NO313518B1 - Parasitticidale forbindelser - Google Patents

Parasitticidale forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO313518B1
NO313518B1 NO19992732A NO992732A NO313518B1 NO 313518 B1 NO313518 B1 NO 313518B1 NO 19992732 A NO19992732 A NO 19992732A NO 992732 A NO992732 A NO 992732A NO 313518 B1 NO313518 B1 NO 313518B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dichloro
cyano
compound
pyrazole
trifluoromethylphenyl
Prior art date
Application number
NO19992732A
Other languages
English (en)
Other versions
NO992732L (no
NO992732D0 (no
Inventor
Bernard Joseph Banks
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9625290.3A external-priority patent/GB9625290D0/en
Priority claimed from GBGB9702235.4A external-priority patent/GB9702235D0/en
Priority claimed from GBGB9712045.5A external-priority patent/GB9712045D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO992732D0 publication Critical patent/NO992732D0/no
Publication of NO992732L publication Critical patent/NO992732L/no
Publication of NO313518B1 publication Critical patent/NO313518B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører pyrazolderivater som har parasitticidale egenskaper. Nærmere bestemt vedrører den 1-aryl-4-cyklopropylpyrazoler hvis struktur og sammensetning er som angitt i krav 1.
Visse pyrazolderivater som bl.a. har antiparasittisk aktivitet er allerede kjent. F.eks. beskriver EP-A-0234119 1-arylpyrazoler for begrensning av leddyr-, plantenematode-
og helmintplage. 1-Arylpyrazoler beskrives også i EP-A-0295117. I tillegg til at de har arthropodicidal, plante-nematocidal og anthelmintisk aktivitet, beskrives disse forbindelser å ha antiprotozoale egenskaper. Lignende akti-vitetsprofiler oppvises også av 1-arylpyrazolene som beskrives i EP-A-0295118.
Videre beskriver EP-A-0280991 visse 1-arylpyrazoler som har insekticidal aktivitet. WO-A-97/07102 beskriver andre 1-arylpyrazoler med parasitticidale egenskaper, og EP-A-0780378 vedrører 1-arylpyrazoler og 1-heteroarylpyrazoler og deres anvendelse som pesticider.
Foreliggende oppfinnelse frembringer en forbindelse med formel (I):
eller et farmasøytisk, veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabelt salt derav,
eller et farmasøytisk, veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabelt solvat (også hydrat) av forbindelsen eller saltet,
hvor R<1> betyr 2,4,6-trisubstituert fenyl hvor 2- og 6-sub-stituentene hver uavhengig velges fra halogen, og 4-substituenten velges fra Ci- til C4-alkyl som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, Ci- til C4-alkoksy som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, S(0)nCi- til C4-alkyl som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, halogen og pentafluortio; eller 3,5-disubstituert pyridin-2-yl hvor 3-substituenten er halogen og 5-substituenten velges
fra Ci- til Cj-alkyl som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, Ci- til C4-alk-oksy som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, S(0)nCi- til C4-alkyl som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, halogen og pentafluortio;
R<3> betyr Cx- til C4-alkyl som valgfritt kan være substituert med hydroksy eller med ett eller flere halogenatomer; cyano, Ci- til C5-alkanoyl eller fenyl;
R<5> betyr hydrogen, Ci- til C4-alkyl, amino eller halogen;
R<2> og R<4> hver uavhengig velges fra hydrogen, Ci- til C4-alkyl, fluor, klor og brom, eller sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en C3- til C6-cykloalkylgruppe;
R<6> og R<8> hver uavhengig velges fra hydrogen, Ci- til C4-alkyl, fluor, klor og brom;
eller når R<2> og R<4> ikke utgjør en del av en cykloalkylgruppe, kan R2 og R6 sammen med karbonatomene som de er forbundet til, danne en C5- til C7-cykloalkylgruppe;
R<7> betyr hydrogen, Ci- til C4-alkyl som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer,
eller Ci- til C4-alkoksy;
og n betyr 0, 1 eller 2.
I den ovennevnte definisjon, og hvis intet annet er nevnt, kan alkyl- og alkoksygrupper som har tre eller flere karbonatomer, og alkanoylgrupper som har fire eller flere karbonatomer, være rettkjedet eller forgrenet. Halogen betyr fluor, klor, brom eller jod.
Forbindelsene med formel (I) kan inneholde ett eller flere kirale sentre og kan derfor eksistere som stereoisomerer, dvs. som enantiomerer eller diastereoisomerer, samt som blandinger derav. Oppfinnelsen omfatter både de enkelte stereoisomerer av forbindelsene med formel (I) og blandinger derav. Separasjon av diastereoisomerer kan oppnås ved konvensjonelle teknikker, f.eks. ved fraksjonell krystallisasjon eller kromatografi (også HPLC) av en diastereomer blanding av en forbindelse med formel (I) eller et egnet salt eller derivat derav. En enkelt enantiomer av en forbindelse med formel (I) kan fremstilles fra et tilsvarende optisk rent mellomprodukt eller ved spaltning, enten ved HPLC av racematet ved bruk av en egnet kiral bærer, eller hvor passende, ved fraksjonell krystallisasjon av de dannede diastereoisomere salter ved omsetning av racematet med en egnet optisk aktiv syre.
Også omfattet av oppfinnelsen er radiomerkede forbindelser med formel (I) som er egnet for biologiske undersøkelser.
De farmasøytisk, veterinærmedisinsk og landbruksmessig akseptable salter av forbindelsene med formel (I) er f.eks. ikke-toksiske addisjonssalter som dannes med uorganiske syrer såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosfor-syre, med organokarboksylsyrer eller med organosulfonsyrer. For en oversikt over egnede salter, jfr. J. Pharm. Sei. 1977, 66, 1.
En foretrukken gruppe av forbindelser med formel (I) er den hvor R<1> betyr 2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl, 2,6-diklor-4-pentafluortiofenyl, 2,4,6-triklorfenyl eller 3-klor-5-trifluormetylpyridin-2-yl; R3 betyr metyl, etyl, prop-2-yl, 1-hydroksyetyl, 2-hydroksyprop-2-yl, difluormetyl, diklormetyl, trifluormetyl, cyano, formyl, acetyl eller fenyl; R<5 >betyr hydrogen, metyl, amino eller klor; R<2> og R<4> hver uavhengig velges fra hydrogen, metyl, fluor, klor og brom, eller sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en cyklopropyl-, cyklobutyl- eller cyklopentylgruppe; R<6> og R<8> hver uavhengig velges fra hydrogen, metyl, klor og brom; eller når R<2> og R4 ikke utgjør en del av en cykloalkylgruppe, kan R<2> og R6 sammen med karbonatomene som de er bundet til, danne en cyklopentan- eller cykloheksangruppe; og R<7> betyr hydrogen, metyl, etyl, trifluormetyl, klordifluormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl eller metoksy.
En mer foretrukken gruppe av forbindelser med formel (I) er den hvor R<1> betyr 2, 6-diklor-4-trifluormetylfenyl, 2,6-diklor-4-pentafluortiofenyl eller 3-klor-5-trifluormetyl-pyridin-2-yl; R<3> betyr cyano; R<5> betyr hydrogen eller amino; R2 og R<4> er like og betyr hydrogen, klor eller brom; R6 og R<8> hver betyr hydrogen; og R<7> betyr hydrogen, trifluormetyl eller klordifluormetyl.
Spesielt foretrukne enkelte forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter
3-cyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)pyrazol; (-)-3-cyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)pyrazol;
3-cyano-l-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-4-(1-trifluor-metylcyklopropyl)pyrazol;
3-cyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-diklor-4-penta-fluortiofenyl)pyrazol;
3-cyano-4-(2,2-diklorcyklopropyl)-1-(2, 6-diklor-4-penta-fluortiofenyl)pyrazol;
3- cyano-4-(2,2-diklorcyklopropyl)-1-(2,6-diklor-4-trifluor-metylf enyl )pyrazol;
4- (1-klordifluormetylcyklopropyl)-3-cyano-l-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)pyrazol;
1-[(3-klor-5-trifluormetyl)pyridin-2-yl]-3-cyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)pyrazol ;
5- amino-3-cyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)pyrazol;
5-amino-3-cyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-diklor-4-pentafluortiofenyl)pyrazol;
5-amino-3-cyano-4-(2,2-diklorcyklopropyl)-1-(2,6-diklor-4-pentafluortiofenyl)pyrazol; og
5-amino-3-cyano-l-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-4-(1-trifluormetylcyklopropyl)pyrazol.
I et ytterligere trekk frembringer foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk, veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabelt salt derav, eller et farmasøy-tisk, veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabelt solvat (også hydrat) av forbindelsen eller saltet, slik det skal beskrives i det følgende. En fagperson vil forstå at i visse av fremgangsmåtene som skal beskrives, kan rekkeføl-gen av syntesetrinnene som brukes, varieres, og vil avhenge av bl.a. faktorer såsom naturen av andre funksjonelle grup-per som foreligger i et bestemt substrat, tilgjengeligheten av nøkkel-mellomprodukter og den eventuelle beskyttelses-gruppestrategi (hvis overhodet) som skal brukes. Slike faktorer vil selvfølgelig også påvirke valget av reagensmiddel som skal brukes i .syntesetrinnene. Det vil også forstås at forskjellige standard substituent- eller funksjonell gruppe-interomdannelser og transformasjoner innen visse forbindelser med formel (I) vil gi andre forbindelser med formel (I). Eksempler er deamineringen av en forbindelse med formel (I) hvor R<5> betyr amino, monodebromering av en forbindelse med formel (I) hvor R<2> og R<4> betyr brom, og omdannelsen av en forbindelse med formel (I) hvor R3 betyr cyano, til en forbindelse med formel (I) hvor R3 betyr Ci-til C5-alkanoyl, av en forbindelse med formel (I) hvor R<3 >betyr Ci- til C4-alkanoyl, til en forbindelse med formel (I) hvor R3 betyr Cx- til C4-alkyl som er substituert med hydroksy eller med dihalogen, og av en forbindelse med formel (I) hvor R3 betyr Cx- til C4-alkyl som er substituert med hydroksy, til en forbindelse med formel (I) hvor R<3 >betyr Ci- til C4-alkyl eller Cx- til C4-alkyl som er mono-substituert med halogen.
Dermed skal de følgende fremgangsmåter illustrere de gene-relle synteseteknikker som kan brukes for å danne forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
1. En forbindelse med formel (I) kan fremstilles ved cyklopropanering av et alken med formel (II):
hvor R<1>, R<3>, R5, R6, R7 og R<8> har betydningene som ble angitt ovenfor for formel (I). Dette kan oppnås ved in situ- qene-rering av den nødvendige karbenoid-art, i nærvær av (II), ved en egnet fremgangsmåte. Slike fremgangsmåter omfatter behandling av kloroform eller bromoform med base, fortrinnsvis under faseoverføringskatalytiske betingelser, termolyse av en egnet organometallisk forløper såsom et aryltriklormetyl- eller tribrometylkvikksølvderivat, behandling med et diazoalkan i nærvær av en overgangsmetallkatalysator og behandling med et diazoalkan i fravær av en overgangsmetallkatalysator, etterfulgt av termolyse av pyrazolinmellomproduktet.
F.eks. i den første fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor R<2> og R4 enten begge betyr klor eller begge betyr brom, behandles kloroform hhv. bromoform med en konsentrert vandig oppløsning av et alkalimetallhydroksid i nærvær av (II) og et kvaternært amitioni-umsalt i et egnet løsemiddel ved fra omtrent romtemperatur til omtrent tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsmediet. Fortrinnsvis er reagensene natriumhydroksid hhv. benzyltrietylammoniumklorid, mens løsemidlet fortrinnsvis er diklormetan, valgfritt i nærvær av en liten mengde etanol.
I den andre metode, f.eks. for å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor R<2> og R<4> enten begge betyr klor eller begge betyr brom, oppvarmes en blanding av (II) og enten fenyltriklormetylkvikksølv eller hhv. fenyltribrommetyl-kvikksølv til fra 60°C til 75°C i et egnet løsemiddel, fortrinnsvis toluen, xylen eller en blanding derav.
Den tredje fremgangsmåte eksemplifiseres ved behandling av (II) med en eterisk oppløsning av diazometan i nærvær av palladium(II)acetat ved omtrent romtemperatur i et egnet løsemiddel, fortrinnsvis eter, hvilket gir en forbindelse med formel (I) hvor både R<2> og R<4> betyr hydrogen.
En alternativ variasjon for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R<2> og R4 betyr hydrogen, er via pyrazolinmellomproduktet som dannes ved bruk av forrige metode i fravær av palladium(II)acetat. En påfølgende termolyse av det isolerte pyrazolin i et egnet løsemiddel, fortrinnsvis xylen, ved fra 135-145°C, gir den ønskede forbindelse.
En forbindelse med formel (II) kan dannes fra en forbindelse med formel (III):
hvor X betyr brom eller jod, og R<1>, R3 og R<5> har betydningene som ble angitt ovenfor for formel (II), med det forbe-hold at R<5> ikke betyr brom eller jod. Fortrinnsvis betyr X jod. Omdannelsen kan oppnås ved en overgangsmetall-katalysert krysskoblingsreaksjon av (III) med et egnet vinyle-ringsreagensmiddel i et egnet, valgfritt avgasset, løsemid-del. Fortrinnsvis er overgangsmetallet palladium og vinyle-ringsreagensmidlet et organotinnderivat. F.eks. behandles (III) med tri-n-butyl(vinyl)tinn i nærvær av tetrakis(tri-fenylfosfin)palladium(0) i dimetylformamid ved fra romtemperatur til ca. 80°C, for å gi en forbindelse med formel (II) hvor R7, R6 og R<8> betyr hydrogen.
Alternativt kan en forbindelse med formel (II) hvor R<5 >betyr hydrogen, Cx- til C4~alkyl eller halogen, dannes ved bruk av konvensjonell Wittig-teknologi, ved å omsette en forbindelse med formel (V):
hvor R7 betyr hydrogen eller Ci- til C4-alkyl som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, R<5 >betyr hydrogen, Cx- til C4-alkyl eller halogen, og R<1> og R<3 >har betydningene som ble angitt ovenfor for formel (II), med det egnede alkylfosfoniumsalt-avledede fosforylid.
F.eks. vil behandling av et metyltrifenylfosfoniumhalogenid med en sterk base i et egnet løsemiddel, etterfulgt av til-setningen av (V), danne en forbindelse med formel (II) hvor både R6 og R<8> betyr hydrogen. Fortrinnsvis er basereagens-midlet en oppløsning av n-butyllitium i heksan, løsemidlet er fortrinnsvis eter eller tetrahydrofuran, og reaksjonen utføres fortrinnsvis ved fra romtemperatur til ca. 35°C.
For en forbindelse med formel (II) hvor R<7> betyr Ci- til C4-alkoksy, R<6> og R<8> betyr hydrogen, R<5> betyr hydrogen, Cx- til C4-alkyl eller halogen, og R<1> og R3 har betydningene som ble angitt ovenfor for formel (II), er det spesielt bekvemt å benytte seg av en alken-interomdannelsessekvens hvor en forbindelse med formel (II) hvor R<7>, R6 og R<8> betyr hydrogen, R5 betyr hydrogen, Ci- til C4-alkyl eller halogen, og R<1> og R<3> har betydningene som ble angitt tidligere for formel (II), behandles med jod i den egnede Ci- til C4-alkanol i nærvær av et kvikksølv(II)salt for å gi a-alkoksy-p-jod-etylpyrazol-mellomproduktet, som i sin tur dehydrojoderes med en egnet base, valgfritt i et egnet løsemiddel. F.eks. når R<7> betyr metoksy, utføres det første trinn ved bruk av kvikksølvoksid og jod i metanol ved omtrent tilbakeløps-temperaturen for reaksjonsmediet, mens det andre trinn kan utføres ved bruk av en tertiær aminbase såsom 1,8-diaza-bicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU) i toluen ved omtrent romtemperatur .
En forbindelse med formel (III) hvor R<5> betyr hydrogen eller halogen, kan erholdes fra en forbindelse med formel (III) hvor R<5> betyr amino, ved konvensjonelle deaminerings-hhv. deaminerings/halogenerings-prosesser. Når R<5> betyr hydrogen, omfatter en bekvem fremgangsmåte behandling av aminet med t-butylnitritt i tetrahydrofuran som løsemiddel ved fra omtrent romtemperatur til ca. 70°C. Når R<5> f.eks. betyr klor, kan en oppløsning av aminet i et egnet løsemid-del såsom acetonitril behandles med en oppløsning av nitrosylklorid i diklormetan ved ca. 0°C, etterfulgt av oppvarming ved tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen.
På analog måte kan en forbindelse med formel (V) hvor R<5 >betyr hydrogen eller halogen, dannes fra en forbindelse med formel (V) hvor R<5> betyr amino. Denne sistnevnte kan i sin tur dannes fra en forbindelse med formel (IV) hvor R<5> betyr amino og R<1> og R3 har betydningene som ble angitt ovenfor for formel (III), ved konvensjonell acylering.
En forbindelse med formel (III) hvor R<5> betyr Ci- til C4-alkyl eller amino, kan også dannes fra en forbindelse med formel (IV):
hvor R<5> betyr Ci- til C4-alkyl eller amino og R<1> og R3 har betydningene som ble angitt ovenfor for formel (III), ved konvensjonelle bromerings- eller joderingsprosesser. F.eks. når X betyr jod, behandles (IV) med N-jodsuksinimid i et egnet løsemiddel såsom acetonitril, ved fra romtemperatur til ca. 85°C.
En forbindelse med formel (V) hvor R<7> betyr hydrogen, kan bekvemt dannes fra en forbindelse med formel (II) hvor R<7>, R<6> og R<8> betyr hydrogen, R<5> betyr hydrogen, Ci- til Cj-alkyl eller halogen og R<1> og R<3> har betydningene som ble angitt ovenfor for formel (II), ved oksidasjon av vinylgruppen ved hvilken som helst variasjon av standardprosesser. F.eks. omfatter én slik prosess behandling av alkenet med osmiumtetroksid i nærvær av 4-metylmorfolin-N-oksid i et egnet løsemiddel, deretter en påfølgende behandling av reaksjonsblandingen med natriummetaperjodat. Fortrinnsvis innføres osmiumtetroksidet som en t-butanol-oppløsning, reaksjons-løsemidlet er 90% vandig aceton, og reaksjonen utføres ved omtrent romtemperatur.
Analogt kan denne oksidasjonsfremgangsmåte såklart også brukes for å fremstille en forbindelse med formel (V) hvor R<7> betyr Cx- til C4-alkyl som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, fra det tilsvarende alken. Når R<7> imidlertid betyr metyl, er en alternativ rute til (V) via hydrering av en forbindelse med formel (VI):
hvor R<9> betyr hydrogen, og R<1>, R3 og R<5> har betydningene som ble angitt ovenfor for formel (V). Med fordel kan denne fremgangsmåte også brukes når R<5> betyr amino.
Dermed gir behandling av alkynet (VI) med syre i et egnet løsemiddel ved omtrent romtemperatur det tilsvarende 4-ace-tylpyrazolderivat. Syren er fortrinnsvis p_-toluensulf on-syre, og løsmidlet acetonitril.
I sin tur kan (VI) dannes fra en på egnet måte beskyttet forløper, f.eks. en forbindelse med formel (VI) hvor R<9 >betyr trimetylsilyl. I et slikt tilfelle kan avbeskyttelse oppnås ved bruk av en mild base såsom kaliumkarbonat, i et egnet løsemiddel såsom metanol.
Når R<5> ikke betyr brom eller jod, er det beskyttede alkyn bekvemt tilgjengelig fra en forbindelse med formel (III) via en overgangsmetall-katalysert krysskoblingsreaksjon med trimetylsilylacetylen i nærvær av et overskudd tertiær base i et egnet løsemiddel. Fortrinnsvis er overgangsmetallet palladium. Dermed behandles (III) f.eks. med trimetylsilylacetylen i nærvær av bis(trifenylfosfin)palladium(II)klo-rid, kuprojodid og trietylamin i dimetylformamid ved-fra ca. 45°C til ca. 65°C. 2. En forbindelse med formel (I) kan også fremstilles ved en alternativ cyklopropaneringsstrategi, hvor det ønskede karben genereres fra en pyrazol-holdig forløper i nærvær av det egnede alken. Én slik forløper representeres ved et arylsulfonylhydrazonderivat av en forbindelse med formel (V), dvs. en forbindelse med formel (VII): hvor Ar betyr fenyl eller naftyl, som begge valgfritt kan være substituert med Ci- til C4-alkyl, Ci- til C4-alkoksy eller halogen, og R<1>, R<3>, R<5> og R<7> har betydningene som ble angitt ovenfor for formel (V). Fortrinnsvis betyr Ar 4-metylfenyl (p-tolyl). Dermed varmespaltes (VII) i form av et alkalimetallsalt-derivat, fortrinnsvis litiumsaltet, som lett kan fremstilles fra (VII) ved bruk av en oppløsning av n-butyllitium i heksan i et egnet løsemiddel såsom tetrahydrofuran ved fra -78°C til romtemperatur, i nærvær av en overgangsmetallkatalysator og et alken med formel (VIII):
hvor R<2>, R<4>, R<6> og R<8> har betydningene som ble angitt ovenfor for formel (I), valgfritt i et egnet løsemiddel såsom diklormetan og valgfritt under trykk. Omsetningen utføres normalt med et stort overskud av (VIII) ved en temperatur fra romtemperatur til -80°C og et trykk fra 100 kPa til 2760 kPa. Ved hevet trykk vil det såklart være nødvendig å bruke en trykkbeholder (bombe), som er den foretrukne fremgangsmåte for svakt reaktive alkener. Fortrinnsvis er overgangs-metallkatalysatoren rhodium (II) i form av et egnet salt, f.eks. rhodium(II)acetat.
En vanlig fremgangsmåte omfatter å oppvarme en blanding av litiumsaltet av en forbindelse med formel (VII), hvor Ar betyr 4-metylfenyl og R<1>, R<3>, R<5> og R<7> har betydningene som ble angitt ovenfor for formel (VII), (VIII) og rhodium(II)-acetat-dimer i vannfritt diklormetan ved fra 50-70°C.
Mellomproduktene med formel (IV) og (VII) kan, hvis de ikke beskrives i det følgende, erholdes enten analogt med fremgangsmåtene som beskrives i avsnittet "Preparater", eller ved konvensjonelle syntetiske fremgangsmåter i henhold til standardtekster om organisk kjemi eller en litteratur-for-løper, fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer ved bruk av egnede reagenser og reaksjonsbetingelser.
Videre vil fagmannen være oppmerksom på variasjoner av, og alternativer til, fremgangsmåtene som skal beskrives i det følgende i eksemplene og preparatene, som gjør det mulig å danne forbindelsene som defineres med formel (I).
De farmasøytisk, veterinærmedisinsk og landbruksmessig akseptable syreaddisjonssalter av visse av forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles på konvensjonell måte. F.eks. behandles en oppløsning av den frie base med den egnede syre, enten ren eller i et egnet løsemiddel, og det dannede salt isoleres enten ved filtrering eller ved for-dampning under redusert trykk av reaksjonsløsemidlet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, dvs. slike som har formel (I), har parasitticidal aktivitet i mennesker, dyr og planter. De er spesielt nyttige ved behandling av ektopara-sitter.
Med hensyn til bruken av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på mennesker, tilveiebringes: en farmasøytisk parasitticidal sammensetning som omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk akseptabelt solvat av forbindelsen eller saltet, sammen med en farmasøytisk akseptabel tynner eller bærer, som kan være tilpasset topisk administrasjon;
en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk akseptabelt solvat av forbindelsen eller saltet eller en farmasøytisk sammensetning som inneholder forbindelsen, saltet eller solvatet, for bruk som legemiddel;
anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk akseptabelt solvat av forbindelsen eller saltet eller en farma-
søytisk sammensetning som inneholder forbindelsen, saltet eller solvatet, ved fremstilling av et legemiddel for behandling av et parasittisk angrep.
Med hensyn til deres anvendelse på ikke-humane dyr, kan forbindelsene administreres for seg selv eller i en formulering som er egnet for den bestemte tenkte bruk, den bestemte art av vertsdyr som skal behandles, og den aktuelle parasitt. Fremgangsmåtene som forbindelsene kan administreres ved, omfatter oral administrasjon ved kapsel, bolus, tablett eller væske, topisk administrasjon av en påhellings-, punktpåførings-, dyppe-, sprøyte-, skum-, shampoo- eller pulverformulering, eller alternativt kan de administreres ved injeksjon (f.eks. subkutant, intramusku-lært eller intravenøst) eller i form av et implantat.
Slike formuleringer fremstilles på konvensjonell måte i henhold til standard veterinærmedisinsk praksis. Slik kan kapsler, boluser eller tabletter fremstilles ved å blande den aktive ingrediens med et egnet findelt tynningsmiddel eller bærerstoff som i tillegg inneholder et desintegra-sjonsmiddel og/eller bindemiddel såsom stivelse, laktose, talkum eller magnesiumstearat osv. Orale væsker fremstilles ved å løse opp eller suspendere den aktive ingrediens i et egnet medium. Påhellings- eller punktpåføringsformuleringer kan fremstilles ved å løse opp den aktive ingrediens i et akseptabelt flytende bærervehikkel såsom butyldigol, flytende parafin eller en ikke-flyktig ester, valgfritt under tilsetning av en flyktig komponent såsom propan-2-ol. Alternativt kan påhellings- eller punktpåførings- eller sprøytetormuleringer fremstilles ved innkapsling for å etterlate seg et residuum av aktivt middel på overflaten av dyret. Injiserbare formuleringer kan fremstilles i form av en steril oppløsning som kan inneholde andre substanser, f.eks. tilstrekkelig salter eller glukose for å gjøre opp-løsningen isotonisk med blod. Akseptable flytende bærere omfatter vegetabilske oljer såsom sesamolje, glycerider såsom triacetin, estere såsom benzylbenzoat, isopropyl-myristat og fettsyrederivater av propylenglykol, samt organiske løsemidler såsom pyrrolidin-2-on og glycerolformal. Formuleringene fremstilles ved å løse opp eller suspendere den aktive ingrediens i den flytende bærer slik at den endelige formulering inneholder 0,01-10 vekt% aktiv ingrediens .
Disse formuleringer vil variere med hensyn til vekten av aktiv forbindelse som foreligger deri, avhengig av arten av vertsdyret som skal behandles, alvoret og typen av plagen og vertens kroppsvekt. For parenteral, topisk og oral administrasjon er typiske doseområder av den aktive ingrediens 0,01-100 mg pr. kg kroppsvekt av dyret. Fortrinnsvis er området 0,1-10 mg pr. kg.
Som et alternativ kan forbindelsene administreres med dyreforet, og i denne hensikt kan det fremstilles et konsentrert forstoff-additiv eller en forblanding som skal blan-des med det normale dyreforet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige ved begrensning av ledd-skadedyr. De kan spesielt brukes innen områ-dene veterinærmedisin, dyreavl og bevaring av folkehelsen: mot leddyr som er parasittiske internt eller eksternt på virveldyr, spesielt varmblodige virveldyr, omfattende menneske og husdyr såsom kveg, sauer, geiter, hester, svin, fjærfe, hunder, katter og fisk, f.eks. Acarina, omfattende flått (f.eks. Ixodes spp., Boophilus spp., f.eks. Boophilus microplus, Amblyomma spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., f.eks. Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ornithodorus spp. (f.eks. Ornithodorus moubata), midd (f.eks. Damalinia spp., Dermanyssus gallinae, Sarcoptes spp., f.eks. Sarcoptes scabiei, Psorop-tes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., Eutrombicula spp.); Diptera (f.eks. Åedes spp., Anopheles spp., Muscidae spp., f.eks. Stomoxys calcitrans og Haematobia irritans, Hypoderma spp., Gastrophilus spp., Simulium spp.); Hemipte-ra (f.eks. Triatoma spp.); Phthiraptera (f.eks. Damalinia spp., Linognathus spp.); Siphonaptera (f.eks. Ctenocephali-des spp.); Dictyoptera (f.eks. Periplaneta spp., Blatella spp.) og Hymenoptera (f.eks. Monomorium pharaonis); ved beskyttelse av lagrede produkter, f.eks. kornprodukter omfattende korn og mel, jordnøtter, dyrefor, trevirke og husholdsvarer, f.eks. tepper og tekstiler, mot angrep av leddyr, mer spesielt biller omfattende snutebille, møll og midd, f.eks. Ephestia spp. (melmøll), Anthrenus spp. (muse-umsbille), Tribolium spp. (melbille), Sitophilus spp.
(kornbille) og Acarus spp. (midd); ved bekjempning av kakerlakker, maur og termitter og lignende leddyrplager i rammede hjem og industrielle anlegg; ved begrensning av myggelarver i vassdrag, brønner, reservoarer eller annet strømmende eller stillestående vann; ved behandling av fun-damenter, strukturer og jord for å forebygge at bygninger angripes av termitter, f.eks. Reticulitermes spp., Heterotermes spp., Coptotermes spp., innen landbruket mot voksne, larver og egg av Lepidoptera (sommerfugler og møll), f.eks. Heliothis spp. såsom Heliothis virescens (tobakksknopp-mark), Heliothis armioera og Heliothis zea, Spodoptera spp. såsom S. exempta, 5. littoralis (egyptisk bomullsmark), S. eridania ("southern army worm"), Mamestra configurata ("bertha army worm"), Earias spp., f.eks. E. insulana (egyptisk frømark), Pectinophora spp., f.eks. Pectinophora gossypiella (lyserød frømark), Ostrinia spp. såsom 0. nubi-lalis ("European cornborer"), Trichoplusia ni (kålmåler), Pieris spp. (kålmark), Laphyqma spp. ("army worms"), Agro-tis og Amathes spp. (knoppviklere), Wiseana spp. ("porina moth"), Chilo spp. (risstammeborer), Tryporyza spp. og Dia-traea spp. (sukkerrørborer og risborer), Sparganothis pil-leriana ("grape berry moth"), Cydia pomonella (eplevikler), Archips spp. (frukttrevikler), Plutella xylostella (kål-møll); mot voksne og larver av Coleoptera (biller), f.eks. Hypothenemus hampei (kaffebøhneborer), Hylesinus spp. (bar-kebille), Anthonomus grandis (bomullsfrøsnutebille), Aca-
lymma spp. (agurkbille), Lema spp., Psylliodes spp., Lepti-notarsa decemlineata (Colorado-potetbille), Diabrotica spp.
(maisrotmark), Gonocephalum spp. (falsk kornsmellerlarve), Agriotes spp. (kornsmellerlarve), Dermolepida og Hetero-nychus spp. ("white grubs"), Phaedon cochleariae (senneps-bille), Lissorhoptrus oryzophilus (risvannsnyltebille), Melioethes spp. (pollenbille), Ceutorhynchus spp., Rhyncho-phorus og Cosmopolites spp. (rotsnyltebiller); mot Hemi-ptera, f.eks. Psylla spp., Bemisia spp., Trialeurodes spp., Aphis spp., Myzus spp., Megoura viciae, Phylloxera spp., Adelges spp., Phorodon humuli ("hop damson aphid"), Aeneo-lamia spp., Nephotettix spp. (risløvhoppere), Empoasca spp., Nilaparvata spp., Perkinsiella spp., Pyrilla spp., Aonidiella spp. ("red scales"), Coccus spp., Pseucoccus
spp., Helopeltis spp. ("mosquito bug"), Lygus spp., Dysder-cus spp., Oxycarenus spp., Nezara spp., Nymenoptera, f.eks. Athalia spp. og Cephus spp. (bladveps), Atta spp. (bladkut-tende maur), Diptera, f.eks. Hylemyia spp. (kålflue), Athe-rigona spp. og Chlorops spp. ("shoot flies"), Phytomyza
spp. (bladminerer), Ceratitis spp. (bananflue), Thysano-ptera såsom Thrips tabaci, Orthoptera såsom Locusta og Schistocerca spp. (gresshopper) og sirisser, f.eks. Gryllus spp. og Acheta spp., Collembola, f.eks. Sminthurus spp. og Onychiurus spp. (springhale), Isoptera, f.eks. Odontotermes spp. (termitter), Dermaptera, f.eks. Forficula spp. (sakse-dyr) og også mot andre leddyr av betydning innen landbruket såsom Acari (midd), f.eks. Tetranychus spp., Panonychus
spp. og Bryobia spp. (edderkoppmidd), Eriophyes spp. (gall-midd), Polyphacotarsonemus spp., Blaniulus spp. (tusen-bein), Scutigerella spp. (symfilider), Oniscus spp. (tre-lus) og Triops spp. (krepsdyr).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også nyttige ved begrensning av leddyrplager på planter. Den aktive forbindelse påføres generelt på det sted hvor leddyrplagen skal begrenses, i et forhold fra 0,005 kg til 25 kg aktiv forbindelse pr. hektar (ha) som skal behandles, fortrinnsvis 0,02-2 kg/ha. Under ideelle betingelser og avhengig av skadedyret som skal begrenses, kan det lavere forhold gi en tilstrekkelig beskyttelse. På den andre side kan ugunstige værbetingelser og andre faktorer gjøre det nødvendig at den aktive inrediens brukes i høyere forhold. For en påføring på bladene kan et forhold fra 0,01-1 kg/ha brukes.
Når skadedyret er jordbåret, fordeles formuleringen som inneholder den aktive forbindelse, jevnt over området som skal behandles, på hvilken som helst passende måte. Påfø-ringen kan om ønsket utføres på åkeren eller dyrkeområdet generelt, eller i nærheten av frøet eller planten som skal beskyttes for angrep. Den aktive komponent kan vaskes inn i jorden ved sprøyting med vann over området, eller kan etterlates for å påvirkes av den naturlige virkning av regn. Under eller etter påføringen kan formuleringen om ønsket fordeles mekanisk i jorden, f.eks. ved pløyning eller skålharvbehandling. Påføringen kan utføres før plantingen, samtidig som plantingen, etter plantingen men før det har funnet sted noen spiring, eller etter spiringen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige ved begrensning av skadedyr som ernærer seg av deler av planten som ligger i en avstand fra påføringspunktet, f.eks. kan insek-ter som ernærer seg av blader, drepes ved å påføre forbindelsene ifølge oppfinnelsen på røttene. I tillegg kan forbindelsene nedsette angrep på planten ved hjelp av "anti-feeding" eller frastøtende virkninger.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er spesielt verdifulle ved beskyttelse av åker-, forplante-, plantasje-, glass-hus-, frukthage- og vingårdavlinger eller prydplanter, og av plantasje- og skogstrær, f.eks. kornarter (såsom mais, hvete, ris, durra), bomull, tobakk, grønnsaker og salat-varer (såsom bønner, "cole crops", "curcurbit", salat, løk, tomat og pepper), åkeravlinger (såsom potet, sukkerbønne, jordnøtt, soyabønne, oljefrøraps), sukkerrør, gressland og forplanter (såsom mais, durra, blålusern), plantasjer (såsom te, kaffe, kakao, banan, oljepalme, kokosnøtt, gummi, krydder), frukthager og lunder (såsom sten- og kjer-nefrukt, sitrus, kiwi, avokado, mango, oliven og valnøtt), vingårder, prydplanter, blomster og busker under glass, i hager og i parker, og skogstrær (både slike som feller løv, og eviggrønne) i skoger, plantasjer og planteskoler.
De er også verdifulle ved beskyttelse av trevirke (stående, feilet, omdannet, lagret eller strukturelt) fra angrep av bladveps (f.eks. Urocerus), biller (f.eks. "scolytids", "platypodids", "lyctids", "bostrychids", "cerambycids", "anobiids") eller termitter (f.eks. Reticulitermes spp., Heterotermes spp., Coptotermes spp.).
Videre finner de anvendelse ved beskyttelse av lagrede produkter såsom korn, frukt, nøtter, krydder og tobakk, være seg hele, malte eller satt sammen til produkter, fra møll-, bille- og middangrep. Også beskyttede er lagrede dyrepro-dukter såsom hud, hår, ull og fjær i naturlig eller omdannet form (f.eks. i form av tepper eller tekstiler) fra angrep av møll og bille, og kjøtt og fisk beskyttes for angrep av bille, midd og fluer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er verdifulle ved begrensning av leddyr som er skadelige for, eller sprer eller virker som vektorer av sykdommer i, menneske og husdyr, f.eks. de som ble nevnt ovenfor, og mer spesielt ved begrensning av flått, midd, lus, lopper, dansemygg og stikkflue, plageflue og "myiasis flies". De er spesielt nyttige ved begrensning av leddyr som foreligger inne i verts-husdyr eller som ernærer seg i eller på huden eller suger dyrets blod, og med denne hensikt kan de administreres oralt, parenteralt, perkutant eller topisk.
Ifølge et ytterligere trekk av oppfinnelsen frembringes derfor en veterinærmedisinsk eller landbruks-formulering som omfatter en forbindelse med formel (I) eller et veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabelt salt derav, eller et veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabel solvat av forbindelsen eller saltet, sammen med en veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabel tynner eller bærer. Fortrinnsvis er formuleringen tilpasset for topisk administrasjon.
Oppfinnelsen tilveiebringer dessuten en forbindelse med formel (I) eller et veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabelt salt derav eller et veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabelt solvat av forbindelsen eller saltet, eller en veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabel formulering som inneholder noe av det ovennevnte, for bruk som et parasitticid.
Forbindelsene kan anvendes ved behandling av en parasittisk plage på et område med en virksom mengde av en forbindelse med formel (I) eller et veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabelt salt derav eller et veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabelt solvat av forbindelsen eller saltet eller en veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabel formulering som inneholder noe av det ovennevnte.
Området er fortrinnsvis huden eller pelsen av et dyr, eller en overflate av en plante, eller jorden omkring planten som skal behandles.
Det bør forstås at henvisninger til behandling omfatter såvel forebyggelse som lindring og/eller kurering av bestå-ende symptomer av en parasittisk infeksjon'.
Testing av den insekticidale aktivitet
Voksne fluer { Stomoxys calcitrans) samles og bedøves ved bruk av CO2. En acetonoppløsning (1 \ xl) som inneholder testforbindelsen påføres direkte på toraks av hver flue, og deretter plasseres fluene forsiktig i et 50 ml rør dekket med fuktig gasbind for å komme seg fra CC^et. Negativ-kontroller får plassert aceton (1 ul) på seg. Dødeligheten bedømmes 24 timer etter doseringen.
Tabell 1 illustrerer in vitro-aktiviteten av et utvalg av forbindelsene ifølge oppfinnelsen mot voksne Stomoxys calcitrans. Doseringene som er nødvendig for å føre til 100% dødelighet, angis i den siste spalte i ug/flue.
Test av den middbekjempende aktivitet
En dose med 10 ug/cm<2> dannes ved å jevnt pipettere 0,5 ml av en 1 mg/ml oppløsning av testforbindelsen i et egnet løsemiddel, såsom aceton eller etanol, på et "Whatman No. 1" filterpapir som er skåret ned til størrelsen 8 x 6,25 cm. Når det er tørt, brettes papiret på halvparten, forsegles på to sider ved bruk av en krympeanordning og plasseres i en Kilner-krukke som inneholder en bomullspute fuktet med vann. Krukken forsegles deretter og plasseres ved 25°C i 24 timer. Deretter innføres ca. 50 Boophilus microplus- larver i den behandlede papirkonvolutt, som deretter krympes langs den tredje side for å oppnå en fullstendig forsegling. Papirkonvolutten tilbakeføres i Kilner-krukken, som forsegles og plasseres ved 25°C i ytterligere 48 timer. Papirene fjernes deretter, og dødeligheten bedømmes. Negativkontrol-ler' tilveiebringes ved å behandle et passende utskåret filterpapir med kun 0,5 ml løsemiddel, og følge den samme fremgangsmåte. Aktiviteten ved andre doser erholdes ved å variere konsentrasjonen av testoppløsningen.
Tabell 2 illustrerer in vitro-aktiviteten av et utvalg av forbindelsene ifølge oppfinnelsen mot Boophilus microplus-larver. Doseringen som er nødvendig for å oppnå 100% døde-lighet, angis i den siste kolonne i ug/cm2.
Syntesen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og av mellomproduktene som brukes under syntesen, illustreres i de føl-gende eksempler og preparater.
Smeltepunktene ble bestemt ved bruk av et Gallenkamp-smel-tepunktapparat, og er ukorrigert.
Kjernemagnetisk resonans (NMR)-spektraldata ble erholdt ved bruk av et Bruker AC300- eller AM300-spektrometer, og de observerte kjemiske forskyvninger (8) er i overensstemmelse med de antatte strukturer.
Massespektral (MS) data ble erholdt på et Finnigan Mat TSQ 7000 eller et Fisons Instruments Trio 1000-spektrometer. De beregnede og observerte ioner som nevnes, viser til den isotopiske sammensetning med lavest masse.
HPLC betyr høyytelses væskekromatografi.
Romtemperatur betyr 20-25°C.
EKSEMPEL 1
5- Amino- 3- cyano- 4-( 2, 2- dibromcyklopropyl)- 1 -( 2 , 6- diklor- 4-trifluormetylfenyl) pyrazol
En kraftig omrørt blanding av tittelforbindelsen fra Preparat 2 (1,0 g), bromoform (13 ml), benzyltrietylammoniumklorid (0,075 g), 60% vandig natriumhydroksidoppløsning (2 ml), diklormetan (12 ml) og etanol (0,5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 10 dager, fikk deretter avkjøles, og ble fortynnet med vann. Den adskilte organiske fase ble påført på en kolonne av kiselgel (10 g), og eluering med diklormetan ble utført. Råproduktet som ble erholdt fra de aktuelle fraksjoner, ble renset ved reversfase-HPLC på C18-kiselgel ved bruk av acetonitril:vann:metanol (50:40:10) som elueringsmiddel, for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitaktig fast stoff, smp. 178-179°C. 5 (CDC13) : 2,28
(d, 2H), 2,61 (t, 1H), 3,80 (br.s, 2H), 7,8 (s, 2H). MS (termospray) : M/Z [M+H] 516,4; C^HvB^C^F^+H krever 516,84.
EKSEMPEL 2
3- Cyano- 4-( 2, 2- dibromcyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl) pyrazol
Etanol (0,1 ml) og en oppløsning av natriumhydroksid (0,29
g) i vann (0,5 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 4 (0,6 g) og bromoform
(1,83 g) i diklormetan (2 ml), etterfulgt av benzyltrietylammoniumklorid (0,01 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt suksessivt ved romtemperatur i 18 timer, ved 50°C i 5 timer, ved romtemperatur i 48 timer, ved 50°C i 4 timer og ved romtemperatur i 18 timer, og deretter fordelt mellom diklormetan (100 ml) og vann (100 ml). Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk for å gi en olje, som ble renset ved kolonnekromato-
grafi på kiselgel (10 g) ved bruk av heksan:diklormetan (3:7) som elueringsmiddel, etterfulgt av krystallisasjon av det ønskede materiale fra heksan. Tittelforbindelsen ble dermed erholdt i form av et hvitt fast stoff, smp. 121-123°C. 8 (CDC13) : 2,02 (t, 1H) , 2,34 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 518,9; Ci4H6Br2Cl2F3N3+NH4 krever 518,86.
EKSEMPLENE 3A OG 3B
A. (-)- 3- Cyano- 4-( 2, 2- dibromcyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor- 4-trifluormetylfenyl) pyrazol og
B. (+)- 3- Cyano- 4-( 2, 2- dibromcyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor- 4-trifluormetylfenyl) pyrazol
Tittelforbindelsen fra eksempel 2 (28,5 mg) ble løst opp ved kiral HPLC ved bruk av en "Chiralpak" AD-kolonne (25 cm x 2 cm), en blanding av heksan:propan-2-ol (93:7) som elueringsmiddel og elueringshastigheten 9 ml/min. (-)-Enantiomeren (A), som ble eluert først, ble erholdt i form av et hvitt krystallinsk fast stoff, smp. 132,5-135°C.
[a]" -42,54° (c = 1,5 mg/ml, metanol).
(+)-Enantiomeren (B), som ble eluert dernest, ble erholdt i form av et hvitt krystallinsk fast stoff, smp. 132,5-134°C.
[a]" +44, 02° (c = 3,5 mg/ml, metanol).
Det ble bestemt ved røntgenkrystallografisk analyse at denne sistnevnte enantiomer har R-konfigurasjonen.
EKSEMPEL 4
3~ Cyano- 4-( 2, 2- diklorcyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl) pyrazol
Benzyltrietylammoniumklorid (0,01 g) og etanol (0,015 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 4 (0,46 g) i kloroform (0,66 ml). 50% vandig natriumhydroksidoppløsning (0,25 ml) ble deretter satt til, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C i 1 måned. Den dannede blanding ble fordelt mellom diklormetan og vann, og deretter ble den organiske fase separert, tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk. Den således erholdte brune gummi ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (10 g) ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel, etterfulgt av reversfase-HPLC på C18-kiselgel ved bruk av acetonitril:-vannrmetanol som elueringsmiddel. Krystallisasjon av det ønskede materiale fra heksan gav tittelforbindelsen i form av fargeløse plater, smp. 123-126°C. 5 (CDC13) : 1,84 (t, 1H), 2,20 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,78 (s, 2H) . MS (termospray) : M/Z [M+NH4] 430,6; C14H6C14F3N3+NH4 krever 430,96.
EKSEMPEL 5
5- Amino- 3- cyano- 4-( 2, 2- dibromcyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor- 4-pentafluortiofenyl) pyrazol
Bromoform (6,4 ml), etterfulgt av etanol (0,1 ml) og en oppløsning av natriumhydroksid (0,29 g) i vann (0,5 ml), ble satt til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 6 (0,35 g) i diklormetan (2 ml). Benzyltrietylammoniumklorid (0,01 g) ble deretter satt til, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 13 dager og fikk deretter avkjøles. Den dannede blanding ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom diklormetan og vann. Den organiske fase ble separert og slått sammen med etylacetatekstrakter av den vandige fase, og deretter ble de sammenslåtte organiske oppløsninger vasket med saltvann, tørket og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel, etterfulgt av reversfase-HPLC på C18-kiselgel ved bruk av acetonitril:vann:metanol (60:30:10) som elueringsmiddel, for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 178-180°C. 8 (CDC13) : 2,29 (d, 2H), 2,60 (t, 1H), 3,89 (br.s, 2H), 7,93 (d, 2H). MS (termospray) : M/Z [M+H] 574, 7; C^HtB^C^Fs^S+H krever 574,81.
EKSEMPEL 6
3- Cyano- 4-( 2, 2- dibromcyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor- 4- penta-fluortiofenyl) pyrazol
Erholdes i form av et hvitt skum fra tittelforbindelsen fra Preparat 8, analogt med eksempel 5, men ved bruk av heksan :diklormetan (1:1) som elueringsmiddel i det første kolonnekromatografiske rensetrinn. 8 (CDCI3) : 2,01 (t, 1H), 2,34 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,91 (d, 2H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 576, 8; Ci3H6Br2Cl2F5N3S+NH4 krever 576,83.
EKSEMPEL 7
3- Cyano- 4- cyklopropyl- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)-pyrazol
En 0,2 M oppløsning av diazometan i eter (25 ml) ble i løpet av 25 minutter satt til en omrørt oppløsning av tit-telf orbindelsen fra Preparat 4 (0,322 g) og palladium(II)-acetat (0,01 g) i eter (10 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med ytterligere mengder av den eteriske diazo-metanoppløsning (25 ml) og palladium(II)acetat (0,01 g), omrørt i 24 timer og ytterligere behandlet md den eteriske diazometanoppløsning (50 ml) og palladium(II)acetat (0,01 g), omrørt i ytterligere 24 timer og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (5 g) ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel, etterfulgt av reversfase-HPLC på C18-kiselgel ved bruk av acetonitril:vann:metanol (50:45:5) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 124°C. 5 (CDC13) : 0,77 (m, 2H) , 1,07 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 362, 8; C^HsC^FsNs+N^ krever 363, 04. EKSEMPEL 8 3- Cyano- 4-( 2, 2- dibrom- 3, 3- dimetylcyklopropyl)- 1-( 2, 6-diklor- 4- trifluormetylfenyl) pyrazol En oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 10 (0,15 g) og fenyltribrommetylkvikksølv (0,44 g) i toluen (2 ml) ble oppvarmet ved 70°C i 5 timer, fikk avkjøles og ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved reversfase-HPLC på C18-kiselgel ved bruk av acetonitril:-vann:metanol (60:30:10) som elueringsmiddel for å gi tit-telf orbindelsen i form av et hvitaktig fast stoff, smp. 146-148°C. 8 (CDC13) : 1,31 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 2,52 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,79 (s, 1H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 546, 7; Ci6HioBr2Cl2F3N3+NH4 krever 546, 89.
EKSEMPEL 9
3- Cyano- 4-( 2, 2- dibrom- l- metylcyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor- 4-trifluormetylfenyl) pyrazol
Erholdes fra tittelforbindelsen fra Preparat 15 analogt med eksempel 8, men ved bruk av en reaksjonstid på 4 timer etterfulgt av filtrering av reaksjonsblandingen og et før-ste kolonnekromatografisk rensetrinn på kiselgel ved bruk av heksan:diklormetan (1:1) som elueringsmiddel, i form av et hvitt fast stoff, smp. 133-134°C. 5 (CDCI3) : 1,83 (s, 3H), 1,92 (d, 1H), 2,28 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,78 (s, 2H) . MS (termospray): M/Z [M+NH4] 533,0; Ci5H8Br2Cl2F3N3+NH4 krever 532,88.
EKSEMPEL 10
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4-( 1- metyl-cyklopropyl) pyrazol
En 0,007 M-oppløsning av diazometan i eter (20 ml) ble satt til i to like store porsjoner til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 15 (0,346 g) og palladium-(II)acetat (0,01 g) i eter (10 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer og deretter filtrert. Reaksjonsblandingen ble behandlet med ytterligere mengder av den eteriske diazometanoppløsning (20 ml) og palladium-(II)acetat (0,01 g) , omrørt i 24 timer og filtrert, og deretter ble denne syklus gjentatt. Reaksjonsblandingen ble ytterligere behandlet med den eteriske diazometanoppløsning (20 ml) og palladium(II)acetat (0,01 g) , omrørt i 5 dager, filtrert og inndampet under redusert trykk. Krystallisasjon av residuet fra cykloheksan gav tittelforbindelsen i form av et gult fast stoff, smp. 138-139°C. 5 (CDC13) : 0,86 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 7,41 (s, 1H) , 7,74 (s, 2H) . MS (termospray): M/Z [M+H] 359,8; C15H10Cl2F3N3+H krever 360,03.
EKSEMPEL 11
3- Cyano- 4-( 2, 2- dibrom- l- metoksycyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor-4- trifluormetylfenyl) pyrazol
En oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 17 (0,4 g) og fenyltribrommetylkvikksølv (0,76 g) i toluen (1 ml) ble oppvarmet til 60°C i 4 timer, fikk avkjøles og ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonne-kromatograf i på kiselgel ved bruk av heksan:diklormetan (1:1) som elueringsmiddel, for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 117-118°C. 5 (CDC13) : 2,22 (d, 1H), 2,40 (d, 1H), 3,43 (s, 3H), 7,80 (s, 2H), 7,84 (s, 1H). MS (termospray): M/Z [M+H] 532,1; C15H8Br2Cl2F3N30+H krever 531,84.
EKSEMPEL 12
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4-( 2, 2, 3, 3-tetrametylcyklopropyl) pyrazol
En oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 18 (0,04
g), 2,3-dimetylbut-2-en (1,08 ml) og rhodium(II)acetat-dimer (0,001 g) i diklormetan (0,3 ml) ble oppvarmet til
70°C i løpet av 30 minutter, og holdt ved denne temperatur i ytterligere 30 minutter. Diklormetan (0,3 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, som deretter ble oppvarmet i ytterligere 1 time, fikk avkjøles og ble fordelt mellom diklormetan (5 ml) og vann (2 ml). Den organiske fase ble separert, tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk, og deretter ble residuet renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (1 g) ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt krystallinsk fast stoff, smp. 158-159°C. 5 (CDC13) : 1,05
(s, 6H), 1,33 (s, 6H), 1,55 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,75 (s, 2H) . MS (termospray): M/Z [M+NH4] 419,6; C18H16C12F3N3+NH4 krever 419,1.
EKSEMPEL 13
3- Cyano- 4-( t- 2, t- 3- diklor- r- l- cyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor- 4-trifluormetylfenyl) pyrazol
En oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 18 (0,254
g), cis-1,2-dikloretylen (7,0 g) og rhodium(II)acetat-dimer (0,045 g) i vannfritt diklormetan (7,5 ml) ble oppvarmet til 60°C i 4,5 timer og fikk deretter stå ved romtemperatur i 18 timer. Den dannede blanding ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (50 g) ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 138-139°C. 5 (CDC13) : 2,80 (t, 1H), 3,80 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,80 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 431,3; C14H6CI4F3N3+NH4 krever 430,96.
EKSEMPEL 14
3- ( Cyano- 4-( t- 2, t- 3- dibrom- r- l- cyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor-4- trifluormetylfenyl) pyrazol
Erholdes fra tittelforbindelsen fra Preparat 18 og 1,2-dibrometylen analogt med eksempel 13, men under oppvarming av reaksjonsblandingen til 55°C i 4 timer og til slutt fry-setørking av residuet som erholdes etter det kromatogra-fiske rensetrinn fra t-butanol, i form av et blekt gult fast stoff, smp. 106-108°C. 8 (CDC13) : 2,76 (t, 1H), 3,80 (d, 2H), 7,78 (s, 2H), 7,80 (s, 1H). MS (termospray): M/Z [M+H] 502, 0; Ci4H6Br2Cl4F3N3+H krever 501, 83.
EKSEMPEL 15
3- Cyano- 4-( bicyklo[ 3, 1, 0] heksan- 6- yl)- 1-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl) pyrazol
Erholdes fra tittelforbindelsen fra Preparat 18 og cyklo-penten analogt med eksempel 13, men under oppvarming av reaksjonsblandingen til 55°C i 4 timer, i form av et hvitt fast stoff, smp. 105-106°C. 8 (CDC13) : 1,41-2,06 (m, 9H), 7,47 (s, 1H), 7,75 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 403,4; Ci7H12Cl2F3N3+NH4 krever 403,07.
EKSEMPEL 16
3- Cyano- 4-( bicyklo[ 4, 1, 0] heptan- 7- yl)- 1-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl) pyrazol
Erholdes fra tittelforbindelsen fra Preparat 18 og cyklo-heksen analogt med eksempel 15, i form av et hvitt fast stoff, smp. 113-114°C. 8 (CDC13) : 0,87 (m, 2H), 1,21 (m, 2H) , 1,46 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,78 (t, 1H), 2,04 (m, 2H) , 7,52 (s, 1H), 7,77 (s, 2H) . MS (termospray): M/Z [M+NH4] 417,0; Ci8Hi4Cl2F3N3+NH4 krever 417,09.
EKSEMPEL 17
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4-( 2, 2- dimetyl-cyklopropyl) pyrazol
En oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 18 (0,507
g) og rhodium(II)acetat-dimer (0,045 g) i vannfritt diklormetan (7 ml) ble plassert i en glass-foret bombe (50 ml
fyllvolum), som deretter ble spylt to ganger med nitrogen. Reaksjonsbeholderen ble fylt med 2-metylpropen, og reak-sj onsblandingen ble oppvarmet til 55°C i 2 timer og fikk deretter stå ved romtemperatur i 18 timer. Den dannede blanding ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (50
g) ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et meget blekt gult fast
stoff, smp. 122-123°C. 8 (CDC13) : 0,70 (m, 1H), 0,96 (s, 3H), 1,00 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,74 (m, 1H), 7,25 (s, 1H) , 7,76 (s, 2H) . MS (termospray): M/Z [M+NH4] 390,7; C16H12CI2F3N3+NH4 krever 391,07.
EKSEMPEL 18
3- Cyano- 1-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4-( spiro[ 2, 4]-heptan- l- yl) pyrazol
Erholdes fra tittelforbindelsen fra Preparat 18 og metylen-cyklopentan analogt med eksempel 15, men under oppvarming av reaksjonsblandingen i kun 3 timer, i form av et blekt gult fast stoff, smp. 117-118°C. 5 (CDC13) : 0,88 (t, 1H) , 1,22 (dd, 1H), 1,37 (m, 2H), 1,74 (m, 6H), 1,92 (dd, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 417,1; Ci8C14Cl2F3N3+NH4 krever 417,09.
EKSEMPEL 19
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4-( 2, 2- difluor-cyklopropyl) pyrazol
Erholdes fra tittelforbindelsen fra Preparat 18 og 1,1-di-fluoretylen analogt med eksempel 17, men under oppvarming av reaksjonsblandingen til 50°C og 2068 kPa i 24 timer. Produktet ble ytterligere renset ved gjentatt reversfase-HPLC på C18-kiselgel ved bruk av acetonitril:vann (55:45) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt amorft fast stoff. 8 (CDC13) : 1,58 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). MS (APCI): M/Z [M+H] 382,0; Ci4H6Cl2F5N3+H krever 381, 99.
EKSEMPEL 20
3- Cyano- 1-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4-( spiro[ 2, 3]-heksan- l- yl) pyrazol
Erholdes fra tittelforbindelsen fra Preparat 18 og metylen-cyklobutan analogt med eksempel 15, men under oppvarming av reaksjonsblandingen under tilbakeløp i 4 timer og deretter utelatelse av det følgende trinn med å la det stå over nat-ten ved romtemperatur, for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, spm. 108-110°C. 5 (CDC13) : 0,79 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), 1, 86-2,39 (m, 7H) , 7,08 (s, 1H) , 7,76 (s, 2H) . MS (termospray): M/Z [M+NH4] 403, 0; Ci7H12Cl2F3N3+NH4 krever 403,07.
EKSEMPEL 21
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4-( spiro[ 2, 2]-pentan- 2- yl) pyrazol
En omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 18 (0,507 g), metylencyklopropan (5 ml) og rhodium(II)acetat-dimer (0,045 g) i vannfritt diklormetan (7 ml) ble oppvarmet til 55°C i 24 timer i en forseglet, tykkvegget glass-beholder, og fikk deretter avkjøles. Den dannede blanding ble renset på samme måte som i eksempel 13 for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 108-110°C. 5 (CDCI3) : 0,81 (m, 1H), 0,91 (m, 1H), 0,99-1,18 (m, 3H) , 1,66 (dd, 1H), 2,21 (dd, 1H) , 7,29 (s, 1H) , 7,74 (s, 2H) . MS (termospray): M/Z [M+NH4] 389,1; Ci6H10Cl2F3N3+NH4 krever 389,05.
EKSEMPEL 22
4- ( 2 , 2- Dibromcyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 3- metylpyrazol
Bromoform (1,08 ml) og deretter en oppløsning av natriumhydroksid (0,495 g) i vann (1 ml) og etanol (0,1 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 22 (0,993 g) i diklormetan (4 ml). Benzyltrietylammoniumklorid (0,222 g) ble deretter satt til, og reak-sj onsblandingen ble oppvarmet til 50°C i 6 dager. De samme mengder bromoform, vandig natriumhydroksidoppløsning og etanol ble igjen satt til, og det hele ble omrørt ved 50°C i 5 dager. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fordelt mellom eter og vann, og deretter ble den vandige fase separert og ekstrahert med eter (x2). De sammenslåtte organiske opp-løsninger ble tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk, og deretter ble residuet renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av heksan:diklormetan (3:2) som elueringsmiddel, etterfulgt av triturering med kald heksan for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitaktig fast stoff, smp. 66, 8-68,2°C. 5 (CDC13) : 1,87 (t, 1H) , 2,19 (dd, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,64 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,80 (s, 2H) . MS (termospray): M/Z [M+H] 491,0; C^HgB^C^FsNz+H krever 490,85.
EKSEMPEL 23
4-( 2, 2- Dibromcyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 3, 5- dimetylpyrazol
Bromoform (1,1 g) og deretter en oppløsning av natriumhydroksid (0,175 g) i vann (0,5 ml) og etanol (0,1 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 25 (0,368 g) i diklormetan (2 ml). Benzyltrietylammoniumklorid (0,01 g) ble deretter satt til, og reak-sj onsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 dager. De samme mengder bromoform, vandig natriumhydroksidoppløs-ning og etanol ble igjen satt til, og omrøringen under til-bakeløp fortsatte i 9 dager. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med diklormetan (20 ml), og deretter ble denne blanding vasket suksessivt med vann (3 x 15 ml) og saltvann (10 ml), tørket (MgS04) og inndampet under trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (30
g) ved bruk av heksan og deretter heksan:eter:diklormetan (8:1:1) som elueringsmidler, etterfulgt av reversfase-HPLC
på C18-kiselgel ved bruk av acetonitril:vann:metanol (60:30:10) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av en olje. 5 (CDC13) : 1,93 (t, 1H) , 2,10 (s, 3H), 2,19 (dd, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,60 (dd, 1H), 7,73 (s, 2H).
MS (termospray): M/Z [M+H] 504, 9; Ci5HiiBr2Cl2F3N2+H krever 504, 87 .
EKSEMPEL 24
4-( 2, 2- Dibromcyklopropyl)- 3- metyl- l-( 2, 4, 6- triklorfenyl)-pyrazol
En oppløsning av natriumhydroksid (0,64 g) i vann (1 ml) og etanol (0,1 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av tit-telf orbindelsen fra Preparat 28 (1,0 g), bromoform (2 ml) og benzyltrietylammoniumklorid (0,04 g) i diklormetan (2 ml), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer og fikk deretter avkjøles. Den dannede blanding ble fordelt mellom diklormetan og vann, og deretter ble den organiske fase separert, vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av heksan:etylacetat (50:1) som elueringsmiddel for å gi en gul olje, som ble ytterligere renset på lignende måte ved bruk av heksan:etylacetat (19:1) som elueringsmiddel, etterfulgt av triturering med propan-2-ol for å gi tittelforbindelsen i form av et gult fast stoff, smp. 84-86°C. 5 (CDC13) : 1,79 (t, 1H) , 2,19 (dd,
1H), 2,44 (s, 3H), 2,63 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,44 (s, 2H) . MS (termospray): M/Z [M+H] 456, 8; Ci3H9Br2Cl3N2+H krever 456,83.
EKSEMPEL 25
4-( 2, 2- Diklorcyklopropyl)- 3- metyl- l-( 2, 4, 6- triklorfenyl)-pyrazol
En 50% vandig oppløsning av natriumhydroksid (2 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 28 (1,0 g), kloroform (7 ml) og benzyltrietylammoniumklorid (0,08 g) i en blanding av etanol (0,2 ml) og diklormetan (2 ml), og deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. En ytterligere mengde kloroform (3 ml), benzyltrietylammoniumklorid (0,04
g) og natriumhydroksidoppløsningen (1 ml) ble satt til, og deretter ble denne blanding omrørt under tilbakeløp i 16
timer, fikk avkjøles og ble fordelt mellom diklormetan og vann. Den organiske fase ble separert, vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet under
redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av heksan:etylacetat (19:1) som elueringsmiddel for å gi en gul olje, som ble ytterligere renset ved reversfase-HPLC på C18-kiselgel ved bruk av acetonitril : vann : metanol (60:30:10) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje. 5 (CDCI3) : 1,61 (t, 1H), 2,02 (dd, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,63 (dd, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,47 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+H] 368, 8; C13H9Cl5N2+H krever 368,93.
EKSEMPLENE 2 6A OG 2 6B
A. 4-( c- 2- Brom- r- l- cyklopropyl)- 3- cyano- l-( 2, 6- diklor- 4-trifluormetylfenyl) pyrazol og
B. 4-( t- 2- Brom- r- l- cyklopropyl)- 3- cyano- l-( 2, 6- diklor- 4-trifluormetylfenyl) pyrazol
Tri-n-butyltinnhydrid (0,9 g) ble ved hjelp av en sprøyte satt dråpevis til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra eksempel 2 (0,504 g) i toluen (10 ml) ved -10°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble omrørt i 5 timer, ble holdt ved -20°C i 3 dager, fikk oppvarmes til romtemperatur igjen, og ble deretter behandlet med mer tri-n-butyltinnhydrid (0,9 g). Denne blanding ble omrørt i ytterligere 24 timer og behandlet med vann, og deretter, etter 30 minutter, ble den vandige fase separert og ekstrahert med diklormetan. De sammenslåtte organiske faser ble tørket, og inndampet under redusert trykk for å gi en brun olje, som ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av heksan:diklormetan (4:1) og deretter diklormetan som elueringsmidler, etterfulgt av krystallisasjon av det ønskede produkt fra diprop-2-yleter for å gi isomer A i form av et gråaktig hvitt fast stoff, smp. 120,5-121°C. 5 (CDCI3) : 1,22 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H), 2,29
(m, 1H), 3,40 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 441,0; Ci4H7BrCl2F3N3+NH4 krever 440,95.
Rensing av krystallisasjons-modervæsken ved reversfase-HPLC på C18-kiselgel ved bruk av acetonitril:vann:metanol (50:40:10) som elueringsmiddel gav isomer B i form av et gråaktig hvitt fast stoff, smp. 126°C. 5 (CDCI3) : 1,59 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 2,40 (m, 1H) , 3,14 (m, 1H) , 7,39 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 441,4; Ci4H7BrCl2F3N3+NH4 krever 440, 95.
EKSEMPEL 27
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4-( 1- trifluor-metylcyklopropyl) pyrazol
En oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 31 (27 g) i xylen (250 ml) ble oppvarmet under forsiktig tilbakeløp i 16 timer, og deretter ble løsemidlet fjernet ved inndamping under redusert trykk. Det dannede residuum ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (1 kg) ved bruk av heksan og deretter heksan:eter (8:1) som elueringsmiddel, etterfulgt av krystallisasjon fra cykloheksan for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 141°C. 8 (CDCI3) : 1,24 (m, 2H) , 1,52 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,78 (s, 2H) . MS (termospray): M/Z [M+NH4] 431,3; Ci5H7Cl2F6N3+NH4 krever 4 31,0.
EKSEMPEL 28
5- Klor- 3- cyano- 4-( 2, 2- dibromcyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor- 4-trifluormetylfenyl) pyrazol
Til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 33 (0,288 g) i diklormetan (1 ml) ble det satt bromoform (0,275 ml) etterfulgt av en oppløsning av natriumhydroksid (0,126 g) i vann (0,25 ml) og etanol (0,05 ml). Benzyltri-. etylammoniumklorid (0,006 g) ble deretter satt til, og reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 48 timer, oppvarmet til 50°C i 7 timer og deretter omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter ytterligere oppvarming til 50°C i 24 timer ble bromoform (0,275 ml), en oppløsning av natriumhydroksid (0,126 g) i vann (0,25 ml) og etanol (0,05 ml) satt til, og oppvarmingen fortsatte i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fordelt mellom eter og vann, og den vandige fase ble separert og ekstrahert med eter (x2). De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk, og deretter ble residuet renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av heksan:diklormetan (3:2) som elueringsmiddel, etterfulgt av krystallisasjon fra heksan for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 103, 5-104,2°C. 8 (CDC13) : 2,31 (dd, 1H), 2,42 (t, 1H), 2,78 (dd, 1H), 7,80 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 552,9; C14H5Br2Cl3F3N3+NH4 krever 552,82.
EKSEMPEL 2 9
4-( 2, 2- Dibromcyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 3- trifluormetylpyrazol
Til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 36 (0,530 g) i diklormetan (3 ml) ble det satt bromoform (0,49 ml) etterfulgt av en oppløsning av natriumhydroksid (0,226 g) i vann (1 ml) og etanol (0,1 ml). Benzyltrietylammoniumklorid (0,01 g) ble deretter satt til, og reak-sj onsblandingen ble oppvarmet til 50°C i 3 dager. Bromoform (0,49 ml), en oppløsning av natriumhydroksid (0,226 g) i vann (1 ml) og etanol (0,1 ml) ble satt til, og oppvarmingen fortsatte i 5 dager. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og ble fordelt mellom eter og vann, og den vandige fase ble separert og ekstrahert med eter (x2). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk, og deretter ble residuet renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av heksan : eter : di klormetan (1:1:2) som elueringsmiddel, etterfulgt av reversfase-HPLC på C18-kiselgel ved bruk av acetonitril : vann : metanol (60:30:10) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av en grønnaktig gul gummi. 8 (CDC13) : 1,87 (t, 1H), 2,28 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,82 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+H] 544,6; Ci4H6Br2Cl2F6N2+H krever 544, 83.
EKSEMPEL 30
4-( 2, 2- Dibromcyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 3- fenylpyrazol
Til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 40 (0,3 g) i diklormetan (4 ml) ble det satt bromoform (1 ml) og deretter en oppløsning av natriumhydroksid (0,125 g) i vann (0,1 ml) og etanol (0,1 ml). Benzyltrietylammoniumklorid (0,022 g) ble deretter satt til, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C i 5 dager, fikk avkjøles og ble fordelt mellom diklormetan (10 ml) og vann (10 ml). Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk, og deretter ble residuet renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (70 g) ved bruk av en elueringsgradient av heksan:eter (100:0 til 95:5 til 90:10 til 0:100), etterfulgt av reversfase-HPLC på C18-kiselgel ved bruk av acetonitril:vann:metanol (60:30:10) som elueringsmiddel. De aktuelle fraksjoner fra HPLC-kolonnen ble inndampet og ekstrahert med diklormetan (3 x 20 ml). Frysetørking av de sammenslåtte ekstrakter gav tittelforbindelsen i form av et hvitaktig fast stoff, smp. 47-48°C. 5 (CDC13) : 1,86 (t, 1H) , 2,22 (d, 1H), 2,80 (dd, 1H) , 7,35 (s, 1H), 7, 40-7, 60 (m, 3H), 7,75 (s, 2H), 7,92 (d, 2H) . MS (termospray): M/Z [M+H] 553,5; Ci9HiiBr2Cl2F3N2+H krever 552,87.
EKSEMPEL 31
4-( 1- Klordifluormetylcyklopropyl)- 3- cyano- l-( 2, 6- diklor- 4-trifluormetylfenyl) pyrazol
Erholdes fra tittelforbindelsen fra Preparat 44 analogt med eksempel 27, men under oppvarming i 4 timer, ved bruk av heksan:eter (8:1) som kromatografisk elueringsmiddel og uten noen påfølgende krystallisasjon, i form av et hvitt fast stoff, smp. 124-125°C. 8 (CDCI3) : 1,24 (m, 2H) , 1,58 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 446, 9; C15H7Cl3F5N3+NH4 krever 447,0.
EKSEMPEL 32
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4-( 1- etylcyklo-propyl) pyrazol
En 0,467 M oppløsning av diazometan i eter (30 ml) ble i løpet av 2 minutter satt til en omrørt oppløsning av tit-telf orbindelsen fra Preparat 47 (3 g) og palladium(II)ace-tat (0,025 g) i eter (5 ml), og den dannede blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, behandlet med ytterligere mengder av den eteriske diazometanoppløsning (30 ml) og palladium(II)acetat (0, 025 g) , omrørt i 4 timer til, filtrert og deretter ytterligere behandlet med den eteriske diazometanoppløsning (30 ml) og palladium(II)acetat (0,025 g) , omrørt i ytterligere 40 timer, filtrert og deretter ytterligere behandlet med den eteriske diazometanoppløsning (30 ml) og palladium-(II)acetat (0,025 g), omrørt i ytterligere 88 timer, filtrert og deretter ytterligere behandlet med den eteriske diazometanoppløsning (30 ml) og palladium(II)acetat (0,025
g), omrørt i ytterligere 2 timer, filtrert og deretter ytterligere behandlet med den eteriske diazometanoppløsning
(30 ml) og palladium(II)acetat (0,025 g), omrørt i ytterligere 18 timer og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved reversfase-HPLC på C18-kiselgel ved bruk av acetonitril:vann (60:40) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 118-119°C. 5 (CDC13) : 0,80 (m, 2H), 0,90 (m, 5H), 1,63 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,77 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 390,8; C16H12Cl2F3N3+NH4 krever 391,1.
EKSEMPEL 33
3- Cyano- 4-( 2, 2- dibrom- l- etylcyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor- 4-trifluormetylfenyl) pyrazol
En oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 47 (105 mg) og fenyltribrommetylkvikksølv (160 mg) i toluen (4 ml) ble oppvarmet til 70°C i 2 timer, deretter ble en oppløs-ning av fenyltribrommetylkvikksølv (180 mg) i toluen (2 ml) satt til, blandingen ble oppvarmet til 70°C i 16 timer, mer fenyltribrommetylkvikksølv (230 mg) ble satt til, blandingen ble oppvarmet til 70°C i 4 timer, enda mer fenyltri-brommetylkvikksølv (310 mg) ble satt til, blandingen ble oppvarmet til 70°C i 2 timer, enda mer fenyltribrommetyl-kvikksølv (310 mg) ble satt til, og blandingen ble oppvarmet til 70°C i 16 timer og fikk deretter avkjøles. Den dannede blanding ble filtrert gjennom kiselgel (10 g) ved bruk av heksan og deretter diklormetan som elueringsmidler, og de aktuelle eluatfraksjoner ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (10 g) ved bruk av diklormetan:heksan (1:4) som elueringsmiddel, etterfulgt av reversfase-HPLC på C18-kiselgel ved bruk av acetonitril:vann:metanol (60:30:10) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 107-108°C. 8 (CDCI3) : 1,04 (t, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,79 (s, 2H) . MS (termospray): M/Z [M+H] 530,0; Ci6HioBr2Cl2F3N3+H krever 52 9,9.
EKSEMPEL 34
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4-( 1- penta-fluoretylcyklopropyl) pyrazol
Erholdes fra tittelforbindelsen fra Preparat 50 analogt med eksempel 31, men ved bruk av reversfase-HPLC på C18-kiselgel med acetonitril:vann:metanol (60:30:10) som elueringsmiddel, i form av et hvitt fast stoff, smp. 105-106°C. 8 (CDCI3) : 1,24 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,77 (s, 2H) . MS (elektrospray) : M/Z [M+H] 464, 0; Ci6H7Cl2F8N3+H krever 4 64, 0.
EKSEMPEL 35
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4-( 1- hepta-fluorpropylcyklopropyl) pyrazol
Erholdes fra tittelforbindelsen fra Preparat 53 analogt med eksempel 31, men under oppvarming•i 3 timer og utføring av en post-kromatografisk krystallisasjon fra cykloheksan, i form av et hvitt fast stoff, smp. 95-96°C. 8 (CDC13) : 1,23 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+H] 514,2; C17H7Cl2FioN3+H krever 514,0.
EKSEMPEL 36
5- Amino- 3- cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4-( 1-trifluormetylcyklopropyl) pyrazol
En oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 55 (130 mg) i en blanding av xylen (8 ml) og toluen (1 ml) ble oppvarmet under forsiktig tilbakeløp i 7 timer, og det hele fikk deretter stå ved romtemperatur i 16 timer. Løsemidlet ble fjernet ved inndamping under redusert trykk, og det dannede residuum ble renset ved reversfase-HPLC på C18-kiselgel ved bruk av acetonitril:vann:metanol (45:45:10) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 178-179°C. 5 (CDC13) : 1/13 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 3,91 (br.s, 2H), 7,80 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+H] 429, 1; Ci5H8Cl2F6N4+H krever 429,0.
EKSEMPEL 37
1-[( 3- Klor- 5- trifluormetyl) pyridin- 2- yl]- 3- cyano- 4-( 2, 2- di-bromcyklopropyl ) pyrazol
En oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 58 (0,50
g) og fenyltribrommetylkvikksølv (1,0 g) i toluen (5 ml) ble oppvarmet til 70°C under nitrogen i 1,5 timer. Mer
fenyltribrommetylkvikksølv (0,50 g) ble satt til, og oppvarmingen fortsatte i ytterligere 72 timer. Den dannede blanding fikk avkjøles og ble fordelt mellom eter og vann, og den vandige fase ble separert og ekstrahert med eter (x2). De sammenslåtte ekstrakter ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann, tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk. Råproduktet (0,50 g), en brun olje, ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av heksan : etylacetat (9:1) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et gult fast stoff, smp. 81-83°C.
(CDC13) : 2,05 (t, 1H) , 2,33 (dd, 1H) , 2,85 (dd, 1H) , 8,20
(s, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) . MS (termospray)-: M/Z [M+H] 467, 9; Ci3H6Br2ClF3N4+H krever 467, 9.
EKSEMPEL 38
3- Acetyl- 4-( 2, 2- dibromcyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl) pyrazol
En oppløsning av tittelforbindelsen fra eksempel 2 (3,42 g) i eter (25 ml) ble satt til en omrørt, iskjølt blanding av en 3,0 M oppløsning av metylmagnesiumjodid i eter (2,26 ml) og vannfri eter (25 ml) under nitrogen, mens man holdt reaksjonstemperaturen under 2°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer og deretter behandlet med mer (0,5 ml) av den 3 M eteriske metylmagnesiumjodidoppløsning. Denne blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og deretter omrørt ved romtemperatur i 18 timer. En ytterligere mengde (1 ml) av den eteriske metylmagnesiumjodidoppløsning ble satt til, og den dannede blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og deretter helt i en omrørt blanding av konsentrert saltsyre (2 ml) og is (10 g). Ekstraksjon med eter (x3) etterfulgt av vasking av de sammenslåtte ekstrakter med saltvann, tørking (MgS04) og inndamping under redusert trykk gav råproduktet, som ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av heksan:diklormetan (1:1) som elueringsmiddel, etterfulgt av krystallisasjon fra heksan for å gi tittelforbindelsen i form av et blekt gult fast stoff, smp. 149,5-150, 3°C. 8 (CDC13) : 1,78 (dd, 1H), 2,24 (dd, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,37 (dd, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 536,3; Ci5H9Br2Cl2F3N20+NH4 krever 535, 88.
EKSEMPEL 3 9
4-( 2, 2- Dibromcyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 3-( 1- hydroksyetyl) pyrazol
En 1 M oppløsning av boran:tetrahydrofuran-kompleks i tetrahydrofuran (4,61 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra eksempel 38 (0,40 g) i vannfritt tetrahyrofuran (5 ml) ved ca. 50°C under nitrogen. Reak-sj onsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble omrørt i ytterligere 4 timer og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av heksan:eter (3:1) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et oljete hvitt fast stoff. 8 (CDC13) : 1,55 (s, 1H) , 1,75 (d, 3H), 1,80 (t, 1H), 2,20 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H) , 5,20 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,70 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+H] 521,0; C15H11Br2Cl2F3N20+H krever 520,86.
EKSEMPEL 4 0
4-( 2, 2- Dibromcyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 3- etylpyrazol
Trietylsilan (0,22 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra eksempel 39 (0,18 g) i diklormetan (5 ml) ved ca. -75°C mens reaksjonstemperaturen ble holdt under -70°C. Bortrifluoriddietyleterat (0,17 ml) ble satt til, og reaksjonstemperaturen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter omrørt i ytterligere 24 timer. Deretter ble blandingen avkjølt til ca. -70°C, mer trietylsilan (0,22 ml) og bortrifluoriddietyleterat (0,17 ml) ble satt til, kjølebadet ble fjernet, og omrøringen fortsatte ved romtemperatur i 4 dager. Den dannede blanding ble vasket med fortynnet saltsyre, og den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (x2). De sammenslåtte organiske oppløsnin-ger ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk, og deretter ble residuet renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av heksan:eter (2:1) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje. 8 (CDC13) : 1,45 (t, 3H) , 1,80 (t, 1H), 2,20 (dd, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,85 (q, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,70 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+H] 504,9; Ci5HiiBr2Cl2F3N2+H krever 504, 87.
EKSEMPEL 41
4-( 2, 2- Dibromcyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 3-( 2- hydroksyprop- 2- yl) pyrazol
En oppløsning av tittelforbindelsen fra eksempel 38 (0,30
g) i eter (5 ml) ble satt til en omrørt, iskjølt blanding av en 3,0 M oppløsning av metylmagnesiumjodid (0,21 ml) og
vannfri eter (5 ml) under nitrogen mens reaksjonstemperaturen ble holdt under 2°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, fikk avkjøles og ble deretter helt i en omrørt blanding av konsentrert saltsyre (2 ml) og is (10 g). Ekstrahering med eter (x3) etterfulgt av vasking av de sammenslåtte ekstrakter med saltvann, tørking (MgSCu) og inndamping under redusert trykk gav råproduktet, som ble krystallisert fra toluen for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 132,1-132, 7°C. 8 (CDC13) : 1,80 (s, 6H) , 1,82 (t, 1H), 2,20 (dd, 1H), 2,55 (s, 1H), 3,05 (dd, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,70 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+H] 534,4; Ci6Hi3Br2Cl2F3N20+H krever 534, 88.
EKSEMPEL 42
4-( 2, 2- Dibromcyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 3-( prop- 2- yl) pyrazol
Trietylsilan (0,14 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra eksempel 41 (0,115 g) i diklormetan
(5 ml) ved ca. -75°C mens man holdt reaksjonstemperaturen under -70°C. Bortrifluoriddietyleterat (0,11 ml) ble satt til, og reaksjonsblandingen ble holdt ved ca. -70°C i 2,5 timer før den fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter ytterligere 24 timer ble blandingen vasket med fortynnet saltsyre, og den vandige fase ble deretter ekstrahert med eter (x2). De sammenslåtte organiske oppløsninger ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk for å gi råproduktet, som ble renset ved kolon-nekromatograf i på kiselgel ved bruk av heksan:eter (4:1) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje. 5 (CDC13) : 1,40 (d, 6H), 1,80 (t, 1H) , 2,20 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H) , 3,20 (sept., 1H), 7,15 (s, 1H), 7,70 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+H] 518,4; C16H13Br2Cl2F3N2+H krever 518,89.
EKSEMPEL 4 3
4-( 2, 2- Dibromcyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 3- formylpyrazol
En 1 M oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i heksan (1,5 ml) ble i løpet av 5 minutter satt dråpevis til en omrørt, iskjølt oppløsning av tittelforbindelsen fra eksempel 2 (0,50 g) i vannfritt tetrahydrofuran (15 ml). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen behandlet med en ytterligere mengde (2,25 ml) av hydridoppløsningen, omrørt i 18 timer og deretter helt i surgjort vandig metanol. Denne blanding ble ekstrahert med eter (x2), og deretter ble de sammenslåtte ekstrakter vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk. Det dannede residuum ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av heksan:etylacetat (9:1) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av en olje. 5 (CDC13) : 1,80 (dd, 1H), 2,28 (dd, 1H), 3,32 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 10,19 (s, 1H). MS (termospray): M/Z [M+H] 504,7; Ci4H7Br2Cl2F3N20+H krever 504, 83.
EKSEMPEL 4 4
4-( 2, 2- Dibromcyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 3- difluormetylpyrazol
Dietylaminosvoveltrifluorid (0,13 g) ble satt til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra eksempel 43 (0,20 g) i diklormetan (5 ml). Etter ytterligere 3 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan,
vasket med vann (x2), tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av heksan:etylacetat (19:1) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast"stoff, smp. 99-101°C. 8 (CDC13) : 1,85 (t, 1H) , 2,25 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 6,87 (t, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,74 (s, 2H) . MS (termospray): M/Z [M+H] 526,5; Ci^B^C^Fs^+H krever 526,84.
EKSEMPEL 4 5
4-( 2, 2- Dibromcyklopropyl)- 3- diklormetyl- l-( 2, 6- diklor- 4-trifluormetylfenyl) pyrazol
Fosforpentaklorid (0,17 g) ble satt til en omrørt oppløs-ning av tittelforbindelsen fra eksempel 43 (0,20 g) i eter (10 ml). Etter ytterligere 24 timer ble mer fosforpentaklorid (0,17 g) satt til, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 24 timer før den ble inndampet under redusert trykk. Rensing av residuet ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av heksan:etylacetat (19:1) som elueringsmiddel gav tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 87-89°C. 8 (CDC13) : 1,90 (t, 1H), 2,29 (dd,
1H), 3,12 (dd, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,72 (s, 2H) . MS (APCI) : M/Z [M+H] 559,2; Ci4H7Br2Cl4F3N2+H krever 558,78.
EKSEMPEL 4 6
3- Cyano- 4-( 2, 2- dibromcyklopropyl)- 1-( 2, 4, 6- triklorfenyl)-pyrazol
En blanding av tittelforbindelsen fra Preparat 61 (2,0 g), 96% bromoform stabilisert med 1-3% etanol (6,5 ml), natriumhydroksid (1,0 g), vann (1,0 ml), etanol (0,14 ml), diklormetan (6,5 ml) og benzyltrietylammoniumklorid (80 mg) ble raskt omrørt under forsiktig tilbakeløp ved ca. 40°C i 6 timer og deretter ved romtemperatur i 18 timer og igjen ved 40°C i 6 timer. Mer natriumhydroksid (0,3 g), vann (0,6 ml) og kvaternær ammoniumsaltkatalysator (130 mg) ble satt til, og reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt ved ca. 40°C i 6 timer og deretter ved romtemperatur i 18 timer. Mer katalysator (100 mg) ble satt til, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved ca. 40°C i 6 timer og deretter ved romtemperatur i 66 timer. Enda mer katalysator (100 mg) og mer diklormetan (2,0 ml) ble satt til, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved ca. 40°C i 6 timer, ved romtemperatur i 18 timer, ved ca. 40°C i 7 timer, ved romtemperatur i 18 timer, ved ca. 40°C i 7 timer og ved romtemperatur i 18 timer. Til slutt ble mer 96% bromoform (3,0 ml), 50% vandig natriumhydroksidoppløsning (0,5 ml), diklormetan (3,0 ml) og katalysator (150 mg) satt til, og den dannede blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 uke og deretter fordelt mellom diklormetan (100 ml) og vann (50 ml). Den separerte organiske fase ble vasket med vann (50 ml), tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk for å gi en sort gummi, som ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (100 g) ved bruk av heksan og deretter heksan:eter:diklormetan (8:1:1) som elueringsmidler for å gi tittelforbindelsen i form av et meget blekt gult fast stoff, smp. 164°C. 8 (CDC13) : 2,02 (t, 1H), 2,34 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,51 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 484,6; C13H6Br2Cl3N3+NH4 krever 484, 8.
EKSEMPEL 4 7
3- Cyano- 4-( 2, 2- diklorcyklopropyl)- 1-( 2, 4, 6- triklorfenyl)-pyrazol
En blanding av tittelforbindelsen fra preparat 61 (2,0 g), kloroform (6,0 ml), natriumhydroksid (1,0 g), vann (1,0 ml), etanol (0,2 ml), diklormetan (6,5 ml) og benzyltrietylammoniumklorid (150 mg) ble raskt omrørt ved ca. 40°C i 66 timer. Mer natriumhydroksid (0,5 g), vann (1,0 ml), diklormetan (4 ml) og kvaternær ammoniumsaltkatalysator (180 mg) ble satt til, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved ca. 40°C i 90 timer. Enda mer katalysator (150 mg), diklormetan (5,0 ml), 50% vandig natriumhydroksidoppløsning (0,5 ml) og kloroform (3,0 ml) ble satt til, og den dannede blanding ble omrørt ved ca. 36°C i 10 dager og deretter-fordelt mellom diklormetan (100 ml) og vann (50 ml). Den separerte organiske fase ble vasket med vann (50 ml), tør-ket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk for å gi en sort gummi, som ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (80 g) ved bruk av heksan:eter:diklormetan (8:1:1) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et blekt gult fast stoff, smp. 157,8°C. 8 (CDC13) : 1,85 (t, 1H), 2,19 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,52 (s, 2H) . MS (termospray): [M/Z+NH4] 396,8; C13H6C15N3+NH4 krever 396,9.
EKSEMPEL 4 8
5- Amino- 3- cyano- 4-( 2, 2- diklorcyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor- 4-pentafluortiofenyl) pyrazol
En kraftig omrørt blanding av 5-amino-3-cyano-l-(2,6-diklor-4-pentafluortiofenyl)-4-etenylpyrazol (WO-A-97/07102; 0,50 g), kloroform (3,0 ml), en oppløsning av natriumhydroksid (0,25 g) i vann (0,25 ml), etanol (2 drå-per), diklormetan (2,0 ml) og benzyltrietylammoniumklorid
(25 mg) ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer, og deretter ble mer kloroform (3,0 ml) og kvaternær ammoniumsaltkatalysator (25 mg) satt til, og omrøringen under tilbake-løp ble fortsatt i 78 timer. Enda mer kloroform (3,0 ml) og katalysator (25 mg) ble satt til, og den dannede blanding ble omrørt under tilbakeløp i 4 dager og deretter fordelt mellom diklormetan (30 ml) og vann (30 ml). Den separerte organiske fase ble vasket med vann (2 x 20 ml) og mettet saltvann (20 ml), tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk for å gi en mørkebrun olje. Dette råmateriale ble renset som følger: (i) forhåndsabsorpsjon på kiselgel (1,5 g) ved bruk av diklormetan som løsemiddel, etterfulgt av kolonnekromatografi på kiselgel (20 g) ved bruk av heksan:etylacetat (7:3) som elueringsmiddel; (ii) reversfase-HPLC på C18-kiselgel ved bruk av acetonitril:vann (70:30) som elueringsmiddel, og (iii) ytterligere revers-f ase-HPLC på C18-kiselgel ved bruk av acetonitril-.metanol:-vann (50:10:40) som elueringsmiddel, for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitaktig fast stoff, smp. 90-95°C. 5 (CDC13) : 2,23 (m, 2H) , 2,56 (t, 1H) , 3,84 (br.s, 2H) , 7,83 (s, 2H) . MS (termospray): M/Z [M+H] 487, 3; C3.3H7CI4F5N4S+H krever 486,9.
EKSEMPEL 4 9
3- Cyano- 4-( 2, 2- diklorcyklopropyl)- 1-( 2, 6- diklor- 4- penta-fluortiofenyl) pyrazol
Omsetningen ble utført ved bruk av fremgangsmåten fra eksempel 48 og 3-cyano-l-(2,6-diklor-4-pentafluortiofenyl)-4- etenylpyrazol (WO-A-97/07102) som utgangsstoff. Den mør-kebrune råolje ble renset som følger: (i) forhåndsabsorpsjon på kiselgel (1,5 g) ved bruk av diklormetan som løse-middel, etterfulgt av kolonnekromatografi på kiselgel (15
g) ved bruk av heksan:eter:diklormetan (8:1:1) som elueringsmiddel; (ii) triturering av den dannede blekt gule
olje med diisopropyleter etterfulgt av filtrering og inn-
damping under redusert trykk av filtratet for å gi en gul olje, som stivnet når den fikk stå; (iii) reversfase-HPLC på C18-kiselgel ved bruk av acetonitril:vann (70:30) som elueringsmiddel; (iv) ytterligere reversfase-HPLC på C18-kiselgel som var blitt forhåndsvasket med heksan, ved bruk av heksan og deretter diklormetan som elueringsmidler; og (v) oppløsning av den dannede olje i metanol og deretter tilsetning av vann til oppløsningen inntil den ble grum-sete, etterfulgt av avkjøling, for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 78-80°C. 8 (CDC13) : 1,87 (t, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,93 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 489,1; Ci3H6Cl4F5N3S+NH4 krever 488, 9.
PREPARAT 1
5- Amino- 3- cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4- jodpyrazol
N-Jodsuksinimid (3,52 g) ble i løpet av 5 minutter satt porsjonsvis til en omrørt oppløsning av 5-amino-3-cyano-l-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)pyrazol (EP-A-0295117; 5,0
g) i acetonitril (60 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert
trykk for å gi det ønskede råprodukt (8,2 g), som til tross for at det inneholder suksinimid, kan brukes uten ytterligere rensing.
Om ønsket kan rensing utføres ved å fordele råproduktet mellom diklormetan og vann, separere og tørke (MgS04) den
organiske fase og inndampe den under redusert trykk og deretter triturere det dannede gule faste stoff med heksan for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 213°C (spaltning) .
PREPARAT 2
5- Amino- 3- cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4- etenylpyrazol
Tri-n-butyl(vinyl)tinn (4,25 g) og tetrakis(trifenylfos-fin)palladium(0) (0,3 g) ble satt til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 1 (2,0 g) i dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur, og den dannede blanding ble oppvarmet til 75°C i 1 time og deretter omrørt ved romtemperatur i ytterligere 60 timer før den ble fortynnet med vann. Blandingen ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk for å gi råproduktet (6,0 g) i form av en sort olje, som ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (200 g) ved bruk av heksan:diklormetan (1:1) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et brungult fast stoff, smp. 186-187°C. 5 (CDC13) : 3,85 (s, 2H), 5,41 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 7,80 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+H] 347,0; C13H7CI2F3N4+H krever 347, 0.
PREPARAT 3
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4- jodpyrazol
t-Butylnitritt (144 ml) ble i løpet av 30 minutter satt til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 1 (90 g) i tetrahydrofuran (720 ml) ved 65°C. Etter 3 timer ved 65°C fikk reaksjonsblandingen avkjøles og ble inndampet under redusert trykk, og deretter ble residuet krystallisert fra propanol for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 83-84°C. 5 (CDC13) : 7,70 (s, 1H) , 7,79 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 448,8; C11H3CI2F3IN3+NH4 krever 448, 9.
PREPARAT 4
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4- etenylpyrazol
En oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 3 (58 g), tri-n-butyl(vinyl)tinn (116 ml) og tetrakis(trifenylfos-fin)palladium(0) (3,5 g) i dimetylformamid (350 ml) ble omrørt ved 75°C i 3 timer og fikk deretter avkjøles. Reak-sj onsblandingen ble fordelt mellom eter (600 ml) og vann (600 ml), og deretter ble den organiske fase vasket suksessivt med vann (x5) og saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk. Krystallisasjon av residuet fra propan-2-ol gav tittelforbindelsen i form av et blekt brunt fast stoff, smp. 75-76°C. 8 (CDCI3) : 5,50 (d, 1H), 5,94 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,77 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 349, 5; Ci3H6Cl2F3N3+NH4 krever 349, 02.
PREPARAT 5
5- Amino- 3- cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- pentafluortiofenyl)- 4- jodpyrazol
N-Jodsuksinimid (11,5 g) ble i løpet av 5 minutter og i fire porsjoner satt til en omrørt oppløsning av 5-amino-3-cyano-1-(2,6-diklor-4-pentafluortiofenyl)pyrazol (WO-A-93/06089; 18,95 g) i acetonitril (100 ml) ved romtemperatur. Etter ytterligere 15 minutter ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk, og det gjenværende faste stoff ble behandlet med en blanding av diklormetan og vann. Det uoppløselige materiale ble samlet ved filtrering og løst opp i etylacetat, og deretter ble denne oppløsning tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen i form av et brungult fast stoff, smp. 253°C. 5 (CDC13) : 3,94 (br.s, 2H) , 7,92 (s, 2H) . MS (termospray): M/Z [M+NH4] 521,9; C10H4C12F5IN4S+NH4 krever 521,88.
PREPARAT 6
5- Amino- 3- cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- pentafluortiofenyl)- 4- etenylpyrazol
Tri-n-butyl(vinyl)tinn (4,5 ml) ble satt til en omrørt, avgasset oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 5 (5,05 g) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,175 g) i dimetylformamid (32 ml) ved romtemperatur, og den dannede blanding ble oppvarmet til 70°C i løpet av 30 minutter. Etter ytterligere 1 time ved 70°C ble tri-n-butyl(vinyl)-tinn (4,5 ml) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0)
(0,175 g) satt til, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C i 1 time og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom eter og vann, og deretter ble den separerte organiske fase slått sammen med eterekstrakter av den vandige fase, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk for å gi
en brun pasta, som ble triturert med heksan. Det dannede brune faste stoff ble behandlet med etylacetat, blandingen ble filtrert, filtratet ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble krystallisert fra toluen for å gi tittelforbindelsen i form av et brungult fast stoff, smp. 227-228°C. 8 (CDCI3) : 3,86 (s, 2H) , 5,41 (d, 1H) , 5,68 (d, 1H) , 6,50 (dd, 1H), 7,92 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+H] 405,1; C12H7C12F5N4S+H krever 404, 98.
PREPARAT 7
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- pentafluortiofenyl)- 4- jodpyrazol
En oppløsning av t-butylnitritt (3,1 g) i tetrahydrofuran (15 ml) ble i løpet av 30 minutter satt dråpevis til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 5 (2,5
g) i tetrahydrofuran (35 ml), og deretter ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk. Krystallisasjon
av residuet fra propan-2-ol gav tittelforbindelsen i form av et lyserødaktig fast stoff, smp. 179-180°C. 8 (CDC13) : 7,66 (s, 1H), 7,90 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 506,4; C10H3CI2F5IN3S+NH,, krever 506, 87.
PREPARAT 8
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- pentafluortiofenyl)- 4- etenylpyrazol
Tri-n-butyl(vinyl)tinn (4,2 ml) ble satt til en omrørt, avgasset oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 7 (1,23 g) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,09 g) i dimetylformamid (32 ml) ved romtemperatur, og den dannede blanding ble oppvarmet ved 70°C i 1,5 timer før den ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble triturert med heksan, og det dannede faste stoff ble renset ved oppløs-ning i diklormetan og kolonnekromatografi av oppløsningen på kiselgel (60 g) ved bruk av heksan og deretter heksan:-'diklormetan (80:20) som elueringsmidler for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, smp. 156°C. 8 (CDCI3) : 5,50 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,92 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 406,8; C12H6C12F5N3S+NH4 krever 406, 99.
PREPARAT 9
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4- formylpyrazol
En oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 4 (0,1 g), en 2,5 vekt% oppløsning av osmiumtetroksid i t-butanol (50 ul) og 4-metylmorfolin-N-oksid (0,005 g) i 90% vandig aceton (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Natriummetaperjodat (0,005 g) ble satt til, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 16 timer og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom eter og mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, den vandige fase ble separert og ekstrahert med eter og deretter ble de sammenslåtte eterekstrakter tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (5 g) ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et beige fast stoff, smp. 167, 5-168,5°C. 8 (CDC13) : 7,80 (s, 2H) , 8,18
(s, 1H), 10,08 (s, 1H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 351,3; Ci2H4Cl2F3N30+NH4 krever 351,0.
PREPARAT 10
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4-( 2- metylpropen- l- yl) pyrazol
En 2,5 M oppløsning av n-butyllitium i heksan (0,9 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av prop-2-yltrifenylfosfo-niumjodid (0,97 g) i vannfri eter (10 ml) ved romtemperatur for å gi en mørkerød oppløsning. En oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 9 (0,6 g) i eter (20 ml) ble satt til, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer, vasket med vann (20 ml), tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et blekt beige fast stoff, smp. 72-74°C. 5 (CDCI3) : 1,90 (s, 3H) , 1,99 (s, 3H) , 6,17 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,77 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 360, 2; C15H1oCl2F3N3+NH4 krever 360, 03.
PREPARAT 11
5- Amino- 3- cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4- tri-metylsilyletynylpyrazol
Trimetylsilylacetylen (3 ml), kobberjodid (150 mg) og bis-(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (300 mg) ble satt til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 1 (6,96 g) i en blanding av trietylamin (30 ml) og dimetylformamid (6 ml) ved romtemperatur, og den dannede blanding ble oppvarmet til 50-60°C i 1 time. Mer trimetylsilylacetylen (0,3 ml) ble satt til, og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 30 minutter ved 50-60°C, deretter fikk den avkjøles og ble fortynnet med vann (250 ml). Denne blanding ble ekstrahert med eter (250 ml) ved bruk av saltvann for å forenkle faseseparasjonen, og den vandige fase ble separert og ekstrahert med eter (250 ml). De samlede eterekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk for å gi en gummi (4,67 g), som ble renset ved kolonnekromato-graf i på kiselgel ved bruk av heksan:diklormetan (1:1) som elueringsmiddel, etterfulgt av krystallisasjon av det ønskede materiale fra heksaneter, hvilket gav tittelforbindelsen i form av et. hvitt fast stoff, smp. 181-182°C. 8 (CDCI3) : 0,20 (s, 9H), 4,10 (br.s, 2H) , 7,70 (s, 2H) . MS (termospray): M/Z [M+NH4] 434, 2; CieHnClzFs^Si+Nm krever 434,0.
PREPARAT 12
5- Amino- 3- cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4-etynylpyrazol
Kaliumkarbonat (1,0 g) ble satt til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 11 (2,0 g) i metanol (30 ml). Etter 10 minutter ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordelt mellom eter (100 ml) og vann (100 ml), og deretter ble den organiske fase separert, vasket med saltvann (100 ml), tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel, etterfulgt av krystallisasjon fra eter for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 215-216°C. 5 (CDC13) : 3,49 (s, 1H), 4,20 (br.s, 2H), 7,80 (s, 2H) . MS (termospray): M/Z [M+NH4] 362, 4; Ci3H5Cl2F3N4+NH4 krever 362,0.
PREPARAT 13
4- Acetyl- 5- amino- 3- cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl) pyrazol
p_-Toluensulfonsyre (0,5 g) ble satt til en omrørt oppløs-ning av tittelforbindelsen fra Preparat 12 (0,345 g) i acetonitril (5 ml). Etter ytterligere 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordelt mellom eter (100 ml) og vann (100 ml), og deretter ble den organiske fase separert, vasket suksessivt med mettet vandig natriumbikarbonatopp-løsning og saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (40 g) ved bruk av heksan:diklormetan (1:10) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt krystallinsk fast stoff, smp. 200-201°C. 8 (CDCI3) : 2,65 (s, 3H) , 5,83 (br.s, 2H), 7,82 (s, 2H) . MS
(termospray): M/Z [M+NH4] 380, 4; C13H7CI2F3N4O+NH4 krever 380,03.
PREPARAT 14
4- Acetyl- 3- cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl) pyrazol
t-Butylnitritt (0,0262 ml) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 13 (0,4 g) i tetrahydrofuran (2 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter og deretter påført på en kiselgelkolonne (1,0 g). Eluering med tetrahydrofuran gav tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 166-168°C. 8 (CDCI3) : 2,67 (s, 3H) , 7,80 (s, 2H), 8,12 (s, 1H) . MS (termospray): M/Z [M+NH4] 365, 0; Ci3H6Cl2F3N30+NH4 krever 365,02.
PREPARAT 15
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4-( 1- metyl-etenyl) pyrazol
En 2,5 M oppløsning av n-butyllitium i tetrahydrofuran (0,64 ml) ble satt til en omrørt suspensjon av metyltri-fenylfosfoniumbromid (0,565 g) i vannfri eter (10 ml) for å gi en gul oppløsning, til hvilken man satte en oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 14 (0,5 g) i vannfritt tetrahydrofuran (10 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 30°C i 4 timer, fikk avkjøles og ble fordelt mellom eter (100 ml) og mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (100 ml). Den organiske fase ble separert, tørket og inndampet under redusert trykk, og deretter ble residuet renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av heksan : diklormetan (1:9) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 129-130°C.
8 (CDCI3) : 2,16 (s, 3H) , 5,29 (s, 1H) , 5,80 (s, 1H) , 7,59 (s, 1H), 7,88 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+NH„] 362, 9; C14H8Cl2F3N3+NH4 krever 363, 04.
PREPARAT 16
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- pentafluortiofenyl)- 4-( 2- jod- l- met-oksyetyl) pyrazol
Kvikksølvoksid (0,325 g) og jod (0,381 g) ble satt til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 8 (0,5
g) i metanol (10 ml), og deretter ble den dannede blanding oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, fikk avkjøles og ble
inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel, for å gi tittelforbindelsen i form av et gult fast stoff, smp. 92-94°C. 5 (CDC13) : 3,46 (s, 3H) , 3,54 (m, 2H), 4,49 (t, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,78 (s, 2H).
PREPARAT 17
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- pentafluortiofenyl)- 4-( 1- metoksy-etenyl) pyrazol
1, 8-Diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (0,064 g) ble satt til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 16 (0,2 g) i toluen (10 ml). Etter 18 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordampet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av heksan og deretter heksan:diklormetan (1:5) som elueringsmidler for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 116-118°C. 8 (CDC13) : 3,75 (s, 3H) , 4,45 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 7,78 (s, 2H+1H). MS (termospray): M/Z [M+H] 362, 1; Ci4H8Cl2F3N30+H krever 362,01.
PREPARAT 18
N-[ 3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl) pyrazol- 4- yl-metyliden]- N'-( 4- metylfenylsulfonyl) hydrazin, litiumsalt
En oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 9 (0,333
g) og p-toluensulfonylhydrazin (0,186 g) i tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter, og deretter ble
aktiverte 3Å molekylsiler (2 pelleter, ca. 0,011 g) satt til. Blandingen ble avkjølt til -78°C under nitrogen, og en 2,5 M oppløsning av n-butyllitium i heksan (0,4 ml) ble satt til i løpet av 3 minutter. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble filtrert, og filtratet ble behandlet med heksan (40 ml). Den dannede hvite felning ble samlet ved filtrering og tørket for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff. 8 (DMSO d6) : 2,28 (s, 3H), 7,10 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,28 (s, 2H), MS (termospray): M/Z [M+H] 507,8; Ci<g>HnClzFsNsOzSLi+H krever 508, 02.
PREPARAT 19
5- Amino- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 3- metylpyrazol
3-Aminokrotonnitril (5,0 g) ble satt til en omrørt oppløs-ning av 2,6-diklor-4-trifluormetylfenylhydrazin (15,0 g) i etanol (100 ml), og deretter ble den dannede oppløsning behandlet med konsentrert svovelsyre (1,0 ml) for å danne en hvit fast felning. Blandingen ble oppvarmet under tilba-keløp i 6 timer, fikk avkjøles og ble omrørt i ytterligere 18 timer ved romtemperatur; denne syklus ble gjentatt og deretter ble mer konsentrert svovelsyre (4 ml) satt til. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 8 timer, fikk avkjøles, ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og ble inndampet under redusert trykk. Den dannede orange olje ble fordelt mellom diklormetan (100 ml) og vann (100 ml) og deretter ble den organiske fase tørket, fikk stå ved rom-
temperatur i 18 timer og ble deretter filtrert for å fjerne noe hvitt fast materiale. Filtratet ble inndampet under redusert trykk for å gi en orange olje, som ble triturert med varm heksan. Etter avkjøling avsatte heksanoppløsningen en gul olje, som langsomt krystalliserte for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 80-83°C. Funnet: C 42, 73; H 2,62; N 13,58. CiiH8Cl2F3N3 krever C 42,61; H 2,60; N 13,55%. 8 (CDC13) : 2,25 (s, 3H) , 3,48 (br.s, 2H), 5,52 (s, 1H), 7,70 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M] 310,0; CiiH8Cl2F3N3 krever 310,12.
PREPARAT 20
5- Amino- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4- jod- 3- metylpyrazol
N-Jodsuksinimid (5,5 g) ble satt til en omrørt oppløsning
av tittelforbindelsen fra Preparat 19 (9,0 g) i acetonitril (200 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, fikk stå ved romtemperatur i 18 timer og ble deretter inndampet under redusert trykk.
Residuet ble ekstrahert med varm heksan, og felningen som ble erholdt fra den kjølige heksanoppløsning, ble samlet og tørket for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitaktig fast stoff, smp. 116-118°C. 8 (CDC13) : 2,24 (s, 3H) , 3,68 (br.s, 2H), 7,74 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+H] 435,8; CiiH7Cl2F3IN3+H krever 435, 91.
PREPARAT 21
1-( 2, 6- Diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4- jod- 3- metylpyrazol
t-Butylnitritt (2,33 ml) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 20 (2,85 g) i tetrahydrofuran (35 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer og ble deretter inndampet under redusert trykk.
Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av heksan:diklormetan (1:1) som elueringsmiddel for å gi en gul olje, som ble ytterligere renset på lignende måte ved bruk av heksan:diklormetan (2:1) som elueringsmiddel. Dermed erholdt man tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 118,5-119, 4°C. 5 (CDC13) : 2,18 (s, 3H) , 7,54 (s, 1H), 7,70 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+H] 420,5; CiiH6Cl2F3IN2+H krever 420, 90.
PREPARAT 22
1-( 2, 6- Diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4- etenyl- 3- metylpyrazol
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,1 g) og tri-n-butyl (vinyl) tinn (2 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 21 (2,06 g) i dimetylformamid (25 ml), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C i 2 timer og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom eter og vann, den vandige fase ble separert og ekstrahert med eter (x2), og de samlede organiske oppløsninger ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av heksan: eter (9:1) som elueringsmiddel, etterfulgt av reversfase-HPLC på C18-kiselgel ved bruk av acetonitril:vann:-metanol (40:50:10) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 68,1-68,7°C. 5 (CDC13) : 2,44 (s, 3H), 5,24 (d, 1H) , 5,50 (d, 1H) , 6,62 (dd, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+H] 321,1; Ci3H9Cl2F3N2+H krever 321, 02.
PREPARAT 23
1-( 2, 6- Diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 3, 5- dimetylpyrazol
Pentan-2,4-dion (0,100 g) ble satt til en omrørt oppløsning av 2,6-diklor-4-trifluormetylfenylhydrazin (0,245 g) i eta-noi (4,5 ml) etterfulgt av iseddik (0,5 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel for å gi en opprinnelig fargeløs olje som krystalliserte etter fjerning av overflø-dig løsemiddel under vakuum, for å gi tittelforbindelsen (0,265 g), smp. 87-89°C. 8 (CDC13) : 2,10 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 6,07 (s, 1H), 7,72 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M] 309, 0; C12H9CI2F3N2 krever 309, 12.
PREPARAT 2 4
1-( 2, 6- Diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 3, 5- dimetyl- 4- jodpyrazol
En oppløsning av N-jodsuksinimid (0,158 g) i acetonitril (3 ml) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 23 (0,218 g) i acetonitril (3 ml) ved romtemperatur. Etter ytterligere 27 timer ble reak-sj onsblandingen inndampet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (5 g) ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av en gul olje. 8 (CDC13) : 2,11 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 7,73 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+H] 435,0; Ci2H8Cl2F3IN2+H krever 434, 91.
PREPARAT 25
1-( 2, 6- Diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 3, 5- dimetyl- 4- etenylpyrazol
En oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 24 (1,0
g), tri-n-butyl(vinyl)tinn (2 ml) og tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium(0) (0,1 g) i dimetylformamid (10 ml) ble
omrørt ved 75°C i 2 timer og deretter ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble sekvensielt omrørt ved
75°C i 2 timer, behandlet med tri-n-butyl(vinyl)tinn (2 ml), omrørt ved 75°C i 2 timer, behandlet med tetrakis(tri-fenylfosfin)palladium(0) (0,1 g), omrørt ved 75°C i 2 timer og inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom diklormetan og vann, og deretter ble den organiske
fase separert, vasket suksessivt med vann (x2) og saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk. Det dannede råprodukt ble adsorbert på kiselgel (20 g) og deretter renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (150 g) ved bruk av en elueringsgradient av heksan:diklormetan (100:0 til
0:100) for å gi tittelforbindelsen i form av en gul olje.
(CDC13) : 2,11 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) , 5,23 (d, 1H) , 5,41 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 7,71 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+H] 335, 1; C14H11CI2F3N2+H krever 335, 03.
PREPARAT 2 6
5- Amino- 4- j od- 3- metyl- l-( 2, 4, 6- triklorfenyl) pyrazol
En omrørt oppløsning av 5-amino-3-metyl-l-(2,4,6-triklorfenyl )pyrazol (WO-A-94/13643; 35 g) og N-jodsuksinimid (29
g) i acetonitril (450 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i
1,5 timer, og deretter fikk reaksjonsblandingen avkjøles og
ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble løst opp i diklormetan, og oppløsningen ble vasket suksessivt med vandig natriumtiosulfatoppløsning, vann og saltvann, deretter tørket (Na2S04) og inndamapet under redusert trykk. Det dannede mørke faste stoff ble triturert med heksan for å gi tittelforbindelsen i form av et blekt orangefarget fast stoff, smp. 135-137°C. 5 (CDC13) : 2,25 (s, 3H) , 3,67 (br.s, 2H), 7,49 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+H] 401,4; CioH7Cl3IN3+H krever 401, 88.
PREPARAT 27
4- Jod- 3- metyl- l-( 2 , 4 , 6- triklorfenyl) pyrazol
En oppløsning av t-butylnitritt (12 ml) i vannfritt tetrahydrofuran (50 ml) ble satt dråpevis til en omrørt, forsiktig tilbakeløpende oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 26 (18,11 g) i vannfritt tetrahydrofuran (120 ml). Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og ble inndampet under redusert trykk, og deretter ble residuet renset ved kolon-nekromatograf i på kiselgel ved bruk av heksan og deretter heksan:etylacetat (19:1) som elueringsmiddel for å gi tit-telf orbindelsen i form av et orangefarget fast stoff, smp. 97-99°C. 8 (CDC13) : 2,36 (s, 3H), 7,47 (s, 2H), 7,48 (s, 1H) . MS (termospray): M/Z [M+H] 386,9; Ci0H6Cl3IN2+H krever 386,87.
PREPARAT 2 8
4- Etenyl- 3- metyl- l-( 2, 4, 6- triklorfenyl) pyrazol
En omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 27 (16,62 g), tri-n-butyl(vinyl)tinn (27,27 g) og tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(0) (0,6 g) i vannfritt dimetylformamid (100 ml) ble oppvarmet til 75°C i 2,5 timer. Mer tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,6 g) ble satt til, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 75°C i ytterligere 2 timer og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av heksan og deretter heksan:etylacetat (99:1) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et blekt gult fast stoff, smp. 71-73°C. 5 (CDC13) : 2,40 (s, 3H), 5,19 (d, 1H), 5,49 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 7,47 (s, 2H) , 7,50 (s, 1H) . MS (termospray): M/Z [M+NH4] 287,0; C12H9CI3N2+NH4 krever 286,99.
PREPARAT 29
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4- trifluor-acetylpyrazol
t-Butylnitritt (12,45 ml) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av 5-amino-3-cyano-l-(2,6-diklor-4-trifluor-metylf enyl)-4-trifluoracetylpyrazol (JP-A-8-311036; 30 g) i tetrahydrofuran (250 ml), og blandingen ble omrørt ved 55°C i 16 timer. Ytterligere mengder t-butylnitritt som ble satt til, / senere omrøringsperioder ved 55°C var som følger: 9 ml/7 timer, 6 ml/16 timer, 9 ml/6 timer, 4,75 ml/16 timer, 6 ml/6 timer og 3,5 ml/22 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og ble inndampet under redusert trykk, og deretter ble residuet slått sammen med residuene som ble erholdt fra tre identiske fremstillinger. Rensing ved kolonnekromatografi på kiselgel (1 kg) ved bruk av heksan:diklormetan (6:4) og deretter diklormetan som elueringsmidler gav en gul olje, som etter triturering med heksan (3 x 50 ml) etterfulgt av diklormetan (100 ml), gav tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 124-125°C. 5 (CDC13) : 7,83 (s, 2H), 8,30 (s, 1H). MS (termospray): M/Z [M+H] 401,7; C13H3Cl2F6N30+H krever 401, 96.
PREPARAT 30
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4-( 3, 3, 3- tri-fluorpropen- 2- yl) pyrazol
En 2,5 M oppløsning av n-butyllitium i heksan (0,11 ml) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av metyltrifenyl-fosfoniumjodid (111 mg) i tetrahydrofuran (6 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Den dannede rødaktig brune opp-løsning ble under nitrogen satt dråpevis til en omrørt opp-løsning av tittelforbindelsen fra Preparat 29 (100 mg) i tetrahydrofuran (1 ml) ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 miutter. Vann (30 ml) ble deretter satt til, ekstrahering med eter (50 ml) utført og det organiske ekstrakt ble tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (10 g) ved bruk av heksan:diklormetan (1:1) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 103-104°C. 5 (CDC13) : 6,20 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,80 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+H] 399, 8; Ci4H5Cl2F6N3+H krever 400,0.
PREPARAT 31
3- Cyano- l- ( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4-( 3- trifluormetyl - 1- pyrazolin- 3- yl) pyrazol
En oppløsning av diazometan (40 mmol) i eter (100 ml) ble satt langsomt til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 30 (27 g) i eter (150 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 40 minutter. Mer diazometan (50 mmol) i eter (150 ml) ble satt langsomt til, og reak-sj onsblandingen ble omrørt i ytterligere 16 timer ved romtemperatur. Det overflødige diazometan ble avdestillert, og deretter ble løsemidlet inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff. 5 (CDCI3) : 2,23 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 7,78 (s, 2H), 8,15 (s, 1H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 458,8; Ci5H7Cl2F6N5+NH4 krever 459, 0.
PREPARAT 32
5- Klor- 3- cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4- jodpyrazol
En ca. 1 M oppløsning av nitrosylklorid i diklormetan (2,7 ml) ble satt dråpevis til en omrørt, iskjølt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 1 (1,0 g) i acetonitril (15 ml), og deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløp i 10 minutter og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av heksan:toluen (2:1) og deretter toluen som elueringsmiddel, for å gi tittelforbindelsen i form av et blekt orangefarget fast stoff, smp. 115,7-116,3°C. 8 (CDC13) : 7,80 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+H] 466, 0; C11H2CI3F3IN3+H krever 465, 84.
PREPARAT 33
5- Klor- 3- cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4- etenylpyrazol
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,448 g) ble satt til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 32 (6,0 g) i dimetylformamid (75 ml) ved romtemperatur, etterfulgt 5 minutter senere av en dråpevis tilsetning av tri-n-butyl (vinyl)tinn (11,3 ml). Den dannede blanding ble oppvarmet til 70°C i 18 timer og deretter inndampet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom eter og vann. Den organiske fase ble separert, tørket og inndampet under redusert trykk, og deretter ble det dannede residuum renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av heksan og deretter heksan:diklormetan (2:1) som elueringsmiddel, etterfulgt av krystallisasjon fra heksan for å gi tit-telf orbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 69,8-70,4°C. 5 (CDCI3) : 5,61 (d, 1H) , 6,20 (d, 1H) , 6,56 (dd, 1H), 7,80 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 383,1; C13H5CI3F3N3+NHZ1 krever 382, 98.
PREPARAT 34
5- Amino- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4- jod- 3- tri-fluormetylpyrazol
Erholdes fra 5-amino-l-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-3-trifluormetylpyrazol (WO-A-87/03781) analogt med Preparat 1, i form av et hvitaktig fast stoff, smp. 126°C. 8
(CDC13) : 3,90 (br.s, 2H) , 7,80 (s, 2H) . MS (termospray): M/Z [M+H] 490, 2; CiiH4Cl2F6IN3+H krever 489, 88.
PREPARAT 35
1-( 2, 6- Diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4- jod- 3- trifluormetyl-pyrazol
Ble erholdt fra tittelforbindelsen fra Preparat 34 analogt med Preparat 3, i form av en olje, som stivnet når den fikk stå. Krystallisasjon fra propan-2-ol gav tittelforbindelsen i form av et gult fast stoff, smp. 109-112°C. Funnet: 27, 87; H 0,69; N 6,15. C11H4CI2F6IN3 krever C 27, 82; H 0,64; N 5,90%. 5 (CDCI3) : 7,70 (s, 1H); 7,77 (s, 2H) .
PREPARAT 3 6
1-( 2, 6- Diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4- etenyl- 3- trifluor-metylpyrazol
Erholdes fra tittelforbindelsen fra Preparat 35, analogt med Preparat 4, unntatt at råproduktet ble krystallisert fra heksan og deretter ytterligere renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av eter som elueringsmiddel, etterfulgt av reversfase-HPLC på C18-kiselgel ved bruk av acetonitril:metanol:vann (40:10:50) som elueringsmiddel, etterfulgt av krystallisasjon fra propan-2-ol for å gi tit-telf orbindelsen i form av et blekt gult fast stoff, smp. 95-98°C. 5 (CDCI3) : 5,39 (d, 1H) , 5,65 (d, 1H) , 6,69 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,81 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 391,9;: C13H6C12F6N2+NH4 krever 392,02.
PREPARAT 37
5- Amino- 1-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 3- fenylpyrazol
En oppløsning av 2,6-diklor-4-trifluormetylfenylhydrazin (0,245 g) i etanol (2 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av benzoylacetonitril (0,145 g) i etanol (8 ml), og den dannede oppløsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Iseddik (1 ml) ble satt til, og den dannede blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 6 timer og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (10 g) ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel, etterfulgt av reversfase-HPLC på C18-kiselgel ved bruk av acetonitril:metanol:vann (50:10:40) som elueringsmiddel, for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 141,5-142,5°C. 5 (CDC13) : 3,60 (br.s, 2H) , 6,08 (s, 1H), 7, 30-7, 45 (m, 3H), 7,80 (s, 2H), 7,80-7,85 (m, 2H). MS (termospray): M/Z [M+H] 372, 1; C16HioCl2F3N2+H krever 372,03.
PREPARAT 38
5- Amino- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4- jod- 3- fenylpyrazol
Erholdes fra'tittelforbindelsen fra Preparat 37 analogt med Preparat 1, unntatt at reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer, i form av et gult fast stoff, smp. 162-164°C.
(CDCI3) : 3,80 (br.s, 2H) , 7,35 (m, 3H) , 7,78 (s, 2H) , 7,95 (m, 2H) . MS (termospray): M/Z [M+H] 498, 1; C16H9CI2F3IN3+H krever 497,93.
PREPARAT 39
1-( 2, 6- Diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4- jod- 3- fenylpyrazol
En oppløsning av t-butylnitritt (3,0 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble i løpet av 30 minutter satt dråpevis til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 38 (2,5 g) i tetrahydrofuran (50 ml) ved 65°C. Etter ytterligere 3 timer ved 65°C, fikk reaksjonsblandingen avkjøles, ble holdt ved romtemperatur i 18 timer og ble deretter inndampet under redusert trykk. Den dannede olje ble renset ved to kolonnekromatografiske trinn på kiselgel, den første gangen ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel og deretter sekvensielt heksan, heksan:etylacetat (95:5) og heksan : etylacetat (90:10) som elueringsmiddel, for å gi tit-telf orbindelsen i form av et kremfarget fast stoff, smp. 88-89°C. 5 (CDCI3) : 7,45 (m, 3H) , 7,70 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,95 (m, 2H). MS (termospray): M/Z [M+H] 482,8; Ci6H8Cl2F3IN2+NH krever 482, 91.
PREPARAT 4 0
1-( 2, 6- Diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4- etenyl- 3- fenylpyrazol
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,07 g) ble satt til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 39 (1,0 g) i dimetylformamid (12 ml) ved romtemperatur, etterfulgt 10 minutter senere av tri-n-butyl(vinyl)tinn (1,8 : ml). Den dannede blanding ble oppvarmet til 70°C i 6 timer, fikk stå ved romtemperatur i 18 timer og ble deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom diklormetan (50 ml) og vann (50 ml), og deretter ble den organiske fase separert, tørket (MgSCU) og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved to kolonnekromatografiske behandlinger på kiselgel, den første ved bruk av en elueringsgradient av etylacetat i heksan og den andre ved bruk av en elueringsgradient av eter i heksan, for å gi tittelforbindelsen i form av en gul olje. 8 (CDCI3) : 5,25 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,75 (m, 5H) . MS (termospray): M/Z [M+H] 383,3; C18H11CI2F3N2+H krever 383,03.
PREPARAT 41
5- Amino- 4- klordifluoracetyl- 3- cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl) pyrazol
Klordifluoreddiksyreanhydrid (30,37 g) ble satt dråpevis til en omrørt, iskjølt oppløsning av 5-amino-3-cyano-l-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)pyrazol (EP-A-0295117; 20,0 g) i pyridin (200 ml), og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Den dannede blanding ble inndampet ved fjerning av pyridin (150 ml) under redusert trykk, og deretter helt i omrørt is/vann (500 ml). pH-verdien av denne blanding ble justert til 1 ved en dråpevis tilsetning av konsentrert saltsyre (30 ml) under omrøring, og ekstrahering med etylacetat (2 x 500 ml) ble utført. De sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (500 ml), tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk. Residuet ble løst opp i en blanding av tetrahydrofuran (200 ml) og vann (50 ml), deretter ble oppløsningen oppvarmet til 60°C i 16 timer og fikkaderetter avkjøles, og hovedparten av tetrahydrofuranet ble fjernet ved inndamping under redusert trykk. Ekstrahering med etylacetat (2 x 300 ml) ble utført, og deretter ble de sammenslåtte organiske ekstrakter vasket sekvensielt med vann (100 ml) og saltvann (2 x 100 ml), tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk. Det dannede residuum ble krystallisert fra propan-2-ol for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 225-226°C. 8 (CDCI3) : 6,08 (br.s, 2H) , 7,84 (s, 2H) . MS (termospray): M/Z [M+NH4] 450, 1; Ci3H4Cl3F5N40+NH4 krever 450,0.
PREPARAT 42
4- Klordifluoracetyl- 3- cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl) pyrazol
t-Butylnitritt (12,45 ml) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 41 (13,7 g) i tetrahydrofuran (100 ml), og blandingen ble oppvarmet til 60°C i 22 timer, fikk avkjøles og ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (50 g) ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel, etterfulgt av triturering med heksan (5 x 50 ml) og krystallisasjon fra diklormetan for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 124-125°C. 8 (CDC13) : 7,83 (s, 2H), 8,27 (s, 1H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 435,2; C13H3CI3F5N3O+NH4 krever 435,0.
PREPARAT 4 3
4-( 3- Klor- 3, 3- difluorpropen- 2- yl)- 3- cyano- l-( 2, 6- diklor- 4-trifluormetylfenyl) pyrazol
En 2,5 M oppløsning av n-butyllitium i heksan (3,8 ml) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av metyltrifenyl-fosfoniumjodid (3,817 g) i tetrahydrofuran (20 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Den dannede rødaktig brune opp-løsning ble under nitrogen satt dråpevis til en omrørt opp-løsning av tittelforbindelsen fra Preparat 42 (3,95 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Vann (50 ml) ble deretter satt til, ekstrahering med eter (2 x 50 ml) utført, og de sammenslåtte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekroma-tograf i på kiselgel (100 g) ved bruk av heksan:diklormetan (1:1) som elueringsmiddel etterfulgt av krystallisasjon fra propan-2-ol for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 113-114°C. 8 (CDC13) : 6,12 (s, 1H), 6,20
(s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,80 (s, 1H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 433, 0; C14H5C13F5N3+NH4 krever 433,0.
PREPARAT 4 4
4- ( 3- Klordifluormetyl- l- pyrazolin- 3- yl)- 3- cyano- l-( 2, 6-diklor- 4- trifluormetylfenyl) pyrazol
En oppløsning av diazometan i eter (7,0 ml; 2,3 mmol) ble satt langsomt til en oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 43 (800 mg) i eter (10 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 1 time. Det overflødige diazometan og løsemiddel ble inndampet under en stadig strøm av nitrogen for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff. 5 (CDCI3) : 2,27 (m, 1H) , 2,58 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 7,75 (s, 2H), 8,06 (s, 1H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 474, 8; Ci5H7Cl3F5N5+NH4 krever 475, 0.
PREPARAT 4 5
5- Amino- 3- cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4- pro-panoylpyrazol
p-Toluensulfonsyremonohydrat (2,92 g) ble satt til en omrørt oppløsning av 5-amino-3-cyano-l-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-4-(prop-l-yn-l-yl)pyrazol (WO-A-97/07102; 2,1 g) i acetonitril (40 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ytterligere p-toluensulfonsyremonohydrat (1,) ble satt til, og denne blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Ytterligere acetonitril (20 ml) og ytterligere p-toluensulfonsyremonohydrat (1,0 g) ble satt til, og omrøringen ble fortsatt i 1 time, hvoretter reaksjonsblandingen ble helt i mettet vandig natriumbikar-bonatoppløsning (500 ml) og ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (100 ml), tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk, og deretter ble residuet renset ved kolonne-
kromatografi på kiselgel (70 g) ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et blekt brunt fast stoff, smp. 167-169°C. 5 (CDC13) : 1,26 (t, 3H), 3,03 (q, 2H), 5,83 (br.s, 2H), 7,80 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+H] 377,2; Ci4H9Cl2F3N40+H krever 377,0.
PREPARAT 4 6
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4- propanoyl-pyrazol
t-Butylnitritt (0,66 ml) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 45 (1,2 g) i tetrahydrofuran (30 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ytterligere t-butylnitritt (0,3 ml) ble satt til, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved 60°C i 10 minutter, fikk avkjøles og ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (50 g) ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et meget blekt gult fast stoff, smp. 143°C. 5 (CDC13) : 1,28 (m, 3H) , 3,01 (q, 2H), 7,80 (s, 2H), 8,15 (s, 1H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 379, 3; C14H8C12F3N30+NH4 krever 379,0.
PREPARAT 4 7
4- ( But- l- en- 2- yl)- 3- cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl) pyrazol
Erholdes fra tittelforbindelsen fra Preparat 46 analogt med Preparat 43, men ved bruk av heksan:diklormetan (2:3) som kromatografisk elueringsmiddel, og uten noen påfølgende krystallisasjon, i form av et hvitt fast stoff, smp. 104-105°C. 5 (CDCI3) : 1,19 (t, 3H) , 2,47 (q, 2H), 5,29 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,79 (s, 2H). MS (elektrospray) : M/Z [M+H] 360,1; Ci5H10Cl2F3N3+H krever 360, 0.
PREPARAT 4 8
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4- pentafluor-propanoylpyrazol
En 2,5 M oppløsning av n-butyllitium i heksan (2,78 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 3 (3,0 g) i tetrahydrofuran (80 ml) ved -80°C under nitrogen, med en slik hastighet at temperaturen for reaksjonsblandingen ikke overskred -73°C. Blandingen ble omrørt ved -73°C i 10 minutter, og deretter ble en oppløs-ning av metylpentafluorpropionat (0,89 ml) i tetrahydrofuran (5 ml) satt til med en slik hastighet at temperaturen for reaksjonsblandingen ikke overskred -75°C. Etter full-ført tilsetning fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur i løpet av 1,5 timer, og deretter ble vann (100 ml) satt til og den dannede blanding ble ekstrahert med etylacetat (2 x 80 ml). De sammenslåtte organiske sjikt ble tørket
(Na2S04) og inndampet under redusert trykk, og deretter ble residuet renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (150 g) ved bruk av heksan:diklormetan (1:9) som elueringsmiddel og ytterligere renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (50 g) ved bruk av heksan:eter (9:1) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp.
120°C. 8 (CDC13) : 7,80 (s, 2H) , 8,25 (s, 1H) . MS (termospray): M/Z [M+NH4] 468, 9; Ci4H3Cl2F8N30+NH4 krever 469, 0.
PREPARAT 4 9
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4-( 3, 3, 4, 4, 4-pentafluorbut- l- en- 2- yl) pyrazol
Erholdes fra tittelforbindelsen fra Preparat 48 analogt med Preparat 43, men uten noen post-kromatografisk krystallisasjon, i form av et hvitt fast stoff, smp. 107-108°C. 8 (CDCI3) : 6,23 (s, 1H), 6,43 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,79 (s, 2H) . MS (elektrospray) : M/Z [M+H] 450, 0; C15H5Cl2F8N3+H krever 450,0.
PREPARAT 50
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4-( 3- pentafluoretyl- 1- pyrazolin- 3- yl) pyrazol
Erholdes fra tittelforbindelsen fra Preparat 49, analogt med Preparat 44, i form av et hvitt fast stoff. 8 (CDC13) : 2,26 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 4,83 (m, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,98 (s, 1H). MS (termospray): M/Z [M+H] 491,8; C16H7C12F8N5+H krever 492,0.
PREPARAT 51
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4- heptafluor-butanoylpyrazol
Erholdes fra tittelforbindelsen fra Preparat 3 og metyl-heptafluorbutyrat, analogt med Preparat 48 men ved bruk av heksan:eter (2:3) som elueringsmiddel i det første kromato-grafiske rensetrinn og en elueringsgradient av heksan:eter (19:1 til 9:1) i det andre slike trinn, i form av et blekt gult fast stoff, smp. 102-103°C. 8 (CDC13) : 7,80 (s, 2H), 8,24 (s, 1H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 518,7; Ci5H3Cl2FioN30+NH4 krever 519,0.
PREPARAT 52
3- Cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4-( 3, 3, 4, 4, 5, 5, 5- heptafluorpent- l- en- 2- yl) pyrazol
Erholdes fra tittelforbindelsen fra Preparat 51, analogt med Preparat 43 men ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel i et første kromatografisk rensetrinn og heksan:-diklormetan (1:1) som elueringsmiddel i et andre slike trinn, uten noen påfølgende krystallisasjon, i form av et hvitt fast stoff, smp. 109-110°C. 5 (CDCI3) : 6,24 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,80 (s, 2H). MS (elektrospray) : M/Z [M+H] 500,0; Ci6H5Cl2F10N3+NH krever 500;0.
PREPARAT 53
3- Cyano- 1-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4-( 3- heptafluorpropyl- l- pyrazolin- 3- yl) pyrazol
Erholdes fra tittelforbindelsen fra Preparat 52, analogt med Preparat 44, i form av et hvitt fast stoff. 8 (CDC13) : 2,36 (m, 1H), 2,58 (m, 1H) , 4,80 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,98 (s, 1H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 559, 3; C17H7Cl2Fi0N5+NH4 krever 559,0 PREPARAT 54 5- Amino- 3- cyano- l-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4-( 3, 3, 3- trifluorpropen- 2- yl) pyrazol En oppløsning av 3, 3, 3-trifluorpropen-2-yl-sinkbromid:-N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin-kompleks i tetrahydrofuran (J. Org. Chem., 1991, 56, 7336; 4,5.ml; 5 mmol) ble satt til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 1 (1,0 g) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (60 mg) i vannfritt tetrahydrofuran (1,0 ml), under nitrogen, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 55°C i 20 timer, fikk avkjøles og ble helt i omrørt heksan (50 ml).. Den dannede blanding ble filtrert, filterputen ble vasket med eter (50 ml) og de sammenslåtte organiske oppløsninger ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved to kolonne-kromatograf iske behandlinger på kiselgel (40 g, deretter 10 g), først ved bruk av heksan:eter:diklormetan (4:1:1) som elueringsmiddel og deretter sekvensielt heksan, heksan:-eter: (4:1) og heksan:eter:diklormetan (4:1:1) som elueringsmiddel, for å gi tittelforbindelsen i form av et meget
blekt gult fast stoff, smp. 147-148°C. 5 (CDCI3) . 3,93 (br.s, 2H), 5,96 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+H] 415,0; Ci4H6Cl2F6N4+H krever 415,0.
PREPARAT 55
5- Amino- 3- cyano- 1-( 2, 6- diklor- 4- trifluormetylfenyl)- 4-( 3-trifluormetyl- 1- pyrazolin- 3- yl) pyrazol
Erholdes fra tittelforbindelsen fra Preparat 54, analogt med Preparat 44, i form av et hvitt fast stoff. 8 (CDCI3) : 2,28 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 4,77 (br.s, 2H), 4,77 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,82 (s, 1H). MS (termospray): M/Z [M+H] 457, 0; CisHeCIzFeNe+H krever 457, 0.
PREPARAT 56
5- Amino- 1-[( 3- klor- 5- trifluormetyl) pyridin- 2- yl]- 3- cyano- 4-- j odpyrazol
N-Jodsuksinimid (10 g) ble satt til en omrørt oppløsning av 5-amino-l-[(3-klor-5-trifluormetyl)pyridin-2-yl]-3-cyano-pyrazol (EP-A-0500209; 7,91 g) i acetonitril (100 ml) ved romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk, det gjenværende faste stoff ble løst opp i diklormetan, og den dannede oppløsning ble vasket suksessivt med vandig natriumtiosulfatoppløsning (x2), vann og mettet saltvann, tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen i form av et lyserødt fast stoff, smp. 107-108°C. 8 (CDC13) 5,15 (br.s, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,67 (s, 1H). MS (termospray): M/Z [M+H] 413,1; CioH4ClF3IN5+H krever 412,9.
PREPARAT 57
1-[( 3- Klor- 5- trifluormetyl) pyridin- 2- yl]- 3- cyano- 4- jodpyrazol
En oppløsning av t-butylnitritt (7,2 ml) i tetrahydrofuran (30 ml) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av tittelforbindelsen fra Preparat 56 (12,5 g) i tetrahydrofuran (90 ml) som ble forsiktig oppvarmet til tilbakeløpstemperatu-ren, og deretter fikk reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av heksan:etylacetat (4:1) som elueringsmiddel for å gi tit-telf orbindelsen i form av et gult fast stoff, smp. 104-107°C. (CDCI3) : 8,20 (s, 1H), 8,70 (s, 1H) . MS (termospray): M/Z [M+H] 397,8; C10H3CIF3IN4+H krever 397, 9.
PREPARAT 58
1- [ ( 3- Klor- 5- trifluormetyl) pyridin- 2- yl]- 3- cyano- 4- etenylpyrazol
Tri-n-butyl(vinyl) tinn (9,19 g) og tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium(0) (0,3 g) ble satt til en omrørt oppløs-ning av tittelforbindelsen fra Preparat 57 (10,50 g) i dimetylformamid (100 ml) ved romtemperatur under nitrogen, og den dannede blanding ble oppvarmet til 75°C i 16 timer og fikk deretter avkjøles. Blandingen ble inndampet under redusert trykk, residuet ble fordelt mellom diklormetan og vann, og deretter ble den separerte organiske fase vaskes suksessivt med vann (x3) og mettet saltvann, tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av heksan:etylacetat (9:1) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff, smp. 57,5-58,5°C. 5 (CDCI3) : 5,50 (d, 1H), 5,97 (d, 1H) , 6,65 (dd, 1H) , 8,20
(s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) . MS (termospray): M/Z [M+H] 297,9; Ci2H6ClF3N4+H krever 298,0.
PREPARAT 5 9
5- Amino- 3- cyano- 4- jod- 1-( 2, 4, 6- triklorfenyl) pyrazol
N-Jodsuksinimid (17,67 g) ble satt porsjonsvis til en omrørt oppløsning av 5-amino-3-cyano-l-(2,4,6-triklorfenyl)pyrazol (US 5.232.940; 22,5 g) i acetonitril (300 ml), og den dannede blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble delvis renset ved kromatografi på kiselgel (800 g) ved bruk av en elueringsgradient av diklormetan:etylacetat (100:0 til 0:100) for å danne et blekt brunt fast stoff, som ble ytterligere renset som følger. Triturering med heksan (25 ml) gav et residuum, som ble løst opp i diklormetan (500 ml). Denne oppløsning ble vasket med vann (500 ml), det vandige vaskevann ble tilbakevasket med etylacetat (500 ml), og de sammenslåtte organiske oppløsninger ble tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen i form av et blekt brunt fast stoff. 8 (DMSO d6): 6,28 (br.s, 2H), 7,98 (s, 2H). MS (termospray): M/Z [M+H] 413,0; Ci0H4Cl3IN4+H krever 412,9.
PREPARAT 60
3- Cyano- 4- jod- 1-( 2, 4, 6- triklorfenyl) pyrazol
t-Butylnitritt (7,13 ml) ble i løpet av 5 minutter satt dråpevis til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra Preparat 59 (15,5 g) i tetrahydrofuran (400 ml), og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time, oppvarmet til 60°C i 40 minutter, fikk avkjøles og ble inndampet under redusert trykk. Det dannede blekt røde faste stoff ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (500
g) ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen i form av et meget blekt gult fast stoff. 6 (CDCI3) 7,52 (s, 2H), 7,67 (s, 1H). MS (termospray): M/Z [M+NH4] 414,8; C10H3CI3IN3+NH4 krever 414,9.
PREPARAT 61
3- Cyano- 4- etenyl- l-( 2, 4, 6- triklorfenyl) pyrazol
En blanding av tittelforbindelsen fra Preparat 60 (10,8 g), tri-n-butyl(vinyl)tinn (20 ml), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) (1,0 g) og dimetylformamid (60 ml) ble omrørt ved 75°C i 3 timer, fikk avkjøles og ble helt'i omrørt vann (100 ml). Den dannede blanding ble ekstrahert med eter (2 x 150 ml), og de sammenslåtte ekstrakter ble vasket med vann (50 ml) og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved triturering med heksan (3 x 25 ml), etterfulgt av kolonnekromatografi på kiselgel (200 g) ved bruk av en elueringsgradient av heksan:etylacetat (100:0 til 50:50) og deretter krystallisasjon fra heksan:diklormetan for å gi tittelforbindelsen i form av et meget blekt grått fast stoff. 5 (CDCI3) : 5,46 (d, 1H) , 5,92 (d, 1H), 6,63 (dd,
1H) , 7,51 (s, 2H), 7,62 (s, 1H) . MS (termospray): M/Z [M+NH4] 315,0; Ci2H6Cl3N3+NH4 krever 315,0.

Claims (24)

1. Forbindelse med formel (I):R<2>R<4 > \—/(i) k eller et farmasøytisk, veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk, veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabelt solvat av forbindelsen eller saltet, hvor R<1> betyr 2,4,6-trisubstituert fenyl hvor 2- og 6-sub- stituentene hver uavhengig velges fra halogen, og 4-substituenten velges fra Ci- til C4-alkyl som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, Ci- til C4-alkoksy som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, S(0)nCi- til C4-alkyl som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, halogen og pentafluortio; eller 3,5-disubstituert pyridin-2-yl hvor 3-substituenten er halogen og 5-substituenten velges fra Ci- til C4-alkyl som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, Ci- til C4-alkoksy som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, S(0)nCi- til C4-alkyl som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, halogen og pentafluortio; R3 betyr Ci- til C4-alkyl som valgfritt kan være substituert med hydroksy"eller med ett eller flere halogenatomer; cyano, Ci- til Cs-alkanoyl eller fenyl; R<5> betyr hydrogen, Cx- til C4-alkyl, amino eller halogen; R2 og R4 hver uavhengig velges fra hydrogen, Ci- til C4-alkyl, fluor, klor og brom, eller sammen med kar-bonatomet•som de er bundet til, danner en C3- til C6-cykloa1kylgruppe; R6 og R<8> hver uavhengig velges fra hydrogen, Ci- til C4-alkyl, fluor, klor og brom; eller når R<2> og R<4> ikke utgjør en del av en cykloalkylgruppe, kan R<2> og R<6> sammen med karbonatomene som de er forbundet til, danne en C5- til C7-cykloalkylgruppe; R7 betyr hydrogen, Cx- til- C4-alkyl som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, eller Cx- til C4-alkoksy; og n betyr 0, 1 eller 2.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> betyr 2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl, 2,6-diklor-4-pentafluortiofenyl, 2,4,6-triklorfenyl eller 3-klor-5-trifluormetylpyridin-2-yl; R<3 >betyr metyl, etyl, prop-2-yl, 1-hydroksyetyl, 2-hydroksy-prop-2-yl, difluormetyl, diklormetyl, trifluormetyl, cyano, formyl, acetyl eller fenyl; R<5> betyr hydrogen, metyl, amino eller klor; R<2> og R<4> hver uavhengig velges fra hydrogen, metyl, fluor, klor og brom, eller sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en cyklopropyl-, cyklobutyl-eller cyklopentylgruppe; R<6> og R<8> hver uavhengig velges fra hydrogen, metyl, klor og brom; eller når R<2> og R<4> ikke er en del av en cykloalkylgruppe, kan R<2> og R<6> sammen med karbonatomene som de er bundet til, danne en cyklopentan-eller cykloheksangruppe; og R<7> betyr hydrogen, metyl, etyl, trifluormetyl, klordifluormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl eller metoksy.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor R<1> betyr 2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl, 2, 6-diklor-4-pentafluortiofenyl eller 3-klor-5-trifluormetylpyridin-2-yl; R<3> betyr cyano; R<5 >betyr hydrogen eller amino; R<2> og R<4> er like og betyr hydrogen, klor eller brom; R<6> og R8 betyr hydrogen; og R<7> betyr hydrogen, trifluormetyl eller klordifluormetyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor forbindelsen med formel (I) velges fra 3-cyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-diklor-4-trifluor-metylf enyl )pyrazol; (-)-3-cyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)pyrazol ; 3-cyano-l-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-4-(1-trifluor-metylcyklopropyl)pyrazol ; 3-cyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-diklor-4-penta-fluortiofenyl)pyrazol;
3- cyano-4-(2,2-diklorcyklopropyl)-1-(2,6-diklor-4-trifluor-metylf enyl )pyrazol;
4- (1-klordifluormetylcyklopropyl)-3-cyano-l-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)pyrazol ; 1-[(3-klor-5-trifluormetyl)pyridin-2-yl]-3-cyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)pyrazol;
5- amino-3-cyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)pyrazol; 5-amino-3-cyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-diklor-4-pentafluortiofenyl)pyrazol; 5-amino-3-cyano-4-(2,2-diklorcyklopropyl)-1-(2,6-diklor-4-pentafluortiofenyl)pyrazol; og 5-amino-3-cyano-l-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-4-(1-trifluormetylcyklopropyl)pyrazol.
5. Veterinærmedisinsk eller landbruks-formulering omfattende en forbindelse med formel (I) eller et veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabelt salt derav eller et veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabelt solvat av forbindelsen eller saltet, sammen med en veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabel tynner eller bærer.
6. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk akseptabelt solvat av forbindelsen eller saltet, sammen med en farmasøytisk akseptabel tynner eller bærer.
7. Veterinærmedisinsk eller landbruks-formulering ifølge krav 5, eller en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, som er tilpasset en topisk administrasjon.
8. Forbindelse med formel (I) eller et veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabelt salt derav eller et veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabelt solvat av forbindelsen eller saltet, eller en veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabel formulering som inneholder noe av det ovennevnte, for bruk som parasitticid.
9. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk akseptabelt solvat av forbindelsen eller saltet, eller en farmasøytisk sammensetning som inneholder noe av det ovennevnte, for anvendelse som legemiddel.
10. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt solvat av forbindelsen eller saltet, eller en farma-søytisk sammensetning eller veterinærmedisinsk formulering som inneholder noe av det ovennevnte, ved fremstilling av et parasitticidalt medikament for mennesker eller dyr.
11. Forbindelse med formel (VII): hvor Ar betyr fenyl eller naftyl, som begge valgfritt kan være substituert med Ci- til C4-alkyl, Ci- til C4-alkoksy eller halogen; R5 betyr hydrogen, Ci- til C4-alkyl eller halogen; R<7> betyr hydrogen eller Cx- til C4-alkyl som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer; og R<1> og R<3> har betydningene som ble angitt i krav 1.
12. Forbindelse ifølge krav 11, hvor Ar betyr 4-metylfenyl.
13. Anvendelse av forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-12 ved fremstilling av et medikament som er egnet til behandling av et parasittisk angrep hos et individ (innbefattende et menneske), hvor medikamentet omfatter virksom mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt solvat av forbindelsen eller saltet, eller en farmasøytisk sammensetning eller veterinærmedisinsk formulering som inneholder noe av det ovennevnte.
14. Anvendelse av forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-12 ved fremstilling av en sammensetning som er egnet til behandling av et parasittisk angrep på et fysisk område, hvor området behandles med en virksom mengde av en forbindelse med formel (I) eller et veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabelt salt derav eller et veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabelt solvat av forbindelsen eller saltet, eller en veterinærmedisinsk eller landbruksmessig formulering som inneholder noe av det ovennevnte.
15. Anvendelse ifølge krav 14, hvor området er huden eller pelsen av et dyr, eller en plante-overflate, eller jorden omkring planten som skal behandles.
16. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I): eller et farmasøytisk, veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk, veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabelt solvat av forbindelsen eller saltet, hvor R<1> betyr 2,4,6-trisubstituert fenyl hvor 2- og 6-sub- stituentene hver uavhengig velges fra halogen, og 4-substituenten velges fra Ci- til C4-alkyl som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, Ci- til C4-alkoksy som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, S(0)nCi~ til C4-alkyl som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, halogen og pentafluortio; eller 3,5-disubstituert pyridin-2-yl hvor 3-substituenten er halogen og 5-substituenten velges fra Ci- til C4-alkyl som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, Ci- til C4-alkoksy som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, S(0)nCi- til C4-alkyl som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, halogen og pentafluortio; R3 betyr Ci- til C4-alkyl som valgfritt kan være substituert med hydroksy eller med ett eller flere halogenatomer; cyano, Ci- til C5-alkanoyl eller fenyl; R5 betyr hydrogen, Ci- til C4-alkyl, amino eller halogen; R2 og R<4> hver uavhengig velges fra hydrogen, Ci- til C4-alkyl, fluor, klor og brom, eller sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en C3- til C6-cykloalkylgruppe; R6 og R<8> hver uavhengig velges fra hydrogen, Ci- til C4-alkyl, fluor, klor og brom; eller når R<2> og R<4> ikke utgjør en del av en cykloalkylgruppe, kan R<2> og R<6> sammen med karbonatomene som de er forbundet til, danne en C5- til Cv-cykloalkylgruppe; R7 betyr hydrogen, Ci- til C4-alkyl som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, eller Ci- til C4-alkoksy; og n betyr 0, 1 eller 2, omfattende behandling av en forbindelse med formel (II): hvor R<1>, R<3>, R<5>, R6, R7 og R<8> har betydningene som ble angitt ovenfor for formel (I), (a) når R2 og R4 enten begge betyr klor eller begge betyr brom, (i) med kloroform eller bromoform i form av en base, eller (ii) med et aryltriklormetyl- eller aryltribrommetyl-kvikksølvderivat under termolytiske betingelser; eller (b) når R2 og R4 hver uavhengig betyr hydrogen eller Ci-til C4-alkyl, (i) med det tilsvarende diazoalkan i nærvær av en overgangsmetal1katalysator, eller (ii) i et første trinn med det tilsvarende diazoalkan i fravær av en overgangsmetallkatalysator, etterfulgt i et andre trinn av termolyse av pyrazolinmellomproduktet; valgfritt etterfulgt av dannelsen av et farmasøytisk, veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabelt salt av det ønskede produkt eller et farmasøytisk, veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabelt solvat av forbindelsen eller saltet.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, hvor i tilfelle (a) (i) basen er en konsentrert vandig oppløsning av et alkalimetallhydroksid og omsetningen utføres under fase-overføringskatalytiske betingelser ved bruk av et kvaternært ammoniumsalt som katalysator i et egnet løsemiddel ved fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen av reaksjonsmediet; i tilfelle (a) (ii) reagensmidlet er enten fenyltriklormetylkvikksølv eller fenyltribrommetylkvikksølv og omsetningen utføres i et egnet løsemiddel ved fra 60-75°C; i tilfelle (b) (i) når R<2> og R<4> begge betyr hydrogen, diazoalkanet er diazometan, katalysatoren er palladium(II)acetat og omsetningen utføres i et egnet løsemiddel ved omkring romtemperatur; og i tilfelle (b) (ii) når R<2> og R<4> begge betyr hydrogen, diazoalkanet i det første trinn er diazometan og omsetningen utføres i et egnet løsemiddel ved omtrent romtemperatur, og i det andre trinn, termolysen av det isolerte pyrazolin utføres i et egnet løsemiddel ved fra 135-145°C.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, hvor i tilfelle (a) (i) basen er en konsentrert vandig oppløsning av natriumhydroksid, katalysatoren er benzyltrietylammoniumklorid og løsemidlet er diklormetan, valgfritt i nærvær av en liten mengde etanol; i tilfelle (a) (ii) løsemidlet er toluen, xylen eller en blanding derav; i tilfelle (b) (i) løsemidlet er eter; og i tilfelle (b) (ii)'løsemidlet i det første trinn er eter og i det andre trinn er xylen.
19. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 16, omfattende termolyse av et alka-limetallsaltderivat av en forbindelse med formel (VII): hvor Ar betyr fenyl eller naftyl, som begge valgfritt kan være substituert med Ci- til C4-alkyl, Ci- til C4-alkoksy eller halogen; R5 betyr hydrogen, Ci- til Cj-alkyl eller hlaogen; R7 betyr hydrogen eller Ci- til C4-alkyl som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer; og R<1> og R3 har betydningene som ble angitt i krav 16, i nærvær av en forbindelse med formel (VIII): hvor R<2>, R<4>, R6 og R<8> har betydningene som ble angitt i krav 16, i nærvær av en overgangsmetallkatalysator, valgfritt i et egnet løsemiddel, valgfritt under trykk; valgfritt fulgt av dannelsen av et farmasøytisk, veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabelt salt av det ønskede produkt, eller et farmasøytisk, veterinærmedisinsk eller landbruksmessig akseptabelt solvat av forbindelsen eller saltet.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, hvor overgangsmetall-katalysatoren er rhodium(II)acetat, løsemidlet er diklormetan og omsetningen utføres ved et trykk fra 100 kPa til 2760 kPa og en temperatur fra romtemperatur til 80°C.
21. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 19 og 20, hvor Ar betyr 4-metylfenyl.
22. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 16-21, hvor R<1 >betyr 2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl, 2,6-diklor-4-penta-fluortiofenyl, 2,4,6-triklorfenyl eller 3-klor-5-trifluor-metylpyridin-2-yl; R3 betyr metyl, etyl, prop-2-yl, 1-hydroksyetyl, 2-hydroksyprop-2-yl, difluormetyl, diklormetyl, trifluormetyl, cyano, formyl, acetyl eller fenyl; R<5> betyr hydrogen, metyl, amino eller klor; R<2> og R<4> hver uavhengig velges fra hydrogen, metyl, fluor, klor og brom, eller sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en cyklopropyl-, cyklobutyl- eller cyklopentylgruppe; R<6> og R<8> hver uavhengig velges fra hydrogen, metyl, klor og brom; eller når R<2> og R<4> ikke er en del av en cykloalkylgruppe, kan R<2 >og R<6> sammen med karbonatomene som de er bundet til, danne en cyklopentan- eller cykloheksangruppe; og R7 betyr hydrogen, metyl, etyl, trifluormetyl, klordifluormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl eller metoksy.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 22, hvor R<1> betyr 2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl, 2,6-diklor-4-pentafluortio-fenyl eller 3-klor-5-trifluormetylpyridin-2-yl; R<3> betyr cyano; R<5> betyr hydrogen eller amino; R<2> og R<4> er like og betyr hydrogen, klor eller brom; R<6> og R<8> betyr hydrogen; og R<7> betyr hydrogen, trifluormetyl eller klordifluormetyl.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 23, hvor produktet med formel (I) velges fra 3-cyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-diklor-4-trifluor-metylf enyl ) pyrazol ; (-)-3-cyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)pyrazol; 3-cyano-l-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-4-(1-trifluor-metylcyklopropyl)pyrazol; 3-cyano-l-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-4-(1-trifluor-metylcyklopropyl)pyrazol ; 3-cyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-diklor-4-pentå-fluortiofenyl)pyrazol; 3- cyano-4-(2,2-diklorcyklopropyl)-1-(2,6-diklor-4-trifluor-metylf enyl)pyrazol; 4- (1-klordifluormetylcyklopropyl)-3-cyano-l-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)pyrazol; 1-[(3-klor-5-trifluormetyl)pyridin-2-yl]-3-cyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)pyrazol ; 5- amino-3-cyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)pyrazol; 5-amino-3-cyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-diklor-4-pentafluortiofenyl)pyrazol; 5-amino-3-cyano-4-(2,2-diklorcyklopropyl)-1-(2,6-diklor-4-pentafluortiofenyl)pyrazol; og 5-amino-3-cyano-l-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-4-(1-trifluormetylcyklopropyl)pyrazol.
NO19992732A 1996-12-05 1999-06-04 Parasitticidale forbindelser NO313518B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9625290.3A GB9625290D0 (en) 1996-12-05 1996-12-05 Parasiticidal agents
GBGB9702235.4A GB9702235D0 (en) 1997-02-04 1997-02-04 Parasiticidal agents
GBGB9712045.5A GB9712045D0 (en) 1997-06-10 1997-06-10 Parasiticidal agents
PCT/EP1997/006697 WO1998024767A1 (en) 1996-12-05 1997-11-25 Parasiticidal pyrazoles

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO992732D0 NO992732D0 (no) 1999-06-04
NO992732L NO992732L (no) 1999-08-05
NO313518B1 true NO313518B1 (no) 2002-10-14

Family

ID=27268619

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19992732A NO313518B1 (no) 1996-12-05 1999-06-04 Parasitticidale forbindelser
NO992736A NO992736D0 (no) 1996-12-05 1999-06-04 Ikke oppgitt

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO992736A NO992736D0 (no) 1996-12-05 1999-06-04 Ikke oppgitt

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6075043A (no)
EP (1) EP0946515B1 (no)
JP (2) JP3950483B2 (no)
KR (1) KR100354311B1 (no)
CN (1) CN1106386C (no)
AR (1) AR013879A1 (no)
AT (1) ATE233736T1 (no)
AU (1) AU720705B2 (no)
BG (1) BG64127B1 (no)
BR (1) BR9713565A (no)
CA (1) CA2273951C (no)
CO (1) CO5031251A1 (no)
CZ (1) CZ295295B6 (no)
DE (1) DE69719547T2 (no)
DK (1) DK0946515T3 (no)
DZ (1) DZ2360A1 (no)
EA (1) EA002278B1 (no)
ES (1) ES2191870T3 (no)
HK (1) HK1029111A1 (no)
HR (1) HRP970663B1 (no)
HU (1) HUP0000544A3 (no)
ID (1) ID21556A (no)
IL (1) IL129866A (no)
IS (1) IS1982B (no)
MA (1) MA24414A1 (no)
MY (1) MY117021A (no)
NO (2) NO313518B1 (no)
NZ (1) NZ335611A (no)
OA (1) OA11055A (no)
PA (1) PA8442101A1 (no)
PE (1) PE20199A1 (no)
PL (1) PL190926B1 (no)
PT (1) PT946515E (no)
RS (1) RS49720B (no)
SK (1) SK285203B6 (no)
TN (1) TNSN97197A1 (no)
TW (1) TW524667B (no)
UA (1) UA60321C2 (no)
UY (2) UY24798A1 (no)
WO (1) WO1998024767A1 (no)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW524667B (en) 1996-12-05 2003-03-21 Pfizer Parasiticidal pyrazoles
GB9801851D0 (en) * 1998-01-29 1998-03-25 Pfizer Ltd Parasiticidal agents
GB9811050D0 (en) * 1998-05-22 1998-07-22 Pfizer Ltd Pyrazoles
US6531501B1 (en) 1998-12-11 2003-03-11 Aventis Cropscience, S.A. Control of arthropods in animals
AR021608A1 (es) * 1998-12-11 2002-07-31 Merial Ltd Represion de artropodos en animales
GB9916052D0 (en) * 1999-07-08 1999-09-08 Pfizer Ltd Anthelmintic compositions
JP2003516941A (ja) 1999-12-02 2003-05-20 アベンティス クロップサイエンス ソシエテ アノニム 動物における節足動物の制御
WO2003076409A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-18 Syngenta Participations Ag Derivatives of 1-phenyl-3-phenylpyrazole as herbicides
CH697663B1 (de) * 2003-01-07 2009-01-15 Lanxess Deutschland Gmbh Pyrazolylalkine.
WO2005023773A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Pfizer Limited Process for the preparation of substituted aryl pyrazoles
US7514464B2 (en) * 2003-12-18 2009-04-07 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
GB0329314D0 (en) * 2003-12-18 2004-01-21 Pfizer Ltd Substituted arylpyrazoles
CA2560510C (en) 2004-03-18 2009-10-13 Pfizer Inc. N-(1-arylpyrazol-4yl) sulfonamides and their use as parasiticides
US20070149464A1 (en) * 2005-06-15 2007-06-28 Pfizer Inc. Combination
US20080176865A1 (en) * 2005-06-15 2008-07-24 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
US7645786B2 (en) 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles
DE602006012042D1 (de) 2005-06-15 2010-03-18 Pfizer Ltd Substituierte arylpyrazole zur verwendung gegen parasiten
US20080146643A1 (en) * 2005-06-15 2008-06-19 Pfizer Limited Combination
CA2957667A1 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Sepracor Inc. Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders
EP1783114A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-09 Novartis AG N-(hetero)aryl indole derivatives as pesticides
DE102006061538A1 (de) * 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Kombinationsprodukt zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
DE102006061537A1 (de) 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Mittel zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
CN102933563A (zh) 2010-04-08 2013-02-13 Ah美国42有限责任公司 作为杀虫剂和杀螨剂的取代的3,5-二苯基异噁唑啉衍生物
CN103270036B (zh) 2010-08-05 2015-11-25 佐蒂斯有限责任公司 作为抗寄生物剂的异噁唑啉衍生物
AU2011306489B2 (en) 2010-09-24 2015-11-05 Zoetis Services Llc Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
CN103517907B (zh) 2011-03-10 2016-07-06 硕腾服务有限责任公司 作为抗寄生物剂的螺环异噁唑啉衍生物
US9061013B2 (en) 2011-03-22 2015-06-23 Zoetis Llc Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
AU2012278286B2 (en) 2011-06-30 2016-01-21 Hansen-Ab Gmbh Agents for the control of parasites on animals
RU2014131951A (ru) 2012-02-03 2016-03-27 Зоэтис Ллс Производные дигидрофуран азетидина в качестве противопаразитарных агентов
JO3626B1 (ar) 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
CA2872989A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Zoetis Llc Azetidine derivatives as antiparasitic agents
BR112015013491B1 (pt) 2012-12-12 2021-03-30 Zoetis Services Llc Composição veterinária ectoparasítica injetável e uso da mesma
AR112480A1 (es) 2017-08-24 2019-10-30 Novo Nordisk As Composiciones de glp-1 y sus usos
CN111116478B (zh) * 2019-12-18 2021-10-26 浙江金伯士药业有限公司 一种兽用抗生素维吉霉素中间体的制备方法
US20230093542A1 (en) 2020-02-18 2023-03-23 Novo Nordisk A/S Glp-1 compositions and uses thereof
CN115894374A (zh) * 2023-02-16 2023-04-04 广州佳途科技股份有限公司 一种氟甲腈的制备方法及其应用

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658725A1 (de) * 1976-12-24 1978-07-06 Bayer Ag Mittel zur bekaempfung von tierischen ektoparasiten mit stark ausgepraegter residualwirkung
US4479968A (en) * 1980-10-17 1984-10-30 The Wellcome Foundation Ltd. Control of ectoparasitic infestations of pigs
GB2086302A (en) * 1980-10-24 1982-05-12 Bone Cravens Ltd Prefill Valve System
US5232940A (en) * 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
US5547974A (en) * 1985-12-20 1996-08-20 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8531485D0 (en) * 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8713769D0 (en) * 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8713768D0 (en) * 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8613914D0 (en) * 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
ATE65013T1 (de) * 1986-12-05 1991-07-15 Ciba Geigy Ag Ektoparasitizide nicht-waessrige pour-onfl¨ssigformulierung.
DE3706993A1 (de) * 1987-03-05 1988-09-15 Bayer Ag 5-amino-3-halogenalkyl-1-aryl-pyrazole
SE455750B (sv) 1987-06-11 1988-08-01 Ericsson Telefon Ab L M Digitalt tidsmultiplext mobiltelefonisystem med ett effektivt utnyttjande av varje tidsram
GB9120641D0 (en) * 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Heterocyclic compounds
ZA94170B (en) * 1993-01-20 1995-03-15 Soltec Res Pty Ltd Ectoparasiticidal formulation
AUPM437194A0 (en) * 1994-03-11 1994-03-31 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Pesticide formulation
AU6655196A (en) 1995-08-11 1997-03-12 Novo Nordisk A/S Novel lipolytic enzymes
GB9601128D0 (en) * 1995-08-11 1996-03-20 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
JPH0987111A (ja) * 1995-09-27 1997-03-31 Sumitomo Chem Co Ltd 害虫駆除用毒餌剤
FR2739255B1 (fr) * 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
EP0780378B1 (en) * 1995-12-19 2003-04-09 Bayer CropScience S.A. New 1-aryl pyrazole derivatives and their use as pesticides
GR970100096A (el) * 1996-03-29 1997-11-28 Merial Εξωτερικη διαταξη κατα των παρασιτων για βοοειδη με βαση τη ν-φαινυλπυραζολη, ειδικα σκουλαρικια.
IE970215A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-08 Rhone Merieux Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle¹and sheep
IE80657B1 (en) * 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
GR1002899B (el) * 1996-03-29 1998-05-11 Rhone Merieux Περιλαιμιο κατα ψυλλων και κροτωνων για σκυλους και γατες, με βαση ν-φαινυλπυραζολη
TW524667B (en) 1996-12-05 2003-03-21 Pfizer Parasiticidal pyrazoles
US7100379B2 (en) * 2003-08-14 2006-09-05 Samsung Electronics Co., Ltd. Water supply control apparatus and method for ice maker

Also Published As

Publication number Publication date
MY117021A (en) 2004-04-30
DK0946515T3 (da) 2003-07-14
US6075043A (en) 2000-06-13
HUP0000544A2 (hu) 2000-06-28
CZ195199A3 (cs) 2000-08-16
EP0946515A1 (en) 1999-10-06
CZ295295B6 (cs) 2005-06-15
DZ2360A1 (fr) 2002-12-28
NO992732L (no) 1999-08-05
CO5031251A1 (es) 2001-04-27
MA24414A1 (fr) 1998-07-01
CA2273951A1 (en) 1998-06-11
PT946515E (pt) 2003-06-30
HUP0000544A3 (en) 2002-01-28
KR20000057432A (ko) 2000-09-15
EP0946515B1 (en) 2003-03-05
UA60321C2 (uk) 2003-10-15
SK74099A3 (en) 2001-02-12
NO992732D0 (no) 1999-06-04
JP3950483B2 (ja) 2007-08-01
RS49720B (sr) 2007-12-31
JP2000505812A (ja) 2000-05-16
KR100354311B1 (ko) 2002-09-28
UY24923A1 (es) 1998-09-01
NO992736D0 (no) 1999-06-04
EA199900447A1 (ru) 2000-02-28
IS5050A (is) 1999-05-11
PE20199A1 (es) 1999-03-05
BG103454A (en) 2000-01-31
YU25299A (sh) 2002-10-18
TNSN97197A1 (fr) 2005-03-15
IL129866A (en) 2004-05-12
ES2191870T3 (es) 2003-09-16
HRP970663A2 (en) 1998-10-31
TW524667B (en) 2003-03-21
OA11055A (en) 2002-03-07
IL129866A0 (en) 2000-02-29
ID21556A (id) 1999-06-24
UY24798A1 (es) 2000-09-29
EA002278B1 (ru) 2002-02-28
PL333922A1 (en) 2000-01-31
HK1029111A1 (en) 2001-03-23
AU5485998A (en) 1998-06-29
BR9713565A (pt) 2000-03-14
PL190926B1 (pl) 2006-02-28
NZ335611A (en) 2001-01-26
IS1982B (is) 2005-01-14
HRP970663B1 (en) 2003-10-31
CN1106386C (zh) 2003-04-23
DE69719547D1 (de) 2003-04-10
ATE233736T1 (de) 2003-03-15
PA8442101A1 (es) 2000-05-24
SK285203B6 (sk) 2006-08-03
AU720705B2 (en) 2000-06-08
BG64127B1 (bg) 2004-01-30
WO1998024767A1 (en) 1998-06-11
JP2007211016A (ja) 2007-08-23
US6268509B1 (en) 2001-07-31
AR013879A1 (es) 2001-01-31
CN1258282A (zh) 2000-06-28
CA2273951C (en) 2003-04-01
DE69719547T2 (de) 2003-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6075043A (en) Parasiticidal pyrazoles
CA2223237C (en) 1-phenyl-pyrazole derivatives and their use as parasiticidal agents
TW381082B (en) Pyrazole compounds, methods for preparing the same, intermediate for preparing the same and agricultural, veterinary or pharmaceutical parasiticidal composition comprising the same
US6069157A (en) Parasiticidal compounds
EP0418016B1 (en) N-phenylpyrazole derivatives as insecticides
US6019986A (en) Parasiticidal pyrazoles
US6028096A (en) Parasiticidal pyrazoles
CA1332608C (en) N-phenylpyrazol-4-yl ether derivatives
AP870A (en) Parasiticidal pyrazoles.
IL150088A (en) Parasiticidal pyrazoles
MXPA97009279A (en) Antiparasitici compounds

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: ZOETIS LLC, US

MM1K Lapsed by not paying the annual fees