BG64127B1 - Противопаразитни пиразоли - Google Patents

Противопаразитни пиразоли Download PDF

Info

Publication number
BG64127B1
BG64127B1 BG103454A BG10345499A BG64127B1 BG 64127 B1 BG64127 B1 BG 64127B1 BG 103454 A BG103454 A BG 103454A BG 10345499 A BG10345499 A BG 10345499A BG 64127 B1 BG64127 B1 BG 64127B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
dichloro
cyano
halo
hydrogen
pyrazole
Prior art date
Application number
BG103454A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103454A (bg
Inventor
Bernard J. Banks
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9625290.3A external-priority patent/GB9625290D0/en
Priority claimed from GBGB9702235.4A external-priority patent/GB9702235D0/en
Priority claimed from GBGB9712045.5A external-priority patent/GB9712045D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG103454A publication Critical patent/BG103454A/bg
Publication of BG64127B1 publication Critical patent/BG64127B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до пиразолови производни, притежаващи противопаразитни свойства. По-специално, то се отнася до 1-арил-4-циклопропилпиразоли.
Предшестващо състояние на техниката
Досега са известни някои пиразолови производнищритежаващи между другото противопаразитна активност. Например, ЕР-А0234119 разкрива 1-арилпиразоли за контрол на артроподни (членестоноги), растителни нематодни и хелминтни (червейни) паразити. 1-Арилпиразоли се разкриват също в ЕР-А-0295117; освен че притежават артроподицидна, растително нематодицидна и антихелминтна активност, за тези съединения се съобщава, че проявяват антипротозойни свойства. Подобен профил на активност проявяват също 1-арилпиразолите, разкрити в ЕР-А0295118.
Освен това ЕР-А-0280991 разкрива някои 1-арилпиразоли, притежаващи инсектицидна активност, WO-A-97/07102 разкрива други 1-арилпиразоли с противопаразитни свойства и ЕР-А-0780378 се отнася до 1-арилпиразоли и 1-хетероарилпиразоли и до тяхното използване като пестициди.
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение предоставя съединение с формула
(I)
Ri или негова фармацевтично, ветеринарно или аграрно приемлива сол, или фармацевтично, ветеринарно или аграрно приемлив солват (в тоВа число хидрат) на всяко от тях, в която R] е 2,4,6-тризаместен фенил, където 2- и 6заместителите са поотделно, независимо един от друг, избрани от хало и 4-заместителят е избран от С3 до С4 алкил, евентуално заместен с един или повече хало, С4 до С4 алкокси, евентуално заместен с един или повече хало, S(O)nCi до С4 алкил, евентуално заместен с един или повече хало, хало и пентафлуоротио; или 3,5-дизаместен пиридин-2ил, където З-заместителят е хало и 5-заместителят е избран от Q до С4 алкил, евентуално заместен с един или повече хало, С3 до С4 алкокси, евентуално заместен с един или повече хало, S(O)nQ до С4 алкил, евентуално заместен с един или повече хало, хало и пентафлуоротио;
R3 е Ci до С4 алкил, евентуално заместен с хидрокси или с един или повече хало; циано, Сц go С5 алканоил или фенил; R5 е водород, С3 до С4 алкил, амино или хало;
R2 и R4 са поотделно, независимо един от друг, избрани от водород, С4 до С4 алкил, флуоро, хлоро и бромо или заедно с въглеродния атом, към който са прикачени, образуват С3 до Сб циклоалкилова група;
R6 и Rg са поотделно, независимо един от друг, избрани от водород, Q go С4 алкил, флуоро, хлоро и бромо;
или, когато R2 и R4 не образуват част от циклоалкилова група, R2 и Rg заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, могат да образуват С5 go С7 циклоалкилова група;
R7 е водород, Q go С4 алкил, евентуално заместен с един или повече хало, или Q go С4 алкокси;
и п е 0, 1 или 2.
В горното определение, ако друго не е указано, алкиловите и алкокси групи, притежаващи три или повече въглеродни атома и алканоиловите групи, притежаващи четири или повече въглеродни атома, могат да бъдат прави вериги или разклонени вериги; хало означава флуоро, хлоро, бромо или йодо.
Съединенията с формула I могат да съдържат един или повече хирални центрове и следователно могат да съществуват като стереоизомери, т.е. под формата на енантиомери или диастереоизомери, както и като техни смеси. Изобретението включва и индивидуалните стереоизомери на съединенията с формула I , и техните смеси. Разделяне на диастереоизомерите може да бъде постигнато чрез конвенционалните методи, например чрез фракционна кристализация или хроматография (в това число HPLC) на диастереоизомерни смеси на съединение с формула (I или на негова подходяща сол или производно. Единичен енантиомер на съединение с формула Т може да бъде получен от съответното оптично чисто междинно съединение или чрез разделяне - или чрез HPLC на рацемата с използване на подходяща хирална подложка, или, където е удачно, чрез фракционна кристализация на диастереоизомерните соли, образувани при реакцията на рацемата с подходяща оптично активна киселина.
В изобретението се включват също и белязаните с радиоактивен елемент производни на съединения с формула I, които са подходящи за биологични изследвания.
фармацевтично, ветеринарно и аграрно приемливите соли на съединенията с формула J са, например, нетоксични киселинно присъединителни соли, образувани с неорганични киселини, като солна, бромна, сярна и фосфорна киселина, с органокарбоксилни киселини или с органосулфонови киселини. За преглед на подходящите соли виж J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1.
Предпочитана група съединения с формула I е тази, в която R1 е 2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил, 2,6-дихлоро-4-пентафлуоротиофенил, 2,4,6-трихлорофенил или З-хлоро-5-трифлуорометилпиридин-2-ил; R3 е метил, етил, проп-2-ил, 1-хидроксиетил, 2хидроксипроп-2-ил, дифлуорометил, дихлорометил, трифлуорометил, циано, формил, ацетил или фенил; R5 е водород, метил, амино или хлоро; R2 и R4 са поотделно, независимо един от друг, избрани от водород, метил, флуоро, хлоро и бромо или заедно с въглеродния атом, към който са прикачени, образуват циклопропилова, циклобутилова или циклопентилова група; Rg и Rg са поотделно, независимо един от друг, избрани от водород, метил, хлоро и бромо; или, когато R2 и R4 не образуват част от циклоалкилова група, R2 и Rg заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, могат да образуват циклопентанова или циклохексанова група; и R7 е водород, метил, етил, трифлуорометил, хлородифлуорометил, пентафлуороетил, хептафлуоропропил или метокси.
Повече предпочитана група съединения с формула I е тази, в която Ri е 2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил, 2,6-дихлоро-4пентафлуоротиофенил или 3-хлоро-5-трифлуорометилпиридин-2-ил;
R3 е циано; R< е водород или амино; R2 и R4 са еднакви и са водород, хлоро или бромо; Rg и Rg са водород; и R7 е водород, трифлуорометил или хлородифлуорометил.
Специално предпочитаните индивидуални съединения от изобретението включват:
3-циано-4-(2,2-дибромоциклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол;
(-)-3-циано-4-(2,2-дибромоциклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол;
3-циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-(1трифлуорометилциклопропил)пиразол;
3-циано-4-(2,2-дибромоциклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4пентафлуоротиофенил)пиразол;
3-и,иано-4-(2,2-дихлороциклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4пентафлуоротиофенил)пиразол;
3- циано-4-(2,2-дихлорои,иклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол;
4- ( 1-хлородифлуорометилциклопропил)-3-циано- 1-(2,6-дихлоро-
4-трифлуорометилфенил)пиразол;
1-[(3-хлоро-5-трифлуорометил)пиридин-2-ил]-3-циано-4-(2,2дибромоциклопропил)пиразол;
5- амино-3-ицано-4-(2,2-дибромоциклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол;
5-амино-3-циано-4-(2,2-дибромоциклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4пешпафлуоротиофенил)пиразол;
5-амино-3-циано-4-(2,2-дихлороциклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4пентафлуоротиофенил)пиразол; и
5-амино-3-и,иано- 1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-( 16 трифлуорометилциклопропил)пиразол.
В друг аспект настоящото изобретение предоставя методи за получаване на съединение с формула Γ, или на негова фармацевтично, ветеринарно или аграрно приемлива сол, или на фармацевтично, ветеринарно или аграрно приемлив солват (в това число хидрат) на всяко от тях, както е показано по-долу. За специалистите в тази област е разбираемо, че в някои от описаните методи редът на отделните етапи на синтеза може да бъде променен и това зависи между другото от фактори като естеството на другите функционални групи, присъстващи в определен субстрат, достъпността на ключовите междинни съединения и приетата стратегия към защитната група (ако има такава). Несъмнено такива фактори влияят също върху избора на реагента, който ще се използва в отделните етапи на синтеза. Разбираемо е също, че различните взаимни преобразувания и превръщания на стандартни заместители или на функционални групи в някои съединения с формула I дава други съединения с формула I . Примери за това са деаминирането на съединение с формула 1 „ където R5 е амино, монодебромирането на съединение с формула I , където R2 и R4 са бромо, и превръщането на съединение с формула I , където R3 е циано, в съединение с формула 1 л където R3 е Ci go С5 алканоил, съединение с формула I , където R3 е Q до С4 алканоил в съединение с формула I , където R3 е Q go С4 алкил, заместен с хидрокси или с дихало, и съединение с формула I , където R3 е Ci до С4алкил, заместен с хидрокси, в съединение с формула I, където R3 е Q go С4 алкил или Q go С4 алкил, монозаместен с хало.
Така следващите методи са илюстративни по отношение на основните методи за синтез, които могат да бъдат възприети за получаване на съединенията от изобретението.
1. Съединение с формула I може да бъде получено чрез образуване на циклопропанов пръстен от алкен с формула II d
R5
Ri (П) където Rj, R3, R5, Rg R7 u Rg са според дефинираното преди това за формула I . Това може да стане чрез получаване по подходящ метод in situ на необходимите карбенови съединения в присъствието на II л Такива методи включват третиране на хлороформ или бромоформ с база, за предпочитане в условията на обратнофазова катализа, термолиза на подходящ органометален прекурсор, като арил-, трихлорометил- или трибромометилживачно производно, третиране с диазоалкан в присъствието на катализатор преходен метал и третиране с диазоалкан в отсъствието на катализатор преходен метал, последвано от термолиза на междинния пиразолин.
Например в първия метод, за да се получи съединение с формула I , където R2 и R4 са или едновременно хлоро, или едновременно бромо, съответно хлороформ или бромоформ се третира с концентриран воден разтвор на алкалнометален хидроксид в присъствието на II и кватернерна амониева сол в подходящ разтворител при от около стайна температура до около температурата на кипене на реакционната смес. За предпочитане реагентите са съответно натриев хидроксид и бензилтриетиламониев хлорид, докато разтворителят е за предпочитане дихлорометан, евентуално с присъствието на малко количество етанол.
Във втория метод например, за да се получи съединение с формула I , където u R.24 u R4 ca или едновременно хлоро, или едновременно бромо, смес от II и съответно или фенилтрихлорометилживак, или фенилтрибромометилживак, се загрява при температура от около 60°С до около 75°С в подходящ разтворител, за предпочитане толуен, ксилен или смес от тях.
Третият метод се характеризира с третиране на II с етерен разтвор на диазометан в присъствието на паладий: II ацетат при около стайна температура в подходящ разтворител, за предпочитане етер, което дава съединение с формула I, където и R2, и R4 са водород.
Алтернативен вариант за получаване на съединение с формула I , където R2 и R4 са водород, е през пиразолиновото междинно съединение, получено чрез прилагане на предния метод, в отсъствието на паладий(П) ацетат. Следващата термолиза на изолирания пиразолин в подходящ разтворител, за предпочитане ксилен, при от около 135°С до около 145°С дава желаното съединение.
Съединение с формула II може да бъде получено от съединение с формула III :
(Ш)
Ri където X е бромо или йодо, и R|, R3 и R5 са според дефинираното преди това за формула ί II , при условие, че R5 не е бромо или йодо. За предпочитане X е йодо. Превръщането може да стане чрез катализирана от преходен метал реакция на крос-присъединяване на III с подходящ винилиращ реагент в подходящ, евентуално обезвъздушен разтворител. За предпочитане преходният метал е паладий и винилиращият реагент е органокалаено производно. Например III се третира с три-н-бутил(винил)калай в присъствието на тетракис(трифенилфосфин)-паладий(0) в диметилформамид при от около стайна температура до около 80°С, при което се получава съединение с формула II, където R7, Rg и Rg са водород.
Алтернативно, съединение с формула II', където R5 е водород, Ci до С4 алкил или хало, може да бъде получено при използване на конвенционалната технология на Wittig чрез взаимодействие на съединение с формула V':
R?
(V)
Ri където R7 е водород или Q до С4 алкил, евентуално заместен с един или повече хало, R5 е водород, Q до С4 алкил или хало и R^ и R3 са според дефинираното преди това за формула II , с подходящия, получен от алкилфосфониева сол, фосфорен илид.
Например третиране на метилтрифенилфосфониев халогенид със силна база в подходящ разтворител, последвано от прибавянето на (V) дава съединение с формула IIкъдето и Rg, и Rg са водород. За предпочитане базичният реагент е разтвор на н-бутиллитий в хексан, разтворителят е етер или тетрахидрофуран и реакцията се провежда при от около стайна температура до около 35°С.
За съединение с формула ΙΓ, където R7 е Q до С4 алкокси, Rg и R§ са водород, R5 е водород, Q до С4 алкил или хало, и и R3 са според дефинираното преди това за формула (II , е особено подходящо да се използва последователност от алкенови взаимни превръщания, при която съединение е формула П„ където R7, Ra и Rg са водород, R5 е водород, Q до С4 алкил или хало, и R^ и R3 са според дефинираното преди това за формула II , се третира с йод в съответния Cj до С4 алканол в присъствието на живак(П) сол до получаване на междинния а-алкокси-Р-йодоетилпиразол, който на свой ред се дехидройодира с подходяща база, евентуално в подходящ разтворител. Например, когато R7 е метокси, първият етап се провежда с използване на живачен оксид и йод в метанол при около температурата на кипене на реакционната смес, докато вторият етап може да бъде осъществен с използване на третична аминна база като 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) в толуен при около стайна температура.
Съединение с формула III, където R5 е водород или хало, може да бъде получено от съединение с формула ПГ, където R5 е амино, съответно чрез конвенционалните методи на деаминиране или деаминиране-халогениране. Когато R5 метод включва третиране на амина тетрахидрофуран като разтворител е водород, подходящият с трет-бутилнитрит В при от около стайна температура до около 70°С. Когато R5 е например хлоро, разтвор на амина в подходящ разтворител като ацетонитрил, може да бъде третиран с разтвор на нитрозилхлорид в дихлорометан при около 0°С и след това загрят при температурата на кипене на реакционната смес.
По аналогичен начин съединение с формула V'., където R5 е водород или хало, може да бъде получено от съединение с формула V , където R5 е амино. Последното от своя страна може да се получи от съединение с формула IV , където R5 е амино, и Rj и R3 са според дефинираното преди това за формула III , чрез конвенционално ацилиране.
Съединение с формула III , където R5 е Cj до С4 алкил или амино, може да бъде получено също така от съединение с формула
IV'.:
Ri където R5 е Q go С4 алкил или амино и и R3 са според дефинираното преди това за формула ПГ, чрез конвенционалните методи на бромиране или йодиране. Например, когато X е йодо, (IV) се третира с N-йодосукцинимид в подходящ разтворител като ацетонитрил, при от около стайна температура до около 85°С.
Съединение с формула V >.,В която R7 е водород, може да бъде получено удачно от съединение с формула II/, където R7, Rg и Rg са водород, R5 е водород, Q go С4 алкил или хало, и R^ и R3 са според дефинираното преди това за формула IIчрез окисление на винилната група по който и да е от стандартните методи. Например един такъв метод включва третиране на алкена с осмиев тетроксид в присъствието на Ф-метилморфолин-Н-оксид в подходящ разтворител и следващо третиране на реакционната смес с натриев метаперйодат. За предпочитане осмиевият тетроксид се въвежда като разтвор в трет-бутанол, реакционният разтворител е 90% воден разтвор на ацетон и реакцията се провежда при около стайна температура.
Естествено подходът на окисление може да бъде използван по аналогия за получаване на съединение с формула V, където R7 е Q go С4 алкил, евентуално заместен с един или повече хало, от съответния алкен. Обаче, когато R7 е метил, алтернативният път за достигане на (V) е през хидратация на съединение с формула VI,:
в която R-9 е водород u Rj, R3 u R5 са според дефинираното преди това за формула V/ Този метод може да бъде приложен удачно, когато R5 е амино.
Така третирането на алкина VI с киселина в подходящ разтворител при около стайна температура дава съответното 4ацетилпиразолово производно. За предпочитане киселината е ртолуенсулфонова киселина и разтворителят е ацетонитрил.
От своя страна (VI) може да се получи от подходящо защитен прекурсор, например съединение с формула VI , където Rg е триметилсилил. В този случай освобождаването от защита може да стане с използване на слаба база като калиев карбонат в подходящ разтворител като метанол.
За удобство, когато R5 не е бромо или йодо, защитеният алкин може да се получи от съединение с формула III чрез катализирана от преходен метал реакция на крос-присъединяване с триметилсилилацетилен в присъствието на излишък от третична база в подходящ разтворител. За предпочитане преходният метал е паладий. Така например (III) се третира с триметилсилилацетилен в присъствието на бис(трифенилфосфин)паладий(П) хлорид, меден йодид и триетиламин в диметилформамид при от около 45 °C до около 65°С.
2. Съединение с формула I може да бъде получено също чрез алтернативен подход на получаване на циклопропанов пръстен, npu което необходимото карбеново съединение се получава от пиразолсъдържащ прекурсор в присъстВието на подходящия алкен.
Един такъв прекурсор може да бъде представен от арилсулфонилхидразоново производно на съединение с формула V., например съединение с формула VIE:
в която Аг е фенил или нафтил, всеки от които е евентуално заместен с Q go С4 алкил, Cj go С4 алкокси или хало, и R1? R3, R5 и R? са според дефинираното преди това за формула V'. За предпочитане Аг е 4-метилфенил(р-толил).
По такъв начин (VII) под формата на алкалнометална сол, за предпочитане литиевата сол, която се получава лесно от (VII) с използване на разтвор на н-бутиллитий в хексан, в подходящ разтворител, като тетрахидрофуран, при от около -78°С до около стайна температура, се разлага топлинно в присъствието на катализатор преходен метал и алкен с формула VIII r2x Л rZ r« (vm) в която R2, R4, &б и R-8 са според дефинираното преди това за формула I , евентуално в подходящ разтворител, като дихлорометан, и евентуално под налягане. Реакцията обикновено се провежда с голям излишък от (VIII) при температура от около стайна температура до около 80°С и налягане от около 101 кРа (14.7 psi) до около 2757 кРа (400 psi). Естествено, при повишено налягане е необходимо използването на съд под налягане, което е предпочитаният метод за получаване на слабореактивни алкени. За предпочитане преходно металният катализаторът е родий(П) под формата на подходящ сол, например родий(П) ацетат.
Един типичен метод включва загряване на смес от литиевата сол на съединение с формула VII , където Аг е 4-метилфенил и R1; R3, R5 и R7 са според дефинираното преди това за формула VII', VIII и родий(П) ацетатен димер в безводен дихлорометан при от около 50°С до около 70°С.
Междинните съединения с формула IV и VII , ако не са описани впоследствие, могат да бъдат получени или по аналогия с метода, описан в частта “Подготовки”, или по конвенционалните методи за синтез в съответствие със стандартните учебници по органична химия или литературен източник от лесно достъпни изходни материали с използване на подходящи реагенти и реакционни условия.
Освен това специалистите в тази област имат ясна представа за измененията и вариантите на методите, описани понататък в частта на примерите и подготовките, които дават възможност за получаване на съединенията, дефинирани с формула Ί .
фармацевтично, ветеринарно и аграрно приемливите киселинно присъединителни соли на някои от съединенията с формула I могат да бъдат получени също и по конвенционален път. Например разтвор на свободната база се третира с подходящата киселина или в чист вид, или в подходящ разтворител, и получената сол се изолира или чрез филтруване, или изпарение при понижено налягане на реакционния разтворител.
Съединенията от изобретението, т.е. тези с формула <1, притежават противопаразитна активност при хора, животни и растения. Те са особено полезни при третирането на ектопаразити.
По отношение използването на съединенията от изобретението при хора се предоставя:
фармацевтичен противопаразитен състав, съдържащ съединение с формула Г, или негова фармацевтично приемлива сол, или фармацевтично приемлив солват на всяко от тях, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител, който може да бъде приспособен за локално прилагане;
съединение с формула I , или негова фармацевтично приемлива сол, или фармацевтично приемлив солват на всяко от тях, или фармацевтичен състав, съдържащ всяко от предшестващите съединения, за използване като лекарствено средство;
използване на съединение с формула I , или негова фармацевтично приемлива сол, или фармацевтично приемлив солват на всяко от тях, или фармацевтичен състав, съдържащ всяко от предшестващите вещества, за производството на лекарствено средство за лечение на заразяване с паразити; и метод за лечение на заразяване с паразити при човек, който включва лечение на споменатия човек с ефективно количество от съединение с формула или негова фармацевтично приемлива сол, или фармацевтично приемлив солват на всяко от тях, или фармацевтичен състав, съдържащ всяко от предшестващите съединения.
По отношение на използването им при животни извън човека, съединенията могат да бъдат прилагани индивидуално или в състав, подходящ за предвиденото специфично използване, за отделните видове животински гостоприемници, които ще бъдат лекувани, и за участващите паразити. Методите, чрез които съединенията могат да бъдат прилагани, включват перорално прилагане чрез капсула, хап, таблетка или течност, локално прилагане като състав за заливане, нанасяне на място, потапяне, спрей, крем, шампоан или пудра или, алтернативно, те могат да бъдат прилагани чрез инжектиране (например подкожно, мускулно или интравенозно), или като имплантат.
Такива състави се получават по конвенционален път в съответствие със стандартната ветеринарна практика. Така капсули, хапове или таблетки могат да бъдат получени чрез смесване на актиВната съставка с подходящ фино раздробен разредител или носител, съдържащ допълнително дезинтегриращо средство и/или свързващо вещество, като нишесте, лактоза, талк или магнезиев стеарат и др. Течности за перорално приемане се получават чрез разтваряне или суспендиране на активната съставка в подходяща среда. Съставите за заливане или нанасяне на място могат да бъдат получени чрез разтваряне на активната съставка в приемлив течен вехикулум като бутилдиол, течен парафин или нелетлив естер, евентуално с прибавянето на летлив компонент като пропан-2-ол. Алтернативно, състави за заливане, нанасяне на място или пръскане могат да бъдат получени чрез капсулиране, така че върху повърхността на животното да се отлага остатък от активното вещество. Инжекционни състави могат да бъдат получени под формата на стерилни разтвори, които могат да съдържат други вещества, например достатъчно соли или глюкоза, които да направят разтвора изотоничен по отношение на кръвта. Приемливите течни носители включват растителни масла, като сусамово масло, глицериди като триацетин, естери като бензилбензоат, изопропилмиристат и мастнокиселинни производни на пропиленгликола, както и органични разтворители, като пиролидин-
2-он и глицеролформал. Съставите се получават чрез разтваряне или суспендиране на активната съставка в течния носител, така че крайниятсъстав да съдържа от 0.01 до 10% тегловни от активната съставка.
Тези състаВи се различават по отношение на съдържащото се в тях активно съединение, в зависимост от вида на животинския гостоприемник, който ще бъде лекуван, от силата и вида на инфекцията и телесното тегло на гостоприемника. За парентерално, локално и перорално прилагане, типичните интервали на дозиране на активната съставка са 0.01 до 100 mg на килограм телесно животинско тегло. За предпочитане интервалът е 0.1 до 10 mg/kg.
Като друга възможност съединенията могат да бъдат прилагани с животинската храна и за целта може да бъде получена концентрирана хранителна добавка или предварителна смеска, която да бъде размесена с нормалната животинска храна.
Съединенията от изобретението имат приложение в борбата с артроподни паразити. По-специално, те могат да бъдат използвани в областта на ветеринарната медицина, при отглеждането на добитък и в осигуряването на общественото здравеопазване: срещу артроподи, които са външни или вътрешни паразити по гръбначните животни, и по-специално топлокръвните гръбначните животни, в това число човека и домашните животни като едър добитък, овце., кози, коне, свине, домашни птици, кучета, котки и риби, например Acarina, в това число кърлежи (например Ixodes spp., Boophilus spp. например Boophilus microplus, Amblyomma spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp. например Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ornithodorus spp. (например Ornithodorus moubata), червеи (например Damalinia spp., Dermanyssus gallinae, Sarcoptes spp. например Sarcoptes scabiei, Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., Eutrombicula spp.); Diptera (например Aedes spp., Anopheles spp., Muscidae spp. например Stomoxys calcitrans u Haematobia irritans, Hypoderma spp., Gastrophilus spp.,
Simulium spp.); Hemiptera (например Triatoma spp.); Phthiraptera (например Damalinia spp., Linognathus spp.); Siphonaptera (например Ctenocephalides spp.); Dictyoptera (например Periplaneta spp., Blatella spp.) u Hymenoptera (например Monomorium pharaonis); при защитата на съхранявани продукти, например житни продукти, в това число зърно и брашно, фъстъци, животински хранителни добавки, дървен материал и стоки за домакинството, например килими и платове, срещу нападането им от артроподи и по-специално бръмбари, в това число житоядци, молци и червеи, например Ephestia spp., Anthrenus spp., Tribolium spp., Sitophilus spp. u Acarus spp.; в борбата c таракани, мравки и термити и подобни артроподни паразити в заразени домашни и индустриални помещения; в борбата с ларви на комари във водни пътища, кладенци, резервоари или други течащи или стационарни води; при третиране на основи, постройки и почвата за предотвратяване на нападането на жилища от термити, например Reticuliterm.es spp., Heterotermes spp., Coptotermes spp.; в земеделието срещу възрастни, ларви и яйца на Lepidoptera, например Heliothis spp. като Heliothis virescens, Heliothis armioera u Heliothis zea, Spodoptera spp. като S. exempta, S. littoralis, S. endania, Mamestra configurata, Earias spp. например E. insulana, Pectinophora spp. например Pectinophora gossypiella, Ostrinia spp. като O. nubilalis, Trichoplusia ni, Pieris spp., Laphyqma spp., Agrotis u Amathes spp., Wiseana spp., Chilo spp., Tryporyza spp. u Diatraea spp., Sparganothis pilleriana, Cydia pomonella, Archips spp., Plutella xylostella; срещу възрастни и ларви на Coleoptera например Hypothenemus hampei, Hylesinus pp., Anthonomus grandis, Acalymma spp., Lema spp., Psylliodes spp., Leptinotarsa decemlineata, Diabrotica spp., Gonocephalum spp., Agriotes spp., Dermolepida u Heteronychus spp., Phaedon cochleariae, Lissorhoptrus oryzophilus, Melioethes spp., Ceutorhynchus spp., Rhynchophorus u Cosmopolites spp.; срещу Hemiptera, например Psylla spp., Bemisia spp., Trialeurodes spp., Aphis spp., Myzus spp., Megoura viciae, Phylloxera spp.,
Adelges spp., Phorodon humuli, Aeneolamia spp., Nephotettix spp., Empoasca spp., Nilaparvata spp., Perkinsiella spp., Pyrilla spp., Aonidiella spp., Coccus spp., Pseucoccus spp., Helopeltis spp., Lygus spp., Dysdercus spp., Oxycarenus spp., Nezara spp., Nymenoptera например Athalia spp. u Cephus spp., Atta spp., Diptera, например Hylemyia spp., Atherigona spp. u Chlorops spp., Phytomyza spp., Ceratitis spp., Thysanoptera kamo Thrips tabaci, Orthoptera kamo Locusta u Schistocerca spp. и щурци, например Gryllus spp. u Acheta spp., Collembola, например Sminthurus spp. u Onychiurus spp., Isoptera, например Odontotermes spp., Dermaptera, например Forflcula spp., а също така и срещу артроподи от селскостопанско значение, като Acari, например Tetranychus spp., Panonychus spp. u Bryobia spp., Eriophyes spp., Polyphacotarsonemus spp., Blaniulus spp., Scutigerella spp., Oniscus spp. u Triops spp..
Съединенията от изобретението са полезни също и в борбата с артроподни паразити при растения. АктиВното съединение найобщо се нанася на мястото, Върху което трябВа да бъде контролирано поразяването с артроподи 6 количество от около 0.005 kg до около 25 kg активно съединение на хектар (ha) от третираното място, за предпочитане 0.02 до 2 kg/ha. В идеалния случай, 6 зависимост от паразитите, които се контролират, пониската скорост може да предложи адекватна защита. От друга страна, неблагоприятни климатични условия и други фактори могат да изискват активната съставка да бъде използвана в по-голямо съотношение. За нанасяне върху листа, може да се използва от 0.01 до 1 kg/ha.
Когато паразитът е развъден В почвата, съставът, съдържащ активното съединение, се разпределя равномерно по конвенционален начин върху третираната площ. Ако е необходимо, нанасянето може да бъде направено общо върху полето или върху площта, на която се отглеждат култури, или в тясна близост до семето или растението, което трябва да бъде защитено от атаката на паразита. Активният. компонент може да проникне в почвата като площта се напръска с вода или се остави на естественото действие на дъждовете. По време или след нанасянето съставът може, ако е необходимо, да бъде разпределен по механичен път в почвата, например чрез, разораване или култивиране с дисков култиватор. Нанасянето може да стане преди засаждане, по време на засаждане или след засаждане, но преди да започне поникването или след поникването.
Съединенията от изобретението са от значение при борбата с паразити, които се хранят върху част от растението, която е отдалечена от точката на нанасяне, например хранещи се с листа инсекти могат да бъдат убити чрез нанасяне на обсъжданите съединения към корените. Освен това съединенията могат да намалят поразяването на растенията посредством не позволяващо хранене или отблъскващо действие.
Съединенията от изобретението са от особено значение при защитата на полски и фуражни култури, култури от плантации, оранжерии, овощни градини и лозя или декоративни растения и дървета от плантации и горски дървета, например житни (като царевица, жито, ориз, сорго), памук, тютюн, зеленчуци и салати (като фасул, зелеви култури, тиква, маруля (салата), лук, домат и чушка), полски култури (като картофи, захарно цвекло, фъстъци, соя, маслодайна рапица), тръстика, пасищни и фуражни култури (като царевица, сорго и люцерна), от плантации (като чай, кафе, какао, банани, маслодайна палма, кокосов орех, каучуково дърво, подправки), овощни и горски дървета (като костилкови и семчести, цитрусови, киви, авокадо, манго, маслина и орех), лозови и декоративни растения, цветя и храсти в остъклени градини и в паркове и горски дървета (и широколистни, и иглолистни) в гори, плантации и разсадници.
Те са ценни също за защита на дървен материал (стоящ, повален, преработен, съхраняван или строителен) от нападането му от листоядни оси (например Urocerus), бръмбари (например scolytids, platypodids, lyctids, bostrychids, cerambycids, anobiids) или термити (например Reticulitermes spp., Heterotermes spp., Coptotermes spp.).
Освен това me имат приложение при защитата на съхранявани продукти като зърно, плодове, орехи, подправки и тютюн - в цялостен вид, смлени или включени в продуктите, от нападане от молци, бръмбари и червеи. Защитими са също и съхранявани животински продукти като кожи, козина, вълна и перушина в естествена или преработена форма (например като килими или платове) от нападане от молци и бръмбари, както и месо и риба от нападане от бръмбари, червеи и мухи.
Съединенията от изобретението са от значение за борбата с артроподи, които са вредни, или се разпространяват, или действат като вектори на болести при човека и домашните животни, например споменатите по-горе, и по-специално в борбата с кърлежи, червеи, въшки, бълхи, мушички и хапещи, досадни и заразни мухи. Те са особено полезни в борбата с артроподи, присъставащи в домашни животни или които се хранят Във или върху кожата или смучат кръвта на животните, за която цел съединенията могат да бъдат прилагани перорално, парентерално, подкожно или локално.
Следователно, съгласно един следващ аспект на изобретението, се предоставя ветеринарен или агрохимичен състав, съдържащ съединение с формула I или негова ветеринарно или аграрно приемлива сол, или ветеринарно или аграрно приемлив солват на всяко от тях, заедно с ветеринарно или аграрно приемлив разредител или носител. За предпочитане, съставът е пригоден за локално прилагане.
Освен това изобретението предоставя съединение с формула
I , или негова ветеринарно или аграрно приемлива сол, или ветеринарно или аграрно приемлив солват на всяко от тях, или ветеринарно или аграрно приемлив състав, съдържащ всяко от горните съединения, за използване под формата на противопаразитно средство.
То предоставя също и метод за третиране на паразитите на място, който се състои в третиране на мястото с ефективно количество от съединение с формула Г, или негова ветеринарно или аграрно приемлива сол, или ветеринарно или аграрно приемлив солват на всяко от тях, или ветеринарно или аграрно приемлив състав, съдържащ всяко от горните съединения.
За предпочитане мястото е кожата или козината на животно, или растителна повърхност, или почвата около третираното растение.
Разбираемо е, че третиране включва профилактика, както и облекчаване и/или лечение на констатирани симптоми на паразитна инфекция.
Изпитване на инсектииидната активност
Възрастни мухи (Stomoxys calcitrans) се събират и анестезират с използване на СО2. Директно към торакса на всяка муха се нанася ацетонов разтвор (1 ml), съдържащ изпитваното съединение и след това мухите се поставят внимателно в 50 милилитрова епруветка, покрита с влажна марля за отнемане на СОз- Отрицателните контроли имат нанесен върху тях ацетон (1 ml). Смъртността се оценява 24 часа след дозирането. Таблица 1 показва активността in vitro на избрани съединения от изобретението срещу възрастни Stomoxys calcitrans. Необходимите дози за постигане на 100% смъртност са дадени в крайната колона като mg/муха.
Таблица 1
Пример No. mg/муха
ЗА 0.05
7 0.05
19 0.05
27 0.05
47 0.05
Изпитване на акарииидна активност
Доза от 10 mg/cm2 се получава чрез равномерно нанасяне с пипета на 0.5 ml от 1 mg/ml разтвор на изпитваното съединение в подходящ разтворител като ацетон или етанол върху филтърна хартия Whatman No. 1 (търговска марка), изрязана с размер 8 х 6.25 cm. Когато изсъхне, хартията се прегъва на две, запечатва се от двете страни, като се използва прегъващо приспособление и се поставя в стъкленица на Kilner, съдържаща тампон от памучна вата, напоен с вода. Стъкленицата се затваря плътно и се поставя при 25°С за 24 часа. След това в обработения хартиен плик се въвеждат около 50 ларви Boophilus microplus, като след това пликът се прегъва по продължение на третата му страна, за да се получи пълно запечатване. Хартиеният плик се връща в стъкленицата на Kilner, която се затваря плътно и се поставя за още 48 часа при 25°С. След това хартията се отстранява и се прави оценка на смъртността. Отрицателните контроли се получават чрез обработка на подходящо изрязана филтърна хартия само с 0.5 ml разтворител, като се изпълнява същата процедура. Активността при други дозировки се получава чрез изменение на концентрацията на изпитвания разтвор.
Таблица 2 илюстрира активността in vitro на избрани съединения от изобретението срещу ларВи на Boophilus microplus. Необходимите дози за достигане на 100% смъртност са дадени в крайната колона като mg/cm2.
Таблица 2
Пример No. mg/cm2
ЗА 0.50
7 0.50
19 0.50
47 1.00
Примери за изпълнение на изобретението
Синтезът на съединенията от изобретението и на използваните междинни съединения са показани чрез следните примери и подготовки.
Температурите на топене са определени с използване на апарат на Gallenkamp за измерване на температура на топене и са некоригирани.
Спектралните данни от ядрено-магнитния резонанс (NMR) са получени с използване на спектрометър Bruker АС300 или АМЗОО, наблюдаваните химични отмествания (δ) в съответствие с предполаганите структури.
Мас-спектралните (MS) данни са получени на спектрометър Finnigan Mat. TSQ 7000 или Fisons Instruments Trio 1000. Изчислените и наблюдавани йони са цитирани по отношение на изотопните състави с най-малка маса.
HPLC означава високоефективна течна хроматография.
Стайна температура означава 20 до 25°С.
ПРИМЕР L
5-Амино-3-ииано-4-(2,2-дибромоииклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол
Енергично разбърквана смес от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 2 (1.0 g) бромоформ (13 ml), бензилтриетиламониев хлорид (0.075 g), 60% воден разтвор на натриев хидроксид (2 ml), дихлорометан (12 ml) и етанол (0.5 ml) се загрява на обратен хладник в продължение на 10 дни, след което се оставя да се охлади и се разрежда с вода. Отделената органична фаза се нанася в колона със силикагел (10 g) и се извършва елуиране с дихлорометан. Суровият продукт, получен от подходящите фракции, се пречиства чрез високоефективна течна хроматография (HPLC) върху силикагел С18 с обърната фаза при използване на смес ацетонитрил:вода:метанол (50:40:10) като елуент, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо вещество, температура на топене 178-179°С. δ (CDCI3): 2.28 (d, 2Н), 2.61 (t, 1Н), 3.80 (br.s, 2H), 7.8 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 516.4; C14H7Br2C12F3N4+H изисква 516.84.
ПРИМЕР 2.
3-Циано-4-(2,2-дибромоииклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 4 (0.6 g), и бромоформ (1.83 g) в дихлорометан (2 ml) се прибавят етанол (0.1 ml) и разтвор на натриев хидроксид (0.29 g) във вода (0.5 ml), последвани от бензилтриетиламониев хлорид (0.01 g). Реакционната смес се разбърква последователно при стайна температура в продължение на 18 часа, 5 часа при 50°С, 48 часа при стайна температура,4 часа при 50°С и 18 часа при стайна температура, след което се разделя между дихлорометан (100 ml) и вода (100 ml). Органичната фаза се отделя, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено нал ягане до получаване на масло, което се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (10 g) с използване на смес хексан:
дихлорометан (3:7) като елуент и следваща кристализация на желаното вещество в хексан.
По този начин съединението, посочено в заглавието, се получава под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 121-123°С. δ (CDC13): 2.02 (t, 1Н), 2.34 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H),
7.53 (s, 1H), 7.78 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 518.9; Ci4H6Br2C12F3N3+NH4 изисква 518.86.
ПРИМЕРИ ЗАиЗВ.
A. (-)-3-Циано-4-(2.2-дибромоииклопропил)-1-(2.6-дихлоро-4- трифлуорометилфенил)пиразол и
B. (+)-3-Циано-4-(2,2-дибромоииклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол
Съединението, посочено в заглавието на Пример 2 (28.5 mg), се разделя чрез хирална HPLC с използване на колона Chiralpak (Trade Mark) AD (25 cm χ 2 cm), смес от хексан:пропан-2-ол (93:7) като елуент и скорост на елуиране 9 ml/min.
(-)-Енантиомерът (А) се елуира пръв и се получава под формата на бяло кристално твърдо вещество, температура на топене 132.5-135°С.
[oc]d25 - 42.54° (с=1.5 mg/ml, метанол).
(+)-Енантиомерът (В) се елуира втори и се получава под формата на бяло кристално твърдо вещество, температура на топене 132.5-134°С.
[cc]d25 +44.02° (с=3.5 mg/ml, метанол).
Посредством Х-лъчев кристалографски анализ е определено, че този втори енантиомер притежава R-конфигурация.
ПРИМЕР 4.
3-Циано-4-(2,2-дихлороциклопропил)-1-(2.6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено В заглавието на Подготовка 4 (0.46 g) в хлороформ (0.66 ml) се прибавят бензилтриетиламониев хлорид (0.01 g) и етанол (0.015 ml). След това се прибавя 50% воден разтвор на натриев хидроксид (0.25 ml) и реакционната смес се разбърква при 60°С в продължение на 1 месец. Получената смес се разделя между дихлорометан и вода, след което органичната фаза се отделя, изсушава се (MgSC^) и се изпарява при понижено налягане. Така полученото кафяво каучукоподобно вещество се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (10 g) с използване на дихлорометан като елуент, последвана от HPLC върху силикагел С18 с обърната фаза при използване на смес ацетонитрил:вода:метанол (50:40:10) като елуент. Кристализацията на желаното вещество в хексан дава съединението, посочено в заглавието като безцветни пелети, температура на топене 123-126°С. δ (CDCI3): 1.84 (t, IH), 2.20 (dd, IH), 2.85 (dd, IH), 7.53 (s, IH), 7.78 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 430.6; C14H6C14F3N3+NH4 изисква 430.96.
ПРИМЕР 5.
5-Амино-3-ииано-4-(2,2-дибромоииклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4пентафлуоротиофенил)пиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 6 (0.35 g) в дихлорометан (2 ml) се прибавят бромоформ (6.4 ml), последван от етанол (0.1 ml) и разтвор на натриев хидроксид (0.29 g) във вода (0.5 ml). След това се прибавя бензилтриетиламониев хлорид (0.01 g) и реакционната смес се разбърква при 50°С в продължение на 13 дни, след което се оставя да се охлади. Получената смес се изпарява при понижено налягане и остатъкът се разделя между дихлорометан и вода. Органичната фаза се отделя и се смесва с етилацетатните екстракти на водната фаза и тогава смесените органични разтвори се измиват с луга, изсушават се и се изпаряват при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на дихлорометан като елуент, последвана от HPLC върху силикагел С18 с обърната фаза при използване на смес ацетонитрил: вода:метанол (60:30:10) като елуент, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 178180°С. δ (CDC13): 2.29 (d, 2Н), 2.60 (t, 1Н), 3.89 (br.s, 2H), 7.93 (d, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 574.7; C^HyB^CI^FgN^S+H изисква 574.81.
ПРИМЕР 6.
3-Циано-4-(2,2-дибромоииклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4- n ен тафлуоротиофенил)пиразол
Получен под формата на бяла пяна от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 8, по аналогия с Пример 5, но с използване на смес хексан:дихлорометан (1:1) като елуент В първоначалния етап на пречистване с колонна хроматография. δ (CDC13): 2.01 (t, 1Н), 2.34 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.91 (d, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 576.8; C13H6Br2Cl2F5N3S+NH4 изисква 576.83.
ПРИМЕР Ί.
З-Циано-4-ииклопропил-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)пиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 4 (0.332 g), и паладий(П) ацетат (0.01 g) в етер (10 ml) се прибавя за 25 минути 0.2М разтвор на диазометан в етер (25 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес се третира с допълнително количество от етерния диазометанов разтвор (25 ml) и паладий(П) ацетат (0.01 g), разбърква се 24 часа, отново се третира с етерния диазометанов разтВор (50 ml) и паладий(П) ацетат (0.01 g), разбърква се още 24 часа и тогава се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография Върху силикагел (5 g) с използване на дихлорометан като елуент, последвана от HPLC Върху силикагел С18 с обърната фаза при използване на смес ацетонитрил:вода:метанол (50:45:5) като елуент, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо Вещество, температура на топене 124°С. δ (CDC13): 0.77 (т, 2Н), 1.07 (т, 2Н), 1.89 (т, 1Н), 7.29 (s, 1Н), 7.74 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 362.8; C14H8CI2F3N3+NH4 изисква 363.04.
ПРИМЕР 8.
3-Циано-4-(2,2-дибромо-3.3-диметилииклопропил)-1-(2,6дихлоро-4-трифлуорометилфенил)пиразол
РазтВор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 10 (0.15 g) и фенилтрибромометилживак (0.44 g) в толуен (2 ml) се загрява при 70°С В продължение на 5 часа, оставя се да се охлади и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез HPLC върху силикагел С18 с обърната фаза при използване на смес ацетонитрил:вода:метанол (60:30:10) като елуент, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо Вещество, температура на топене 146-148°С. δ (CDC13): 1.31 (s, ЗН), 1.70 (s, ЗН), 2.52 (s, 1Н), 7.78 (s, 2H),
7.79 (s, 1H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 546.7; C16H10Br2C12F3N3 +NH4 изисква 546.89.
ПРИМЕР 9.
3-Циано-4-(2,2-дибромо-1-метилииклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол
Получен от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 15, по аналогия с Пример 8, но с използване на реакционно време от 4 часа, следващо филтруване на реакционната смес и първоначален етап на пречистване с колонна хроматография върху силикагел при използване на смес хексан:дихлорометан (1:1) като елуент, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 133-134°С. δ (CDC13): 1.83 (s, ЗН), 1.92 (d, 1Н), 2.28 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.78 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 533.0; C15H8Br2Cl2F3N3+NH4 изисква 532.88.
ПРИМЕР 10.
3-Циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-(1-метилииклопропил)пиразол
0.007М разтвор на диазометан в етер (20 ml) се прибавя на две равни порции към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 15 (0.346 g), и паладий(П) ацетат (0.01 g) в етер (10 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 48 часа, след което се филтрува. Реакционната смес се третира с допълнително количество от етерния диазометанов разтвор (20 ml) и паладий(П) ацетат (0.01 g), разбърква се 24 часа и се филтрува, след което цикълът се повтаря. Реакционната смес се третира допълнително с етерния диазометанов разтвор (20 ml) и паладий(П) ацетат (0.01 g), разбърква се в продължение на 5 дни, филтрува се и се изпарява при понижено налягане. Кристализацията на остатъка в циклохексан дава съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто твърдо вещество, температура на топене 138-139°С. δ (CDC13): 0.86 (т, 2Н), 1.04 (т, 2Н), 1.50 (s, ЗН),
7.41 (s, 1Н), 7.74 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [М+Н] 359.8;
C15H10C12F3N3+H изисква 360.03.
ПРИМЕР 11.
3-Циано-4-(2,2-дибромо- 1-метоксиииклопропил)- 1-(2,6-дихлоро-
4-трифлуорометилфенил)пиразол
Разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 17 (0.4 g), и фенилтрибромометилживак (0.76 g) В толуен (1 ml) се загрява при 60°С в продължение на 4 часа, оставя се да се охлади и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хексан:дихлорометан (1:1) като елуент, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 117-118°С. δ (CDCI3): 2.22 (d, 1Н), 2.40 (d, 1H), 3.43 (s, 3H), 7.80 (s, 2H), 7.84 (s, 1H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 532.1; Ci5H8Br2Cl2F3N3O+H изисква 531.84.
ПРИМЕР 12.
3-Циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-(2,2,3,3тетраметилииклопропил)пиразол
Разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 18 (0.04 g), 2,3-диметилбут-2-ен (1.08 ml) и родий(П) ацетатен димер (0.001 g) в дихлорометан (0.3 ml) се загрява до 70°С за 30 минути и се държи при тази температура в продължение на още 30 минути. Към реакционната смес се прибавя дихлорометан (0.3 ml) и сместа се загрява още 1 час, оставя се да се охлади и се разделя между дихлорометан (5 ml) и вода (2 ml). Органичната фаза се отделя, изсушава се (Na2SO4) и се изпарява при понижено налягане, след което остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (1 g) с използване на дихлорометан като елуент, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло кристално твърдо вещество, температура на топене 158-159°С. δ (CDC13): 1.05 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.55 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.75 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 419.6; C18Hi6C12F3N3+NH4 изисква 419.1.
ПРИМЕР 13»
3-1Тиано-4-(Г-2,Г-3-дихлорО“Г-1-ииклопропил)-1-(2.6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол
Разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 18 (0.254 g), цис-1,2-дихлороетилен (7.0 g) и родий(П) ацетят димер (0.045 g) в безводен дихлорометан (7.5 ml) се загрява
4.5 часа при 60°С и се оставя да отстои при стайна температура в продължение на 18 часа. Получената смес се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (50 g) с използване на дихлорометан като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 138-139°С. δ (CDC13): 2.80 (t, 1Н), 3.80 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.80 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 431.3; C14H6C14F3N3+NH4 изисква 430.96.
ПРИМЕР 14.
3-Циано-4-(Г-2,Г-3-дибромо-г-1-ииклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол
Получен от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 18, и 1,2-дибромоетилен по аналогия с Пример 13, но със загряване на реакционната смес при 55°С в продължение на 4 часа и накрая изсушаване чрез замразяване на остатъка, получен след етапа на хроматографско пречистване от третгбутанол, под формата на бледожълто твърдо вещество, температура на топене 106-108°С. δ (CDC13): 2.76 (t, 1Н), 3.80 (d, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.80 (s, 1H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 502.0; Cj^HgB^CUFjNs+H изисква 501.83.
ПРИМЕР 15.
-Циано-4- (бицикло [3.1.0]хексан-6-ил) -1 - (2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол
Получен от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 18, и циклопентен по аналогия с Пример 13, но със загряване на реакционната смес при 55°С в продължение на 4 часа, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 105-106°С. δ (CDC13): 1.41-2.06 (т, 9Н), 7.47 (s, 1Н), 7.75 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 403.4; C47Hi2C12F3N3+NH4 изисква 403.07.
ПРИМЕР 16.
3-Циано-4(бииикло[4,1.0]хептан-7-ил)- 1-(2.6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол
Получен от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 18, и циклохексен по аналогия с Пример 15, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 113-114°С. δ (CDC13): 0.87 (т, 2Н), 1.21 (т, 2Н), 1.46 (т, 2Н), 1.59 (т, 2Н), 1.78 (t, 1Н), 2.04 (т, 2Н), 7.52 (s, 1Н), 7.77 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 417.0; C18H14C12F3N3+NH4 изисква 417.09.
ПРИМЕР 17.
3-Циано-1-(2.6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-(2.2диметилииклопропил)пиразол
Разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 18 (0.507 g), и родий(П) ацетатен димер (0.045 g) в безводен дихлорометан (7 ml) се поставя в емайлирана бомба (вместимост 50 ml), която след това се продухва двукратно с азот. Реакционният съд се зарежда с 2-метилпропен и реакционната смес се загрява при 55°С в продължение на 2 часа, след което се оставя да отстои 18 часа при стайна температура. Получената смес се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (50 g) с използване на дихлорометан като елуент, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на много бледожълто твърдо вещество, температура на топене 122-123°С. δ (CDC13): 0.70 (т, 1Н), 0.96 (s, ЗН), 1.00 (т, 1Н), 1.26 (s, ЗН), 1.74 (т, 1Н), 7.25 (s, 1Н), 7.76 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 390.7; C16H12CI2F3N3+NH4 изисква 391.07.
ПРИМЕР 18.
3-Циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-(спиро[2,4]хептан- 1-ил)пиразол
Получен от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 18, и метиленциклопентан по аналогия с Пример 15, но със загряване на реакционната смес само 3 часа, под формата на бледожълто твърдо вещество, температура на топене 117-118°С. δ (CDC13): 0.88 (t, 1Н), 1.22 (dd, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.74 (m, 6H), 1.92 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.74 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 417.1; C18H14C12F3N3+NH4 изисква 417.09.
ПРИМЕР 19.
3-Циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-(2,2дифлуороииклопропил)пиразол
Получен от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 18, и 1,1-дифлуороетилен по аналогия с Пример 17, но със загряване на реакционната смес при 50°С и 2068 кРа (300 psi) в продължение на 24 часа. Продуктът се пречиства допълнително чрез повтаряща се HPLC върху силикагел С18 с обърната фаза при използване на смес ацетонитрил:вода (55:45) като елуент, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло аморфно твърдо вещество, δ (CDC13): 1.58 (т, 1Н), 2.16 (т, 1Н), 2.76 (т, 1Н), 7.50 (s, 1Н), 7.78 (s, 2Н). MS (APCI): M/Z [M+H] 382.0;
C14H6C12F5N3+H изисква 381.99.
ПРИМЕР 20.
3-Циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4(спиро [2,3]хексан- 1-ил)пиразол
Получен от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 18, и метиленциклобутан по аналогия с Пример 15, но със загряване на реакционната смес на обратен хладник В продължение на 4 часа и пропускане на допълнителното престояване една нощ при стайна температура, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 108-110°С. δ (CDC13): 0.79 (т, 1Н), 1.24 (т, 1Н), 1.86-2.39 (т, 7Н), 7.08 (s, 1Н), 7.76 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 403.0; C17H12C12F3N3+NH4 изисква 403.07.
ПРИМЕР 21,
3- Циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4(спиро[2,2]пентан-2-ил)пиразол
Разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 18 (0.507 g), метиленциклопропан (5 ml) и родий(П) ацетатен димер (0.045 g) в безводен дихлорометан (7 ml) се загрява при 55°С в продължение на 24 часа в уплътнен дебелостенен стъклен съд, след което се оставя да се охлади. Получената смес се пречиства както в Пример 13, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 108-110°С. δ (CDC13): 0.81 (т, 1Н), 0.91 (т, 1Н), 0.99-1.18 (т, ЗН), 1.66 (dd, 1Н), 2.21 (dd, 1Н), 7.29 (s, 1Н), 7.74 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 389.1; C16H1OC12F3N3+NH4 изисква 389.05.
ПРИМЕР 22.
4- (2,2-Дибромоииклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометил36 фенил)-3-метилпиразол
Бромоформ (1.08 ml) и след него разтвор на натриев хидроксид (0.495 g) във вода (1 ml) и етанол (0.1 ml) се прибавят към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 22 (0.993 g), в дихлорометан (4 ml). След това се добавя бензилтриетиламониев хлорид (0.222 g) и реакционната смес се загрява при 50°С в продължение на 6 дни. Отново се прибавят еднакви количества от бромоформ, воден разтвор на натриев хидроксид и етанол и разбъркването при 50°С продължава още 5 дни. Охладената реакционна смес се разделя между етер и вода, след което водната фаза се отделя и екстрахира с етер (х 2). Смесените органични разтвори се изсушават (Na2SO4) и изпаряват при понижено налягане, като остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хексан:дихлорометан (3:2) като елуент, последвана от разпрашаване със студен хексан, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо вещество, температура на топене 66.8-68.2°С. δ (CDC13): 1.87 (t, ΙΗ), 2.19 (dd, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.64 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.80 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 491.0; C14H9Br2C12F3N2+H изисква 490.85.
ПРИМЕР 23»
4-2,2-Дибромоииклопропил)-1-(2.6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-3.5-диметилпиразол
Бромоформ (1.1 g) и след него разтвор на натриев хидроксид (0.175 g) във вода (0.5 ml) и етанол (0.1 ml) се прибавят към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 25 (0.368 g), в дихлорометан (2 ml). След това се добавя бензилтриетиламониев хлорид (0.01 g) и реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 4 дни. Отново се прибавят еднакви количества от бромоформ, воден разтвор на
Ъ7 натриев хидроксид и етанол и разбъркването на обратен хладник продължава още 9 дни. Охладената реакционна смес се разрежда с дихлорометан (20 ml), след което тази. смес се измива последователно с вода (3 х 15 ml) и луга (10 ml), изсушава се (MgSO^ и се изпарява под налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (30 g) с използване на хексан и след него на смес хексан:етер:дихлорометан (8:1:1) като елуенти, последвана от HPLC върху силикагел С18 с обърната фаза при използване на смес ацетонитрил:вода:метанол (60:30:10) като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на масло, δ (CDCI3): 1.93 (t, 1Н), 2.10 (s, ЗН), 2.19 (dd, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.60 (dd, 1H), 7.73 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 504.9; C^HnB^^+H изисква 504.87.
ПРИМЕР 24.
4-(2,2-Дибромоииклопропил)-3-метил-1-(2,4,6-трихлорофенил)пиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 28 (1.0 g), бромоформ (2 ml) и бензилтриетиламониев хлорид (0.04 g) в дихлорометан (2 ml) се прибавят разтвор на натриев хидроксид (0.64 g) във вода (1 ml) и етанол (0.1 ml) и реакционната смес се загрява на обратен хладник В продължение на 16 часа, след което се оставя да се охлади. Получената смес се разделя между дихлорометан и вода и тогава органичната фаза се отделя, измива се последователно с вода и луга, изсушава се (Na2SOz|.) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хексан:етилацетат (50:1) като елуент, при което се получава жълто масло, което се пречиства допълнително по аналогичен начин с използване на смес хексан:етилацетат (19:1) като елуент и след това се разпрашава с пропан-2-ол, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто твърдо вещество, температура на топене 8486°С. δ (CDC13): 1.79 (t, IH), 2.19 (dd, IH), 2.44 (s, 3H), 2.63 (dd, IH),
7.18 (s, IH), 7.44 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 456.8;
Ci3H9Br2Cl3N2+H изисква 456.83.
ПРИМЕР 25.
4-(2.2-Дихлороииклопропил)-3-метил-1-(2,4,6-трихлорофенил)пиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 28 (1.0 g), хлороформ (7 ml) и бензилтриетиламониев хлорид (0.08 g) в смес от етанол (0.2 ml) и дихлорометан (2 ml) се прибавя 50% воден разтвор на натриев хидроксид (2 ml), след което реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 16 часа. Прибавят се допълнителни количества от хлороформ (3 ml), бензилтриетиламониев хлорид (0.04 g) и разтворът на натриев хидроксид (1 ml), след което тази смес се разбърква на обратен хладник в продължение на 16 часа, оставя се да се охлади и се разделя между дихлорометан и вода. Органичната фаза се отделя, измива се последователно с вода и луга, изсушава се (Na2SO4.) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хексан:етилацетат (19:1) като елуент, давайки жълто масло, което се пречиства допълнително чрез HPLC върху силикагел С18 с обърната фаза при използване на смес ацетонитрил:вода:метанол (60:30:10) като елуент, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло, δ (CDC13): 1.61 (t, IH), 2.02 (dd, IH), 2.42 (s, 3H), 2.63 (dd, IH),
7.20 (s, IH), 7.47 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 368.8; C13H9C15N2+H изисква 368.93.
ПРИМЕРИ 26А u 26В.
A, 4-(с-2-Бромо-г- 1-ииклопропил)-3-ииано- 1-(2.6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол и
B. 4-(1-2-Бромо-г-1-циклопропил)-3-ииано-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Пример 2 (0.504 g), в толуен (10 ml) при -10°С на капки със спринцовка се прибавя три-н-бутилкалаен хидрид (0.9 g). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура, разбърква се в продължение на 5 часа, държи се три дни при -20°С, отново се оставя да се затопли до стайна температура и тогава се третира с още три-н-бутилкалаен хидрид (0.9 g). Тази смес се разбърква още 24 часа, третира се с вода и след 30 минути водната фаза се отделя и екстрахира с дихлорометан. Смесените органични фази се изсушават и изпаряват при понижено налягане, давайки кафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хексан:дихлорометан (4:1) и след това дихлорометан като елуенти, последвана от кристализация на желания продукт в дипроп-2-ил-етер, при което се получава изомер А под формата на сивобяло твърдо вещество, температура на топене 120.5-12ГС. δ (CDCI3): 1.22 (т, 1Н), 1.82 (т, 1Н), 2.29 (т, 1Н), 3.40 (т, 1Н), 7.47 (s, 1Н), 7.78 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 441.0; Ci4H7BrC12F3N3+NH4 изисква
440.95.
Пречистването на кристализационната матерна луга чрез HPLC върху силикагел С18 с обърната фаза при използване на смес ацетонитрил:вода:метанол (50:40:10) като елуент дава изомер В под формата на сиво-бяло твърдо вещество, температура на топене 126°С. δ (CDC13): 1.59 (т, 1Н), 1.62 (т, 1Н), 2.40 (т, 1Н), 3.14 (т, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 7.78 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4]
441.4; C14H7BrCl2F3N3+NH4 изисква 440.95.
ПРИМЕР 27.
3-Циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-(1трифлуорометилииклопропил)пиразол
РазтВор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 31 (27 g), в ксилен (250 ml) се загрява при леко кипене В продължение на 16 часа, след което разтворителят се отстранява чрез изпарение при понижено налягане. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (1 kg) с използване на хексан и след това на смес хексан:етер (8:1) като елуенти, последвана от кристализация в циклохексан, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 141°С. δ (CDC13): 1.24 (т, 2Н),
1.52 (т, 2Н), 7.72 (s, 1Н), 7.78 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 431.3; €15Η7α2Ε6Ν3+ΝΗ4 изисква 431.0.
ПРИМЕР 28.
5-Хлоро-3-циано-4-(2,2-дибромоииклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 33 (0.288 g), в дихлорометан (1 ml) се прибавя бромоформ (0.275 ml), последван от разтвор на натриев хидроксид (0.126 g) във вода (0.25 ml) и етанол (0.05 ml). След това се прибавя бензилтриетиламониев хлорид (0.006 g) и реакционната смес се разбърква енергично при стайна температура в продължение на 48 часа, загрява се 7 часа при 50°С и се разбърква 24 часа при стайна температура. След допълнително загряване при 50°С в продължение на 24 часа се прибавят бромоформ (0.275 ml), разтвор на натриев хидроксид (0.126 g) във вода (0.25 ml) и етанол (0.05 ml) и загряването продължава още 72 часа. Реакционната смес се охлажда, разделя се между етер и вода и водната фаза се отделя и екстрахира с етер (х 2). Смесените екстракти се измиват с луга, изсушават се (Na2SO4) и се изпаряват при понижено налягане, след което остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хексан:дихлорометан (3:2) като елуент, последвана от кристализация в хексан, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 103.5-104.2°С. δ (CDCI3): 2.31 (dd, 1Н), 2.42 (t, 1H), 2.78 (dd, 1H), 7.80 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 552.9; Ci4H5Br2Cl3F3N3+NH4 изисква 552.82.
ПРИМЕР 29.
4-(2,2-Дибромоииклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-3-трифлуорометилпиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 36 (0.530 g), в дихлорометан (3 ml) се прибавя бромоформ (0.49 ml), последван от разтвор на натриеВ хидроксид (0.226 g) във вода (1 ml) и етанол (0.1 ml). След това се прибавя бензилтриетиламониев хлорид (0.01 g) и реакционната смес се загрява при 50°С в продължение на 3 дни. Добавят се бромоформ (0.49 ml), разтвор на натриев хидроксид (0.226 g) във вода (1 ml) и етанол (0.1 ml) и загряването продължава още 5 дни. Реакционната смес се оставя да се охлади, разделя се между етер и вода и водната фаза се отделя и екстрахира с етер (х 2). Смесените органични екстракти се измиват с луга, изсушават се (Na2SC>4) и се изпаряват при понижено налягане, като остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хексан:етер: дихлорометан (1:1:2) като елуент, последвана от HPLC върху силикагел С18 с обърната фаза при използване на смес ацетонитрил: вода:метанол (60:30:10) като елуент до получаване на съединението, посочено в заглавието, под формата на жълтозелено каучукоподобно вещество, δ (CDC13): 1.87 (t, 1H), 2.28 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.82 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 544.6;
Ci4H6Br2Cl2F6N2+H изисква 544.83.
ПРИМЕР 30.
4-(2.2-Дибромоииклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-3-фенилпиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 40 (0.3 g), в дихлорометан (4 ml) се прибавя бромоформ (1 ml), последван от разтвор на натриев хидроксид (0.125 g) във вода (0.1 ml) и етанол (0.1 ml). След това се прибавя бензилтриетиламониев хлорид (0.022 g) и реакционната смес се загрява при 50°С в продължение на 5 дни, оставя се да се охлади и се разделя между дихлорометан (10 ml) и вода (10 ml). Органичната фаза се отделя, измива се с вода, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане, след което остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (70 g) с използване на елуационен градиент хексан:етер (100:0 към 95:5 към 90:10 до 0:100), последвана от HPLC върху силикагел С18 с обърната фаза с използване на смес ацетонитрил:вода:метанол (60:30:10) като елуент. Желаните фракции от колоната за HPLC се концентрират и екстрахират с дихлорометан (3 х 20 ml). Изсушаването на смесените екстракти чрез замразяване дава съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо вещество, температура на топене 47-48°С. δ (CDC13): 1.86 (t, 1Н), 2.22 (dd, 1H),
2.80 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.40-7.60 (m, 3H), 7.75 (s, 2H), 7.92 (d, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 553.5; С^НцВ^а^Иг+Н изисква 552.87.
ПРИМЕР 31.
4-(1-Хлородифлуорометилииклопропил)-3-ииано-1-(2,6-дихлоро-
4-трифлуорометилфенил)пиразол
Получен от съединението, посочено В заглавието на Подготовка 44, по аналогия с Пример 27, но със загряване В продължение на 4 часа, използване на хексан:етер (8:1) като елуент за хроматографията и без следваща кристализация, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 124-125°C. δ (CDC13): 1.24 (т, 2Н), 1.58 (т, 2Н), 7.74 (s, 1Н), 7.74 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 446.9; C25H7CI3F5N3+NH4 изисква 447.0.
ПРИМЕР 32.
З-Пиано- 1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-( 1етилииклопропил)пиразол
0.467М разтвор на диазометан в етер (30 ml) се прибавя за 2 минути към разбъркван разтвор на съединението, посочено В заглавието на Подготовка 47 (3 g), и паладий(П) ацетат (0.025 g) в етер (5 ml) и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес се филтрува, третира се с допълнително количество от етерния диазометанов разтвор (30 ml) и паладий(П) ацетат (0.025 g), разбърква се оиде 4 часа, филтрува се и допълнително се третира с етерния диазометаноВ разтвор (30 ml) и паладий(П) ацетат (0.025 g), разбърква се още 40 часа, филтрува се и отново се третира с етерния диазометанов разтвор (30 ml) и паладий(П) ацетат (0.025 g), разбърква се още 88 часа, филтрува се и пак се третира с етерния диазометанов разтвор (30 ml) и паладий(П) ацетат (0.025 g), разбърква се още 2 часа, филтрува се и отново се третира с етерния диазометанов разтвор (30 ml) и паладий(П) ацетат (0.025 g), разбърква се още 18 часа и тогава се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез HPLC върху силикагел С18 с обърната фаза при използване на смес ацетонитрил:вода (60:40) като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 118119°С. δ (CDC13): 0.80 (т, 2Н), 0.90 (т, 5Н), 1.63 (т, 2Н), 7.44 (s, 1Н), 7.77 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 390.8;
CigHi2C12F3N3+NH4 изисква 391.1.
ПРИМЕР 33..
3-Циано-4-(2,2-дибромо-1-етилииклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол
Разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 47 (105 mg), и фенилтрибромометилживак (160 mg) в толуен (4 ml) се загрява при 70°С в продължение на 2 часа, след това се прибавя разтвор на фенилтрибромометилживак (180 mg) в толуен (2 ml) и сместа се загрява 16 часа при 70°С, добавя се още фенилтрибромометилживак (230 mg) и сместа се загрява при 70°С в продължение на 4 часа, прибавя се още фенилтрибромометилживак (310 mg) и сместа се загрява 2 часа при 70°С, прибавя се и още фенилтрибромометилживак (310 mg) и сместа се загрява при 70°С в продължение на 16 часа, след което се оставя да се охлади. Получената смес се филтрува през силикагел (10 g) с използване на хексан и след него дихлорометан като елуенти, и желаните елуентни фракции се изпаряват при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (10 g) с използване на смес дихлорометан:хексан (1:4) като елуент, последван от HPLC върху силикагел С18 с обърната фаза с използване на смес ацетонитрил:вода:метанол (60:30:10) като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 107-108°С. δ (CDC13): 1.04 (t, ЗН), 1.90 (т, 2Н), 2.19 (т, 2Н), 7.62 (s, 2Н), 7.79 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [М+Н] 530.0;
C16H10Br2C12F3N3+H изисква 529.9.
ПРИМЕР 34.
3-Циано-1-(2.6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-(1п ен т афлуороетилииклопропил)т1разол
Получен от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 50, по аналогия с Пример 31, но с прилагане на HPLC върху силикагел С18 с обърната фаза при използване на смес ацетонитрил:вода:метанол (60:30:10) като елуент, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 105-106°С. δ (CDC13): 1.24 (т, 2Н), 1.55 (т, 2Н), 7.67 (s, 1Н), 7.77 (s, 2Н). MS (електроспрей): M/Z [М+Н] 464.0; CigHyC^FgNs+H изисква 464.0.
ПРИМЕР 35.
3-Циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-(1хептафлуоропропилииклопропил)пиразол
Получен от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 53, по аналогия с Пример 31, но със загряване в продължение на 3 часа и извършване след хроматографията на кристализация в циклохексан, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 95-96°С. δ (CDC13): 1.23 (т, 2Н),
1.54 (т, 2Н), 7.65 (s, 1Н), 7.74 (s, 2Н). MS (термоспрей): М/Z [М+Н] 514.2; C17H7C12FioN3+H изисква 514.0.
ПРИМЕР 36
5-Амино-З-ииано- 1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-( 1трифлуорометилииклопропил)пиразол
Разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 55 (130 mg), в смес от ксилен (8 ml) и толуен (1 ml) се загрява при леко кипене в продължение на 7 часа, след което се оставя да отстои при стайна температура в продължение на 16 часа. Разтворителят се отстранява чрез изпарение при понижено налягане и полученият остатък се пречиства чрез HPLC върху силикагел С18 с обърната фаза при използване на смес ацетонитрил:вода:метанол (45:45:10) като елуент, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 178-179°С. δ (CDC13): 1.13 (т, 2Н), 1.48 (т, 2Н), 3.91 (br.s, 2Н), 7.80 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [М+Н] 429.1; C15H8C12F6N4+H изисква 429.0.
ПРИМЕР 37.
1-[(3-Хлоро-5-трифлуорометил)пиридин-2-ил]-3-ииано-4-(2,2дибромоциклопропил)пиразол
Разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 58 (0.50 g), и фенилтрибромометилживак (1.0 g) в толуен (5 ml) се загрява при 70°С под азот в продължение на 1.5 часа. Прибавя се още фенилтрибромометилживак (0.50 g) и загряването продължава 72 часа. Получената смес се оставя да се охлади, разделя се между етер и вода и водната фаза се отделя и екстрахира с етер (х 2). Смесените екстракти се измиват последователно с вода и наситен разтвор на луга, изсушават се (MgSO4) и се изпаряват при понижено налягане. Суровият продукт (0.50 g), кафяво масло, се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хексан: етилацетат (9:1) като елуент, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто твърдо вещество, температура на топене 81-83°С. δ (CDC13): 2.05 (t, IH), 2.33 (dd, IH), 2.85 (dd, IH), 8.20 (s, IH), 8.23 (s, IH), 8.70 (s, IH). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 467.9; Ci3H6Br2ClF3N4+H изисква 467.9.
ПРИМЕР 38.
3-Аиетил-4-(2,2-дибромоииклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол
Към разбърквана, охладена в лед смес от 3.0М разтвор на метилмагнезиев йодид в етер (2.26 ml) и безводен етер (25 ml) под азот се прибавя разтвор на съединението, посочено в заглавието на Пример 2 (3.42 g), в етер (25 ml), като реакционната температура се поддържа под 2°С. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура, загрява се на обратен хладник в продължение на 2 часа и след това се третира с още (0.5 ml) от ЗМ етерния разтвор на метилмагнезиев йодид. Тази смес се загрява на обратен хладник в продължение на 1 час и после се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Прибавя се допълнително количество (1 ml) от етерния разтвор на метилмагнезиев йодид и получената смес се загрява на обратен хладник в продължение на 3 часа, след което се излива в разбърквана смес от концентрирана солна киселина (2 ml) и лед (10 g). Екстракцията с етер (хЗ), последвана от промиване на смесените екстракти с луга, изсушаване (MgSO4) и изпаряване при понижено налягане дава суровия продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хексан:дихлорометан (1:1) като елуент, последвана от кристализация в хексан, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на бледожълто твърдо вещество, температура на топене 149.5150.3°С. δ (CDC13): 1.78 (dd, 1Н), 2.24 (dd, 1H), 2.69 (s, 3H), 3.37 (dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.78 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 536.3; C15H9Br2Cl2F3N2O+NH4 изисква 535.88.
ПРИМЕР 39.
4-(2,2-Дибромоииклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-3-( 1-хидроксиетил)пиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено В заглавието на Пример 38 (0.40 g), в безводен тетрахидрофуран (5 ml) при около -50°С под азот се прибавя 1М разтвор на бор: тетрахидрофуранов комплекс в тетрахидрофуран (4.61 ml).
Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура, разбърква се още 4 часа и след това се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хексан:етер (3:1) като елуент, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на маслообразно бяло вещество, δ (CDCI3): 1.55 (s, 1Н), 1.75 (d, ЗН), 1.80 (t, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 5.20 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.70 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 521.0; Ο^ΗηΒ^Ο^^Ο+Η изисква 520.86.
ПРИМЕР 40.
4-(2,2-Дибромоииклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-3-етилпиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено В заглавието на Пример 39 (0.18 g), в дихлорометан (5 ml) при около -75°С се прибавя триетилсилан (0.22 ml), като реакционната температура се поддържа под -70°С. Добавя се борен трифлуорид диетилетерат (0.17 ml) и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура, след което се разбърква В продължение на още 24 часа. После сместа се охлажда до около -70°С, прибавя се още триетилсилан (0.22 ml) и борен трифлуорид диетил етерат (0.17 ml), отстранява се охлаждащата баня и разбъркването при стайна температура продължава 4 дни. Получената смес се промива с разредена солна киселина и водната фаза се екстрахира с дихлорометан (х 2). Смесените органични разтвори се измиват с луга, изсушават се (JS^SC^) и се изпаряват при понижено налягане, след което остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хексан: етер (2:1) като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло, δ (CDC13): 1.45 (t, ЗН), 1.80 (t, 1Н), 2.20 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.85 (q,2H), 7.20 (s, 1H), 7.70 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [М+Н] 504.9; Ci5HiiBr2Cl2F3N2+H изисква 504.87.
ПРИМЕР 41.
4-(2,2-Дибромоииклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-3-(2-хидроксипроп-2-ил)пиразол
Към разбърквана, охладена в лед смес от З.ОМ разтвор на метилмагнезиев йодид (0.21 ml) и безводен етер (5 ml) под азот, се прибавя разтвор на съединението, посочено в заглавието на Пример 38 (0.30 g), в етер (5 ml), като реакционната температура се поддържа под 2°С. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура, загрява се на обратен хладник в продължение на 1 час, оставя се да се охлади и след това се излива в разбърквана смес от концентрирана солна киселина (2 ml) и лед (10 g). Екстракцията с етер (х 3), последвана от промиване на смесените екстракти с луга, изсушаване (MgSO4) и изпаряване при понижено налягане дава суровия продукт, който кристализира в толуен, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 132.1-132.7°С. δ (CDC13):
1.80 (s, 6Н), 1.82 (t, 1Н), 2.20 (dd, 1H), 2.55 (s, 1H), 3.05 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.70 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 534.4;
C16H13Br2Cl2F3N2O+H изисква 534.88.
ПРИМЕР 42,
4-(2,2-Дибромоииклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-3-(проп-2-ил)пиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено В заглавието на Пример 41 (0.115 g), в дихлорометан (5 ml) при около -75°С се прибавя триетилсилан (0.14 ml), като реакционната температура се поддържа под -70°С. Добавя се борен трифлуорид диетилетерат (0.11 ml) и реакционната смес се държи при около •70°С в продължение на 2.5 часа, преди да бъде оставена да се затопли до стайна температура. След още 24 часа сместа се промива с разредена солна киселина и след това водната фаза се екстрахира с етер (х 2). Смесените органични разтвори се измиват с луга, изсушават се (Na2SO4) и се изпаряват при понижено налягане, давайки суровия продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хексан:етер (4:1) като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло, δ (CDC13): 1.40 (d, 6Н),
1.80 (t, ΙΗ), 2.20 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 3.20 (cenmem, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.70 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 518.4; C16H13Br2Cl2F3N2 +H изисква 518.89.
ПРИМЕР 43.
4-(2,2-Дибромоииклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-3-формилпиразол
1М разтвор на диизобутилалуминиев хидрид в хексан (1.5 ml) се прибавя на капки за 5 минути към разбъркван, охладен в лед разтвор на съединението, посочено в заглавието на Пример 2 (0.50 g), в безводен тетрахидрофуран (15 ml). След 1 час реакционната смес се третира с допълнително количество (2.25 ml) от хидридния разтвор, разбърква се 18 часа и след това се излива в подкислен воден разтвор на метанол. Тази смес се екстрахира с етер (х 2), след което смесените екстракти се промиват последователно с вода и луга, изсушават се (MgSO4) и се изпаряват при понижено налягане. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хексан:етилацетат (9:1) като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на масло, δ (CDC13): 1.80 (dd, ΙΗ), 2.28 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 10.19 (s, 1H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 504.7;
C14H7Br2C12F3N2O+H изисква 504.83.
ПРИМЕР 44.
4-(2,2-Дибромоииклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-3-дифлуорометилпиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Пример 43 (0.20 g), в дихлорометан (5 ml) се прибавя диетиламиносерен трифлуорид (0.13 g). След 3 часа при стайна температура реакционната смес се разрежда с дихлорометан, измива се с вода (х 2), изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хексан: етилацетат (19:1) като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 99-101°С. δ (CDC13): 1.85 (t, 1Н), 2.25 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), MS (термоспрей): M/Z [M+H] 526.5; C^HyB^Cy^^+H изисква 526.84.
ПРИМЕР 45.
4-(2.2-Дибромоииклопропил)-3-дихлорометил-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено В заглавието на Пример 43 (0.20 g), в етер (10 ml) се прибавя фосфорен пентахлорид (0.17 g). След 24 часа се прибавя допълнително количество фосфорен пентахлорид (0.17 g) и реакционната смес се разбърква в продължение на още 24 часа, преди да бъде изпарена при понижено налягане. Пречистването на остатъка чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хексан:етилацетат (19:1) като елуент дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 87-89°С. δ (CDC13): 1.90 (t, 1Н), 2.29 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.72 (s, 2H). MS (APCI): M/Z [M+H] 559.2;
C14H7Br2Cl4F3N2+H изисква 558.78.
ПРИМЕР 46.
ЗЛДиано-4-(2.2-дибромоииклопропил)-1-(2,4,6-трихлорофенилЪиразол
Смес от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 61 (2.0 g), 96% бромоформ, стабилизиран с 1 до 3% етанол (6.5 ml), натриев хидроксид (1.0 g), вода (1.0 ml), етанол (0.14 ml), дихлорометан (6.5 ml) и бензилтриетиламониев хлорид (80 mg) се разбърква 6 часа бързо с леко кипене при около 40°С, след това 18 часа при стайна температура и отново 6 часа при около 40°С. Прибавят се още натриев хидроксид (0.3 g), вода (0.6 ml) и катализатор кватернерна амониева сол (130 mg) и реакционната смес се разбърква енергично в продължение на 6 часа при около 40°С и след това 18 часа при стайна температура. Добавя се още катализатор (100 mg) и реакционната смес се разбърква 6 часа при около 40°С и 66 часа при стайна температура. Прибавя се още катализатор (100 mg) и още дихлорометан (2.0 ml) и реакционната смес се разбърква 6 часа при около 40°С, 18 часа при стайна температура, 7 часа при около 40°С, 18 часа при стайна температура, 7 часа при около 40°С и 18 часа при стайна температура. Накрая се прибавят още 96% бромоформ (3.0 ml), 50% воден разтвор на натриев хидроксид (0.5 ml), дихлорометан (3.0 ml) и катализатор (150 mg) и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 седмица, след което се разделя между дихлорометан (100 ml) и вода (50 ml). Отделената органична фаза се промива с вода (50 ml), изсушава се (Na2SO4) и се изпарява при понижено налягане, при което се получава черно каучукоподобно вещество, което се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (100 g) с използване на хексан и след него на смес хексан:
етер:дихлорометан (8:1:1) като елуенти, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на много бледожълто твърдо вещество, температура на топене 164°С. δ (CDC13): 2.02 (t, 1Н) 2.34 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.51 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 484.6; С13НбВг2С1318Г3 + NH4 изисква 484.8.
ПРИМЕР 47.
3-Циано-4-(2,2-дихлороииклопропил)-1-(2,4,6-трихлорофенил)пиразол
Смес от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 61 (2.0 g), хлороформ (6.0 ml), натриев хидроксид (1.0 g), вода (1.0 ml), етанол (0.2 ml), дихлорометан (6.5 ml) и бензилтриетиламониев хлорид (150 mg) се разбърква бързо при около 40°С в продължение на 66 часа. Прибавят се още натриев хидроксид (0.5 g), вода (1.0 ml), дихлорометан (4 ml) и катализатор кватернерна амониев сол (180 mg) и реакционната смес се разбърква 90 часа при около 40°С. Добавят се още катализатор (150 mg), дихлорометан (5.0 ml), 50% воден разтвор на натриев хидроксид (0.5 ml) и хлороформ (3.0 ml) и получената смес се разбърква при около 36°С в продължение на 10 дни, след което се разделя между дихлорометан (100 ml) и вода (50 ml). Отделената органична фаза се промива с вода (50 ml), изсушава се (Na2SO4) и се изпарява при понижено налягане, при което се получава черно каучукоподобно вещество, което се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (80 g) с използване на смес хексан: етер: дихлорометан (8:1:1) като елуент, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бледожълто твърдо вещество, температура на топене 157.^С. δ (CDC13): 1.85 (t, 1Н), 2.19 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.52 (s, 2H). MS (термоспрей): [M/Z+NH4] 396.8; C13H6C15N3 +NH4 изисква 396.9.
ПРИМЕР 48.
5-Амино-3-ииано-4-(2,2-дихлороииклопропил)-1-(2,6-дихлоро-454 пентафлуоротиофенил)пиразол
Енергично разбърквана смес от 5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлоро4-пентафлуоротиофенил)-4-етенилпиразол (WO-A-97/07102; 0.50 g), хлороформ (3.0 ml), разтвор на натриев хидроксид (0.25 g) във вода (0.25 ml), етанол (2 капки), дихлорометан (2.0 ml) и бензилтриетиламониев хлорид (25 mg) се загрява на обратен хладник в продължение на 18 часа, прибавят се още хлороформ (3.0 ml) и катализатор кватернерна амониев сол (25 mg) и разбъркването на обратен хладник продължава още 78 часа. Добавят се още хлороформ (3.0 ml) и катализатор (25 mg) и получената смес се разбърква на обратен хладник в продължение на 4 дни, след което се разделя между дихлорометан (30 ml) и вода (30 ml). Отделената *
органична фаза се промива с вода (2 х 20 ml) и наситен разтвор на луга (20 ml), изсушава се (NajSO^ и се изпарява при понижено налягане, давайки тъмнокафяво масло. Това сурово вещество се пречиства както следва: (i) предварителна абсорбция върху силикагел (1.5 g) с използване на дихлорометан като разтворител, последван от колонна хроматография върху силикагел (20 g) с използване на смес хексан:етилацетат (7:3) като елуент; (ii) HPLC върху силикагел С18 с обърната фаза при използване на смес ацетонитрил:вода (70:30) като елуент; и (iii) допълнителна HPLC върху силикагел С18 с обърната фаза при използване на смес ацетонитрил:метанол:вода (50:10:40) като елуент; при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо вещество, температура на топене 90-95°С. δ (CDC13): 2.23 (т, 2Н), 2.56 (t, 1Н), 3.84 (br.s, 2Н), 7.83 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [М+Н] 487.3; C13H7C14F5N4S + Н изисква 486.9.
ПРИМЕР 49.
3-Циано-4-(2.2-дихлороииклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4пентафлуорофенил)пир азол
Реакцията се провежда с използване на метода от Пример 48 и 3-циано- 1-(2,6-дихлоро-4-пентафлуоротиофенил)-4-етенилпиразол (WO-A97/07102) като изходно вещество. Суровото тъмнокафяво масло се пречиства както следва: (i) предварителна абсорбция върху силикагел (1.5 g) с използване на дихлорометан като разтворител, последван от колонна хроматография върху силикагел (15 g) с използване на смес хексан:етер:дихлорометан (8:1:1) като елуент; (ii) разпрашаване на полученото бледожълто масло с диизопропилетер, последвано от филтруване и изпаряване при понижено налягане на филтрата до получаване на жълто масло, което се втвърдява при престояване; (iii) HPLC върху силикагел С18 с обърната фаза при използване на смес ацетонитрил:вода (70:30) като елуент; (iv) допълнителна HPLC върху силикагел С18 с обърната фаза, предварително измит с хексан, при използване на хексан и после на дихлорометан като елуенти; и (ν) разтваряне на полученото масло в метанол, след това прибавяне към разтвора на вода до помътняване и следващо охлаждане, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 78-80°С. δ (CDC13): 1.87 (t, 1Н),
2.20 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.93 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 489.1; C13H6C14F5N3S + NH, изисква 488.9.
ПОДГОТОВКА 1T
5-Амино-3-ииано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4йодопиразол
Към разбъркван разтвор на 5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол (ЕР-А-0295117; 5.0 g) в ацетонитрил (60 ml) при стайна температура на порции за 5 минути се прибавя N-йодосукцинимид (3.52 g). След разбъркване в продължение на 1 час реакционната смес се изпарява при понижено налягане, при което се получава желаният суров продукт (8.2 g), който, въпреки че съдържа сукцинимид, може ga се използва без допълнително пречистване.
Ако е необходимо, пречистването може да бъде осъществено чрез разделяне на суровия продукт между дихлорометан и вода, отделяне и изсушаване (MgSO^ на органичната фаза и изпаряване при понижено налягане, разпрашаване след това на полученото жълто твърдо вещество с хексан, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 213°С (разлагане).
ПОДГОТОВКА 2.
5-Амино-3-ииано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4етенилпиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 1 (2.0 g), в диметилформамид (10 ml) при стайна температура се прибавят три-н-бутил(винил)калай (4.25 g) и тетракис(трифенилфосфин)паладии(0) (0.3 g) и получената смес се загрява 1 час при 75°C, след което се разбърква при стайна температура в продължение на още 60 часа, преди да бъде разредена с вода. Сместа се екстрахира с етер и смесените екстракти се измиват с луга, изсушават се (MgSO^) и се изпаряват при понижено налягане до получаване на суровия продукт (6.0 g) под формата на черно масло, което се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (200 g) с използване на смес хексан:дихлорометан (1:1) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на тъмножълто твърдо вещество, температура на топене 186-187°С. δ (CDC13): 3.85 (s, 2Н), 5.41 (d, 1Н), 5.70 (d, 1H),
6.52 (dd, 1H), 7.80 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 347.0; C13H7C12F3N4+H изисква 347.0.
ПОДГОТОВКА 3.
3-Циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4йодопиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 1 (90 g), в тетрахидрофуран (720 ml) при 65°С за 30 минути се прибавя трет-бутилнитрит (144 ml). След 3 часа при 65°С реакционната смес се оставя да се охлади и се изпарява при понижено налягане, след което остатъкът кристализира в пропанол, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 83-84°С. δ (CDC13): 7.70 (s, 1Н), 7.79 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 448.8; C11H3CI2F3IN3+NH4 изисква 448.9.
ПОДГОТОВКА 4.
3-Циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4етенилпиразол
Разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 3 (58 g), три-н-бутил(винил)калай (116 ml) и тетракис(трифенилфосфин)паладии(0) (3.5 g) в диметилформамид (350 ml) се разбърква при 75°С в продължение на 3 часа, след което се оставя да се охлади. Реакционната смес се разделя между етер (600 ml) и вода (600 ml) и тогава органичната фаза се измива последователно с вода (х 5) и луга, изсушава се (Na2SO4) и се изпарява при понижено налягане. Кристализацията на остатъка от пропан-2-ол дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бледокафяво твърдо вещество, температура на топене 75-76°С. δ (CDC13): 5.50 (d, 1Н), 5.94 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.77 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 349.5; C13H6C12F3N3+NH4 изисква 349.02.
ПОДГОТОВКА 5.
5-Амино-3-ииано-1-(2,6-дихлоро-4-пентафлуоротиофенил)-4йодопиразол
Към разбъркван разтвор на 5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлоро-4пентафлуоротиофенил)пиразол (WO-A-93/06089; 18.95 g) β ацетонитрил (100 ml) при стайна температура на четири порции за 5 минути се прибавя N-йодосукцинимид (11.5 g). След още 15 минути, реакционната смес се изпарява при понижено налягане и остатъчната твърда фаза се третира със смес от дихлорометан и вода. Неразтворимото вещество се отделя чрез филтруване и се разтваря в етилацетат, след което този разтвор се изсушава (Na2SO4) и се изпарява при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на тъмножълто твърдо вещество, температура на топене 253°С. δ (CDCI3): 3.94 (br.s, 2Н), 7.92 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 521.9; CioH4C12F5IN4S+NH4 изисква 521.88.
ПОДГОТОВКА 6.
5-Амино-З-ииано-1 -(2,6-дихлоро-4-пентафлуоротиофенил)-4етенилпиразол
Към разбъркван обезвъздушен разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 5 (5.05 g), и тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (0.175 g) в диметилформамид (32 ml) при стайна температура се прибавя три-нбутил(винил)калай (4.5 ml) и получената смес се загрява до 70°С за 30 минути. След още 1 час при 70°С се прибавят три-н-бутил(винил)калай (4.5 ml) и тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (0.175 g) и реакционната смес се загрява при 70°С в продължение на 1 час, след което се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разделя между етер и вода и тогава отделената органична фаза се смесва с етерните екстракти на водната фаза, измива се с луга, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане, давайки кафява паста, която се разпрашава с хексан. Полученото кафяво твърдо вещество се третира с етилацетат, сместа се филтрува, филтратът се изпарява при понижено налягане и остатъкът се прекристализира в толуен, при което се получава съединението, посочено в заглавието, nog формата на тъмножълто твърдо вещество, температура на топене 227-228°С. δ (CDC13): 3.86 (s, 2Н), 5.41 (d, IH), 5.68 (d, IH), 6.50 (dd, IH), 7.92 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 405.1; C12H7C12F5N4S+H изисква 404.98.
ПОДГОТОВКА 7.
3-Циано-1-(2,6-дихлоро-4-пентафлуоротиофенил)-4-йодопиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 5 (2.5 g) в тетрахидрофуран (35 ml) се прибавя на капки за 30 минути разтвор на трет-бутилнитрит (3.1 g) в тетрахидрофуран (15 ml), след което реакционната смес се изпарява при понижено налягане. Кристализацията на остатъка от пропан-2-ол дава съединението, посочено в заглавието, под формата на розово твърдо вещество, температура на топене 179-180°С. δ (CDC13): 7.66 (s, IH), 7.90 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 506.4; C1OH3C12F5IN3S+NH4 изисква 506.87.
ПОДГОТОВКА 8.
3-Циано-1-(2.6-дихлоро-4-пентафлуоротиофенил)-4етенилпиразол
Три-н-бутил(винил)калай (4.2 ml) се прибавя към разбъркван обезвъздушен разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 7 (1.23 g), и тетракис(трифенилфосфин) паладий(О) (0.09 g) в диметилформамид (32 ml) при стайна температура и получената смес се загрява при 70°С в продължение на 1.5 часа, преди да бъде изпарена при понижено налягане. Остатъкът се разпрашава с хексан и полученото твърдо вещество се пречиства чрез разтваряне в дихлорометан и колонна хроматография на разтвора върху силикагел (60 g) с използване на хексан и след него на смес хексан:дихлорометан (80:20) като елуенти, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 156°С. δ (CDCI3): 5.50 (d, 1Н), 5.95 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.92 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 406.8; Ci2H6C12F5N3S+NH4 изисква 406.99.
ПОДГОТОВКА 9.
3-Циано-1-(2.6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4формилпиразол
Разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 4 (0.1 g), 2.5 % тегловен разтвор на осмиев тетроксид в трет-бутанол (50 ml) и 4-метилморфолин-Г1-оксид (0.005 g) в 90% воден разтвор на ацетон (50 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Прибавя се натриев метаперйодат (0.005 g) и реакционната смес се разбърква в продължение на още 16 часа, след което се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разделя между етер и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, водната фаза се отделя и се екстрахира с етер и тогава смесените етерни екстракти се изсушават (Na2SO4) и се изпаряват при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (5 g) с използване на дихлорометан като елуент до получаване на съединението, посочено в заглавието, под формата на бежово твърдо вещество, температура на топене 167.5-168.5°С. δ (CDC13): 7.80 (s, 2Н), 8.18 (s, 1Н), 10.08 (s, 1H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 351.3; C12H4C12F3N3O+NH4 изисква 351.0.
ПОДГОТОВКА 10.
3-Циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-(2метилпропен- 1-ил)пиразол
Към разбъркван разтвор на проп-2-илтрифенилфосфониев йодид (0.97 g) в безводен етер (10 ml) при стайна температура 2.5М се прибавя разтвор на н-бутиллитий в хексан (0.9 ml) до получаване на тъмночервен разтвор. Прибавя се разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 9 (0.6 g), в етер (20 ml) и реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа, измива се с вода (20 ml), изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на дихлорометан като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на бледо жълто-кафяво твърдо вещество, температура на топене 72-74°С. δ (CDC13): 1.90 (s, ЗН), 1.99 (s, ЗН), 6.17 (s, 1Н), 7.60 (s, 1H), 7.77 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 360.2; C15H1OC12F3N3+NH4 изисква 360.03.
ПОДГОТОВКА 11.
5-Амино-3-ииано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4триметилсилилетинилпиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 1 (6.96 g), в смес от триетиламин (30 ml) и диметилформамид (6 ml) при стайна температура се прибавят триметилсилилацетилен (3 ml), меден йодид (150 mg) и бис(трифенилфосфин)паладий(П) хлорид (300 mg) и получената смес се загрява при 50-60°С в продължение на 1 час. Добавя се още триметилсилилацетилен (0.3 ml) и тогава реакционната смес се разбърква 30 минути при 50-60°С, оставя се да се охлади и се разрежда с вода (250 ml). Тази смес се екстрахира с етер (250 ml) при използване на луга, за да се улесни разделянето на фазите и водната фаза се отделя и екстрахира с етер (250 ml). Смесените етерни екстракти се изсушават (MgSO4) и се изпаряват при понижено налягане, давайки каучукоподобно вещество (4.67 g), което се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хексан:дихлорометан (1:1) като елуент, последвана от кристализация на желаното вещество в хексан-етер, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 181-182°С. δ (CDC13): 0.20 (s, 9Н), 4.10 (br.s, 2Н), 7.70 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 434.2; Ci6Hi3C12F3N4Si+NH4 изисква 434.0.
ПОДГОТОВКА 121
5-Амино-3-ииано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4етинилпиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 11 (2.0 g), в метанол (30 ml) се прибавя калиев карбонат (1.0 g). След 10 минути при стайна температура реакционната смес се разделя между етер (100 ml) и вода (100 ml) и тогава органичната фаза се отделя, измива се с луга (100 ml), изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на дихлорометан като елуент, последвана от кристализация в етер до получаване на съединението, посочено В заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 215-216°С. δ (CDC13): 3.49 (s, IH), 4.20 (br.s, 2H), 7.80 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 362.4; Ci3H5C12F3N4+NH4 изисква 362.0.
ПОДГОТОВКА 13.
4-Аиетил-5-амино-3-ииано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)пиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено В заглавието на Подготовка 12 (0.345 g), в ацетонитрил (5 ml) се прибавя р-толуенсулфонова киселина (0.5 g). След още 2 часа при стайна температура реакционната смес се разделя между етер (100 ml) и вода (100 ml) и тогава органичната фаза се отделя, измива се последователно с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и луга, изсушава се (Na2SC>4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (40 g) с използване на хексан:дихлорометан (1:10) като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло кристално твърдо вещество, температура на топене 200-201°С. δ (CDC13): 2.65 (s, ЗН), 5.83 (br.s, 2Н), 7.82 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 380.4; Ci3H7C12F3N4O+NH4 изисква 380.03.
ПОДГОТОВКА 14.
4-Аиетил-3-ииано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)пиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 13 (0.4 g) в тетрахидрофуран (2 ml) се прибавя на капки трет-бутилнитрит (0.0262 ml). Реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 30 минути и тогава се нанася върху колона със силикагел (1.0 g). Елуирането с тетрахидрофуран дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 166168°С. δ (CDC13): 2.67 (s, ЗН), 7.80 (s, 2Н), 8.12 (s, 1Н). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 365.0; Ci3H6C12F3N3O+NH4 изисква 365.02.
ПОДГОТОВКА 15..
3-Циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-(1метилетенил)пиразол
A 2.5М разтвор на н-бутиллитий в тетрахидрофуран (0.64 ml) се прибавя към разбърквана суспензия от метилтрифенилфосфониев бромид (0.565 g) в безводен етер (10 ml), при което се получава жълт разтвор, към който се прибавя разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 14 (0.5 g), в безводен тетрахидрофуран (10 ml). Реакционната смес се загрява при 30°С в продължение на 4 часа, оставя се да се охлади и се разделя между етер (100 ml) и наситен воден натриев бикарбонат разтвор (100 ml). Органичната фаза се отделя, изсушава се и се изпарява при понижено налягане, след което остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хексан: дихлорометан (1:9) като елуент, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 129130°С. δ (CDC13): 2.16 (s, ЗН), 5.29 (s, 1Н), 5.80 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.88 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 362.9; C14H8C12F3N3+NH4 изисква 363.04.
ПОДГОТОВКА 16.
3-Циано-1-(2,6-дихлоро-4-пентафлуоротиофенил)-4-(2-йодо-1метоксиетил)пиразол
Живачен оксид (0.325 g) и йод (0.381 g) се прибавят към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 8 (0.5 g) в метанол (10 ml), след което получената смес се загрява на обратен хладник в продължение на 3 часа, оставя се да се охлади и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на дихлорометан като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто твърдо вещество, температура на топене 92-94°С. δ (CDC13): 3.46 (s, ЗН), 3.54 (т, 2Н), 4.49 (t, 1Н), 7.70 (s, 1Н), 7.78 (s, 2Н).
ПОДГОТОВКА 17.
3-Циано-1-(2.6-дихлоро-4-пентафлуоротиофенил)-4-(1метоксиетенил)пиразол
1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0.064 g) се прибавя към разбъркван; разтвор на съединението, посочено в заглавието на
Подготовка 16 (0.2 g) в толуен (10 ml). След 18 часа при стайна температура реакционната смес се изпарява при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на хексан и след него на смес хексан: дихлорометан (1:5) като елуенти, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 116-118°С. δ (CDC13): 3.75 (s, ЗН), 4.45 (d, 1Н), 4.98 (d, 1H), 7.78 (s, 2H+1H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 362.1; C14H8C12F3N3O+H изисква 362.01.
ПОДГОТОВКА 18,
N- [З-Циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)пиразол-4илметилиден]-Н'-(4-метилфенилсулфонил)хидразин. литиева сол
Разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 9 (0.333 g) и р-толуенсулфонилхидразин (0.186 g) в тетрахидрофуран се разбърква при стайна температура в продължение на 10 минути и след това се прибавят активирани молекулни сита 3Ά (2 пелети, около 0.011 g). Сместа се охлажда до -78°С под азот и за 3 минути се прибавя 2.5М разтвор на нбутиллитий в хексан (0.4 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура, филтрува се и филтратът се третира с хексан (40 ml). Получената бяла утайка се отделя чрез филтруване и изсушаване, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, δ (DMSO d6): 2.28 (s, ЗН), 7.10 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.28 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 507.8;
Ci9HnCl2F3N5O2SLi+H изисква 508.02.
ПОДГОТОВКА 19.
5-Амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-3- метилпиразол
Към разбъркван разтвор на 2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенилхидразин (15.0 g) в етанол (100 ml) се прибавя 3-аминокротононитрил (5.0 g), след което полученият разтвор се третира с концентрирана сярна киселина (1.0 ml) до получаването на утайка от бяло твърдо вещество. Сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 6 часа, оставя се да се охлади и се разбърква в продължение на още 18 часа при стайна температура; този цикъл се повтаря, след което се прибавя още концентрирана сярна киселина (4 ml). Реакционната смес се загрява при 60°С в продължение на 8 часа, оставя се да се охлади, разбърква се при стайна температура в продължение на 18 часа и се изпарява при понижено налягане. Полученото оранжево масло се разделя между дихлорометан (100 ml) и вода (100 ml) и тогава органичната фаза се изсушава, оставя се да престои 18 часа при стайна температура и се филтрува за отстраняване на малкото бяла твърда фаза, филтратът се изпарява при понижено налягане, давайки оранжево масло, което се разпрашава с горещ хексан. При охлаждане на хексановия разтвор се отлага жълто масло, което изкристализира бавно, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 80-83°С. Получено: С, 42.73; Н, 2.62; N, 13.58. Сц^С^Нз изисква С, 42.61; Н, 2.60; N, 13.55%. δ (CDC13): 2.25 (s, ЗН), 3.48 (br.s, 2Н), 5.52 (s, 1Н), 7.70 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M] 310.0; C11H8CI2F3N3 изисква 310.12.
ПОДГОТОВКА 20.
5-Амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-йодо-3метилпиразол
N-йодосукцинимид (5.5 g) се прибавя към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 19 (9.0 g), в ацетонитрил (200 ml) при стайна температура. Реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 1 час, оставя се 18 часа npu стайна температура и тогава се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се екстрахира с горещ хексан и утайката, получена от охладения хексанов разтвор, се отделя и изсушава, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо вещество, температура на топене 116-118°С. δ (CDC13): 2.24 (s, ЗН), 3.68 (br.s, 2Н), 7.74 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 435.8; Сц^СдаК^+Н изисква 435.91.
ПОДГОТОВКА 21.
1-(2,6-Дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-йодо-3метилпиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 20 (2.85 g), в тетрахидрофуран (35 ml) при 0°С се прибавя на капки трет-бутилнитрит (2.33 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура, загрява се на обратен хладник в продължение на 1.5 часа и след това се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хексан:дихлорометан (1:1) като елуент до получаване на жълто масло, което се пречиства допълнително по подобен начин с използване на хексан:дихлорометан (2:1) като елуент. По този начин се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 118.5-119.4°С. δ (CDC13): 2.18 (s, ЗН), 7.54 (s, 1Н), 7.70 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 420.5; Q АСдаз+H изисква 420.90.
ПОДГОТОВКА 22.
1-(2,6-Дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-етенил-3метилпиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 21 (2.06 g) в диметилформамид (25 ml) се прибавят тетракис(трифенилфосфин)паладии(0) (0.1 g) и три-нбутил(винил)калай (2 ml) и реакционната смес се загрява при 70°С В продължение на 2 часа, след което се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разделя между етер и вода, водната фаза се отделя и екстрахира с етер (х 2) и смесените органични разтвори се промиват с луга, изсушават се (Na2SC>4) и се изпаряват при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хексан:етер (9:1) като елуент, последвана от HPLC върху силикагел С18 с обърната фаза с използване на смес ацетонитрил:вода:метанол (40:50:10) като елуент, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 68.1-68.7°С. δ (CDC13): 2.44 (s, ЗН), 5.24 (d, 1Н), 5.50 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.74 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 321.1; Ci3H9C12F3N2+H изисква 321.02.
ПОДГОТОВКА 23.
1-(2,6-Дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-3.5-диметилпиразол
Към разбъркван разтвор на 2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенилхидразин (0.245 g) в етанол (4.5 ml) при стайна температура се прибавя пентан-2,4-дион (0.100 g), последван от ледена оцетна киселина (0.5 ml). Реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 1 час, след което се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на дихлорометан като елуент, при което първоначално се получава безцветно масло, което изкристализира след отстраняване на разтворителя във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието, (0.265 g), температура на топене 87-89°С. δ (CDC13): 2.10 (s, ЗН), 2.32 (s, ЗН), 6.07 (s, 1Н), 7.72 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M] 309.0; C12H9C12F3N2 изисква 309.12.
ПОДГОТОВКА 24»
1-(2.6-Дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-3.5-диметил-4йодопиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 23 (0.218 g), в ацетонитрил (3 ml) при стайна температура се прибавя на капки разтвор на Nйодосукцинимид (0.158 g) в ацетонитрил (3 ml). След още 27 часа реакционната смес се изпарява при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (5 g) с използване на дихлорометан като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто масло, δ (CDC13): 2.11 (s, ЗН), 2.32 (s, ЗН), 7.73 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 435.0; C12H8C12F3IN2+H изисква 434.91.
ПОДГОТОВКА 25.
1-(2,6-Дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-3.5-диметил-4етенилпиразол
Разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 24 (1.0 g), три-н-бутил(винил)калай (2 ml) и тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (0.1 g) в диметилформамид (10 ml) се разбърква при 75°С в продължение на 2 часа и след това 18 часа при стайна температура. Реакционната смес последователно се разбърква 2 часа при 75°С, третира се с три-н-бутил(винил)калай (2 ml), разбърква се 2 часа при 75°С, третира се с тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (0.1 g), разбърква се 2 часа при 75°С и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разделя между дихлорометан и вода, след което органичната фаза се отделя, измива се последователно с вода (х 2) и луга, изсушава се (Na2SO4) и се изпарява при понижено налягане. Полученият суров продукт се адсорбира върху силикагел (20 g) и след това се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (150 g) при използване на смес хексан:дихлорометан с елуационен градиент (100:0 до 0:100), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто масло, δ (CDC13): 2.11 (s, ЗН), 2.40 (s, ЗН), 5.23 (d, IH), 5.41 (d,
IH), 6.59 (dd, IH), 7.71 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 335.1;
Ci4HhC12F3N2+H изисква 335.03.
ПОДГОТОВКА 26.
5-Амино-4-йодо-3-метил-1-(2,4,6-трихлорофенил)пиразол
Разбъркван разтвор на 5-амино-3-метил-1-(2,4,6-трихлорофенил)пиразол (WO-A-94/13643; 35 g) и N-йодосукцинимид (29 g) в ацетонитрил (450 ml) се загрява на обратен хладник в продължение на 1.5 часа, след което реакционната смес оставя се да се охлади и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в дихлорометан и разтворът се измива последователно с воден натриев разтвор на тиосулфат, вода и луга, след което се изсушава (Na2SO4) и се изпарява при понижено налягане. Полученото тъмно оцветено твърдо вещество се разпрашава с хексан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бледооранжево твърдо вещество, температура на топене 135-137°С. δ (CDC13): 2.25 (s, ЗН), 3.67 (br.s, 2Н), 7.49 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [м+н] 401.4; C10H7C3IN3+Н изисква 401.88.
ПОДГОТОВКА 27.
4-Йодо-3-метил-1-(2,4,6-трихлорофенил)пиразол
Разтвор на трет-бутилнитрит (12 ml) в безводен тетрахидрофуран (50 ml) се прибавя на капки към разбъркван леко кипящ разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 26 (18.11 g), в безводен тетрахидрофуран (120 ml). Реакционната смес се оставя да се охлади и се изпарява при понижено налягане, след което остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на хексан, последван от смес хексан:етилацетат (19:1) като елуенти, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на оранжево твърдо вещество, температура на топене 9799°С. δ (CDC13): 2.36 (s, ЗН), 7.47 (s, 2Н), 7.48 (s, 1Н). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 386.9; C1OH6C13IN2+H изисква 386.87.
ПОДГОТОВКА 28,
4-Етенил-3-метил-1-(2,4,6-трихлорофенил)пиразол
Разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 27 (16.62 g), три-н-бутил(винил)калай (27.27 g) и тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (0.6 g) в безводен диметилформамид (100 ml) се загрява при 75°С в продължение на 2.5 часа. Прибавя се още тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (0.6 g) и реакционната смес се загрява при 75 °C в продължение на още 2 часа, след което се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на хексан и след това на смес хексан:етилацетат (99:1) като елуенти, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бледожълто твърдо вещество, температура на топене 71-73°С. δ (CDC13): 2.40 (s, ЗН), 5.19 (d, 1Н), 5.49 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.50 (s, 1H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 287.0;
Ci2H9C13N2+NH4 изисква 286.99.
ПОДГОТОВКА 29.
3-Циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4трифлуороаиетилпиразол
Към разбъркван разтвор на 5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)-4-трифлуороацетилпиразол (JP-A-8-311036; 30 g) в тетрахидрофуран (250 ml) се прибавя на капки третбутилнитрит (12.45 ml) и сместа се разбърква при 55°С В продължение на 16 часа. Прибавят се допълнителни количества от трет-бутилнитрит, следващи етапи на разбъркване при 55°С, както следва: 9т1/7 часа, 6т1/16 часа, 9т1/6 часа, 4.75т1/16 часа, 6т1/6 часа и 3.5т1/22 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади и се изпарява при понижено налягане, след което остатъкът се смесва с тези, получени в три еднакви подготовки. Пречистването чрез колонна хроматография върху силикагел (lKg) с използване на смес хексан:дихлорометан (6:4) и след това на дихлорометан като елуенти дава жълто масло, което при разпрашаване с хексан (3 х 50 ml)^ последван от дихлорометан (100 ml) дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 124-125°С. δ (CDC13): 7.83 (s, 2Н), 8.30 (s, 1Н). MS (термоспреи): M/Z [M+H] 401.7; Ci3H3C12F6N3O+H изисква
401.96.
ПОДГОТОВКА 30.
З-Циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-(3,3,3трифлуоропропен-2-ил)пиразол
Към разбърквана суспензия от метилтрифенилфосфониев йодид (111 mg) в тетрахидрофуран (6 ml) под азот при стайна температура се прибавя на капки 2.5М разтвор на н-бутиллитий В хексан (0.11 ml). Полученият червено-кафяв разтвор се прибавя на капки под азот към разбъркван разтвор на съединението, посочено В заглавието на Подготовка 29 (100 mg), в тетрахидрофуран (1 ml) при стайна температура и реакционната смес се разбърква В продължение на 30 минути. След това се прибавя вода (30 ml) прави се екстракция с етер (50 ml) и органичният екстракт се изсушава (Na2SO4) и изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (10 g) с използване на хексан:дихлорометан (1:1) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 103-104°С. δ (CDC13): 6.20 (s, 1Н),
6.39 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.80 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 399.8; C14H5CI2F6N3+H изисква 400.0.
ПОДГОТОВКА 31.
3-Циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-(3трифлуорометил-1-пиразолин-3-ил)пиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 30 (27 g) в етер (150 ml) при стайна температура се прибавя бавно разтвор на диазометан (40 mmol) в етер (100 ml) и сместа се разбърква в продължение на 40 минути. Бавно се добавя още диазометан (50 mmol) в етер (150 ml) и реакционната смес се разбърква още 16 часа при стайна температура. Излишният диазометан се отдестилира и след това разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, δ (CDCI3): 2.23 (т, 1Н), 2.52 (т, 1Н), 4.90 (т, 2Н), 7.78 (s, 2Н), 8.15 (s, 1Н). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 458.8; Ci5H7C12F6N5+NH4 изисква 459.0.
ПОДГОТОВКА 32,
5-Хлоро-3-ииано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4йодопиразол
Към разбъркван, охладен в лед разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 1 (1.0 g), в ацетонитрил (15 ml) се прибавя на капки около 1М разтвор на нитрозилхлорид В дихлорометан (2.7 ml), след което реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 10 минути и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хексан:толуен (2:1) и след това толуен като елуенти до получаване на съединението, посочено в заглавието, под формата на бледо оранжево твърдо вещество, температура на топене 115.7-116.3°С. δ (CDCI3): 7.80 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [М+Н] 466.0; СцН2С1зРзШ3+Н изисква 465.84.
ПОДГОТОВКА 33.
5-Хлоро-3-ииано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4етенилпиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 32 (6.0 g), в диметилформамид (75 ml) при стайна температура се прибавя тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (0.448 g), последван 5 минути по-късно от прибавен на капки трин-бутил(винил)калай (11.3 ml). Получената смес се загрява при 70°С в продължение на 18 часа, след което се изпарява при понижено налягане и остатъкът се разделя между етер и вода. Органичната фаза се отделя, изсушава се и се изпарява при понижено налягане и полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на хексан и след това на смес хексан:дихлорометан (2:1) като елуенти и следваща кристализация в хексан, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 69.870.4°С. δ (CDC13): 5.61 (d, 1Н), 6.20 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 7.80 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 383.1; (43H5CI3F3N3+NH4 изисква 382.98.
ПОДГОТОВКА 34.
5-Амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-йодо-3трифлуорометилпиразол
Получен от 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)3-трифлуорометилпиразол (WO-A-87/03781), по аналогия с Подготовка 1, под формата на белезникаво твърдо вещество, температура на топене 126°С. δ (CDCI3): 3.90 (br.s, 2Н), 7.80 (s, 2Н).
MS (термоспрей): M/Z [М+Н] 490.2; CiiH4C12F6IN3+H изисква 489.88.
ПОДГОТОВКА 35.
1-(2,6-Дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-йодо-3-трифлуорометилпиразол
Получен от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 34, по аналогия с Подготовка 3, под формата на масло, което при престояване кристализира. Кристализацията в пропан-2ол дава съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто твърдо вещество, температура на топене 109-112°С. Получено: С, 27.87; Н, 0.69; N, 6.15. CnH4Cl2F6IN3 изисква С, 27.82; Н, 0.64; N, 5.90%. δ (CDC13): 7.70 (s, 1Н); 7.77 (s, 2H).
ПОДГОТОВКА 36.
1-(2,6-Дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-етенил-3трифлуорометилпиразол
Получен от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 35, по аналогия с Подготовка 4, с това изключение, че суровият продукт се прекристализира в хексан и след това допълнително се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на етер като елуент, последвана от HPLC върху силикагел С18 с обърната фаза с използване на смес ацетонитрил:метанол:вода (40:10:50) като елуент и следваща прекристализация в пропан-2-ол, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бледожълто твърдо вещество, температура на топене 95-98°С. δ (CDC13): 5.39 (d, 1Н), 5.65 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.81 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 391.9; CnH6Cl2F6N2+NH4 изисква 392.02.
ПОДГОТОВКА 37.
5-Амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-376 фенилпиразол
Към разбъркван разтвор на бензоилацетонитрил (0.145 g) в етанол (8 ml) се прибавя разтвор на 2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенилхидразин (0.245 g) в етанол (2 ml) и полученият разтвор се загрява на обратен хладник в продължение на 6 часа. Прибавя се ледена оцетна киселина (1 ml) и получената смес се загрява на обратен хладник още 6 часа и след това се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (10 g) с използване на дихлорометан като елуент, последвана от HPLC върху силикагел С18 с обърната фаза с използване на смес ацетонитрил:метанол:вода (50:10:40) като елуент, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 141.5142.5°С. δ (CDC13): 3.60 (br.s, 2Н), 6.08 (s, 1Н), 7.30-7.45 (m, ЗН), 7.80 (s, 2H), 7.80-7.85 (m, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 372.1; Ci6HiqC12F3N2+H изисква 372.03.
ПОДГОТОВКА 38.
5-Амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-йодо-3фенилпиразол
Получен от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 37, по аналогия с Подготовка 1 с това изключение, че реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа, под формата на жълто твърдо вещество, температура на топене 162164°С. δ (CDC13): 3.80 (br.s, 2Н), 7.35 (т, ЗН), 7.78 (s, 2Н), 7.95 (т, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [М+Н] 498.1; Ci6H9C12F3IN3+H изисква 497.93.
ПОДГОТОВКА 39.,
1-(2,6-Дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-йодо-3фенилпиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 38 (2.5 g), в тетрахидрофуран (50 ml) при 65°C се прибавя на капки за 30 минути разтвор на третбутилнитрит (3.0 g) в тетрахидрофуран (20 ml). След още 3 часа при 65°С реакционната смес се оставя да се охлади, държи се в продължение на 18 часа при стайна температура и след това се изпарява при понижено налягане. Полученото масло се пречиства чрез две операции колонна хроматография върху силикагел - първо с използване на дихлорометан като елуент и след това последователно на хексан, смес хексан: етилацетат (95:5) и хексан: етилацетат (90:10) като елуенти до получаване на съединението, посочено в заглавието, под формата на кремаво твърдо вещество, температура на топене 88-89°С. δ (CDCI3): 7.45 (т, ЗН), 7.70 (s, 1Н), 7.72 (s, 2Н), 7.95 (т, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [М+Н] 482.8; Ci6H8C12F3IN2+NH изисква 482.91.
ПОДГОТОВКА 40.
1-(2,6-Дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-етенил-3фенилпиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 39 (1.0 g), в диметилформамид (12 ml) при стайна температура се прибавя тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (0.07 g), последван 10 минути по-късно от три-нбутил(винил)калай (1.8 ml). Получената смес се загрява при 70°С В продължение на 6 часа, оставя се да отстои 18 часа при стайна температура и след това се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разделя между дихлорометан (50 ml) и вода (50 ml), след което органичната фаза се отделя, изсушава се (MgSOzt) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез две операции колонна хроматография върху силикагел - първо с използване на елуационен градиент етилацетат в хекеан и след това с използване на елуационен градиенш етер в хексан, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто масло, δ (CDC13): 5.25 (d, 1Н), 5.65 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.75 (m, 5H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 383.3; CigHjjC^Fs^+H изисква 383.03.
ПОДГОТОВКА 41..
5-Амино-4-хлородифлуороаиетил-3-ииано-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол
Към разбъркван, охладен в лед, разтвор на 5-амино-3-циано-1(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)пиразол (ЕР-А-0295117; 20.0 g) в пиридин (200 ml) се прибавя на капки хлородифлуорооцетен анхидрид (30.37 g), след което реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Получената смес се концентрира чрез отстраняване на пиридина (150 ml) при понижено налягане и след това се излива в разбърквана смес от лед/вода (500 ml). pH на тази смес се довежда до 1 чрез прибавяне на капки при разбъркване на концентрирана солна киселина (30 ml) и се прави екстракция с етилацетат (2x500 ml). Смесените органични екстракти се измиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (500 ml), изсушават се (MgSO4) и се изпаряват при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в смес от тетрахидрофуран (200 ml) и вода (50 ml), след което разтворът се загрява при 60°С в продължение на 16 часа, оставя се да се охлади и по-голямата част от тетрахидрофурана се отстранява чрез изпарение при понижено налягане. Прави се екстракция с етилацетат (2x300 ml), след което смесените органични екстракти се промиват последователно с вода (100 ml) и луга (2x100 ml), изсушават се (MgSO4) и се изпаряват при понижено налягане. Полученият остатък се прекристализира в пропан-2-ол, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 225-226°С. δ (CDC13): 6.08 (br.s, 2Н), 7.84 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 450.1; Ci3H4C13F5N4O+NH4 изисква 450.0.
ПОДГОТОВКА 42.
4-Хлородифлуороаиетил-3-ииано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)пиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 41 (13.7 g), в тетрахидрофуран (100 ml) се прибавя на капки трепьбутилнитрит (12.45 ml) и сместа се загрява при 60°С в продължение на 22 часа, оставя се да се охлади и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (50 g) с използване на дихлорометан като елуент, последвана от разпрашаване с хексан (5 х 50 ml) и прекристализация в дихлорометан, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 124-125°С. δ (CDC13): 7.83 (s, 2Н), 8.27 (s, 1Н). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 435.2; C13H3C13F5N3O +NH4 изисква 435.0.
ПОДГОТОВКА 43.
4-(3-Хлоро-3.3-дифлуоропропен-2-ил)-3-циано-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол
Към разбърквана суспензия от метилтрифенилфосфониеВ йодид (3.817 g) в тетрахидрофуран (20 ml) под азот при стайна температура се прибавя на капки 2.5М разтвор на н-бутиллитий В хексан (3.8 ml). Полученият червено-кафяв разтвор се прибавя на капки под азот към разбъркван разтвор на съединението, посочено В заглавието на Подготовка 42 (3.95 g) в тетрахидрофуран (30 ml) при стайна температура и реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час. След това се добавя вода (50 ml), извършва се екстракция с етер (2 х 50 ml) и смесените органични екстракти се изсушаваш (Na2SO4) и изпаряват при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (100 g) с използване на смес хексан:дихлорометан (1:1) като елуент, последвана от кристализация в пропан-2-ол, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 113-114°С. δ (CDC13): 6.12 (s, 1Н), 6.20 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.80 (s, 1H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 433.0; C14H5C13F5N3+NH4 изисква 433.0.
ПОДГОТОВКА 44.
4- (3-Хлородифлуорометил-1-пиразолин-3-ил)-3-ииано-1-(2.6дихлоро-4-трифлуорометилфенил)пиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 43 (800 mg), в етер (10 ml) при стайна температура се прибавя бавно разтвор на диазометан в етер (7.0т1, 2.3тто1) и сместа се разбърква в продължение на 1 час. Излишният диазометан и разтворителят се изпаряват в постоянен поток от азот, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, δ (CDC13): 2.27 (т, 1Н), 2.58 (т, 1Н), 4.90 (т, 2Н), 7.75 (s, 2Н), 8.06 (s, 1Н). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 474.8; Ci5H7C13F5N5+NH4 изисква 475.0.
ПОДГОТОВКА 45.
5- Амино-3-ииано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4пропаноилпиразол
Към разбъркван разтвор на 5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)-4-(проп-1-ин-1-ил)пиразол (WO-A-97/07102; 2.1 g) в ацетонитрил (40 ml) се прибавя р-толуенсулфонова киселина монохидрат (2.92 g) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Допълнително се прибавя р-толуенсулфонова киселина монохидрат (1.0) и тази смес се разбърква 16 часа при стайна температура. Прибавят се допълнително ацетонитрил (20 ml) u още р-толуенсулфонова киселина монохидрат (1.0 g) и разбъркването продължава още 1 час, след което реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (500 ml) и се екстрахира с етер (2x100 ml). Смесените органични екстракти се измиват с луга (100 ml), изсушават се (Na2SO4) и се изпаряват при понижено налягане, след което остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (70 g) с използване на дихлорометан като елуент, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бледокафяво твърдо вещество, температура на топене 167-169°С. δ (CDCI3): 1.26 (t, ЗН), 3.03 (q, 2Н), 5.83 (br.s, 2Н), 7.80 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 377.2; Ci4H9Cl2F3N4O+H изисква 377.0.
ПОДГОТОВКА 46.
3-Циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-пропаноилпиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 45 (1.2 g), в тетрахидрофуран (30 ml) на капки се прибавя трет-бутилнитрит (0.66 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. След това се добавя трет-бутилнитрит (0.3 ml) и сместа се разбърква 1 час при стайна температура. Тогава реакционната смес се загрява 10 минути при 60°С, оставя се да се охлади и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (50 g) с използване на дихлорометан като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на много бледожълто твърдо вещество, температура на топене 143°С. δ (CDC13): 1.28 (т, ЗН), 3.01 (q, 2Н), 7.80 (s, 2Н), 8.15 (s, 1Н). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 379.3; Ci4H8C12F3N3O+NH4 изисква 379.0.
ПОДГОТОВКА 47.
4-(Бут-1-ен-2-ил)-3-ииано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)пиразол
Получен от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 46, по аналогия с Подготовка 43, но с използване на хексан:дихлорометан (2:3) като елуент за хроматографията и без допълнителна кристализация, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 104-105°С. δ (CDC13): 1.19 (t, ЗН), 2.47 (q,2H), 5.29 (s, IH), 5.74 (s, IH), 7.60 (s, IH), 7.79 (s, 2H). MS (електроспрей): M/Z [M+H] 360.1; C15H10C12F3N3+H изисква 360.0.
ПОДГОТОВКА 48.
3-Циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4пентафлуоропропаноилпиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 3 (3.0 g) в тетрахидрофуран (80 ml) при -80° С, под азот се прибавя 2.5М разтвор на н-бутиллитий в хексан (2.78 ml) с такава скорост, че температурата на реакционната смес да не превишава -73°С. Сместа се разбърква при -73°С в продължение на 10 мин и след това се прибавя разтвор на метил пентафлуоропропионат (0.89 ml) в тетрахидрофуран (5 ml) с такава скорост, че температурата на реакционната смес да не превишава -75°С. След като завърши прибавянето, сместа се оставя да се затопли до стайна температура за време от 1.5 часа, след което се прибавя вода (100 ml) и получената смес се екстрахира с етилацетат (2x80 ml). Смесените органични слоеве се изсушават (Na2SC>4) и изпаряват при понижено налягане и след това остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (150 g) с използване на смес хексан:дихлорометан (1:9) като елуент и допълнително пречистване чрез колонна хроматография върху силикагел (50 g) с използване на смес хексан:етер (9:1) като елуент, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 120°С. δ (CDC13): 7.80 (s, 2Н), 8.25 (s, 1Н). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 468.9; C14H3C12F8N3O+NH4 изисква 469.0.
ПОДГОТОВКА 49.
3-1Тиано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-(3,3,4,4,4пент афлуоробут- 1-ен-2-ил)пиразол
Получен от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 48, по аналогия с Подготовка 43, но без кристализация след хроматографията, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 107-108°С. δ (CDC13): 6.23 (s, 1Н), 6.43 (s, 1H),
7.73 (s, 1H), 7.79 (s, 2H). MS (електроспрей): M/Z [M+H] 450.0; C15H5C12F8N3+H изисква 450.0.
ПОДГОТОВКА 50.
3-Циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-(3пентафлуороетил-1-пиразолин-3-ил)пиразол
Получен от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 49, по аналогия с Подготовка 44, под формата на бяло твърдо вещество, δ (CDC13): 2.26 (т, 1Н), 2.61 (т, 1Н), 4.83 (т, 2Н), 7.76 (s, 2Н), 7.98 (s, 1Н). MS (термоспрей): М/Z [М+Н] 491.8; C16H7C12F8N5+Н изисква 492.0.
ПОДГОТОВКА 51.
3-Циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4хептафлуоробутаноилпиразол
Получен от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 3, и метил хептафлуоробутират по аналогия с Подготовка 48, но с използване на смес хексан: етер (2:3) като елуент в първия етап на хроматографско пречистване и елуационен. градиент хексан:етер (19:1 до 9:1) във втория такъв етап, под формата на бледожълто твърдо вещество, температура на топене
102-103°С. δ (CDCI3): 7.80 (s, 2H), 8.24 (s, IH),. MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 518.7; C15H3C12F10N3O+NH4 изисква 519.0.
ПОДГОТОВКА 52.
3-Циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4(3,3,4,4,5,5,5-хептафлуоропент-1-ен-2-ил)пиразол
Получен от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 51, по аналогия с Подготовка 43, но с използване на дихлорометан като елуент в първия етап на хроматографско пречистване и хексан:дихлорометан (1:1) като елуент във втория такъв етап, без допълнителна кристализация, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 109-110°С. δ (CDC13): 6.24 (s, IH), 6.43 (s, IH), 7.73 (s, IH), 7.80 (s, 2H). MS (електроспрей): M/Z [M+H] 500.0; C16H5C12F1ON3+NH изисква 500.0.
ПОДГОТОВКА 53.
3-Циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-(3хептафлуоропропил-1-пиразолин-3-ил)пиразол
Получен от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 52, по аналогия с Подготовка 44, под формата на бяло твърдо вещество, δ (CDC13): 2.36 (т, 1Н), 2.58 (т, 1Н), 4.80 (т, 1Н),
4.87 (т, 1Н), 7.77 (s, 2Н), 7.98 (s, IH). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 559.3; C17H7C12F1ON5+NH4 изисква 559.0.
ПОДГОТОВКА 54.
5-Амино-3-ииано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4(3,3,3-трифлуоропропен-2-ил)пиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 1 (1.0 g), и тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (60 mg) в безводен тетрахидрофуран (1.0 ml) под азот се прибавя разтвор на 3,3,3-трифлуоропропен-2-или,инков бромид: Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилетилендиаминов комплекс в тетрахидрофуран (J. Org. Chem., 1991 56, 7336; 4.5ml, 5тто1) и реакционната смес се загрява при 55°С в продължение на 20 часа, оставя се да се охлади и се излива в разбъркван хексан (50 ml). Получената смес се филтрува, филтърният слой се промива с етер (50 ml) и смесените органични разтвори се изпаряват при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез две операции на колонна хроматография върху силикагел (40g и след това 10 g), първо с използване на смес хексан: етер: дихлорометан (4:1:1) като елуент и след това, последователно, хексан, хексан:етер (4:1) и хексан:етер: дихлорометан (4:1:1) като елуенти, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на много бледожълто твърдо вещество, температура на топене 147-148°С. δ (CDCI3): 3.93 (br.s, 2Н), 5.96 (s, 1Н), 6.24 (s, 1H), 7.78 (s, 2H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 415.0; Ci4H6Cl2F6N4+H изисква 415.0.
ПОДГОТОВКА 55*
5-Амино-3-ииано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-(3трифлуорометил-1-пиразолин-3-ил)пиразол
Получен от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 54, по аналогия с Подготовка 44, под формата на бяло твърдо вещество, δ (CDC13): 2.28 (т, 1Н), 2.60 (т, 1Н), 4.77 (br.s, 2Н), 4.77 (т, 1Н), 5.02 (т, 1Н), 7.78 (s, 1Н), 7.82 (s, 1Н). MS (термоспрей): M/Z [М+Н] 457.0; C15H8C12F6N6+H изисква 457.0.
ПОДГОТОВКА 56.
5-Амино-1-[(3-хлоро-5-трифлуорометил)пиридин-2-ил]-3-ииано-
4-йодопиразол към разбъркван разтвор на 5-амино-1-[(3-хлоро-5трифлуорометил)пиридин-2-ил]-3-цианопиразол (ЕР-А-0500209; 7.91 g) в ацетонитрил (100 ml) се прибавя при стайна температура Nйодосукцинимид (10 g). След 16 часа реакционната смес се изпарява при понижено налягане, сухият остатък се разтваря в дихлорометан и полученият разтвор се промива последователно с воден разтвор на натриев тиосулфат (х2), вода и наситен разтвор на луга, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на розово твърдо вещество, температура на топене 107-108°С. δ (CDC13) 5.15 (br.s, 2Н), 8.20 (s, 1Н), 8.67 (s, 1H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 413.1; C1OH4C1F3IN5+H изисква 412.9.
ПОДГОТОВКА 57.
1-[(3-Хлоро-5-трифлуорометил)пиридин-2-ил]-3-ииано-4йодопиразол
Към разбърквана смес от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 56 (12.5 g), в тетрахидрофуран (90 ml) се прибавя на капки разтвор на трет-бутилнитрит (7.2 ml) в тетрахидрофуран (30 ml), леко се загрява до кипене, след което реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на хексан:етилацетат (4:1) като елуент, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто твърдо вещество, температура на топене 104-107°С. δ (CDC13): 8.20 (s, 1Н), 8.70 (s, 1H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 397.8; C1OH3C1F3IN4+H изисква 397.9.
ПОДГОТОВКА 58.
1-[(3-Хлоро-5-трифлуорометил)пиридин-2-ил]-3-ииано-4етенилпиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 57 (10.50 g), в диметилформамид (100 ml) при стайна температура под азот се прибавят три-н-бутил(винил)калай (9.19 g) и тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (0.3 g), и получената смес се загрява при 75°С в продължение на 16 часа, след което се оставя да се охлади. Сместа се изпарява при понижено налягане, остатъкът се разделя между дихлорометан и вода, след което отделената органична фаза се измива последователно с вода (хЗ) и наситен разтвор на луга, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хексан:етилацетат (9:1) като елуент, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 57.5-58.5°С. δ (CDCI3): 5.50 (d, 1Н), 5.97 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.70 (s, 1H). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 297.9; C12H6C1F3N4+H изисква 298.0.
ПОДГОТОВКА 59.
5-Амино-3-ииано-4-йодо-1-(2,4,6-трихлорофенил)пиразол
Към разбъркван разтвор на 5-амино-3-и,иано-1-(2,4,6трихлорофенил)пиразол (US 5,232,940; 22.5 g) в ацетонитрил (300 ml) се прибавя на капки N-йодосукцинимид (17.67 g) и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час, след което се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства частично чрез хроматография върху силикагел (800 g) с използване на елуационен градиент дихлорометан:етилацетат (100:0 до 0:100), при което се получава бледокафяво твърдо вещество, което допълнително се пречиства, както следва. Разпрашаването с хексан (25 ml) дава остатък, който се разтваря в дихлорометан (500 ml). Този разтвор се промива с вода (500 ml), водните промивки се измиват обратно с етилацетат (500 ml) и смесените органични разтвори се изсушават (Na2SO4) и изпаряват при понижено налягане, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бледокафяво твърдо вещество, δ (DMSOjg): 6.28 (br.s, 2Н), 7.98 (s, 2Н). MS (термоспрей): M/Z [M+H] 413.0; Ci0H4C13IN4+H изисква 412.9.
ПОДГОТОВКА 60.
3-Циано-4-йодо-1-(2,4,6-трихлорофенил)пиразол
Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 59 (15.5 g), в тетрахидрофуран (400 ml) се прибавя на капки за 5 минути трет-бутилнитрит (7.13 ml), след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час, затопля се до 60°С за 40 минути, оставя се да се охлади и се изпарява при понижено налягане. Полученото бледочервено твърдо вещество се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (500 g) с използване на дихлорометан като елуент, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на много бледожълто твърдо вещество, δ (CDC13): 7.52 (s, 2Н), 7.67 (s, 1Н). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 414.8; C1OH3C13IN3+NH4 изисква 414.9.
ПОДГОТОВКА 61«
3-Циано-4-етенил-1-(2.4.6-трихлорофенил)пиразол
Смес от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 60 (10.8 g), три-н-бутил(винил)калай (20 ml), тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (1.0 g) и диметилформамид (60 ml) се разбърква при 75°С в продължение на 3 часа, оставя се да се охлади и се излива в разбърквана вода (100 ml). Получената смес се екстрахира с етер (2x150 ml) и смесените екстракти се промиват с вода (50 ml) и се изпаряват при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез разпрашаване с хексан (3x25 ml), последвано от колонна хроматография върху силикагел (200 g) с използване на елуационен градиент хексан: етилацетат (100:0 до 50:50) и след това кристализация в хексан-дихлорометан, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на много бледосиво твърдо вещество, δ (CDC13): 5.46 (d, 1Н), 5.92 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.62 (s, 1H). MS (термоспрей): M/Z [M+NH4] 315.0;
Ci2H6C13N3+NH4 изисква 315.0.

Claims (24)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ ί'7 j, z r П и£>л~ъ
    1. Противопаразитни пиразоли с формула (I):
    R2x
    Rs (I) Ri или тяхна, фармацевтично, ветеринарно или аграрно приемлива сол, или фармацевтично, ветеринарно или аграрно приемлив солват на всяко от тях,
    В която- Ri е 2,4,6-тризаместен фенил, където 2- и 6заместителите са поотделно, независимо един от друг, избрани от хало и 4-заместителят е избран от Q до С4 алкил, евентуално заместен с един или повече хало, Q до С4 алкокси, евентуално заместен с един или повече хало, S(O)nCi до С4 алкил, евентуално заместен с един или повече хало, хало и пентафлуоротио; или 3,5-дизаместен пиридин-2ил, където З-заместителят е хало и 5-заместителят е избран от Ci до С4 алкил, евентуално заместен с един или повече хало, С3 до С4 алкокси, евентуално заместен с един или повече хало, S(O)nCi до С4 алкил, евентуално заместен с един или повече хало, хало и пентафлуоротио;
    R3 е Ci до С4 алкил, евентуално заместен с хидрокси или с един или повече хало, циано, Q go С5 алканоил или фенил;
    R5 е водород, Cj до С4 алкил, амино или хало;
    R2 и R4 са поотделно, независимо един от друг, избрани от водород, до С4 алкил, флуоро, хлоро и бромо или заедно с въглеродния атом, към който са прикачени, образуват С3 go Cg циклоалкилова група;
    Rg u Rg са поотделно, независимо един от друг, избрани от водород, Q до С4 алкил, флуоро, хлоро и бромо;
    или, когато R2 и R4 не образуват част от циклоалкилова група, R2 и Rg, заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, могат да образуват С5 до С7 циклоалкилова група;
    R7 е водород, Cj до С4 алкил, евентуално заместен с един или повече хало, или Cj до С4 алкокси;
    и п е 0, 1 или 2.
  2. 2. Съединение съгласно Претенция 1, в което Ri е 2,6-дихлоро-
    4-трифлуорометилфенил, 2,6-дихлоро-4-пентафлуоротиофенил, 2,4,6трихлорофенил или 3-хлоро-5-трифлуорометилпиридин-2-ил; R3 е метил, етил, проп-2-ил, 1-хидроксиетил, 2-хидроксипроп-2-ил, дифлуорометил, дихлорометил, трифлуорометил, циано, формил, ацетил или фенил; R5 е водород, метил, амино или хлоро; R2 и R4 са поотделно, независимо един от друг, избрани от водород, метил, флуоро, хлоро и бромо или, заедно с въглеродния атом, към който са прикачени, образуват циклопропилова, циклобутилова или циклопентилова група; Rg и Rg са поотделно, независимо един от друг, избрани от водород, метил, хлоро и бромо; или, когато R2 и R4 не образуват част от циклоалкилова група, R2 и Rg, заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, могат да образуват циклопентанова или циклохексанова група; и R7 е водород, метил, етил, трифлуорометил, хлородифлуорометил, пентафлуороетил, хептафлуоропропил или метокси.
  3. 3. Съединение съгласно Претенция 2, в което е 2,6-дихлоро-
  4. 4-трифлуорометилфенил, 2,6-дихлоро-4-пентафлуоротиофенил или 3хлоро-5-трифлуорометилпиридин-2-ил; R3 е циано; R5 е водород или амино; R2 и R4 са еднакви и са водород, хлоро или бромо; Rg и Rg са водород; и R7 е водород, трифлуорометил или хлородифлуорометил.
    4. Съединение съгласно Претенция 3, където съединението с формула I е избрано от:
    3-циано-4-(2,2-дибромоциклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол;
    (-)-3-циано-4-(2,2-дибромоциклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол;
    3-циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-(1трифлуорометилциклопропил)пиразол;
    3-циано-4-(2,2-дибромоциклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4пентафлуоротиофенил)пиразол;
    3- циано-4-(2,2-дихлороциклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол;
    4- ( 1-хлородифлуорометилциклопропил)-3-циано- 1-(2,6-дихлоро-
    4-трифлуорометилфенил)пиразол;
    1-[(3-хлоро-5-трифлуорометил)пиридин-2-ил]-3-циано-4-(2,2дибромоциклопропил)пиразол;
  5. 5- амино-3-циано-4-(2,2-дибромоциклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол;
    5-амино-3-циано-4-(2,2-дибромоциклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4пентафлуоротиофенил)пиразол;
    5-амино-3-циано-4-(2,2-дихлороциклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4пентафлуоротиофенил)пиразол; и
    5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-(1трифлуорометилциклопропил)пиразол.
    5. Ветеринарен или агрохимичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула I . или негова ветеринарно или аграрно приемлива сол, или ветеринарно или аграрно приемлив солват на всяко от тях, заедно с ветеринарно или аграрно приемлив разредител или носител.
  6. 6. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула I , или негова фармацевтично приемлива сол, или фармацевтично приемлив солват на всяко от тях, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
  7. 7. Ветеринарен или агрохимичен състав съгласно Претенция 5, или фармацевтичен състав съгласно Претенция 6, характеризиращ се с това, че е пригоден за локално прилагане.
  8. 8. Съединение с формула I или негова ветеринарно или аграрно приемлива сол, или ветеринарно или аграрно приемлив солват на всяко от тях, или ветеринарно или аграрно приемлив състав, съдържащ всяко от горните съединения за използване като противопаразитно средство.
  9. 9. Съединение с формула -I или негова фармацевтично приемлива сол, или фармацевтично приемлив солват на всяко от тях, или фармацевтичен състав, съдържащ всяко от горните съединения за използване като лекарствено средство.
  10. 10. Използване на съединение с формула I . или на негова фармацевтично или ветеринарно приемлива сол, или на фармацевтично или ветеринарно приемлив солват на всяко от тях, или фармацевтичен състав или ветеринарен състав, съдържащ всяко от горните съединения за използване при производството на хуманитарно или ветеринарно противопаразитно лекарствено средство.
  11. 11. Съединение с формула VII :
    в която Аг е фенил или нафтил, всеки от които е евентуално заместен с Ci до Сд алкил, Ci до Сд алкокси или хало; R5 е водород, Ci до С4 алкил или хало; R7 е водород или Ci до Сдалкил, евентуално заместен с един или повече хало; и Ri и R3 са според дефинираното преди това в претенция 1.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 11, където Аг е 4-метилфенил.
  13. 13. Метод за борба с паразити при животни (в това число хора), характеризиращ се с това, че споменатато животно се третира с ефективно количество от съединение с формула I или с негова фармацевтично или ветеринарно прием лива сол, или с фармацевтично или ветеринарно приемвлив солват на всяко от тях, или с фармацевтичен състав или ветеринарен състав, съдържащ всяко от горните съединения.
  14. 14. Метод за борба с паразити на място, заразено с тях съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че споменатото място се третира с ефективно количество от съединение с формула Ί или с негова фармацевтично или ветеринарно приемвлива сол, или с фармацевтично или ветеринарно приемлив солват на всяко от тях, или с фармацевтичен състав или ветеринарен състав, съдържащ всяко от горните съединения.
  15. 15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че мястото е кожата или козината на животно, или растителна повърхност, или почвата около третираното растение.
  16. 16. Метод за получаване на съединение с формула I :
    Ra rRs XR6
    Ri (i) или негова фармацевтично, ветеринарно или аграрно приемлива сол, или фармацевтично, ветеринарно или аграрно приемлив солват на всяко от тях, гв която· R! е 2,4,6-тризаместен фенил, където 2- и 6заместителите са поотделно, независимо един от друг, избрани от хало и 4-заместителят е избран от СД go С4 алкил, евентуално заместен с един или повече хало, СД go С4 алкокси, евентуално заместен с един или повече хало, S(O)nCi go С4 алкил, евентуално заместен с един или повече хало, хало и пентафлуоротио; или 3,5-дизаместен пиридин-2ил, където З-заместителят е хало и 5-заместителят е избран от СД до СД алкил, евентуално заместен с един или повече хало, СД до СД алкокси, евентуално заместен с един или повече хало, 8(О)ПСД до СД алкил, евентуално заместен с един или повече хало, хало и пентафлуоротио;
    R3 е Q 9° Q алкил, евентуално заместен с хидрокси или с един или повече хало; циано, СД до СД алканоил или фенил;
    R5 е водород, СД до СД алкил, амино или хало;
    R2 и R4 са поотделно, независимо един от друг, избрани от водород, СД до СД алкил, флуоро, хлоро и бромо или заедно с въглеродния атом, към който са прикачени, образуват СД до СД циклоалкилова група;
    Rg и Rg са поотделно, независимо един от друг, избрани от водород, СД до СД алкил, флуоро, хлоро и бромо;
    или, когато R2 u R4 не образуват част от циклоалкилова група, R2 и R6 заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, могат да образуват С5 до С7 циклоалкилова група;
    R7 е водород, до С4 алкил, евентуално заместен с един или повече хало, или Q до С4 алкокси;
    и п е 0, 1 или 2, характеризиращ се с това, че се състои в третиране на съединение с формула II :
    където R^, R3, R5, Rg, R7 и Rg са според дефинираното преди това за формула Г, (a) когато R2 и R4 са или едновременно хлоро, или едновременно бромо, (I) с хлороформ или бромоформ в присъствието на база, или (ii) с арилтрихлорометил- или арилтрибромометилживачно производно в условията на термолиза; или (b) когато R2 и R4 са поотделно, независимо един от друг, водород или Ci до С4 алкил, (i) със съответния диазоалкан в присъствието на катализатор преходен метал, или (ii) със, в първия етап, съответния диазоалкан в отсъствието на катализатор преходен метал и следваща, във втори етап, термолиза на междинния пиразолин;
    евентуално последван от образуване на фармацевтично, ветеринарно или аграрно приемлиВа сол на желания продукт или фармацевтично, ветеринарно или аграрно приемлиВ солват на всяко от тях.
  17. 17. Метод съгласно Претенция 16, характеризиращ се с това, че в:
    (a) (i) базата е концентриран Воден разтвор на алкалнометален хидроксид и реакцията се провежда в услоВията на обратнофазова катализа с използване на кватернерна амониева сол като катализатор в подходящ разтворител при от около стайна температура до около температурата на кипене на реакционната смес; в (a) (ii) реагентът е или фенилтрихлорометилживак или фенилтрибромометилживак и реакцията се провежда В подходящ разтворител при от около 60°С до около 75°С; в (b) (i), когато Rj и R4 са едновременно водород, диазоалканът е диазометан, катализаторът е паладий(П) ацетат и реакцията се провежда в подходящ разтворител при около стайна температура; и в (b) (ii), когато R2 и R4 са едновременно водород, в първия етап диазоалканът е диазометан и реакцията се провежда в подходящ разтворител при около стайна температура и във втория:' етап термолизата на изолирания пиразолин се провежда в подходящ разтворител при от около 135°С до около 145°С.
  18. 18. Метод съгласно Претенция 17, характеризиращ се с това, че в:
    (a) (i) базата е концентриран воден разтвор на натриев хидроксид, катализаторът е бензилтриетиламониев хлорид и разтворителят е дихлорометан, евентуално в присъствието на малко количество етанол; в (a) (ii) разтворителят е толуен, ксилен или смес от тях; В (b) (I) разтворителят е етер; и в (b) (ii) разтворителят в първия, етап е етер и във втория етап е ксилен.
  19. 19. Метод за получаване на съединение с формула I съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че включва термолиза на производната алкалнометална сол на съединение с формула VII :
    NNHSO2Ar (УП) .А 2 , /·. ' в която Аг е фенил или нафтил, всеки от които е евентуално заместен с Ci до С4 алкил, Cj до С4 алкокси или хало; R5 е водород,
    Ci до С4 алкил или хало; R7 е водород или Q до С4 алкил, евентуално заместен с един или повече хало; и R^ и R3 са според дефинираното в претенция 16, в присъствието на съединение с формула VIII :
    (VKI) в която R3, R4, Rg u Rg са според дефинираното в претенция 16, в присъствието на катализатор преходен метал евентуално в подходящ разтворител евентуално под налягане;
    евентуално последвана от образуване на фармацевтично, ветеринарно или аграрно приемлива сол на желания продукт или фармацевтично, ветеринарно или аграрно приемлив солват на всяко от тях.
  20. 20. Метод съгласно Претенция 19, характеризиращ се с това, че от преходнометалния катализатор е родий(П) ацетат, разтворителят е дихлорометан и реакцията се провежда при налягане от около 101 кРа (14.7 psi) до около 2757 кРа (400 psi) и температура от около стайна температура до около 80°С.
  21. 21. Метод съгласно всяка от претенции 19 и 20, характеризиращ се с това, че Аг е 4-метилфенил.
  22. 22. Метод съгласно всяка една от претенции от 16 до 21, характеризиращ се с това, че е 2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил, 2,6-дихлоро-4-пентафлуоротиофенил, 2,4,6-трихлорофенил или
    3-хлоро-5-трифлуорометилпиридин-2-ил; R3 е метил, етил, проп-2-ил,
    1-хидроксиетил, 2-хидроксипроп-2-ил, дифлуорометил, дихлорометил, трифлуорометил, циано, формил, ацетил или фенил; R5 е водород, метил, амино или хлоро; R? и R4 са поотделно, независимо един от друг, избрани от водород, метил, флуоро, хлоро и бромо или заедно с въглеродния атом, към който са прикачени, образуват циклопропилова, циклобутилова или циклопентилова група; Rg и Rg са поотделно, независимо един от друг, избрани от водород, метил, хлоро и бромо; или, когато R2 и R4 не образуват част от циклоалкилова група, R2 и Rg, заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, могат да образуват циклопентанова или циклохексанова група; и R7 е водород, метил, етил, трифлуорометил, хлородифлуорометил, пентафлуороетил, хептафлуоропропил или метокси.
  23. 23. Метод съгласно Претенция 22, характеризиращ се с това, че R2 е 2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил, 2,6-дихлоро-4пентафлуоротиофенил или 3-хлоро-5-трифлуорометилпиридин-2-ил; R3 е циано; R5 е водород или амино; R2 и R4 са еднакви и са водород, хлоро или бромо; Rg и Rg са водород; и R7 е водород, трифлуорометил или хлородифлуорометил.
  24. 24. Метод съгласно Претенция 23, характеризиращ се с това, че съединение с формула Ί , което се получава, е избрано от:
    3-циано-4-(2,2-дибромои.иклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол;
    (-)-3-циано-4-(2,2-дибромоциклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол;
    3-циано- 1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-( 13-циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-(1трифлуорометилциклопропил)пиразол;
    3-циано-4-(2,2-дибромоциклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4пентафлуоротиофенил)пиразол;
    3- циано-4-(2,2-дихлороциклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол;
    4- (1-хлородифлуорометилциклопропил)-3-циано-1-(2,6-дихлоро-
    4-трифлуорометилфенил)пиразол;
    1-[(3-хлоро-5-трифлуорометил)пиридин-2-ил]-3-циано-4-(2,2дибромои,иклопропил)пиразол;
    5- амино-3-циано-4-(2,2-дибромоциклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорометилфенил)пиразол;
    5-амино-3-циано-4-(2,2-дибромоциклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4пентафлуоротиофенил)пиразол;
    5-амино-3-и,иано-4-(2,2-дихлороциклопропил)-1-(2,6-дихлоро-4пентафлуоротиофенил)пиразол; и
    5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорометилфенил)-4-(1трифлуорометилциклопропил)пиразол.
    Издание на Патентното ведомство на Република България
    1113 София, бул. Д-р Γ. М. Димитров 52-Б
    Експерт: А. Антонова Редактор: Р. Николова
    Пор. № 42169
BG103454A 1996-12-05 1999-06-01 Противопаразитни пиразоли BG64127B1 (bg)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9625290.3A GB9625290D0 (en) 1996-12-05 1996-12-05 Parasiticidal agents
GBGB9702235.4A GB9702235D0 (en) 1997-02-04 1997-02-04 Parasiticidal agents
GBGB9712045.5A GB9712045D0 (en) 1997-06-10 1997-06-10 Parasiticidal agents
PCT/EP1997/006697 WO1998024767A1 (en) 1996-12-05 1997-11-25 Parasiticidal pyrazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103454A BG103454A (bg) 2000-01-31
BG64127B1 true BG64127B1 (bg) 2004-01-30

Family

ID=27268619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103454A BG64127B1 (bg) 1996-12-05 1999-06-01 Противопаразитни пиразоли

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6075043A (bg)
EP (1) EP0946515B1 (bg)
JP (2) JP3950483B2 (bg)
KR (1) KR100354311B1 (bg)
CN (1) CN1106386C (bg)
AR (1) AR013879A1 (bg)
AT (1) ATE233736T1 (bg)
AU (1) AU720705B2 (bg)
BG (1) BG64127B1 (bg)
BR (1) BR9713565A (bg)
CA (1) CA2273951C (bg)
CO (1) CO5031251A1 (bg)
CZ (1) CZ295295B6 (bg)
DE (1) DE69719547T2 (bg)
DK (1) DK0946515T3 (bg)
DZ (1) DZ2360A1 (bg)
EA (1) EA002278B1 (bg)
ES (1) ES2191870T3 (bg)
HK (1) HK1029111A1 (bg)
HR (1) HRP970663B1 (bg)
HU (1) HUP0000544A3 (bg)
ID (1) ID21556A (bg)
IL (1) IL129866A (bg)
IS (1) IS1982B (bg)
MA (1) MA24414A1 (bg)
MY (1) MY117021A (bg)
NO (2) NO313518B1 (bg)
NZ (1) NZ335611A (bg)
OA (1) OA11055A (bg)
PA (1) PA8442101A1 (bg)
PE (1) PE20199A1 (bg)
PL (1) PL190926B1 (bg)
PT (1) PT946515E (bg)
RS (1) RS49720B (bg)
SK (1) SK285203B6 (bg)
TN (1) TNSN97197A1 (bg)
TW (1) TW524667B (bg)
UA (1) UA60321C2 (bg)
UY (2) UY24798A1 (bg)
WO (1) WO1998024767A1 (bg)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW524667B (en) 1996-12-05 2003-03-21 Pfizer Parasiticidal pyrazoles
GB9801851D0 (en) * 1998-01-29 1998-03-25 Pfizer Ltd Parasiticidal agents
GB9811050D0 (en) * 1998-05-22 1998-07-22 Pfizer Ltd Pyrazoles
US6531501B1 (en) 1998-12-11 2003-03-11 Aventis Cropscience, S.A. Control of arthropods in animals
AR021608A1 (es) * 1998-12-11 2002-07-31 Merial Ltd Represion de artropodos en animales
GB9916052D0 (en) * 1999-07-08 1999-09-08 Pfizer Ltd Anthelmintic compositions
JP2003516941A (ja) 1999-12-02 2003-05-20 アベンティス クロップサイエンス ソシエテ アノニム 動物における節足動物の制御
WO2003076409A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-18 Syngenta Participations Ag Derivatives of 1-phenyl-3-phenylpyrazole as herbicides
CH697663B1 (de) * 2003-01-07 2009-01-15 Lanxess Deutschland Gmbh Pyrazolylalkine.
WO2005023773A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Pfizer Limited Process for the preparation of substituted aryl pyrazoles
US7514464B2 (en) * 2003-12-18 2009-04-07 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
GB0329314D0 (en) * 2003-12-18 2004-01-21 Pfizer Ltd Substituted arylpyrazoles
CA2560510C (en) 2004-03-18 2009-10-13 Pfizer Inc. N-(1-arylpyrazol-4yl) sulfonamides and their use as parasiticides
US20070149464A1 (en) * 2005-06-15 2007-06-28 Pfizer Inc. Combination
US20080176865A1 (en) * 2005-06-15 2008-07-24 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
US7645786B2 (en) 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles
DE602006012042D1 (de) 2005-06-15 2010-03-18 Pfizer Ltd Substituierte arylpyrazole zur verwendung gegen parasiten
US20080146643A1 (en) * 2005-06-15 2008-06-19 Pfizer Limited Combination
CA2957667A1 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Sepracor Inc. Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders
EP1783114A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-09 Novartis AG N-(hetero)aryl indole derivatives as pesticides
DE102006061538A1 (de) * 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Kombinationsprodukt zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
DE102006061537A1 (de) 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Mittel zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
CN102933563A (zh) 2010-04-08 2013-02-13 Ah美国42有限责任公司 作为杀虫剂和杀螨剂的取代的3,5-二苯基异噁唑啉衍生物
CN103270036B (zh) 2010-08-05 2015-11-25 佐蒂斯有限责任公司 作为抗寄生物剂的异噁唑啉衍生物
AU2011306489B2 (en) 2010-09-24 2015-11-05 Zoetis Services Llc Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
CN103517907B (zh) 2011-03-10 2016-07-06 硕腾服务有限责任公司 作为抗寄生物剂的螺环异噁唑啉衍生物
US9061013B2 (en) 2011-03-22 2015-06-23 Zoetis Llc Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
AU2012278286B2 (en) 2011-06-30 2016-01-21 Hansen-Ab Gmbh Agents for the control of parasites on animals
RU2014131951A (ru) 2012-02-03 2016-03-27 Зоэтис Ллс Производные дигидрофуран азетидина в качестве противопаразитарных агентов
JO3626B1 (ar) 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
CA2872989A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Zoetis Llc Azetidine derivatives as antiparasitic agents
BR112015013491B1 (pt) 2012-12-12 2021-03-30 Zoetis Services Llc Composição veterinária ectoparasítica injetável e uso da mesma
AR112480A1 (es) 2017-08-24 2019-10-30 Novo Nordisk As Composiciones de glp-1 y sus usos
CN111116478B (zh) * 2019-12-18 2021-10-26 浙江金伯士药业有限公司 一种兽用抗生素维吉霉素中间体的制备方法
US20230093542A1 (en) 2020-02-18 2023-03-23 Novo Nordisk A/S Glp-1 compositions and uses thereof
CN115894374A (zh) * 2023-02-16 2023-04-04 广州佳途科技股份有限公司 一种氟甲腈的制备方法及其应用

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658725A1 (de) * 1976-12-24 1978-07-06 Bayer Ag Mittel zur bekaempfung von tierischen ektoparasiten mit stark ausgepraegter residualwirkung
US4479968A (en) * 1980-10-17 1984-10-30 The Wellcome Foundation Ltd. Control of ectoparasitic infestations of pigs
GB2086302A (en) * 1980-10-24 1982-05-12 Bone Cravens Ltd Prefill Valve System
US5232940A (en) * 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
US5547974A (en) * 1985-12-20 1996-08-20 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8531485D0 (en) * 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8713769D0 (en) * 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8713768D0 (en) * 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8613914D0 (en) * 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
ATE65013T1 (de) * 1986-12-05 1991-07-15 Ciba Geigy Ag Ektoparasitizide nicht-waessrige pour-onfl¨ssigformulierung.
DE3706993A1 (de) * 1987-03-05 1988-09-15 Bayer Ag 5-amino-3-halogenalkyl-1-aryl-pyrazole
SE455750B (sv) 1987-06-11 1988-08-01 Ericsson Telefon Ab L M Digitalt tidsmultiplext mobiltelefonisystem med ett effektivt utnyttjande av varje tidsram
GB9120641D0 (en) * 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Heterocyclic compounds
ZA94170B (en) * 1993-01-20 1995-03-15 Soltec Res Pty Ltd Ectoparasiticidal formulation
AUPM437194A0 (en) * 1994-03-11 1994-03-31 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Pesticide formulation
AU6655196A (en) 1995-08-11 1997-03-12 Novo Nordisk A/S Novel lipolytic enzymes
GB9601128D0 (en) * 1995-08-11 1996-03-20 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
JPH0987111A (ja) * 1995-09-27 1997-03-31 Sumitomo Chem Co Ltd 害虫駆除用毒餌剤
FR2739255B1 (fr) * 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
EP0780378B1 (en) * 1995-12-19 2003-04-09 Bayer CropScience S.A. New 1-aryl pyrazole derivatives and their use as pesticides
GR970100096A (el) * 1996-03-29 1997-11-28 Merial Εξωτερικη διαταξη κατα των παρασιτων για βοοειδη με βαση τη ν-φαινυλπυραζολη, ειδικα σκουλαρικια.
IE970215A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-08 Rhone Merieux Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle¹and sheep
IE80657B1 (en) * 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
GR1002899B (el) * 1996-03-29 1998-05-11 Rhone Merieux Περιλαιμιο κατα ψυλλων και κροτωνων για σκυλους και γατες, με βαση ν-φαινυλπυραζολη
TW524667B (en) 1996-12-05 2003-03-21 Pfizer Parasiticidal pyrazoles
US7100379B2 (en) * 2003-08-14 2006-09-05 Samsung Electronics Co., Ltd. Water supply control apparatus and method for ice maker

Also Published As

Publication number Publication date
MY117021A (en) 2004-04-30
DK0946515T3 (da) 2003-07-14
NO313518B1 (no) 2002-10-14
US6075043A (en) 2000-06-13
HUP0000544A2 (hu) 2000-06-28
CZ195199A3 (cs) 2000-08-16
EP0946515A1 (en) 1999-10-06
CZ295295B6 (cs) 2005-06-15
DZ2360A1 (fr) 2002-12-28
NO992732L (no) 1999-08-05
CO5031251A1 (es) 2001-04-27
MA24414A1 (fr) 1998-07-01
CA2273951A1 (en) 1998-06-11
PT946515E (pt) 2003-06-30
HUP0000544A3 (en) 2002-01-28
KR20000057432A (ko) 2000-09-15
EP0946515B1 (en) 2003-03-05
UA60321C2 (uk) 2003-10-15
SK74099A3 (en) 2001-02-12
NO992732D0 (no) 1999-06-04
JP3950483B2 (ja) 2007-08-01
RS49720B (sr) 2007-12-31
JP2000505812A (ja) 2000-05-16
KR100354311B1 (ko) 2002-09-28
UY24923A1 (es) 1998-09-01
NO992736D0 (no) 1999-06-04
EA199900447A1 (ru) 2000-02-28
IS5050A (is) 1999-05-11
PE20199A1 (es) 1999-03-05
BG103454A (bg) 2000-01-31
YU25299A (sh) 2002-10-18
TNSN97197A1 (fr) 2005-03-15
IL129866A (en) 2004-05-12
ES2191870T3 (es) 2003-09-16
HRP970663A2 (en) 1998-10-31
TW524667B (en) 2003-03-21
OA11055A (en) 2002-03-07
IL129866A0 (en) 2000-02-29
ID21556A (id) 1999-06-24
UY24798A1 (es) 2000-09-29
EA002278B1 (ru) 2002-02-28
PL333922A1 (en) 2000-01-31
HK1029111A1 (en) 2001-03-23
AU5485998A (en) 1998-06-29
BR9713565A (pt) 2000-03-14
PL190926B1 (pl) 2006-02-28
NZ335611A (en) 2001-01-26
IS1982B (is) 2005-01-14
HRP970663B1 (en) 2003-10-31
CN1106386C (zh) 2003-04-23
DE69719547D1 (de) 2003-04-10
ATE233736T1 (de) 2003-03-15
PA8442101A1 (es) 2000-05-24
SK285203B6 (sk) 2006-08-03
AU720705B2 (en) 2000-06-08
WO1998024767A1 (en) 1998-06-11
JP2007211016A (ja) 2007-08-23
US6268509B1 (en) 2001-07-31
AR013879A1 (es) 2001-01-31
CN1258282A (zh) 2000-06-28
CA2273951C (en) 2003-04-01
DE69719547T2 (de) 2003-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64127B1 (bg) Противопаразитни пиразоли
CA2223237C (en) 1-phenyl-pyrazole derivatives and their use as parasiticidal agents
US6069157A (en) Parasiticidal compounds
EP0418016B1 (en) N-phenylpyrazole derivatives as insecticides
CZ292275B6 (cs) Deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, kompozice na jejich bázi a jejich použití a způsob potlačování parazitů
US6019986A (en) Parasiticidal pyrazoles
JP2877359B2 (ja) Ｎ‐フェニルピラゾール‐４‐イルエーテル誘導体
CA2272014C (en) N-aryl/heteroaryl-substituted heterocycles
AP870A (en) Parasiticidal pyrazoles.
DK175878B1 (da) 5-Amino-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3-cyano-4-trifluor-methylsulfonyl-pyrazol, et arthropodicidt, plantenematodicidt, anthelmintisk eller antiprotozoisk præparat indeholdende forbindelsen, en fremgangsmåde til fremstilling.......
MXPA97009279A (en) Antiparasitici compounds
IL150088A (en) Parasiticidal pyrazoles