KR100354311B1 - 구충성 피라졸 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 1의 화합물, 또는 약학적으로 또는 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 그의 염, 또는 약학적으로 또는 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 이들의 용매화물은 구충제이다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 2,4,6-삼치환된 페닐 또는 3,5-이치환된 피리딘-2-일이고;
R3은 하이드록시 또는 하나 이상의 할로로 치환될 수 있는 C1-C4알킬; 시아노, C1-C5알카노일 또는 페닐이고;
R5는 수소, C1-C4알킬, 아미노 또는 할로이고;
R2및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 플루오로, 클로로 및 브로모로부터선택되거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C6사이클로알킬기를 형성하고;
R6및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 선택되거나;
R2및 R4가 사이클로알킬기의 일부를 형성하지 않으면, R2및 R6은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C5-C7사이클로알킬기를 형성할 수 있고;
R7은 수소, 하나 이상의 할로로 치환될 수 있는 C1-C4알킬, 또는 C1-C4알콕시이다.

Description

구충성 피라졸{PARASITICIDAL PYRAZOLES}
특히 항기생충 활성을 갖는 특정한 피라졸 유도체는 이미 알려져 있다. 예를 들면, 유럽 특허 제 EP-A-0234119 호는 절지동물, 식물 선충 및 연충 해충의 억제를 위한 1-아릴피라졸을 개시한다. 1-아릴피라졸은 또한 유럽 특허 제 EP-A-0295117 호에 개시되고; 절지동물 박멸성, 식물 선충 박멸성 및 살충 활성을 갖는 것 외에, 이들 화합물은 항원생동물성을 나타낸다고 보고된다. 활성의 유사한 프로필은 또한 유럽 특허 제 EP-A-0295118 호에 개시된 1-아릴피라졸에 의해 나타난다.또한, 유럽 특허 제 EP-A-0280991 호는 살충 활성을 갖는 특정한 1-아릴피라졸을 개시하고, 국제 특허 공개공보 제 WO-A-97/07102 호는 구충성을 갖는 다른 1-아릴피라졸을 기술하고, 유럽 특허 제 EP-A-0780378 호는 1-아릴피라졸 및 1-헤테로아릴피라졸 및 살충제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 구충성을 갖는 피라졸 유도체에 관한 것이다. 보다 특별하게는, 본 발명은 1-아릴-4-사이클로프로필피라졸에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 또는 약학적으로 또는 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 그의 염, 또는 약학적으로 또는 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 이들의 용매화물(수화물 포함)을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 2,4,6-삼치환된 페닐(이때, 2- 및 6-치환기는 각각 독립적으로 할로로부터 선택되고, 4-치환기는 하나 이상의 할로로 치환될 수 있는 C1-C4알킬, 하나 이상의 할로로 치환될 수 있는 C1-C4알콕시, 하나 이상의 할로로 치환될 수 있는 S(O)nC1-C4알킬, 할로 및 펜타플루오로티오로부터 선택된다) 또는 3,5-이치환된 피리딘-2-일(이때, 3-치환기는 할로이고, 5-치환기는 하나 이상의 할로로 치환될 수 있는 C1-C4알킬, 하나 이상의 할로로 치환될 수 있는 C1-C4알콕시, 하나 이상의 할로로 치환될 수 있는 S(O)nC1-C4알킬, 할로 및 펜타플루오로티오로부터 선택된다)이고;
R3은 하이드록시 또는 하나 이상의 할로로 치환될 수 있는 C1-C4알킬; 시아노, C1-C5알카노일 또는 페닐이고;
R5는 수소, C1-C4알킬, 아미노 또는 할로이고;
R2및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 선택되거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C6사이클로알킬기를 형성하고;
R6및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 선택되거나;
R2및 R4가 사이클로알킬기의 일부를 형성하지 않으면, R2및 R6은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C5-C7사이클로알킬기를 형성할 수 있고;
R7은 수소, 하나 이상의 할로로 치환될 수 있는 C1-C4알킬, 또는 C1-C4알콕시이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
상기 정의에서, 다르게 지시되지 않으면, 탄소수 3 이상의 알킬 및 알콕시기 또는 탄소수 4 이상의 알카노일기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고; 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
화학식 1의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 입체 이성질체, 즉 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 뿐만 아니라 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 1의 개별적인 입체 이성질체와 함께 이들의 혼합물을 모두 포함한다. 부분입체 이성질체는 통상적인 기법, 예를 들면 화학식 1의 화합물 또는 그의 적합한 염 또는 유도체의 부분 이성질체 혼합물의 크로마토그래피(HPLC 포함) 또는 분별 결정에 의해 이루어질 수 있다. 화학식 1의 화합물의 개별적인 거울상 이성질체는 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터 제조되거나 적합한 키랄 지지체를 사용하여 라세미체의 분리 또는 HPLC에 의해, 경우에 따라 라세미체와 적합한 광학적으로 활성인 산의 반응에 의해 형성된 부분입체 이성질체의 분별 결정에 의해 제조될 수 있다.
또한, 생물학적 연구에 적합한 화학식 1의 화합물의 방사성 원자로 표제된 유도체는 본 발명에 포함된다.
약학적으로, 수의학적으로 및 농업적으로 허용가능한 화학식 1의 화합물의 염은 예를 들면 염산, 브롬화 수소산, 황산 및 인산과 같은 무기 산, 유기 카복실산 또는 유기 설폰산으로 형성된 비독성 산 부가 염이다. 적합한 염의 검토를 위해, 문헌[J. Pharm. Sci., 1977,66, 1]을 참조한다.
화학식 1의 화합물의 바람직한 군은 R1이 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐, 2,4,6-트리클로로페닐 또는 3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일이고; R3이 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로프-2-일, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸, 시아노, 포르밀, 아세틸 또는 페닐이고; R5가 수소, 메틸, 아미노 또는 클로로이고; R2및 R4가 각각 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 선택되거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸기를 형성하고; R6및 R8이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 클로로 및 브로모로부터 선택되거나; R2및 R4가 사이클로알킬기의 일부를 형성하지 않으면, R2및 R6이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산기를 형성할 수 있고; R7이 수소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 또는 메톡시인 화합물이다.
화학식 1의 화합물의 보다 바람직한 군은 R1이 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐 또는 3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일이고; R3이 시아노이고; R5가 수소 또는 아미노이고; R2및 R4가 동일하고, 수소, 클로로 또는 브로모이고; R6및 R8이 수소이고; R7이 수소, 트리플루오로메틸 또는 클로로디플루오로메틸인 화합물이다.
본 발명의 특별하게 바람직한 개별적인 화합물은 다음을 포함한다:
3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸;
(-)-3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸;
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(1-트리플루오로메틸사이클로프로필)피라졸;
3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)피라졸;
3-시아노-4-(2,2-디클로로사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸;
4-(1-클로로디플루오로메틸사이클로프로필)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸;
1-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)피라졸;
5-아미노-3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸;
5-아미노-3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)피라졸;
5-아미노-3-시아노-4-(2,2-디클로로사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)피라졸; 및
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(1-트리플루오로메틸사이클로프로필)피라졸.
추가의 양태에서, 본 발명은 하기 나타나 바와 같은, 화학식 1의 화합물, 또는 약학적으로 또는 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 그의 염, 또는 약학적으로 또는 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 이들의 용매화물(수화물 포함)의 제조 방법을 제공한다. 기술된 특정 방법내에서 사용되는 합성 단계의 순서는 변할 수 있고, 특히 특별한 기질에 존재하는 다른 작용기의 성질, 주요 중간체의 입수 가능성 및 채택되는 보호기 선택(있다면)과 같은 인자에 따를 것이라는 것은 당해 분야의 숙련자에게 이해될 것이다. 분명하게는, 이런 인자는 또한 상기 합성 단계에 사용하기 위한 시약의 선택에 영향을 미칠 것이다. 또한 특정한 화학식 1의 화합물내에서의 여러 표준 치환기 또는 작용기 상호전환 및 변환은 화학식 1의 다른 화합물을 제공할 것이라는 것이 이해될 것이다. 예들은 R5가 아미노인 화학식 1의 화합물의 탈아민화, R2및 R4가 브로모인 화학식 1의 화합물의 일탈브롬화 및 R3이 시아노인 화학식 1의 화합물의 R3이 C1-C5알카노일인 화학식 1의 화합물로의 전환, R3이 C1-C4알카노일인 화학식 1의 화합물의 R3이 하이드록시 또는 디할로로 치환된 C1-C4알킬인 화학식 1의 화합물로의 전환, R3이 하이드록시로 치환된 C1-C4알킬인 화학식 1의 화합물의 R3이 C1-C4알칸이거나 할로로 일치환된 C1-C4알칸인 화학식 1의 화합물로의 전환이다.
따라서, 하기 방법은 본 발명의 화합물을 수득하기 위해 채택될 수 있는 일반적인 합성 과정의 예이다.
1. 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 알켄의 사이클로프로판화에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R1, R3, R5, R6, R7및 R8은 화학식 1에 대해 이전에 정의된 바와 같다. 이것은 적당한 방법에 의해 화학식 2의 화합물의 존재하에서 동일반응계에서 필요한 카베노이드 종의 생성에 의해 이루어질 수 있다. 이런 방법은 바람직하게는 상이동 촉매반응 조건하에서 클로로포름 또는 브로모포름의 염기로의 처리, 아릴 트리클로로메틸 또는 트리브로모메틸 수은 유도체와 같은 적합한 유기금속 전구체의 열분해, 전이 금속 촉매의 존재하에서 디아조알칸으로의 처리 및 전이 금속 촉매의 부재하에서 디아조알칸으로의 처리 후 중간체 피라졸린의 열분해를 포함한다.
예를 들면 제 1 방법에서, R2및 R4가 모두 클로로이거나 모두 브로모인 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해, 클로로포름 또는 브로모포름은 각각 약 실온 내지 반응 매질의 거의 환류 온도에서 적합한 용매중에서 화학식 2의 화합물 및 4급 암모늄염의 존재하에서 알칼리 금속 수산화물의 진한 수용액으로 처리된다. 바람직하게는, 시약은 각각 수산화 나트륨 및 염화 벤질트리에틸암모늄이고, 용매는 바람직하게는 소량의 에탄올이 선택적으로 존재하는 디클로로메탄이다.
예를 들면 제 2 방법에서, R2및 R4가 모두 클로로이거나 모두 브로모인 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 2의 화합물과 페닐트리클로로메틸수은 또는 페닐트리브로모메틸수은의 혼합물은 각각 적합한 용매, 바람직하게는 톨루엔, 크실렌 또는 이들의 혼합물중에서 약 60℃ 내지 약 75℃에서 가열된다.
제 3 방법은 적합한 용매, 바람직하게는 에테르중에서 약 실온에서 팔라듐(II) 아세테이트의 존재하에서 디아조메탄의 에테르성 용액으로 화학식 2의 화합물을 처리하는 것을 특징으로 하고, R2및 R4가 모두 수소인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
R2및 R4가 모두 수소인 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 다른 변형은 팔라듐(II) 아세테이트의 부재하에서 이전의 방법을 사용하여 형성된 피라졸린 중간체를 통해서이다. 약 135℃ 내지 약 145℃의 적합한 용매, 바람직하게는 크실렌중에서 단리된 피라졸린의 후속적인 열분해는 필요한 화합물을 생성한다.
화학식 2의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물로부터 수득될 수 있다:
상기 식에서,
X는 브로모 또는 요오도이고;
R1, R3및 R5는 화학식 2에 대해 이전에 정의된 바와 같고;
단, R5는 브로모 또는 요오도가 아니다. 바람직하게는, X는 요오도이다. 변환은 선택적으로 탈기된 적합한 용매중에서 화학식 3의 화합물을 적합한 비닐화 시약과 전이 금속이 촉매 작용하는 가교-커플링 반응시켜 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 전이 금속은 팔라듐이고, 비닐화 시약은 유기주석 유도체이다. 예를 들면, 화학식 3의 화합물은 약 실온 내지 약 80℃의 디메틸포름아미드중에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)의 존재하에서 트리-n-부틸(비닐)주석으로 처리되어 R7, R6및 R8이 수소인 화학식 2의 화합물을 수득한다.
다르게는, R5가 수소, C1-C4알킬 또는 할로인 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 5의 화합물을 적합한 알킬포스포늄염-유도된 인 일리드와 반응시키므로써 통상적인 위티그(Wittig) 기법을 사용하여 수득될 수 있다:
상기 식에서,
R7은 수소 또는 하나 이상의 할로로 치환될 수 있는 C1-C4알킬이고,
R5는 수소, C1-C4알킬 또는 할로이고,
R1및 R3은 화학식 2에 대해 이전에 정의된 바와 같다.
예를 들면, 적합한 용매중에서 메틸트리페닐포스포늄 할라이드를 강산으로 처리한 후 화학식 5의 화합물을 첨가하면 R6및 R8이 모두 수소인 화학식 2의 화합물을 생성할 것이다. 바람직하게는, 염기 시약은 헥산중의 n-부틸리튬의 용액이고, 용매는 에테르 또는 테르라하이드로푸란이고, 반응은 약 실온 내지 약 35℃에서 수행된다.
R7이 C1-C4알콕시이고 R6및 R8이 수소이고 R5가 수소, C1-C4알킬 또는 할로이고 R1및 R3이 화학식 2에 대해 이전에 정의된 바와 같은 화학식 2의 화합물의 경우, 알켄 상호 전환을 사용하여 R7, R6및 R8이 수소이고 R5가 수소, C1-C4알킬 또는 할로이고 R1및 R3이 화학식 2에 대해 이전에 정의된 바와 같은 화학식 2의 화합물을 수은(II)염의 존재하에서 적합한 C1-C4알칸올중에서 요오드로 처리하여 중간체 α-알콕시-β-요오도에틸피라졸을 제공하고, 선택적으로 적합한 용매중에서 적합한 염기로 탈요오드화수소화하는 것이 특히 편리하다. 예를 들면, R7이 메톡시이면,제 1 단계는 반응 매질의 거의 환류 온도에서 메탄올중에서 산화 수은 및 요오드를 사용하여 수행하고, 제 2 단계는 약 실온에서 톨루엔중에서 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)과 같은 3급 아민을 사용하여 수행될 수 있다.
R5가 수소 또는 할로인 화학식 3의 화합물은 각각 통상적인 탈아민화 또는 탈아민-할로겐화 과정에 의해 R5가 아미노인 화학식 3의 화합물로부터 수득될 수 있다. R5가 수소이면, 편리한 과정은 아민을 약 실온 내지 약 70℃의 용매로서 테트라하이드로푸란중에서 t-부틸 니트라이트로 처리하는 것을 포함한다. R5가 예를 들면 클로로이면, 아세토니트릴과 같은 적합한 용매중의 아민의 용액은 약 0℃의 디클로로메탄중의 염화 니트로실의 용액으로 처리된 후 반응 혼합물의 환류 온도에서 가열될 수 있다.
유사한 형태로, R5가 수소 또는 할로인 화학식 5의 화합물은 R5가 아미노인 화학식 5의 화합물로부터 수득될 수 있다. 후자는 통상적인 아실화에 의해 R5가 아미노이고 R1및 R3이 화학식 3에 대해 이전에 정의된 바와 같은 화학식 4의 화합물로부터 수득될 수 있다.
R5가 C1-C4알킬 또는 아미노인 화학식 3의 화합물은 또한 통상적인 브롬화또는 요오드화 과정에 의해 하기 화학식 4의 화합물로부터 수득될 수 있다:
상기 식에서,
R5는 C1-C4알킬 또는 아미노이고,
R1및 R3은 화학식 3에 대해 이전에 정의된 바와 같다. 예를 들면, X가 요오드이면, 화학식 4의 화합물은 약 실온 내지 약 85℃의 아세토니트릴과 같은 적합한 용매중에서 n-요오도숙신이미드로 처리된다.
R7이 수소인 화학식 5의 화합물은 편리하게는 임의의 다양한 표준 과정에 의해 비닐기의 산화에 의해 R7, R6및 R8이 수소이고 R5이 수소, C1-C4알킬 또는 할로이고 R1및 R3이 화학식 2에 대해 이전에 정의된 바와 같은 화학식 2의 화합물로부터 수득될 수 있다. 예를 들면, 하나의 이런 과정은 적합한 용매중에 4-메틸모르폴린-N-옥사이드의 존재하에서 알켄의 사산화 오스뮴으로의 처리, 이어서 반응 혼합물의 나트륨 메타페리오데이트로의 후속적인 처리를 포함한다. 바람직하게는, 사산화 오스뮴은 t-부탄올 용액으로서 도입되고, 반응 용매는 90 %의 수성 아세톤이고, 반응은 약 실온에서 수행된다.
분명하게는, 유사하게 이 산화 방법은 상응하는 알켄으로부터 R7이 하나 이상의 할로로 치환될 수 있는 C1-C4알킬인 화학식 5의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 그러나, R7이 메틸이면, 화학식 5의 화합물로의 다른 경로는 하기 화학식 6의 화합물의 수화를 통해서이다:
상기 식에서,
R9는 수소이고,
R1, R3및 R5는 화학식 5에 대해 이전에 정의된 바와 같다. 유리하게는, 이 방법은 R5가 아미노이면 사용될 수 있다.
따라서, 약 실온에서 적합한 용매중에서 알킨(화학식 6의 화합물)을 산으로 처리하는 것은 상응하는 4-아세틸피라졸 유도체를 제공한다. 바람직하게는, 산은 p-톨루엔설폰산이고, 용매는 아세토니트릴이다.
이어서, 화학식 6의 화합물은 적당하게 보호된 전구체, 예를 들면 R9가 트리메틸실릴인 화학식 6의 화합물로부터 수득될 수 있다. 이런 경우에, 탈보호는 메탄올과 같은 적합한 용매중에서 탄산 칼륨과 같은 순한 염기를 사용하여 수행될 수 있다.
편리하게는, R5가 브로모 또는 요오도가 아니면, 보호된 알킨은 적합한 용매중에 과량의 3급 염기의 존재하에서 트리메틸실릴아세틸과의 전이 금속이 촉매 작용을 하는 가교 커플링 반응을 통해 화학식 3의 화합물로부터 접근할 수 있다. 바람직하게는, 전이 금속은 팔라듐이다. 따라서, 예를 들면 화학식 3의 화합물은 약 45℃ 내지 약 65℃의 디메틸포름아미드중에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 요오드화 구리 및 트리에틸아민의 존재하에서 트리메틸실릴아세틸렌으로 처리된다.
2. 화학식 1의 화합물은 다른 사이클로프로판화 선택을 하여 필요한 카베노이드 종이 적합한 알켄의 존재하에서 피라졸 함유 전구체로부터 생성되므로써 제조될 수 있다. 하나의 이런 전구체는 화학식 5의 아릴설포닐하이드라존 유도체, 즉 하기 화학식 7의 화합물에 의해 나타난다:
상기 식에서,
Ar은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이고,
R1, R3, R5및 R7은 화학식 5에 대해 이전에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, Ar은 4-메틸페닐(p-톨릴)이다.
따라서, 약 -78℃ 내지 약 실온에서 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매중에서 헥산중의 n-부틸리튬의 용액을 사용하여 화학식 7의 화합물로부터 쉽게 제조되는 알칼리 금속 염 유도체, 바람직하게는 리튬염의 형태의 화학식 7의 화합물은 선택적으로 압력하에, 선택적으로 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 전이 금속 촉매 및 하기 화학식 8의 알켄의 존재하에서 열분해된다:
상기 식에서,
R2, R4, R6및 R8은 화학식 1에 대해 이전에 정의된 바와 같다. 반응은 일반적으로 약 실온 내지 약 80℃의 온도 및 약 101 kPa(14.7 psi) 내지 약 2757 kPa(400 psi)의 압력에서 과량의 화학식 8의 화합물을 사용하여 수행된다. 분명하게는, 승압에서 약한 반응성의 알켄에 바람직한 방법인 압력 용기(봄(bomb))을 사용하는 것이 필요할 것이다. 바람직하게는, 전이 금속 촉매는 적합한 염의 형태의 로듐(II), 예를 들면 로듐(II) 아세테이트이다.
전형적인 과정은 약 50℃ 내지 약 70℃의 무수 디클로로메탄중에서 Ar이 4-메틸페닐이고 R1, R3, R5및 R7이 화학식 7에 대해 이전에 정의된 바와 같은 화학식 7의 화합물의 리튬염, 화학식 8의 화합물 및 로듐(II) 아세테이트 이량체의 혼합물을 가열하는 것을 포함한다.
이어서 기술하지는 않지만, 화학식 4 및 화학식 7의 화합물의 중간체는 적합한 시약 및 반응 조건을 사용하여 쉽게 접근할 수 있는 출발 물질로부터 제조예 부분에 기술된 방법 또는 유기 화학에 대한 표준 교과서 또는 이전의 문헌에 따른 통상적인 합성 과정과 유사하게 수득될 수 있다.
더구나, 당해 분야의 숙련자들은 화학식 1에 의해 정의된 화합물을 수득하게 하는 실시예 및 제조예 부분에서 이후 기술되는 방법의 변형 및 다른 방법을 인식할 것이다.
약학적으로, 수의학적으로 및 농업적으로 허용가능한 화학식 1의 임의의 화합물의 산 부가 염은 또한 통상적인 기법으로 제조될 수 있다. 에를 들면, 유기 염기의 용액은 순수하게 또는 적합한 용매중에서 적합한 산으로 처리되고, 생성된 염은 반응 용매의 감압하에서 증발 또는 여과에 의해 분리된다.
본 발명의 화합물, 즉 화학식 1의 화합물은 인간, 동물 및 식물에서 구충성 활성을 갖는다. 이들은 전위성 기생충의 치료에 특별하게 유용하다.
인간에서 본 발명의 화합물을 용도에 관해, 다음이 제공된다:
국소 투여용으로 적합화될 수 있는, 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 용매화물을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 구충성 약학 조성물;
약제로서 사용하기 위한, 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 전술한 것 중 하나를 함유하는 약학 조성물;
기생충 감염의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 용매화물 또는 전술한 것 중 하나를 함유하는 약학 조성물의 용도; 및
인간을 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 용매화물 또는 전술한 것 중 하나를 함유하는 약학 조성물로 치료하는 것을 포함하는 인간의 기생충 감염을 치료하는 방법.
인간을 제외한 동물에서 이들의 용도에 관해, 화합물은 단독으로 또는 예상되는 구체적인 용도, 치료되는 감염된 동물의 특별한 종 및 수반된 기생충에 적합한 배합물로 투여될 수 있다. 화합물이 투여될 수 있는 방법은 캡슐, 환괴, 정제 또는 음약에 의한 경구 투여, 전체 바르기(pour-on), 부위만 바르기(spot-on), 찍기, 분무, 무쓰, 샴푸 또는 분말 배합물로서 국소 투여를 포함하거나, 다르게는 이들은 주사(예를 들면, 피하, 근육내 또는 정맥내)에 의해 또는 삽입물로서 투여될 수 있다.
이런 배합물은 표준 수의학 실행에 따라 통상적인 방법으로 제조된다. 따라서, 캡슐, 환괴 또는 정제는 활성 성분을 붕괴제 및/또는 결합제, 예를 들면 전분,락토스, 활석 또는 마그네슘 스테아레이트 등을 추가로 함유한 적합한 미분된 희석제 또는 담체와 혼합하므로써 제조될 수 있다. 경구 음약은 활성 성분을 적합한 매질에 용해 또는 현탁하므로써 제조된다. 전체 바르기 또는 부위만 바르기 배합물은 선택적으로 휘발성 성분, 예를 들면 프로판-2-올을 첨가하여, 활성 성분을 허용가능한 액체 담체 비히클, 예를 들면 부틸 디골, 액체 파라핀 또는 비휘발성 에스테르에 용해하므로써 제조될 수 있다. 다르게는, 전체 바르기, 부위만 바르기 또는 분무용 배합물은 동물의 표면에 활성제의 잔류물을 남기기 위해 캡슐화에 의해 제조될 수 있다. 주사용 배합물은 다른 물질, 예를 들면 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 살균 용액의 형태로 제조될 수 있다. 허용가능한 액체 담체는 참기름과 같은 식물성 오일, 트리아세틴과 같은 글리세라이드, 벤질 벤조에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 프로필렌 글리콜의 지방산 유도체와 같은 에스테르 뿐만 아니라 필로리딘-2-온 및 글리세롤 포르말과 같은 유기 용매를 포함한다. 배합물은 최종 배합물이 0.01 내지 10 중량%의 활성 성분을 함유하도록 액체 담체에 활성 성분을 용해 또는 현탁하므로써 제조된다.
이들 배합물은 치료되는 감염된 동물, 감염 정도 및 유형 및 감염된 동물의 체중에 따라 이들을 함유한 활성 화합물의 중량에 따라 변할 수 있다. 비경구, 국소 및 경구 투여를 위해, 활성 성분의 전형적인 투여량 범위는 동물 체중 kg당 0.01 내지 100 mg이다. 바람직하게는, 범위는 0.1 내지 10 mg/kg이다.
다른 방법으로서, 화합물은 동물 사료와 함께 투여될 수 있고, 이 목적을 위해 농축된 사료 첨가제 또는 예비혼합물은 일반 동물 사료와 혼합하기 위해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 절지동물 해충의 억제에 유용성을 갖는다. 이들은 특별하게는 수의학, 가축 농업의 분야; 및 척추동물, 특별하게는 인간 및 가축, 예를 들면 소, 양, 염소, 말, 돼지, 가금, 개, 고양이 및 물고기를 포함하는 온혈 척추 동물에 내적 또는 외적으로 기생충인 절지동물, 예를 들면 참진드기(예를 들면, 이속데스(Isoxdes) spp., 부필루스(Boophilus) spp., 예를 들면 부필루스 미크로플루스(Boophilus microplus), 암블리오마(Amblyomma) spp., 히알로마(Hyalomma) spp., 리피세팔루스(Rhipicephalus) spp., 예를 들면 리피세팔루스 아펜디쿨라투스(Rhipicephalus appendiculatus), 하에마피살리스(Haemaphysalis) spp., 데르마센토르(Demacentor) spp., 오르니토도루스(Ornithodorus) spp.(예를 들면, 오르니토도루스 모우바타(Ornithodorus moubata)) 및 진드기(예를 들면, 다말리니아(Damalinia) spp., 데르마니수스 갈리나에(Dermanyssus Gallinae), 사르코프테스(Sarcoptes) spp., 예를 들면 사르코프테스 스카비이에(Sarcoptes scabiei), 프소로프테스(Psoroptes) ssp., 코리오프테스(Chorioptes) spp., 데모덱스(Demodex) spp., 에우트로비쿨라(Eutrombicula) spp.)를 포함하는 아카리나(Acarina); 디프테라(Diptera)(예를 들면, 아에데스(Aedes) spp., 아노펠레스(Anopheles) spp., 무스시다에(Muscidae) spp., 예를 들면 스토목시스 칼시트란스(Stomoxys calcitrans) 및 하에마토비아 이리탄스(Haematobia irritans), 히포데르마(Hypoderma) spp., 가스트로필루스(Gastrophilus) spp., 시물리움(Simulium) spp.); 헤미프테라(Hemiptera)(예를 들면, 트리아토마(Triatoma) spp.); 프티라프테라(Phtiraptera)(예를 들면, 다말리니아(Damalinia) spp., 리노그나투스(Linognatus) spp.); 시포나프테라(Siphonaptera)(예를 들면, 스테노세팔리데스(Ctenocephalides) spp.); 딕티오프테라(Dictyoptera)(예를 들면, 페리플라네타(Periplaneta) spp., 블라텔라(Blatella) spp.) 및 히메노프테라(Hymenoptera)(예를 들면, 모노모리움 파라오니스(Monomorium pharaonis)); 절지동물, 보다 특히 바구미, 나방 및 진드기를 포함하는 딱정벌레, 예를 들면 에페스티아(Ephestia) spp.(밀가루 나방), 안트레우스(Anthrenus) spp.(카페트 딱정벌레), 트리볼리움(Tribolium) spp.(밀가루 딱정벌레), 시토필루스(Sitophilus) spp.(곡물 바구미) 및 아카루스(Acarus) spp.(진드기)의 공격에 대해 저장 생산물, 예를 들면 곡식 및 밀가루, 땅콩, 동물 사료, 통나무 및 가정용 제품, 예를 들면 카페트 및 직물의 보호; 감염된 가정용 및 산업용 건물에서 바퀴벌레, 개미 및 흰개미 및 유사한 절지동물 해충의 억제; 수로, 우물, 저수지 또는 다른 흐르는 또는 정지된 물에서 모기 유충의 억제; 흰개미, 예를 들면 레티쿨리테르메스(Reticulitermes) spp., 헤테로테르메스(Heterotermes) spp., 콥토테르메스(Copototermes) spp.에 의한 건물에 대한 공격의 예방을 위한 기초, 구조 및 토양의 처리; 레피도프테라(Lepidoptera)(나비 및 나방), 예를 들면 헬리오티스 비레센스(Heliothis virescens)(담배 싹벌레), 헬리오티스 아르미오에라(Heliothis armioera) 및 헬리오티스 지에아(Heliothis zea), 스포도프테라(Spodoptera) spp., 예를 들면 스포도프테라 엑셈프타(S. exempta), 스포도프테라 리토랄리스(S.littoralis)(이집트 면 벌레), 스포도프테라 에리다니아(S. eridania)(남부 멸강나방), 마메스트라 콘피구라타(Mamestra configurata)(넓은 깃 멸강나방), 에아리아스(Earias) spp., 예를 들면 에아리아스 인술라나(E. insulana)(이집트 목화씨벌레), 펙티노포라(Pectinophora) spp., 예를 들면 펙티노포라 고시피엘라(Pectinophora gossypiella)(분홍 목화씨벌레), 오스트리니아(Ostrinia) spp., 예를 들면 오스트리니아 누빌라리스(O. nubilalis)(유럽 조명충나방의 유충), 트리코플루시아 니(Trichoplusia ni)(양배추 자벌레), 피에리스(Pieris) spp.(양배추 벌레), 라피크마(Laphyqma) spp.(멸강나방), 아그로티스(Agrotis) 및 아마테스(Amathes) spp.(야도충), 위세아나(Wiseana) spp.(포리나(porina) 나방), 칠로(Chilo) spp.(쌀줄기 구멍벌레), 트리포리자(Triporiza) spp. 및 디아트라에아(Diatraea) spp.(사탕수수 구멍벌레 및 쌀 구멍벌레), 스타르가노티스 필레리아나(Sparganothis pilleriana)(그레이프 베리 나방), 시디아 포모넬라(Cydia pomonella)(사과좀나방), 아르치프스(Archips) spp.(과실수 토트릭스(tortrix) 나방), 플루텔라 크실로스텔라(Plutella xylostella)(다이아몬드 블랙 나방)의 성충, 유충 및 알에 대한 농업용; 콜레오프테라(Coleoptera) spp.(딱정벌레), 예를 들면 히포테네무스 함페이(Hypothenemus hampei)(커피 베리 구멍벌레), 힐레시누스(Hylesinus) spp.(나무좀), 안토노무스 그란디스(Anthonomus grandis)(면 둥근 꼬투리 바구미), 아칼림마(Acalymma) spp.(오이 딱정벌레), 레마(Lema) spp., 프실리오데스(Psylliodes) spp., 레프티노타르사 데셈리네아타(Leptiotarsa decemlineata)(콜로라도 감자 딱정벌레),디아브로티카(Diabrotica) spp.(옥수수 뿌리벌레), 고노세팔룸(Gonocephalum) spp.(가선 벌레), 아그리오테스(Agriotes) spp.(방아벌레), 데르프몰레피다(Dermolepida) 및 헤테로니추스(Heteronychus) spp.,(백색 땅벌레), 파에돈 코클레아리아에(Phaedon cochleariae)(겨자 딱정벌레), 리소르호프트루스 오리조필루스(Lissorhoptrus oryzophilus)(쌀 물바구미), 멜리오에테스(Melioethes) spp.(꽃가루 딱정벌레), 세우토르힌추스(Ceutorhynchus) spp., 린추포루스(Rhynchophorus) 및 코스모폴리테스(Cosmopolites) spp.(뿌리 바구미)의 성충 및 유충; 헤미프테라(Hemiptera), 예를 들면 프실라(Psylla) spp., 베미시아(Bemisia) spp., 트리알레우로데스(Trialeurodes) spp., 아피스(Aphis) spp., 미주스(Myzus) spp., 메고우라 비시아에(Megoura viciae), 필록세라(Phylloxera) spp., 아델게스(Adelges) spp., 포로돈 후물리(Phorodon humuli)(홈 담슨 진디), 아에네올라미아(Aeneolamia) spp., 네포테틱스(Nephotettix) spp.(쌀 잎 벼룩), 엠포아스카(Empoasca) spp., 닐라파르바타(Nilaparvata) spp., 페르킨시엘라(Perkinsiella) spp., 피릴라(Pyrilla) spp., 아오니디엘라(Aonidiella) spp.(적색 깍지벌레), 코쿠스(Coccus) spp., 프세우코쿠스(Pseucoccus) spp., 헬로펠티스(Helopeltis) spp(모기 해충)., 리구스(Lygus) spp., 디스데르쿠스(Dysdercus) spp., 옥시카레누스(Oxycarenus) spp., 네자라(Nezara) spp., 니메노프테라(Nymenoptera), 예를 들면 아탈리아(Athalia) 및 세푸스(Cephus) spp.(톱 파리), 아타(Atta) spp.(잎 절단 개미), 디프테라(Diptera), 예를 들면 힐레미이아(Hylemyia) spp.(뿌리 파리), 아테리고나(Atherigona) spp. 및 클로로프스(Chloruops) spp.(새순 파리), 피토미자(Phytomyza) spp.(잠엽성 곤충), 세라티티스(Ceratitis) spp.(과일 파리), 티사노프테라(Thysanoptera), 예를 들면 트리프스 타바시(Thrips tabaci), 오르토프테라(Orthoptera), 예를 들면 로쿠스타(Locusta) 및 시스토세라카(Schistocerca) spp.(메뚜기) 및 귀뚜라미, 예를 들면 그릴루스(Gryllus) spp. 및 아체타(Acheta) spp., 콜렘볼라(Collembola), 예를 들면 스민투루스(Sminthurus) spp. 및 오니치우루스(Onychiurus) spp.(톡토기), 이소프테라, 예를 들면 오돈토테르메스(Odontotermes) spp.(흰개미), 데르마프테라(Dermaptera), 예를 들면 포르피쿨라(Forficula) spp.(집게벌레)의 성충 및 유충; 및 또한 아카리(Acari)(진드기), 예를 들면 테트라니추스(Tetranychus) spp., 파노니추스(Panonychus) spp. 및 브리오비아(Bryobia) spp.(거미 진드기), 에리오피에스(Eriophyes) spp.(벌레혹 진드기), 폴리파코타르소네무스(Polyphacotarsonemus) spp., 블라니우루스(Blaniulus) spp.(노래기), 스쿠티게렐라(Scutigerella) spp.(심필리드(symphilid)), 오니스쿠스(Oniscus) spp.(쥐며느리) 및 트리오프스(Triops) spp.(갑각류)와 같은 농업적으로 중요한 기타 절지동물에 대한 공중 보건의 유지에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 식물의 절지동물 해충의 억제에 유용성을 갖는다. 활성 화합물은 장소에 도포되고, 절지동물 감염이 일반적으로 치료되는 장소 헥타르(ha)당 약 0.005 kg 내지 약 25 kg, 바람직하게는 0.02 내지 2 kg의 활성 화합물의 비율로 억제된다. 이상적인 조건하에서, 억제되는 해충에 따라 , 더 낮은 비율이 적당한 보호를 제공할 수 있다. 반면에, 나쁜 기후 조건 및 다른 인자는 활성 성분이 더 많은 양으로 사용되는 것을 필요로 할 수 있다. 잎 도포의 경우, 0.01 내지 1 kg/ha의 비율이 사용될 수 있다.
해충이 토양매개성이면, 활성 화합물을 함유한 배합물은 임의의 편리한 방법으로 치료하기 위해 전체 영역에 공평하게 분배된다. 경우에 따라, 일반적으로 밭 또는 경작지에 도포되거나, 공격으로부터 보호될 종자 또는 식물에 가깝게 도포될 수 있다. 활성 성분은 전체 영역에 물과 함께 분무하므로써 토양으로 씻길 수 있거나, 강우의 자연 작용에 남을 수 있다. 도포하는 동안 또는 그 후에, 경우에 따라 배합물은 예를 들면 쟁기질 또는 디스킹(disking)에 의해 토양에 기계적으로 분배될 수 있다. 파종 전, 파종 시, 파종 후에 도포될 수 있으나, 싹 트기 전 또는 싹이 튼 후에 도포될 수 있다.
본 발명의 화합물은 도포점으로부터 떨어진 식물의 부분을 먹고 사는 해충을 억제하는데 유용하고, 예를 들면 잎을 먹고 사는 곤충은 본 발명의 화합물을 뿌리에 도포하므로써 죽일 수 있다. 또한, 화합물은 약주기 또는 방충 효과에 의해 식물에 대한 공격을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 밭, 마초, 재배지, 온실, 과수원, 포도밭 또는 관상 식물 및 대농장 및 숲 나무의 보호에 특히 유용하고, 예를 들면 곡초(예를 들면 옥수수, 밀, 쌀, 수수), 면, 담배, 야채 및 샐러드(예를 들면, 콩, 평지 작물, 커커비트(curcurbit), 상치, 양파, 토마토 및 후추), 밭 작물(예를 들면, 감자, 사탕무우, 땅콩, 대두, 종자유 평지), 사탕수수, 목초 및 마초(예를 들면, 옥수수, 수수,자주개자리), 재배지(예를 들면, 차, 커피, 코코아, 바나나, 팜유, 코코넛, 고무, 향신료의 재배지), 과수원 및 밭(예를 들면, 핵과 및 작은 씨 과일, 감귤, 키위, 아보카도, 망고, 올리브 및 호도의 밭), 포도밭; 온실, 정원 및 공원의 관상 식물, 꽃 및 관목, 및 숲, 재배지 및 육묘장의 숲 나무(낙엽수 및 상록수)의 보호에 특히 유용하다.
이들은 또한 잎벌(예를 들면, 우로세루스(Urocerus), 딱정벌레(예를 들면, 스콜리티드(scolytid), 플라포디드(plapodid), 리스티드(lyctid), 보스트리치드(Bostrychid), 세람비시드(cerambycid), 아노비이드(anobiid)) 또는 흰개미(예를 들면, 레티쿨리테르메스(Reticulitermes) spp., 헤테로테르메스(Heterotermes) spp., 콥토테르메스(Coptotermes) spp.)에 의한 공격으로부터 통나무(서있는, 절단된, 전환된, 저장된 또는 구조 통나무)의 보호에 유용하다.
더구나, 이들은 그대로, 밀링되거나 화합되어 제조된 제품이든지간에 나방, 딱정벌레 및 진드기의 공격으로부터 곡물, 과일, 견과, 향신료 및 담배와 같은 저장된 제품의 보호에 적용된다. 또한 나방 및 딱정벌레의 공격으로부터 천연 또는 전환된 형태(예를 들면, 카페트 또는 직물)의 피부, 털, 울 및 깃털과 같은 저장된 동물 제품이 보호되고, 딱정벌레, 진드기 및 파리의 공격으로부터 고기 및 생선이 보호된다.
본 발명의 화합물은 인간 및 가축, 예를 들면 상기 언급된 것에 해롭거나 퍼지거나 인간 및 가축에 질병의 벡터로서 작용하는 절지동물의 억제, 보다 특히 참진드기, 진드기, 기생충, 무는(biting) 파리, 똥파리 및 구더기 파리의 억제에 유용하다. 이들은 가축 감염 동물 내부에 존재하거나 피부를 먹고 살거나 동물의 혈액을 빠는 절지동물의 억제에 특별하게 유용하고, 이를 위해 이들은 경구, 비경구, 경피 또는 국소 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 양태에 따라, 화학식 1의 화합물, 또는 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 그의 염, 또는 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 이들의 용매화물을 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 수의학적 또는 농업적 배합물이 제공된다. 바람직하게는, 배합물은 국소투여용으로 적합화된다.
본 발명은 또한 구충제로서 사용하기 위해, 화학식 1의 화합물, 또는 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 그의 염, 또는 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 이들의 용매화물, 또는 임의의 상기 화합물을 함유하는 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 배합물을 제공한다.
본 발명은 또한 장소를 유효량의 화학식 1의 화합물, 또는 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 그의 염, 또는 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 이들의 용매화물, 또는 전술한 것 중 하나를 함유하는 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 배합물로 치료하는 것을 포함하는, 장소의 기생충 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 장소는 동물의 피부 또는 가죽, 또는 식물 표면, 또는 치료할 식물 주위의 토양이다.
치료에 대한 참조는 예방 뿐만 아니라 기생충 감염의 나타난 증상의 경감 및/또는 치료를 포함한다고 이해된다.
살충 활성에 대한 시험
성충 파리(스토목시스 칼시트란스(Stomoxys calcitrans))를 수집하고 CO2를 사용하여 마취한다. 시험 화합물을 함유한 아세톤 화합물(1 μl)을 각각의 파리의 흉곽에 직접 도포하고 이어서 파리를 젖은 거즈로 덮인 50 ml의 관에 조심스럽게 넣어서 CO2로부터 회복시킨다. 음의 대조군은 아세톤(1 μl)을 이들상으로 현탁시킨다. 치사율을 투여후 24시간에 평가한다. 표 1은 성충 스토목시스 칼시트란스에 대한 본 발명의 화합물을 선택성의 생체외 활성을 설명한다. 100 %의 치사율을 생성하기 위해 필요한 투여량은 μg/파리로서 최종 컬럼에 주어진다.
진드기 살충 활성에 대한 시험
8 × 6.25 cm의 크기로 절단된 화트만(등록상표) No.1 여과지상으로 아세톤 또는 에탄올과 같은 적합한 용매중의 시험 화합물의 1 mg/ml 용액을 0.5 ml씩 공평하게 피펫팅하므로써 10 μg/cm2의 투여량을 만든다. 건조시키면, 종이를 주름 기구를 사용하여 두면상에 밀봉하여 반으로 접고, 물로 적신 면 울 패드를 함유한 킬너 자(Kilner jar)에 넣는다. 이어서 자를 밀봉하고, 24시간동안 25℃에 유지했다. 다음, 약 50개의 부필루스 미크로플루스(Boophilus microplus) 유충을 처리된 종이 봉투에 도입하고, 이어서 제 3 면을 따라 주름잡아서 완전히 밀봉한다. 종이 봉투를 킬너 자에 다시 넣고, 추가의 48시간동안 25℃에서 밀봉하고 놔둔다. 이어서 종이를 제거하고, 치사율을 평가한다. 음의 대조군을 적당하게 절단된 여과지를 0.5 ml의 용매만으로 처리하고 같은 과정을 수행하므로써 제공한다. 다른 투여량에서의 활성을 시험 용액의 농도를 변화시키므로써 얻는다.
표 2는 부필루스 미크로플루스 유충에 대한 본 발명의 화합물의 선택의 생체외 활성을 설명한다. 100 %의 치사율을 생성하기 위해 필요한 투여량은 μg/cm2으로서 최종 컬럼에 주어진다.
본원에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 및 중간체의 합성은 다음의 실시예 및 제조예에 의해 설명된다.
융점은 갈렌캄프(Gallenkamp) 융점 장치를 사용하여 측정되고, 보정하지 않았다.
핵자기 공명(NMR) 스펙트럼 자료는 브루커(Bruker) AC300 또는 AM300 분광계를 사용하여 얻고, 관찰된 화학적 이동(δ)은 제안된 구조와 일치했다.
질량 스펙트럼(MS) 자료는 피니간 매트(Finnigan Mat) TSQ 7000 또는 피슨즈 인스루먼츠 트리오(Fisons Instruments Trio) 1000 분광계에서 얻었다. 인용된 계산된 및 관찰된 이온은 최소 질량의 등방성 조성물을 지칭한다.
HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다.
실온은 20 내지 25℃를 의미한다.
실시예 1
5-아미노-3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
제조예 2의 표제 화합물(1.0 g), 브로모포름(13 ml), 염화 벤질트리에틸암모늄(0.075 g), 60 % 수산화 나트륨 수용액(2 ml), 디클로로메탄(12 ml) 및 에탄올(0.5 ml)의 격렬하게 교반된 혼합물을 10일동안 환류하에서 가열하고, 이어서 냉각시키고, 물로 희석했다. 분리된 유기 상을 실리카겔(10 g)의 컬럼에 가하고, 디클로로메탄으로 용리시켰다. 적당한 분획으로부터 수득된 조생성물을 용리액으로서 아세토니트릴:물:메탄올(50:40:10)을 사용하여 C18 실리카상의 역상 HPLC에 의해 정제하여 황백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 178-179℃.δ(CDCl3): 2.28(d,2H), 2.61(t,1H), 3.80(br.s,2H), 7.8(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]516.4; C14H7Br2Cl2F3N4+H는 516.84를 요구한다.
실시예 2
3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
에탄올(10 ml), 및 수(0.5 ml)중의 수산화 나트륨(0.29 g)의 용액을 디클로로메탄(2 ml)중의 제조예 4의 표제 화합물(0.6 g)과 브로모포름(1.83 g)의 교반된 용액에 첨가한 후, 염화 벤질트리에틸암모늄(0.01 g)을 첨가했다. 반응 혼합물을 18시간동안 실온에서, 5시간동안 50℃에서, 48시간동안 실온에서, 4시간동안 50℃에서 및 18시간동안 실온에서 연속적으로 교반하고, 이어서 디클로로메탄(100 ml)과 물(100 ml)사이에서 분배했다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 증발시켜 오일을 수득하고, 용리액으로서 헥산:디클로로메탄(3:7)을 사용하여 실리카겔(10 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 헥산으로부터 필요한 물질을 결정화했다. 따라서, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. 융점 121-123℃. δ(CDCl3): 2.02(t,1H), 2.34(dd,1H), 2.88(dd,1H), 7.53(s,1H), 7.78(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]518.9; C14H6Br2Cl2F3N3+NH4는 518.86을 요구한다.
실시예 3A 및 3B
A.(-)-3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸및
B.(+)-3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
실시예 2의 표제 화합물(28.5 mg)을 키랄팍(Chiralpak, 등록상표) AD 컬럼(25 cm × 2 cm), 용리액으로서 헥산:프로판-2-올(93:7)의 혼합물 및 9 ml/분의 용리 속도를 사용하여 키랄 HPLC에 의해 분리했다.
(-)-거울상 이성질체(A)를 먼저 용리하고 백색 결정성 고체로서 수득했다. 융점 132.5-135℃.
[α]25 D-42.54°(c = 1.5 mg/ml, 메탄올)
(+)-거울상 이성질체(B)를 나중에 용리하고 백색 결정성 고체로서 수득했다. 융점 132.5-134℃.
[α]25 D-44.02°(c = 3.5 mg/ml, 메탄올)
이 후자 거울상 이성질체가 R-구조를 갖는다는 것을 X-선 결정도 분석에 의해 측정했다.
실시예 4
3-시아노-4-(2,2-디클로로사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
염화 벤질트리에틸암모늄(0.01 g) 및 에탄올(0.015 ml)을 클로로포름(0.66ml)중의 제조예 4의 표제 화합물(0.46 g)의 교반된 용액에 첨가했다. 이어서, 50 % 수산화 나트륨 수용액(0.25 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1달동안 60℃에서 교반했다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄과 물사이에서 분배하고, 이어서 유기상을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 증발시켰다. 이렇게 수득된 갈색 검을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(10 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 용리액으로서 아세토니트릴:물:메탄올(50:40:10)을 사용하여 C18 실리카상에서 역상 HPLC를 수행했다. 헥산으로부터 필요한 물질을 결정화하여 무색 판상으로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 123-126℃. δ(CDCl3): 1.84(t,1H), 2.20(dd,1H), 2.85(dd,1H), 7.53(s,1H), 7.78(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]430.6; C14H6Cl4F3N3+NH4는 430.96을 요구한다.
실시예 5
5-아미노-3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)피라졸
브로모포름(6.4 ml), 이후 에탄올(0.1 ml), 및 수(0.5 ml)중의 수산화 나트륨(0.29 g)의 용액을 디클로로메탄(2 ml)중의 제조예 6의 표제 화합물(0.5 ml)의 교반된 용액에 첨가했다. 다음, 염화 벤질트리에틸암모늄(0.01 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 13일동안 50℃에서 교반하고, 이어서 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄과 물사이에서 분배했다. 유기 상을 분리하고, 수성 상의 에틸 아세테이트 추출물과 혼합하고, 이어서 혼합된 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 용리액으로서 아세토니트릴:물:메탄올(60:30:10)을 사용하여 C18 실리카상에서 역상 HPLC를 수행하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 178-180℃. δ(CDCl3): 2.29(d,2H), 2.60(t,1H), 3.89(br.s,2H), 7.93(d,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]574.7; C13H7Br2Cl2F5N4S+H는 574.81을 요구한다.
실시예 6
3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)피라졸
초기 컬럼 크로마토그래피 정제 단계에서 용리액으로서 헥산:디클로로메탄(1:1)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 유사하게 제조예 8의 표제 화합물로부터 백색 발포체로서 수득했다. δ(CDCl3): 2.01(t,1H), 2.34(dd,1H), 2.88(dd,1H), 7.54(s,1H), 7.91(d,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]576.8; C13H6Br2Cl2F5N3S+NH4는 576.83을 요구한다.
실시예 7
3-시아노-4-사이클로프로필-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
에테르(25 ml)중의 디아조메탄의 0.2 M 용액을 25분동안 에테르(10 ml)중의 제조예 4의 표제 화합물(0.332 g) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.01 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 추가량의 에테르성 디아조메탄 용액(25 ml) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.01 g)로 처리하고, 24시간동안 교반하고, 추가로 에테르성 디아조메탄 용액(50 ml) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.01 g)로 처리하고, 추가로 24시간동안 교반하고, 이어서 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(5 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 용리액으로서 아세토니트릴:물:메탄올(50:45:5)을 사용하여 C18 실리카상에서 역상 HPLC를 수행하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 124℃. δ(CDCl3): 0.77(m,2H), 1.07(m,2H), 1.89(m,1H), 7.29(s,1H), 7.74(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]362.8; C14H8Cl2F3N3S+NH4는 363.04를 요구한다.
실시예 8
3-시아노-4-(2,2-디브로모-3,3-디메틸사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
톨루엔(2 ml)중의 제조예 10의 표제 화합물(0.15 g) 및 페닐트리브로모메틸수은(0.44 g)의 용액을 5시간동안 70℃에서 가열하고, 냉각시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 아세토니트릴:물:메탄올(60:30:10)을 사용하여 C18 실리카상에서 역상 HPLC를 수행하여 황백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 146-148℃. δ(CDCl3): 1.31(s,3H), 1.70(s,3H), 2.52(s,1H), 7.78(s,2H),7.79(s,1H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]546.7; C16H10Br2Cl2F3N3+NH4는 546.89를 요구한다.
실시예 9
3-시아노-4-(2,2-디브로모-1-메틸사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
4시간동안 반응시킨 후 반응 혼합물을 여과하고 용리액으로서 헥산:디클로로메탄(1:1)을 사용하여 실리카겔상에서 초기 컬럼 크로마토그래피 정제 단계를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 8과 유사하게 제조예 15의 표제 화합물로부터 백색 고체로서 수득했다. 융점 133-134℃. δ(CDCl3): 1.83(s,3H), 1.92(d,1H), 2.28(d,1H), 7.59(s,1H), 7.78(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]533.0; C15H8Br2Cl2F3N3+NH4는 532.88을 요구한다.
실시예 10
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(1-메틸사이클로프로필)피라졸
에테르(20 ml)중의 디아조메탄의 0.007 M 용액을 에테르(10 ml)중의 제조예 15의 표제 화합물(0.346 g) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.01 g)의 교반된 용액에 둘로 같게 나누어 첨가하고, 혼합물을 48시간동안 실온에서 교반하고, 이어서 여과했다. 반응 혼합물을 추가량의 에테르성 디아조메탄 용액(20 ml) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.01 g)로 처리하고, 24시간동안 교반하고, 여과하고, 이어서 이 순환을 반복했다. 반응 혼합물을 추가로 에테르성 디아조메탄 용액(20 ml) 및 팔라듐(II)아세테이트(0.01 g)로 처리하고, 5일동안 교반하고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 사이클로헥산으로부터 잔사를 결정화하여 황색 고체로서 표제 화합물을 제공했다. 융점 138-139℃. δ(CDCl3): 0.86(m,2H), 1.04(m,2H), 1.50(s,3H), 7.41(s,1H), 7.74(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]359.8; C15H10Cl2F3N3+H는 360.03을 요구한다.
실시예 11
3-시아노-4-(2,2-디브로모-1-메톡시사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
톨루엔(1 ml)중의 제조예 17의 표제 화합물(0.4 g) 및 페닐트리브로모메틸수은(0.76 g)의 용액을 4시간동안 60℃에서 가열하고, 냉각시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산:디클로로메탄(1:1)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 117-118℃. δ(CDCl3): 2.22(d,1H), 2.40(d,1H), 3.43(s,3H), 7.80(s,2H), 7.84(s,1H). MS(열분무):M/Z[M+H]532.1; C15H8Br2Cl2F3N3O+H는 531.84를 요구한다.
실시예 12
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)피라졸
디클로로메탄(0.3 ml)중의 제조예 18의 표제 화합물(0.04 g), 2,3-디메틸부트-2-엔(1.08 ml) 및 로듐(II) 아세테이트 이량체(0.001 g)의 용액을 30분동안 70℃로 가열하고, 추가로 30분동안 이 온도에서 유지했다. 디클로로메탄(0.3 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 추가의 1시간동안 가열하고, 냉각시키고, 디클로로메탄(5 ml)과 물(2 ml)사이에서 분배했다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시키고, 이어서 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(1 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 158-159℃. δ(CDCl3): 1.05(s,6H), 1.33(s,6H), 1.55(s,1H), 7.38(s,1H), 7.75(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]419.6; C18H16Cl2F3N3+NH4는 419.1을 요구한다.
실시예 13
3-시아노-4-(t-2,t-3-디클로로-r-1-사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
무수 디클로로메탄(7.5 ml)중의 제조예 18의 표제 화합물(0.254 g), 시스-1,2-디클로로에틸렌(7.0 g) 및 로듐(II) 아세테이트 이량체(0.054 g)의 용액을 4.5시간동안 60℃에서 가열하고, 이어서 18시간동안 실온에서 정치시켰다. 생성된 혼합물을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(50 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 138-139℃. δ(CDCl3): 2.80(t,1H), 3.80(d,2H), 7.75(s,1H), 7.80(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]431.3; C14H6Cl4F3N3+NH4는 430.96을 요구한다.
실시예 14
3-시아노-4-(t-2,t-3-디브로모-r-1-사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
반응 혼합물을 4시간동안 55℃에서 가열하고 마지막으로 t-부탄올로부터 크로마토그래피 정제 단계 후 수득된 잔사를 동결-건조하는 것을 제외하고는, 실시예 13과 유사하게 제조예 18의 표제 화합물 및 1,2-디브로모에틸렌으로부터 연한 황색 고체로서 수득했다. 융점 106-108℃. δ(CDCl3): 2.76(t,1H), 3.80(d,2H), 7.78(s,2H), 7.80(s,1H). MS(열분무):M/Z[M+H]502.0; C14H6Br2Cl4F3N3+H는 501.83을 요구한다.
실시예 15
3-시아노-4-(비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
4시간동안 55℃에서 가열한 것을 제외하고는, 실시예 13과 유사하게 제조예 18의 표제 화합물 및 사이클로펜텐으로부터 백색 고체로서 수득했다. 융점 105-106℃. δ(CDCl3): 1.41-2.06(m,9H), 7.47(s,1H), 7.75(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]403.4; C17H12Cl2F3N3+NH4는 403.07을 요구한다.
실시예 16
3-시아노-4-(비사이클로[4.1.0]헵탄-7-일)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
실시예 15와 유사하게 제조예 18의 표제 화합물 및 사이클로헥센으로부터 백색 고체로서 수득했다. 융점 113-114℃. δ(CDCl3): 0.87(m,2H), 1.21(m,2H), 1.46(m,2H), 1.59(m,2H), 1.78(t,1H), 2.04(m,2H), 7.52(s,1H), 7.77(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]417.0; C18H14Cl2F3N3+NH4는 417.09를 요구한다.
실시예 17
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(2,2-디메틸사이클로프로필)피라졸
무수 디클로로메탄(7 ml)중의 제조예 18의 표제 화합물(0.507 g) 및 로듐(II) 아세테이트 이량체(0.045 g)의 용액을 유리관이 달린 용기(50 ml의 용량)에 놓고, 이어서 질소로 두번 플러쉬했다. 반응 용기에 2-메틸프로펜을 넣고, 반응 혼합물을 2시간동안 55℃에서 가열하고, 이어서 18시간동안 실온에서 정치시켰다. 생성된 혼합물을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(50 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 매우 연한 황색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 122-123℃. δ(CDCl3): 0.70(m,1H), 0.96(s,3H), 1.00(m,1H), 1.26(s,3H), 1.74(m,1H), 7.25(s,1H), 7.76(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]390.7; C16H12Cl2F3N3+NH4는 391.07을 요구한다.
실시예 18
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(스피로[2.4]헵탄-1-일)피라졸
3시간동안만 반응 혼합물을 가열하는 것을 제외하고는, 실시예 15와 유사하게 제조예 18의 표제 화합물 및 메틸렌사이클로펜탄로부터 연한 황색 고체로서 수득했다. 융점 117-118℃. δ(CDCl3): 0.88(t,1H), 1.22(dd,1H), 1.37(m,2H), 1.74(m,6H), 1.92(dd,1H), 7.27(s,1H), 7.74(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]417.1; C18H14Cl2F3N3+NH4는 417.09를 요구한다.
실시예 19
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(2,2-디플루오로사이클로프로필)피라졸
반응 혼합물을 24시간동안 50℃ 및 2068 kPa(300 psi)에서 가열한 것을 제외하고는, 제조예 18의 표제 화합물 및 1,1-디플루오로에틸렌으로부터 수득했다. 생성물을 추가로 용리액으로서 아세토니트릴:물(55:45)을 사용하여 C18 실리카상에서 역상 HPLC를 반복하여 정제하여 백색 무정형 고체로서 표제 화합물을 수득했다. δ(CDCl3): 1.58(m,1H), 2.16(m,1H), 2.76(m,1H), 7.50(s,1H), 7.78(s,2H). MS(APCI):M/Z[M+H]382.0; C14H6Cl2F5N3+H는 381.99를 요구한다.
실시예 20
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(스피로[2.3]헥산-1-일)피라졸
반응 혼합물을 4시간동안 환류하에서 가열하는 것 및 이어서 후속적으로 실온에서 밤새 정치하는 것을 생략한 것을 제외하고는, 실시예 15와 유사하게 제조예 18의 표제 화합물 및 메틸렌사이클로부탄으로부터 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 108-110℃. δ(CDCl3): 0.79(m,1H), 1.24(m,1H), 1.86-2.39(m,7H), 7.08(s,1H), 7.76(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]403.0; C17H12Cl2F3N3+NH4는 403.07을 요구한다.
실시예 21
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(스피로[2.2]펜탄-2-일)피라졸
무수 디클로로메탄(7 ml)중의 제조예 18의 표제 화합물(0.507 g), 메틸렌사이클로프로판(5 ml) 및 로듐(II) 아세테이트 이량체(0.045 g)의 교반된 용액을 밀봉된 벽이 두꺼운 유리 용기에서 24시간동안 55℃에서 가열하고, 이어서 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 실시예 13에서와 같이 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 108-110℃. δ(CDCl3): 0.81(m,1H), 0.91(m,1H), 0.99-1.18(m,3H), 1.66(dd,1H), 2.21(dd,1H), 7.29(s,1H), 7.74(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]389.1; C16H10Cl2F3N3+NH4는 389.05를 요구한다.
실시예 22
4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸피라졸
브로모포름(1.08 ml) 이후, 수(1 ml)중의 수산화 나트륨(0.495 g)의 용액 및 에탄올(0.1 ml)을 디클로로메탄(4 ml)중의 제조예 22의 표제 화합물(0.993 g)의 교반된 용액에 첨가했다. 다음, 염화 벤질트리에틸암모늄(0.222 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6일동안 50℃에서 가열했다. 동량의 브로모포름, 수산화 나트륨 수용액 및 에탄올을 다시 첨가하고, 5일동안 50℃에서 계속 교반했다. 찬 반응 혼합물을 에테르와 물사이에서 분배하고, 이어서 수성 상을 분리하고, 에테르로 두번 추출했다. 혼합된 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시키고, 이어서 잔사를 용리액으로서 헥산:디클로로메탄(3:2)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 찬 헥산으로 분쇄하여 황백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 66.8-68.2℃. δ(CDCl3): 1.87(t,1H), 2.19(dd,1H), 2.47(s,3H), 2.64(dd,1H), 7.22(s,1H), 7.80(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]491.0; C14H9Br2Cl2F3N2+H는 490.85를 요구한다.
실시예 23
4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3,5-디메틸피라졸
브로모포름(1.1 g) 이후, 수(0.5 ml)중의 수산화 나트륨(0.175 g)의 용액 및 에탄올(0.1 ml)을 디클로로메탄(2 ml)중의 제조예 25의 표제 화합물(0.368 g)의 교반된 용액에 첨가했다. 다음, 염화 벤질트리에틸암모늄(0.01 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4일동안 환류하에서 가열했다. 동량의 브로모포름, 수산화 나트륨 수용액 및 에탄올을 다시 첨가하고, 9일동안 환류하에서 계속 교반했다. 찬 반응 혼합물을 디클로로메탄(20 ml)으로 희석하고, 이어서 이 혼합물을 물(15 ml)로 세번 및 염수(10 ml)로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산 및 이어서 헥산:에테르:디클로로메탄(8:1:1)을 사용하여 실리카겔(30 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 용리액으로 아세토니트릴:물:메탄올(60:30:10)을 사용하여 C18 실리카상에서 역상 HPLC를 수행하여 오일로서 표제 화합물을 수득했다. δ(CDCl3): 1.93(t,1H), 2.10(s,3H), 2.19(dd,1H), 2.36(s,3H), 2.60(dd,1H), 7.73(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]504.9; C15H11Br2Cl2F3N2+H는 504.87을 요구한다.
실시예 24
4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-3-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)피라졸
수(1 ml)중의 수산화 나트륨(0.64 g)의 용액 및 에탄올(0.1 ml)을 디클로로메탄(2 ml)중의 제조예 28의 표제 화합물(1.0 g), 브로모포름(2 ml) 및 염화 벤질트리에틸암모늄(0.04 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간동안 환류하에서 가열하고, 이어서 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄과 물사이에서 분배하고, 이어서 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트(50:1)를 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하고, 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트(19:1)를 사용하여 유사한형태로 추가로 정제한 후, 프로판-2-올로 분쇄하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 84-86℃. δ(CDCl3): 1.79(t,1H), 2.19(dd,1H), 2.44(s,3H), 2.63(dd,1H), 7.18(s,1H), 7.44(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]456.8; C13H9Br2Cl3N2+H는 456.83을 요구한다.
실시예 25
4-(2,2-디클로로사이클로프로필)-3-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)피라졸
수산화 나트륨의 50 % 수용액(2 ml)를 에탄올(2 ml)과 디클로로메탄(2 ml)의 혼합물중의 제조예 28의 표제 화합물(1.0 g), 클로로포름(7 ml) 및 염화 벤질트리에틸암모늄(0.08 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 16시간동안 환류하에서 가열했다. 추가량의 클로로포름(3 ml), 염화 벤질트리에틸암모늄(0.04 g) 및 수산화 나트륨 용액(1 ml)을 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 16시간동안 환류하에서 교반하고, 냉각시키고, 디클로로메탄과 물사이에서 분배했다. 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트(19:1)를 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하고, 용리액으로서 아세토니트릴:물:메탄올(60:30:10)을 사용하여 C18 실리카상에서 역상 HPLC를 수행하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득했다. δ(CDCl3): 1.61(t,1H), 2.02(dd,1H), 2.42(s,3H), 2.63(dd,1H), 7.20(s,1H), 7.47(s,2H).MS(열분무):M/Z[M+H]368.8; C13H9Cl5N2+H는 368.93을 요구한다.
실시예 26A 및 26B
A.4-(c-2-브로모-r-1-사이클로프로필)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸및
B.4-(t-2-브로모-r-1-사이클로프로필)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
수소화 트리-n-부틸주석(0.9 g)을 스포이트를 통해 -10℃에서 톨루엔(10 ml)중의 실시예 2의 표제 화합물(0.504 g)의 교반된 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5시간동안 교반하고, 3일동안 -20℃에 유지하고, 다시 실온으로 가온시키고, 이어서 추가의 수소화 트리-n-부틸주석(0.9 g)으로 처리했다. 이 혼합물을 추가의 24시간동안 교반하고, 물로 처리하고, 이어서 30분후, 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 혼합된 유기 상을 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 갈색 오일을 수득하고, 용리액으로서 헥산:디클로로메탄(4:1) 및 이어서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 디프로프-2-일 에테르로부터 필요한 생성물을 결정화하여 회백색 고체로서 이성질체 A를 수득했다. 융점 120.5-121℃. δ(CDCl3): 1.22(m,1H), 1.82(m,1H), 2.29(m,1H), 3.40(m,1H), 7.47(s,1H), 7.78(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]441.0; C14H7BrCl2F3N3+NH4는 440.95를 요구한다.
용리액으로서 아세토니트릴:물:메탄올(50:40:10)을 사용하여 C18 실리카상에서 역상 HPLC에 의한 결정화에 의해 모액을 정제하여 회백색 고체로서 이성질체 B를 수득했다. 융점 126℃. δ(CDCl3): 1.59(m,1H), 1.62(m,1H), 2.40(m,1H), 3.14(m,1H), 7.39(s,1H), 7.78(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]441.4; C14H7BrCl2F3N3+NH4는 440.95를 요구한다.
실시예 27
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(1-트리플루오로메틸사이클로프로필)피라졸
크실렌(250 ml)중의 제조예 31의 표제 화합물(31 g)의 용액을 16시간동안 약한 환류하에서 가열하고, 이어서 감압하에서 증발시켜 용매를 제거했다. 생성된 잔사를 용리액으로서 헥산 및 이어서 헥산:에테르(8:1)를 사용하여 실리카겔(1 kg)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 사이클로헥산으로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 141℃. δ(CDCl3): 1.24(m,2H), 1.52(m,2H), 7.72(s,1H), 7.78(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]431.3; C15H7Cl2F6N3+NH4는 431.0을 요구한다.
실시예 28
5-클로로-3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
디클로로메탄(1 ml)중의 제조예 33의 표제 화합물(0.288 g)의 교반된 용액에브로모포름(0.275 ml)을 첨가한 후, 수(0.25 ml)중의 수산화 나트륨(0.126 g)의 용액 및 에탄올(0.05 ml)을 첨가했다. 이어서, 염화 벤질트리에틸암모늄(0.006 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간동안 실온에서 격렬하게 교반하고, 7시간동안 50℃에서 가열하고, 이어서 24시간동안 실온에서 교반했다. 24시간동안 50℃에서 추가로 가열한 후, 브로모포름(0.275 ml), 수(0.25 ml)중의 수산화 나트륨(0.126 g)의 용액 및 에탄올(0.05 ml)을 첨가하고, 72시간동안 계속 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에테르와 물사이에서 분배하고, 수성 상을 분리하고, 에테르로 두번 추출했다. 혼합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시키고, 이어서 잔사를 용리액으로서 헥산:디클로로메탄(3:2)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 헥산으로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 103.5-104.2℃. δ(CDCl3): 2.31(dd,1H), 2.42(t,1H), 2.78(dd,1H), 7.80(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]552.9; C14H5Br2Cl3F3N3+NH4는 552.82를 요구한다.
실시예 29
4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸
디클로로메탄(3 ml)중의 제조예 36의 표제 화합물(0.530 g)의 교반된 용액에 브로모포름(0.49 ml)를 첨가한 후, 수(1 ml)중의 수산화 나트륨(0.226 g)의 용액 및 에탄올(0.1 ml)을 첨가했다. 이어서, 염화 벤질트리에틸암모늄(0.01 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3일동안 50℃에서 가열했다. 브로모포름(0.49 ml), 수(1 ml) 중의 수산화 나트륨(0.226 g)의 용액 및 에탄올(0.1 ml)을 첨가하고, 5일동안 계속 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에테르와 물사이에서 분배하고, 수성 상을 분리하고, 에테르로 두번 추출했다. 혼합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시키고, 이어서 잔사를 용리액으로서 헥산:에테르:디클로로메탄(1:1:2)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 용리액으로서 아세토니트릴:물:메탄올(60:30:1)을 사용하여 C18 실리카상에서 역상 HPLC를 수행하여 녹황색 검으로서 표제 화합물을 수득했다. δ(CDCl3): 1.87(t,1H), 2.28(dd,1H), 2.84(dd,1H), 7.40(s,1H), 7.82(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]544.6; C14H6Br2Cl2F6N2+H는 544.83을 요구한다.
실시예 30
4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-페닐피라졸
디클로로메탄(4 ml)중의 제조예 40의 표제 화합물(0.3 g)의 교반된 용액에 브로모포름(1 ml)을 첨가한 후, 수(0.1 ml)중의 수산화 나트륨(0.125 g)의 용액 및 에탄올(0.1 ml)을 첨가했다. 이어서, 염화 벤질트리에틸암모늄(0.022 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5일동안 50℃에서 가열하고, 냉각시키고, 디클로로메탄(10 ml)와 물(10 ml)사이에서 분배했다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 증발시키고, 이어서 잔사를 헥산:에테르(100:0 내지95:5 내지 90:10 내지 0:100)의 용리 구배를 사용하여 실리카겔(70 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 용리액으로서 아세토니트릴:물:메탄올(60:30:1)을 사용하여 C18 실리카상에서 역상 HPLC를 수행했다. HPLC 컬럼으로부터 필요한 분획을 농축하고 디클로로메탄(20 ml)으로 세번 추출했다. 혼합된 추출물을 동결 건조시켜 황백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 47-48℃. δ(CDCl3): 1.86(t,1H), 2.22(dd,1H), 2.80(dd,1H), 7.35(s,1H), 7.40-7.60(m,3H), 7.75(s,2H), 7.92(d,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]553.5; C19H11Br2Cl2F3N2+H는 552.87을 요구한다.
실시예 31
4-(1-클로로디플루오로메틸사이클로프로필)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
4시간동안 가열하고, 크로마토그래피 용리액으로서 헥산:에테르(8:1)를 사용하고, 후속의 결정화가 없는 것을 제외하고는, 실시예 27과 유사하게 제조예 44의 표제 화합물로부터 백색 고체로서 수득했다. 융점 124-125℃. δ(CDCl3): 1.24(m,2H), 1.58(m,2H), 7.74(s,1H), 7.74(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]446.9; C15H7Cl3F5N3+NH4는 447.0을 요구한다.
실시예 32
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(1-에틸사이클로프로필)피라졸
에테르(30 ml)중의 디아조메탄의 0.467 M 용액을 2분동안 에테르(5 ml)중의 제조예 47의 표제 화합물(3 g) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.025 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 추가량의 에테르성 디아조메탄 용액(30 ml) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.025 g)로 처리하고, 4시간 더 교반하고, 여과하고, 이어서 추가로 에테르성 디아조메탄 용액(30 ml) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.025 g)로 처리하고, 40시간 더 교반하고, 여과하고, 이어서 추가로 에테르성 디아조메탄 용액(30 ml) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.025 g)로 처리하고, 88시간 더 교반하고, 여과하고, 이어서 추가로 에테르성 디아조메탄 용액(30 ml) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.025 g)로 처리하고, 2시간 더 교반하고, 여과하고, 이어서 추가로 에테르성 디아조메탄 용액(30 ml) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.025 g)로 처리하고, 18시간 더 교반하고, 이어서 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 아세토니트릴:물(60:40)을 사용하여 C18 실리카상에서 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 118-119℃. δ(CDCl3): 0.80(m,2H), 0.90(m,5H), 1.63(m,2H), 7.44(s,1H), 7.77(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]390.8; C16H12Cl2F3N3+NH4는 391.1을 요구한다.
실시예 33
3-시아노-4-(2,2-디브로모-1-에틸사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
톨루엔(4 ml)중의 제조예 47의 표제 화합물(105 mg) 및 페닐트리브로모메틸수은(160 mg)의 용액을 2시간동안 70℃에서 가열하고, 이어서 톨루엔(2 ml)중의 페닐트리브로모메틸수은(180 mg)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 16시간동안 70℃에서 가열하고, 추가의 페닐트리브로모메틸수은(230 mg)을 첨가하고, 혼합물을 4시간동안 70℃에서 가열하고, 추가의 페닐트리브로모메틸수은(310 mg)을 첨가하고, 혼합물을 2시간동안 70℃에서 가열하고, 추가의 페닐트리브로모메틸수은(310 mg)을 첨가하고, 혼합물을 16시간동안 70℃에서 가열하고, 이어서 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 용리액으로서 헥산 및 이어서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(10 g)을 통해 여과하고, 필요한 용리물 분획을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄:헥산(1:4)을 사용하여 실리카겔(10 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 용리액으로서 아세토니트릴:물:메탄올(60:30:10)을 사용하여 C18 실리카상에서 역상 HPLC를 수행하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 107-108℃. δ(CDCl3): 1.04(t,3H), 1.90(m,2H), 2.19(m,2H), 7.62(s,2H), 7.79(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]530.0; C16H10Br2Cl2F3N3+H는 529.9를 요구한다.
실시예 34
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(1-펜타플루오로에틸사이클로프로필)피라졸
용리액으로서 아세토니트릴:물:메탄올(60:30:10)로 C18 실리카상에서 역상HPLC를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 31과 유사하게 제조예 50의 표제 화합물로부터 백색 고체로서 수득했다. 융점 105-106℃. δ(CDCl3): 1.24(m,2H), 1.55(m,2H), 7.67(s,1H), 7.77(s,2H). MS(전기분무):M/Z[M+H]464.0; C16H7Cl2F8N3+H는 464.0을 요구한다.
실시예 35
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(1-헵타플루오로프로필사이클로프로필)피라졸
3시간동안 가열하고 사이클로헥산으로부터 후-크로마토그래피 결정화를 수행하는 것을 제외하고는, 실시예 31과 유사하게 제조예 53의 표제 화합물로부터 백색 고체로서 수득했다. 융점 95-96℃. δ(CDCl3): 1.23(m,2H), 1.54(m,2H), 7.65(s,1H), 7.74(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]514.2; C17H7Cl2F10N3+H는 514.0을 요구한다.
실시예 36
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(1-트리플루오로메틸사이클로프로필)피라졸
크실렌(8 ml)과 톨루엔(1 ml)의 혼합물중의 제조예 55의 표제 화합물(130 mg)의 용액을 7시간동안 약한 환류하에서 가열하고, 이어서 16시간동안 실온에서 정치시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고, 생성된 잔사를 용리액으로서 아세토니트릴:물:메탄올(45:45:10)을 사용하여 C18 실리카상에서 역상 HPLC에 의해정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 178-179℃. δ(CDCl3): 1.13(m,2H), 1.48(m,2H), 3.91(br.s,2H), 7.80(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]429.1; C15H8Cl2F6N4+H는 429.0을 요구한다.
실시예 37
1-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)피라졸
톨루엔(5 ml)중의 제조예 58의 표제 화합물(0.50 g) 및 페닐트리브로모메틸수은(1.0 g)을 1.5시간동안 질소하에서 70℃에서 가열했다. 추가의 페닐트리브로모메틸수은(0.50 g)을 첨가하고, 추가의 72시간동안 계속 가열했다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 에테르와 물사이에서 분배하고, 수성 상을 분리하고, 에테르로 두번 추출했다. 혼합된 추출물을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 증발시켰다. 갈색 오일인 조생성물(0.50 g)을 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제의 화합물을 수득했다. 융점 81-83℃. δ(CDCl3): 2.05(t,1H), 2.33(dd,1H), 2.85(dd,1H), 8.20(dd,1H), 8.23(s,1H), 8.70(s,1H). MS(열분무):M/Z[M+H]467.9; C13H6Br2ClF3N4+H는 467.9를 요구한다.
실시예 38
3-아세틸-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
에테르(25 ml)중의 실시예 2의 표제 화합물(3.42 g)의 용액을 반응 온도를 2℃ 이하로 유지하면서 질소하에서 에테르(2.26 ml)중의 요오드화 메틸마그네슘의 3.0 M 용액과 무수 에테르(25 ml)의 교반된 얼음으로 냉각된 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간동안 환류하에서 가열하고, 이어서 추가의 3 M 에테르성 요오드화 메틸마그네슘 용액(0.5 ml)으로 처리했다. 이 혼합물을 1시간동안 환류하에서 가열하고, 이어서 18시간동안 실온에서 교반했다. 추가량의 에테르성 요오드화 메틸마그네슘 용액(1 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간동안 환류하에서 가열하고, 이어서 진한 염산(2 ml)과 얼음(10 g)의 교반된 혼합물에 부었다. 에테르로 세번 추출한 후, 혼합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 증발시켜 조생성물을 수득하고, 용리액으로서 헥산:디클로로메탄(1:1)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 헥산으로부터 결정화하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 149.5-150.3℃. δ(CDCl3): 1.78(dd,1H), 2.24(dd,1H), 2.69(s,3H), 3.37(dd,1H), 7.34(s,1H), 7.78(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]536.3; C15H9Br2Cl2F3N2O+NH4는 535.88을 요구한다.
실시예 39
4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-(1-하이드록시에틸)피라졸
테트라하이드로푸란(4.61 ml)중의 보란:테트라하이드로푸란 착체의 1 M 용액을 질소하에서 약 -50℃의 무수 테트라하이드로푸란(5 ml)중의 실시예 38의 표제 화합물(0.40 g)의 교반된 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 4시간동안 교반하고, 이어서 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산:에테르(3:1)를 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일성 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. δ(CDCl3): 1.55(s,1H), 1.75(d,3H), 1.80(t,1H), 2.20(dd,1H), 2.95(dd,1H), 5.20(m,1H), 7.25(s,1H), 7.70(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]521.0; C15H11Br2Cl2F3N2O+H는 520.86을 요구한다.
실시예 40
4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-에틸피라졸
트리에틸실란(0.22 ml)을 반응온도를 -75℃ 이하로 유지하면서 약 -75℃의 디클로로메탄(5 ml)중의 실시예 39의 표제 화합물(0.18 g)의 교반된 용액에 첨가했다. 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(0.17 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이어서 추가의 24시간동안 교반했다. 다음, 혼합물을 약 -70℃로 냉각시키고, 추가의 트리에틸실란(0.22 ml) 및 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(0.17 ml)를 첨가하고, 냉각욕을 제거하고, 4일동안 실온에서 계속 교반했다. 생성된 혼합물을 묽은 염산으로 세척하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 두번 추출했다. 혼합된 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시키고, 이어서 잔사를 용리액으로서 헥산:에테르(2:1)를 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물을 수득했다. δ(CDCl3): 1.45(t,3H), 1.80(t,1H), 2.20(dd,1H), 2.65(dd,1H), 2.85(q,2H), 7.20(s,1H), 7.70(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]504.9; C15H11Br2Cl2F3N2+H는 504.87을 요구한다.
실시예 41
4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-(2-하이드록시프로프-2-일)피라졸
에테르(5 ml)중의 실시예 38의 표제 화합물(0.30 g)의 용액을 반응 온도를 2℃ 이하로 유지하면서 질소하에서 요오드화 메틸마그네슘의 3.0 M 용액(0.21 ml)과 무수 에테르(5 ml)의 교반된 얼음으로 냉각된 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간동안 환류하에서 가열하고, 냉각시키고, 이어서 진한 염산(2 ml)과 얼음(10 g)의 교반된 혼합물에 부었다. 에테르로 세번 추출한 후, 혼합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 증발시켜 조생성물을 수득하고, 톨루엔으로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 132.1-132.7℃. δ(CDCl3): 1.80(s,6H), 1.82(t,1H), 2.20(dd,1H), 2.55(s,1H), 3.05(dd,1H), 7.20(s,1H), 7.70(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]534.4; C16H13Br2Cl2F3N2O+H는 534.88을 요구한다.
실시예 42
4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-(프로프-2-일)피라졸
트리에틸실란(0.14 ml)를 반응온도를 -70℃ 이하로 유지하면서 약 -75℃의 디클로로메탄(5 ml)중의 실시예 41의 표제 화합물(0.115 g)의 교반된 용액에 첨가했다. 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(0.11 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5시간동안 약 -70℃에서 유지시킨 후, 실온으로 가온시켰다. 추가의 24시간 후, 혼합물을 묽은 염산으로 세척하고, 이어서 수성 상을 에테르로 두번 추출했다. 혼합된 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시켜 조생성물을 생성하고, 용리액으로서 헥산:에테르(4:1)를 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물을 수득했다. δ(CDCl3): 1.40(d,6H), 1.80(t,1H), 2.20(dd,1H), 2.70(dd,1H), 3.20(sept,1H), 7.15(s,1H), 7.70(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]518.4; C16H13Br2Cl2F3N2+H는 518.89를 요구한다.
실시예 43
4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-포르밀피라졸
헥산중의 수소화 디이소부틸알루미늄의 1 M 용액(1.5 ml)을 무수 테트라하이드로푸란(15 ml)중의 실시예 2의 표제 화합물(0.50 g)의 교반된 얼음으로 냉각된용액에 5분동안 적가했다. 1시간 후, 반응 혼합물을 추가량의 수소화물 용액(2.25 ml)으로 처리하고, 18시간동안 교반하고, 이어서 산성화된 수성 메탄올에 부었다. 이 혼합물을 에테르로 두번 추출하고, 이어서 혼합된 추출물을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 증발시켰다. 생성된 잔사를 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 표제 화합물을 수득했다. δ(CDCl3): 1.80(dd,1H), 2.28(dd,1H), 3.32(dd,1H), 7.39(s,1H), 7.78(s,2H), 10.19(s,1H). MS(열분무):M/Z[M+H]504.7; C14H7Br2Cl2F3N2O+H는 504.83을 요구한다.
실시예 44
4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-디플루오로메틸피라졸
사불화 디에틸아미노황(0.13 g)을 디클로로메탄(5 ml)중의 실시예 43의 표제 화합물(0.20 g)의 교반된 용액에 첨가했다. 실온에서 추가의 3시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 두번 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트(19:1)를 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 99-101℃. δ(CDCl3): 1.85(t,1H), 2.25(dd,1H), 2.95(dd, 1H), 6.87(t,1H), 7.38(s,1H), 7.74(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]526.5; C14H7Br2Cl2F5N2+H는 526.84를 요구한다.
실시예 45
4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-3-디클로로메틸-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
오불화 인(0.17 g)을 에테르(10 ml)중의 실시예 43의 표제 화합물(0.20 g)의 교반된 용액에 첨가했다. 추가의 24시간 후, 추가의 오불화 인(0.17 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 24시간동안 교반한 후, 감압하에서 증발시켰다. 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트(19:1)를 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 87-89℃. δ(CDCl3): 1.90(t,1H), 2.29(dd,1H), 3.12(dd,1H), 6.96(s,1H), 7.30(s,1H), 7.72(s,2H). MS(APCI):M/Z[M+H]559.2; C14H7Br2Cl4F3N2+H는 558.78을 요구한다.
실시예 46
3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,4,6-트리클로로페닐)피라졸
제조예 61의 표제 화합물(2.0 g), 1 내지 3 % 에탄올로 안정화된 96 % 브로모포름(6.5 ml), 수산화 나트륨(1.0 g), 물(1.0 ml), 에탄올(0.14 ml), 디클로로메탄(6.5 ml) 및 염화 벤질트리에틸암모늄(80 mg)의 혼합물을 6시간동안 약 40℃에서 약한 환류하에서 빠르게 교반하고, 이어서 18시간동안 실온에서, 및 다시 6시간동안 약 40℃에서 교반했다. 추가의 수산화 나트륨(0.3 g), 물(0.6 ml) 및 4급 암모늄염 촉매(130 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간동안 약 40℃에서, 이어서 10시간동안 실온에서 격렬하게 교반했다. 추가의 촉매(100 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간동안 약 40℃에서 및 이어서 66시간동안 실온에서 교반했다. 추가의 촉매(100 mg) 및 추가의 디클로로메탄(2.0 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간동안 약 40℃에서, 18시간동안 실온에서, 7시간동안 약 40℃에서, 18시간동안 실온에서, 7시간동안 약 40℃에서, 및 18시간동안 실온에서 교반했다. 마지막으로, 추가의 96 % 브로모포름(3.0 ml), 50 % 수산화 나트륨 수용액(0.5 ml), 디클로로메탄(3.0 ml) 및 촉매(150 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1주일동안 실온에서 교반하고, 이어서 디클로로메탄(100 ml)과 물(50 ml)사이에서 분배했다. 분리된 유기 상을 물(50 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시켜 검정색 검을 생성하고, 용리액으로서 헥산 및 이어서 헥산:에테르:디클로로메탄(8:1:1)을 사용하여 실리카겔(100 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 매우 연한 황색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 164℃. δ(CDCl3): 2.02(t,1H), 2.34(dd,1H), 2.87(dd,1H), 7.48(s,1H), 7.51(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]484.6; C13H6Br2Cl3N3+NH4는 484.8을 요구한다.
실시예 47
3-시아노-4-(2,2-디클로로사이클로프로필)-1-(2,4,6-트리클로로페닐)피라졸
제조예 61의 표제 화합물(2.0 g), 클로로포름(6.0 ml), 수산화 나트륨(1.0 g), 물(1 ml), 에탄올(0.2 ml), 디클로로메탄(6.5 ml) 및 염화 벤질트리에틸암모늄(150 mg)의 혼합물을 66시간동안 약 40℃에서 빠르게 교반했다.추가의 수산화 나트륨(0.5 g), 물(1.0 ml), 디클로로메탄(4 ml) 및 4급 암모늄염 촉매(180 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90시간동안 약 40℃에서 교반했다. 추가의 촉매(150 mg), 디클로로메탄(5.0 ml), 50 % 수산화 나트륨 수용액(0.5 ml) 및 클로로포름(3.0 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10일동안 약 36℃에서 교반하고, 이어서 디클로로메탄(100 ml)과 물(50 ml)사이에서 분배했다. 분리된 유기상을 물(50 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시켜 검정색 검을 수득하고, 용리액으로서 헥산:에테르:디클로로메탄(8:1:1)을 사용하여 실리카겔(80 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 157.8℃. δ(CDCl3): 1.85(t,1H), 2.19(dd,1H), 2.85(dd,1H), 7.49(s,1H), 7.52(s,2H). MS(열분무):[M/Z+NH4]396.8; C13H6Cl5N3+NH4는 396.9를 요구한다.
실시예 48
5-아미노-3-시아노-4-(2,2-디클로로사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)피라졸
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)-4-에테닐피라졸(국제 특허 공개공보 제 WO-A-97/07102 호; 0.50 g), 클로로포름(3.0 ml), 수(0.25 ml)중의 수산화 나트륨(0.25 g)의 용액, 에탄올(2방울), 디클로로메탄(2.0 ml) 및 염화 벤질트리에틸암모늄(25 mg)의 격렬하게 교반된 혼합물을 18시간동안 환류하에서 가열하고, 이어서 추가의 클로로포름(3.0 ml) 및 4급 암모늄염 촉매(25mg)를 첨가하고, 78시간동안 계속 환류하에서 교반했다. 추가의 클로로포름(3.0 ml) 및 촉매(25 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 4일동안 환류하에서 교반하고, 이어서 디클로로메탄(30 ml)과 물(30 ml)사이에서 분배했다. 분리된 유기 상을 물(20 ml) 두번 및 포화 염수(20 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시켜 어두운 갈색 오일을 수득했다. 이 조물질을 (i) 용매로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(1.5 g)상으로 예비 흡수 후, 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트(7:3)를 사용하여 실리카겔(20 g)상에서 컬럼 크로마토그래피; (ii) 용리액으로서 아세토니트릴:물(70:30)을 사용하여 C18 실리카상에서 역상 HPLC; 및 (iii) 용리액으로서 아세토니트릴:메탄올:물(50:10:40)을 사용하여 C18 실리카상에서 추가의 역상 HPLC에 의해 정제하여 황백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 90-95℃. δ(CDCl3): 2.23(m,2H), 2.56(t,1H), 3.84(br.s,2H), 7.83(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]487.3; C13H7Cl4F5N4S+H는 486.9를 요구한다.
실시예 49
3-시아노-4-(2,2-디클로로사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)피라졸
출발 물질로서 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)-4-에테닐피라졸(국제 특허 공개공보 제 WO-A-97/07102 호) 및 실시예 48의 과정을 사용하여 반응을 수행했다. 조질의 어두운 갈색의 오일을 (i) 용매로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(1.5 g)상으로 예비 흡수 후, 용리액으로서 헥산:에테르:디클로로메탄(8:1:1)을 사용하여 실리카겔(15 g)상에서 컬럼 크로마토그래피; (ii) 생성된 연한 황색 오일을 디이소프로필 에테르로 분쇄한 후, 여과하고, 여액을 감압하에서 증발시켜 정치시 응고된 황색 오일을 수득함; (iii) 용리액으로서 아세토니트릴:물(70:30)을 사용하여 C18 실리카상에서 역상 HPLC; (iv) 용리액으로서 헥산 및 이어서 디클로로메탄을 사용하여 헥산으로 예비 세척된 C18 실리카상에서 추가의 역상 HPLC; 및 (v) 생성된 오일을 메탄올에 용해한 후, 혼탁해질 때까지 용액에 물을 첨가한 후 냉각에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 78-80℃. δ(CDCl3): 1.87(t,1H), 2.20(m,1H), 2.85(m,1H), 7.53(s,1H), 7.93(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]489.1; C13H6Cl4F5N3S+NH4는 488.9를 요구한다.
제조예 1
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도피라졸
N-요오도숙신이미드(3.52 g)를 5분동안 실온에서 아세토니트릴(60 ml)중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸(유럽 특허 제 EP-A-0295117 호; 5.0 g)의 교반된 용액에 나누어 첨가했다. 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜 필요한 조생성물(8.2 g)을 수득하고, 숙신이미드를 함유함에도 불구하고 추가의 정제 없이 사용할 수 있다.
경우에 따라, 디클로로메탄과 물사이에서 조생성물을 분배하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 증발시키고, 이어서 생성된 황색 고체를 헥산으로 분쇄하므로써 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 213℃(분해).
제조예 2
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에테닐피라졸
트리-n-부틸(비닐)주석(4.25 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.3 g)을 실온에서 디메틸포름아미드(10 ml)중의 제조예 1의 표제 화합물(2.0 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간동안 75℃에서 가열하고, 이어서 추가의 60시간동안 실온에서 교반한 후, 물로 희석했다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 혼합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 증발시켜 검정색 오일로서 조생성물(6.0 g)을 수득하고, 용리액으로서 헥산:디클로로메탄(1:1)을 사용하여 실리카겔(200 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 186-187℃. δ(CDCl3): 3.85(s,2H), 5.41(d,1H), 5.70(d,1H), 6.52(dd,1H), 7.80(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]347.0; C13H7Cl2F3N4+H는 347.0을 요구한다.
제조예 3
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도피라졸
t-부틸 니트라이트(144 ml)를 65℃의 테트라하이드로푸란(720 ml)중의 제조예 1의 표제 화합물(90 g)의 교반된 용액에 30분동안 첨가했다. 65℃에서 3시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 증발시키고, 이어서 잔사를 프로판올로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 83-84℃. δ(CDCl3):7.70(s,1H), 7.79(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]448.8; C11H3Cl2F3IN3+NH4는 448.9를 요구한다.
제조예 4
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에테닐피라졸
디메틸포름아미드(350 ml)중의 제조예 3의 표제 화합물(58 g), 트리-n-부틸(비닐)주석(116 ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(3.5 g)의 용액을 3시간동안 75℃에서 교반하고, 이어서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에테르(600 ml)와 물(600 ml)사이에서 분배하고, 이어서 유기 상을 물로 다섯번 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시켰다. 프로판-2-올로부터 잔사를 결정화하여 연한 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 75-76℃. δ(CDCl3): 5.50(d,1H), 5.94(d,1H), 6.64(dd,1H), 7.64(s,1H), 7.77(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]349.5; C13H6Cl2F3N3+NH4는 349.02를 요구한다.
제조예 5
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)-4-요오도피라졸
N-요오도숙신이미드(11.5 g)를 실온에서 아세토니트릴(100 ml)중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)피라졸(국제 특허 공개공보 제 WO-A-93/06089 호; 18.95 g)의 교반된 용액에 5분동안 넷으로 나누어 첨가했다. 추가의 15분 후, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔여 고체를 디클로로메탄과 물의 혼합물로 처리했다. 불용성 물질을 여과에 의해 수거하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이어서 이 용액을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시켜 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 253℃. δ(CDCl3): 3.94(br.s,2H), 7.92(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]521.9; C10H4Cl2F5IN4S+NH4는 521.88을 요구한다.
제조예 6
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)-4-에테닐피라졸
트리-n-부틸(비닐)주석(4.5 ml)을 실온에서 디메틸포름아미드(32 ml)중의 제조예 5의 표제 화합물(5.05 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 교반된 탈기된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분동안 70℃로 가열했다. 70℃에서 추가의 1시간 후, 트리-n-부틸(비닐)주석(4.5 ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.175 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 70℃에서 가열하고, 이어서 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 에테르와 물사이에서 분배하고, 이어서 분리된 유기 상을 수성 상의 에테르 추출물과 혼합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 증발시켜 갈색 페이스트를 수득하고, 헥산으로 분쇄했다. 생성된 갈색 고체를 에틸 아세테이트로 처리하고, 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 증발시키고, 잔사를 톨루엔으로부터 결정화하여 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 227-228℃. δ(CDCl3): 3.86(s,2H), 5.41(d,1H), 5.68(d,1H), 6.50(dd,1H), 7.92(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]405.1; C12H7Cl2F5N4S+H는404.98을 요구한다.
제조예 7
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)-4-요오도피라졸
테트라하이드로푸란(15 ml)중의 t-부틸 니트라이트(3.1 g)의 용액을 테트라하이드로푸란(35 ml)중의 제조예 5의 표제 화합물(2.5 g)의 교반된 용액에 30분동안 적가하고, 이어서 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 프로판-2-올로부터 잔사를 결정화하여 분홍색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 179-180℃. δ(CDCl3): 7.66(s,1H), 7.90(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]506.4; C10H3Cl2F5IN3S+NH4는 506.87을 요구한다.
제조예 8
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)-4-에테닐피라졸
트리-n-부틸(비닐)주석(4.2 ml)을 실온에서 디메틸포름아미드(32 ml)중의 제조예 7의 표제 화합물(1.23 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.09 g)의 교반된 탈기된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.5시간동안 70℃에서 가열한 후, 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 헥산으로 분쇄하고, 생성된 고체를 디클로로메탄에 용해시키고 용리액으로서 헥산 및 이어서 헥산:디클로로메탄(80:20)을 사용하여 실리카겔(60 g)상에서 용액을 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 156℃. δ(CDCl3): 5.50(d,1H), 5.95(d,1H), 6.63(dd,1H), 7.77(s,1H), 7.92(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]406.8;C12H6Cl2F5N3S+NH4는 406.99를 요구한다.
제조예 9
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-포르밀피라졸
제조예 4의 표제 화합물(0.1 g), t-부탄올(50 μl)중의 사산화 오스뮴의 2.5 중량% 용액 및 90 % 수성 아세톤(50 ml)중의 4-메틸모르폴린-N-옥사이드(0.005 g)의 용액을 16시간동안 실온에서 교반했다. 나트륨 메타페리오데이트(0.005 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 16시간동안 교반하고, 이어서 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 에테르와 포화 수산화 나트륨 용액사이에서 분배하고, 수성 상을 분리하고, 에테르로 추출하고, 이어서 혼합된 에테르 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(5 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 167.5-168.5℃. δ(CDCl3): 7.80(s,2H), 8.18(s,1H), 10.08(s,1H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]351.3; C12H4Cl2F3NO+NH4는 351.0을 요구한다.
제조예 10
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(2-메틸프로펜-1-일)피라졸
헥산(0.9 ml)중의 n-부틸리튬의 2.5 M 용액을 실온에서 무수 에테르(10 ml)중의 요오드화 프로프-2-일트리페닐포스포늄(0.97 g)의 교반된 용액에 첨가하여 어두운 적색 용액을 생성했다. 에테르(20 ml)중의 제조예 9의 표제 화합물(0.6 g)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 교반하고, 물(20 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 황갈색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 72-74℃. δ(CDCl3): 1.90(s,3H), 1.99(s,3H), 6.17(s,1H), 7.60(s,1H), 7.77(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]360.2; CH15Cl10F3N3+NH4는 360.03을 요구한다.
제조예 11
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸
트리메틸실릴아세틸렌(3 ml), 요오드화 구리(150 mg) 및 염화 비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II)(300 mg)을 실온에서 트리에틸아민(30 ml)과 디메틸포름아미드(6 ml)의 혼합물중의 제조예 1의 표제 화합물(6.96 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간동안 50 내지 60℃에서 가열했다. 추가의 트리메틸실릴아세틸렌(0.3 ml)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 50 내지 60℃에서 30분동안 교반하고, 냉각시키고, 물(250 ml)로 희석했다. 이 혼합물을 에테르(250 ml)로 추출하고, 염수를 사용하여 상 분리를 용이하게 하고, 수성 상을 분리하고, 에테르(250 ml)로 추출했다. 혼합된 에테르 추출물을 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 증발시켜 검을 수득하고, 용리액으로서 헥산:디클로로메탄(1:1)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 헥산-에테르로부터 필요한 물질을 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 181-182℃.δ(CDCl3): 0.20(s,9H), 4.10(br.s,2H), 7.70(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]434.2; C16H13Cl2F3N4Si+NH4는 434.0을 요구한다.
제조예 12
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐피라졸
탄산 칼륨(1.0 g)을 메탄올(30 ml)중의 제조예 11의 표제 화합물(2.0 g)의 교반된 용액에 첨가했다. 실온에서 10분 후, 반응 혼합물을 에테르(100 ml)와 물(100 ml)사이에서 분배하고, 이어서 유기 상을 분리하고, 염수(100 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에테르로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 215-216℃. δ(CDCl3): 3.49(s,1H), 4.20(br.s,2H), 7.80(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]362.4; C13H5Cl2F3N4+NH4는 362.0을 요구한다.
제조예 13
4-아세틸-5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
p-톨루엔설폰산(0.5 g)을 아세토니트릴(5 ml)중의 제조예 12의 표제 화합물(0.345 g)의 교반된 용액에 첨가했다. 실온에서 추가의 2시간 후, 반응 혼합물을 에테르(100 ml)와 물(100 ml)사이에서 분배하고, 이어서 유기 상을 분리하고, 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고,건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산:디클로로메탄(1:10)을 사용하여 실리카겔(40 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 200-201℃. δ(CDCl3): 2.65(s,3H), 5.83(br.s,2H), 7.82(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]380.4; C13H7Cl2F3N4O+NH4는 380.03을 요구한다.
제조예 14
4-아세틸-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
t-부틸 니트라이트(0.0262 ml)를 테트라하이드로푸란(2 ml)중의 제조예 13의 표제 화합물(0.4 g)의 교반된 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 30분동안 환류하에서 가열하고, 이어서 실리카겔(1.0 g) 컬럼에 가했다. 테트라하이드로푸란으로 용리하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 166-168℃. δ(CDCl3): 2.67(s,3H), 7.80(s,2H), 8.12(s,1H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]365.0; C13H6Cl2F3N3O+NH4는 365.02를 요구한다.
제조예 15
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(1-메틸에테닐)피라졸
테트라하이드로푸란(0.64 ml)중의 n-부틸리튬의 2.5 M 용액을 무수 에테르(10 ml)중의 브롬화 메틸트리페닐포스포늄(0.565 g)의 교반된 현탁액에 첨가하여 황색 용액을 수득하고, 무수 테트라하이드로푸란(10 ml)중의 제조예 14의 표제 화합물(0.5 g)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 4시간동안 30℃에서 가열하고, 냉각시키고, 에테르(100 ml)와 포화 중탄산 나트륨 수용액(100 ml)사이에서 분배했다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 감압하에서 증발시키고, 이어서 잔사를 용리액으로서 헥산:디클로로메탄(1:9)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 129-130℃. δ(CDCl3): 2.16(s,3H), 5.29(s,1H), 5.80(s,1H), 7.59(s,1H), 7.88(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]362.9; C14H8Cl2F3N3+NH4는 363.04를 요구한다.
제조예 16
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)-4-(2-요오도-1-메톡시에틸)피라졸
산화 수은(0.325 g) 및 요오드(0.381 g)를 메탄올(10 ml)중의 제조예 8의 표제 화합물(0.5 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 3시간동안 환류하에서 가열하고, 냉각시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 92-94℃. δ(CDCl3): 3.46(s,3H), 3.54(m,2H), 4.49(t,1H), 7.70(s,1H), 7.78(s,2H).
제조예 17
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)-4-(1-메톡시에테닐)피라졸
1,8-디아자비사이클로[5.4.0]데스-7-엔(0.064 g)을 톨루엔(10 ml)중의 제조예 16의 표제 화합물(0.2 g)의 교반된 용액에 첨가했다. 실온에서 18시간 후, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔사를 용리액으로서 헥산 및 이어서 헥산:디클로로메탄(1:5)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 116-118℃. δ(CDCl3): 3.75(s,3H), 4.45(d,1H), 4.98(d,1H), 7.78(s,2H+1H). MS(열분무):M/Z[M+H]362.1; C14H8Cl2F3N3O+H는 362.01을 요구한다.
제조예 18
N-[3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-일메틸리덴]-N'-(4-메틸페닐설포닐)하이드라진 리튬염
테트라하이드로푸란중의 제조예 9의 표제 화합물(0.333 g) 및 p-톨루엔설포닐하이드라진(0.186 g)의 용액을 10분동안 실온에서 교반하고, 이어서 활성화된 3Å 분자체(2 펠렛, 약 0.011 g)를 첨가했다. 혼합물을 질소하에서 -78℃로 냉각시키고, 헥산(0.4 ml)중의 n-부틸리튬의 2.5 M 용액을 3분동안 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 여과하고, 여액을 헥산(40 ml)으로 처리했다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수거하고, 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. δ(DMSOd6): 2.28(s,3H), 7.10(d,2H), 7.45(s,1H), 7.68(d,2H), 8.23(s,1H), 8.28(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]507.8; C19H11Cl2F3N5O2SLi+H는 508.02를 요구한다.
제조예 19
5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸피라졸
3-아미노크로토노니트릴(5.0 g)을 에탄올(100 ml)중의 2.6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐하이드라진(15.0 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 이어서 생성된 용액을 진한 황산(1.0 ml)로 처리하여 백색 고체 침전물을 생성했다. 혼합물을 6시간동안 환류하에서 가열하고, 냉각시키고, 실온에서 추가의 18시간동안 교반했다; 이 순환을 반복하고, 이어서 추가의 진한 황산(4 ml)을 첨가했다. 반응 혼합물을 8시간동안 60℃에서 가열하고, 냉각시키고, 18시간동안 실온에서 교반하고, 감압하에서 증발시켰다. 생성된 주황색 오일을 디클로로메탄(100 ml)과 물(100 ml)사이에서 분배하고, 이어서 유기 상을 건조시키고, 18시간동안 실온에서 정치시키고, 여과하여 일부 백색 고체 물질을 제거했다. 여액을 감압하에서 증발시켜 주황색 오일을 수득하고, 고온의 헥산으로 분쇄했다. 냉각시키고, 헥산 용액은 황색 오일을 침전시키고, 천천히 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 80-83℃. 실측치: C,42.73; H,2.62; N,13.58. C11H8Cl2F3N3은 C,42.61; H,2.60; N,13.55 %를 요구한다. δ(CDCl3): 2.25(s,3H), 3.48(br.s,2H), 5.52(s,1H), 7.70(s,2H). MS(열분무):M/Z[M]310.0; C11H8Cl2F3N3은 310.12를 요구한다.
제조예 20
5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도-3-메틸피라졸
N-요오도숙신이미드(5.5 g)를 실온에서 아세토니트릴(200 ml)중의 제조예 19의 표제 화합물(9.0 g)의 교반된 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간동안 환류하에서 가열하고, 18시간동안 실온에서 유지하고, 이어서 감압하에서 증발시켰다.잔사를 고온의 헥산으로 추출하고, 찬 헥산 용액으로부터 수득된 침전물을 수거하고, 건조시켜 황백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 116-118℃. δ(CDCl3): 2.24(s,3H), 3.68(br.s,2H), 7.74(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]435.8; C11H7Cl2F3IN3+H는 435.91을 요구한다.
제조예 21
1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도-3-메틸피라졸
t-부틸 니트라이트(2.33 ml)를 0℃의 테트라하이드로푸란(35 ml)중의 제조예 20의 표제 화합물(2.85 g)의 교반된 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1.5시간동안 환류하에서 가열하고, 이어서 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산:디클로로메탄(1:1)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하고, 용리액으로서 헥산:디클로로메탄(2:1)을 사용하여 유사한 형태로 추가로 정제했다. 따라서, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 118.5-119.4℃. δ(CDCl3): 2.18(s,3H),7.54(s,1H), 7.70(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]420.5; C11H6Cl2F3IN2+H는 420.90을 요구한다.
제조예 22
1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에테닐-3-메틸피라졸
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1 g) 및 트리-n-부틸(비닐)주석(2 ml)을 디메틸포름아미드(25 ml)중의 제조예 21의 표제 화합물(2.06 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 70℃에서 가열하고, 이어서 감압하에서증발시켰다. 잔사를 에테르와 물사이에서 분배하고, 수성 상을 분리하고, 에테르로 두번 추출하고, 혼합된 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산:에테르(9:1)를 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 용리액으로서 아세토니트릴:물:메탄올(40:50:10)을 사용하여 C18 실리카상에서 역상 HPLC를 수행하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 68.1-68.7℃. δ(CDCl3): 2.44(s,3H), 5.24(d,1H), 5.50(d,1H), 6.62(dd,1H), 7.57(s,1H), 7.74(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]321.1; C13H9Cl2F3N2+H는 321.02를 요구한다.
제조예 23
1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3,5-디메틸피라졸
펜타-2,4-디온(0.100 g)을 실온에서 에탄올(4.5 ml)중의 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐하이드라진(0.245 g)의 교반된 용액에 첨가한 후, 빙초산(0.5 ml)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간동안 환류하에서 가열하고, 이어서 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 처음에 무색 오일을 수득하고, 진공에서 무관한 용매를 제거한 후, 결정화하여 표제 화합물(0.265 g)을 수득했다. 융점 87-89℃. δ(CDCl3): 2.10(s,3H), 2.32(s,3H), 6.07(s,1H), 7.72(s,2H). MS(열분무):M/Z[M]309.0; C12H9Cl2F3N2는 309.12를 요구한다.
제조예 24
1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3,5-디메틸-4-요오도피라졸
아세토니트릴(3 ml)중의 N-요오도숙신이미드(0.158 g)의 용액을 실온에서 아세토니트릴(3 ml)중의 제조예 23의 표제 화합물(0.218 g)의 교반된 용액에 적가했다. 추가의 27시간 후, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(5 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득했다. δ(CDCl3): 2.11(s,3H), 2.32(s,3H), 7.73(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]435.0; C12H8Cl2F3IN2+H는 434.91을 요구한다.
제조예 25
1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3,5-디메틸-4-에테닐피라졸
디메틸포름아미드(10 ml)중의 제조예 24의 표제 화합물(1.0 g), 트리-n-부틸(비닐)주석(2 ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 용액을 2시간동안 75℃에서, 이어서 18시간동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 연속적으로 2시간동안 75℃에서 교반하고, 트리-n-부틸(비닐)주석(2 ml)으로 처리하고, 2시간동안 75℃에서 교반하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1 g)으로 처리하고, 2시간동안 75℃에서 교반하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄과 물사이에서 분배하고, 이어서 유기 상을 분리하고, 물로 두번 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시켰다. 생성된 조생성물을 실리카겔(20 g)으로 흡착시키고, 이어서 헥산:디클로로메탄(100:0 내지 0:100)의 용리 구배를 사용하여 실리카겔(150 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득했다. δ(CDCl3): 2.11(s,3H), 2.40(s,3H), 5.23(d,1H), 5.41(d,1H), 6.59(dd,1H), 7.71(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]335.1; C14H11Cl2F3N2+H는 335.03을 요구한다.
제조예 26
5-아미노-4-요오도-3-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)피라졸
아세토니트릴(450 ml)중의 5-아미노-3-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)피라졸(국제 특허 공개공보 제 WO-A-13643 호; 35 g) 및 N-요오도숙신이미드의 교반된 용액을 1.5시간동안 환류하에서 가열하고, 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 연속적으로 나트륨 티오설페이트 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시켰다. 생성된 어두운 색의 고체를 헥산으로 분쇄하여 연한 주황색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 135-137℃. δ(CDCl3): 2.25(s,3H), 3.67(br.s,2H), 7.49(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]401.4; C10H7Cl3IN3+H는 401.88을 요구한다.
제조예 27
4-요오도-3-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)피라졸
무수 테트라하이드로푸란(50 ml)중의 t-부틸 니트라이트(12 ml)의 용액을 무수 테트라하이드로푸란(120 ml)중의 제조예 26의 표제 화합물(18.11 g)의 교반된 약하게 환류하는 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 증발시키고, 이어서 잔사를 용리액으로서 헥산, 이후 헥산:에틸 아세테이트(19:1)를 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 주황색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 97-99℃. δ(CDCl3): 2.36(s,3H), 7.47(s,2H), 7.48(s,1H). MS(열분무):M/Z[M+H]386.9; C10H6Cl3IN2+H는 386.87을 요구한다.
제조예 28
4-에테닐-3-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)피라졸
무수 디메틸포름아미드(100 ml)중의 제조예 27의 표제 화합물(16.62 g), 트리-n-부틸(비닐)주석(27.27 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.6 g)의 교반된 용액을 2.5시간동안 75℃에서 가열했다. 추가의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.6 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 2시간동안 75℃에서 가열하고, 이어서 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산 및 이어서 헥산:에틸 아세테이트(99:1)를 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 71-73℃. δ(CDCl3): 2.40(s,3H), 5.19(d,1H), 5.49(d,1H), 6.59(dd,1H), 7.47(s,2H), 7.50(s,1H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]287.0; C12H9Cl3N2+NH4는 286.99를 요구한다.
제조예 29
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로아세틸피라졸
t-부틸 니트라이트(12.45 ml)를 테트라하이드로푸란(250 ml)중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로아세틸피라졸(일본 특허 출원 제 96-311036 호; 30 g)의 교반된 용액에 적가하고, 혼합물을 16시간동안 55℃에서 교반했다. 첨가된 추가량의 t-부틸 니트라이트/55℃에서 후속 교반 시간은 다음과 같았다: 9 ml/7시간, 6 ml/16시간, 9 ml/6시간, 4.75 ml/16시간, 6 ml/6시간 및 3.5 ml/22시간. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 증발시키고, 이어서 이들과 혼합된 잔사를 3개의 동일한 제조물로부터 수득했다. 용리액으로서 헥산:디클로로메탄(6:4) 및 이어서 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(1 kg)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하고, 헥산(50 ml)으로 세번 이어서 디클로로메탄(100 ml)으로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 124-125℃. δ(CDCl3): 7.83(s,2H), 8.30(s,1H). MS(열분무):M/Z[M+H]401.7; C13H3Cl2F6N3O+H는 401.96을 요구한다.
제조예 30
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로펜-2-일)피라졸
헥산(0.11 ml)중의 n-부틸리튬의 2.5 M 용액을 실온에서 질소하에서 테트라하이드로푸란(6 ml)의 요오드화 메틸트리페닐포스포늄(111 mg)의 교반된 현탁액에적가했다. 생성된 적갈색 용액을 질소하에서 실온에서 테트라하이드로푸란(1 ml)중의 제조예 29의 표제 화합물(100 mg)의 교반된 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 30분동안 교반했다. 이어서 물(30 ml)을 첨가하고, 에테르(50 ml)로 추출하고, 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산:디클로로메탄(1:1)을 사용하여 실리카겔(10 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 103-104℃. δ(CDCl3): 6.20(s,1H), 6.39(s,1H), 7.78(s,1H), 7.80(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]399.8; C14H5Cl2F6N3+H는 400.0을 요구한다.
제조예 31
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(3-트리플루오로메틸-1-피라졸린-3-일)피라졸
에테르(40 ml)중의 디아조메탄(40 mmol)의 용액을 실온에서 에테르(150 ml)중의 제조예 30의 표제 화합물(27 g)의 교반된 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 40분동안 교반했다. 추가의 에테르(150 ml)중의 디아조메탄(50 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가의 16시간동안 교반했다. 과량의 디아조메탄을 여거하고, 이어서 용매를 감압하에서 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. δ(CDCl3): 2.23(m,1H), 2.52(m,1H), 4.90(m,2H), 7.78(s,2H), 8.15(s,1H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]458.8; C15H7Cl2F6N5+NH4는 459.0을 요구한다.
제조예 32
5-클로로-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도피라졸
디클로로메탄(2.7 ml)중의 염화 니트로실의 약 1 M 용액을 아세토니트릴(15 ml)중의 제조예 1의 표제 화합물(1.0 g)의 교반된 얼음으로 냉각된 용액에 적가하고, 이어서 반응 혼합물을 10분동안 환류하에서 가열하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산:톨루엔(2:1) 및 이어서 톨루엔을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 주황색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 115.7-116.3℃. δ(CDCl3): 7.80(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]466.0; C11H2Cl3F3IN3+H는 465.84를 요구한다.
제조예 33
5-클로로-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에테닐피라졸
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.448 g)을 실온에서 디메틸포름아미드(75 ml)중의 제조예 32의 표제 화합물(6.0 g)의 교반된 용액에 첨가한 후, 5분 후 트리-n-부틸(비닐)주석(1.13 ml)을 적가했다. 생성된 혼합물을 18시간동안 70℃에서 가열하고, 이어서 감압하에서 증발시키고, 잔사를 에테르와 물사이에서 분배했다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 감압하에서 증발시키고, 이어서 생성된 잔사를 용리액으로서 헥산 및 이어서 헥산:디클로로메탄(2:1)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 헥산으로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 69.8-70.4℃. δ(CDCl3): 5.61(d,1H),6.20(d,1H), 6.56(dd,1H), 7.80(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]383.1; C13H5Cl3F3N3+NH4는 382.98을 요구한다.
제조예 34
5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도-3-트리플루오로메틸피라졸
제조예 1과 유사하게 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸(국제 특허 공개공보 제 WO-A-87/03781 호)로부터 황백색 고체로서 수득했다. 융점 126℃. δ(CDCl3): 3.90(br.s,2H), 7.80(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]490.2; C11H4Cl2F6IN3+H는 489.88을 요구한다.
제조예 35
1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도-3-트리플루오로메틸피라졸
제조예 3과 유사하게 제조예 34의 표제 화합물로부터 오일로서 수득하고, 정치시 응고했다. 프로판-2-올로부터 결정화하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 109-112℃. 실측치: C,27.87; H,0.69; N,6.15. C11H4Cl2F6IN3은 C,27.82; H,0.64; N,5.90 %를 요구한다. δ(CDCl3): 7.70(s,1H), 7.77(s,2H).
제조예 36
1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에테닐-3-트리플루오로메틸피라졸
조생성물을 헥산으로부터 결정화하고, 이어서 추가로 용리액으로서 에테르를사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 용리액으로서 아세토니트릴:메탄올:물(40:10:50)을 사용하여 C18 실리카상에서 역상 HPLC를 수행할 후, 프로판-2-올로부터 결정화하는 것을 제외하고는, 제조예 4와 유사하게 제조예 35의 표적 화합물로부터 연한 황색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 95-98℃. δ(CDCl3): 5.39(d,1H), 5.65(d,1H), 6.69(dd,1H), 7.80(s,1H), 7.81(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]391.9; C13H6Cl2F6N2+NH4는 392.02를 요구한다.
제조예 37
5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-페닐피라졸
에탄올(2 ml)중의 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐하이드라진(0.245 g)의 용액을 에탄올(8 ml)중의 벤조일아세토니트릴(0.145 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 6시간동안 환류하에서 가열했다. 빙초산(1 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가의 6시간동안 환류하에서 가열하고, 이어서 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(10 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 용리액으로서 아세토니트릴:메탄올:물(50:10:40)을 사용하여 C18 실리카상에서 역상 HPLC를 수행하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 141.5-142.5℃. δ(CDCl3): 3.60(br.s,2H), 6.08(s,1H), 7.30-7.45(m,3H), 7.80(s,2H), 7.80-7.85(m,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]372.1; C16H10Cl2F3N2+H는 372.03을 요구한다.
제조예 38
5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도-3-페닐피라졸
반응 혼합물을 18시간동안 교반하는 것을 제외하고는, 제조예 1과 유사하게 제조예 37의 표적 화합물로부터 황색 고체로서 수득했다. 융점 162-164℃. δ(CDCl3): 3.80(br.s,2H), 7.35(m,3H), 7.78(s,2H), 7.95(m,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]498.1; C16H9Cl2F3IN3+NH4는 497.93을 요구한다.
제조예 39
1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도-3-페닐피라졸
테트라하이드로푸란(20 ml)중의 t-부틸 니트라이트(3.0 g)의 용액을 65℃의 테트라하이드로푸란(50 ml)중의 제조예 38의 표제 화합물(2.5 g)의 교반된 용액에 30분동안 적가했다. 65℃에서 추가의 3시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 18시간동안 실온에서 유지하고, 이어서 감압하에서 증발시켰다. 생성된 오일을 우선 용리액으로서 디클로로메탄, 이어서 연속적으로 헥산, 헥산:에틸 아세테이트(95:5) 및 헥산:에틸 아세테이트(90:10)를 사용하여 실리카겔상에서 두번의 컬럼 크로마토그래피 조작에 의해 정제하여 크림 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 88-89℃. δ(CDCl3): 7.45(m,3H), 7.70(s,1H), 7.72(s,2H), 7.95(m,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]482.8; C16H8Cl2F3IN2+NH는 482.91을 요구한다.
제조예 40
1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에테닐-3-페닐피라졸
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.07 g)을 실온에서 디메틸포름아미드(12 ml)중의 제조예 39의 표제 화합물(1.0 g)의 교반된 용액에 첨가한 후, 10분 후, 트리-n-부틸(비닐)주석(1.8 ml)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 6시간동안 70℃에서 가열하고, 18시간동안 실온에서 정치시키고, 이어서 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄(50 ml)과 물(50 ml)사이에서 분배하고, 이어서 유기 상을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 우선 헥산중의 에틸 아세테이트의 용리 구배, 두 번째로 헥산중의 에테르의 용리 구배를 사용하여 실리카겔상에서 두번의 컬럼 크로마토그래피 조작에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득했다. δ(CDCl3): 5.25(d,1H), 5.65(d,1H), 6.80(dd,1H), 7.45(m,3H), 7.75(m,5H). MS(열분무):M/Z[M+H]383.3; C18H11Cl2F3N2+H는 383.03을 요구한다.
제조예 41
5-아미노-4-클로로디플루오로아세틸-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
클로로디플루오로아세트산 무수물(30.37 g)을 피리딘(200 ml)중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플룰오로메틸페닐)피라졸(유럽 특허 제 EP-A-0295117 호; 20.0 g)의 교반된 얼음으로 냉각된 용액에 적가하고, 이어서 반응 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반했다. 생성된 혼합물을 감압하에서 피리딘(150 ml)을 제거하므로써 농축하고, 이어서 교반된 얼음/물(500 ml)에 부었다. 이 혼합물의 pH를 교반하면서 진한 염산(30 ml)의 적가에 의해 1로 조정하고, 에틸 아세테이트(500 ml)로 두번 추출했다. 혼합된 유기 추출물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(500 ml)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 테트라하이드로푸란(200 ml)과 물(50 ml)의 혼합물에 용해시키고, 이어서 용액을 16시간동안 60℃에서 가열하고, 냉각시키고, 감압하에서 증발시키므로써 다량의 테트라하이드로푸란을 제거했다. 에틸 아세테이트(300 ml)로 두번 추출하고, 이어서 혼합된 유기 추출물을 연속적으로 물(100 ml) 및 염수(100 ml)로 두번 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 증발시켰다. 생성된 잔사를 프로판-2-올로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 225-226℃. δ(CDCl3): 6.08(br.s,2H), 7.84(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]450.1; C13H4Cl3F5N4O+NH4는 450.0을 요구한다.
제조예 42
4-클로로디플루오로아세틸-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
t-부틸 니트라이트(12.45 ml)를 테트라하이드로푸란(100 ml)중의 제조예 41의 표제 화합물(13.7 g)의 교반된 용액에 적가하고, 혼합물을 22시간동안 60℃에서 가열하고, 냉각시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(50 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 헥산(50 ml)으로 다섯번 분쇄하고, 디클로로메탄으로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 124-125℃. δ(CDCl3): 7.83(s,2H), 8.27(s,1H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]435.2; C13H3Cl3F5N3O+NH4는 435.0을 요구한다.
제조예 43
4-(3-클로로-3,3-디플루오로프로펜-2-일)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
헥산(3.8 ml)중의 n-부틸리튬의 2.5 M 용액을 실온에서 질소하에서 테트라하이드로푸란(20 ml)중의 요오드화 메틸트리페닐포스포늄(3.817 g)의 교반된 현탁액에 적가했다. 생성된 적갈색 용액을 질소하에서 실온에서 테트라하이드로푸란(30 ml)중의 제조예 42의 표제 화합물(3.95 g)의 교반된 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 교반했다. 이어서, 물(50 ml)을 첨가하고, 에테르(50 ml)로 두번 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산:디클로로메탄(1:1)을 사용하여 실리카겔(100 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 프로판-2-올로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 113-114℃. δ(CDCl3): 6.12(s,1H), 6.20(s,1H), 7.75(s,2H), 7.80(s,1H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]433.0; C14H5Cl3F5N3+NH4는 433.0을 요구한다.
제조예 44
4-(3-클로로디플루오로메틸-1-피라졸린-3-일)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
에테르(7.0 ml, 2.3 mmol)중의 디아조메탄의 용액을 실온에서 에테르(10 ml)중의 제조예 43의 표제 화합물(800 mg)의 교반된 용액에 천천히 적가하고, 혼합물을 1시간동안 교반했다. 과량의 디아조메탄 및 용매를 질소의 정상 스트림하에서 증발시켜 백색 고체로서 표적 화합물을 수득했다. δ(CDCl3): 2.27(m,1H), 2.58(m,1H), 4.90(m,2H), 7.75(s,2H), 8.06(s,1H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]474.8; C15H7Cl3F5N5+NH4는 475.0을 요구한다.
제조예 45
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-프로파노일피라졸
p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(2.92 g)를 아세토니트릴(40 ml)중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(프로프-1-인-1-일)피라졸(국제 특허 공개공보 제 WO-A-97/07102 호; 2.1 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반했다. 추가의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(1.0 g)를 첨가하고 이 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반했다. 추가의 아세토니트릴(20 ml) 및 추가의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(1.0 g)를 첨가하고 1시간동안 계속 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(500 ml)에 붓고, 에테르(100 ml)로 두번 추출했다. 혼합된 유기 추출물을 염수(100 ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시키고, 이어서 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(70 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 167-169℃. δ(CDCl3): 1.26(t,3H), 3.03(q,2H), 5.83(br.s,2H), 7.80(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]377.2; C14H9Cl2F3N4O+H는 377.0을 요구한다.
제조예 46
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-프로파노일피라졸
t-부틸 니트라이트(0.66 ml)를 테트라하이드로푸란(30 ml)중의 제조예 45의 표제 화합물(1.2 g)의 교반된 용액에 적가하고, 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반했다. 추가의 t-부틸 니트라이트(0.3 ml)를 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반했다. 다음, 반응 혼합물을 10분동안 60℃에서 가열하고, 냉각시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(50 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 매우 연한 황색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 143℃. δ(CDCl3): 1.28(m,3H), 3.01(q,2H), 7.80(s,2H), 8.15(s,1H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]379.3; C14H8Cl2F3N3O+NH4는 379.0을 요구한다.
제조예 47
4-(부트-1-엔-2-일)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
크로마토그래피 용리액으로서 헥산:디클로로메탄(2:3)을 사용한 것 및 후속의 결정화를 하지 않은 것을 제외하고는, 제조예 43과 유사하게 제조예 46의 표제 화합물로부터 백색 고체로서 수득했다. 융점 104-105℃. δ(CDCl3): 1.19(t,3H),2.47(q,2H), 5.29(s,1H), 5.74(s,1H), 7.60(s,1H), 7.79(s,2H). MS(전기분무):M/Z[M+H]360.1; C15H10Cl2F3N3+H는 360.0을 요구한다.
제조예 48
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-펜타플루오로프로파노일피라졸
헥산(2.78 ml)중의 n-부틸리튬의 2.5 M 용액을 반응 혼합물의 온도가 -73℃를 초과하지 않는 속도로 질소하에서 -80℃의 테트라하이드로푸란(80 ml)중의 제조예 3의 표제 화합물(3.0 g)의 교반된 용액에 첨가했다. 혼합물을 10분동안 -73℃에서 교반하고, 이어서 테트라하이드로푸란(5 ml)중의 메틸 펜타플루오로프로피오네이트(0.89 ml)의 용액을 반응 혼합물의 온도가 -75℃를 초과하지 않는 속도로 첨가했다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 1.5시간동안 실온으로 가온시키고, 이어서 물(100 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(80 ml)로 두번 추출했다. 혼합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시키고, 이어서 잔사를 용리액으로서 헥산:디클로로메탄(1:9)을 사용하여 실리카겔(150 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 추가로 용리액으로서 헥산:에테르(9:1)를 사용하여 실리카겔(50 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 120℃. δ(CDCl3): 7.80(s,2H), 8.25(s,1H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]468.9; C14H3Cl2F8N3O+NH4는 469.0을 요구한다.
제조예 49
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부트-1-엔-2-일)피라졸
후-크로마토그래피 결정화를 하지 않은 것을 제외하고는, 제조예 43과 유사하게 제조예 48의 표제 화합물로부터 백색 고체로서 수득했다. 융점 107-108℃. δ(CDCl3): 6.23(s,1H), 6.43(s,1H), 7.73(s,1H), 7.79(s,2H). MS(전기분무):M/Z[M+H]450.0; C15H5Cl2F8N3+H는 450.0을 요구한다.
제조예 50
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(3-펜타플루오로에틸-1-피라졸린-3-일)피라졸
제조예 44와 유사하게 제조예 49의 표제 화합물로부터 백색 고체로서 수득했다. δ(CDCl3): 2.26(m,1H), 2.61(m,1H), 4.83(m,2H), 7.76(s,2H), 7.98(s,1H). MS(열분무):M/Z[M+H]491.8; C16H7Cl2F8N5+NH4는 492.0을 요구한다.
제조예 51
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-헵타플루오로부타노일피라졸
제 1 크로마토그래피 정제 단계에서 용리액으로서 헥산:에테르(2:3)을 사용하고 제 2 크로마토그래피 정제 단계에서 헥산:에테르(19:1 내지 9:1)의 용리 구배를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 48과 유사하게 제조예 3의 표제 화합물 및 헵타플루오로부티레이트로부터 연한 황색 고체로서 수득했다. 융점 102-103℃.δ(CDCl3): 7.80(s,2H), 8.24(s,1H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]518.7; C15H3Cl2F10N3O+NH4는 519.0을 요구한다.
제조예 52
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(3,3,4,4,5,5,5-헵타플루오로펜트-1-엔-2-일)피라졸
제 1 크로마토그래피 정제 단계에서 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하고 제 2 크로마토그래피 정제 단계에서 용리액으로서 헥산:디클로로메탄(1:)을 사용한 것 및 후속 결정화를 하지 않은 것을 제외하고는, 제조예 43과 유사하게 제조예 51의 표제 화합물로부터 백색 고체로서 수득했다. 융점 109-110℃. δ(CDCl3): 6.24(s,1H), 6.43(s,1H), 7.73(s,1H), 7.80(s,2H). MS(전기분무):M/Z[M+H]500.0; C16H5Cl2F10N3+NH는 500.0을 요구한다.
제조예 53
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(3-헵타플루오로프로필-1-피라졸린-3-일)피라졸
제조예 44와 유사하게 제조예 52의 표제 화합물로부터 백색 고체로서 수득했다. δ(CDCl3): 2.36(m,1H), 2.58(m,1H), 4.80(m,1H), 4.87(m,1H), 7.77(s,2H), 7.98(s,1H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]559.3; C17H7Cl2F10N5+NH4는 559.0을 요구한다.
제조예 54
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로프로펜-2-일)피라졸
테트라하이드로푸란중의 3,3,3-트리플루오로프로펜-2-일 아연 브로마이드: N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 착체의 용액(문헌[J.Org.Chem., 1991,56, 7336]; 4.5 ml, 5 mmol)을 질소하에서 무수 테트라하이드로푸란(1.0 ml)중의 제조예 1의 표제 화합물(1.0 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(60 mg)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간동안 55℃에서 가열하고, 냉각시키고, 교반된 헥산(50 ml)에 부었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과 패드를 에테르(50 ml)로 세척하고, 혼합된 유기 용액을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 먼저 용리액으로서 헥산:에테르:디클로로메탄(4:1:1)을 사용하고, 이어서 연속적으로 용리액으로서 헥산, 헥산:에테르(4:1) 및 헥산:에테르:디클로로메탄(4:1:1)을 사용하여 실리카겔(40 g, 이어서 10 g)상에서 두번의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 매우 연한 황색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 147-148℃. δ(CDCl3): 3.93(br.s,2H), 5.96(s,1H), 6.24(s,1H), 7.78(s,2H). MS(열분무):M/Z[M+H]415.0; C14H6Cl2F6N4+H는 415.0을 요구한다.
제조예 55
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(3-트리플루오로메틸-1-피라졸린-3-일)피라졸
제조예 44와 유사하게 제조예 54의 표제 화합물로부터 백색 고체로서 수득했다. δ(CDCl3): 2.28(m,1H), 2.60(m,1H), 4.77(br.s,2H), 4.77(m,1H), 5.02(m,1H), 7.78(s,1H), 7.82(s,1H). MS(열분무):M/Z[M+H]457.0; C15H8Cl2F6N6+H는 457.0을 요구한다.
제조예 56
5-아미노-1-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-시아노-4-요오도피라졸
N-요오도숙신이미드(10 g)를 실온에서 아세토니트릴(100 ml)중의 5-아미노-1-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-시아노피라졸(유럽 특허 제 EP-A-0500209 호; 7.91 g)의 교반된 용액에 첨가했다. 16시간 후, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔여 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 생성된 용액을 연속적으로 나트륨 티오설페이트 수용액으로 두번, 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 증발시켜 분홍색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 107-708℃. δ(CDCl3): 5.15(br.s,2H), 8.20(s,1H), 8.67(s,1H). MS(열분무):M/Z[M+H]413.1; C10H4ClF3IN5+H는 412.9를 요구한다.
제조예 57
1-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-시아노-4-요오도피라졸
테트라하이드로푸란(30 ml)중의 t-부틸 니트라이트(7.2 ml)의 용액을 환류로 약하게 가열된 테트라하이드로푸란(90 ml)중의 제조예 56의 표제 화합물(12.5 g)의교반된 혼합물에 적가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 104-107℃. δ(CDCl3): 8.20(s,1H), 8.70(s,1H). MS(열분무):M/Z[M+H]397.8; C10H3ClF3IN4+H는 397.9를 요구한다.
제조예 58
1-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-시아노-4-에테닐피라졸
트리-n-부틸(비닐)주석(9.19 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.3 g)을 질소하에서 실온에서 디메틸포름아미드(100 ml)중의 제조예 57의 표제 화합물(10.50 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간동안 75℃에서 가열하고, 이어서 냉각시켰다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄과 물사이에서 분배하고, 이어서 분리된 유기 상을 연속적으로 물로 세번 및 포화 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. 융점 57.5-58.5℃. δ(CDCl3): 5.50(d,1H), 5.97(d,1H), 6.65(dd,1H), 8.20(s,1H), 8.35(s,1H), 8.70(s,1H). MS(열분무):M/Z[M+H]297.9; C12H6ClF3N4+H는 298.0을 요구한다.
제조예 59
5-아미노-3-시아노-4-요오도-1-(2,4,6-트리클로로페닐)피라졸
N-요오도숙신이미드(17.67 g)를 아세토니트릴(300 ml)중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,4,6-트리클로로페닐)피라졸(미국 특허 제 5,232,940 호; 22.5 g)의 교반된 용액에 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하고, 이어서 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 0:100)의 용리 구배를 사용하여 실리카겔(800 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 부분적으로 정제하여 연한 갈색 고체를 수득하고, 헥산(25 ml)으로 분쇄하여 잔사를 수득하고, 디클로로메탄(500 ml)에 용해시켜 추가로 정제했다. 이 용액을 물(500 ml)로 세척하고, 수성 세척물을 에틸 아세테이트(500 ml)로 다시 세척하고, 혼합된 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시켜 연한 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. δ(DMSOd6): 6.28(br.s,2H), 7.98(s,2H). MS(열분무): M/Z[M+H]413.0; C10H4Cl3IN4+H는 421.9를 요구한다.
제조예 60
3-시아노-4-요오도-1-(2,4,6-트리클로로페닐)피라졸
t-부틸 니트라이트(7.13 ml)를 테트라하이드로푸란(400 ml)중의 제조예 59의 표제 화합물(15.5 g)의 교반된 용액에 5분동안 적가하고, 이어서 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하고, 40분동안 60℃로 가온시키고, 냉각시키고, 감압하에서 증발시켰다. 생성된 연한 적색 고체를 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(500 g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 매우 연한 황색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. δ(CDCl3): 7.52(s,2H), 7.67(s,1H). MS(열분무): M/Z[M+NH4]414.8; C10H3Cl3IN3+NH4는 414.9를 요구한다.
제조예 61
3-시아노-4-에테닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)피라졸
제조예 60의 표제 화합물(10.8 g), 트리-n-부틸(비닐)주석(20 ml), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.0 g) 및 디메틸포름아미드(60 ml)의 혼합물을 3시간동안 75℃에서 교반하고, 냉각시키고, 교반된 물(100 ml)에 부었다. 생성된 혼합물을 에테르(150 ml)로 두번 추출하고, 혼합된 추출물을 물(50 ml)로 세척하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 헥산(25 ml)으로 세번 분쇄한 후, 헥산:에틸 아세테이트(100:0 내지 50:50)의 용리 구배를 사용하여 실리카겔(200 g)상에서 컬럼 크로마토그래피하고, 이어서 헥산-디클로로메탄으로부터 결정화하여 매우 연한 회색 고체로서 표제 화합물을 수득했다. δ(CDCl3): 5.46(d,1H), 5.92(d,1H), 6.63(dd,1H), 7.51(s,2H), 7.62(s,1H). MS(열분무):M/Z[M+NH4]315.0; C12H6Cl3N3+NH4는 315.0을 요구한다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 약학적으로 또는 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 그의 염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은 2,4,6-삼치환된 페닐(이때, 2- 및 6-치환기는 각각 독립적으로 할로로부터 선택되고, 4-치환기는 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알콕시, 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 S(O)nC1-C4알킬, 할로 및 펜타플루오로티오로부터 선택된다) 또는 3,5-이치환된 피리딘-2-일(이때, 3-치환기는 할로이고, 5-치환기는 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알콕시, 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 S(O)nC1-C4알킬, 할로 및 펜타플루오로티오로부터 선택된다)이고;
    R3은 하이드록시 또는 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬; 시아노, C1-C5알카노일 또는 페닐이고;
    R5는 수소, C1-C4알킬, 아미노 또는 할로이고;
    R2및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 선택되거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C6사이클로알킬기를 형성하고;
    R6및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 선택되거나;
    R2및 R4가 사이클로알킬기의 일부를 형성하지 않으면, R2및 R6은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C5-C7사이클로알킬기를 형성할 수 있고;
    R7은 수소, 1 내지 7개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, 또는 C1-C4알콕시이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐, 2,4,6-트리클로로페닐 또는 3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일이고; R3이 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로프-2-일, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸, 시아노, 포르밀, 아세틸 또는 페닐이고; R5가 수소, 메틸, 아미노 또는 클로로이고; R2및 R4가 각각 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 선택되거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸기를 형성하고; R6및 R8이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 클로로 및 브로모로부터 선택되거나; R2및 R4가 사이클로알킬기의 일부를 형성하지 않으면, R2및 R6이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산기를 형성할 수 있고; R7이 수소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 또는 메톡시인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐 또는 3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일이고; R3이 시아노이고; R5가 수소 또는 아미노이고; R2및 R4가 동일하고, 수소, 클로로 또는 브로모이고; R6및 R8이 수소이고; R7이 수소, 트리플루오로메틸 또는 클로로디플루오로메틸인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물이
    3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸;
    (-)-3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸;
    3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(1-트리플루오로메틸사이클로프로필)피라졸;
    3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)피라졸;
    3-시아노-4-(2,2-디클로로사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸;
    4-(1-클로로디플루오로메틸사이클로프로필)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸;
    1-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)피라졸;
    5-아미노-3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸;
    5-아미노-3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)피라졸;
    5-아미노-3-시아노-4-(2,2-디클로로사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)피라졸; 및
    5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(1-트리플루오로메틸사이클로프로필)피라졸로부터 선택되는 화합물.
  5. 구충제로서 사용하기 위한, 화학식 1의 화합물, 또는 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 그의 염을 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 수의학적 또는 농업적 제제.
  6. 구충제로서 사용하기 위한, 화학식 1의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    국소 투여용으로 적합화된 수의학적 또는 농업적 제제.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 하기 화학식 7의 화합물:
    화학식 7
    상기 식에서,
    Ar은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸이고;
    R5는 수소, C1-C4알킬 또는 할로이고;
    R7은 수소이거나, 1 내지 7개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬이고;
    R1및 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    Ar이 4-메틸페닐인 화합물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. R2및 R4가 모두 클로로 또는 브로모인 경우, 하기 화학식 2의 화합물을 염기의 존재하에서 클로로포름 또는 브로모포름으로 처리하는 것을 포함하는,
    하기 화학식 1의 화합물, 또는 약학적으로 또는 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법:
    화학식 1
    화학식 2
    상기 식들에서,
    R1은 2,4,6-삼치환된 페닐(이때, 2- 및 6-치환기는 각각 독립적으로 할로로부터 선택되고, 4-치환기는 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알콕시, 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 S(O)nC1-C4알킬, 할로 및 펜타플루오로티오로부터 선택된다) 또는 3,5-이치환된 피리딘-2-일(이때, 3-치환기는 할로이고, 5-치환기는 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알콕시, 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 S(O)nC1-C4알킬, 할로 및 펜타플루오로티오로부터 선택된다)이고;
    R3은 하이드록시 또는 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬; 시아노, C1-C5알카노일 또는 페닐이고;
    R5는 수소, C1-C4알킬, 아미노 또는 할로이고;
    R2및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 선택되거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C6사이클로알킬기를 형성하고;
    R6및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 선택되거나;
    R2및 R4가 사이클로알킬기의 일부를 형성하지 않으면, R2및 R6은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C5-C7사이클로알킬기를 형성할 수 있고;
    R7은 수소, 1 내지 7개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, 또는 C1-C4알콕시이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  17. 제 16 항에 있어서,
    염기가 15 중량/중량% 내지 60 중량/중량%의 알칼리 금속 수산화물 수용액이고, 반응이 실온 내지 반응 매질의 환류 온도에서 소량의 에탄올이 존재하거나 존재하지 않는 디클로로메탄 중에서 촉매로서 4급 암모늄염을 사용하여 상이동 촉매반응 조건하에서 수행되는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    염기가 15 중량/중량% 내지 60 중량/중량%의 수산화 나트륨 수용액이고, 촉매가 염화 벤질트리에틸암모늄인 방법.
  19. 디클로로메탄 중에서 전이 금속 촉매의 존재하에 하기 화학식 8의 화합물의 존재하에 하기 화학식 7의 화합물의 알칼리 금속 염 유도체를 열분해하는 것을 포함하는, 제 16 항에서 정의된 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 7
    화학식 8
    상기 식에서,
    Ar은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸이고;
    R5는 수소, C1-C4알킬 또는 할로이고;
    R7은 수소이거나, 1 내지 7개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬이고;
    R1, R2, R3, R4, R6및 R8은 제 16 항에서 정의된 바와 같다.
  20. 삭제
  21. 제 19 항에 있어서,
    Ar이 4-메틸페닐인 방법.
  22. 제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐, 2,4,6-트리클로로페닐 또는 3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일이고; R3이 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로프-2-일, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸, 시아노, 포르밀, 아세틸 또는 페닐이고; R5가 수소, 메틸, 아미노 또는 클로로이고; R2및 R4가 각각 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 선택되거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸기를 형성하고; R6및 R8이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 클로로 및 브로모로부터 선택되거나; R2및 R4가 사이클로알킬기의 일부를 형성하지 않으면, R2및 R6이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산기를 형성할 수 있고; R7이 수소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 또는 메톡시인 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    R1이 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐 또는 3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일이고; R3이 시아노이고; R5가 수소 또는 아미노이고; R2및 R4가 동일하고, 수소, 클로로 또는 브로모이고; R6및 R8이 수소이고; R7이 수소, 트리플루오로메틸 또는 클로로디플루오로메틸인 방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물이
    3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸;
    (-)-3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸;
    3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(1-트리플루오로메틸사이클로프로필)피라졸;
    3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)피라졸;
    3-시아노-4-(2,2-디클로로사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸;
    4-(1-클로로디플루오로메틸사이클로프로필)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸;
    1-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)피라졸;
    5-아미노-3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸;
    5-아미노-3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)피라졸;
    5-아미노-3-시아노-4-(2,2-디클로로사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)피라졸; 및
    5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(1-트리플루오로메틸사이클로프로필)피라졸로부터 선택되는 방법.
  25. 제 6 항에 있어서,
    국소 투여용으로 적합화된 약학적 조성물.
  26. R2및 R4가 모두 클로로 또는 브로모인 경우, 제16항에 정의된 화학식 2의 화합물을 열분해 조건하에서 아릴트리클로로메틸 또는 아릴트리브로모메틸 수은 유도체로 처리하는 것을 포함하는, 제16항에 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 약학적으로 또는 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법:
  27. R2및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬인 경우, 제16항에 정의된 화학식 2의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에서 상응하는 디아조알칸으로 처리하는 것을 포함하는, 제16항에 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 약학적으로 또는 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법:
  28. R2및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬인 경우, 제16항에 정의된 화학식 2의 화합물을 제 1 단계로서 전이 금속 촉매의 부재하에서 상응하는 디아조알칸으로 처리한 후 제 2 단계로서 중간체 피라졸린을 열분해하는 것을 포함하는, 제16항에 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 약학적으로 또는 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법:
  29. 제26항에 있어서,
    수은 유도체가 페닐트리클로로메틸수은 또는 페닐트리브로모메틸수은이고, 반응이 60℃ 내지 75℃에서 톨루엔, 크실렌 및 이들의 혼합물로부터 선택된 용매중에서 수행되는 방법.
  30. 제27항에 있어서
    R2및 R4가 모두 수소인 경우, 디아조알칸이 디아조메탄이고, 촉매가 팔라듐(II) 아세테이트이고, 반응이 실온에서 에테르 중에서 수행되는 방법.
  31. 제28항에 있어서,
    R2및 R4가 모두 수소인 경우, 제 1 단계에서 디아조알칸이 디아조메탄이고, 반응이 실온에서 에테르 중에서 수행되고, 제 2 단계에서 단리된 피라졸린의 열분해가 135℃ 내지 145℃에서 크실렌 중에서 수행되는 방법.
  32. 제19항에 있어서,
    반응이 압력하에서 수행되는 방법.
  33. 제32항에 있어서,
    전이 금속 촉매가 로듐(II) 아세테이트이고, 반응이 101 kPa(14.7 psi) 내지 2757 kPa(400 psi)의 압력 및 실온 내지 80℃의 온도에서 수행되는 방법.
  34. 제 32 항 또는 제 33 항에 있어서,
    Ar이 4-메틸페닐인 방법.
  35. 제 26 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐, 2,4,6-트리클로로페닐 또는 3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일이고; R3이 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로프-2-일, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸, 시아노, 포르밀, 아세틸 또는 페닐이고; R5가 수소, 메틸, 아미노 또는 클로로이고; R2및 R4가 각각 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 선택되거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸기를 형성하고; R6및 R8이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 클로로 및 브로모로부터 선택되거나; R2및 R4가 사이클로알킬기의 일부를 형성하지 않으면, R2및 R6이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산기를 형성할 수 있고; R7이 수소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 또는 메톡시인 방법.
  36. 제 35 항에 있어서,
    R1이 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐 또는 3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일이고; R3이 시아노이고; R5가 수소 또는 아미노이고; R2및 R4가 동일하고, 수소, 클로로 또는 브로모이고; R6및 R8이 수소이고; R7이 수소, 트리플루오로메틸 또는 클로로디플루오로메틸인 방법.
  37. 제 36 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물이
    3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸;
    (-)-3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸;
    3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(1-트리플루오로메틸사이클로프로필)피라졸;
    3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)피라졸;
    3-시아노-4-(2,2-디클로로사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸;
    4-(1-클로로디플루오로메틸사이클로프로필)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸;
    1-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)피라졸;
    5-아미노-3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸;
    5-아미노-3-시아노-4-(2,2-디브로모사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)피라졸;
    5-아미노-3-시아노-4-(2,2-디클로로사이클로프로필)-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)피라졸; 및
    5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(1-트리플루오로메틸사이클로프로필)피라졸로부터 선택되는 방법.
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