RS49720B - Paraziticidni pirazoli - Google Patents

Paraziticidni pirazoli

Info

Publication number
RS49720B
RS49720B YUP-252/99A YU25299A RS49720B RS 49720 B RS49720 B RS 49720B YU 25299 A YU25299 A YU 25299A RS 49720 B RS49720 B RS 49720B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
veterinary
compound
formula
cyano
hydrogen
Prior art date
Application number
YUP-252/99A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Joseph Banks
Original Assignee
Pfizer Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9625290.3A external-priority patent/GB9625290D0/en
Priority claimed from GBGB9702235.4A external-priority patent/GB9702235D0/en
Priority claimed from GBGB9712045.5A external-priority patent/GB9712045D0/en
Application filed by Pfizer Inc., filed Critical Pfizer Inc.,
Publication of YU25299A publication Critical patent/YU25299A/sh
Publication of RS49720B publication Critical patent/RS49720B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na pira/ol derivate koji imaju parazilicidne osobine. Određenije, odnosi se na l-ariI-4-ciklopropilpira/olc.
Određeni pirazol derivati koji poseduju, inter alia. antiparazitsku aktivnost su već poznati. Na primer, KP-A-0234119 uključuje 1-arilpirazolc/a kontrolu artropoda, plant nematoda i hclmint štetočina 1-arilpirazoli su lakodc uključeni u KP-A-0295U7; dodatno imajući artropodicidnu, plani nematocidnu i anthelmintičnu aktivnost, ova jedinjenja se navode da pokazuju antiprotozoalne osobine. Slični oblici aktivnosti su takode prikazani za 1 -arilpirazole uključene u EP-A-0295118.
Sadašnji pronalazak daje jedinjenje formule (I):
ili njihove farmaceutski, veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive soli, ili farmaceutski, veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivi solvati (uključujući hidratc) bilo kog entiteta,
pri čemu R<1>je 2,4,6-trisupslituisani fenil u kome 2- i 6-supstitucnti su su svaki nezavisno izabrani
od halogena i 4-supstituent je izabran od je Cido C4alkil proizvoljno supstituisan sa jednim ili više halogena, C| do €4alkoksi proizvoljno supstituisan sa jednim ili više halogena, S(0)„C| do Q alkil proizvoljno supstituisan sa jednim ili više halogena, halogenom i pentafluortio; ili 3,5-disupstituisani piridin-2-il u kome 3- supstituent je halogen i 5-supstituent se bira od C| do C4alkil proizvoljno supstituisan sa jednim ili više halogena, Ci
do C4alkoksi proizvoljno supstituisan sa jednim ili više halogena, S(0)nC| do G»alkil proizvoljno supstituisan sa jednim ili više halogena, halogenom i pentafluortio;
R3 jc Ci-Gtalkil proizvoljno supstituisan sa hidroksi ili sa jednim ili više halogena; cijano, Cj do C5alkanoil ili fenil;
R5 je vodonik, C| do C4alkil, amino ili halogen;
R<2>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, Cido C4alkil, fluor, hlor ili brom, ili, zajedno sa gljenikovim atomom za koji su pričvršćeni, formira C3do Cćcikloalkil grupu;
R<6>i R<K>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, Cido C4alkil, fluor, hlor ili brom;
ili, kada R<2>i R<4>ne formiraju dco cikloalkil grupe, R<2>i R<6>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su pričvršćeni, mogu graditi C5do C7cikloalkil grupu;
R7 je vodonik, C| do C4alkil proizvoljno supstituisani sa jednim ili više halogena, ili Cido
C4alkoksi;
i nje 0,1, ili 2.
U definiciji iznad, sve dok drugačije nije naznačeno, alkil i alkoksi grupe koje imaju tri ili više ugljcnikovih atoma i alkanoil grupe koje imaju četiri ili više ugljcnikovih atoma mogu biti ravni nizovi ili razgranali nizovi; halogen znači fluor, hlor, brom ili jod.
Jcdinjcnja formule (1) mogu sadržavati jedan ili više hiralnih centara i dakle mogu postojati kao slcrcoizomcri, to jest kao enantiomeri ili kao diaslcrcoizomcri, kao i njihova smeša Pronalazak uključuje oba individualna stereoizomera jcdinjcnja formule (I) zajedno sa njihovom smešom. Razdvajanje diastcreoizomcra se može postići uobičajenim tehnikama, npr. pomoću frakcione kristalizacionc hromalografijc (uključujući IIPLC) diastcrcoi/.omcrnih smeša jcdinjcnja formule (I) ili njegovih odgovarajućih soli i derivata. Individualni enantiomer jcdinjcnja formule (I) može se dobiti iz odgovarajućeg optički čistog intermedijara ili rezolucijom, ili HPLC-om racemata korišćenjem podesnih hiralnih nosača ili, gde je podesno, frakcionom kristalizacijom diastcrcoizomcmih soli formiranih reakcijom racemata sa podesnom optički aktivnom kiselinom.
Takodc uključeni u pronalazak su radiooznačcni derivati jcdinjcnja formule (l) koji je pogodan za biološka proučavanja.
Farmaceutske, veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive soli jcdinjcnja formule (l) su, na primer, nc-toksične adicionc kisele soli formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna i fosforna kiselina, sa organo-karboksilnim kiselinama, ili sa organo-sulfo kiselinama Za pregled odgovarajućih soli, vidi J. Pharm. Sci., 1977, 66,1.
Pogodna grupa jcdinjcnja formule (I) su ona gdc R1 jc 2,6-dihlor-4-trifiuormclil fenil, 2,6-dihlor-4-pcntalfuortiofenil, 2,4,6-trihlorfcnil ili 3-hlor-5-trifluormctilpiridin-2-il; R<3>je metil, etil, prop-2-il, l-hidroksietil, 2-hidroksiprop-2-il, difluormetil, dihlormetil, trifluormetil, cijano, formil, acetil ili fenil; R5 jc vodonik, metil, amino ili hlor, R2 i R<4>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, metil, fluora, hlora i broma ili, zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su pričvršćeni, formiraju ciklopropil, eiklobutil ili ciklopcntil grupu; R<6>i R<*>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, metil, hlora i broma; ili, kada R2 i R<4>ne grade deo cikloalkil grupe, R<2>i R<6>, zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su pričvršćeni, mogu graditi ciklopcntan ili cikloheksan grupu; R7 jc vodonik, metil, etil, trifluormetil, hlordifluormclil, pcnlariuorclil, hcptafluorpropil ili metoksi.
Pog(xlnija grupa jcdinjcnja formule (I) su ona gdc R<1>je 2,6-dihlor-4-trifluormetilfcnil, 2,6-đihlor-4-pentafluortiofenil, 2,4,6-trihlorfenil ili 3-hlor-5-trifluormctiIpiridin-2-il; R3 je cijano; R5 je vodonik ili amino; R<2>i R<4>su isli i oni su vodonik, hlor ili brom; R<5>i R8 su vodonik; i R7 jc vodonik, trifluormetil ili hlordifluormctil.
Naročito pogodna individualna jcdinjcnja pronalaska uključuju
3-cijano-4-(2,2-dibormciklopn)pil)-l-(2,6-dihlor-4-trifluormctilfcnil)pirazol;
(-)-3-cijano-4-(2,2-dibromciklopropil)-l-(2,6-dihIor-4-trifluonnctilfcnil)pirazol; 3-cijano-l-(2,6-dihlor-4-uifluormcuHfcnil)-4-(l-^ 3-cijano-4-(2,2-dibromciklopropiI)-H2,6-dihlor-4-pcnlanuortiofcnil)pirazol; 3n:ijano-4-(2,2-dihlorciklopropil)-l-(2,6-dihlor-4-pentafluortiofenil)pirazol; 3- cijano-4-{2,2-dihlorcikloporpil)-l-(2,6-dihlor-4-trifluonnetilfcnil)pirazol; 4- (l -hIordifluormclilciklopropil)-3-cijano-1 -<2,6-dihlor-4-trinuormclilfcnil)pirazol; l-f(3-hlor-5-lrinuormctil)piridin-2-il]-3-cijano-4-(2,2-dibromciklopropil)pirazol;
5- amino-3-cijano-4-(2,2-dibromcikIopropil)-1-(2,6-dihlor-^ 5-amin()-3-cijano^-(2,2-dibromciklopropil)-l-(2,6-dihlor-4-pentafluortiofenil)pirazol;
5-amino-3-cijano-4-(2,2-dihlorciklopropil)-l-(2,6-dihto^ 5-amino-3-cijano--l-(2,6-dihlor-4-trinuormclilfc^^
U daljem aspektu, sadašnji pronalazak daje postupke dobijanja jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski, veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive soli, ili farmaceutski, veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive solvalc (uključujući hidratc) bilo kog entiteta, kao što jc ilustrovano ispod. Razumljivo je, od osoba veštih u oblasti da u okviru određenih opisanih procesa redosled upotrebljenih laza sinteze može varirati i da ćc zavisiti ijnter aha od faktora kao što su priroda funkcionalnih grupa prisutnih u pojedinim supstratima, raspoloživosti glavnih intermedijara, i strategije zaštitnih grupa (ako ih ima) koje će se usvojiti. Jasno, ovakvi faktori će takođe uticati na izbor reagenasa za upotrebu u navedenim sintetskim fazama. Takođe bi bilo razumljivo, da različiti standardni supslitucnli ili funkcionalne grupe interkonverzije i transformacija unutar određenih jcdinjcnja formule (I) daju druga jcdinjcnja formule (I). Primcri su dcaminacija jcdinjcnja formule (I) gde R<5>je amino, monođebromovanjc jedinjenja formule (I) gdcR<2>i R<4>su brom, i konverzije jedinjenja formule (I) gdc R<3>jc cijano do jedinjenja formule (I) gdc R<3>je Cido Csalkanoil, jedinjenje formule (I) gdc R<3>jc Ci do G» alkanoil do jcdinjcnja formule (I) gdc R<3>jc C| do C4alkil supstituisan sa hidroksi ili sa dihalogenom, i jedinjenje formule (I) gdc R<3>jc alkil supstituisan sa hidroksi do jedinjenja formule (l) gdc R<3>je Ci do C4alkil ili Q do ('4alkil monosupstituisan sa halogenom.
Prema lome, sledeći procesi su ilustrativni za opšte sintetičke postupke dobijanja koji sc mogu usvojiti da bi dobili jcdinjcnja pronalaska.
1. Jedinjenje formule (I) može sc dobiti ciklopropanovanjcm alkena formule (II):
pri čemu R<1>, R<3>, R<5>, R<6>,R<7>iR<8>su kao što jc ranije definisano u formuli (I). Ovo može biti postignuto pomoću in situ stvaranja zahtevanih karbenoid vrsta, u prisustvu (II), pomoću podesne metode. Ove metode uključuju tretman hloroforma ili bromoforma sa bazom, bolje pod uslovima medufazne kalalize, termolize pogodnog organometalnog prethodnika kao što jc aril trihlormclil ili tribromctil živin derivat, tretman sa diazoalkanom u prisustvu katalizatora prolaznog metala i tretman sa diazoalkanom u odsustvu katalizatora prelaznog metala praćenog termolizom intermedijarnog pirazolina.
Na primer, u prvoj metodi, da bi dobili jedinjenje formule (I) gdc R<2>i R<4>ili oba hlor ili oba brom, hloroform ili bromoform respeklivno sc tretiraju sa koncentrovanim vodenim rastvorom hidroksida alkalnog metala u prisustvu (II) i kvatenernc amonijum soli u pogodnom rastvaraču na od oko sobne temperature do oko refluksne temperature rcakcione sredine. Pogodni reagensi su nalrijum-hidroksid i bcnziltrictilamonijum hlorid rcspcktivno, dok jc pogodan rastvarač dihlormctan proizvoljno u prisustvu male količine etanola.
U drugoj metodi na primer, da bi dobili jedinjenje formule (I) gdc oba R<2>i R<4>su ili oba hlor ili oba brom, smeša (M)' ili fcniltrihlormclilživc ili fcnillribormmctilzivc rcspcktivno sc greje od oko 60 °C do oko 75 °C u podesnom raslvaraču, pogorno tolucnu, ksilenu ili njihovoj smeši.
Treći metod sc simboli/uje tretmanom (II) sa rastvorom etra i alkohola u diazometanu u prisustvu paladijum (ll)-acctala od oko sobne temperature u podesnom rastvaraču, pogodno etru, koji daje jedinjenje formule (I) gdc oba R' i R su vodonik.
Alternativna varijacija za dobijanjc jcdinjcnja formule (I) gdc R<2>i R<4>su vodonik jc via pirazolin intermedijara formiranog upotrebom prethodnog metoda u odsustvu paladijum (11)-acetata. Sledećc pirolize izolovanih pirazolina u podesnom rastvaraču, pogodno ksilenu, na od oko 135 "C do oko 145 °C, proizvode zahtevano jedinjenje.
Jedinjenje formule (II) može sc dobiti iz jcdinjcnja formule (III):
gde X je brom ili jod, i R<1>, R3 i R5 su kao što je ranije definisano u formuli (II), pod uslovom da R<5>nije brom ili jod. Pogodno X jc jod. Transformacija sc moze postići sa prolaznim mctalom--katalizovanom reakcijom kuplovanja (III) sa podesnim vinilacionim reagensom u prikladnom, proizvoljno degaziranom, rastvaraču. Pogodni prolazni metal jc paladijum i vinilacioni reagens je organski derivat Na primer, (III) se tretira sa tri-n-butil(vinil)kalajem u prisustvuIctrakis(trifcniirosfin)-paladijum(0) u dimctilformamidu na od oko sobne temperature do oko 80 °C, dari dobijanja jcdinjcnja formule (II) gdcR6,R<7>i R<8>su vodonik.
Alternativno, jedinjenje formule (II) gde R5 jc vodonik, C| do G»alkil ili halogen mogu sc dobiti korišecnjem uobičajene Wittig tehnologije reagovanjem jcdinjcnja formule (V):
gdc R<T>jc vodonik ili C| do C4alkil proizvoljno supstituisan sa jednim ili više halogena, R<5>jc vodonik, C\do C4alkil ili halogen, i R<1>i R<3>su kao što jc ranije definisano u formuli (II), sa podesnom alkilfosfonijum soli-iz koje sc izvodi fosforni ilid.
Na primer tretiranje meliltrifenilfosfonijum halogenida sa jakom bazom u pogodnom rastvaraču, praćeno dodavanjem (V), proizvešće jedinjenje formule (II) gdc oba R<6>i R<8>su vodonik. Pogodan bazni reagens jc rastvor n-butillitijuma u heksanu, rastvarač jc ctar ili tetrahidrofuran i reakcija se vodi od oko sobne temperature do oko 35 °C.
Za jedinjenje formule (II) gdc R7 jc C| do C4alkoksi, R<6>i R<8>su vodonik, R5 jc vodonik, Cido C4alkil ili halogen, i R<1>i R<3>su kao što jc definisano u formuli (II), naročito jc pogodno koristiti alken interkonverzionu sekvencu pomoću koga se jedinjenje formule (II), gde R<6>, R<7>i R<8>su vodonik, R5 je vodonik, C| do C4alkil ili halogen, i R<1>i R<3>su kao što jc ranije definisano u formuli (II) , tretira sa jodom u pogodnom C| do C4alkanolu u prisustvi živa (Il)-soli radi dobijanja intermedijara a-alkoksi~|J-jodctilpirazola koji, povratno, dehidrojodiran sa pogodnom bazom , po izboru u podesnom rastvaraču. Na primer, kada R<7>jc metoksi, prva faza sc vodi korišćenjem živinog oksida i joda u metanolu na oko rcfkuksnoj temperaturi rcakcionog medijuma, dok sc druga faza može može ostvariti korišćenjem tercijarne amin baze kao što je 1,8-diazobiciklo[5.4.0]undek-7 en (DBU)u toluenu na temperaturi oko sobne.
Jedinjenje formule (IH) gdc R<5>je vodonik ili halogen može sc dobiti iz jcdinjcnja formule (III) gdc R<5>jc amino uobičajenom dcaminacijom ili dcaminacija-halogcnovanjc postupcima dobijanja, rcspcktivno. Kada R<5>je vodonik, uobičajeni postupak dobijanja uključuje tretman amina sa t-butil nitritom u tclrahidrofuranu kao rastvaraču na od oko sobne temperature do oko 70 °C. Kada R<5>jc, na primer, hlor, rastvor amina u podesnom rastvaraču kao što jc acctonitril može sc tretirati sa rastvorom nitrozil hlorida u dihlormclanu na oko 0 "C, praćeno zagrcvanjem na refluksnoj temperaturi rcakcione smeše.
Na sličan način, jedinjenje formule (V) gde R<5>je vodonik ili halogen može se dobiti iz jcdinjcnja formule (V) gdc R<s>jc amino. Poslcdnji, povratno, sc dobija od jcdinjcnja formule (IV) gdc R5 jc amino i R' i R<J>su kao šio jc ranije definisano u formuli (III), uobičajenim acilovanjem.
Jedinjenje formule (III) gde Rs je Ci do C4alkil ili amino može se takođe dobili iz jedinjenja
formule (IV):
gdc Cido C4alkil ili amino i R<1>i R<3>su kao što jc ranije definisano u formuli (III), uobičajenim postupcima bromovanja i jodiranja. Na primer, kada X je jod, (IV) se tretira sa N-jodsukcinimidom u pogodnom rastvaraču kao što je acetoniuil na od oko sobne temperature do oko 85 °C.
Jedinjenje formule (V) gdc R7 jc vodonik može sc podesno dobiti i/, jcdinjcnja formule (II) gdc R<6>, R<7>iR<8>su vodonik, R5 jc vodonik, Q do C4alkil ili halogcn;i R<l>iR<3>su kao što jc ranije definisano u formuli (II), oksidacijom vinil grupe bilo kojim od mnoštva standardnih postupaka. Na primer, jedan od ovih postupaka uključuje tretman alkena sa osmijum (VHI)-oksidom u prisustvu 4-mctilmorfolin-N-oksida u pogodnom rastvaraču, zatim sledi tretiranje rcakcionc smeše sa natrijum-mctapcijodalom. Pogodno osmijum (VHI)-oksid sc uvodi kao l-bulanolski rastvor, rcakcioni rastvarač je 90 % vodeni aceton i reakcija sc v<xli na sobnoj temperaturi.
Jasno, po analogiji, ovaj oksidacioni pristup može takođe biti upotrebljen za dobijanje jcdinjcnja formule (V) gde R7 jc C| do C4alkil proizvoljno supstituisan sa jednim ili više halogena iz odgovarajućeg alkena. Međutim, kada R<7>jc metil, alternativni put do (V) jc via hidratacijom jedinjenja formule (VI):
gdc R8 jc vodonik, i R<1>, R<3>i R<5>su kao što jc ranije definisano u formuli (V). Korisnije, ovaj metod može takodebiti upotrebljen kada R5 jc amino.
Prema tome, tretman alkina (VI) sa kiselinom u podesnom rastvaraču na temperaturi oko sobne, snabdeva odgovarajućim 4-acetiIpirazol derivatom. Pogodnije, kiselina je p-toluensulfonska kiselina i rastvarač jc acetonitril.
Povratno, (VI) sc može dobili iz pogodnog zaštićenog prckursora, npr. jedinjenje formule (VI) gde R8 jc trimetilsilil. U takvom slučaju, uklanjanje zaštite se može ostvariti korišćenjem blage baze kao što jc kalij um karbonat u podesnom rastvaraču kao što jc metanol.
Pogodnije, kada R<5>nije brom ili jod, zaštićeni alkin sc može dobiti iz jcdinjcnja formule (III) via prclaznim metalom katalizovane reakcije unakrsnog kuplovanja sa trimctilsililacclilcnom u prisustvu viška tercijcrne baze u pogodnom rastvaraču. Pogodnije, prolazni metal je paladijum. Prema tome, na primer, (III) se tretira sa trimetilsililacetilenom u prisustvu bis(trifenilfosfra)-paladijum (Il)-hloridom, bakar-jodidom i trictilaminom u dimotilformamidu na od oko 45 °C do oko 65 °C.
2. Jedinjenje formule (I) se takođe može dobiti alternativnom eiklopropanacionom strategijom, pomoću koje sc /cijene karbenoid vrste stvaraju i/prckursora koji sadrži pirazol u prisustvu odgovarajućeg alkena. Jedan takav prckursor jc predstavljen arilsulfonilhidrazon derivatom jedinjenja formule (V), to jest jedinjenjem formule (VII):
gdc Ar jc fenil ili nafti 1 od kojih su jedan ili drugi proizvoljno supstituisani sa Cjdo C4 alkil, Cido C4alkoksi ili halogen, i R<1>, R3,R<5>iR<7>su kao Stoje ranije definisano u formuli (V). Pogodnije, Ar je 4-metilfcnil (p_-tolil).
Prema tome (VII), u obliku derivata soli alkalnog metala, pogodnije litijumovc soli koja sc lako dobija iz (VII) korišćenjem rastvora n-butillitijuma u heksanu u pogodnom rastvaraču kao što jc tetrahidrofuran na od oko 78 °C do oko sobne temperature,Icrmijski sc razgrađuje u prisustvu katalizatora prolaznog metala i alkena formule (VIII):
gde R<2>, R<4>, R<6>i R<8>su kao što jc ranije definisano u formuli (I), po izboru u pogodnom rastvaraču kao što jc dihlormctan i po izboru pod pritiskom. Reakcija sc normalno izvodi sa velikim viškom (VIII) na temperaturi od oko sobne do oko 80 °C i pritisku od 101 KPa do oko 2757 KPa. Jasno, na povišenom pritisku, bilo bi potrebno koristiti sud pod pritiskom (bombu), što je pogodan metođ za slabo reaktivne alkenc. Pogodnije, katalizator prelazni metal jc rodijum (II) u obliku podesne soli, npr. rodijum (ll)-acctala.
Tipičan postupak uključuje zagrcvanje smeše litijumovc soli jcdinjcnja formule (VII), gdc Arje 4-metilfcnil i i R<1>, R3, R<5>i R<7>su kao što jc ranije definisano u formuli (VII), (VIII) i rodijum (Il)-acetat dimer u anhidrovanom dihlormctanu na od oko 50 °C do oko 70 °C.
Inlcrmcdijari formule (IV) i (VII), ako nisu zatim opisani, mogu sc dobiti ili po analogiji sa procesom opisanim u delu dobijanja ili uobičajenim sintetskim postupcima, u skladu sa standardnim udžbenikom organske hernije ili literaturom bez presedana, iz lako dostupnih polaznih materijala korišćenjem podesnih reagenasa i rcakcionih uslova.
Međutim, osobe vešle u oblasti će bili svesne varijacija, i alternativa, ovih procesa opisanih u nastavku u delovima primora i postupaka dobijanja koji omogućavaju dobijanjc jcdinjcnja formule (I).
Farmaceutski, veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive kiselinske adicionc soli određenih jcdinjcnja formule (I) mogu takodc bili dobijena na uobičajeni način. Na primer, rastvor slobodne baze se tretira sa pogodnom kiselinom, ili čistom ili u podesnom rastvaraču, i dobijena so jc izolovana ili filtracijom ili uparavanjem pod smanjenim pritiskom reakcionog rastvarača
Jcdinjcnja pronalaska, tj. ona formule (l), poseduju parazilicidnu aktivnost kod ljudi, životinja i biljaka. Ona su naročito korisna u tretmanu cktoparazita.
U pogledu korišcenja jedinjenja pronalaska kod ljudi, dobija se:
farmaceutski paraziticidni sastav koji uključuje jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljiv solval od bilo kog entiteta, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačern ili nosačem, koji može biti prilagođen za primenu na određenom mestu;
jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat od bilo kog entiteta, ili farmaceutski sastav koji sadrži bilo koji od prethodnih, za upotrebu kao leka; upotreba jcdinjcnja formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat od bilo kog entiteta, ili farmaceutski sastav koji sadrži bilo koji od prethodnih, za industrijsku proizvodnju leka za tretman parazitskog uznemiravanja; i
metod tretiranja parazitskog uznemiravanja kod ljudskih bića koji uključuje tretiranje navedenih ljudskih bića sa efektivnom količinom jcdinjcnja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljivog solvata od bilo kog entiteta, ili farmaceutskog sastava koji sadrži bilo koji od prethodnih.
Uz poštovanje njihove upotrebe kod ne-humanih životinja, jedinjenja se mogu pripremiti sama ili u formulaciji pogodnoj za predočenu specifičnu upotrebu, naročito vrsta domaćih životinja koje sc tretiraju i uključenog parazita. Metodi pomoću kojih jcdinjcnja mogu bili primenjena uključuju oralnu primenu kapsula kesiec, tableta ili praha, primenu na određenom mestu poput posipanja tačkastog nanošenja, uranjanju, spreja, pena, šampona ili praškastih formulacija ili, alternativno, ona mogu biti primenjena ubrizgavanjem (npr. potkožno, intramuskulamo ili intravenozno), ili kao implanti.
Takve formulacije sc pripremaju na uobičajeni način u skladu sa standardnom veterinarskom praksom. Takve kapsule, kesice ili tablete sc mogu dobiti mcSanjcm aktivnog sastojka sa pogodnim razblaživačem koji sc na kraju odvaja ili nosačem koji dodatno sadrži agens za raščlanjivanje i/ili vezivo kao što jc škrob, laktoza, talk ili magnezij um stearat, itd. Oralno topive se dobijaju rastvaranjem ili suspendovanjem aktivnog sastojka u pogodnom medijumu. Formulacije za posipanjc ili tačkaslo nanošenje sc mogu dobiti rastvaranjem aktivnog sastojka u prihvatljivom tečnom prenosnom sredstvu kao što jc butil digol, tečni parafin ili ncisparljivi estar, po izboru sa dodatkom isparljivih sastojaka kao što jc propan-2-ol. Alternativno, za posipanjc, tačkaslo nanošenje ili sprejni sastavi mogu se dobiti kapsuliranjem, radi ostavljanja ostatka aktivnog sastojka na površini životinje. Ubrizgavajući sastavi sc mogu dobiti u obliku sterilnog rastvora koji može sadržavati druge supslanec, na primer dosta soli ili glukoze da bi napravili rastvor izotoničnim sa krvlju. Prihvatljivi tečni nosači uključuju ulje povrća kao Stoje sezamovo ulje, gliceridi kao što je triacetin, estri kao što jc benzil benzoat, izopropil miristat i derivati masnih kiselina propilen glikola, kao i organski rastvarači kao što jc pirolidin-2-on i gliccrol formal. Formulacije sc dobijaju rastvaranjem ili suspendovanjem aktivnog sastojka u tečnom nosaču lako da krajnja formulacija sadrži od 0,01 do 10 % mase aktivnog sastojka
Ove formulacije će varirati u odnosu na masu aktivnog jedinjenja sadržanog u njima, u zavisnosti od vrste domaće životinje koja će sc lečiti, ozbiljnosti i tipa infekcije i telesne težine domaće životinje, /a parentcralnu, topikalnu i oralnu primenu, tipične doze aktivnog sastojku sc kreću od 0,01 do 100 mg po kg lelesne težine životinje.
Kao alternativa, jedinjenja sc mogu primeniti sa životinjskom hranom i za ovu namenu konccnlrovani dodaci hrani ili premiksi sc mogu pripremiti za mešanjc sa normalnom hranom za životinje.
Jcdinjcnja ovog pronalaska su korisna u kontroli arlropodnih štetočina Ona mogu, specifično, bili upotrcbljcna u oblasti veterinarske medicine, u stočnoj poljoprivredi i za održavanje zdravlja ljudi: protiv artropoda koji su unutrašnje ili spoljno parazitični prema kičmenjacima, naročito toplokrvnim kičmenjacima, uključujući čoveka i domaće životinje kao što jc goveče, ovca, koza, konj, svinja, živina, psi, mačke i riba, na primer Acarina, uključujući krpelje (npr. fxodcs spp., Boophilus spp. npr.lioophilus microplus,Amblvomma spp., I Ivalomma spp., Rhipiccphalus spp. npr.Rhipicephaius appendiculalus,1 laemaphvsalis spp., Dcrmaecntor spp., Ornithodorus spp. (npr.Ornithodorus moubata),grinje (npr. Damalinia spp.,Dermanyssus gallinae,Sarcoplcs spp. npr.Sarcoptes scabiei,Psorptcs spp., Chorioptes spp., Demodex spp. npr. Kutrombicula spp.); Diptera (npr. Aedes spp., Anopheles spp., Muscidac spp. npr. Stomoxys calcitrans i Maematobia irritans, llvpodcrma spp., Gaslrophilus spp., Simulium spp.); llcmiplcra (npr. Trialoma spp.); Phlhiraptcra (npr. Damalinia spp., I.inognathus spp.); Siphonaptcra (npr. Ctcnoccphalidcs spp.); I)ictyoptcra (npr. Pcriplancta spp., Iilatclla spp.) i Hymcnoptera (npr.Morumorium pharaonis) ;u zaštiti skladištenih proizvoda, na primer žitne kaše uključujući žito i brašno, kikirikija, hrane za životinje, drvene grade i kućnih dobara, npr. tepiha i tekstila, protiv napada artropoda, još specifičnije buba uključujući žižak, moljec i grinje, na primer liphcstia spp. (moljci brašna), Anthrcnus spp. (tapetske bube), Tribolium spp. (bube brašna), Sitophilus spp. (žižak zrna) i Acarus spp. (grinje); u kontroli bubašvaba, mravi i termita i sličnih artropodnih štetočina pri pustošenju domaćih i industrijskih dobara; u kontroli larvi komaraca na vodenim pulevima, u bunarima, rezervoarima i drugim tekućim i stajaćim vodama; u tretmanu temelja, struktura i tla radi sprečavanja napada na zgrade termita, na primer Rcticulitcrmes spp., I leterotermes spp., Coptotermes spp.; u poljoprivredi protiv odraslih, larvi i jaja Lcpidoptcra (leptira i moljaca) npr. Hcliolhis spp. kao što jcfleliothis virescens(crv duvanskog cveta),llđiothis armioeraiIleliolhis zea,Spodoplera spp. kaošto jcV. exempta, S. liltoralis(egipatski crv pamuka),S. eridania(crv južne armije),Mamestra configurata(crv armijskih kreveta u kabini), Karias spp. npr.K. insulana(crv egipatske semene čaurc lana), Pectinophora spp. npr.Pectinophora gossypiella(crv jarko roza semene čaurc lana), Ostrinia spp. kao što jeO. nubilatis(evropski bušač kukuruznog zma),Trichoplusia ni(bušač otvora povrća), Picrs spp. (crvi povrća), l,aphyqma spp. (armijski crvi), Agrotis i Amathcs spp. (crvi sekači), Wiscana spp. (porina moljac), Chillo spp. (bušač stabljika riže), Tryporyza spp. i Diatraca spp.
(bušaći šećerne trske i bušači riže),Sparganothis pilleriana(grožđanih bobica leptirak),Cydia pomonella(jabučni leptirak), Archips spp. (voćnog drveta tortrix vijugavi leptiri),IHutdla xyloslella(dijamantski crni moljac); protiv odraslih i larve Coleoptcra (kukca) npr.Hypolhemus hampei(bušač bobica kafe), Uvlcsinus spp. (buba kore drvcla),Anlhonomus grandis(žižak pamučnog namotaja), Acalymma spp. (buba krastavca), Ixma spp., Psylliodes spp.,Leplinolarsa decemlineata(buba Kolorado krompira), Diabrotica spp. (crvi korena kukuruza), (}onoccphalum spp. (crvi veslačkih žica), Agriotes spp. (crvi žica), Dcrmolcpida i I lclcronychys spp. (bole larve),Phaedon cochleariae(kukac senfa),Lissorhoplrus oryzophilw(rižin vodeni žižak), Mclioclhcs spp.
(žižei polena), C,eutorhynchus spp., Rhynehophorus i Cosmopolites spp. (žižei korona); protiv Hemiptera npr. Psylla spp., Hemisia spp., '1'rialeurodes spp., Aphis spp., Myzus spp.,Megoura
viciae,Phylloxcra spp., Adclgcs spp.,l' horodon humuli(damson lisna vaš hmelja), Acncolamia spp., Nephotcttix spp. (skakavci rižinog lišća), Kmpoasca spp., Nilaparvata spp., Perkinsiella spp, Pyrilla spp., Aonidiclla spp. (crveni Ijuštači), Coccus spp., Pseucoecus spp., Helopeltis spp. (bube komaraca), l.ygus spp., Dysdcrcus spp., Oxycarcnus spp., Nczara spp., Nymcnoptcra npr. Alhalia spp. i Ccphus spp. (muve za testerisanje), Alta spp. (mravi sekači lišća), Diplcra npr. Hylcmyia spp.
(muve korena), Atherigona spp. i Chlorops spp. (muve izdanaka), Phytomyza spp. (kopači lišća), Cerattis spp. (voćne muve), 'Thysanoptcra kao što jeThrips tabaci,Orthoptcra kao što jc l.ocusta i Šchistoccrca spp. (najezde skakavaca) i popaca npr. Gryllus spp. i Achcta spp., Collcmbola npr. Sminthurus spp. i Onychiurus spp. (skokun prolećni repac), Isoptcra npr. Odonlotcrmcs spp.
(termiti), Dcrmaptera npr. i'orticula spp. (uvolaže), i takođe pritiv ortropoada od poljoprivrednog značaja kat) jc Acari (grinje), npr. Tetranychus spp., Panonychus spp. i Hryobia spp. (paukova grinja), Krioph<y>cs spp. (ogoljački moljci), Polyphacotarsoncmus spp., Blaniulus spp. (stonoga), Scutigcrclla spp. (štilna mokrica), Oniscus spp. (šumska vaš) i Triops spp. (ljuskar).
Jedinjenja pronalaska su takođe korisna u kontroli artropodnih štetočina biljaka Aktivno jedinjenje sc obično primenjuje na mesto na kome artropodno pustošenje treba kontrolisati brzinom od oko 0,005 kg do oko 25 kg aktivnog jcdinjcnja po hektaru (ha) tretiranog mesta, pogodnije 0,02 do 2 kg/ha. Pod idealnim uslovima u zavisnosti od štetočine koju Ircba kontrolisati, niža brzina može dati adekvatnu zaštitu. S druge strane, nepovoljni vremenski uslovi i drugi faktori mogu zahtevati da aktivni sastojak bude upotrebljen u višem odnosu. Za primenu na lišću brzina od 0,01 do 1 kg/ha može biti upotrebljcna
Kada je štetočina rođena u zemlji, sastav koji sadrži aktivno jedinjenje sc raspodcljujc ravnomerno na površinu koja sc tretira na bilo koji uobičajeni način. Primcna sc može izvršili, ukoliko se želi, obično na polje ili površinu rastućeg useva, ili u velikoj blizini semena ili biljke koju treba zaštititi od napada. Aktivna komponenta se može isprali u zemlju prskanjem sa vodom preko površine ili može biti ostavljena prirodnom dcjslvu kiše. Za vreme ili posle primene, sastav može, ukoliko sc želi, bili mehanički raspodcljcn na zemlju, na primer oranjem ililanjiranjcm. Primena treba da bude pre zasađivanja u vreme setve, posle setve ali pre nego što počne nicanje, ili posle nicanja.
Jcdinjcnja pronalaska su korisna u kontroli štetočina koji sc hrane dolovima biljaka udaljenim od mesta primene, npr. insekti koji sc hrane lišćem mogu sc ubiti primenom predmetnih jedinjenja na korenje. Dodatno, jedinjenja mogu smanjili napade na biljke pomoću dejstava odbojnog na ishranu i sredstava koja odbijaju insekte.
Jcdinjcnja pronalaska su naročito korisna u zaštiti polja, stočno hrane, plantaža, staklenika voćnjaka i vinogradskih reznica, ili ukrasnog bilja, i plantažnih i šumskih stabala, na primer žitarica (kao što je kukuruz, pšenica riža, kineska šećerna trska), pamuka, duvana povrća i salata (kao što jc pasulja, kupusnih uscva, krastavaca zelene salate, luka paraj iza i paprike), poljskih uscva (kao što jc krompir, šećerna repa kikirikija, sojinog zrna uljane repe), šećerne trske, pašnjaka i krmnog bilja (kao što je kukuruz, kineska šećerna trska, lucerka), plantaža (kao što su čaja, kafe, kakaa banana, uljanih palmi, kokosovog oraha, kaučuka, začina), voćnjaka i šumica (kao što jc koštuničavo i semeno voće, limun, drvo kivija, avokado, mango, masline i orah), vinograda, ukrasnog bilja cveća i žbunja u staklenicima u baštama i parkovima, šumskog drveća (i lišćarskog i zimzelenog) u šumama, plantažama i rasadnicima
Ona su takođe korisna u zaštiti drvene građe (stojeće, oborene, prevrnute, uskladištene i strukturalne) od napada muva koje teslerc (npr. Uroccrus), buba (npr. scolvlids, platvpodids, lvctids, bostrvehids, ccrambvcids, anobiids) ili termita (npr. Rcticulitcrmcs spp., llctcrotcrmcs spp., Coptotermes spp.).
Međutim, oni imaju primenu u zaštiti uskladištenih proizvoda, kao što su zrna voće, orasi, začini i duvan, bilo da su celi, samleveni ili sjedinjenji u proizvode, od napada moljca, kukca i grinje. Takodc zaštićeni su uskladišteni životinjski proizvodi kao što jc koža, kosa, vuna i perje u prirodnom ili prerađenom obliku (kao što su tepisi ili tekstil) od napada moljaca i buba, kao što su meso i riba od napada buba, grinja i muva.
Jedinjenja pronalaska su korisna u kontroli artropoda koji su štetni za, ili šire ili reaguju vektori bolesti kod, ljudi i domaćih životinja, na primer onih ovde ranije pomenulih, i još posebnije u kontroli krpelja grinja vaši, pega mušica i sekača neprijatnih i mijaza muva Oni su naročito pogodni u kontroli artropoda koji su prisutni u unutrašnjosti domaćih kućnih životinja ili koji sc hrane u ili na koži ili sisaju krv životinje, za tu namenu oni sc mogu primenjivati oralno, parcntcralno, potkožno ili površinski.
Dakle, prema daljim aspektima pronalaska obezbeduju se veterinarske ili poljoprivredne formulacije koja uključuju jedinjenja formule (I), ili njihovu veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivu so, ili veterinarski ili poljoprivredno prihvatljiv solvat bilo kog entiteta zajedno sa veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivim razblaživačem ili nosačem. Pogodnije, formulacija sc prilagodava za površinsku primenu.
Pronalazak dalje daje jedinjenje formule (I), ili njihovu veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivu so, ili veterinarski ili poljoprivredno prihvatljiv solvat bilo kog entiteta, ili veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivu formulaciju koja sadrži bilo koju od prethodnih, za upotrebu kao sredstva za uništavanje parazita.
On takođe daje metod tretiranja parazitskih štetočina na mestu, što uključuje tretman mesta sa efektivnom količinom jcdinjcnja formule (I), ili njihove veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive soli, ili veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivog solvata bilo kog entiteta, ili veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive formulacije koja sadrži bilo koju od prethodnih..
Pogodnije, mesto jc koža ili krzno životinje, ili površina biljke, ili zemlja oko biljke koja sc tretira.
Bilo bi cenjeno da reference tretmana uključuju profilaksu kao i olakšanje i/ili lcčcnjc ustanovljenih simptoma parazitske infekcije.
Test inseklicidnog dejslva
Odrasle muve( Slomoxys calcitrans)sc sakupljaju i opijaju korišćenjem CO2. Acctonski rastvor (1-10"6 I) koji sadrži test jedinjenje primenjuje se direktno na grudni koš svake muve i muve sc smeštaju pažljivo u 50 ml ccv pokrivenu sa vlažnom gazom da bi sc oporavile od CQz. Negativnu kontrolu ima aceton raspodcljen po njima. Smrtnost nastaje 24 časa posle doziranja Tabela 1 ilustruje in vitro izabranih jedinjenja pronalaska protiv odraslih Stomoxys calcitrans. Doze potrebne da proizvodu 100 % smrt su date u krajnjoj koloni kao 10"<*>g/muvi.
Test za aktivnost protiv grinja
Doza od IO"<6>g/cm<2>sc stvara ravnomernim pipetiranjem 0,5 ml 1 mg/ml rastvora test jedinjenja u pogodnom rastvaraču kao što jc aceton ili ctanol na Whatman No. 1 (Fabrički znak) filtcr papir isečen na veličinu 8x6,25 cm. Kada jc suv, papir sc savije na pola, hermetički zatvara na dve strane korišćenjem sprave za zatvaranje i smešta u Kilner-ovu posudu koja sadrži uložak od pamučne vate navlažen sa vodom. Posuda sc hermetički zatvara i ostavlja na 25 °C 24 časa. Slcdećc, približno 50lioophilus micropluslarvi sc uvodi u tretirani papirni koverat koji sc onda hermetički zatvara duž treće strane radi postizanja komplctnog zatvaranja. Papirni koverat se vraća u Kilncr-ov sud, koji sc hermetički zatvara na 25 °C narednih 48 sati. Papiri sc onda uklanjaju i smrtnost je postignuta.Negativna kontrola se dobija tretiranjem pogodno isečenog filtcr papira sa 0,5 ml samo rastvora i praćenjem istog postupka. Aktivnost drugih doza sc dobija rnenjanjem koncentracije test rastvora.
Tabela 2 iluslrujc in vitro aktivnost izabranih jedinjenja pronalaska protiv Boophilus microplus larvi. Doze zahtevane za proizvodnju 100 % smrtnosti su date u krajnjoj koloni kao IO"<6><g>/cm2.
Sinteza jcdinjcnja pronalaska i inlcrmcdijara upotrcbljcnih u njemu jc ilustrovana slcdcćim primerima i postupcima dobijanja.
'Temperature topljenja su određene korišćenjem Gallcnkamp-ovog uređaja za određivanje temperature topljenja i nisu korigovanc.
Spcklralni podaci nuklearne magnetne rezonance (NMR) su dobijeni korišćenjem Brukcr AC300 ili AM300 spektrometra, uočeni hemijski pomeraj (fi) je u skladu sa predloženom strukturom.
Maseni spcktralni (MS) podaci su dobijeni na Finnigan Mat. TSQ ili Fisons Instruments Trio 1000 spektrofotometru. Izračunati i uočeni navedeni joni odnose se na izotopski sastav najmanje mase.
IHM.C znači tečna hromatografija visokih performansi.
Sobna temperatura znači 20 do 25 °C.
PRIMER 1
5- anuno- 3- cijano^ 2. 2Kuto^
Snažno mešana smeša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 2 (1,0 g), bromoforma (13 ml), benziltrietilamonijum hlorida (0,075 g), 60 % vodenog rastvora natrijum-hidroksida (2 ml), dihlormetana (12 ml) i etanola (0,5 ml) je zagrevana pod refluksom 10 dana, onda ostavljena da se ohladi i razblažena sa vodom. Razdvojene organske faze su unešene u kolonu od silika gela (10 g) i eluirane dejstvom dihlormetana. Sirovi proizvod dobijen iz podesnih frakcija je prečišćen reversno faznom HPLC na Cl 8 silika gelu, korišćenjem acetonitril:voda:metanol (50:40:10) kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao prljavo bele čvrste mase, t.t. 178-179 °C. 8 (CDCI3): 2.28 (d, 2H), 2.61 (t, IH), 3.80 (br.s, 2H), 7.8 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 516.4; Ci4H7Br2Cl2F3N4+H zahteva 516.84.
PRIMER 2
3- ciiano- 4- f2. 2- <KpromciklopropilH- f2. 6- diM^^
Etanol (0,1 ml) i rastvor natrijum-hidroksida (0,29 g) u vodi (0,5 ml) su dodati u rastvor koji se meša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 4 (0,6 g) i bromoform (1,83 g) u dihlormetanu (2 ml), praćenim sa benziltrietilamonijum hloridom (0,01 g). Reakciona smeša je mešana, redosledom, na sobnoj temperaturi 18 sati, na 50 °C 5 sati, na sobnoj temperaturi 48 sati, na 50 °C 4 sata i na sobnoj temperaturi 18 sati, i onda je razdvojena između dihlormetana (100 ml) i vode (100 ml). Organske faze su razdvojene, osušene (MgSO*) i uparene pod smanjenim pritiskom radi dobijanja ulja koje je prečišćeno kolonskom hromatografijom na silika gelu (10 g), korišćenjem heksan:dihlormetan (3:7) kao eluenta, praćeno kristalizacijom zahtevanog materijala iz heksana. Naslovljeno jedinjenje je prema tome dobijeno kao bela čvrsta masa, tt. 121-123 °C. 6 (CDCI3):
2.02 (t, IH), 2,34 (dd, IH), 2.88 (dd, IH), 7.53 (s, IH), 7.78 (s, 2H).
MS (termosprej): M/Z [M+NH4]518.9; Ci4H6Br2Cl2F3N3+NH4zahteva 518.86.
PRIMER 3A i 3B
f-)- 3- ciianc~ 4-( 2. 2- dibromciklopropil>l -( 2, 6- diMor- 4- trifluormetilferdBpirazol i
(+)- 3- cijano- 4- f2. 2- dibromc& lopropilM
Naslovljeno jedinjenje iz primera 2 (28,5 mg) je ponovo rastvoreno pomoću hiralne HPLC korišćenjem Chiralpack (fabričko ime) AD kolone (25 cm x 2 cm), smeše heksana: propan-2-ola (93:7) kao eluenta i brzinom eluiranja 9 ml/minuti.
(-)-cnantiomcr (A) jc cluirao prvi i đobijcn jc kao bcla kristalna čvrsta masa, tt 132,5-135
[ a%- 42,54° (c = 1,5 mg/ml, mctanol).
(+)-cnantiomcr (B) jc cluirao drugi i dobijcn jc kao bcla kristalna čvrsta masa, ti. 132,5-134
°C.
[ a$+44,02° (c = 3,5 mg/ml, metanol).
Ustanovljeno je rendgenskom kristalografskom analizom da drugi enantiomer poseduje R-konTiguraciju.
PRIMER 4
3- cijano-4-(2^-dihlorciklopropil)-l-( 2. 6- dihlor- 4- trifluormcliir cninpirazol
Benziltrietilamonijum hlorid (0,01 g) i clanol (0,015 ml) su dodati u rastvor koji sc meša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 4 (0,46 g) i hlorooform (0,66 g). 50 % vodeni rastvor natrijum-hidroksida (0,25 ml) je onda dodat i reakciona smeša jc mešana na 60 °C 1 mesec. Dobijena smeša jc podcljcna između dihlormetana i vode, onda su organske faze razdvojene, osušene (MgS04) i uparcne pod smanjenim pritiskom. Braon guma tako dobijena jc prečišćena kolonskom hromatografijom na silika gelu (10 g), korišćenjem dihlormetana kao eluenta, praćenom reversno faznom HPLC na C18 silika gelu, korišćenjem acctonitril:voda:metanol (50:40:10) kao eluenta. Kristalizacija zahtevanog materijala iz heksana obezbedila je naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu ploču, tt. 123-126 "C. 8 (CDCI3): 1.84 (t, III), 2.20 (dd, III), 2.85 (dd, 111), 7.53 (s, III), 7.78 (s, 211). MS (termosprej): M/Z |Mi NII4| 430.6; CmIIćCUFsNs1NII4 zahteva430.96.
P RIM GR 5
S- amino- 3- eiiano- 4- f2. 2- dihromcikloporpiiyi- <Z( >^
Bromoform (6,4 ml), praćen ctanolom (0,1 ml) i rastvor natrijum-hidroksida (0,29 g) u vodi (0,5 ml), su dodati u rastvor koji sc meša naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobijanja 6 (0,35 g) u dihlormctanu (2 ml). Benziltrietilamonijum hlorid (0,01 g) je sledeći dodat i reakciona smeša je mešana na 50 °C 13 dana, zatim jc ostavljena da se ohladi. Dobijena smeša je uparena pod smanjenim pritiskom i ostatak jc podcljcn između dihlormetana i vode. Organska faza jc odvojena i kombinovana sa etil acetatnim ckslraklom vodene faze, zatim su kombinovani organski rastvori oprani sa slanom vodom, osušeni i upareni pod smanjenim pritiskom. Ostatak jc prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenem dihlormetana kao eluenta, praćenom reversno faznom HPLC na Cl 8 silika gelu, korišćenjem acetonitril:voda:metanol (60:30:10) kao eluenta, radi dobijanja jedinjenja kao bele čvrste mase, t.t 178-180 °C. 8 (CDC13): 2.29 (d, 2H), 2.60 (t, 111), 3.89 (br.s, 2H), 7.93 (d, 2H).
MS (termosprej): M/Z |M i li| 574.7; Ci3H7Br2Cl2FsN4S+H zahteva 574.81.
P RIMKR6
3- citano- 4-( 2^- dibormeiklopornil)- l-( 2. 6- dihlor- 4- rx?ntefluortiofenil) pirazol
Dobijen kao bcla pena iz naslovljenog jedinjenja postupka dobijanja 8 po analogiji sa primerom 5, ali korišćenjem hcksamdihlormclan (1:1) kao eluenta u početnoj fazi prečišćavanja kolonskom hromatografijom. 6 (CDC13): 2.01 (t, IH), 2.34 (dd, 111), 2.88 (dd, IH), 7.54 (s, IH), 7.91 (d, 211).
MS (termosprej): M/Z |M i NH4J 576.8; C,31 I6Br2Cl2F5N3S+ NH4 zahteva 576.83.
PRJMKR7
3- ciiano-4-ciklopropil-l-(2.6-dihlor-4- trifluonnctilfcnil)pir azol
0,2 M rastvor diazometana u etru (25 ml) je dodavan preko 25 minuta u rastvor koji se meša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 4 (0,332 g) i paladijum (ii)-acetat (0,01 g) u etru (10 ml) i smeša jc mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakciona smeša jc tretirana sa dodatnom količinom eteral diazomctanskog rastvora (25 ml) i paladijum (Il)-acclatom (0,01 g), mešana preko 24 časa, dalje tretirana sa eteral diazomctanskim rastvorom (50 ml) i paladijum (H)-acetatom (0,01
g), mešana još 24 sala, i onda uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (5 g), korišćenjem dihlormetana kao eluenta, praćena reversno
faznom HPLC na Cl8 silika gelu, korišćenjem acctonitril:voda:mctanol (50:45:5) kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao bele čvrste mase, t.t. 124 °C. 8 (CDCI3): 0.77 (m, 2H), 1.07 (m, 2H), 1.89 (m, III), 7.29 (s, 111), 7.74 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [M+NII4]362.8; C,4HgCl2F3N34 NI I4 zahteva 363.04.
PR1 MKR 8
3j^ijano-4-(2,2-dibrom-3,3-dimclilciklopro
Rastvor naslovljenog jedinjenja postupka dobijanja 10 (0,15 g) i feniltribrommetilžive (0,44
g) u toluenu (2 ml) jc zagrcvan na 70 °C u toku 5 sati, ostavljen da se ohladi i uparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak jc prečišćen reverzno faznom HPLC na Cl 8 silika gelu, korišćenjem acetonitril:voda:mctanol (60:30:10) kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao prljavo bele čvrste mase, t.t. 146-148 °C. 5 (CDC13): 1.31 (s, 311), 1.70 (s, 3H), 2.52 (s, IH), 7.78 (s, 2H), 7.79 (s, IH). MS (termosprej): M/Z | M l NI L,J 546.7; CI6I lioBr2CI2l73N3+NI l4 zahteva 546.89.
l'RL¥JJR9
l^janq-4-(2^-dibrom-1 -mctilciklopropil)- l K2,6-dihlor-44rilfuorma ilfcnU) pirazol
Pobijen iz naslovljenog jedinjenja postupka dobijanja 15 po analogiji sa primerom 8, ali upotrebljavajući reakciono vreme od 4 sata praćeno filtracijom reakcionc smeše i početnom fazom prečišćavanja kolonskom hromatografijom na silika gelu korišćenjem hcksamdihlormctana (1:1) kao eluenta, kao bele čvrste mase, t.t. 133-134 °C. 8 (CDC13): 1.83 (s, 311), 1.92 (đ, IH), 2.28 (d, III), 7.59 (s, III), 7.78 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [M+NIM 533.0; Ci5lUBr2Cl2F3N3+Nl[4 zahteva 532.88.
PRJMKR<_>1Q
3-cijano-1 -(2,6-dih lor-4-lri fl uormeli 1 feni l)- 4-( 1 - mctilciklopropi Opirazol
0,007 M rastvor diazometana u etru (20 ml) je dodat u dva jednaka dela rastvoru koji se meša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 15 (0,346 g) i paladijum (II)-acetata (0,01 g) u etru (10 ml) i smeša jc mešana na sobnoj temperaturi 48 sati, i onda filtrirana. Reakciona smeša jc tretirana sa dodatnom količinom eteral diazomctanskog rastvora (20 ml) i paladijum (H)-acctatom (0,01 g), mešana 24 časa i filtrirana, i onda jc ovaj ciklus ponavljan. Reakciona smeša je dalje tretirana sa eteral diazomelanskim rastvorom (20 ml) i paladijum (Il)-acetatom (0,01 g), mešana 5 dana, filtrirana i uparena pod smanjenim pritiskom. Kristalizacija ostatka iz cikloheksana daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu masu, U. 138-139 "C. 8 (CI)CI3): 0.86 (m, 211), 1.04 (m, 211), 1.50 (s, 311), 7.41 (s, III), 7.74 (s, 211). MS (termosprej): M/Z |MUf| 359.8; C,sII,oCl2F3N3+II zahteva 360.03.
PRIMER 11
3<iiano-4-(2,2-dibrom-1 -mctoksiciklop ropil)-! -(2.6-dihlor-4-trilfu onnctilfciMl) pinizol
Rastvor naslovljenog jcdinjcnja i/postupka dobijanja 17 (0,4 g) i fcniltribrommctilživc (0,76 g) u tolucnu (1 ml) jc zagrcvan na 60 °C u toku 4 sata, ostavljen da sc ohladi i uparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem hcksamdihlormctana kao eluenta, radi obezbedenja naslovljenog jcdinjcnja kao bele čvrste mase, Lt. 117-118 °C. 8 (CDCI3): 2.22 (d, III), 2.40 (d, IH), 3.43 (s, 310, 7.80 (s, 2H), 7.84 (s, IH). MS (termosprej): M/Z |M 1 II] 532.1; C15IUBriCbl^NsO+II zahteva 531.84.
PRIMER 12
3^ iiano-l-(2,6-dihlor-4-lrifluonn clilfc^
Rastvor naslovljcnig jcdinjcnja iz postupka dobijanja 18 (0,04 g), 2,3-dimctilbut-2-cna (1,08 ml) i rodijum (H)-acetat dimera (0,01 g) u dihlormetanu (0,3 ml) jc zagrevan na 70 °C preko 30 minuta i držan na toj temperaturi preko 30 minuta. Dihlormetan (0,3 ml) je dodat reakcionoj smeši kaja jc onda zagrcvana dalje 1 sat, ostavljena da sc ohladi i podcljcna između dihlormetana (5 ml) i vode (2 ml). Organska Faza jc izdvojena, osušena (Na2S04) i uparena pod smanjenim pritiskom, zatim jc ostatak prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (1 g), korišćenjem dihlormetana kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao bele kristalne čvrste mase, t.t. 158-159 °C. 8 (CDCI3): 1.05 (s, 611), 1.33 (s, 611), 1.55 (s, HI), 7.38 (s, III), 7.75 (s, 211). MS (termosprej): M/Z |M*-NI I4] 419.6; CigUiGCbl'sNs+NIU zahtcva419.1.
PRIMER 13
3- cijano- 4-(/- 2>3- dihlor- r- l- cikloprop
Rastvor naslovljcnig jcdinjcnja iz postupka dobijanja 18 (0,254 g), cis-l,2-dihlorctilcna (7,0
g) i rodijum (Il)-acctat dimera (0,045 g) u anhidrovanom dihlormetanu (7,5 ml) jc zagrevan na 60 °C 4,5 sata i onda ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi 18 sati. Dobijena smeša je prečišćena
kolonskom hromatografijom na silika gelu (50 g), korišćenjem dihlormetana kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao bele kristalne čvrste mase, t.l. 138-139 °C. 8 (CDCI3): 2.80 (l, IH), 3.80 (d, 211), 7.75 (s, III), 7.80 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z fM+NIt»| 431.3; C4II6CI4F3N31 NI I4 zahteva 430.96.
PRIMER 14
3- ci jano- 4-(/- 2./- 3- dibrom- r- 1 - ciklonropilV 1 - f2. 6- dihlor- 4- trilfuormeuMfenil) piittzol
Dobijcn iz naslovljenog jcdinjcnja postupka dobijanja 18 i 1,2-dibromctilcna po analogiji sa primerom 13, ali zagrcvanjem rcakcionc smeše na 55 "C u toku 4 sala i krajnjim zamrzavanjem-sušenjem ostatka dobijenog posle faze hromatografskog prečišćavanja iz t-butanola, kao bledo žuta čvrsta masa, t.t. 106-108 °C. 8 (CDCI3): 2.76 (t, IH), 3.80 (d, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.80 (s, IH). MS (termosprej): M/Z |M i-NII4| 502.0; CuIUl^CUKsNs+NIL, /ahtcva 501.83.
PRIMER 15
3j<Uano-4-(bieiklo[3.1.0]hcksan-6-il)- 1 -( 2. 6- dihlor- 4- trifluormctil fcninpiraxol
Dobijen je od naslovljenog jcdinjcnja postupka dobijanja 18 i ciklopentana po analogiji sa primerom 13, ali zagrcvanjem rcakcionc smeše na 55 °C u toku 4 sata, kao bcla čvrsta masa, t.t 105-106 °C. 8 (CDCl3): 1.41-2.06 (m, 911), 7.47 (s, III), 7.75 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [M+Nl U] 403.4; Cnl I12CI2F3N3 INI U zahteva 403.07.
PRIMER 16
3- cijano-4-(biciklo[4.1.0]hcptan-7-il)-1 -( 2, 6- dihlor-4-trifl uormctil fcniOpirazol
Dobijen jc od naslovljenog jedinjenja postupka dobijanja 18 i cikloheksana po analogiji sa primerom 15 kao bcla čvrsta masa, ti. 113-114 "C. 8 (CDCI3): 0.87 (m, 211), 1.21 (m, 211), 1.46 (m, 2H), 1.59 (m, 211), 1.78 (t, IH), 2.04 (m, 211), 7.52 (s, IH), 7.77 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z[M+Nl U] 417.0;C,81I14CI2F3N3+NI L» zahteva 417.09.
PRIMER 17
3- ciiano- l-( 2, 6- dihlor- 4- trilfuormetilfenilM-( 2, 2- dimctilciklopro pil) pirazol
Rastvor naslovljcnig jcdinjcnja iz postupka dobijanja 18 (0,507 g) i rodijum (Il)-acctat dimera (0,045 g) u anhidrovanom dihlormetanu (7 ml) jc smešlen u staklcnu-oivičcnu bombu (50 ml kapaciteta) koja je zatim dva puta isprana sa azotom. Rcakcioni sud je napunjen sa 2-metilpropanom i reakciona smeša jc zagrcvana na 55 °C 2 sata, onda ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi 18 sati. Dobijena smeša jc prečišćena kolonskom hromalografijom na silika gelu (50 g), korišćenjem dihlormetana kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao bele kristalne čvrste mase, tt. 122-123 °C. 8 (CDC13): 0.70 (m, IH), 0.96 (s, 311), 1.00 (m, IH), 1.26 (s, 311), 1.74 (m, IH), 7.25 (s, III), 7.76 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [M*NH,j 390.7; C^HuCl^Na+NlL, zahteva 391.07.
PRIMKR 18
3- cijano- 1 -{ 2. 6- dihlor- 4- trifluorrnctiIfcnil)- 4-( spir()| 2. 41heptan- 1 - iDpirazol
Dobijen je od naslovljenog jedinjenja postupka dobijanja 18 i metilenciklopcntana po analogiji sa primerom 15, ali zagrcvanjem rcakcionc smeše samo 3 sala, kao svetio žuta čvrsta masa, 1.1. 117-118 °C. 5 (CDCI3): 0.88 (t, 111), 1.22 (dd, III), 1.37 (m, 211), 1.74 (m, 611), 1.92 (dd, III), 7.27 (s, III), 7.74 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [MINII4]417.1; C11II14CI2P3N3+NII4zahteva 417.09.
PRIMER 19
3zcijano71-(2,6^ ihlor-4-lri fl uprmcUJfcm
Dobijen jc od naslovljenog jcdinjcnja postupka dobijanja 18 i 1,1-dihlorctilcna po analogiji sa primerom 17, ali zagrcvanjem rcakcionc smeše na 50 °C i 2068 kPa u toku 24 sata. Proizvod je dalje pročišćavan ponavljanjem reverzno fazne HPLC na Cl8 silika gelu, korišćenjem acctonilrihvoda (55:45) kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao bele amorfne čvrste mase. 8 (CDCI3): 1.58 (m, III), 2.16 (m, 1I I), 2.76 (m, 111), 7.50 (s, 111), 7.78 (s, 2H). MS (APCI): M/Z |MHI| 382.0; CM1 UCfeFsNi li l zahleva 381.99.
PRIMER 20
3-cijano-1-(216-dihlor-4-lrifluonTiclilfcn^
Dobijen jc od naslovljenog jcdinjcnja postupka dobijanja 18 i mctilcnciklobutana po analogiji sa primerom 15, ali zagrcvanjem reakcione smeše pod refluksom 4 sata, i onda puštanjem jedinjenja preko noći da stoji na sobnoj temperaturi, oformljenje kao bela čvrsta masa, t.t. 108-110 °C. 8 (CDCI3): 0.79 (m, III), 1.24 (m, III), 1.86-2.39 (m, 711), 7.08 (s, 111), 7.76 (s, 211). MS (termosprej): M/Z |M 1 NII4| 403.0; C17II12CI2F3N3+NII4zahteva403.07.
PRIMER 21
3- cijano- l-( 2. 6- di hlor- 4- tri ti uormctilfenil)- 4-( spirol2. 2lDentan- 2- inpirazol
Rastvor koji sc meša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 18 (0,507 g), mctilcnciklopropana (5 ml) i rodijum (Il)-acclat dimera (0,045 g) u anhidrovanom dihlormetanu (7 ml) jc zagrevan na 55 °C 24 sala u hermetički zatvorenom, debelih-zidova, staklenom kontejneru i onda ostavljen da se ohladi. Dobijena smeša je prečišćena kao u primeru 13 radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao bele čvrste mase, t.t. 108-110 °C. 8 (CDCI3): 0.81 (m, IH), 0.91 (m, III), 0.99-1.18 (m, 311), 1.66 (dd, III), 2.21 (dd, III), 7.29 (s, III), 7.74 (s, 211). MS (termosprej): M/ZrM+NH4| 389.1; C,6UioCl2l73N3+NIl4 zahteva 389.05.
PRI MBR 22
4:£2i2-dibromci
Bromoform (1,08 ml), praćen rastvorom natrijum-hidroksida (0,495 g) u vodi,(l ml) i etanolu (0,1 ml), dodati su u rastvor koji sc meša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 22 (0,993 g) u dihlormetanu (4 ml). Benziltrietilamonijum hlorid (0,222 g) jc sledeći dodat i reakciona smeša jc zagrcvana na 50 °C u toku 6 dana. Iste količine bromoforma, vodenog rastvora natrijum-hidroksida i etanola su ponovo dodate i mešanje na 50 °C je nastavljeno u toku 5 dana. Hladna reakciona smeša jc podcljcna između etra i vode, zatim jc vodena faza izdvojena i ekstrahovana sa clrom (x 2). Kombinovani organski rastvori su osušeni (Na2S04) i uparcni pod smanjenim pritiskom, zatim jc ostatak prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem heksamdihlormetan (3:2) kao eluenta, praćeno titracijom sa hladnim heksanom, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao prljavo bele čvrste mase, t.t. 66.8-68.2 °C. 8 (CDC13): 1.87 (t, IH), 2.19 (dd, IH), 2.47 (s, 311), 2.64 (dd, III), 7.22 (s, IH), 7.80 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+Hj 491.0; C,4H9Br7Cl2F3N2i II zahteva 490.85.
PRIM HR 23
4-( 2. 2- dibromeiklopropilM-( 2, 6- dihlor- 4- trifluorm
Bromoform (1,1 g), praćen rastvorom natrijum-hidroksida (0,175 g) u vodi (0,5 ml) i etanolu (0,1 ml), dodali su u rastvor koji sc meša naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobijanja 25 (0,368 g) u dihlormetanu (2 ml). Benziltrietilamonijum hlorid (0,01 g) jc sledeći dodat i reakciona smeša jc zagrcvana pod relluksom u toku 4 dana. Iste količine bromoforma, vodenog rastvora natrijum-hidroksida i etanola su ponovo dodate i mešanje pod refluksom je nastavljeno u toku 9 dana. I Iladna reakciona smeša jc razblažena sa dihlormclanom (20 ml), onda jc ova smeša prana sukcesivno sa vodom (3x15 ml) i slanom vodom (10 ml), osušena (MgS04) i uparcni pod pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu(30 g), korišćenjem heksana i onda heksan:etar:dihlormctana (8:1:1) kao eluenta, praćeno reverzno faznom HPLC na Cl 8 silika gelu korišćenjem acctonilriI:voda:mclanol (60:30:10) kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao ulja. 8 (CDCI3): 1.93 (t, III), 2.10 (s, 311), 2.19 (dd, 111), 2.36 (s, 311), 2.60 (dd, III), 7.73 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [M i II| 504.9; Cl5IInBr2Cl2F3N2+II zahteva 504.87.
PIUMKR24
4-( 2. 2- dibromciklopropilV3- metil- l-( 2A6- trihlotf^^
Rastvor natrijum-hidroksida (0,64 g) u vodi (1 ml) i ctanol (0,1 ml) su dodati u rastvor koji sc meša naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobijanja 28 (1,0 g), bromoforma (2 ml) i bcn/iltrictilamonijum hlorida (0,04 g) u dihlormetanu (2 ml) i reakciona smeša jc zagrcvana pod refluksom 16 sati, i onda ostavljena da sc ohladi. Dobijena smeša je podcljcna između dihlormetana i vode, zatim je organska faza izdvojena, isprana sukcesivno sa vodom i slanom vodom, osušena (Na2S04) i uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak jc prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem hcksan:ctil acetala (50:1) kao eluenta, radi dobijanja žutog ulja koje jc dalje pročišćavano na sličan način, korišćenjem heksametil acetata (19:1) kao eluenta, praćeno sprašivanjem sa propan-2-olom, radi dobijanja jedinjenja kao žute čvrste mase, t.t. 84-86 °C. 5 (CDC13): 1.79 (l, III), 2.19 (dd, III), 2.44 (s, 3H), 2.63 (dd, III), 7.18 (s, III), 7.44 (s, 211). MS (termosprej): M/Z |M i II] 456.8; CulfcBraC-bNzt II zahteva 456.83.
i'RIMKR 25
4-( 2. 2- dihlorciklopropil)- 3- metil- l-( 2, 4, 6- trihlorfenil) pirazol
50 % vođeni rastvor natrijum-hidroksida (2 ml) je dodat u rastvor koji se meša naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobijanja 28 (1,0 g), hloroforma (7 ml) i benziltrietilamonijum hlorida (0,08 g) u smeši etanola (0,2 ml) i dihlormetana (2 ml) i reakciona smeša jc zagrcvana pod refluksom 16 sati. Dodatne količine hloroforma (3 ml), benziltrietilamonijum hlorida (0,04 g) i rastvora natrijum-hidroksida (1 ml) su dodate, zatim je smeša mešana pod refluksom 16 sati, i onda ostavljena da se ohladi i podcljcna između dihlormetana i vode. Organska faza jc izdvojena, isprana sukcesivno sa vodom i slanom vodom, osušena (Na2SO,j) i uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak jc prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem heksametil acetata (19:1) kao eluenta, radi dobijanja žutog ulja koje je dalje pročišćavano reverzno fazno HPLC na Cl8 silika gelu, korišćenjem acctonilril:voda:mctanola (60:30:10) kao eluenta, radi dobijanja jcdinjcnja kao bezbojnog ulja. 8 (CDCI3): 1.61 (t, Hl), 2.02 (dd, III), 2.42 (s, 311), 2.63 (dd, III), 7.20 (s, III), 7.47 (s, 211). MS (termosprej): M/Z |M-i IM 368.8; C3II9CI5N2+U zahteva368.93.
P<R>JMUR 26A i_26B
A. 4- fc- 2- borm- r- l - ciklopropin- 3- cijano- l-( 2, 6- dihlor- 4- trifluonnetilfeniBpirazol i
R. 4-(/-2-borm-M-ciklopronil)-3- cija^^ i
Tri-n-butilkalaj hidrid (0,9 g) jc dodat u kapima, via špric, u rastvor koji sc meša naslovljenog jcdinjcnja i/, primera 2 (0,504 g) u tolucnu (10 ml) na -10 "C. Reakciona smeša jc ostavljena da se zagreje do sobne temperature, mešana je 5 sati, držana na -20 °C 3dana, ostavljena da se zagreje do sobne temperature ponovo i onda tretirana sa još tri-n-butilkalaj hidrida (0,9 g). Ova smeša jc mešana daljih 24 časa, tretirana sa vodom i onda, posle 30 minuta, vodena faza jc odvojena i ckslrahovana sa dihlormclanom. Kombinovanc organske faze su osušene i uparcne pod smanjenim pritiskom radi dobijanja braon ulja koje je prečišćeno kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem hcksamdihlormetana (4:1) i onda dihlormetana kao eluenta, praćeno kristalizacijom željenog proizvoda iz diprop-2-il etra, radi dobijanja izomera A kao sivkaslo-bclc čvrste mase, t.t. 120.5-121 °C. 8 (CDC13): 1.22 (m, 111), 1.82 (m, III), 2.29 (m, III), 3.40 (m, III), 7.47 (s, 111), 7.78 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [TvRNIL,] 441.0; C^IhBrCbl'jNa+Nm zahteva 440.95.
Prečišćavanje kristalizacijom matičnog likvora reverzno faznom HPLC na C18 silika gelu, korišćenjem acctonitril:voda:mctanol (50:40:10) kao eluenta, obezbeđuje izomer B kao sivkasto belu čvrstu masu, U. 126 °C. 8 (CDC13): 1.59 (m, III), 1.62 (m, III), 2.40 (m, III), 3.14 (m, III), 7.39 (s, III), 7.78 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [M+NlUl 441.4; CM^BrCfeFaNs+NIU zahteva 440.95.
PRIMER 27
3- cijano- 1 -( 2. 6- dihlor- 4- trifluormctilfenil)- 4-( l - tirfluormctilcikl opropil) pirazol
Rastvor naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobijanja 31 (27 g) u heksanu (250 ml) jc zagrevan pod blagim refluksom 16 sati, zatim jc rastvarač uparcn pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak jc prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (1 kg), korišćenjem heksana i onda heksametra (8:1) kao eluenta, praćeno kristalizacijom iz cikloheksana, radi obezbeđenja naslovljenog jcdinjcnja kao bele čvrste mase, l.t. 141 "O. 8 (CDCI3): 1.24 (m, 211), 1.52 (m, 211), 7.72 (s, III), 7.78 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [M+NIU| 431.3; C|SII7C12F6N31 NII4zahteva 431.0.
PRIMKR28
5- hlor- 3- cijano- 4-( 2. 2- dibrom
U rastvor koji sc meša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 33 (0,288 g) u dihlormetanu (1 ml) jc dodat bromoform (0,275 ml), praćen rastvorom natrijum-hidroksida (0,126
g) u vodi (0,25 ml) i ctanolom (0,05 ml). Benziltrietilamonijum hlorid (0,006 g) jc zatim dodat i reakciona smeša je snažno mešana na sobnoj temperaturi 48 sati, zagrcvana na 50 °C u toku 7 sati i
onda mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Posle daljeg zagrcvanja na 50 °C u toku 24 sata, bromoform (0,275 ml), rastvor natrijum-hidroksida (0,126 g) u vodi (0,25 ml) i ctanol (0,05 ml) su dodali i mešanje jc nastavljeno u toku 72 sata. Reakciona smeša jc ohlađena, podcljcna između clra i vode, i vodena faza jc izdvojena i ckslrahovana sa etrom (x 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanom vodom, osušeni (Na?S04) i uparcni pod smanjenim pritiskom, zatim je ostatak prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem hcksamdihlormctan (3:2) kao eluenta, praćeno kristalizacijom iz heksana, radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao bele čvrste mase, t.t. 103.5-104.2 °C. 8 (CDC13): 2.31 (dd, IH), 2.42 (t, III), 2.78 (dd, IH), 7.80 (s, 2H). MS (termosprej):M/7.|M i NI Ul 552.9; C,4I IsBrzCUFjNs+NII* zahteva 552.82.
PRIMER 29
4-(2,2-dibromciklopropil)-1 -(2.6-dihlor-4- lrifluormctil feni D-3-trifl uormctilpirazol
U rastvor koji sc meša naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobijanja 36 (0,530 g) u dihlormetanu (3 ml) je dodat bromoform (0,49 ml), praćen rastvorom natrijum-hidroksida (0,226 g) u vodi (1 ml) i ctanolom (0,1 ml). Benziltrietilamonijum hlorid (0,01 g) je zatim dodat i reakciona smeša jc zagrcvana na 50 "C u toku 3 dana. Bromoform (0,49 ml), rastvor natrijum-hidroksida (0,226 g) u vodi (1 ml) i ctanol (0,1 ml) su dodali i mešanje jc nastavljeno u toku 5 dana. Reakciona smeša je ostavljena da sc ohladi, podcljcna između etra i vode, i vodena faza je izdvojena i ekstrahovana sa etrom (x 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanom vodom, osušeni (Na2SOi) i uparcni pod smanjenim pritiskom, zatim jc ostatak prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem hcksan:ctar:dihlormctana (1:1:2) kao eluenta, praćeno reverzno faznom lll'LC na Cl 8 silika gelu, korišćenjem acetonitril:voda:metanola (60:30:10) kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao zeleno-žute gume. 8 (CDCI3): 1.87 (t, IH), 2.28 (dd, III), 2.84 (dd, III), 7.40 (s, III), 7.82 (s, 211). MS (termosprej): M/Z fMHfJ 544.6; C|4H6Br2Cl2F6N2111 zahteva 544.83.
PRIMKR 30
4-( 2. 2- dibromciklopropilM-( 3. 6- dihlor- 4- trifluormeti^^
U rastvor koji sc meša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 40 (0,3 g) u dihlormetanu (4 ml) jc dodat bromoform (1 ml), praćen rastvorom natrijum-hidroksida (0,125 g) u vodi (0,1 ml) i ctanolom (0,1 ml). Benziltrietilamonijum hlorid (0,022 g) jc zatim dodat i reakciona smeša je zagrcvana na 50 °C u toku 5 dana, ostavljena jc da se ohladi, podeljena između dihlormetana (10 ml) i vode (10 ml). Organska faza jc izdvojena, isprana sa vodom, osušena (MgSO-t) i uparena pod smanjenim pritiskom, zatim jc ostatak prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (70 g), korišćenjem clucionog gradijenta heksametar (100:0 do 95:5 do 90:10 do0:100), praćeno rcverzno faznom HPLC na C18 silika gelu, korišćenjem acetonitril:voda:metanola (60:30:10) kao eluenta. Zahtevane frakcije iz HPLC kolone su koncentrovane i ekstrahovane sa dihlormctanom (3x20 ml). Smrznuto-sušcnjc kombinovanih ekstrakata dalo jc naslovljenog jcdinjcnja kao prljavo-bclu čvrstu masu. t.t. 47-48 °C. 8 (CDCI3): 1.86 (t, HI), 2.22 (dd, III), 2.80 (dd, III), 7.35 (s, III), 7.40-7.60 (m, 311), 7.75 (s, 211), 7.92 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [Mi li] 553.5; Ci9lIiiBr2Cl2r'3N2+II zahteva 552.87.
P RIMER 31
4-(1-hlordinuormctilciklopropil)-3-cija^
Dobijen jc iz naslovljenog jcdinjcnja postupka dobijanja 44, po analogiji sa primerom 27 ali zagrevanjem u toku 4 sata, korišćenjem heksametra (8:1) kao hromatografskog eluenta i bez naknadne kristalizacije, kao bcla čvrsta masa, U. 124-125 °C. 8 (CDCI3): 1.24 (m, 211), 1.58 (m, 2H), 7.74 (s, 111), 7.74 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [M l NI I4| 446.9; dsIIvCbFjNa-i-Nm zahteva 447.0.
P RIMKR 32
3- cijano- 1 -( 2. 6- dihlor- 4- tirfluormctilfeni0- 4-( 1 - ctilciklopropiBpirazol
0,467 M rastvor diazomctana u etru (30 ml) jc dodavan preko 2 minuta rastvoru koji se meša naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobijanja 47 (3 g) i paladijum (ll)-acctata (0,025 g) u etru (5 ml) i dobijena smeša jc mešana na sobnoj temperaturi 18 sali. Reakciona smeša jc filtrirana, tretirana sa dodatnom količinom eteral diazomctanskog rastvora (30 ml) i paladijum (II)-acetatom (0,025 g), mešana još 4 časa, filtrirana i dalje jc tretirana sa eteral diazomctanskim rastvorom (30 ml) i paladijum (ll)-acclatom (0,025 g), mešana još 40 sati, filtrirana i dalje jc tretirana sa eteral
diazomctanskim rastvorom (30 ml) i paladijum (Il)-acctatom (0,025 g), mešana još 88 sati, filtrirana i dalje tretirana sa eteral diazomctanskim rastvorom (30 ml) i paladijum (Il)-acetatom (0,025 g), mešana još 2 sata, filtrirana i dalje je tretirana sa eteral diazomclanskim rastvorom (30 ml) i paladijum (H)-acctatom (0,025 g), mešana još 18 sati, i uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak jc prečišćen rever/no faznom 1IPLC na Cl8 silika gelu, korišćenjem acctonitril:vodc (60:40) kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao bele čvrste mase, tt 118-119<D>C. 8 (CDCI3): 0.80 (m, 211), 0.90 (m, 511), 1.63 (m, 211), 7.44 (s, III), 7.77 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [M+NH4J390.8; C,6H,7C12F3N3+Nm zahteva 391.1.
PRI MKR 33
S-cijano^-p^-dibrom-l-clilcikloprop
Rastvor naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobijanja 47 (105 mg) i feniltribrommetilžive (160 mg) u tolucnu (4 ml) je zagrevan na 70 °C u toku 2 sata, zatim rastvor feniltribrommetilžive (180 mg) u tolucnu (2 ml) jc dodat i smeša jc zagrcvana na 70 °C u toku 16 sati, još feniltribrommetilžive (230 mg) jc dodalo i smeša jc zagrcvana na 70 "C u toku 4 sata, zatim još feniltribrommetilžive (310 mg) jc dodate i smeša je zagrcvana na 70 °C u toku 2 sata, još više teniltribormmctilzivc (310 mg) je dodato i smeša je zagrevana na 70 °C u toku 16 sati, i ostavljena jc da sc ohladi. Dobijena smeša jc filtrirana kroz silika gel (10 g), korišćenjem heksana i onda dihlormetana kao eluenta, i zahtevane cluatnc frakcije su uparcne pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (10 g), korišćenjem dihlormetamheksana (1:4) kao eluenta, praćeno reverzno faznom HPLC na Cl 8 silika gelu, korišćenjem acctonitril:voda:mclanola (60:30:10) kao eluenta, radi obezbeđenja naslovljenog jcdinjcnja kao bele čvrste mase, t.t. 107-108 "C. 8 (CDCI3): 1.04 (t, 311), 1.90 (m, 211), 2.19 (m, 211), 7.62 (s, 211), 7.79 (s, 211). MS (termosprej): M/Z |M 1 ll| 530.0; C,6IIuHraChl'sNi-t II zahteva529.9.
P RIMKR 34
3- cijano-1 -(2.6-di hlor- 4- trif1uormetilfcnin- 4-( 1 - ncntafluorelilci klonnorinpirazol
Dobijen jc iz naslovljenog jcdinjcnja postupka dobijanja 50, po analogiji sa primerom 31 korišćenjem reverzno fazne HPLC na Cl 8 silika gelu sa acctonilril:voda:mctanolom (60:30:10) kao eluentom, kao bcla čvrsta masa, ti. 105-105 °C. 8 (CDC13): 1.24 (m, 211), 1.55 (m, 2H), 7.67 (s, IH), 7.77 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [Ml II] 464.0; C16H7CI2F8N3-111 zahteva 464.0.
PRJM.KR35
3- cijano- 1 -( Z6- dihlor- 4- trifluormeuMfeniiy4-( l - heptafluoipro pilcikloporpinpirazol
Dobijen jc i/, naslovljenog jcdinjcnja postupka dobijanja 53, po analogiji sa primerom 31, ali zagrcvanjem u toku 3 sala i ostvarivanjem post-hromalografske kristalizacije iz cikloheksana, kao bcla čvrsta masa, 1.1. 95-96 "C. 8 (CDC13): 1.23 (m, 211), 1.54 (m, 211), 7.65 (s, III), 7.74 (s, 211). MS (termosprej): M/Z |M 111] 514.2; C,7I I7Cl2FioN3+II zahteva 514.0.
PRIMER 36
5- amino-3-cijano- 1-( 2. 6- dihlor- 4- frifluorm
Rastvor naslovljenog jcdinjcnja i/, postupka dobijanja 55 (130 mg) u smeši ksilena (8 ml) i toluena (1 ml) jc zagrevan pod blagim refluksom 7 sati, zatim jc ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi 16 sati. Rastvarač jc uklonjen uparavanjem pod smanjenim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC na Cl8 silika gelu, korišćenjem acetonitril:voda:metanola (45:45:10) kao eluenta, radi davanja naslovljenog jcdinjcnja kao bele čvrste mase, 1.1. 178-179 "C. 8 (CDC13): 1.13 (m, 211), 1.48 (m, 211), 3.91 (br.s, 211), 7.80 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [M+II] 429.1; CisIIgCLFfiRrl 11 zahleva 429.0.
PRIMER 37
l- f( 3-hlor-5-trifluormctil)piirdin-2-ill-3-cij ano- 4-( 2,2-dibormciklop ropil) pirazol
Rastvor naslovljenog jcdinjcnja i/, postupka dobijanja 58 (0,50 g) i feniltribrommetilžive(1,0 g) u tolucnu (5 ml) je zagrevan na 70 °C pod azotom u toku 1,5 sati. Još feniltribormmetilžive (0,50 g) je dodato i zagrcvanjc je nastavljeno daljih 72 sata. Dobijena smeša je ostavljena da se ohladi, podcljcna između etra i vode, i vodena faza je izdvojena i ekstrahovana sa etrom (x2). Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom i zasićenom slanom vodom, osušeni (MgSO*) i uparcni pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod (0,50 g), kao braon ulje, prečišćen jc kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem heksametil acetata (9:1) kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao žute čvrste mase, 1.1. 81-83 "C. 8 (CDCI3): 2.05 (t, III), 2.33 (dd, III), 2.85 (dd, 111), 8.20 (s, III), 8.23 (s, IH), 8.70 (s, III). MS (termosprej): M/Z |MHll| 467.9; CuIUBrjCU'-M H l zahteva 467.9.
PRJMKR38
3- aeetil- 4-(2.2-dih romciklopn) pil)- l-( 2. 6- dihlor- 4- tritlu^
Rastvor naslovljenog jcdinjcnja iz primera 2 (3.42 g) u etru (25 ml) jc dodat u smeSu koja se meša, ledeno-hladnu 3,0 M rastvora metil magnezij um jodida u etru (2,26 ml) i anhidrovanog etra (25 ml) pod ažolom, dok jc zadržana reakciona temperatura ispod 2 °C. Reakciona smeša jc ostavljena da sc zagreje do sobne temperature, zagrcvana je pod refluksom 2 sata i onda jc tretirana sa još (0,5 ml) 3M eteral metilmagnezijum jodidnog rastvora. Ova smeša je zagrcvana pod refluksom 1 sat i onda jc mešana na sobnoj temperaturi 18 sali. Dalja količina (1 ml) eteral metilmagnezijum jodidnog rastvora jc dodala i dobijena smeša jc zagrcvana pod refluksom 3 sata, zatim je sipana u smešu koja sc meša koncentrovane hlorovodoničnc kiseline (2 ml) i leda (10 g). Ekstrakcija sa etrom (x3), praćena ispiranjem kornbinovanih ekstrakata sa slanom vodom, sušenje (MgS04) i uparavanjc pod smanjenim pritiskom, daje sirovi proizvod koji jc prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem hcksamdihlormclana (1:1) kao eluenta, praćena kristalizacijom iz heksana, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao bledo žute čvrste mase, t.t. 149.5-150.3 °C. 5 (CDC13): 1.78 (dd, III), 2.24 (dd, IH), 2.69 (s, 311), 3.37 (dd, IH), 7.34 (s, III), 7.78 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z | Mi NH41536.3; C15l^Br^Cl?,!'^N7.O-1-N114zahteva 535.88.
PRJMliRja
4^2J>-dibromcik!opropil)-l^
IM rastvor boran:tctrahidrofuran kompleksa u tetrahidrofuranu (4,61 ml) je dodat rastvoru koji sc meša naslovljenog jedinjenja iz primera 38 (0,40 g) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 ml) na oko 50 "C pod azotom. Reakciona smeša jc ostavljena da sc zagreje do sobne temperature, mešana daljih 4 sala i onda uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak jc prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem hcksan:ctra (3:1) kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao uljano bele Čvrste mase. 5 (CDCI3): 1.55 (s, III), 1.75 (d, IH), 1.80 (t, IH), 2.20 (dd, III), 2.95 (dd, 111), 5.20 (m, III), 7.25 (s, III), 7.70 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [M+H| 521.0; CisHii»raCIalf3N20+H zahteva 520.86.
PRIMER 40
4- ( 2, 2- dibn) mcikl opropilVI-(2,6- dihlor- 4- trifluormctilfcnil)- 3" Ctilpirazol
Trietilsilan (0,22 ml) je dodat u rastvor koji se meša naslovljenog jedinjenja iz primera 39 (0,18 g) u dihlormetanu (5 ml), na oko 75 "C, dok jc reakciona temperatura održavana ispod 70 "C. Bor trifluorid diclil ctcrat (0,17 ml) jc dodal i reakciona smeša jc ostavljena da sc zagreje do sobne temperature, onda jc mešana daljih 24 sata. Sledeće, smeša je ohlađena do oko -70 °C, još trietilsilana (0,22 ml) i bor trifluorid dictil eterata (0,17 ml) je dodato, kupatilo za hlađenje je uklonjeno i mešanje jc nastavljeno na sobnoj temperaturi 4 dana. Dobijena smeša jc isprana sa razblažcnom hlorovodoničnom kiselinom i vodene faze su ekstrahovane sa dihlormctanom (x2). Kombinovani organski rastvori su isprani sa slanom vodom, osušeni (Na2SC»4) i uparcni pod smanjenim pritiskom, zatim je ostatak prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem hcksamclra (2:1) kao eluenta, radi obezbedivanja naslovljenog jcdinjcnja kao bezbojnog ulja. S (C1)C13): 1.45 (t, 311), 1.80 (t, 111), 2.20 (dd, III), 2.65 (dd, III), 2.85 (q, 211), 7.20 (s, III), 7.70 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [MUI] 504.9; C,sIl,|Br2Cl2F3N2iII zahteva 504.87.
PRIMKR 41
4.-(2,2-dibromcikloprop.il)-J-(2,6-dihloM-tri_fluprmcU
Rastvor naslovljenog jcdinjcnja iz primera 38 (0,30 g)u etru (5 ml) jc dodat u smešu koja sc meša, ledeno-hladnu 3,0 M rastvora metilmagnezijum jodida (0,21 ml) i anhidrovanog etra (5 ml) pod azolom, dok jc održavana reakciona temperatura ispod 2 °C. Reakciona smeša je ostavljena da sc zagreje do sobne temperature, zagrcvana jc pod refluksom l sat, ostavljena da sc ohladi, zatim jc sipana u smešu koja sc meša koncentrovane hlorovodoničnc kiseline (2 ml) i leđa (10 g). Ekstrakcija sa etrom (x3), praćena ispiranjem kombinovanih ekstrakata sa slanom vodom, sušenje (MgSO-t) i uparavanje pod smanjenim pritiskom, daje sirovi proizvod koji je kristalizovan iz toluena radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao bele čvrste mase, 1.1. 132.1-132.7 °C. 8 (CDCI3): 1.80 (s, 6H), 1.82 (t, III), 2.20 (dd, III), 2.55 (s, IH), 3.05 (dd, 111), 7.20 (s, IH), 7.70 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z |M l ll| 534.4; C,6l luBr2Cl2F3N2QiII zahteva 534.88.
P RIMER 42
4-( 2, 2- dibromcikl() pn) pil)- l-( 2. 6- dihloM- trifluormetilfenin- 3-( Dron- 2- inpirazol
Trictilsilan (0,14 ml) jc dodat u rastvor koji sc meša naslovljenog jcdinjcnja iz primera 41 (0,115 g) u dihlormetanu (5 ml), na oko 75 "C, dok jc reakciona temperatura održavana ispod 70 °C. Bor trifluorid dictil cterat (0,11 ml) je dodat i reakciona smeša je držana na oko 70 °C u toku 2,5 sata, pre nego što je ostavljena da sc zagreje do sobne temperature, ''osle daljih 24 sata, smeša je isprana sa razblažcnom hlorovodoničnom kiselinom i vodene faze su ekstrahovane sa etrom (x2). Kombinovani organski rastvori su isprani sa slanom vodom, osušeni (Na2S04) i uparcni pod smanjenim pritiskom radi dobijanja sirovog proizvoda koji jc prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem heksametra (4:1) kao eluenta, radi obezbeđivanja naslovljenog jcdinjcnja kao bc/.bojnog ulja. 8 (CDC13): 1.40 (d, 611), 1.80 (t, III), 2.20 (dd, 111), 2.70 (dd, III), 3.20 (sept., III), 7.15 (s, IH), 7.70 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [Mi-HJ 518.4; C^IIisBriCbl'iNaiII zahteva518.89.
PRIMER 43
442.2-di bmmciklopropilVI-( 2. 6HlihloM- trifluormetilfenilV3- formilpii, azx) l
1 M rastvor dii/obutilaluminijum hidrida u heksanu (1,5 ml) jc dodat u kapima za više od 5 minuta u ledeno-hladni rastvor koji sc meša naslovljenog jcdinjcnja iz primera 2 (0,50 g) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (15 ml). Posle jednog sata, reakciona smeša je tretirana sa daljom količinom (2,25 ml) hidridnog rastvora, mešana je 18 sati i ondajc sipana na zakiscljcni vodeno mctanol. Ova smeša jc ckslrahovana sa etrom (x2), zatim su kombinovani ekstrakti isprani sukcesivno sa vodom i slanom vodom, osušeni (MgS04) i uparcni pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak jc prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem heksametil acetata (9:1) kao eluenta, radi obezbeđivanja naslovljenog jcdinjcnja kao ulja. 5 (CDCI3): 1.80 (dd, IH), 2.28 (dd, III), 3.32 (dd, 111), 7.39 (s, III), 7.78 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+irj 504.7; CuIMtoChl^NzO 111 zahteva 504.83.
PRIMER 44
4-( 2, 2- dihromeik lo propil V1 -( 2. 6- dihlor- 4- trifiuormeUlfenilV3- difluormetilnirazol
Dietilaminosumpor trifluorid (0,13 g) jc dodat u rastvor koji sc meša naslovljenog jedinjenja iz primera 43 (0,02 g) u dihlormetanu (5 ml). Posle daljih 3 sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša jc razblazena sa dihlormctanom, isprana sa vodom (x2), osušena (MgS04) i uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem heksametil acetata (9:1) kao eluenta, radi obezbeđivanja naslovljenog jedinjenja kao bele čvrste mase. 8 (CDCI3): 1.85 (l, 111), 2.25 (dd, 111), 2.95 (dd, 111), 6.87 (l, 111), 7.38 (s, 111), 7.74 (s, 211). MS (termosprej): M/Z |M 111| 526.5;C^ lh^ Ch^ Nj+ Uzahteva 526.84.
PRIMKR 45
4-( 2. 2- dibK) mcikl opropiiy3- dihlo
Fosforni pentahlorid (0,17 g) jc dodat u rastvor koji sc mesa naslovljenog jedinjenja iz primera 43 (0,20 g) u etru (10 ml). Posle daljih 24 sata, još fosfornog penlahlorida jc dodalo i reakciona smeša jc mešana dalja 24 sata, pre nego što jc uparena pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje ostatka kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem heksametil acetata (19:1) kao eluenta, obe/.beđujc naslovljenog jedinjenja kao belu čvrstu masu, tt. 87-89 °C. 5 (CDC13): 1.90 (t, III), 2.29 (dd, III), 3.12 (dd, III), 6.96 (s, III), 7.30 (s, 111), 7.72 (s, 211). MS (APCI): M/Z [M i HJ 559.2; CuHvUraCl^N*! H zahteva 558.78.
PRJM.KR46
3-ci jano-4-(2.2-dibrom ciklopropil)-l-( 2. 4. 6- trihlorfeninpiraz()l
Smeša naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobijanja 61 (2,0 g), 96 % bromoform stabilizovan sa 1 do 3 % ctanolom (6,5 ml), natrijum-hidroksid (1,0 g), voda (1,0 ml), ctanol (0,14 ml), dihlormctan (6,5 ml) i benziltrietilamonijum hlorid (80 mg) su brzo mešani pod blagim refluksom na oko 40 °C 6 sali, zatim na sobnoj temperaturi 18 sati i ponovo na oko 40 °C 6 sati. Još natrijum-hidroksida (0,3 g), vode (0,6 ml) i katalizatora kvaternerne amonijum soli (130 mg) je dodalo i reakciona smeša jc snažno mešana na oko 40 "C 6 sati i zatim na sobnoj temperaturi 18 sati. Još katalizatora (100 mg) jc dodalo i reakciona smeša jc mešana na oko 40 °C 6 sati i zatim na sobnoj temperaturi 66 sata. Još više katalizatora (100 mg) i više dihlormetana (2,0 ml) je dodato i reakciona smeša je mešana na oko 40 °C 6 sati, na sobnoj temperaturi 18 sati, na oko 40 °C 7 sati, na sobnoj temperaturi 18 sali, na oko 40 °C 7 sati, i na sobnoj temperaturi 18 sati. Na kraju, još 96 % bromoforma (3,0 ml), 50 % vodenog rastvora natrijum-hidroksida (0,5 ml), dihlormetana (3,0 ml) i katalizatora (150 mg) je dodato i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi jednu nedelju, zatim je podcljcna između dihlormetana (100 ml) i vode (50 ml). Izdvojena organska faza jc isprana sa vodom (50 ml), osušena (Na2S04) i uparena pod smanjenim pritiskom radi dobijanja crne gume koja jc prečišćena kolonskom hromatografijom na silika gelu (100 g), korišćenjem heksana i onda heksan:etar:dihlormetana (8:1:1) kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao vrlo svetle žute čvrste mase, t.t. 164 °C. 8 (CDC13): 2.02 (t, 111), 2.34 (dd, IH), 2.87 (dd, Hl), 7.48 (s, IH), 7.51 (s, 211). MS (termosprej): M/Z IM4NH4J484.6; C:,;,H6Br2Cl3N3iNlU zahteva 484.8.
PRIMKR 47
3-cijano-4-(2T2-dih lorcikl() propil)- l-( 2. 416- trihlorfeninpirazol
Smeša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 61 (2,0 g), hloroform (6,0 ml), natrijum-hidroksid (1,0 g), voda (1,0 ml), ctanol (0,2 ml), dihlormctan (6,5 ml) i benziltrietilamonijum hlorid (150 mg) su brzo mešani na oko 40 "C 66 sali. Još natrijum-hidroksida (0,5 g), vode (1 ml), dihlormetana (4 ml) i katalizatora kvaternerne amonijum soli (180 mg) je dodato i reakciona smeša je snažno mešana na oko 40 °C 90 sati. Još više katalizatora (150 mg), dihlormetana (5,0 ml), 50 % vodenog rastvora natrijum-hidroksida (0,5 ml) i hloroforma (3,0 ml) jc dodalo i reakciona smeša jc mešana na oko 36 °C 10 dana, zatim jc podcljcna između dihlormetana (100 ml) i vode (50 ml). Izdvojena organska faza jc isprana sa vodom (50 ml), osušena (Na?.SO-0 i uparena pod smanjenim pritiskom radi dobijanja crne gume koja je prečišćena kolonskom hromatografijom na silika gelu (80 g), korišćenjem hcksan:clar:dihlormctana (8:1:1) kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao vrlo svetle žulc čvrste mase, t.l. 157,8 °C. 8 (CDCI3): 1.85 (t, III), 2.19 (dd, III), 2.85 (dd, 111), 7.49 (s, 111), 7.52 (s, 211). MS (termosprej): M/Z \ MUNI 1.11396.8; C,3l l6Cl5Ni»NIUzahteva 396.9.
PRIMKR 48
5-amjnp-3-cijano-4-(2,2-dihlorciklopropil^
Snažno mešana smeša 5-amino-3-cijano-l-(2,6-dihlor-4-pcntafluorliofcnil)-4-ctcnilpirazola (WO-A-97/07l02; 0,50 g), hloroforma (3,0 ml), rastvora natrijum-hidroksida (0,25 g) u vodi, etanola (2 kapi), dihlormetana (6,5 ml) i benziltrietilamonijum hlorida (150 mg) je mešana uz rcfluks 18 sali, zatim još hloroforma (3,0 ml) i katalizatora kvateneme amonijum soli (25 mg) jc dodalo i mešanje uz rcfluks jc nastavljeno 78 sati. Još više hloroforma (3,0 ml) i katalizatora (25 mg) je dodato i dobijena smeša jc mešana pod refluksom 4 dana, zatim podcljcna između dihlormetana (30 ml) i vode (30 ml). Izdvojena organska faza jc isprana sa vodom (2x20 ml) i zasićenom slanom vodom (20 ml), osušena (NajSOt) i uparena pod smanjenim pritiskom radi dobijanja tamno braon ulja. Ovaj sirovi materijal jc prečišćen kao što sledi: (i) prc-apsorpcija na silika gelu (1,5 g) korišćenem dihlormetana kao rastvarača, praćeno kolonskom hromatografijom na silika gelu (20 g) korišćenjem heksametil acetata (7:3) kao eluenta; (ii) dalje reverzno faznom 1IPKC na Cl 8 silika gelu, korišćenjem acclonitril:mctanol:voda (50:10:40) kao eluenta; radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao prljavo bele čvrste mase, 1.1. 90-95 °C. 8 (CDCI3): 2.23 (m, 211), 2.56 (l, 111), 3.84 (br.s, 211), 7.83 (s, 211). MS (Icrmosprcj): M/Z [MlU| 487.3; C13H7CI4F5N4S HI zahteva 486.9.
PRIMKR 49
3-cijano-4-(2.2-dihlorciklopropilVl-f2.6-d ihloM-pcntafluort
Reakcija sc vodi korišćenjem postupka iz primera 48 i 3-cijano-l-(2,6.-dihIor-4-pentafluortiofcnil)-4-ctcnilpirazola (W()-A-97/07102) kao polaznog materijala. Sirovo braon ulje je prečišćeno kao što sledi: (i) prc-apsorpcija na silika gelu (1,5 g) korišćenem dihlormetana kao rastvarača, praćeno kolonskom hromatografijom na silika gelu (15 g) korišćenjem heksan:etar:dihlormclan (8:1:1) kao eluenta; (ii) pretvaranjem u prah dobijenog svetio žutog ulja sa diizopropil etrom, praćeno filtracijom i uparavanjem filtrata pod smanjenim pritiskom radi dobijanja žutog ulja koje očvršćava stajanjem; (iii) reverzno faznom I1PKC na C18 silika gelu, korišćenjem acetonitril: voda (70:30) kao eluenta; (iv) dalje reverzno faznom HPLC na Cl 8 silika gelu prethodno ispranim sa heksanom, korišćenjem heksana i zatim dihlormetana kao eluenata; i (v) rastvaranjem dobijenog ulja u metanolu, zatim dodavanjem vode rastvoru do zamućena sa hlađenjem; radi obezbedenja naslovljenog jcdinjcnja kao bele čvrste mase, t.t. 78-80 °C. 8 (CDCI3): 1.87 (t, 1H), 2.20 (m, III), 2.85 (m, 111), 7.53 (s, 1H), 7.93 (s,211). MS (termosprej): M/Z |M+NtU] 489.1;CulIeCLd-sNiS <N1[4zahteva488.9.
POSTUPAK. DOBIJANJA 1
5-amino-3-c ijanq- 1 -( 2, 6-dihl or- 4- trifluometi^
N-jodsukcinimid (3,52 g) jc dodavan u porcijama, preko 5 minuta, u rastvor koji se meša 5-amino-3-cijano-l-(2,6-dihloM-trifluormctiIfcnil)-pira<y>x)la (IiP-A-0295117; 5,0 g) u acetonitrilu (60 ml) na sobnoj temperaturi. Pošto jc mešana 1 sat, reakciona smeša jc uparena pod smanjenim pritiskom radi dobijanja zahtevanog sirovog proizvoda (8,2 g) koji, uprkos sadržavanju sukcinimida, može biti upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.
Ukoliko sc želi, prečišćavanje sc moze ostvarili podclom sirovog proizvoda između dihlormetana i vode, razdvajanjem i sušenjem (MgSO*) organske faze i njenim uparavanjem pod smanjenim pritiskom, zatim pretvaranjem u prah dobijene žute čvrste mase sa heksanom radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao bele čvrste mase, t.t. 213 °C (razgradnja).
POSTUPAK DOBIJANJA 2
5- amino- 3- cijano- 1 -( 2. 6- dihlor- 4- tirfluormetilfenil)-4- ctenilpirazol
Tri-n-butil(vinil)kalaj (4,25 g) i letrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0,3 g) je dodat u rastvor koji sc meša naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobijanja 1 (2,0 g) u dimctilformamidu (10 ml) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša jc zagrcvana na 75 "C I sat, zatim jc mešana na sobnoj temperaturi daljih 60 sati, prc nego Što jc razblažena sa vodom. Smeša jc ekstrahovana sa etrom i kombinovani ekstrakti su isprani sa slanom vođom, osušeni (MgS04) i upareni pod smanjenim pritiskom radi obezbedenja sirovog proizvoda (6,0 g) kao crnog ulja, koje je dalje prečišćeno kolonskom hromatografijom na silika gelu (200 g) korišćenjem hcksamdihlormctana (1:1) kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao pahuljaste čvrste mase, t.t. 186-187 °C. 8 (CDCI3): 3.85 (s, 211), 5.41 (d, 111), 5.70 (d, 1II), 6.52 (dd, III), 7.80 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [M+H] 347.0; CjH/CI^N^H zahteva 347.
POSTUPAK DOBIJANJA 3
3-cijano-1 -(2,6-dihlor-4-lri nuormoliircnil)^-jodpirazol
t-butil nilrit (144 ml) jc dodavan preko 30 minuta u rastvor koji sc meša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 1 (90 g) u tetrahidrofuranu (720 ml) na 65 °C. Posle 3 sata na 65 °C, reakciona smeša jc ostavljena da sc ohladi i uparena jc pod smanjenim pritiskom, zatim jc ostatak kristalisan iz propanola radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao bele čvrste mase, U. 83-84 °C. 5 (CDCI3): 7.70 (s, IH), 7.79 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4J448.8; C11II3CI2F3JN31 NI U zahteva 448.9.
POS TUPAK POBIJANJA 4
3- ciiano- l-( 2. 6- dihlor- 4- trilfuormetilfenilV4- etcnnpirazol
Rastvor naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobijanja 3 (58 g), tri-n-butil(vinil)kalaj (116 ml) i telTakis(trifcnilfosfm)paladijum(0) (3,5 g) u dimctilformamidu (350 ml) jc mešan na 75 °C 3 sata i onda ostavljen da sc ohladi. Reakciona smeša je podeljena između etra (600 ml) i vode (600 ml), onda jc organska faza isprana sukcesivno sa vodom (x5) i slanom vodom, osušena (NajSO*) i uparena pod smanjenim pritiskom. Kristalizacija ostatka iz propan-2-ola daje naslovljeno jcdinjcnja kao bledo braon masu, t.t. 75-76 °C. 8 (CPC13): 5.50 (d, IH), 5.94 (d, IH), 6.64 (dd, IH), 7.64 (s, III), 7.77 (s, 211). MS (termosprej): M/Z f M i NI L,l 349.5; C,3IUCljJ^Nj1NIUzahteva 349.02.
P OSTUPAK POBIJANJA 5
5-amino-3-cijano-1 r(2,6-dihlor-4-pcntanuort N-jodsukcinimid (11,5 g) jc dodavan u četiri porcije, preko 5 minuta, u rastvor koji se meša 5-amino-3-cijano-l-(2,6-dihlor-4-pcntafluortiofcnil)-pirazola (WO-A-93/06089; 18,95 g) u acetonitrilu (100 ml) na sobnoj temperaturi. Posle još 15 minuta, reakciona smeša je uparena pod smanjenim pritiskom i dobijena čvrsta masa jc tretirana sa smešom dihlormetana i vode. Ncrastvorni materijal jc sakupljen fillracijom i rastvoren u etil acetatu, zatim jc rastvor osušen (Na2S04) i uparen pod smanjenim pritiskom radi obezbedenja naslovljenog jedinjenja kao pahuljaste čvrste mase, t.t. 253 °C. 8 (CPCI3): 3.94 (br.s, 2H), 7.92 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [M+NH4J 521.9; C10I l4Cl2F5JN4S 1 NI l4 zahteva 521.88.
POS TUPAK POBIJANJA 6
5-amino-3-cijano-l-(2J6-dihloM^Tri-n-butil(vinil)kalaj (4,5 ml) jc dodat u degazirani rastvor koji se meša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 5 (5,05 g) i tetrakis(trifcnilfosfin)paladijum(0) (0,175 g) u dimctilformamidu (32 ml) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša jc zagrcvana na 70 °C preko 30 minuta. Posle još jednog sata na 70 "C, tri-n-butil(vinil)kalaj (4,5 ml) i tetrakis(trifeniirosfin)paladijum(0) (0,175 g) su dodati i reakciona smeša jc zagrcvana na 70 °C I sat, i onda uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak jc podcljcn između etra i vode, zatim jc
razdvojena organska faza kombinovana sa ctarskim ekstraktima vodene Faze, isprana sa slanom vodom, osušena (MgS04) i uparena pod smanjenim pritiskom radi dobijanja braon paste koja je pretvorena u prah sa heksanom. Dobijena braon čvrsta masa je tretirana sa etil acetatom, smeša je filtrirana, filtrat jc uparcn pod smanjenim pritiskom i ostatak jc iskristalisao iz toluena radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao pahuljaste čvrste mase, U. 228 °C. 8 (CDCI3): 3.86 (s, 211), 5.41 (d, III), 5.68 (d, III), 6.50 (dd, III), 7.92 (s, 211). MS (termosprej): M/Z fM+11] 405.1; C12II7CI2FSN4S111 zahteva 404.98.
POSTUPAK DOBIJANJA 7
3-cijano~l-(2,6-dihlor-4-pcntafluort
Rastvor t-bulil nitrila (3,1 g) u tetrahidrofuranu (15 ml) jc dodavan kapajući preko 30 minuta u rastvor koji se meša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 5 (2,5 g) u tetrahidrofuranu (35 ml), zatim jc reakciona smeša uparena pod smanjenim pritiskom. Kristalizacija ostatka iz propan-2-ola jc dala naslovljeno jedinjenje kao rozikastu čvrstu masu, t.l. 179-180 °C. 8 (CDCI3): 7.66 (s, III), 7.90 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [Ml NI l„| 506.4; CuIbC'bJ-'sJNsS-t NI U zahteva 506.87.
POS TUPAK DOBIJANJA 8
i3-eij an()- l-( 2,6-dihlor-4- pcntafluortiofcnil)-4-c tenilpirazol
Tri-n-bulil(vinil)kalaj (4,2 ml) jc dodat u degazirani rastvor koji sc meša naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobijanja 7 (1,23 g) i tctrakis(trifcnilfosfin)paladijum(0) (0,09 g) u dimetilformamidu (32 ml) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša jc zagrcvana na 70 °C u toku 1,5 sata, pre nego što je bila uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak je pretvoren u prah sa heksanom i dobijena čvrsta masa jc prečišćena rastvaranjem u dihlormetanu i kolonskom hromatografijom rastvora na silika gelu (60 g), korišćenjem heksana i onda hcksan:dihlormctana (80:20) kao cluenata, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao bele čvrste mase, t.t. 156 °C. 8 (CDCI3): 5.50 (d, 111), 5.95 (d, 111), 6.63 (dd, 111), 7.77 (s, 111), 7.92 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [M+NH-t] 406.8;CI71 laClzI'sNsS l NI U zahteva406.99.
POS TUPAK POBIJANJA 9
3-cijano-l-(2,6-dihlor-4-trin^^
Rastvor naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 4 (0,1 g), 2,5 mas.% rastvor osmijum (VHI)-oksida u t-butanolu (50-IO"<6>1) i 4-mctilmorfblin-N-oksid (0,005 g) u 90 % vodenom acetonu
(50 ml) jc mcšan na sobnoj temperaturi 16 sali. Natrijum-mctapcrjodal (0,005 g) jc dodat i reakciona smeša je mešana daljih 16 sati, zatim je uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak je podeljen između etra i zasićenog vodenog natrij um-bikarbonatnog rastvora, vodena faza je razdvojena i ekstrahovana sa etrom, zatim su kombinovani ctarski ekstrakti osušeni (Na2S04) i uparcni pod smanjenim pritiskom. Ostatak jc prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (5 g), korišćenjem dihlormetana kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao bež čvrste mase, tt. 167,5-168,5 "C. 8 (CDC13): 7.80 (s, 211), 8.18 (s, 111), 10.08 (s, 111). MS (termosprej):M/Z[M+NH4J351.3; CI2IUCW'3N3C>i-NH4zahteva 351.0.
.POSTUPAK DOBJIANJA 10
3-cijano-1 -(2,6-dih lor-4-tri lluormcti l.rcni}J-4-(2r-m.cti Ipropcn-l-ij)p.ijrazql
2,5 M rastvor n-butillitijuma u heksanu (0,9 ml) je dodat u rastvor koji sc meša prop-2-iltrifenilfosfonijum jodida (0,97 g) u anhidrovanom etru (10 ml) na sobnoj temperaturi radi dobijanja tamno crvenog rastvora. Rastvor naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobijanja 9 (0,6 g) u dru (20 ml) jc dodat i reakciona smeša jc mešana 2 sala, isprana sa vodom (20 ml), osušena (MgS04) i uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem dihlormetana kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao bledo žuto-mrke čvrste mase, t.t. 72-74 "C. 8 (CDC13): 1.90 (s, 311), 1.99 (s, 311), 6.17 (s, III), 7.60 (s, III), 7.77 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [Mi NI l4| 360.2; C15II10CI2F3N3+NII4zahteva 360.03.
POS TUPAK DOBIJANJA 11
5-amino-3-eijano-l-( 2,6-dihlor-4-t rifluometi
Trimctilsililacctilcn (3 ml), bakar (I)-jodid (150 mg) i bis(trifcnilfosfin)paladijum(ll) hlorid (300 mg) su dodali u rastvor koji se meša naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobijanja 1 (6,96 g) u smeši trictilamina (30 ml) i dimctilformamida (6 ml) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša jc zagrcvana na 50 -60 °C I sat. Još trimetilsililacetilena (0,3 ml) jc dodato, zatim jc reakciona smeša mešana 30 minuta na 50-60 °C, ostavljena da se ohladi i razblažcna sa vodom (250 ml). Ova smeša jc ekstrahovana sa clrom (250 ml), korišćenjem slane vode radi olakšanja faznog izdvajanja, i vodene faze su razdvojene i ekstrahovane sa clrom (250 ml). Kombinovani ctarski ekstrakti su osušeni (MgS04) i uparcni pod smanjenim pritiskom radi dobijanja gume (4,67 g) koja je prečišćena kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem heksamdihlormctana (1:1) kao eluenta, praćeno kristalizacijom zahtevanog materijala iz hcksan-clra, lako dajući naslovljeno jedinjenje kao bolu čvrstu masu, t.t. 181-182 °C. 8 (CDCI3): 0.20 (s, 911), 4.10 (br.s, 2H), 7.70
(s, 211). MS (termosprej): M/Z [M i NII4| 434.2;C16H13CI2F3N4SHNI Uzahteva434.0.
P OSTUPAK. DOBIJANJA 12
5-amino-3-cijano-l-(2,6-dihlor-4-triflu^ Kalijum-karbonat (1,0 g) jc dodat u rastvor koji sc meša naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobijanja 11 (2,0 g) u metanolu (30 ml). Posle 10 minuta na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je podeljena između etra (100 ml) i vode (100 ml), zatim je organska faza izdvojena, isprana sa slanom vodom (100 ml), osušena (MgS04) i uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak jc prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem dihlormetana kao eluenta, praćeno kristalizacijom iz etra, radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao bele čvrste mase, U. 215-216 °C. 8 (CDCI3): 3.49 (s, 111), 4.20 (br.s, 211), 7.80 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [M+NII4] 362.4; C,3H5C121'3N41 NI l4zahteva 362.0.
POS'lUPAKJ50JBJJANJA 13
4-acctil-5-a mino- 3-ei)an()-l-(2.6- dihlor-4- trif1uonnctilrcnil) pirazol
rMolucnsulfonska kiselina (0,5 g) je dodata u rastvor koji sc meša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 12 (0,345 g) u acetonitrilu (5 ml). Posle daljih 2 sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je podcljcna između etra (100 ml) i vode (100 ml), zatim jc organska faza izdvojena, isprana sukcesivno sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i slanom vodom, osušena (Na2S04) i uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak jc prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (40 g), korišćenjem heksamdihlormclana (1:10) kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao bele kristalne čvrste mase, t.t. 200-201 °C. 8 (CDC13): 2.65 (s, 311), 5.83 (br.s, 211), 7.82 (s, 211). MS (termosprej): M/Z |M + NII4| 380.4; CijIItCUI'^O+NII,, zahteva 380.03.
POS TU PA K I )OBI J AN J A 14
4-acctil-3-cijano-l-(2,6-dihlor-4-trifluormetiirenil)piray^
t-butil nitrit (0,0262 ml) jc dodat kapajući u rastvor koji sc meša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 13 (0,4 g) u tetrahidrofuranu (2 ml). Reakciona smeša jc zagrcvana pod refluksom 30 minuta i onda jc unešena u silika gel kolonu (1,0 g). Kluiranjc sa tetrahidorluranom jc
dalo naslovljeno jedinjenje kao belu Čvrstu masu,, t.t. 166-168 °C. 8 (CDCI3): 2.67 (s, 3H), 7.80 (s, 211), 8.12 (s, 111). MS (termosprej): M/Z [M l NI I4| 365.0; C,3I UCIjFiNaCHNIL, zahteva 365.02.
POS TUPAK POIMANJA 15
3- cijano- 1 -( 2. 6- dihlor- 4- lri nuormctilfenin- 4-( 1 - mctilcteniOpžrazol
2,5 M rastvor n-bulillitijuma u tetrahidrofuranu (0,64 ml) jc dodat u suspenziju koji se meša mctiltrifcnilfosfonijum bromida (0,565 g) u anhidrovanom etru (10 ml) radi dobijanja žutog rastvora, koji jc dodat rastvor naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobijanja 14 (0,5 g) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 ml). Reakciona smeša je zagrcvana na 30 °C u toku 4 sala, ostavljena da se ohladi i podcljcna između etra (100 ml) i zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata (100 ml). Organska faza jc izdvojena, osušena i uparena pod smanjenim pritiskom, zatim jc ostatak prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem heksamdihlormetana (1:9) kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao bele čvrste mase, U. 129-130 °C. 8 (CPCI3): 2.16 (s, 311), 5.29 (s, IH), 5.80 (s, Ili), 7.59 (s, IH), 7.88 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z |M 1NII4J 362.9; CMI UCl^Ns»Nl-U zahteva 363.04.
P OSTUPAK POBIJANJA 16
3rcijano-1-(?.,6-di h lpM-pcnlan uorliofe^
Živa (Il)-oksid (0,325 g) i jod (0,381 g) su dodali u rastvor koji sc meša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 8 (0,5 g) u metanolu (10 ml), zatim sc dobijena smeša zagreva pod refluksom 3 sata, ostavlja da sc ohladi i uparava pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem dihlormetana kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao žute čvrste mase, t.L 92-94 °C. 8 (CDCI3): 3.46 (s, 3H), 3.54 (m, 211), 4.49 (t, 111), 7.70 (s, 111), 7.82 (s, 211).
POSTUPAK POBIJANJA 17
3- eijano- 1 -( 2. 6- dihlor- 4- pcntarIuotriofenil)- 4-( 1-mcloksie teniBpirazol
? l,8-diazabiciklo[5.4.0jundcc-7-cn (0.064g) jc dodat u rastvor koji sc meša naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobijanja 16 (0,2 g) u tolucnu (10 ml). Posle 18 sati na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je uparena pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem heksana i hcksamdihlormctana (1:5) kao eluenata, radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao bele kristalne čvrste mase, t.t. 116-118 °C. 8 (CPCI3): 3.75 (s,
3H), 4.45 (d, IH), 4.98 (d, IM), 7.78 (s, 2H+1H). MS (termosprej): M/Z [MH1] 362.1; C14IUCI2F3N3OH1 zahteva 362.01.
POST UPAK. DOBIJANJA 18
Liti jumova so N-| 3- cijano- 1<2. 6- Kiihlor- 4- trifluormetilfeni1)p irazol- 4- ilmetilidcnl- N'- <' 4-
mctil feni lsulf onil)hid razina
Rastvor naslovljenog jcdinjcnja iz posupka dobijanja 9 (0,333 g) i p-toluensulfonilhidrazina (0,186 g) u tetrahidrofuranu je mešan na sobnoj temperaturi 10 minuta i onda aktivirano 3-10~<*>m molekulsko sito (2 tablete, oko 0,011 g) je dodato. Smeša je ohlađena do -78 °Cpod azotom i 2,5 M rastvor n-butillitijuma u heksanu (0,4 ml) jc dodavan preko 3 minuta. Reakciona smeša je ostavljena da sc zagreje do sobne temperature, filtrirana i filtrat jc tretiran sa heksanom (40 ml). Dobijeni beli talog jc sakupljen filtracijom i osušen radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao bele kristalne Čvrste mase. 0 (CDCI3): 2.28 (s, 311), 7.10 (d, 211), 7.45 (s, 111), 7.68 (d, 211), 8.23 (s, 111), 8.28 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M llij 507.8; C,<,Il,,Cl2F3Ns07.Li 111 zahteva 508.02.
P OSTUPAK DOBIJANJA 19
5- amino- l-( 2, 6- dihlor- 4- trifluormetilfenil)- 3- metilpirazol
3-aminokrolononilriI (5,0 g) jc dodat u rastvor koji sc meša 2,6-dihlor-4-trifluormctilfenil hidrazina (15,0 g) u etanolu (100 ml), zatim jc dobijeni rastvor tretiran sa koncentrovanom sumpornom kiselinom (1,0 ml) radi dobijanja belog čvrstog taloga. Smeša je zagrcvana pod refluksom 6 sali, ostavljena da se ohladi i mešana je daljih 18 sati na sobnoj temperaturi; ovaj ciklus jc ponovljen, i onda jc još konccnlrovanc sumporne kiseline (4 ml) dodato. Reakciona smeša jc zagrcvana na 60 "C 8 sali, ostavljena da sc ohladi, mešana na sobnoj temperaturi 18 sati i uparena pod smanjenim pritiskom. Dobijcno narandžasto ulje je podeljeno između dihlormetana (100 ml) i vode (100 ml), zatim je organska faza osušena, ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi 18 sati i filtrirana radi uklanjanja izvesnog belog čvrstog materijala. Filtrat jc uparen pod smanjenim pritiskom radi dobijanja narandžastog ulja koje jc pretvoreno u prah sa heksanom. Hlađenjem, heksanski rastvor taloži žuto ulje koje polako kristališc radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao bele čvrste mase, t.t.80-83 °C. Nađeno: C, 42.73; I I, 2.62; N, 13.58. CuHgCbFM zahteva C, 42.61; 11, 2.60; N, 13.55 %. 5 (CDCI3): 2.25 (s, 311), 3.48 (br. s, 211), 5.52 (s, 111), 7.70 (s, 211). MS (termosprej): M/Z|M| 310.0;C11H8CI2F3N3zahteva310.12.
PpS'rUPAKJMJJJANJA 20
5-amin o- l-( 2, 6- dihloM- triflu^^
N-jodsukcinimid (5,5 g) jc dodat u rastvor koji se meša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 19 (9,0 g) u acctonitrilu (200 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrcvana pod refluksom 1 sat, ostavljena na sobnoj temperaturi 18 sati i onda uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak je ekstrahovan sa vrelim heksanom i dobijeni talog iz hladnog heksanskog rastvora je sakupljen i osušen radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao prljavo bele čvrste mase, U. 116-118 °C. 8 (CJ)CI3): 2.24 (s, 311), 3.68 (br. s, 211), 7.74 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [M+Il] 435.8; Ci,Il7CI2l%IN,III zahteva435.91.
I>OSTlil>AK_DOB[JANJA 21.
1 -(2,6-di h lor-4-trjfl uormcli 1 fen i l)-4-jod~3~mctilpirazol
t-butil nitrit (2,33 ml) jc dodat kapajući u rastvor koji sc meša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 20 (2,85 g) u tetrahidrofuranu (35 ml) na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da sc zagreje do sobne temperature, zagrcvana pod refluksom 1,5 sati, zatim jc uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak jc prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem heksan: dihlormetana (1:1) kao eluenta, radi dobijanja žutog ulja koje jc dalje prečišćeno na sličan način, korišćenjem heksan: dihlormetana (2:1) kao eluenta. Tako jc dobijeno naslovljeno jedinjenje kao bcla čvrsta masa t.l. 118.5-119.4 "C. 8 (CIJCb): 2.18 (s, 311), 7.54 (s, III), 7.70 (s, 211). MS (termosprej): M/Z |MHI| 420.5; CnlUCl2l-yN2HI zahteva420.90.
l^STUPAKJlOBJJANJA 22
.1 -(2,6-dihI()M-trifluormctnr^ Tetrakis(trifcnilfosfin)<p>a!adijum(0) (0,1 g) i tri-n-butil(vinil)kalaj (2 ml) su dodati u rastvor koji se meša naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobijanja 21 (2,06 g) u dimctilformamidu (25 ml) i reakciona smeša je zagrcvana na 70 °C 2 sata onda jc uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak jc podcljcn između etra i vode, vodena faza jc izdvojena i ckslrahovana sa clrom (x2) i kombinovani organski rastvori su isprani sa slanom vodom, osušeni (Na2S04) i uparcni pod smanjenim pritiskom. Ostatak jc prečišćen kolonskom hromatogralijom na silika gelu, korišćenjem heksametra (9:1) kao eluenta praćeno reverzno faznom HPLC na Cl8 silika gela korišćenjem acetonitril:voda:mctanoIa (40:50:10) kao eluenta radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao bele čvrste mase,l.t. 68.1-68.7
°C. 6 (CDCb): 2.44 (s, 311), 5.24 (d, 1H), 5.50 (d, IH), 6.62 (dd, 111), 7.57 (s, 1H), 7.74 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M 1 lij 321.1; C,3ll9CI2lf3N2 'H zahteva 321.02.
.POSTI i P AKJ)0B 1J ANJA 23
l-( 2. 6- dihlor4- trinuormetilfenilV3, 5-dim etilpirdzol
Pentan-2,4-dion (0,100 g) jc dodat u rastvor koji se meša 2,6-dihlor-4-Irifluormctilfcnilhidrazina (0,245 g) u etanolu (4,5 ml), praćeno glacijalnom sirćetnom kiselinom (0,5 ml), na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša jc zagrcvana pod refluksom 1 sat, onda jc uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak jc prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem dihlormetana kao eluenta, radi dobijanja prvo bezbojnog ulja koje kristališe, posle uklanjanja suvišnog rastvarača in vacuo, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja (0,265 g), t.t. 87-89 °C. 8 (CDCI3): 2.10 (s, 311), 2.32 (s, 311), 6.07 (s, 111), 7.72 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [M] 309.0; C|2119CI2P3N2 zahteva 309.12.
POSTUPA K POBIJANJA 24
1 -( 2, 6- dihlor- 44rifluormetilfcnilV3. 5- dimetil-4-j odpirazol
Rastvor N-jodsukcinimida (0,158 g) u acetonitrilu (3 ml) jc dodavan kapajući u rastvor koji sc meša naslovljenog jednjenja iz postupka dobijanja 23 (0,218 g) u acetonitrilu (3 ml) na sobnoj temperaturi. Posle daljih 27 sati, reakciona smeša se uparava pod smanjenim pritiskom i ostatak se pročišćava kolonkom hromatografijom na silika gelu (5 g), korišćenjem dihlormetana kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao žutog ulja. 8 (CDCI3): 2.11 (s, 311), 2.32 (s, 311), 7.73 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [M l II] 435.0; C^llgCbKiJNrl U zahteva 434.91.
POS'l IJPAK DOBIJANJA 25
I (2,6--dihIor-4-trinuonrictiIfc^
Rastvor naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobijanja 24 (1,0 g), tri-n-butil(vinil)kalaj (2 ml) i tetrakis(lrifenilfoslin)paladijum(0) (0,1 g) u dimctilformamidu (10 ml) su mešani na 75 °C 2 sata, i onda na sobnoj temperaturi 18 sali. Reakciona smeša sc u nizu meša na 75 °C 2 sata, tretira sa tclrakis(trifcnilfosfin)paladijum-om(0) (0,1 g), mešana na 75 °C 2 sata i uparavana pod smanjenim pritikom. Ostatak jc podcljen između dihlormetana i vode, onda je organska faza izdvojena, isprana sukcesivno sa vodom (x2) i slanom vodom, osušena (Na2S04) i uparena pod smanjenim pritiskom. Pobijeni sirovi proizvod jc apsorbovan na silika gelu (20 g) i onda jc prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (150 g), korišćenjem clucionog gradijenta hcksamdihlormctana (100:0 do 0:100), radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao žutog ulja. 5 (CDCI3): 2.11 (s, 311), 2.40 (s, 311), 5.23 (d, 111), 5.41 (d, III), 6.59 (dd, III), 7.57 (s, III), 7.71 (s, 210- MS (termosprej): M/Z [M+H] 335.1; C,4II,,C121W H zahteva 335.03.
POSTUP AK POBIJANJA 26
5-amino^-jod-3-mcti 1-1-(2^4,6-t^
Rastvor koji se meša od 5-amino-3-mctil-l-(2,4,6-trihlorfcnil)parazoIa (WO-A-94/13643; 35g) i N-jodsukcinamida (29g) u acetonitrilu (450 ml) je zagrevan pod refluksom 1,5 sati, zatim jc reakciona smeša ostavljena da sc ohladi i uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak jc rastvoren u dihlormetanu i rastvor jc opran sukcesivno sa vodenim rastvorom natrijum-tiosulfata, vodom i slanom vodom, onda jc osušen (Na2SO.i) i uparcn pod smanjenim pritiskom. Pobijena tamno obojena čvrsta masa je pretvorena u prah sa heksanom radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao svetio narandžaste čvrste mase, l.t. 135-137 °C. 8 (CPCI3): 2.25 (s, 311), 3.67 (br.s, 211), 7.49 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M l 111 401.4; C0H7CI3JN3+H zahteva 401.88.
POSTUPAK. POBIJANJA 27
4-jod-3-mctil-l -(^^ć-tTihlorfcniiJpirazol
Rastvor t-butil nitrila (12 ml) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 ml) jc dodavan kapajući u blago refluksirani rastvor koji sc meša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 26 (18,11 g) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (120 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi i uparena pod smanjenim pritiskom, onda jc ostatak prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem heksana praćeno heksan :clil acetatom (19:1) kao cluentima, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao narandžaste čvrste mase, t.t. 97-99 °C. 8 (CPCI3): 2.36 (s, 311), 7.47 (s, 2H), 7.48 (s, 111). MS (termosprej): M/Z [M l 11] 386.9; C|01 l6CI3JN2111 zahteva 386.87.
POSTUPAK POBIJANJA 28
4- ctcnil- 3- mctil- 1 -( 2. 4. 6- trihlorfcnil)pirazol
Rastvor koji sc meša naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobijanja 27 (16,62 g), tri-n-butil(vinil)kalaj(27,27g) iIclrakis(trifcnilfosfin)paladijum(0) (0,6 g) u anhidrovanom dimctilformamidu (100 ml) su zagrcvani na 75 °C 2,5 sati. Još tctrakis(lrifcnilfosrin)paIadijum-a(0)
(0,6 g) je dodato i reakciona smeša je zagrevana na 75 °C dodatnih 2 sata, i onda je uparena pod
smanjenim prilikom. Oslalak jc prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem heksana i heksan:ctil acetata (99:1) kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao svetio žute čvrste mase, t.t. 71-73 °C. 8 (CPC13): 2.40 (s, 311), 5.49 (d, III), 6.59 (dd, IH), 7.47 (s, 211), 7.50 (s, 1H). MS (termosprej): M/Z (M i NI b| 287.0; CiaHoCbNj t-Nl U zahteva 286.99.
P OSTUPAK POBIJANJA 29
3-H;ijano-l-{2,6-dihlor-4-lrinu^
t-Butil nitrat (12,45 ml) jc dodavan kapajući u rastvor koji sc meša 5-amino-3-cijano-1-(2,6-dihlor-4-triifuomictilfenil)4-trifluoracctilpirazola (JP-A-8-311036; 30 g) u tetrahidrofuranu (250 ml) i smeša je mešana na 55 °C 16 sali. Dalje količine t-butil nitrita dodatih/sledeći periodi mešanja na 55 °C su kao što sledi: 9 ml/7 sati, 6 ml/16 sali, 9 ml/6 sati, 4,75 ml/16 sati, 6 ml/6 sali i 3,5 ml/22 sata. Reakciona srneša jc ostavljena da sc ohladi i uparena jc pod smanjenim pritiskom, zatim jc ostatak kombinovan sa onim dobijenim iz tri identična postupka dobijanja. Prečišćavanje kolonskom hromatografijom na silika gelu (1 kg), korišćenjem hcksamdihlormctana (6:4) i zatim dihlormetana kao eluenta, daje žuto ulje koje, pri pretvaranju u prah sa heksanom (3x50 ml) praćeno dihlormclanom (100 ml), daje naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu masu, t.l. 124-125 "C. 5 (CDC13): 7.83 (s, 211), 8.30 (s, III). MS (termosprej): M/Z [Mllij 401.7; Ci^bCblV^O+H zahteva 401.96.
POSTUPAK DOBIJANJA 30
3-cijano-l-(2,6rdihlor-4-lri fi uor^
2,5 M rastvor n-bulillilijuma u heksanu (0,11 ml) jc dodat kapajući u suspenziju koja sc meša metiltrifcnilfosfbnijum jodida (111 mg) u tetrahidrofuranu (6 ml) pod azotom na sobnoj temperaturi. Dobijeni crvenkasto braon rastvor jc dodat u kapima, pod azotom, u rastvor koji sc meša naslovljenog jal injenja iz. postupka dobijanja 29 (100 mg) u tetrahidrofuranu (1 ml) na sobnoj temperaturi i reakciona srneša jc mešana 30 minuta. Voda (30 ml) jc onda dodala, ekstrakcija sa etrom (50 ml) je urađena i organski ekstrakti osušeni (Na?.S04) i uparcni pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (10 g), korišćenjem hcksamdihlormclana (1:1) kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao bele čvrste mase,l.t. 103-104 °C. 8 (CDCI.,): 6.20 (s, III), 6.39 (s, 111), 7.78 (s, 111), 7.80 (s, 211). MS (termosprej):
M/Z [M l 11| 399.8; CMI I5Cl2l'V,N3111 zahleva 400.0.
POSTUP.AKDOHUANJA31
3- cijano- 1-( 2.6-di lUor- 4- triiluom^
Rastvor diazomctana (40 mmol) u etru (100 ml) jc dodat polako u rastvor koji se meSa naslovljenog jcdinjcnja i/, postupka dobijanja 30 (27 g) u etru (150 ml) na sobnoj temperaturi i smeša jc mešana 40 minuta. Još diazomctana (50 mmol) u etru (150 ml) jc polako dodato i reakciona smeša je mešana daljih 16 sati na sobnoj temperaturi. Višak diazometana je destilacijom uklonjen, zatim jc rastvarač uparcn pod smanjenim pritiskom radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao bele čvrste mase. 8 (CDC13): 2.23 (m, 111), 2.52 (m, III), 4.90 (m, 211), 7.78 (s, 211), 8.15 (s, III). MS (termosprej): M/Z[M ♦ NI U\ 458.8; C|5IlvCbl'cNs+Nl Uzahteva 459.0.
POSTUP AK DOBIJANJA 32
5-hlor-3-ciianoH2,6-dihlor-4-trifluormctilfcnil)-4-iod pirazol
Približno IM rastvor nilrozil hlorida u dihlormetanu (2,7 ml) jc dodavan kapajući u ledcno-hladan rastvor koji se meša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 1 (1,0 g) u acetonitrilu (15 ml), zatim jc reakciona smeša zagrcvana pod refluksom 10 minuta i uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak jc prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem heksan:tolucna (2:1) i zatim toluena kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao bledo narandžaste čvrste mase, t.t. 115,7-116,3 °C. 8 (CDCi3): 7.80 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [M+II] 466.0; C„H7.C131'3JN3111 zahteva 465.84.
.P()S'i;UPAOX)BIJANJA 33
5rhl or-3-cij ano-1-(2,6-d ihlor^lrifl ^ retrakis(trifcnilfosfin)paladijum(0) (0,448 g) je dodat u rastvor koji se meša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 32 (6,0 g) u dimetilformamidu (75 ml) na sobnoj temperaturi praćenoj, 5 minuta kasnije, dodavanjem u kapima tri-n-bulil(vinil)kalaja (11,3 ml). Dobijena smeša jc zagrcvana na 70 °C 18 sati, zatim jc uparena pod smanjenim pritiskom i ostatak jc podcljcn između etra i vode. Organska laza jc izdvojena, osušena i uparena pod smanjenim pritiskom, zatim je ostatak prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem heksana i hcksamdihlormclana (2:1) kao cluenata, praćeno kristalizacijom iz heksana, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao bele čvrste mase, t.t. 69.8-70.4 °C. 8 (CDCI3): 5.61 (d, III), 6.20 (d, III), 6.56 (dd, 111), 7.80 (s, 211). MS (termosprej): M/Z |MiNIU| 383.1; C,3II5Cl3F3N3iNII>, zahteva 382.98.
POSTUPAK. DOBUANJA 34
5-amino-1 -( 2. 6- dihlor- 4- tirfluormeti1fcnilM- jod-3- rt
Dobijen jc od 5-amino-l-(2,6-dihlor^trifluormeitlfcni^^^^^ (WO-A-87/03781), po analogiji sa postupkom dobijanja 1, kao prljavo bcla čvrsta masa, t.t. 126 °C. 8 (CDC13): 3.90 (br.s, 211), 7.80 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [M-i-II] 490.2; CnmChPfrlNr+II zahteva 489.88.
POSTI JPAK DOBIJANJA 35.
!-( 2. 6- dihlor4- trifluormetilfenilV4- iod- 3- ijilf uormctilpirazol
Dobijen jc iz naslovljenog jcdinjcnja postupka dobijanja 34, po analogiji sa postupkom dobijanja 3, kao ulje koje očvršćava stajanjem. Kristalizacija iz propan-2-ola daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu masu, l.t. 109-112 °C. Nađeno: C, 27.87; II, 0.69; N, 6.15. C||IL»CI2I<;>&JN3zahteva C, 27.82; 11,0.64; N, 5.90 %. 8 (CDCI3): 7.70 (s, 1 U), 7.77 (s, 211).
POSTUP AK DOBIJANJA 36
l-(2.6-dihlor-4-triflu ormetilfenil)- 4-ctenil-3-trilf uonnetil<p>irazol
Dobijen jc iz naslovljenog jcdinjcnja postupka dobijanja 35, po analogiji sa postupkom dobijanja 4, izuzev što jc sirovi proizvod iskristalisan iz heksana i zatim dalje prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem etra kao eluenta, praćeno reverzno faznom HPLC na Cl8 silika gelu, korišćenjem acctonitril:mctanol:voda (40:10:50) kao eluenta, praćeno kristalizacijom iz propari-2-ola, radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao bledo žute čvrste mase, tt. 95-98 °C. 8 (CDCI3): 5.39 (d, III), 5.65 (d, IH), 6.69(dd, IH), 7.80 (s, IH), 7.81 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z |M 1 NI l4| 391.9; C,3I UC^IVNI I4 zahteva 392.02.
POSTUP AK 1X)B1 JANJA 37
5-amino- j -(2.6-dihlor-4-trifluormctil lcnil)-3-fen ilpirazol
Rastvor 2,6-dihlor4-irifluormctilfcnilhidrazina (0,245 g) u etanolu (2 ml) je dodat u rastvor koji sc meša benzoilacetonitrila (0,145 g) u etanolu (8 ml) i dobijeni rastvor jc zagrevan pod refluksom 6 sati. (Jlacijalna sirćetna kiselina (1 ml) je dodala i dobijena smeša jc zagrcvana pod refluksom daljih 6 sati i ondajc uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (10 g), korišćenjem dihlormetana kao eluenta, praćeno reverzno faznom IIPLC na C18 silika golu, korišćenjem acctonitril:mctanol:voda (50:10:40) kao eluenta radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao bele čvrste mase, t.L 141,5-142,5 °C. 8 (CDCI3): 3.60 (br.s, 211), 6.08 (s, 111), 7.30-7.45 (m, 311), 7.80 (s, 211), 7.80-7.85 (m, 211). MS (termosprej): M/Z [M+11] 372.1; Ciei lioClzl'aNj 111 zahteva 372.03.
POST UPAK, DOBIJANJA 38
5-amino-l-(2,6-dihlor^ t^
Dobijen jc iz naslovljenog jcdinjcnja postupka dobijanja 37, po analogiji sa postupkom dobijanja 1, izuzev stoje reakciona smeša mešana 18 sati, kao žuta čvrsta masa, t.t. 162-164 °C. 8 (CDCI3): 3.80 (br.s, 211), 7.35 (m, 311), 7.78 (s, 211), 7.95 (m, 211). MS (termosprej):M/Z[M+II] 498.1; Ci6lI9CI2F3JN3HI zahteva 497.93.
POSTUPAK DOBIJANJA 39
l-(2. 6- dihlor- 4- trinuormetilfenil1- 4- iod-3- fenilpirazol
Rastvor t-bulil nilrita (3,0 g) u tetrahidrofuranu (20 ml) jc dodavan u kapima preko 30 minuta u rastvor koji sc meša naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobijanja 38 (2,5 g) u tetrahidrofuranu (50 ml) na 65 °C. Posle daljih 3 sata na 65 °C, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, držana na sobnoj temperaturi 18 sati i onda jc uparena pod smanjenim pritiskom. Dobijcno ulje jc prečišćeno dvema operacijama na kolonskoj hromatografiji na silika gelu, prvo korišćenjem dihlormetana kao eluenta i onda, u nizu, heksana, hcksan:ctil acetata (95:5) i heksan:cti 1 acetata (90:10) kao cluenata, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao krem čvrste mase, t.t. 88-89 °C. 8 (CDCI3): 7.45 (m, 311), 7.70 (s, III), 7.72 (s, 211), 7.95 (m, 211). MS (termosprej): M/Z [M+II] 482.8; C)6H|iCl2l'3JN7.111 zahteva 482.91.
POSTU PAK l.)OJiI JANJ A 40 1 •<2,6rdihlojr-4-Jri fluormetil ^i!V4^j^|I-3-rcnilpiraxol.
Tetrakis(trifcnilfosfin)paladijum(0) (0,07 g) jc dodat u rastvor koji sc meša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 39 (1,0 g) u dimctilformamidu (12 ml) na sobnoj temperaturi praćen, 10 minula kasnije, tri n-butil(vinil)kalajcm (1,8 ml). Dobijena smeša jc zagrcvana na 70 °C 6 sali, ostavljenada stoji na sobnojtemperaturi 18 sati, zatim jc uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak je podcljcn između dihlormetana (50 ml) i vode (50 ml), zatim jc organska faza izdvojena, osušena (MgS04) i uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak jc prečišćen dvema kolonsko hromatografskim operacijama na silika gelu, prvo korišćenjem clucionog gradijenta etil acetata u hcksanu i drugo korišćenjem elueionog gradijenta etra u heksanu, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao žutog ulja. b* (CDCI3): 5.25 (d, 111), 5.65 (d, III), 6.80 (dd, IH), 7.45 (m, 3H), 7.75 (m, 511). MS (termosprej): M/Z [M1 ll| 383.3; CigllnCb^NzHI zahteva 383.03.
POSTUPAK. DOBIJANJA41
Swnino-4~hlordifluoraeclil-3-cijano-^^Hlordifluoracct anhidrid (30,37 g) jc dodavan kapajući u ledeno-hladan rastvor koji sc meša 5-amin<>-3-cijano-l-(2,6<lihlor-44rilluormctilfenil)pirazola (liP-A-0295117; 20,0 g) u piridinu (200 ml), zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Dobijena smeša jc koncentrovana uklanjanjem piridina (150 ml) pod smanjenim pritiskom, zatim jc sipana u led/vodu koji sc mešaju. pl I ove smeše jc podešen na 1 dodavanjem u kapima koncentrovane hlorovodoničnc kiseline (30 ml), uz mešanje, i ekstrakcija sa etil aeetatom (2x500 ml) jc urađena. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićnim vodenim natrijum-bikartxmatnim rastvorom (500 ml), osušeni (MgS04) i uparcni pod smanjenim pritiskom. Ostatak jc rastvoren u smeši tetrahidrofurana (200 ml) i vode (50 ml), zatim jc rastvor zagrevan na 60 °C 16 sati, ostavljen da sc ohladi i višak tetrahidrofurana je uklonjen uparavanjem pod smanjenim pritiskom. Ekstrakcija sa etil aeetatom (2x300 ml) jc urađena, zatim su kombinovani organski ekstrakti isprani u nizu sa vodom (100 ml) i slanom vodom (2x100 ml), osušeni (MgS04) i uparcni pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak jc kristalisan iz propan-2 -ola radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao bele čvrste mase, t.t. 225-226 °C. o (CDCI3): 6.08 (br.s, 211), 7.84 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [M+NH4J450.1; C13H4CI3F5N4O 4 NI I4 zahteva 450.0.
POS TUPAK DOBIJANJA 42
4-hlordi fluoraceti l-3-cijano-1 ^.ć-diHoM-trilfuormcti 1 fcnil)pirazol
t-butil nilril (12,45 ml) jc dodavan u kapima u rastvor koji sc meša naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobijanja 41 (13,7 g) u tetrahidrofuranu (100 ml) i smeša jc zagrcvana na 60 °C 22 sata, ostavljena da sc ohladi i uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak jc prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (50 g), korišćenjem dihlormetana kao eluenta, praćeno sprašivanjem sa heksanom (5x50 ml) i kristalizacijom iz dihlormetana, radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao bele čvrste mast:, t.t. 124-125 °C. fi (CDCI3): 7.83 (s, 2H), 8.27 (s, III). MS (termosprej): M/Z [M+NH4| 435.2; C,3I I3CI3F5N3O1 NI I4 zahteva 435.0.
POSTU PAK DOBJJ[ANJA 43.
4-(3-hlor-3,3-difluorpropcn-2-il)-3-cij ano- 1-( 2. 6- dihlo^
2,5 M rastvor n-butillitijuma u heksanu (3,8 ml) je dodat u kapima u rastvor koji se mesa mcullrifcnilfosfonijum jodida (3,817 g) u Ictrahidrol'uranu (20 ml) pod azotom na sobnoj temperaturi. Dobijeni crveno braon rastvor jc dodat u kapima, pod azotom, u rastvor koji sc meša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 42 (3,95 g) u tetrahidrofuranu (30 ml) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša jc mešana 1 sat. Voda (50 ml) jc zatim dodata, ekstrakcija sa etrom (2x50 ml) jc urađena i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2S04) i uparcni pod smanjenim pritiskom. Ostatak jc prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem heksanrdihlormctana (1:1) kao eluenta, praćeno kristalizacijom iz prapan-2-ola, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao bele čvrste mase, t.t. 113-114 °C. fi (CDC13): 6.12 (s, IH), 6.20 (s, IH), 7.75 (s, 211), 7.80 (s, 111). MS (termosprej): M/Z |M iNII4| 433.0; CullsCbFjNrrNIi, zahteva 430.0.
POSTUPAK POBIJANJA 44
4^ 3- hlorodifluormctil- l- pirdzx)lin-3- yl)- 3
Rastvoru diazomctana u etru (7.0 ml, 2.3 mmol) jc dodat u rastvor koji sc meša naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobijanja 43 (800 mg) u etru (10 ml) na sobnoj temperaturi i smeša jc mešana l sat Višak dizometana i rastvarača jc uparcn pod neprekidnom strujom azota da bi sc dobila smeša naslovljenog jcdinjcnja kao bele čvrste mase. 8 (CDCI3): 2.27 (m, 111), 2.58 (m, 111), 4.90 (m, 211), 7.75 (s, 2H). MS (termosprej):M/Z|M-i NH4| 474.8; C5H7CI3FSN5INIU zahteva 475.0.
POST UPAK DOBIJANJA 45
5-amino~3--cijano-l-(2,6-dih.lor4/^
Monohidrat p-tolucnsulfonskc kiseline (2,92 g) je dodat u rastvor koji sc meša 5-amino-3-cijano-l-(2,6-dihlor-4-tirtluormctilfcnil>4-(prop-1-in-l-il)pirazt)la (VVO-A-97/07102; 2,1 g) u acetonitrilu (40 ml) i smeša jc mešana na sobnoj temperaturi I sat. Još monohidrata p-tolucnsulfonskc kiseline (1,0 g) jc dodalo i ova smeša jc mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Još acelonitrila (20 ml) i još više monohidrata p-tolucnsulfonskc kiseline (1,0 g) jc dodato i mešanje jc nastavljeno 1 sat, zatim je reakciona smeša sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum-bikarbonata (500 ml) i ekstrahovana sa etrom (2x100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su oprani sa slanom vodom (100 mi), osušeni (Na2S04) i uparcni pod smanjenim pritiskom, zatim jc ostatak prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (70 g), korišćenjem dihlormetana kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao bledo braon čvrste mase, t.t. 167-169 °C. 8 (CDCb): 1.26 (t, 311), 3.03 (q, 211), 5.83 (br.s, 7.11), 7.80 (s, 211). MS (termosprej): M/7, [MHl] 377.2; C14H9CI2F3N4O1II zahteva377.0.
POS'I UPAK pOlilJANJA 46
3-cijano-1 - (2,6 <lihlor-1-lri nuormctilfcnil)-4-propanoilpirazol
t-butil nitrit (0,66 ml) jc dodat kapajući u rastvor koji sc meša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 45 (1,2 g) u tetrahidrofuranu (30 ml) i smeša jc mešana na sobnoj temperaturi 1 sat Još t-butil nitrita (0.3 ml) jc dodato i smeša jc mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Slcdcćc, reakciona smeša jc zagrcvana na 60 °C 10 minuta, ostavljena da sc ohladi i uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (50 g), korišćenjem dihlormetana kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao bledo žute čvrste mase, t.t. 143 °C. 8 (CDCI3): 1.28 (m, 311), 3.01 (q, 211), 7.80 (s, 211), 8.15 (s, III). MS (termosprej): M/7.
[M+Nl14| 379.3; CM1 IgChl'sNiOI NI U zahteva 379.0.
PO STUPAK DOBIJANJA 47
4-(but-l-cn-2-il>3- cijano- 1-( 2, 6- dihlor- 4- rt
Dobijen jc iz naslovljenog jcdinjcnja postupka dobijanja 46, po analogiji sa postupkom dobijanja 43 ali korišćenjem heksamdihlormclana (2:3) kao hromatografskog eluenta i bez kristalizacije koja sledi, kao bcla čvrsta masa, t.t. 104-105 °C. 8 (CIX;i3): 1.19 (7,31L), 2.47 (q, 2H), 5.29 (s, 111), 5.74 (s, III), 7.60 (s, III), 7.79 (s, 211). MS (termosprej): M/7, [Ml-Ilj 360.1; C15H10CI2F3N3111 zahteva 360.0.
POS TUPAK DOBIJANJA 48
3-cijano-1 -(2,6-dihlor-4-tri fl uormeti jfcni l)-4-pcntafl uorpropan oilpirazol
2,5 M rastvor n-butillitijuma u heksanu (2,78 ml) jc dodat u rastvor koji se meša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 3 (3,0 g) u tetrahidrofuranu (80 ml) na -80 °C, pod azotom, takvom brzinom da temperatura rcakcionc smeše ne prede -73 °C Smeša jc mešana na -73 "C 10 minula i onda jc rastvor metil pcntafluorpropionata (0,89 ml) u tetrahidrofuranu (5 ml) dodat takvom brzinom da temperatura rcakcionc smeše nc prede -75 "C. Po završetku adicijc, smeša jc ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko perioda od 1,5 sati, onda voda (100 ml) je
dodala i dobijena smeša je ckslrahovana sa etil aeetatom (2x80 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na?.SO-t) i upareni pod smanjenim pritiskom, zatim jc ostatak prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (150 g), korišćenjem heksamdihlormetana (1:9) kao eluenta, i dalje prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (50 g), korišćenjem hcksan:ctra (9:1) kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao bele čvrste mase, t.t. 120 °C. 8 (CDCI3): 7.80 (s, 211), 8.25 (s, 111). MS (termosprej): M/Z[M l NI U\ 468.9;CHIb(:bl«aN3Oi-NI Uzahteva469.0.
.POSTUPAK, lKMlIJANJA 49
3- cijano-1 -(2.6 •dihlor-4-lrifluormctilfe nil)- 4-( 3. 3 A4, 4-pentaflu orbut- l - en- 2- inpirazol
Dobijen jc i/, naslovljenog jcdinjcnja postupka dobijanja 48, po analogiji sa postupkom dobijanja 43 ali bez ijedne kristalizacije posle hromatografijc, kao bcla čvrsla masa, t.t. 107-108 °C. 8 (CDCb): 6.23 (s, III), 6.43 (s, IH), 7.73 (s, IH), 7.79 (s, 211). MS (termosprej): M/Z IM+HJ 450.0; CisHsCfeFuNs 1I I zahteva 450.0.
POSTUPA K I >QBJJj\NJA50
3.-c.ijano-l -(2,6-dihlor-4rtri fluormclilfcniI)-4.^
Dobijen je iz naslovljenog jcdinjcnja postupka dobijanja 49, po analogiji sa postupkom dobijanja 44, kao bcla čvrsta masa. 8 (CDCb): 2.26 (m, 111), 2.61 (m, III), 4.83 (m, 211), 7.76 (s, 2H), 7.98 (s, III). MS (termosprej): M/Z [Ml Il| 491.8; CuIl/Cl^Ns ! II zahteva492.0.
POSTUPAK DOBIJANJA 51
3-cijano-1 ■■(2,6-dihlor-4-lirnuormetilfcnil)-4-hcpbifluorbutanoil<p>irazol
Dobijen je iz naslovljenog jedinjenja postupka dobijanja 3 i metilheptafluorbutirata, po analogiji sa postupkom dobijanja 48 ali korišćenjem heksametra (2:3) kao eluenta u prvoj fazi hromatografskog pročišćavanja i clucionog gradijenta heksametra (19:1 do 9:1) u drugoj takvoj fazi, kao bledo žuta čvrsta masa, t.t. 102-103 "O. 8 (CDCI3): 7.80 (s, 211), 8.24 (s, III). MS (termosprej): M/Z [Mt NIb| 518.7;CISIl3ClaF|0NiOi-NI Uzahteva 519.0.
POSTUPAK DOBIJANJA 52
3- cijano- l-(2/>-dihlor-4lrilfuonncti^
Dobijen je iz naslovljenog jcdinjcnja postupka dobijanja 51, po analogiji sa postupkom dobijanja 43 ali korišćenjem dihlormetana kao eluenta u prvoj fazi hromatografskog prečišćavanja i heksamdihlormctana (1:1) kao eluenta u drugoj tahvoj fazi, kao bcla čvrsta masa, t.t. 109-110 °C. 8 (CDC13): 6.24 (s, 111), 6.43 (s, UI), 7.73 (s, III), 7.80 (s, 211). MS (termosprej): M/Z [MMMIT| 500.0; Ci6I IjCbl'ioNj-i-NI I zahteva 500.0.
POSTUPA K. POBIJANJA 53
Ircjjano-1 • (2,6-d ih lor-4-lri II uormctil fen i |)-4-(3rhcptafl uorpropi 1-1 -pirazplin-3ril)piraypl Pobijen jc iz naslovljenog jcdinjcnja postupka dobijanja 52, po analogiji sa postupkom dobijanja 44, kao bcla čvrsta masa. 8 (CDCI3): 2.36 (m, III), 2.58 (m, III), 4.80 (m, 111), 4.87 (m, IH), 7.77 (s, 211), 7.98 (s, III). MS (termosprej): M/Z [MINII4J 559.3; CivIbCb.l^oNs<NII4zahteva 559.0.
POSTUPAK.POBIJANJA 54
5-amino-3-cijano-l( 2. 6- dihlor-4-triifu ormctilre^
Rastvor 3,3,3-trifluorpropen-2-il cink bromiđa: N.N.N'jN'-tctramctilctilendiamin kompleks u tetrahidrofuranu ( J. Org. Chcm., 1991, 56, 7336; 4,5 ml, 5 mmol) jc dodat u rastvor koji sc mcSa naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 1 (1,0 g) i tetrakis(lrirenilfosfin)paladijum(0) (60 mg) u anhidrovanom tctnihidrofuranu (1,0 ml), pod azotom, i reakciona smeša jc zagrcvana na 55°C 20 sati, ostavljena da sc ohladi i sipana u heksan koji se meša (50 ml). Pobijena smeša jc filtrirana, filterski sloj opran sa etrom (50 ml) i kombinovani organski rastvori su uparcni pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću dve kolonsko hromatografske operacije na silika gelu (40 g, zatim 10 g), prvo korišćenjem heksan:ctar:dihlormetana (4:1:1) kao eluenata, radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao vrlo svetio žute čvrste mase, t.t. 147-148 °C. 8 (CRCI3): 3.93 (br.s, 2H), 5.% (s, III), 6.24 (s, UI), 7.78 (s, 211). MS (termosprej): M/Z |MHI.| 415.0; CuIUCIjI-ćN,! H zahteva 415.0.
POSTUPAK POBIJANJA 55
5- amino-3-cijano-l-(2,6-dihlor-4-trifl^^
Pobijcn je iz naslovljenog jedinjenja postupka dobijanja 54, po analogiji sa postupkom dobijanja 44, kao bcla čvrsta masa. 8 (CPCI3): 2.28 (m, 111), 2.60 (m, 111), 4.77 (br.s, 211), 4.77 (m, IH), 5.02 (m, III), 7.78 (s, 211), 7.82 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M-lll] 457.0; CisII*Cl2l-6N,, 111 zahteva 457.0.
POSTUPAK DOBIJANJA 56
5- amino- l-|( 3- hlor- 5- tri 11 uornietiH^^
N-jodsukcinimid (10 g) je dodat u rastvor koji se meša 5-amino-l-[(3-hlor-5-trifluormctil)piridin-2-il |-3-cijanopira/x)la (KP-A-0500209; 7,91 g) u acetonitrilu (100 ml) na sobnoj temperaturi. Posle 16 sali, reakciona smeša jc uparena pod smanjenim pritiskom, zaostala čvrsta masa je ponovo rastvorena u dihlormetanu i dobijeni rastvor jc ispran sukcesivno sa. vodenim riairijum-tiosulfatnim rastvorom (x2), vodom i zasićenom slanom vodom, osušen (MgSO*) i uparen pod smanjenim pritiskom radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao intenzivno roza čvrste mase, U. 107-108 °C. 8 (CDCI3): 5.15 (br.s, 211), 8.20 (s, III), 8.67 (s, 111). MS (termosprej): M/Z [M+II] 413.1; C10II4CIF3JN5+U zahteva 412.9.
POS TUPAK, DOBIJANJA 57
l-[(3- hlor- 5- trinuormetinpiridin- 2- il[- 3- ciiano- 4- iodpirazol
Rastvor l-butil nilrita (7,2 ml) u tetrahidrofuranu (30 ml) jc dodat u kapima rastvoru koji sc meša naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobijanja 56 (12,5 g) u tetrahidrofuranu (90 ml) blago zagrevanom do refluksa, zatim jc reakciona smeša ostavljena da sc ohladi do sobne temperature i uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak jc prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem hcksamclil acetata (4:1) kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao žute čvrste mase, t.t. 104-107 °C. 8 (CDCI3): 8.20 (s, IH), 8.70 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+II] 397.8; C10II3CIP3JN4 III zahteva 397.9.
P OSTUPAK DOBIJANJA 58
l-[(3-hlo r- 5- trilfuor mcdl)piri din- 2- irj- 3- cijan()-4--ctcn ilpirazol
Tri-n-butil(vinil)kalaj (9.19) i lclrakis(lrifcniffosfin)paIadijum(0) (0,3 g) su dodati u rslvor koji sc meša naslovljenog jcdinjcnja postupka dobijanja 57 (10,50 g) u dimctilformamidu (100 ml) na sobnoj temperaturi, pod azotom, i dobijena smeša je zagrevana na 75 °C 16 sati, onda je ostavljena da se ohladi. Smeša jc uparena pod smanjenim pritiskom, ostatak je podcljen između dihlormetana i vode, zatim jc izdvojena organska faza isprana sukcesivno sa vodom (x3) i zasićenom slanom vodom, osušena (MgSO*) i uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak jc prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, korišćenjem heksametil acetata (9:1) kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao bele čvrste mase, t.t. 57,5-58,5 °C. 8 (CDCI3): 5.50 (d, III), 5.97 (d, III), 6.65 (dd, III), 8.20 (s, III), 8.35 (s, III), 8.70 (s, III). MS (termosprej): M/Z [MHI| 297.9; C,2I•foCH'M+H zahteva 298.0.
P<O>STU PAK .DOBIJANJA 59
5-amino-3-cijano-4-jod-1 -( 2. 4.6-t rihlorfcnil)pirazol
N-jodsukcinimid (17,67 g) jc dodat u porcijama u rastvor koji sc meša 5-amino-3-cijano-l-(2,4,6-trihlorfcnil)pirazola (US 5,232,940; 22,5 g) u acetonitrilu (300 ml) i dobijena smeša jc mešana na sobnoj temperaturi l sat, zatim jc uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak jc delimično prečišćen hromatografijom na silika gelu (800 g), korišćenjem clucionog gradijenta dihlormctamctil acetata (100:0 do 0:100), radi dobijanja svetio braon čvrste mase koja je dalje prečišćavana kao što sledi. Pretvaranje u prah sa heksanom (25 ml) daje ostatak koji jc rastvoren u dihlormetanu (500 ml). Ovaj rastvor jc opran sa vodom (500 ml), ostatak vodenog ispiranja jc ponovno ispran sa etil aeetatom (500 ml) i kombinovani organski slojevi su osušeni (NazSO^ i uparcni pod smanjenim pritiskom radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao svetio braon čvrste mase. 6 (CDCb): 6.28 (br.s, 211), 7.98 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z |MU1| 413.0; C0H4CI3JN, 111 zahteva 412.9.
POS'llIlVVKJKJBUANJA
3-cijano-4-jod-1 (2,4,6-trihlorfcnil)pirazol
t-butil nitrit (7,13 ml) je dodavan u kapima preko 5 minuta u rastvoru koji sc meša naslovljenog jedinjenja iz postupka dobijanja 59 (15,5 g) u tetrahidrofuranu (400 ml), zatim jc reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, zagrcvana do 60 "C preko 40 minuta, ostavljena da sc ohladi do sobne temperature i uparena pod smanjenim pritiskom. Dobijena svetio crvena čvrsta masa jc prečišćena kolonskom hromatografijom na silika gelu (500 g), korišćenjem dihlormetana kao eluenta, radi dobijanja naslovljenog jedinjenja kao svetio žute čvrste mase. 8 (CDCI3): 7.52 (s, 2119, 7.67 (s, 211). MS (termosprej): M/Z |MiNlL,| 414.8; C|0I I3C13JN31 NIL, zahteva 414.9.
POSTUPAK DOJI I JA NJ A 61
3-ciiano-4- ctcnil- 1 -( 2, 4. 6- trihlorfeninpirazol
Smeša naslovljenog jcdinjcnja iz postupka dobojanja 60 (10,8 g), tri-n-butil(vinil)kalaj (20 ml),lctrakis(lrifcnilIbsfin)paladijum(0) (1,0 g) i dimctilformamid (60 ml) su mešani na 75 "C 3 sata, onda jc ostavljena da sc ohladi i sipana u vodu koja sc meša (100 ml). Dobijena smeša jc ekstrahovana sa etrom (2x150 ml) i kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom (50 ml) i uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak jc prečišćen pretvaranjem u prah sa heksanom (3x25 ml), praćeno kolonskom hromatografijom na silika gelu (200 g), korišćenjem clucionog gradijenta heksametil acetata (100: do 50:50), zatim jc kristalisan iz hcksamdihlormctana, radi dobijanja naslovljenog jcdinjcnja kao bele čvrste mase. 8 (CDC13): 5.46 (d, III), 5.92 (d, IH), 6.63.(dd, IH), 7.51 (s, 211), 7.62 (s, 111). MS (termosprej): M/Z| M+NI UI 315.0;C12II6CI3N3+NII4zahteva 315.0.

Claims (24)

1. Jedinjenje formule (I): ili njegova farmaceutski, veterinarski ili poljoprivredno prihvatljiva so, ili farmaceutski, veterinarski ili poljoprivredno prihvatljiv solvat bilo kog entiteta,naznačeno time,što R<1>je 2,4,6-trisuptituisani fenil u kome su 2- i 6-supstituenti svaki nezavisno izabrani od halogena, a 4-supstituent je izabran od Cido C4alkila proizvoljno supstituisanih sa jednim ili više halogena, Cido C4alkoksi proizvoljno supstituisani sa jednim ili više halogena, S(0)„Cido C4alkil proizvoljno supstituisan sa jednim ili više halogena, halogenom i pentafluortiom; ili 3,5-disupstituisani pridin-2-il u kome je 3-supstituent halogen i 5-supstituent se bira od Cido C4alkil proizvoljno supstituisan sa jednim ili više halogena, Cidb C4alkoksi proizvoljno supstituisan sa jednim ili više halogena, S(0)„C| do C4alkil proizvoljno supstituisan sa jednim ili više halogena, halogenom i pentafluortiom; R<3>je Cido C4alkil proizvoljno supstituisan sa hidroksi ili sa jednim ili više halogena; cijano, Cido Csalkanoilom ili fenilom; R5 je vodonik, Ci do C4alkil, amino ili halogen; R2 i R<4>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, Cido d alkil, fluor, hlor ili brom ili, zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani, formira C3do Cecikloalkil grupu; R<6>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, Cido C4alkil, fluor, hlor ili brom; ili, kada R2 i R<4>ne formiraju deo cikloalkil grupe, R<2>i R<6>zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani, mogu graditi Csdo C7cikloalkil grupu; R7 je vodonik, Cido C4alkil su proizvoljno supstituisani sa jednim ili više halogena, ili C| do C4alkoksi; i nje 0, 1 ili 2.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, Stoje R<1>2,6-dihJor-4-trifluormetilfenil, 2,6-dihlor-4-pentafiuortiofenil, 2,4,6-trihlorfenil ili 3-hlor-5-trifluormetilpiridin-2-il; R3 je metil, etil, prop-2-il, 1-hidroksietil, 2-hidroksiprop-2-iI, difluorometil, dihlormetil, trifluormetil, cijano, formil, acetil ili fenil; R5 je vodonik, metil, amino ili hlor; R<2>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, metila, fluora, hlora i broma ili, zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani formiraju ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil grupu; R<6>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, metil, hlora i broma; ili, kada R<2>i R<4>ne grade deo cikloalkil grupe, R<2>i R<6>, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani, mogu graditi ciklopentan ili cikloheksan grupu; R<7>je vodonik, metil, etil, trifluormetil, hlordifluormetil, pentafluoretil, heptafluorpropil ili metoksi.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što R1 je 2,6-dihlor-4-trilfuormetilfenil, 2,6-dihlor-4-pentafluortiofenil, ili 3-hlor-5-trifluormetilpiridin-2-il; R<3>je cijano; R<s>je vodonik ili amino, R<2>i R<4>su isti i oni su vodonik, hlor ili brom;R<6>iR<8>su vodonik; i R<7><je>vodonik, trifluormetil ili hlordifluormetil.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što je jedinjenje formule (I) izabrano od 3<ijano-4-(2,2-dibromciMopropil)-l-(2,6-dM^ (->3-cijano-4-(2,2-dibromciklopropil)-l-(2,6-dmlor-4-rjilfuormeti 3s;ijano-l-(2,6^ihlor-4-1irfluorme 3- K;ijano-4-(2,2-dibromciklpropil)-l-& 3s;ijano-4-(2,2-dihlorciklopropil)-l-(2,6^ihlor-4-tjrifluormeitlfenil)p 4- (l-rdordifluormetilciklopropil)-3-cijan^ l-[(3-hlor-5-trifluormetil)piridin^^ 5- amino-3-cijano-4-(2,2-dibromciklpropil)-1 -(2,6Klmlor-4-trifluormetilfenil)pirazola; 5-amino-3<ijano-4<2,2-dibromciklpropil)-l-(2,6-dihlor-4-rjentafluortiofenil)piraz 5-ammo-3-cijano-4-(2,2-dihlorciklpropH^^ i 5-amino-3-cijano-1 -(2,6-dihlor-4-tirfluormetilfenil)-4-( 1 -trifluormetilciklopropi l)pirazola.
5. Veterinarska ili poljoprivredna formulacija, naznačena time, što sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivu so, ili veterinarski ili poljoprivredno prihvatljiv solvat bilo kog entiteta, zajedno sa veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
6. Farmaceutska kompozicija,naznačenatime, Sto sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat bilo kog entiteta, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
7. Veterinarska ili poljoprivredna formulacija prema zahtevu 5, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 6, naznačena time, Stoje prilagođena za topikalnu primenu.
8. Jedinjenje formule (I), ili njegova veterinarski ili poljoprivredno prihvatljiva so, ili veterinarski ili poljoprivredno prihvatljiv solvat bilo kog entiteta, ili veterinarski ili poljoprivredno prihvatljiva formulacija za upotrebu kao paraziticid.
9. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat bilo kog entiteta, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu kao lek.
10. Upotreba jedinjenja formule (I), ili njegova farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so, ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljivog solvata bilo kog entiteta, ili farmaceutske kompozicije ili veterinarske formulacije za proizvodnju ljudskih ili životinjskih paraziticidnih lekova.
11. Jedinjenje formule (VII): gde je Ar fenil ili naftil od kojih su jedan ili drugi proizvoljno supstituisani sa Cido C4alkil, Q do C4alkoksi ili halogenom, R5 je vodonik, Cido C4alkil ili halogen; R7 je vodonik ili Cido C4alkil proizvoljno supstituisani sa jednim ili više halogena; i R<1>i R<3>su kao Sto je ranije definisano u zahtevu 1.
12. Jedinjenje prema zahtevu 11, naznačeno time, Sto Ar predstavlja 4-metilfenil.
13. Upotreba efikasne količine jedinjenja formule (I) kao Stoje definisano u zahtevu 1, ili njegove farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli, ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljivog solvata bilo kog entiteta, ili farmaceutske kompozicije ili veterinarske formulacije za pripremu leka za tečenje parazitske zaraze kod životinje (uključujući i čoveka).
14. Upotreba efikasne količine jedinjenja formule (I) kao Stoje definisano u zahtevu 1, ili njegove veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive soli, ili veterinarskog ili poljoprivredno prihvatljivog solvata bilo kog entiteta, ili veterinarske ili poljoprivredne formulacije koja sadrži nešto od gore navedenog, za pripremanje leka za lečenje parazitske infekcije na određenoj lokaciji.
15. Upotreba kao što je definisana u Zahtevu 14, gde je lokacija koža ili krzno životinje, ili površina biljke, ili zemlja oko biljke koju treba lečiti.
16. Postupak dobijanja jedinjenja formule (I): ili njegove farmaceutski, veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive soli, ili farmaceutski, veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivog solvata bilo kog entiteta, u kome su R'-R<8>kao što je definisano u zahtevu 1, naznačen time, Sto se jedinjenje formule (II): gde su R1, R3, R5, R6,R7, R8 kao što je ranije definisano za formulu (I), tretira (a) kada su R<2>i R<4>ili oba hlor ili oba brom, (i) sa hloroformom ili bromoformom u prisustvu baze, ili (ii) sa ariltrihlormetil ili ariltribrommetil živa (II) derivatom pod uslovima termolize; ili (b) kada su R<2>i R<4>nezavisno vodonik ili Cido C, alkil, (i) sa odgovarajućim diazoalkanom u prisustvu katalizatora prelaznog metala, ili (ii) u prvoj fazi, odgovarajućim diazoalkanom u odsustvu katalizatora prelaznog metala praćeno, u drugoj fazi, termolizom intermedijarnog pirazolina; po izboru praćenom formiranjem farmaceutski, veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive soli zahtevanog proizvoda ili farmaceutski, veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivog solvata bilo kog entiteta.
17. Postupak prema zahtevu 16,naznačen time,što je (a) (i) baza koncentrovani vodeni rastvor hidroksida alkalnog metala a reakcija se izvodi pod uslovima međufazne katalize upotrebljavajući amonijumovu kvatemernu so kao katalizator u pogodnom rastvaraču, na temperaturi približno sobnoj do temperature refluksa reakcione sredine; (a) (ii) reagens feniltrihlormetilživa ili fenilbrommetilživa a reakcija se izvodi u pogodnom rastvaraču na od oko 60°C do oko 75°C; (b) (i) kada su oba R<2>i R<4>vodonik, diazoalkan je diazometan, katalizator je paladijum (II) acetat i reakcija se izvodi u pogodnom rastvaraču na temperaturi oko sobne; i (b) (ii) kada su oba R<2>i R<4>vodonik, u prvoj fazi diazoalkan je diazometan i reakcija se izvodi u pogodnom rastvaraču na temperaturi oko sobne i, u drugoj fazi, termoliza izolovanog pirazolina se izvodi u pogodnom rastvaraču na od oko 135°C do oko 145°C.
18. Postupak prema zahtevu 17,naznačentime, što je (a) (i) baza koncentrovani vodeni rastvor natrijumhidroksida, katalizator je benziltrietilamonijumhlorid i rastvarač je dihlormetan, po izboru u prisustvu male količine etanola; (a) (ii) rastvarač toluen, ksilen ili njihova smeša; i (b) (i) rastvarač etar; i (b) (ii) rastvarač u prvoj fazi etar, a drugoj fazi ksilen.
19. Postupak dobijanja jedinjenja formule (I) kao što je definisano u zahtevu 16,naznačen time,što uključuje termolizu derivata soli alkalnog metala jedinjenja formule (VII): gde su R'.R^.R7 i Ar definisani zahtevom 11, u prisustvu jedinjenja formule (VIII) gde suR<2>,R4, R<6>,R<8>kao Sto je ranije definisano u zahtevu 16, u prisustvu katalizatora prelaznog metala, u pogodnom rastvaraču po izboru, pod pritiskom; po izboru praćenom formiranjem farmaceutski, veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive soli zahtevanog proizvoda ili farmaceutski, veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivog solvata bilo kog entiteta.
20. Postupak prema zahtevu 19,naznačen time,Sto je metalni katalizator rodijum (II) acetat, rastvarač je dihlormetan, a reakcija se izvodi pod pritiskom od oko 101 kPa (14.7 psi) do oko 27S7 kPa (400psi), i na temperaturi od oko sobne temperature do oko 80°C.
21. Postupak prema bilo kom od zahteva 19 i 20,naznačen time,Sto Ar predstavlja 4-metilfenil.
22. Postupak prema bilo kom od zahteva od 16 do 21,naznačen time,Sto su R'-R<8>kao Sto je definisano u zahtevu 2.
23. Postupak prema zahtevu 22,naznačen time,Sto su R'-R<8>kao što je definisano u zahtevu 3.
24. Postupak prema zahtevu 23,naznačen time,Sto se proizvedeno jedinjenje formule (I) bira iz grupe jedinjenja prema zahtevu 4.
YUP-252/99A 1996-12-05 1997-11-25 Paraziticidni pirazoli RS49720B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9625290.3A GB9625290D0 (en) 1996-12-05 1996-12-05 Parasiticidal agents
GBGB9702235.4A GB9702235D0 (en) 1997-02-04 1997-02-04 Parasiticidal agents
GBGB9712045.5A GB9712045D0 (en) 1997-06-10 1997-06-10 Parasiticidal agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU25299A YU25299A (sh) 2002-10-18
RS49720B true RS49720B (sr) 2007-12-31

Family

ID=27268619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-252/99A RS49720B (sr) 1996-12-05 1997-11-25 Paraziticidni pirazoli

Country Status (39)

Country Link
US (2) US6075043A (sr)
EP (1) EP0946515B1 (sr)
JP (2) JP3950483B2 (sr)
KR (1) KR100354311B1 (sr)
CN (1) CN1106386C (sr)
AR (1) AR013879A1 (sr)
AT (1) ATE233736T1 (sr)
AU (1) AU720705B2 (sr)
BG (1) BG64127B1 (sr)
BR (1) BR9713565A (sr)
CA (1) CA2273951C (sr)
CO (1) CO5031251A1 (sr)
CZ (1) CZ295295B6 (sr)
DE (1) DE69719547T2 (sr)
DK (1) DK0946515T3 (sr)
DZ (1) DZ2360A1 (sr)
EA (1) EA002278B1 (sr)
ES (1) ES2191870T3 (sr)
HR (1) HRP970663B1 (sr)
HU (1) HUP0000544A3 (sr)
ID (1) ID21556A (sr)
IL (1) IL129866A (sr)
IS (1) IS1982B (sr)
MA (1) MA24414A1 (sr)
MY (1) MY117021A (sr)
NO (2) NO992736D0 (sr)
NZ (1) NZ335611A (sr)
OA (1) OA11055A (sr)
PA (1) PA8442101A1 (sr)
PE (1) PE20199A1 (sr)
PL (1) PL190926B1 (sr)
PT (1) PT946515E (sr)
RS (1) RS49720B (sr)
SK (1) SK285203B6 (sr)
TN (1) TNSN97197A1 (sr)
TW (1) TW524667B (sr)
UA (1) UA60321C2 (sr)
UY (2) UY24798A1 (sr)
WO (1) WO1998024767A1 (sr)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW524667B (en) 1996-12-05 2003-03-21 Pfizer Parasiticidal pyrazoles
GB9801851D0 (en) * 1998-01-29 1998-03-25 Pfizer Ltd Parasiticidal agents
GB9810354D0 (en) * 1998-05-14 1998-07-15 Pfizer Ltd Heterocycles
GB9811050D0 (en) * 1998-05-22 1998-07-22 Pfizer Ltd Pyrazoles
AR021608A1 (es) * 1998-12-11 2002-07-31 Merial Ltd Represion de artropodos en animales
US6531501B1 (en) 1998-12-11 2003-03-11 Aventis Cropscience, S.A. Control of arthropods in animals
GB9916052D0 (en) * 1999-07-08 1999-09-08 Pfizer Ltd Anthelmintic compositions
CN1939909A (zh) 1999-12-02 2007-04-04 阿温提斯作物科学股份有限公司 控制动物中的节肢动物
WO2003076409A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-18 Syngenta Participations Ag Derivatives of 1-phenyl-3-phenylpyrazole as herbicides
CH697663B1 (de) * 2003-01-07 2009-01-15 Lanxess Deutschland Gmbh Pyrazolylalkine.
WO2005023773A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Pfizer Limited Process for the preparation of substituted aryl pyrazoles
US7514464B2 (en) * 2003-12-18 2009-04-07 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
GB0329314D0 (en) * 2003-12-18 2004-01-21 Pfizer Ltd Substituted arylpyrazoles
EP1735284A1 (en) 2004-03-18 2006-12-27 Pfizer Limited N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides
DE602006012042D1 (de) 2005-06-15 2010-03-18 Pfizer Ltd Substituierte arylpyrazole zur verwendung gegen parasiten
US20080176865A1 (en) * 2005-06-15 2008-07-24 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
US20070149464A1 (en) * 2005-06-15 2007-06-28 Pfizer Inc. Combination
US7645786B2 (en) 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles
US20080146643A1 (en) * 2005-06-15 2008-06-19 Pfizer Limited Combination
EP2455075B1 (en) 2005-07-06 2018-06-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Process for Preparation of trans 4-(3,4-Dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
EP1783114A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-09 Novartis AG N-(hetero)aryl indole derivatives as pesticides
DE102006061538A1 (de) * 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Kombinationsprodukt zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
DE102006061537A1 (de) 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Mittel zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
EP2556060A1 (en) 2010-04-08 2013-02-13 Ah Usa 42 Llc Substituted 3,5- diphenyl-isoxazoline derivatives as insecticides and acaricides
CN103270036B (zh) 2010-08-05 2015-11-25 佐蒂斯有限责任公司 作为抗寄生物剂的异噁唑啉衍生物
BR112013006686A2 (pt) 2010-09-24 2017-11-14 Zoetis Llc isoxazolina oximas como agentes antiparasitários
ME02412B (me) 2011-03-10 2016-09-20 Zoetis Services Llc Spirociklični derivati izoksazolina kao antiparazitska sredstva
JP5824573B2 (ja) 2011-03-22 2015-11-25 ゾエティス・エルエルシー 抗寄生虫薬としてのイソオキサゾリン誘導体
WO2013000572A1 (de) 2011-06-30 2013-01-03 2LUTION GmbH Mittel zur bekämpfung von parasiten an tieren
AU2013215368A1 (en) 2012-02-03 2014-08-21 Zoetis Services Llc Dihydrofuran azetidine derivatives as antiparasitic agents
JO3626B1 (ar) 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
WO2013169622A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Zoetis Llc Azetidine derivatives as antiparasitic agents
BR112015013491B1 (pt) 2012-12-12 2021-03-30 Zoetis Services Llc Composição veterinária ectoparasítica injetável e uso da mesma
HRP20240485T1 (hr) 2017-08-24 2024-07-05 Novo Nordisk A/S Pripravci glp-1 i njihova upotreba
CN111116478B (zh) * 2019-12-18 2021-10-26 浙江金伯士药业有限公司 一种兽用抗生素维吉霉素中间体的制备方法
PE20230819A1 (es) 2020-02-18 2023-05-19 Novo Nordisk As Composiciones y usos de glp-1
CN115894374A (zh) * 2023-02-16 2023-04-04 广州佳途科技股份有限公司 一种氟甲腈的制备方法及其应用

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658725A1 (de) * 1976-12-24 1978-07-06 Bayer Ag Mittel zur bekaempfung von tierischen ektoparasiten mit stark ausgepraegter residualwirkung
US4479968A (en) 1980-10-17 1984-10-30 The Wellcome Foundation Ltd. Control of ectoparasitic infestations of pigs
GB2086302A (en) * 1980-10-24 1982-05-12 Bone Cravens Ltd Prefill Valve System
GB8531485D0 (en) * 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8713768D0 (en) * 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
US5232940A (en) * 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
US5547974A (en) * 1985-12-20 1996-08-20 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8713769D0 (en) * 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8613914D0 (en) * 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
ATE65013T1 (de) * 1986-12-05 1991-07-15 Ciba Geigy Ag Ektoparasitizide nicht-waessrige pour-onfl¨ssigformulierung.
DE3706993A1 (de) * 1987-03-05 1988-09-15 Bayer Ag 5-amino-3-halogenalkyl-1-aryl-pyrazole
SE455750B (sv) 1987-06-11 1988-08-01 Ericsson Telefon Ab L M Digitalt tidsmultiplext mobiltelefonisystem med ett effektivt utnyttjande av varje tidsram
GB9120641D0 (en) * 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Heterocyclic compounds
ZA94170B (en) * 1993-01-20 1995-03-15 Soltec Res Pty Ltd Ectoparasiticidal formulation
AUPM437194A0 (en) * 1994-03-11 1994-03-31 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Pesticide formulation
WO1997007202A1 (en) 1995-08-11 1997-02-27 Novo Nordisk A/S Novel lipolytic enzymes
GB9601128D0 (en) * 1995-08-11 1996-03-20 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
JPH0987111A (ja) * 1995-09-27 1997-03-31 Sumitomo Chem Co Ltd 害虫駆除用毒餌剤
FR2739255B1 (fr) * 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
ATE236883T1 (de) * 1995-12-19 2003-04-15 Bayer Cropscience Sa Neue 1-aryl pyrazol derivate und ihre verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel
GR970100096A (el) * 1996-03-29 1997-11-28 Merial Εξωτερικη διαταξη κατα των παρασιτων για βοοειδη με βαση τη ν-φαινυλπυραζολη, ειδικα σκουλαρικια.
IE80657B1 (en) * 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
GR1002899B (el) * 1996-03-29 1998-05-11 Rhone Merieux Περιλαιμιο κατα ψυλλων και κροτωνων για σκυλους και γατες, με βαση ν-φαινυλπυραζολη
IE970215A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-08 Rhone Merieux Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle¹and sheep
TW524667B (en) 1996-12-05 2003-03-21 Pfizer Parasiticidal pyrazoles
US7100379B2 (en) * 2003-08-14 2006-09-05 Samsung Electronics Co., Ltd. Water supply control apparatus and method for ice maker

Also Published As

Publication number Publication date
IS5050A (is) 1999-05-11
BR9713565A (pt) 2000-03-14
IL129866A0 (en) 2000-02-29
HUP0000544A2 (hu) 2000-06-28
ID21556A (id) 1999-06-24
NO992736D0 (no) 1999-06-04
MA24414A1 (fr) 1998-07-01
DZ2360A1 (fr) 2002-12-28
CN1258282A (zh) 2000-06-28
MY117021A (en) 2004-04-30
NO992732D0 (no) 1999-06-04
EP0946515B1 (en) 2003-03-05
BG103454A (en) 2000-01-31
HK1029111A1 (en) 2001-03-23
IS1982B (is) 2005-01-14
BG64127B1 (bg) 2004-01-30
HUP0000544A3 (en) 2002-01-28
AU5485998A (en) 1998-06-29
YU25299A (sh) 2002-10-18
ES2191870T3 (es) 2003-09-16
HRP970663B1 (en) 2003-10-31
PT946515E (pt) 2003-06-30
DK0946515T3 (da) 2003-07-14
EP0946515A1 (en) 1999-10-06
NO992732L (no) 1999-08-05
DE69719547T2 (de) 2003-10-02
ATE233736T1 (de) 2003-03-15
EA199900447A1 (ru) 2000-02-28
CO5031251A1 (es) 2001-04-27
AU720705B2 (en) 2000-06-08
UA60321C2 (uk) 2003-10-15
US6075043A (en) 2000-06-13
TNSN97197A1 (fr) 2005-03-15
UY24923A1 (es) 1998-09-01
IL129866A (en) 2004-05-12
KR100354311B1 (ko) 2002-09-28
KR20000057432A (ko) 2000-09-15
CN1106386C (zh) 2003-04-23
SK74099A3 (en) 2001-02-12
CZ295295B6 (cs) 2005-06-15
HRP970663A2 (en) 1998-10-31
NZ335611A (en) 2001-01-26
NO313518B1 (no) 2002-10-14
JP2007211016A (ja) 2007-08-23
JP2000505812A (ja) 2000-05-16
US6268509B1 (en) 2001-07-31
TW524667B (en) 2003-03-21
AR013879A1 (es) 2001-01-31
PE20199A1 (es) 1999-03-05
JP3950483B2 (ja) 2007-08-01
CA2273951A1 (en) 1998-06-11
PL190926B1 (pl) 2006-02-28
OA11055A (en) 2002-03-07
EA002278B1 (ru) 2002-02-28
PA8442101A1 (es) 2000-05-24
DE69719547D1 (de) 2003-04-10
CA2273951C (en) 2003-04-01
SK285203B6 (sk) 2006-08-03
PL333922A1 (en) 2000-01-31
WO1998024767A1 (en) 1998-06-11
CZ195199A3 (cs) 2000-08-16
UY24798A1 (es) 2000-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49720B (sr) Paraziticidni pirazoli
AP1004A (en) Pesticidal 1-aryl and pyridylpyrazole derivatives.
CZ95690A3 (cs) 3-Kyan-1-arylpyrazoly, prostředky, které je obsahují, způsob potírání členovců, nematodů, helminthů a prvoků za jejich použití a meziprodukty k jejich přípravě
EP0418016B1 (en) N-phenylpyrazole derivatives as insecticides
US6019986A (en) Parasiticidal pyrazoles
DE69727812T2 (de) Parasitizide pyrazole
CZ410489A3 (cs) N-Fenylpyrazol-4-ylderiváty, insekticidní prostředky tyto látky obsahující a jejich použití k hubení hmyzu
AP870A (en) Parasiticidal pyrazoles.
IL150088A (en) Parasiticidal pyrazoles