруппы, метила и метоксигруппы, R(9) означает водород, Х означает -СR(22)R(23)-, R(22) и R(23) означают метил, а также их физиологически приемлемые соли.
6. Соединения формулы I по любому из пп.1-4, где R(1) означает водород, R(2) означает гидроксил, R(3) означает метил или этил, R(4) означает R(13)-СrН2r, причем одна СН2-группа группы СrН2r может быть заменена на -О-, R(13) означает метил или трифторметил, r означает 0÷6, R(5), R(7) и R(8) означают водород, R(6) означает фтор, хлор, бром, алкил с 1 - 5 атомами углерода, цианогруппу, трифторметил, нитрогруппу, -Y-СsН2s-R(18) или фенил, который незамещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, трифторметила, нитрогруппы, цианогруппы, метила и метоксигруппы, Y означает -О-, s означает 1 - 6, R(18) означает водород, трифторметил или фенил, который незамещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, трифторметила, нитрогруппы, цианогруппы, метила и метоксигруппы, R(9) означает водород, Х означает -СR(22)R(23)-, R(22) и R(23) означают метил, а также их физиологически приемлемые соли.
7. Соединения формулы I по любому из пп.1-4, где R(1) означает водород, R(2) вместе с R(9) означает связь, R(3) означает метил или этил, R(4) означает R(13)-СrH2r, причем одна СН2-группа группы СrН2r может быть заменена на -O-, R(13) означает метил или трифторметил, r означает 0÷6, R(5), R(7) и R(8) означают водород, R(6) означает фтор, хлор, бром, алкил с 1 - 5 атомами углерода, цианогруппу, трифторметил, нитрогруппу, -Y-СsН2s-R(18) или фенил, который незамещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, трифторметила, нитрогруппы, цианогруппы, метила и метоксигруппы, Y означает -О-, s означает 1 - 6, R(18) означает водород, трифторметил или фенил, который незамещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, трифторметила, нитрогруппы, цианогруппы, метила и метоксигруппы, Х означает -СR(22(R)(23)-, R(22) и R(23) означают метил, а также их физиологически приемлемые соли.
8. Соединения формулы I по любому из пп.1-7 и их физиологически приемлемые соли для применения в качестве лекарственного средства.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемой соли в качестве биологически активного вещества вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и добавками и, в случае необходимости, еще с одним или несколькими другими фармакологически активными веществами.
10. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемой соли для получения лекарственного средства с действием блокирующим К+-канал для лечения и профилактики заболеваний опосредуемых К+-каналом.
11. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для ингибирования выделения кислоты желудочного сока.
12. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики язв желудка или кишечной области.
13. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики рефлюкс-эзофагита.
14. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, протекающих с поносом.
15. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики всех типов аритмий, включая предсердные, желудочковые и наджелудочковые аритмии.
16. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений сердечного ритма, которые можно устранять за счет удлинения потенциала действия.
17. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики предсердной фибрилляции или предсердного трепетания.
18. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики повторно возвращающихся аритмий или для предотвращения внезапной смерти от остановки сердца вследствие мерцания желудочков.
19. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения сердечной недостаточности.
20. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для ингибирования стимулированного выделения кислоты желудочного сока, для лечения или профилактики язв желудка или кишечной области, рефлюкс-эзофагита и заболеваний, протекающих с поносом заболеваний, для лечения или профилактики аритмий, включая предсердные, желудочковые и наджелудочковые аритмии, предсердной фибрилляции и предсердного трепетания и повторно возвращающихся аритмий, или для предотвращения внезапной смерти от остановки сердца вследствие мерцания желудочков.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I по любому из пп.1-6 и/или его физиологически приемлемой соли, а также бета-блокаторы в качестве биологически активных веществ, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и добавками.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19749453A DE19749453A1 (de) | 1997-11-10 | 1997-11-10 | Sulfonamid-substituierte anellierte 5-Ring-Verbindungen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE19749453.6 | 1997-11-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98120643A true RU98120643A (ru) | 2000-09-20 |
| RU2223951C2 RU2223951C2 (ru) | 2004-02-20 |
Family
ID=7848065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98120643/04A RU2223951C2 (ru) | 1997-11-10 | 1998-11-06 | Сульфонамидзамещенные анеллированные пятичленные циклические соединения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6015822A (ru) |
| EP (1) | EP0915087B1 (ru) |
| JP (1) | JP4331809B2 (ru) |
| KR (1) | KR19990045147A (ru) |
| CN (1) | CN1219533A (ru) |
| AR (1) | AR016006A1 (ru) |
| AT (1) | ATE236120T1 (ru) |
| AU (1) | AU742199B2 (ru) |
| BR (1) | BR9804995A (ru) |
| CA (1) | CA2253211C (ru) |
| CZ (1) | CZ363798A3 (ru) |
| DE (2) | DE19749453A1 (ru) |
| DK (1) | DK0915087T3 (ru) |
| ES (1) | ES2196456T3 (ru) |
| HR (1) | HRP980585B1 (ru) |
| HU (1) | HUP9802590A3 (ru) |
| ID (1) | ID21282A (ru) |
| IL (1) | IL126955A (ru) |
| MY (1) | MY115619A (ru) |
| NO (1) | NO312546B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ332633A (ru) |
| PL (1) | PL329596A1 (ru) |
| PT (1) | PT915087E (ru) |
| RU (1) | RU2223951C2 (ru) |
| SI (1) | SI0915087T1 (ru) |
| SK (1) | SK283866B6 (ru) |
| TR (1) | TR199802270A2 (ru) |
| TW (1) | TW427970B (ru) |
| ZA (1) | ZA9810202B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2251200T3 (es) | 1998-07-08 | 2006-04-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | N-arilamidas del acido sulfonilaminocarboxilico sustituidas con azufre, su uso y preparaciones farmaceuticas que las comprenden. |
| DE19929076A1 (de) * | 1999-06-25 | 2000-12-28 | Aventis Pharma Gmbh | Indanylsubstituierte Benzolcarbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| EP1240147A1 (en) | 1999-12-21 | 2002-09-18 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
| US6849634B2 (en) | 2000-12-21 | 2005-02-01 | Icagen | Potassium channel inhibitors |
| KR100581703B1 (ko) | 2001-12-12 | 2006-05-22 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 아데노신 수용체 조절제로서의 벤조티오펜 |
| US7119112B2 (en) * | 2002-02-28 | 2006-10-10 | Icagen, Inc. | Sulfonamides as potassium channel blockers |
| JP4912414B2 (ja) * | 2006-01-24 | 2012-04-11 | イーライ リリー アンド カンパニー | インドールスルホンアミド系のプロゲステロン受容体調節物質 |
| JP2009026126A (ja) * | 2007-07-20 | 2009-02-05 | Nec Electronics Corp | 半導体装置 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES8602606A1 (es) * | 1983-03-04 | 1985-12-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Derivados de indano y sus sales |
| DE3623944A1 (de) * | 1986-07-16 | 1988-02-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue benzolsulfonamido-indanylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3737195A1 (de) * | 1987-11-03 | 1989-05-18 | Bayer Ag | Chromanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| FR2639349B1 (fr) * | 1988-11-23 | 1991-02-22 | Sanofi Sa | Nouveaux derives du chromane actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| US5104890A (en) * | 1989-03-28 | 1992-04-14 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof |
| US5877218A (en) * | 1994-01-10 | 1999-03-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives |
-
1997
- 1997-11-10 DE DE19749453A patent/DE19749453A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-11-04 EP EP98120913A patent/EP0915087B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-04 PT PT98120913T patent/PT915087E/pt unknown
- 1998-11-04 AT AT98120913T patent/ATE236120T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-04 DE DE59807718T patent/DE59807718D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-04 SI SI9830428T patent/SI0915087T1/xx unknown
- 1998-11-04 DK DK98120913T patent/DK0915087T3/da active
- 1998-11-04 ES ES98120913T patent/ES2196456T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-05 NO NO19985171A patent/NO312546B1/no unknown
- 1998-11-06 RU RU98120643/04A patent/RU2223951C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 AR ARP980105628A patent/AR016006A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-06 NZ NZ332633A patent/NZ332633A/xx unknown
- 1998-11-06 AU AU91398/98A patent/AU742199B2/en not_active Ceased
- 1998-11-06 TW TW087118463A patent/TW427970B/zh active
- 1998-11-06 ID IDP981460A patent/ID21282A/id unknown
- 1998-11-08 IL IL12695598A patent/IL126955A/en active IP Right Grant
- 1998-11-09 TR TR1998/02270A patent/TR199802270A2/xx unknown
- 1998-11-09 CZ CZ983637A patent/CZ363798A3/cs unknown
- 1998-11-09 JP JP31779998A patent/JP4331809B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-09 SK SK1545-98A patent/SK283866B6/sk unknown
- 1998-11-09 HU HU9802590A patent/HUP9802590A3/hu unknown
- 1998-11-09 ZA ZA9810202A patent/ZA9810202B/xx unknown
- 1998-11-09 PL PL98329596A patent/PL329596A1/xx unknown
- 1998-11-09 US US09/188,181 patent/US6015822A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-09 HR HR980585A patent/HRP980585B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-10 KR KR1019980047928A patent/KR19990045147A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-10 BR BR9804995-0A patent/BR9804995A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-10 CN CN98124145A patent/CN1219533A/zh active Pending
- 1998-11-10 CA CA002253211A patent/CA2253211C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-10 MY MYPI98005112A patent/MY115619A/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2002101723A (ru) | Инданилзамещенные бензолкарбонамиды, способ их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции | |
| JP2003503385A5 (ru) | ||
| RU2003121236A (ru) | Арилированные амиды фуран- и тиофенкарбоновых кислот с блокирующим калиевый канал действием | |
| RU2002111561A (ru) | 2'-замещенные 1,1'-бифенил-2-карбонамиды, способы их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции | |
| RU2003119153A (ru) | Орто-, мета-замещенные бис-арильные соединения, способ их получения, их применение в качестве медикаментов, а также содержащие их фармацевтические композиции | |
| RU2000131220A (ru) | Новые аналоги жирных кислот для лечения первичного и вторичного рестеноза | |
| RU99109969A (ru) | Новые производные пиперидин-кетокарбоновой кислоты, их получение и применение | |
| SK287972B6 (sk) | Pharmaceutical composition comprising 2-acetoxypyridine derivative and aspirin, kit comprising these compounds and use thereof | |
| RU98120643A (ru) | Сульфонамидзамещенные анеллированные пятичленные циклические соединения, их применение в качестве лекарственного средства а также содержащие их фармацевтические композиции | |
| RU98117567A (ru) | Сульфонамидозамещенные хроманы, способы их получения, их применение в качестве медикаментов, а также содержащие их фармацевтические композиции | |
| RU2002101622A (ru) | Нафтохиноновые производные и их использование для лечения и борьбы с туберкулезом | |
| RU96115459A (ru) | Производные 4-сульфонил-или 4-сульфинил-бензоилгуанидина | |
| SU1250172A3 (ru) | Способ получени 2,3-диарил-5-галоидтиофенов | |
| RU2220965C2 (ru) | Сульфонамидозамещенные соединения и фармацевтический состав на их основе | |
| RU95114673A (ru) | Производные алкилбензоилгуанидина | |
| RU98119955A (ru) | Сульфонамидзамещенные бензопирановые производные, способ их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции | |
| RU2223264C2 (ru) | Сульфонамидзамещенные аннелированные семичленные циклические соединения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции | |
| RU2223951C2 (ru) | Сульфонамидзамещенные анеллированные пятичленные циклические соединения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции | |
| RU98104586A (ru) | Сульфонамидзамещенные аннелированные семичленные циклические соединения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции | |
| JPH09509655A (ja) | Ｌ−型カルシウムチャネル拮抗薬による関節炎の抑制 | |
| RU98117613A (ru) | Сульфонамидозамещенные хроманы, способы их получения, их применение в качестве медикаментов, а также содержащие их фармацевтические композиции | |
| RU2208611C2 (ru) | Сульфонамидозамещенные хроманы и фармацевтическая композиция | |
| US20100168193A1 (en) | Therapeutic use of imidazole-5-carboxylic acid derivatives | |
| US3852454A (en) | Treatment of rheumatoid arthritis | |
| US4226882A (en) | Use of α,α'-dithiobis-(β-arylacrylic acid) derivatives in the treatment of hypertension |