SK283866B6 - Anelované 5-členné cyklické zlúčeniny substituované sulfónamidovou skupinou, ich použitie ako liečiv a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú - Google Patents

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pričom význam substituentov je uvedený v patentových nárokoch, ktoré sú vynikajúcimi účinnými látkami na prípravu liečiv na profylaxiu a liečenie ochorení srdcového obehu, najmä arytmií, na liečenie vredov tráviacej sústavy alebo na liečenie hnačkových ochorení.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I),

K8 v ktorom R¹, R², R³, R⁴. R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a X majú uvedený význam, ich prípravy a ich použitia najmä v liečivách. Zlúčeniny pôsobia na cyklicky adenozínmonofosfátový (cAMP) otvorený draslikový kanálik, resp. l_KS-kanálik a sú vhodné ako účinné látky liečiv, napríklad na profylaxiu a liečenie srdcových obehových ochorení, najmä arytmií, na liečenie žalúdočných a črevných vredov alebo na liečenie hnačkových ochorení.

Doterajší stav techniky

V posledných rokoch sa v chémii liečiv intenzívne študovali deriváty 4-acylaminochrománu. Najlepšie výsledky testov dosiahol zástupca tejto triedy, ktorým je Cromakalim vzorca (A) (J. Med. Chem. 1986, 29, 2194). Okrem toho sa syntetizovali a skúmali tiež homologické zlúčeniny ako indán B (J. Med. Chem. 1991, 34, 919) odvodený zúžením pyránového kruhu.

<A>

Pri cromakalime a ďalších príbuzných 4-acylaminochrománových, resp. 1 -acylaminoindánových derivátoch ide o zlúčeniny, ktoré uvoľňujú hladkú svalovinu, takže sa používajú na zníženie zvýšeného krvného tlaku prostredníctvom uvoľnenia cievneho svalstva a na liečenia astmy prostredníctvom uvoľnenia hladkej svaloviny dýchacích ciest. Všetky tieto prostriedky pôsobia na bunkovej úrovni napr. na bunky hladkej svaloviny, a vedú tak k otvoreniu určitých ATP-senzitívnych K⁺ kanálikov. Odchodom K* iónov indukovaný vzostup negatívneho náboja v bunke (hyperpolarizácia) pôsobí cez sekundárne mechanizmy zvýšenie vnútrobunkovej koncentrácie Ca²⁺ iónov a tým proti aktivácii bunky, ktorá vedie napr. ku kontrakcii svalu.

Od týchto acylaminoderivátov sa zlúčeniny vzorca (I) v súlade s predloženým vynálezom štruktúrne odlišujú okrem iného náhradou acylaminoskupiny sulfonylaminoskupinou.Zatiaľ, čo Cromakalim (vzorec (A)) a analogické acylaminoderiváty (napríklad zlúčenina B) pôsobia ako otvárače ΛΤΡ-scnzitívnych K⁺ kanálikov, nemajú ale zlúčeniny vzorca (I) v súlade s predloženým vynálezom so sulľonylaminoštruktúrou žiadny otvárací účinok na tento K? (ATP)-kanálik, ale majú prekvapujúco silný a špecifický blokujúci (uzatvárací) účinok na K⁺ kanálik, ktorý bol otvorený cyklickým adenozínmonofosfátom (cAMP) a ktorý sa podstatne odlišuje od uvedeného K⁺ (ATP)-ka-nálika. Novšie štúdie ukazujú, že tento v hrubom čreve nájdený K' (cAMP)-kanálik je veľmi podobný, možno dokonca identický IKS-kanáliku nájdenému v srdcovej svalovine. V skutočnosti sa mohol prejaviť silný blokujúci účinok na IKs-kanálik v experimentoch pri kardiomyocytoch morčiat a tiež na Xenopus-oocyty pri zlúčeninách v súlade s predloženým vynálezom vzorca (I) aj na iKj-kanálik. Následkom tohto zablokovania K⁺(cAMP)-kanálika resp. lKS-kanálika vyvolávajú zlúčeniny v súlade s predloženým vynálezom pri živých organizmoch farmakologický účinok vyššej terapeutickej hodnoty.

Okrem uvedených derivátov Cromakalimu, resp. Acylaminochrománu sú v literatúre opísané tiež zlúčeniny so štruktúrou 4-sulfonylaminochrománu, ktoré sa ale tak štruktúrou ako aj biologickým účinkom zreteľne odlišujú od zlúčenín vzorca (I) v súlade s predloženým vynálezom. V EP-A-315 009 sú opísané chrománové deriváty so 4-fenylsulfonylamino štruktúrou, ktoré sa vyznačujú antitrombotickými a antialergickými vlastnosťami. V EP-A-389 861 a JP 01294677 sú opísané 3-hydroxychrománové, resp. chroménové deriváty s cyklickou 4-sulfonylaminoskupinou (napr. zlúčenina C), ktoré aktiváciou K⁺(ATP)-kanálika majú pôsobiť ako antihypertenzíva. V EP-A-370 901 sú opísané 3-hydroxychrománové, resp. chroménové deriváty so 4-sulfonylamino skupinou, pričom zostávajúca valencia N-atómu nesie vodík, ktoré majú účinok na CNS. Ďalšie 4-sulfonylaminochrománové deriváty sú opísané v Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994), 769 - 773 : „N-sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smoot muscle relaxants to potent smooth muscle contractors“ ako aj vo FEBS Letters 396 (1996), 271 - 275: „Specific blockade of slowly activating I_SK channels by chromanols...“ a Pflugers Árch. -Eur. J. Physiol. 429 (1995), 517 - 530: „A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl-secretion in rabbit colon, acting by thc reduction oc cAMP-activated K⁺ conductance.

(.c j

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka zlúčeniny vzorca (I),

	R5 1	R4 1/ N	0 n
R6x	1	L	— R9
	T		X-—R2	(i:>
R7^	T	v	R1
	R8

kde

R¹ a R² sú nezávisle od seba atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alebo

R² a R⁹ spolu tvoria väzbu, alebo

R² jc skupina OR^10a, ak X je skupina -CR²²R²³-,

R^10a je atóm vodíka, acetylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka,

R³ je skupina R^l0’’-CnH;,1-NR¹¹- alebo skupina R^10b-CnH_2n-, kde jedna metylénová skupina v skupine C_nH_2n môže byť nahradená skupinou -O-. skupinou -CO-, skupinou -S-, skupinou -SO·, skupinou -SO₂- alebo skupinou -NR^12a-, R^12a je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina,

R^lob je metylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina alebo heptafluórpropylová skupina, n je 0, 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10,

R¹¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4. 5 alebo 6 atómov uhlíka, alebo

R^10b a R¹ ’ spolu tvoria väzbu, pokiaľ n je vyššie ako 2 alebo

R³ spolu s R⁴ tvoria alkylénovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, kde jedna metylénovú skupina v alkylénovej skupine môže byť nahradenú skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂- alebo skupinou -NR^l2a-,

R^l2a je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina,

R⁴ je skupina R¹³-CrH2n kde jedna metylénovú skupina v skupine CrH2r môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou -CO-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02-, skupinou -NR¹⁴- alebo skupinou -CONR¹⁴-, R¹⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, skupina -CyH_2y-OR^12b, skupinou -CyII,y-NR^12b2,

R^12b je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, y je 2 alebo 3,

R¹³ je metylová skupina, trifluórmetylovú skupina, pentafluóretylovú skupina, heptafluórpropylovú skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, skupina -NR^I5R¹⁶, skupina -CONR¹⁵R¹⁶, skupina -OR¹⁷, skupina -COOR¹⁷, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8 alebo 9 atómov uhlíka, kde fenylovú skupina a dusíkatý heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylovú skupina, metylovú skupina, etylová skupina, metoxylovú skupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylovú skupina, metylsulfonylovú skupina a metylsulfonylaminoskupina,

R¹⁵ a R¹⁶ sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1,2,3 alebo 4 atómy uhlíka alebo

R¹⁵ a R¹⁶ spolu tvoria reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna CH₂-skupina môže byť nahradenú skupinou -0-, skupinou -S-,skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)alebo skupinou -N(benzyl)-,

R¹⁷ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, skupina C_zH_2zOR^l2c,

R^l2c je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, z je 2 alebo 3, r je O, 1,2,3,4,5,6, 7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 alebo 20,

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ sú nezávisle od seba atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylovú skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, kyanoskupina, trifluórmetylovú skupina, pentafluóretylovú skupina, heptafluórpropylovú skupina, skupina -N₃, nitroskupina, skupina -Y-C_sH_2s-R¹⁸, fenylovú skupina, tienylovú skupina, furylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde fenylová skupina, tienylovú skupina, furylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylovú skupina, metylovú skupina, etylová skupina, metoxylovú skupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylovú skupina, metylsulfonylovú skupina a metylsulfonylaminoskupina,

Y je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO,-, skupina -0-S0₂-, skupina -SO₂NR^I0c alebo skupina -CONR^10c-, pri čom základný skelet je vždy pripojený cez atóm uvedený vľavo,

R^IOc je atóm vodíka alebo alkylovú skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, s je O, 1,2, 3,4, 5 alebo 6,

R¹⁸ je atóm vodíka, metylovú skupina, trifluórmetylovú skupina, pentafluóretylovú skupina, heptafluórpropylovú skupina, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, skupina -OR²¹, skupina -COOR²¹, skupina -NR^15aR^16a, skupina CONR^15aR^16a, fenylovú skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde fenylovú skupina a dusíkatý' heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylovú skupina, metylovú skupina, etylová skupina, metoxylovú skupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylovú skupina, metylsulfonylovú skupina a metylsulfonylaminoskupina,

R^l5aaR^16a sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo R^l5a a R^16a spolu tvoria reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna CH₂-skupina môže byť nahradenú skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)- alebo skupinou -N(benzyl)-,

R²¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka,

R⁹ je atóm vodíka alebo spolu s R² tvorí väzbu,

X je skupina -CR²²R²³-, skupina -0-, skupina -NR²⁴-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂,

R²² a R²³ sú nezávisle od seba atóm vodíka, trifluórmetylovú skupina, alkylovú skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka,

R²⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupina, ktorú je nesubstituovanú alebo substituovanú 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylovú skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylovú skupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylovú skupina, metylsulfonylovú skupina a metylsulfonylaminoskupina, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ je atóm vodíka,

R² je atóm vodíka alebo skupina -OR^10a,

R^10a je atóm vodíka, acetylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, alebo

R² a R⁹ tvoria spolu väzbu,

R³ je skupina R^10b-CnH2n-NR¹¹- alebo skupina R^10b-CnH_2r, kde jedna metylénovú skupina v skupinách C_nH_2n môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂- alebo skupinou -NR¹²¹-, R^12a je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina,

R^lob je metylovú skupina, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, trifluórmetylovú skupina, pentafluóretylovú skupina alebo heptafluórpropylovú skupina, n je O, 1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9 alebo 10,

R¹¹ je atóm vodíka alebo alkylovú skupina obsahujúca 1, 2, 3,4, 5 alebo 6 atómov vodíka, alebo

R^10b a R¹¹ spolu tvoria väzbu, pokiaľ je n väčšie ako 2, alebo

R³ spolu s R⁴ tvoria alkylénovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, kde jedna metylénová skupina v alkylénovej skupine môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂- alebo skupinou -NR^12a-, R^La jc atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina,

R⁴ je skupina R¹³-CrH2r, kde jedna metylénová skupina v skupine CJUr môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -CH-CH-, skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou -CO-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02-, skupinou -NR¹⁴- alebo skupinou -CONR¹⁴-, R¹⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, skupina -CyH_2y-OR^12b, skupina -CyH2y-NR^l2b2,

R^l2b je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, y je 2 alebo 3,

R¹³ je metylová skupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6. 7 alebo 8 atómov uhlíka, skupina -NR^I5R¹⁶, skupina -CONR^I5R¹⁶, skupina -OR¹⁷, skupina -C00R¹⁷, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina,

R¹⁵ a R¹⁶ sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo

R¹⁵ a R¹⁶ spolu tvoria reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna CH₂-skupina môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -NtCH j- alebo skupinou -N(benzyl)-,

R¹⁷ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, skupina C_zH_2zOR^12c,

Rjc atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, z je 2 alebo 3, rjeO, 1,2,3,4,5,6, 7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 alebo 20,

R⁵, R⁶, R⁷ a R^s sú nezávisle od seba atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6. 7 alebo 8 atómami uhlíka, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, skupina -N₃, nitroskupina, skupina -Y-C_sH_2s-R¹⁸, fenylová skupina, tienylová skupina, furylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1. 2, 3. 4, 5, 6, 7. 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde fenylová skupina, tienylová skupina, furylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina,

Y je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -O-CO-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -S0₂, skupina -0-S0₂-, skupina -SO₂NR^l0c alebo skupina -CONR^l0c-, pri čom základný skelet je vždy pripojený cez atóm uvedený vľavo,

R^,Oc je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, alebo 3 atómy uhlíka, s je O, 1,2, 3,4, 5 alebo 6,

R¹⁸ je atóm vodíka, metylová skupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, skupina -OR²¹, skupina -COOR²¹, skupina -NR^15aR^l6a, skupina CONR^l5aR^16a, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7. 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde fenylová skupina a dusíkatý’ heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina,

R^1Sa a R^16a sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1,2,3 alebo 4 atómy uhlíka alebo R^15a a R^l6a spolu tvoria reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna CH₂-skupina môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)- alebo skupinou -N(benzyl)-,

R²¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka,

R⁹ je atóm vodíka alebo spolu s R² tvorí väzbu,

X je skupina -CR²²R²³,

R²² a R²³ sú nezávisle od seba atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, ako aj jej fyziologicky prijateľné soli.

Zvlášť výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde:

R¹ je atóm vodíka,

R² je atóm vodíka alebo skupina -OR^10a,

R^10a je atóm vodíka, acetylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka alebo

R² a R⁹ tvoria spolu väzbu,

R³ je skupina R^lob-C_nH_2n,

R^lob je metylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina alebo heptafluórpropylová skupina, n je O, 1,2, 3,4 alebo 5,

R⁴ je skupina R^l3-C_rH_2r, kde jedna metylénová skupina v skupine C_rH_2r môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -NR¹⁴- alebo skupinou -CONR¹⁴-,

R¹⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1,2 alebo atómy uhlíka, skupina -C_vH_2v-OR^12b, skupina -Cvľk-NR^12b2,

R^12b je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, y je 2 alebo 3,

R¹³ je metylová skupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, skupina -NR¹⁵R¹⁶, skupina -CONR¹⁵R¹⁶, skupina -OR¹', skupina -COOR¹⁷, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci I, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina,

R¹⁵ a R¹⁶ sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo

R¹⁵ a R¹⁶ spolu tvoria reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna CH₂-skupina môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)- alebo skupinou -N(benzyl)-,

R¹⁷ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, r je 0,1,2, 3,4,5,6,7, 8, 9 alebo 10,

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ sú nezávisle od seba atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, hcptafluórpropylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-C_sH_2s-R¹⁸, fenylová skupina, tienylová skupina, furylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde fenylová skupina, tienylová skupina, furylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina,

Y je skupina -0-, skupina -CO-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂, s je 0,1,2,3,4,5 alebo 6,

R¹⁸ je atóm vodíka, metylová skupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, skupina -OR²¹, skupina -COOR²¹, skupina -NR^15aR^16a, skupina CONR^15aR^16a, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina,

R^15a a R^16a sú nezávisle na sebe atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo R¹⁵“ _{a R}i6a _Sp₀|_{u tvona} reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna CH₂-skupina môže byť nahradená skupinou -O-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)- alebo skupinou -N(benzyl)-,

R²¹ je alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka,

R⁹ je atóm vodíka alebo spolu s R² tvorí väzbu,

X je skupina -CR²²R²³,

R²² a R²³ sú nezávisle od seba atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, ako aj jej fyziologicky prijateľné soli.

Najvýhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde:

R¹ je atóm vodíka,

R² je atóm vodíka alebo skupina -OR^10a,

R^10a je atóm vodíka alebo metylová skupina alebo

R² a R⁹ spolu tvoria väzbu,

R³ je skupina R^10b-C„H_2n,

R^lcb je metylová skupina, n je 0,1 alebo 2,

R⁴ je skupina R¹³-C_rH_2r, kde jedna metylénová skupina v skupine C_rH_Jr môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -CO-O- alebo skupinou -CONR¹⁴-,

R¹⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1,2 alebo 3 atómy uhlíka, skupina -C_yH_2y-OR^12b,

R^12b je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, y je 2 alebo 3,

R¹³ je metylová skupina, trifluórmetylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde dusíkatý heterocyklus je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 alebo 2 substituentmi zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, metylová skupina alebo metoxylová skupina, r je O, 1,2, 3,4, 5, 6, 7 alebo 8, R⁵, R⁷ a R⁸ sú atóm vodíka,

R⁶ je atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-C_sH_2s-R¹⁸, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, metylová skupina a metoxylová skupina,

Y je skupina -0-, s je 0,1,2,3,4,5 alebo 6,

R¹⁸ je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, skupina -OR²¹, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, metylová skupina, metoxylová skupina,

R²¹ je alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka,

R⁹ je atóm vodíka alebo spolu s R² tvorí väzbu,

X je skupina -CR²²R²³,

R²² a R²³ sú nezávisle od seba trifluórmetylová skupina alebo metylová skupina, ako aj jej fyziologicky prijateľné soli.

Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde:

R¹ je atóm vodíka,

R² je atóm vodíka,

R³ je metylová skupina alebo etylová skupina,

R⁴ je skupina R¹³-C_rH_2r, kde jedna metylénová skupina v skupine C_rH_2r môže byť nahradená skupinou -0-,

R¹³ je metylová skupina alebo trifluórmetylová skupina, r je O, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6,

R⁵, R⁷ a R⁸ sú atóm vodíka,

R⁶ je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-C_sH_2s-R¹⁸ alebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, metylová skupina a metoxylová skupina,

Y je skupina -0-, s je O, 1,2, 3,4, 5 alebo 6,

R¹⁸ je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina alebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, mctylová skupina a metoxylová skupina,

R⁹ je atóm vodíka,

X je skupina -CR²²R²³,

R²² a R²³ sú metylovú skupina, ako aj jej fyziologicky prijateľné soli.

Zvlášť výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde: R¹ je atóm vodíka,

R² je hydroxylová skupina,

R³ je metylovú skupina alebo etylovú skupina,

R⁴ je skupina R^l3-C_rH_2r, kde jedna metylénovú skupina v skupine C_rH_2r môže byť nahradená skupinou -0-,

R¹³ je metylovú skupina alebo trifluórmetylová skupina, r je O, 1,2, 3, 4, 5 alebo 6,

R⁵, R⁷ a R⁸ sú atóm vodíka,

R⁶ je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, alkylová skupina obsahujúca l, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-C_sH_2s-R¹⁸ alebo fenylová skupina, kde fenylovú skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, metylovú skupina a metoxylová skupina,

Y je skupina -0-, s je O, 1,2, 3, 4, 5 alebo 6,

R¹⁸ je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina alebo fenylová skupina, kde fenylovú skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, metylová skupina a metoxylová skupina,

R⁹ je atóm vodíka,

X je skupina -CR²²R²³,

R²² a R²³ sú metylovú skupina, ako aj jej fyziologicky prijateľné soli.

Zvlášť výhodnú je zlúčenina všeobecného vzorca (1), kde

R¹ je atóm vodíka,

R² spolu s R⁹ tvorí väzbu,

R³ je metylovú skupina alebo etylovú skupina,

R⁴ je skupina R^,3-C_rH_2r> kde jedna metylénovú skupina v skupine C_rH_2r môže byť nahradená skupinou -0-,

R¹³ je metylovú skupina alebo trifluórmetylová skupina, r je O, 1,2, 3, 4, 5 alebo 6,

R⁵, R' a R⁸ sú atóm vodíka,

R⁶ je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3. 4 alebo 5 atómov uhlíka, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-C_sH_2s-R¹⁸ alebo fenylovú skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovanú 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, metylovú skupina a metoxylová skupina,

Y je skupina -0-, s je O, 1,2, 3, 4, 5 alebo 6,

R^ls je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina alebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovanú 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupina, nitroskupina, kyanoskupina, metylovú skupina a metoxylová skupina,

X je skupina -CR²²R²³,

R²² a R²³ sú metylovú skupina, ako aj jej fyziologicky prijateľné soli.

Alkylové a alkylénové zvyšky môžu byť lineárne alebo rozvetvené. Týka sa to aj alkylénových zvyškov všeobecného vzorca C,.H_2r, C„H_2n a C_sH_2s. Alkylové a alkylénové zvyšky môžu byť lineárne alebo rozvetvené, aj pokiaľ sú substituované alebo obsiahnuté v iných zvyškoch, napríklad v alkoxylovom zvyšku alebo alkylmerkapto zvyšku, alebo fluorovanom alkylovom zvyšku. Príklady alkylových zvyškov sú metylovú skupina, etylovú skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylovú skupina, izobutylová skupina, seá-butylová skupina, Zerc-butylová skupina, n-pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina, 3,3-dimetylbutylová skupina, heptylovú skupina, oktylová skupina, nonylovú skupina, decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, tridecylová skupina, tetradecylová skupina, pentadecylová skupina, hexadecylová skupina, heptadecylovú skupina, oktadecylovú skupina, nonadecylovú skupina, eikozylová skupina. Príklady alkylénových zvyškov, ktoré je možné od týchto zvyškov odvodiť, sú napríklad metylénová skupina, 1,1-etylénová skupina, 1,2-etylénová skupina, 1,1-propylénová skupina, 1,2-propylénová skupina, 2,2-propylénovú skupina, 1,3-propylénová skupina, 1,4-butylénová skupina, 1,5-pentylénová skupina, 2,2-dimetyl-l,3-propylénová skupina, 1,6-hexylénová skupina atď.

Dusíkatými heterocyklami s 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka sa myslia najmä nasledujúce aromatické systémy: 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 1,2,3-triazol-1 -, -4- alebo 5-yl, 1,2,4-triazol-l-, -3- alebo -5-yl, 1- alebo 5-tetrazolyl,

2- , 4- alebo 5-oxazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4- alebo -5-yl, l,2,4-oxadiazol-3- alebo -5-yl, l,3,4-oxadiazol-2-yl alebo -5-yl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl, l,3,4-tiadiazol-2- alebo -5-yl, 1,2,4-tiadiazol-3- alebo -5-yl, 1,2,3-tiadiazol-4- alebo -5-yl, 2-,

3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinyl, 3- alebo

4- pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolyl, I-, 3-, 4-,

5- , 6-, 7- alebo 8-izochinolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinolinyl, 2-, 3-, 5-,

6- , 7- alebo 8-chinoxalinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-ftalazinyl.

Výhodné sú najmä dusíkaté heterocykly pyrolyl, imidazolyl, chinolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl a pyridazinyl.

Tienyl má význam 2- aj 3-tienyl. Furyl má význam 2aj 3-furyl.

Monosubstituované fenylové zvyšky môžu byť substituované v polohách 2-, 3- alebo 4-, disubstituované v polohách 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-, Uvedené sa týka aj dusíkatých heterocyklov a tiofénového zvyšku.

Pri disubstituovaných zvyškoch môžu byť substituenty rovnaké alebo rôzne.

Pokiaľ skupina R a skupina R⁹ spolu znamenajú väzbu, ide, pokiaľ X znamená skupinu CR²²R²³, o 3H-indénovú štruktúru, resp. pokiaľ X znamená skupinu NR²⁴, atóm kyslíka alebo atóm síry, ide o indolovú, benzofurúnovú alebo benzotiofénovú skupinu. Pokiaľ R^10b a R¹¹ spolu tvoria väzbu, tak skupina R¹⁰-CnH2n-NR znamená dusíkatý heterocyklus naviazaný cez atóm dusíka. Pokiaľ R¹⁰ a R” spolu znamenajú väzbu a skupina R^l0-CnH_2n-NR- znamená dusíkatý heterocyklus pripojený cez atóm dusíka, je tento dusíkatý heteroeyklus výhodne štvorčlenný alebo väčší, napr. päťčlenný, šesťčlenný alebo sedemčlenný.

Pokiaľ zlúčeniny vzorca (I) obsahujú jednu alebo viac kyslých alebo zásaditých skupín, napr. jeden alebo viac zásaditých heterocyklov, sú predmetom predloženého vynálezu tiež zodpovedajúce fyziologicky alebo toxikologický prijateľné soli, najmä farmaceutický prijateľné soli. Pokiaľ zlúčeniny vzorca (I) obsahujú kyslé skupiny, napr. jednu alebo viac COOH- skupín, používajú sa napríklad ako soli alkalických kovov, najmä sodíka a draslíka, alebo ako soli kovov alkalických zemín napríklad vápnika alebo horčíka, alebo ako amóniové soli napríklad soli amoniaku alebo organických aminov alebo aminokyselín. Zlúčeniny vzorca (I), ktoré obsahujú jednu alebo viac zásaditých, to znamená protónovateľných, skupín alebo jeden, alebo viac zásaditých heterocyklických kruhov, je možné používať tiež vo forme ich fyziologicky prijateľných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami, napr. ako hydrochloridy, fosforečnany, sírany, metánsulfonáty, acetáty, laktáty, maleináty, fumaráty, malonáty, glukonáty atď.. Zlúčeniny vzorca (1) obsahujúce v molekule zároveň kyslé aj zásadité skupiny môžu tvoriť okrem uvedených solí aj vnútorné soli, tzv. betaíny, ktoré taktiež predložený vynález zahŕňa. Soli sa zo zlúčenín vzorca (I) získajú bežnými postupmi, napríklad spojením s kyselinou, resp. zásadou v rozpúšťadle alebo dispergujúcom činidle alebo pomocou iónovej výmeny z iných solí.

Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu pri uvedenej substitúcii vyskytovať v stereoizomérnych formách. Pokiaľ zlúčeniny vzorca (1) obsahujú jedno alebo viac asymetrických centier, môžu tieto mať nezávisle konfiguráciu S- alebo R-. Vynález zahŕňa všetky možné stereoizoméry, napr. enantioméry alebo diastereoméry', a zmesi dvoch alebo viacerých stereoizomérnych foriem, napríklad enantiomérov a/alebo diastereomérov, v ľubovoľných pomeroch. Vynález zahŕňa enantioméry (tak opticky čisté formy a ľavotočivé aj pravotočivé antipódy, ako aj zmesi obidvoch enantiomérov v rôznych pomeroch) a racemáty. Pri výskyte cis/trans izomérie zahŕňa vynález tak cis formy ako aj trans formy a ich zmesi. Prípravu jednotlivých stereoizomérov je možné v prípade potreby uskutočniť rozdelením ich zmesi bežnými postupmi alebo napr. stereoselektívnou syntézou. Pri výskyte pohyblivých atómov vodíka zahŕňa predložený vynález tiež všetky tautoméme formy zlúčenín vzorca (I).

Zlúčeniny vzorca (I) je možné pripraviť rôznymi chemickými postupmi. Zlúčeninu vzorca (I) je možné získať napr. tak, že sa

a) nechá známym spôsobom reagovať zlúčenina vzorca (Π),

r| v ktorom R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a X majú uvedený význam a L je nukleofúgna odstupujúca skupina, najmä fluór, chlór, bróm, jód, metánsulfonyloxyskupina alebo p-toluénsulfonyloxyskupina, so sulfónamidom alebo jeho soľou všeobecného vzorca (111) <III>

/ v ktorom R³ a R⁴ majú uvedený význam a M je atóm vodíka alebo najmä atóm kovu, výhodne lítia, sodíka alebo draslíka;

alebo

b) nechá reagovať zlúčenina vzorca (IV),

rs v ktorom R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a X majú uvedený význam, s derivátom sulfónovej kyseliny všeobecného vzorca v ktorom R³ má uvedený význam a W je nukleofúgna odstupujúca skupina ako napríklad fluór, bróm, 1-imidazolylová skupina, ale najmä chlór;

alebo

c) nechá známym spôsobom v zmysle alkylačnej reakcie reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (VI),

M v ktorom R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, X a M majú uvedený význam, s alkylačným činidlom všeobecného vzorca (VII)

R⁴-L (VII), v ktorom R⁴ má uvedený význam s výnimkou vodíka a L má uvedený význam;

alebo

d) sa v zlúčenine vzorca (I)

	RS I	R4 N
r6x	1	L-R9
	I í	1 a-r2
r7^	Ύ
	Rl

v ktorom majú R¹ až R⁹ a X uvedený význam, aspoň v jednej polohe z R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸, pokiaľ je v nej vodík, uskutoční elektrofilná substitučná reakcia, alebo

e) sa zlúčenina vzorca (VIII)

v ktorom R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a X majú uvedený význam, nechá reagovať v zmysle alkylačnej reakcie so zlúčeninou vzorca

R¹⁸-C_sH_2s-L, v ktorom majú R¹⁸, s a L uvedený význam; alebo

f) sa nechá zlúčenina vzorca (IX)

)

R⁷

(ui) v ktorom R⁵, R⁶, R⁷, R^s, R¹ a R²³ majú uvedený význam, reagovať so sulŕonamidom vzorca (III), v ktorom R³, R⁴ a M majú uvedený význam, alebo M je výhodne tiež trialkylsilylový zvyšok, napr. trimetylsilylový zvyšok, pričom vzniká hydroxyindán vzorca (la);

alebo

g) zlúčenina vzorca (la) nechá reagovať s alkylačným činidlom vzorca R^10a-L alebo acylačným činidlom vzorca CH3COL, resp. anhydridom vzorca (CH₃CO)₂O, v ktorom R^IOa a L majú uvedený význam s výnimkou vodíka, známym spôsobom v zmysle alkylačnej, resp. acylačnej reakcie na zlúčeninu vzorca (lb), v ktorom R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^10a, R²² a R²³ majú uvedený význam,

(lb) alebo

h) sa zlúčenina vzorca (la)

v ktorom R⁵, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R²² a R²³ majú uvedený význam, v zmysle eliminačnej reakcie prevedie na zlúčeninu vzorca (1c), v ktorom R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R²² a R²³ majú uvedený význam.

Spôsob a)

Zodpovedá nukleofilnej substitúcii odstupujúcej skupiny v reaktívnom bicykle vzorca (II) sulfónamidom. resp. jeho soľou vzorca (III). Kvôli vyššej nukleofilite a vyššej reaktivite sulfónamidu vo forme soli ako pri použití sulfónamidu voľného (vzorec (III), M = H) je soľ výhodnejšia, a to predovšetkým pri pôsobení zásady na soľ sulfónamidu (vzorec (III), M = katión kovu). Pokiaľ sa použije voľný sulfónamid (vzorec (III), M = H), jc možné deprotonáciu sulfónamidu na soľ uskutočniť in situ. Výhodné sú niektoré zásady, ktoré sa vôbec alebo len málo alkylujú, ako napr. uhličitan sodný, uhličitan draselný, stéricky silne bránené amíny, napr. dicyklohexylamín, Ν,Ν-dicyklohexyletylamín alebo iné silné dusíkaté zásady s malou nukleofilitou, napr. DBU (diazabicykloundecén), Ν,Ν',Ν'''-triizopropylguanidín atď. Na reakciu je možné použiť aj iné bežne používané zásady ako t-butoxid draselný, metoxid sodný, alkalický hydrogcnuhličitan, alkalický hydroxid, ako napr. LiOH, NaOH alebo KOH, alebo hydroxid kovu alkalickej zeminy ako napr. Ca(OH)₂.

Výhodne sa pracuje v rozpúšťadle, najmä výhodne v polárnom organickom rozpúšťadle, ako napr. dimetylformamidc (DMF), dimetylacetamide (DMA), dimctylsulfoxi de (DMSO), tetrametylmočovine (TMU), hexametyltriamide kyseliny fosforečnej (HMPT), tetrahydrofuráne (THF), dimetoxyetáne (DME) alebo inom éteri, alebo napr. tiež v uhľovodíku ako toluéne alebo halogenovanom uhľovodíku ako je chloroform alebo metylénchlorid atď. Je možné pracovať aj v polárnom protickom rozpúšťadle ako napr. vode, metanole, etanole, izopropanole, etylénglykole alebo jeho oligoméroch apolyéteroch alebo éteroch. Reakciu je možné uskutočňovať tiež v zmesi týchto rozpúšťadiel. Reakciu je možné uskutočňovať bez rozpúšťadla. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplotách -10 až +140 °C, najmä výhodne pri teplotách 20 až 100 °C. Výhodný spôsob uskutočnenia reakcie a) je tiež za podmienok katalýzy fázovým prenosom.

Zlúčeniny vzorca (II) sa získajú metódami známymi z literatúry napr. z príslušných alkoholov (vzorec (II), L = = hydroxylovú skupina) pôsobením halogénvodíka HL (L = = Cl, Br, I) alebo halogenidu anorganickej kyseliny, ako napr. POC1₃, PC1₃, PC1₅, SOCI₂, SOBr₂, alebo radikálovou halogenáciou príslušného derivátu chrománu (vzorec (II), L = = H) elementárnym chlórom alebo brómom, alebo radikálovým aktivovaným halogenačným činidlom, ako je N-brómsukcinimid (NBS) alebo SO₂C1₂ (sulfurylchlorid) v prítomnosti radikálového iniciátora, ako jc silné viditeľné alebo UV svetlo alebo s použitím chemického iniciátora ako je azodiizobutyronitril.

Spôsob b)

Opisuje známu a často používanú reakciu reaktívnej sulfonyl zlúčeniny vzorca (V), najmä chlórsulfonylovej zlúčeniny (W = chlór) s aminoderivátom vzorca (IV), pričom sa získa príslušný sulfónamidový derivát vzorca (I).

Reakcia sa výhodne uskutočňuje s použitím polárneho rozpúšťadla výhodne v prítomnosti zásady, ktorú je možné výhodne použiť samu ako rozpúšťadlo napr. pri použití trietylamínu a najmä pyridinu a jeho homológov. Príklady základných rozpúšťadiel sú taktiež napr. voda, alifatické alkoholy, napr. metanol, etanol, izopropanol, .«Ά-butanol, etylénglykol a jeho monoméry a oligoméry, monoalkyl- a dialkylétery, tetrahydrofurán, dioxán, dialkylované amidy ako DMF, DMA, TMU a HMPT. Pritom sa pracuje pri teplotách 0 až 160 °C, výhodne 20 až 100 °C.

Aminoderiváty vzorca (IV) sa získajú spôsobmi známymi z literatúry, výhodne reakciou príslušných karbonylových zlúčenín vzorca (XX),

8.S v ktorom R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a X majú uvedený význam a A je atóm kyslíka, buď s amoniakom, alebo s amínom vzorca (XXI)

R⁴-NH₂ (XXI), v ktorom R⁴ má uvedený význam, za redukčných podmienok alebo podmienok katalytickej redukcie výhodne pri vyššej teplote a v autokláve. Pritom primárne vznikajú, kondenzáciou ketónu vzorca (XX) (A = kyslík) a amínu vzorca (XXI), in situ Schiffove zásady vzorca (XX), v ktorom A znamená skupinu R⁴-N=, ktoré je možné priamo (bez izolácie) redukovať na amín vzorca (IV). Schiffove zásady (vzorec (XX), A znamená R⁴-N=) vzniknuté kondenzáciou zlúčenín vzorcov (XX) a (XXI) je možné po príprave aj izolovať, a potom v ďalšom kroku redukovať (vhodným redukčným činidlom ako napríklad NaBH₄,

LiAIH₄, NaBH₃CN alebo katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti napríklad Raneyovho niklu alebo vzácneho kovu napríklad paládia) na zlúčeninu vzorca (IV).

Zlúčeniny vzorca (IV), v ktorom R⁴ je vodík, je možné výhodne získať postupmi opísanými v literatúre tiež redukciou oxímov alebo oximéterov (vzorec (XX), A znamená =N-OR, R = H alebo alkyl) alebo hydrazónov (vzorec (XX), A znamená =N-NR², R napr. = H alebo alkyl), napríklad s použitím komplexných hydridov kovov alebo katalytickou hydrogenáciou. Potrebné oxímy a hydrazóny sa pripravia výhodne známymi postupmi z ketónov vzorca (XVI) (A znamená kyslík) reakciou s hydrazínom alebo jeho derivátmi alebo napríklad s hydroxylamínhydrochloridom za podmienok vyvolávajúcich odštiepenie vody.

Najmä výhodne je možné zlúčeniny vzorca (IV), v ktorom R⁴ znamená vodík, získať tiež amináciou vhodnou amóniovou zlúčeninou napríklad octanom amónnym v prítomnosti vhodného redukčného činidla ako napríklad NaCNBH₃ (J. Am. Chem. Soc. 93,1971,2897).

Ketóny vzorca (XX) (A = kyslík) sú buď známe, alebo je možné ich pripraviť metódami analogickými opísaným. Niektoré vhodné ketóny vzorca (XX), v ktorých X znamená skupinu CR²²R²³, sú opísané napríklad v článku J. Org. Chem. 19, 1954, 305 alebo Org. Prep. Proc. Int. 10, 1978, 123. Ketóny vzorca (XX), v ktorom X znamená atóm kyslíka, sú opísané napríklad v J. Org. Chem. 26, 1961, 4758 alebo Monatsh. Chem. 125,1994, 971.

Alternatívne je možné aminoderiváty vzorca (IV) získať tiež postupmi opísanými v literatúre, a to reakciou reaktívnej zlúčeniny vzorca (II), kde R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X a L majú uvedený význam, buď s amoniakom, alebo amínom vzorca (XXI), kde R⁴ má uvedený význam.

Postup c)

Reprezentuje známu alkylačnú reakciu sulfónamidov, resp. ich solí vzorca (VI) s alkylačným činidlom vzorca (VII). Uvedená reakcia je analogická postupu a), kde sú podrobne uvedené podmienky.

Príprava sulfónamidového derivátu (VI) (kde M = H) a jeho medziproduktu bola opísaná v postupe b), pričom R⁴ teraz znamená vodík. Príprava derivátu (Vil) sa uskutoční analogicky podľa literatúry, napr. ako v postupe a), výhodne z príslušnej hydroxylovej zlúčeniny (vzorec (VII), L = = -OH).

Postup d)

Opisuje ďalšiu chemickú premenu zlúčenín vzorca (I) v súlade s predloženým vynálezom na iné zlúčeniny vzorca (I) elektrofilnou substitučnou reakciou v jednej alebo viacerých polohách R⁵ až R⁸, ktoré teraz znamenajú vodík.

Výhodné substitučné reakcie sú:

1. aromatická nitrácia na zavedenie jednej alebo niekoľkých nitroskupín, ktoré môžu byť v nasledujúcom reakčnom kroku sčasti alebo všetky zredukované na aminoskupiny. Aminoskupiny je možné zasa následnými reakciami previesť na iné skupiny, napr. Sandmeyerovou reakciou napr. na zavedenie kyanoskupín;

2. aromatická halogenácia najmä na zavedenie chlóru, brómu alebo jódu;

3. chlórsulfonácia, napr. pôsobením chlórsulfónovej kyseliny na zavedenie chlórsulfonylovej skupiny, ktorú je možné ďalšou reakciou previesť na iné skupiny, napr. sulfónamidové skupiny;

4. Friedel-Craftsova acylačná reakcia na zavedenie acylového zvyšku alebo sulfonylového zvyšku pôsobením príslušného chloridu kyseliny v prítomnosti Lewisovej kyseli ny ako Friedel-Craftsovho katalyzátora, výhodne v prítomnosti bezvodého chloridu hlinitého.

Postup e)

Opisuje alkyláciu fenolu vzorca (VIII) alkylačným činidlom vzorca R^la-C_sH_2s-L K tomu sa fenol najskôr pôsobením vhodnej zásady (ako je napríklad hydrid sodný) prevedie na fenolát, ktorý sa potom vo vhodnom rozpúšťadle napríklad dimetylformamide alebo dimetylacetamide nechá reagovať s alkylačným činidlom pri teplote 20 až 150 °C. Deprotonáciu alkoholu na soľ je možné uskutočniť aj in situ, pričom sa použije vhodná zásada, ktorá nepodlieha alkylácii - napríklad uhličitan draselný. Ako ďalšie vhodné zásady a rozpúšťadlá je možné použiť látky uvedené už v postupe a).

Fenoly vzorca (VIII) sa získajú opísanými metódami a) až c), resp. opísanými metódami f) až h), pričom ale skupina R⁶ má význam OH, resp. OR (R = vhodná chrániaca skupina napríklad benzylová) a v druhom prípade nasleduje ešte odstránenie chrániacej skupiny.

Postup f)

Zodpovedá nukleofllnému otvoreniu epoxidu vzorca (IX) sulfónamidom, resp. jeho soľou vzorca (III). Pri použití voľného sulfónamidu (vzorec (III), M = H) je výhodné z neho najskôr pôsobením zásady pripraviť sulfónamidovú soľ (vzorec (III), M = katión kovu), pričom deprotonáciu sulfónamidu na soľ je možné uskutočniť in situ. Na to je možné použiť zásadu uvedenú už v postupe a).

Zásadu je možné použiť v stechiometrickom alebo katalytickom množstve. Ako vhodné sa ukázalo použitie voľného sulfónamidu v prítomnosti malého množstva napríklad 20 % príslušnej sodnej soli sulfónamidu, ktorý' je možné získať zo sulfónamidu napríklad pridaním 0,2 molámeho ekvivalentu hydridu sodného.

Reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle, najmä výhodne v polárnom organickom rozpúšťadle ako napríklad dimetylformamide (DMF), dimetylacetamide (DMA), dimetylsulfoxide (DMSO), tetrametylmočovine (TMU), hexametylfosfotriamide (HMPT), tetrahydrofúráne (THF) alebo dimetoxyetáne (DME). Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplotách -10 až +140 C, najmä výhodne v rozsahu 20 až 100 °C.

Ďalší vhodný postup na uskutočnenie tejto reakcie je použitie sulfónamidového derivátu (III), v ktorom M znamená trialkylsilylovú napríklad trimetylsilylovú skupinu. Pritom je výhodné reakciu uskutočňovať v prítomnosti fluoridu, napríklad tetrabutylamóniumfluoridu.

Epoxidy vzorca (IX) sa získajú v literatúre opísanými postupmi z príslušných olefínov vzorca (XXII)

v ktorom R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R²² a R²³ majú uvedený význam, napríklad pôsobením vhodného anorganického alebo organického peroxidu ako napríklad H₂O₂ alebo m-chlórperbenzoovej kyseliny alebo zásadito katalyzovanou cyklizáciou príslušného brómhydrínu, ktorý je možné získať zo zlúčeniny (XXII) napríklad reakciou s N-brómsukcínimidom a vodou. Epoxidy vzorca (IX) je možné z olefínov vzorca (XXII) získať aj v opticky čistej forme, a to oxidáciou v prítomnosti chirálnych Jacobsenových katalyzátorov, ako je napríklad opísané v Tetrahedron Lett. 32, 1991, 5055. Oleflny vzorca (XXII) je možné získať buď z ketó nov vzorca (XX) (A = kyslík, X = CRR²J redukciou karbonylovej skupiny na hydroxylová skupinu, napríklad nátriumborohydridom a následnou kyslo katalyzovanou elimináciou napríklad zohrievaním s p-toluénsulfónovou kyselinou v toluéne.

Postup g)

Opisuje prevedenie zlúčenín vzorca (la) v súlade s predloženým vynálezom na iné zlúčeniny v súlade s predloženým vynálezom vzorca (Ib) alkyláciou resp. acyláciou 2-hydroxyskupiny. Na účely alkylácie sa alkohol najskôr pôsobením vhodnej zásady napríklad hydridu sodného prevedie na alkoholát, ktorý sa potom vo vhodnom polárnom rozpúšťadle napríklad dimetylformamide pri teplotách v rozsahu 20 a 150 °C nechá reagovať s alkylačným činidlom vzorca R^l01-L. Deprotonáciu alkoholu na soľ je možné uskutočniť taktiež in situ, pričom sa potom použije vhodná zásada, ktorá sama nepodlieha alkylácii napríklad uhličitan draselný. Ako ďalšie vhodné zásady a rozpúšťadlá je možné použiť už v postupe a) uvedené činidlá. Acetylácia zlúčenín vzorca (la) sa uskutočňuje výhodne reakciou s aceíanhydridom vo vhodnom polárnom rozpúšťadle ako pyridinc alebo dimetylformamide a prípadne s pridaním acylačného katalyzátora ako napríklad dimetylaminopyridínu.

Postup h)

Opisuje prevedenie 2-hydroxyindánu vzorca (la) na indén vzorca (Ic) elimináciou. Na to je možné 2-hydroxyindán podrobiť odštiepeniu vody buď priamo v prítomnosti kyseliny alebo zásady, alebo je možné najskôr uskutočniť aktiváciu hydroxyskupiny napríklad acetyláciou acetanhydridom (pozri postup g) alebo mezyláciu metánsulfonylchloridom, a potom zásadito eliminovať napríklad zohrievaním s DBU (l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én).

Pri všetkých spôsoboch môže byť vhodné pri určitých reakčných krokoch funkčné skupiny v molekule dočasne chrániť. Takéto techniky chránenia sú odborníkom známe. Výber chrániacej skupiny pre uvažované skupiny a postupu na ich zavedenie a odstránenie je opísaný v literatúre a môže byť bez ťažkostí v jednotlivých prípadoch prispôsobený.

Bolo už uvedené, žc zlúčeniny vzorca (I) prekvapujúco silne a špecificky blokujú (uzatvárajú) K⁺-kanálik, ktorý bol otvorený cyklickým adenozínmonofosfátom (cAMP) a je odlišný od základného dobre známeho K⁺(ATP)-kanálika, a že tento v tkanive hrubého čreva nájdený K⁺(cAMP)-kanálik je veľmi podobný, možno dokonca identický s I|<s-kanálikom srdcovej svaloviny. Pri zlúčeninách v súlade s predloženým vynálezom je možné experimentálne ukázať silný blokujúci účinok na íRs-kanálik pri kardiomyocytoch morčiat aj oocytoch xenopu lacvis. Následkom tohto zablokovania K⁺(cAMP)-kanálika, resp. I_KS-kanálika vyvolávajú zlúčeniny v súlade s predloženým vynálezom pri živých organizmoch vysoko terapeuticky využiteľné farmakologické účinky a vynikajúco pôsobia ako účinné liečivá na liečenie a profylaxiu rôznych ochorení.

Zlúčeniny vzorca (I) v súlade s predloženým vynálezom sa tak javia ako nová účinná trieda inhibítorov stimulovanej sekrécie žalúdočnej kyseliny. Zlúčeniny vzorca (I) sú preto cenné liečivá na liečenie a profylaxiu žalúdočných vredov a vredov tráviacej sústavy, napr. dvanástnik. Taktiež sa javia vzhľadom na svoje silné pôsobenie proti sekrécii žalúdočných štiav ako výborné liečivá na liečenie a profylaxiu refluxnej ezofagitídy.

Zlúčeniny vzorca (I) v súlade s predloženým vynálezom sa ďalej vyznačujú pôsobením proti hnačkám, a preto sú vhodné ako liečivá na liečenie a profylaxiu hnačkových ochorení.

Zlúčeniny vzorca (I) v súlade s predloženým vynálezom sú ďalej vhodné ako liečivá na liečenie a profylaxiu ochorení srdcového obehu. Je ich možné použiť najmä na liečenie a profylaxiu všetkých typov arytmií, vrátane atriálnych, ventrikulárnych a supraventrikulárnych arytmií a predovšetkým porúch srdcového rytmu, ktoré je možné odstrániť predĺžením akčného potenciálu. Je ich možné použiť najmä na liečenie a profylaxiu atriálnej fibrilácie (kmitanie predsiení), a tak na liečenie a profylaxiu reentry-arytmií a na zabránenie náhlej srdcovej smrti následkom kmitania komôr.

Aj keď už na trhu sú mnohé antiarytmické látky, nie sú k dispozícii žiadne zlúčeniny, ktoré sú, pokiaľ ide o účinnosť, široké použitie a profil vedľajších účinkov, skutočne uspokojivé, takže aj naďalej zostáva potreba vývoja zlepšených antiarytmík. Pôsobenie viacerých známych antiarytmík tzv. triedy III je založených na zvýšení myokardiálneho refrakčného času predĺžením trvania akčného potenciálu. To je v podstate dané mierou repolarizovaného K⁺-toku, ktorý tečie z bunky rôznymi K⁺-kanálikmi. Veľký význam sa pritom pripisuje najmä tzv. „delayed rectifier“ I_K, od ktorého existujú dva subtypy, jeden urýchľujúci I_Kr a jeden spomaľujúci l_Ks. Väčšina známych antiarytmík triedy III blokuje prevažne alebo iba I_Kr (napr. Dofetilid, d-Sotalol). Ukázalo sa, že tieto zlúčeniny pri malej alebo normálnej srdcovej frekvencii majú zvýšené proarytmické riziko, pričom boli pozorované najmä arytmie, ktoré sa označujú ako „Torsades de pointes“ (D. M. Roden; „Current Status of Class III Antiarrhytmic Drug Therapy“; Am. J. Cardiol. 72 (1993), 44B-49B). Pri zvýšenej srdcovej frekvencii, resp. stimulácii R-receptorov je naproti tomu pôsobenie na predĺženie akčného potenciálu I_Kr-blokujúcej látky značne znížené, z čoho potom bolo odvodené, že pri týchto podmienkach prispieva I_Kr k repolarizácii silnejšie. Z týchto dôvodov sa ukázali zlúčeniny v súlade s predloženým vynálezom, ktoré blokujú ľ<_s. podstatne výhodnejšie ako známe látky blokujúce l_Kr. Medzitým bolo tiež opísané, že existuje korelácia medzi inhibítomým účinkom na I_Ks-kanálik a s tým spojenými život ohrozujúcimi srdcovými arytmiami, ako napr. pri β-adrenergnej hyperstimulácii (napríklad T. J. Colatsky, C. H. Follmer a C. F. Starmer; „Channel Specificity in Antiarrhytmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block a its role in suppressing and aggravating cardiac arrhytmias“; Circulation 82 (1990), 2235 - 2242; A. E. Busch, K. Malloy, W. J. Groh, M. D. Varnum, J. P. Adelman und J. Maylie; „The novel class III antiarrhytmics NE-10064 a NE-10133 inhibit Iks channels in xenopus oocytes a Iks in guina pig cardiac myocytes“; Biochem. Biofys. Res. Commun. 202 (1994), 265 - 270).

Z toho vyplýva, že zlúčeniny spôsobujú zreteľné zlepšenie srdcovej nedostatočnosti, najmä nodostatočnosti spôsobenej kongestívnym zlyhaním srdca, priaznivým pôsobením aj na požadovanú kontrakciu (positiv inotropen), napr. inhibítor fosfordiesterázy.

Napriek terapeutickým výhodám, ktoré je možné dosiahnuť blokáciou Irs, je doteraz opísaných len veľmi málo zlúčenín, ktoré brzdia tento subtyp „delayed rectifiers“ (oneskorených usmerňovačov). Vyvíjaná látka Azimilid ukazuje síce tiež blokujúci účinok na í^j, blokuje ale prevažne I_Kr (selektivita 1: : 10). Vo WO-A-95/14470 je nárokované použitie benzodiazepinov ako selektívne blokujúcich látok I_KS· Ďalšie látky blokujúce fos sú opísané vo FEBS Letters 396 (1996), 271-275: „Specific blockade of slowly activating I_KS channels by chromanols...“ und Pfltigers Árch. - Eur. J. Fysiol. 429 (1995), 517 - 530: „A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl-secretion in rabbit colon, acting by te reduction of CaMP-activated K⁺ conductance“.

Zlúčeniny vzorca (I) v súlade s predloženým vynálezom a ich fyziologicky prijateľné soli je možné pri zvieratách, výhodne cicavcov, a najmä človeka, použiť ako liečivá, a to samostatne, v zmesi alebo vo forme farmaceutických prostriedkov. Predmetom predloženého vynálezu sú tiež zlúčeniny vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné soli na použitie ako liečiva na liečenie a profylaxiu známych ochorení a na prípravu liečiv blokujúcich K⁺ kanálik. Predmetom predloženého vynálezu sú ďalej farmaceutické prostriedky, ktoré ako účinnú zložku obsahujú účinnú dávku aspoň jednej zlúčeniny vzorca (I) a/alebo aspoň jednej jej fyziologicky prijateľnej soli okrem bežných, farmaceutických neškodných nosičov a prísad. Farmaceutické prostriedky normálne obsahujú 0,1 až 90 % hmotnostných zlúčenín vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky vhodných solí. Prípravu farmaceutických prostriedkov je možné uskutočniť známymi postupmi, pričom sa zlúčeniny vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli spoja s jedným alebo viacerými pevnými alebo tekutými farmaceutickými nosičmi a/alebo prísadou a prípadne s ďalšími liečivami do formy vhodnej na podávanie, ktorá sa potom môže použiť v humánnej alebo veterinárnej medicíne ako liečivo.

Liečivá, ktoré obsahujú zlúčeniny vzorca (I) v súlade s predloženým vynálezom a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli je možné aplikovať orálne, parenterálne, napr. intravenózne, rektálne, inhalačné alebo topicky, pričom výhodná aplikácia sa v jednotlivých prípadoch odlišuje napr. podľa príznakov liečeného ochorenia.

Odborníkom je známe, ktoré prísady sú pre požadovaný prostriedok vhodné. Okrem rozpúšťadiel, plnidiel čapíkov, tabletovacích látok a ďalších nosičov je možné použiť napr. aj antioxidanty, dispergujúce látky, emulgátory, peny, príchute, konzervačné látky, látky na nasmerovanie, pufŕe a farbivá.

Zlúčeniny vzorca (I) je možné kombinovať na nasmerovanie žiaduceho terapeutického účinku aj s inými liečivami. Napríklad pri liečení ochorení srdcového obehu sú výhodné kombinácie s látkami aktívnymi v srdcovom obehu. Samé osebe sú výhodné pri ochoreniach srdcového obehu napr. aj iné antiarytmiká triedy 1, triedy II alebo triedy III, antiarytmiká ako napr. látky blokujúce Ir,-kanálik napr. Dofetilid, alebo ďalej látky ovplyvňujúce krvný tlak ako ACE-inhibítory (napr. Enalapril, Captopril, Ramipril), antagonisty angiotenzínu, aktivátory K⁺-kanálika, ako aj látky blokujúce a- a β-receptory, ale tiež sympatomimetické a adrenergné zlúčeniny, ako aj inhibítory výmeny Na⁺/H⁺, antagonisty Ca-kanálika, antagonisty fosfodiesterázy a ďalšie „positiv inotrop“ látky, ako napr. digitalisglykozid alebo diuretiká. Ďalej nasledujú kombinácie s antibiotikami a liečivami proti vredom, napr. s H₂-antagonistami (napr. Ranitidín, Cimetidín, Famotidín atď.), najmä pri použití na liečenie ochorení tráviacej sústavy.

Pri príprave formy na orálne použitie sa aktívne zlúčeniny zmiešajú s vhodnými prísadami ako sú nosiče, stabilizátory alebo inertné riedidlá a bežnými postupmi prevedú do požadovanej formy ako sú tablety, dražé, kapsuly, vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertný nosič je možné použiť napr. arabskú gumu, magnézium, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukózu alebo škrob, najmä kukuričný škrob. Pritom je možné prostriedok pripraviť ako suchý alebo vlhký granulát. Ako olejový nosič alebo rozpúšťadlo sa použije napr. rastlinný alebo živočíšny olej ako slnečnicový olej alebo rybí tuk. Ako rozpúšťadlo na vodné alebo alkoholické roztoky sa použijú napr. voda, etanol alebo roztok cukru alebo ich zmes.

Ďalšie prísady aj na iné aplikácie sú napr. polyetylénglykol a polypropylénglykol.

Na podkožnú alebo intravenóznu aplikáciu sa aktívne zlúčeniny zmiešajú s bežnými látkami na tento účel ako sú rozpúšťadlá, emulgátory alebo ďalšie, v roztoku, suspenzii alebo emulzii. Zlúčeniny vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné soli je možné tiež lyofilizovať a získaný produkt použiť napr. na prípravu injekcii alebo infúzií. Ako rozpúšťadlá sa použijú napr. voda, fyziologický roztok kuchynskej soli alebo alkohol, napr. etanol, propanol, glycerín, okrem roztoku cukru ako glukózy alebo manitolu, alebo tiež zmesi rôznych uvedených rozpúšťadiel.

Ako farmaceutické formy na podávanie vo forme aerosólu alebo spreja sú vhodné roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky vzorca (I) alebo jej fyziologicky prijateľné soli vo farmaceutický neškodnom rozpúšťadle ako najmä etanole alebo vode, alebo zmesi týchto rozpúšťadiel. Prostriedok môže podľa potreby obsahovať tiež ďalšie farmaceutické prísady ako tenzidy, emulgátory a stabilizátory ako aj pohonný plyn. Taký prostriedok obsahuje účinnú látku bežne v koncentrácii 0,1 až 10, najmä 0,3 až 3 % hmotnostné.

Dávkovanie podávaných účinných látok vzorca (I), resp. ich fyziologicky prijateľných solí sa v jednotlivých prípadoch odlišuje a pre optimálny účinok za daných okolností sa prispôsobí. Prirodzene závisí od počtu podávaní a účinnosti nasadenej zlúčeniny a trvania podávania na liečenie alebo profylaxiu, ale tiež od spôsobu a intenzity liečeného ochorenia ako aj od pohlavia, veku, hmotnosti a stavu liečených pacientov a či ide o akútnu alebo profylaktickú liečbu. Bežne predstavuje denná dávka zlúčeniny vzorca (I) pri podávaní pacientovi s hmotnosťou 75 kg 0,001 mg/kg telesnej hmotnosti až 100 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti až 20 mg/kg telesnej hmotnosti. Dávka môže byť podávaná jednorazovo alebo na viac častí, napr. dve, tri alebo štyri dávky. Najmä pri liečení akútnych prípadov porúch srdcového rytmu, napr. na jednotke intenzívnej starostlivosti, môže byť výhodné tiež jedno parenterálne podávanie injekciami alebo infúziami, napr. intravenóznou dlhodobou infúziou.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Zoznam skratiek

DMF N,N-dimetylformamid,

EE etylacetát,

T. t. teplota topenia (pokiaľ nie je uvedené inak, teploty topenia sú uvedené pre nečistené surové produkty;

teploty topenia čistých zlúčenín môžu mať vyššiu hodnotu),

RT laboratórna teplota,

THF tetrahydrofúrán.

Príklad 1

3,3-Dimctyl-1 -(N-metyl-N-metylsulfonyl)aminoindán

a) Roztok 25,0 g (0,156 mol) 3,3-dimetylindán-l-ónu (Chem. Ber. 64, 1931, 1493) v 700 ml metanolu sa mieša so 120,2 g (1,56 mol) octanu amónneho a 69,1 g (1,1 mol) kyanoborohydridu sodného 8 hodín pri 60 °C. Reakčná

zmes sa okyslí pridaním zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a premieša sa, K zvyšku sa pridá zriedená kyselina chlorovodíková, extrahuje sa etylacetátom a pH vodnej vrstvy sa pomocou uhličitanu sodného upraví na alkalické a extrahuje sa etylacetátom. Po sušení organickej vrstvy síranom horečnatým a zahustení vo vákuu sa získa 10,3 g 1-amino-3,3 -dimety 1 indánu.

b) 4,0 g (34,7 mmól) chloridu kyseliny metánsulfónovej sa za chladenia ľadom prikvapká k roztoku 5,1 g (31,6 mmól) l-amino-3,3-dimetylindánu a 12,8 g (126,4 mmól) trietylamínu v 100 ml tetrahydrofuránu. Po 2 hodinách pri laboratórnej teplote sa pridá 100 ml vody, reakčná zmes sa zahustí asi na 50 ml, pridá sa 100 ml vody a vylúčená zrazenina sa odsaje, premyje vodou a suší vo vákuu. Získa sa 6,7 g 3,3-dimetyl-l-metylsulfonylaminoindánu; teplota topenia 117- 119°C.

c) Roztok 1,0 g (4,2 mmól) 3,3-dimetyl-l-metylsulfonylaminoindánu v 16 ml dimetylformamidu sa prikvapká k suspenzii 0,15 g (5,1 mmól) 80 % hydridu sodného v 10 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá 0,59 g (4,2 mmól) jódmetánu a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 3 hodiny. Po pridaní 3 ml vody sa reakčná zmes úplne odparí vo vákuu, zvyšok sa extrahuje medzi vodu a etylacetát a organická vrstva sa premyje zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po sušení nad síranom sodným a odparení sa získa 0,5 g 3,3-dimetyl-l-(N-metyl-N-metylsulfonyl)aminoindánu; teplota topenia 71 - 73 °C.

Príklad 2

3,3-Dimetyl-l-(N-etylsulfonyl-N-metyl)aminoindán

a) 4,44 g (34,7 mmól) chloridu kyseliny etánsulfónovej sa za chladenia ľadom prikvapká k roztoku 5,1 g (31,6 mmól) l-amino-3,3-dimetylindánu (príklad la) a 12,8 g (126 mmól) trietylamínu v 100 ml tetrahydrofuránu. Po 2 hodinách pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes odparí vo vákuu a zvyšok sa extrahuje medzi vodu a etylacetát. Po sušení organickej vrstvy nad síranom horečnatým odparením vo vákuu sa získa 6,4 g 3,3-dimetyl-1-etylsulfonylaminoindánu.

b) Roztok 1,0 g (4,2 mmól) 3,3-dimetyl-1-etylsulfonylaminoindánu v 16 ml dimetylformamidu sa prikvapká k 0,15 g (5,1 mmól) 80 % suspenzie hydridu sodného v 10 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Po pridaní 0,59 g (4,2 mmól) jódmetánu sa zmes mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Potom sa pridajú 3 ml vody, reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa extrahuje medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyje zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu. Získa sa 0,9 g

3.3- dimetyl-1 -(N-metyl-N-etylsulfonyl)aminoindánu vo forme oleja.

Príklad 3

3.3- Dimetyl-1 -(N-hexyl-N-metylsulfonyl)aminoindán

Roztok 1,0 g (4,2 mmól) 3,3-dimetyl-1-metylsulfonylaminoindánu (príklad lb) v 16 ml dimetylformamidu sa prikvapká k suspenzii 0,15 g (5,1 mmól) 80 % hydridu sodného v 10 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Pridá sa 0,89 g (4,2 mmól) 1 -jódhexánu a zmes sa 3 hodiny mieša pri laboratórnej teplote. Potom sa pridajú 3 ml vody, reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa 1,1 g 3,3-dimetyl-l-(N-hexyl-N-metylsulfonyl)aminoindán vo forme oleja.

'H-NMR (200 MHz, deuterochloroform): δ [ppm] = 0,9 (t, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,1 - 1,7 (m, 8H), 1,85 (dd, IH), 2,25 (dd, IH), 2,8 - 3,1 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 5,5 (t, IH), 7,1 -7,3 (m,4H).

Príklad 4

3,3-Dimetyl-1 -(N-etylsulfonyl-N-hexyl)aminoindán

Roztok 1,0 g (4,0 mmól) 3,3-dimetyl-l-etylsulfonylaminoindánu (príklad 2a) v 16 ml dimetylformamidu sa prikvapká k suspenzii 0,15 g (5,1 mmól) 80 % hydridu sodného v 10 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Pridá sa 0,89 g (4,2 mmól) 1-jódhexánu a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 3 hodiny. Potom sa pridajú 3 ml vody a reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, súši sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa 1,1 g 3,3-dimetyl-l-(N-etylsulfonyl-N-hexyl)aminoindánu vo forme oleja.

Príklad 5 N-Butyl-N-(l,l-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[b]tiofen-3-

a) 9.0 g (54 mmól) benzotiofén-1,1-dioxidu a 7,9 g (108 mmól) n-butylamínu sa suspenduje v 130 ml etanolu a 3 hodiny sa zohrieva do varu. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a získa sa 14,5 g butyl-(l,l-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[b]tiofen-3-yl)amínu vo forme oleja.

b) 6,63 g (57 mmól) chloridu kyseliny metánsulfónovej sa prikvapká k roztoku 11,7 g (41 mmól) butyl-(l,l-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[b]tiofen-3-yl)amínu a 15,5 g (153 mmól) trietylamínu v 120 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa cez noc mieša pri laboratórnej teplote. Tetrahydrofurán sa čo najviac oddestiluje, k zvyšku sa pridá 250 ml vody a vylúčená zrazenina sa odsaje. Po sušení vo vákuu sa získa 13,8 g N-butyl-N-(l,l-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[b]tiofén-3-yl)metánsulfonylamidu; teplota topenia 171 -173 °C.

Príklad 6

N-Butyl-N-(6-nitro-l,l-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[b]tiofen-3-yl)metánsulfonylamid

0,5 g (1,6 mmól) N-butyl-N-(l,l-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[b]tiofen-3-yl)metánsulfonylamidu (príklad 5) sa pri -10 °C rozpustí v 5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a pridá sa 0,15 g (1,8 mmól) dusičnanu sodného a zmes sa mieša 20 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa naleje do 50 ml ľadovej vody, 30 minút sa mieša, odsaje sa, premyje sa vodou do neutrálnej reakcie a suší sa vo vákuu. Získa sa 0,5 g N-butyl-N-(6-nitro-l,l-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[b]tiofen-3-yl)metánsulfonylamidu; teplota topenia 52 - 55 °C.

Príklad 7

5-Fluór-1 -(N-metyl-N-metylsulfonyl)aminoindán

a) 4,5 g (30 mmól) 5-fluór-l-indanónu sa v 20 ml pyridínu a 20 ml etanolu zohrieva 6 hodín na 80 °C s 2,3 g (33 mmól) hydroxylamínhydrochloridu. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok mieša s vodou a vylúčená zrazenina sa odparí a suší vo vákuu. Získa sa 4,8 g 5-fluór-l-indanónoxímu; teplota topenia 150 - 155 °C.

b) 1,6 g 5-fluór-l-indanónoxímu sa hydrogenuje pri normálnom tlaku v 30 ml metanolu s Raneyovým niklom ako katalyzátorom. Po odparení rozpúšťadla sa produkt izoluje ako hydrochlorid vyzrážaním éterickým roztokom chlorovodíka. Získa sa 0,6 g hydrochloridu 5-fluór-l-indánylamínu; teplota topenia 245 - 247 °C.

c) 0,6 g hydrochlorid 5-íluór-l-indánylamínu reaguje analogickým spôsobom ako v príklade 2a, získa sa 0,6 g 5-fluór-1 -etylsulfonylaminoindánu.

d) Z 0,6 g 5-fluór-l-etylsulfonylaminoindánu sa analogickým spôsobom ako v príklade 2b získa 0,42 g 5-fluór-l-(N-metyl-N-metylsulfonyl)aminoindánu vo forme oleja.

Príklad 8

R(+)-1 -(N-Etylsulfonyl-N-metyl)aminoindán

a) Z 3 g R(-)-l-aminoindánu sa analogickým spôsobom ako v príklade 2b získa 4,8 g R(+)-l-etylsulfonylaminoindánu; teplota topenia 66 - 71 °C, rotácia + 27,9°.

b) Z 1,12 g R(+)-l-etylsulfonylaminoindánu sa analogickým spôsobom ako v príklade 2b získa 0,87 g R(+)-l-(N-

-etylsulfonyl-N-metyl)aminoindánu vo forme oleja; rotácia + 15,9°

Príklad 9

S(-)-1 -(N-Etylsulfonyl-N-metyl)aminoindán

a) Z 3 g S(+)-l-aminoindánu sa analogickým spôsobom ako v príklade 2b získa 5,1 g S(-)-l-etylsulfonylaminoindánu; teplota topenia 64 - 68 °C, rotácia -29,5°.

b) Z 1,12 g S(-)-l-etylsulfonylaminoindánu sa analogickým spôsobom ako v príklade 2b získa 0,89 g S(-)-l-(N-etylsulfonyl-N-metyl)aminoindánu vo forme oleja, rotácia + 15,9°.

Príklad 10

3,3-Dimetyl-6-nitro-l-(N-metyl-N-metylsulfonyl)aminoindán

Q

a) Pomocou redukcie 3,3-dimetyl-6-nitro-indán-l-ónu (Org. Prep. Proced. Int. 10; 1978; 123) kyanoborohydridom sodným v prítomnosti octanu amónneho sa analogickým spôsobom ako v príklade la získa l-amino-3,3-dimetyl-6-nitroindán.

b) Z 1,5 g l-amino-3,3-dimetyl-6-nitroindánu sa pomocou pridania chloridu kyseliny metánsulfónovej analogickým spôsobom ako v príklade lb získa 1,5 g 3,3-dimetyl-6-nitro-l-metylsulfonylaminoindánu; teplota topenia 145 - 147 °C.

c) Roztok 0,15 g (0,5 mmól) 3,3-dimetyl-6-nitro-l-metylsulfonylaminoindánu, 0,12 g (0,5 mmól) íerc-butyliminotris(dimetylamino)fosforánu (fosfazénová zásada) a 0,08 g (0,55 mmól) jódmetánu v 4 ml dimetylformamidu sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Po oddestilovaní rozpúšťadiel sa k zvyšku pridá etylacetát a roztok sa dvakrát premyje vodou. Po sušení nad síranom horečnatým a odparení sa získa 0,15 g 3,3-dimetyl-6-nitro-l-(N-metyl-N-metylsulfonyl)aminoindánu; teplota topenia 180 - 182 °C.

Príklad 11

3,3-Dimetyl-6-nitro-l-(N-butyl-N-metylsulfonyl)aminoindán

Zlúčenina sa pripraví pomocou alkylácie 3,3-dimetyl-6-nitro-l-metylsulfonylaminoindánu 1-jódbutánom analogickým spôsobom ako v príklade 10c; teplota topenia 110- 112°C.

Príklad 12

3,3-Dimetyl-6-nitro-l-[N-(4-pyridylmetyl)-N-metylsulfonyl]-aminoindán

Zlúčenina sa pripraví pomocou alkylácie 3,3-dimetyl-6-nitro-l-metylsulfonylaminoindánu hydrochloridom 4-pyridylmetylchloridu analogickým spôsobom ako v príklade 10c, pričom sa však použije dvojnásobné množstvo fosfazénovej zásady.

Príklad 13 6-Butoxy-3,3-dimetyl-l-(N-metyl-N-metylsulfonyl)aminoindán

a) K roztoku 5,6 g (0,19 mol) 80 % hydridu sodného v 250 ml dimetylformamidu sa v dusíkovej atmosfére prikvapká roztok 28,5 g (0,16 mol) 6-hydroxy-3,3-dimetyl-indan-l-ónu (J. Org. Chem. 19; 1954; 305) v 200 ml dimetylformamidu. Po 1 hodine pri laboratórnej teplote sa pridá 30,4 g (0,17 mol) 1-jódbutánu a zmes sa mieša 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Po oddestilovani rozpúšťadiel vo vákuu sa zvyšok extrahuje medzi etylacetát a vodu a organická vrstva sa ďalej premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a zriedeným roztokom hydroxidu sodného. Získa sa 31.3 g 6-butoxy-3,3-dimetylindan-l-ónu.

b) Roztok 1,0 g (4,3 mmól) 6-butoxy-3,3-dimetylindan-l-ónu, 1,9 g (30 mmól) kyanoborohydridu sodného a 3,3 g (43 mmól) octanu amónneho v 30 ml metanolu sa 5 hodín zohrieva na 60 °C. Po pridaní trocha vody sa metanol odparí vo vákuu a zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a kyselinu chlorovodíkovú. Kyslá vodná vrstva sa oddelí, pridá sa hydroxid sodný a extrahuje sa etylacetátom. Získa sa 0,4 g l-amino-6-butoxy-3,3-dimetylindánu.

c) Z 2,0 g l-amino-6-butoxy-3,3-dimetylindánu sa analogickým spôsobom ako v príklade lb získa 2,1 g 6-butoxy-3,3-dimetyl-l-metylsulfonylaminoindánu.

d) Pomocou alkylácie 0,5 g 6-butoxy-3,3-dimetyl-l-metylsulfonylaminoindánu jódmetánom sa analogickým spôsobom ako v príklade lc získa 0,5 g 6-butoxy-3,3-dimetvl-l-(N-metyl-N-metylsuifonyl)aminoindánu vo forme oleja.

Príklad 14 6-Butoxy-3,3-dimetyl-l-(N-etyl-N-metylsulfonyl)aminoindán

Zlúčenina sa získa vo forme oleja pomocou alkylácie 6-butoxy-3,3-dimetyl-I-metylsulfonylaminoindánu (príklad 13c) jódetánom analogickým spôsobom ako v príklade lc. 'H-NMR (deuterochloroform): δ [ppm] = 1,0 (t, 3H), 1,2 (s, 3 H),1,2 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,3- 1,8 (m, 4H), 1,9 (dd, IH), 2,25 (dd, IH), 3,0 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 5,45 (dd, IH), 6,8 (m, 2H), 7,05 (d, 1 H).

Farmakologické testovanie

I_sK kanáliky človeka, krýs alebo morčiat sa testovali na oocytoch Xenopus Laevis. Najskôr sa oocyty z Xenopus Laevis izolujú a potom defolikulujú. Potom sa do nich injektuje in vitro syntetizovaná l_sK kódujúca RNA. Po 2 až 8 dňoch expresie l_sK proteínu sa technikou dvoch mikroelektród meria I_sK prúd. l_sK kanáliky sa potom pravidelne aktivujú 15 sekundovým intervalom napätia -10 mV. Kúpel sa preplachuje roztokom s nasledujúcim zložením : chlorid sodný 96 mM, chlorid draselný 2 mM, chlorid vápenatý 1,8 mM, chlorid horečnatý 1 mM, HEPES 5 mM (túrovaný hydroxidom sodným na pH 7,5). Tieto pokusy sa uskutočňujú pri laboratórnej teplote. Na získanie údajov a analýzu sa použije: zosilňovač „Geneclamp“ (Axon ínstruments, Foster City, USA) a MacLab D/A-menič a softvér (ADlnstruments, Castle Hill, Austrália). Zlúčeniny v súlade s predloženým vynálezom sa testujú tak, že sa pridajú v rôznych koncentráciách do roztoku kúpeľa. Účinok látok sa vypočíta ako percentuálna inhibícia I_sK prúdu, ktorého porovnávacia hodnota sa získa pri meraní, keď roztok neobsahuje žiadnu aktívnu látku. Získané hodnoty sa potom extrapolujú Hillovou rovnicou a získa sa 1C_5O inhibičnej koncentrácie každej zlúčeniny.

Literatúra

A. E. Busch, H. G. Kopp, S. Waldegger, I. Samarzija, H. SúBbrich, G. Raber, K. Kunzelmann, J. P. Ruppersberg a F. Lang; „Inhibition of both exogenously expressed l_sK and endogenous K⁺ channels in Xenopus oocytes by isosorbide dinitrate“; J. Physiol. 491 (1995),735 -741;

T. Takumi, H. Ohkubo a S. Nakanishi; „Cloning of a membráne proteín that induces a slow voltage-gated potassium eurrent“; Science 242 (1989), 1042 - 1045;

M. D. Varnum, A. E. Busch, C. T. Bond, J. Maylie und J. P. Adelman; „The minK channel underlies the cardiac potassium eurrent and mediates species-specific responses to protein kinase“; C. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993), 115281 - 1532.

Opísaným spôsobom boli pre zlúčeniny v súlade s predloženým vynálezom s použitím ľudského I_sK proteínu stanovené nasledujúce hodnoty IC₅₀:

Zlúčenina	IC50 tixMI
Príklad 2	asi 15
Príklad 3	< 10
Príklad 5	> 10
Príklad 11	2,7
Príklad 12	asi 2
Príklad 13	1,2
Príklad 14	0,44

Priemyselná využiteľnosť

Zlúčeniny vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné soli selektívne brzdia K⁺ (cAMP)-kanáliky, resp. ©-kanáliky. Kvôli tejto vlastnosti môžu byť, okrem použitia ako liečiva v humánnej a veterinárnej medicíne, použité tiež ako prostriedok na biochemický výskum, vzhľadom na ich vplyv na draslíkové kanáliky, ako aj na diagnostické účely, a ďalej môžu byť použité ako medziprodukty na prípravu ďalších liečiv.

Claims (21)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde

   R¹ a R² sú nezávisle od seba atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alebo

   R² a R⁹ spolu tvoria väzbu, alebo

   R² je skupina OR^l0a, ak X je skupina -CR²²R²³-,

   R^10a je atóm vodíka, acetylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1,2 alebo 3 atómy uhlíka,

   R³ je skupina R^10b-C„H2n-NR¹¹- alebo skupina R^10b-CnH_2n-, kde jedna mety léno vá skupina v skupinách C_nH_2n môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -SO-, skupinou -S0₂- alebo skupinou -NR^l2a-, R^12a je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina,

   R^10b je metylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina alebo heptafluórpropylová skupina, nje O, 1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9 alebo 10,

   R¹¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov vodíka, alebo

   R^lob a R¹¹ spolu tvoria väzbu, pokiaľ n je vyššie ako 2, alebo

   R³ spolu s R⁴ tvoria alkylénovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, kde jedna metylénovú skupina v alkylénovej skupine môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂- alebo skupinou -NR^12a-,

   R^l2a je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina,

   R⁴ je skupina R¹³-C_rH_2r, kde jedna metylénová skupina v skupine C_rH_2r môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou -CO-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂-, skupinou -NR¹⁴- alebo skupinou -CONR¹⁴-,

   R¹⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, skupina -CyH2y-OR^12b, skupinou -CyH_2y-NR^l2b ₂,

   R^12b je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, y je 2 alebo 3,

   R¹³ je metylová skupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, skupina -NR¹⁵R¹⁶, skupina -CONR¹⁵R¹⁶, skupina -OR¹⁷, skupina -COOR¹⁷, fenylovú skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina,

   R¹³ a R¹⁶ sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo

   R¹⁵ a R¹⁶ spolu tvoria reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna CH₂-skupina môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-,skupinou -NH-, skupinou -N(CHj)- alebo skupinou -N(benzyl)-,

   R¹⁷ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, skupina C_zH_2zOR^12c,

   R^l2c je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, zje 2 alebo 3, r je O, 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, II, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18,19 alebo 20,

   R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ sú nezávisle od seba atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, skupina -N₃, nitroskupina, skupina -Y-C_sH_2s-R¹⁸, fenylová skupina, tienylová skupina, furylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde fenylová skupina, tienylová skupina, furylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylovú skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina,

   Y je skupina -0-, skupina -CO-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂-, skupina -0-S0₂-, skupina -SO₂NR^10c alebo skupina -CONR^l0c-, pričom základný skelet je vždy pripojený cez atóm uvedený vľavo,

   R^10c je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, s je 0,1,2,3,4,5 alebo 6,

   R¹⁸ je atóm vodíka, metylová skupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, skupina -OR²¹, skupina -COOR²¹, skupina -NR^15aR^16a, skupina C0NR^15aR^1(ia, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylovú skupina, etylovú skupina, metoxylová skupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina,

   R^1Sa a R^l6a sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo R^15a a R^16a spolu tvoria reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna CH₂-skupina môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)- alebo skupinou -N(benzyl)-,

   R²¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka,

   R⁹ je atóm vodíka alebo spolu s R² tvorí väzbu,

   X je skupina -CR²²R²³-, skupina -0-, skupina -NR²⁴-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO₂,

   R²² a R²³ sú nezávisle od seba atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka,

   R²⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylovú skupina, metylovú skupina, etylovú skupina, metoxylová skupina, dimetylaminoskupina, sulfamoyiová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
2. 2, Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde :

   R¹ je atóm vodíka,

   R² je atóm vodíka alebo skupina -OR^10a,

   R^IOa je atóm vodíka, acetylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka alebo

   R² a R⁹ tvoria spolu väzbu,

   R³ je skupina R^10b-CnH2n-NR¹¹- alebo skupina R^10b-CnH_2n, kde jedna metylénovú skupina v skupinách C„H_2n môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂- alebo skupinou -NR¹²“-, R^l2a je atóm vodíka, metylovú skupina alebo etylovú skupina,

   R^10b je metylovú skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina alebo heptafluórpropylová skupina, n je O, 1,2, 3,4, 5,6,7, 8, 9 alebo 10,

   R¹¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov vodíka, alebo

   R^10t> a R¹¹ spolu tvoria väzbu, pokiaľ je n väčšie ako 2 alebo

   R³ spolu s R⁴ tvoria alkylénovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, kde jedna metylénovú skupina v alkylénovej skupine môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂- alebo skupinou -NR^12a-,

   R^l2a je atóm vodíka, metylovú skupina alebo etylovú skupina,

   R⁴ je skupina R¹³-CrH2r> kde jedna metylénovú skupina v skupine CrH2r môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou -CO-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02-, skupinou -NR¹⁴- alebo skupinou -CONR¹⁴-, R¹⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, skupina -CyH_2y-OR^12b, skupina -CyH2y-NR^l2b2,

   R^12b je atóm vodíka, metylovú skupina alebo etylovú skupina, yje 2 alebo 3,

   R¹³ je metylovú skupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, skupina -NR¹⁵R¹⁶, skupina

   -CONR^I5R¹⁶, skupina -OR¹⁷, skupina -COOR¹⁷, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylovú skupina, metylovú skupina, etylovú skupina, metoxylová skupina, dimetylaminoskupina, sulfamoyiová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina,

   R¹⁵ a R^le> sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo

   R¹⁵ a R¹⁶ spolu tvoria reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, 'L ktorých jedna CH₂-skupina môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-. skupinou -N(CH₃)- alebo skupinou -N(benzyl)-,

   R¹⁷ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, skupina C_zH_2zOR^12c,

   R^12c je atóm vodíka, metylovú skupina alebo etylovú skupina, z je 2 alebo 3, rjcO, 1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 alebo 20,

   R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ sú nezávisle od seba atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, skupina -N₃, nitroskupina, skupina -Y-C_sH_2s-R¹⁸, fenylová skupina, tienylová skupina, furylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde fenylová skupina, tienylová skupina, furylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylovú skupina, etylovú skupina, metoxylová skupina, dimetylaminoskupina, sulfamoyiová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina,

   Y je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂, skupina -0-S0₂-, skupina -SO₂NR^10c alebo skupina -CONR^10c-, pričom základný skelet je vždy pripojený cez atóm uvedený vľavo,

   R^10c je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, s je O, 1,2, 3, 4, 5 alebo 6,

   R¹⁸ je atóm vodíka, metylovú skupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, skupina -OR²¹, skupina -COOR'¹, skupina -NR^15aR^16a, skupina CONR¹⁵“R^16a, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylovú skupina, metylovú skupina, etylovú skupina, metoxylová skupina, dimetylaminoskupina, sulfamoyiová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina,

   R^l5a a R^16a sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkyíová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo R¹⁵“ a R^16a spolu tvoria reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna CH₂-skupina môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)- alebo skupinou -N(benzyl)-,

   R“¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka,

   R⁹ je atóm vodíka alebo spolu s R² tvoria väzbu,

   X je skupina -CR²²R²³,

   R²² a R²³ sú nezávisle od seba atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca I, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, ako aj jej fyziologicky prijateľné soli.
3. 3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde:

   R¹ je atóm vodíka,

   R² je atóm vodíka alebo skupina -OR^10a,

   R^10a je atóm vodíka, acetylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka alebo

   R² a R⁹ tvoria spolu väzbu,

   R³ je skupina R^10b-C_nH_2n,

   R^l0b je metylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina alebo heptafluórpropylová skupina, n je 0, 1,2, 3, 4 alebo 5,

   R⁴ je skupina R¹³-C_rH_2r, kde jedna metyiénová skupina v skupine C_rH_2r môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -CO-, skupinou -CO-O-, skupinou -O-CO-, skupinou -NR¹⁴- alebo skupinou -CONR¹⁴-,

   R¹⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, skupina -CyH2y-OR^l2b, skupina -CyH_2y-NR^l2b ₂,

   R^,2b je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, y je 2 alebo 3,

   R¹³ je metylová skupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, skupina -NR^I5R¹⁶, skupina -CONR^I5R¹⁶, skupina -OR¹⁷, skupina -COOR¹⁷, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina,

   R¹⁵ a R¹⁶ sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1,2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo

   R¹⁵ a R¹⁶ spolu tvoria reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna CH₂-skupina môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)- alebo skupinou -N(benzyl)-,

   R¹⁷ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, rje 0,1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9 alebo 10,

   R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ sú nezávisle od seba atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-C_sH_2s-R^is. fenylová skupina, tienylová skupina, furylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde fenylová skupina, tienylová skupina, furylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina,

   Y je skupina -0-, skupina -CO-, skupina -CO-O-, skupina -O-CO-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO₂, s je 0,1,2,3,4,5 alebo 6,

   R¹⁸ je atóm vodíka, metylová skupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, skupina -OR²¹, skupina -COOR²¹, skupina -NR^15aR^l6a, skupina CONR^l5aR^16a, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde fenylová skupina a dusíkatý hetero cyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina, R^l5a a R^16a sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo R^,Sa a R^1Sa spolu tvoria reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna CH₂-skupina môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)- alebo skupinou -N(benzyl)-,

   R²¹ je alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka,

   R⁹ je atóm vodíka alebo spolu s R² tvoria väzbu,

   X je skupina -CR²²R²³,

   R²² a R²³ sú nezávisle od seba atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, ako aj jej fyziologicky prijateľné soli.
4. 4. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde:

   R¹ je atóm vodíka,

   R² je atóm vodíka alebo skupina -OR^10a,

   R^10a je atóm vodíka alebo metylová skupina alebo

   R² a R⁹ spolu tvoria väzbu,

   R³ je skupina R^10b-C_nH_2n,

   R^10b je metylová skupina, n je 0, 1 alebo 2,

   R⁴ je skupina R¹³-C_rH_2r, kde jedna metyiénová skupina v skupine C_tH_2t môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -CO-Ο- alebo skupinou -CONR¹⁴-,

   R¹⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, skupina -C_yH_2y-OR^12b,

   R^12b je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, y je 2 alebo 3,

   R¹³ je metylová skupina, trifluórmetylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde dusíkatý heterocyklus je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 alebo 2 substituentmi zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, metylová skupina alebo metoxylová skupina, rje 0,1,2, 3,4, 5, 6, 7 alebo 8, R⁵, R⁷ a R⁸ sú atóm vodíka,

   R⁶ je atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-C₅H_2s-R¹⁸, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, metylová skupina a metoxylová skupina, Y je skupina -0-, s je 0, 1,2, 3, 4, 5 alebo 6,

   R¹⁸ je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, skupina -OR²¹, fenylová skupina alebo dusíkatý' heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, mety lová skupina, metoxylovú skupina,

   R²¹ je alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhiíka,

   R⁹ je atóm vodíka alebo spolu s R² tvorí väzbu,

   X je skupina -CR²²R²³,

   R²² a R²³ sú nezávisle od seba trifluórmetylová skupina alebo metylová skupina, ako aj jej fyziologicky prijateľné soli.
5. 5. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde:

   R¹ je atóm vodíka,

   R² je atóm vodíka,

   R³ je metylová skupina alebo etylová skupina,

   R⁴ je skupina R^l3-C_rH_2r, kde jedna metylénová skupina v skupine C_rH_2r môže byť nahradená skupinou -0-,

   R¹³ je metylová skupina alebo trifluórmetylová skupina, r je O, 1,2, 3,4, 5 alebo 6,

   R⁵, R⁷ a R⁸ sú atóm vodíka,

   R⁶ je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-C_sH_2s-R¹⁸ alebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, metylová skupina a metoxylovú skupina,

   Y je skupina -0-, s je O, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6,

   R¹⁸ je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina alebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, metylová skupina a metoxylovú skupina,

   R⁹ je atóm vodíka,

   X je skupina -CR²²R²³,

   R²² a R²³ sú metylová skupina, ako aj jej fyziologicky prijateľné soli.
6. 6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde:

   R¹ je atóm vodíka,

   R* je hydroxylová skupina,

   R³ je metylová skupina alebo etylovú skupina,

   R⁴ je skupina R¹³-C_rH_2r, kde jedna metylénová skupina v skupine C,H_2r môže byť nahradená skupinou -0-,

   R¹³ je metylová skupina alebo trifluórmetylová skupina, r je O, 1,2, 3,4, 5 alebo 6,

   R⁵, R' a R⁸ sú atóm vodíka,

   R⁶ je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-C_sH_2s-R¹⁸ alebo fenylovú skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, metylová skupina a metoxylovú skupina,

   Y je skupina -O-, s je O, 1,2, 3, 4, 5 alebo 6,

   R¹⁸ je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina alebo fenylovú skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, metylová skupina a metoxylovú skupina,

   R⁹ je atóm vodíka,

   X jc skupina-CR²²R²³,

   R²² a R²³ sú metylovú skupina, ako aj jej fyziologicky prijateľné soli.
7. 7. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde:

   R¹ je atóm vodíka,

   R² spolu s R⁹ tvorí väzbu,

   R³ je metylová skupina alebo etylová skupina,

   R⁴ je skupina R¹³-C_rH_2r, kde jedna metylénová skupina v skupine C_rH_2r môže byť nahradená skupinou -0-,

   R¹³ je metylová skupina alebo trifluórmetylová skupina, r je 0,1,2,3,4, 5 alebo 6,

   R⁵, R⁷ a R⁸ sú atóm vodíka,

   R⁶ je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-C_sH_2s-R¹⁸ alebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, metylová skupina a metoxylovú skupina, Y je skupina-0-, s je O, 1,2, 3, 4, 5 alebo 6,

   R¹⁸ je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina alebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, metylová skupina a metoxylovú skupina,

   X je skupina -CR²²R²³,

   R²² a R²³ sú metylová skupina, ako aj jej fyziologicky prijateľné soli.
8. 8. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 7 a ich fyziologicky prijateľné soli na použitie ako liečivo.
9. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 7 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli ako účinnej iátky, spolu s farmaceutický prijateľnými nosičmi a prísadami a prípadne s ďalšou jednou alebo viacerými farmakologicky účinnými látkami.
10. 10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 7 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liekov s účinkom blokujúcim K⁺ kanálik na liečbu alebo profylaxiu ochorení sprostredkovaných K⁺ kanálikom.
11. 11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 7 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu lieku na inhibíciu vylučovania žalúdočných štiav.
12. 12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 7 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu lieku na liečbu alebo profylaxiu žalúdočných vredov alebo vredov intestinúlneho traktu.
13. 13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov I až 7 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu lieku na liečbu alebo profylaxiu refluxnej ezofagitídy.
14. 14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 7 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu lieku na liečbu alebo profylaxiu hnačkových ochorení.
15. 15. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 7 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu lieku na liečbu alebo pro18 fylaxiu všetkých typov arytmií, vrátane atriálnej, ventrikulámej a supraventrikulámej arytmie.
16. 16. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 7 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu lieku na liečbu alebo profylaxiu porúch srdcového rytmu, ktoré sa môžu odstrániť predĺžením akčného potenciálu.
17. 17. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 7 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu lieku na liečbu alebo profylaxiu atriálnej fibrilácie alebo atriálneho kmitania.
18. 18. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 7 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu lieku na liečbu alebo profylaxiu „reentry“ arytmií alebo zabránenie náhlej srdcovej smrti spôsobenej kmitaním komôr.
19. 19. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 7 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu lieku na liečbu alebo profylaxiu srdcovej nedostatočnosti.
20. 20. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 2 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu lieku na inhibíciu stimulovaného vylučovania žalúdočných štiav, na liečbu alebo profylaxiu žalúdočných vredov alebo vredov intestinálneho traktu, refluxnej ezofagitídy, hnačkových ochorení, na liečbu alebo profylaxiu arytmií, vrátane atriálnych, ventrikulámych a supraventrikulámych arytmií, atriálnej fibrilácie a atriálneho kmitania a „reentry“arytmii alebo na zabránenie náhlej srdcovej smrti spôsobenej kmitaním komôr.
21. 21. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli ako aj jeden beta-blokátor ako účinné látky, spolu s farmaceutický prijateľnými nosičmi a prísadami.

    Koniec dokumentu