TW524667B - Parasiticidal pyrazoles - Google Patents

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Description

524667 A7 ___ B7 五、發明説明（彳) 本發明有關一種具有殺寄生蟲性質之吡唑衍生物。尤 其有關一種1 —芳基一 4 -環丙基吡唑類。 具有特別是抗寄生蟲活性之特定吡唑衍生物係已知。 例如，E P — A — 〇 2 3 4 1 1 9揭示一種用以防治節肢 動物、植物線蟲及寄生蟲之1 -芳基吡唑類。1 -芳基吡 唑類亦揭示於E P — A _ 〇 2 9 5 1 1 7中；除了具有殺 節肢動物、殺植物線蟲及抗寄生蟲活性外，根據記載，此 等化合物亦具有抗原生動物性質。E P - A — 0 2 9 5 1 1 8所揭示之1 一芳基吡唑類亦具有類似活性 〇 本發明提供一種式（I )之化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
訂 R2 R4
R1
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或其醫藥上、獸醫上或園藝上可接受之鹽，或任一實體之 醫藥上、獸醫上或園藝上可接受之溶劑化物（包括水合物 )， 其中 R1爲2，4，6 —三取代苯基，其中該2 —及6 — 取代基個別選自鹵基，而4 -取代基選自視情況經 一或多個鹵基取代之C i至C 4烷基，視情況經一或 多個鹵基取代之S (〇）nCi至C4烷基、鹵基及 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） "' -4- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 524667 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) 五氟硫基；或3，5 —二取代吡啶一 2 -基，其中 該3 -取代基係爲鹵基’而5 -取代基則選自視情 況經一或多個鹵基取代之C i至c 4烷基，視情況經 一或多個鹵基取代之C 1至C 4烷氧基，視情況經一 或多個鹵基取代之S (〇）n C i至C 4烷基、鹵基 及五氟硫基； R 3爲視情況經經基或經一或多個鹵基所取代之C 1 至C4院基，氨基、Cl至C4院釀基或苯基； R5爲氫、〇1至〇4烷基、胺基或鹵基； R2及R4個別選自氫、〔1至（：4烷基、氟基、氯基 及漠基’或與鍵結彼者之碳原子一‘起形成C 3辛C 6 環烷基； R 及R 個別运自氣、Ci至C4院基、氣基、氯基 及溴基； 或當R2及R4未形成環烷基之一部分時，R 2及r6 與鍵結彼者之碳原子一起形成C 5至C 7環烷基； R 7爲氫，視情況經一或多個鹵基取代之c i至C 4 烷基、或C i至C 4烷氧基； 且 η爲〇、1或2。 · 前文定義中，除非另有陳述，否則具有三或多個碳原 子之丨兀基及院氧基及具有四或多個碳原子之院醒基可爲直 鏈或分枝鏈；鹵基意指氟基、氯基、溴基或硤基。 式（Ϊ )化合物可含有一或多個對掌中心’因此存有 立體異構物，即鏡像異構物或非鏡像異構物，及其混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ
-5- 524667 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) > . 環己烷基；且R7爲氫、甲基、乙基、三氟甲基、氯二氟甲 基、五氟乙基、七氟丙基或甲氧基。 更佳之式（I )化合物中R1爲2，6 —二氯—4 一三 氟甲苯基、2，6 —二氯一 4 一五氟苯硫基或3 —氯—5 一三氟甲基吡啶一 2 -基；R3爲氰基；R5爲氫或胺基； R2及R4相同而爲氫、氯或溴；R6及R8爲氫；且R7爲 氫、三氟甲基或氯二氟甲基。 特佳之本發明個別化合物包括 3 -氰基一 4 — (2，2 —二溴環丙基）—1 一（2 ，6 —二氯一4 一三氟甲苯基）吡唑； (一）一 3 —氰基—4 一（2，2 —二溴環丙基）— 1 一（2，6 —二氯一 4 —三氟甲苯基）吡唑； 3 —氰基一1— (2，6_二氯一4 一三氟甲苯基） 一 4 一（ 1—三氯甲基環丙基）吡唑； 3 —氰基一 4 — (2，2 —二溴環丙基）—1— (2 ，6 —二氯—4 一五氟苯硫基）吡唑； 3 —氰基—4 — (2，2_二氯環丙基）—1— (2 ，6 —二氯一 4 —五氟苯硫基）吡唑； 3 —氰基—4 — (2，2 —二氯環丙基）—1 一（2 ，6_二氯一 4 一三氟甲苯基）吡唑； 4_ (1 一氯二氟甲基環丙基）一 3 —氰基一 1—( 2，6 —二氯一4 —三氟甲苯基）吡唑； 1—〔 （3 —氯一5 —三贏甲基）11比陡一2 —基〕一 3 —氰基—4_ (2 ’ 2 -二漠環丙基）批哩·， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 辦 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 524667 Α7 Β7 五、發明説明（6 ) 其中R3爲（^至（：4烷基或經鹵基單取代之〇1至（：4烷基 之式（I )化合物。 以下方法說明可用以得到本發明化合物之一般合成方 法。 1 .·式（I )化合物可藉著式（Π )之烯之環丙烷化而製 tfcb · 備一·
\—/ /V
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R1、R3、R5、R6、R7及R8如前述式（I)所 定義。此者可藉著於（Π )存在下，藉適當方法於原位產 生所需之碳烯類而達成。該方法包括於較佳相轉移觸媒催 化條件下以鹼處理氯仿或溴仿，使諸如芳基三氯甲基或三 溴甲基汞衍生物之適當有機金屬先質熱解，於過渡金屬觸 媒存在下以二偶氮烷處理及於過渡金屬觸媒不存在下以二 偶氮烷處理，隨之使中間物熱解。 例如於第一種方法中，製備其中R 2及R 4二者皆爲氯 基或溴基之式（I )化合物時，於約室溫至約反應介質回 流溫度下，於（Π )及四級銨鹽存在下於適當溶劑中，個 別以鹼金屬氫氧化物濃縮水溶液處理氯仿或溴仿。較佳試 劑各爲氫氧化鈉及氯化；基三乙銨，而溶劑以二氯甲烷爲 佳，存有少量乙醇。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -9- 524667 A7 ~_____ ____ 五、發明説明（7 ) 於例如第二種方法中，製備其中R 2及R 4兩者皆爲氯 基或皆爲溴基之式（I)化合物時，（Π)與苯基三氯甲 汞或苯基三溴甲汞各於適當溶劑中於約6 0 °C至約7 5 °C 下加熱，溶劑以甲苯、二甲苯或其混合物較佳。 第三種方法一般係於較佳乙醚之適當溶劑中，於約室 溫下於乙酸鈀（Π )存在下以二偶氮甲烷之乙醚溶液處理 ’產生其中R 2及R 4皆爲氫之式（I )化合物。 另一種製備其中R2及R4皆爲氫之式（I )化合物的 方法係於乙酸鈀不存在下採用先前方法所形成之吡唑啉中 間物。單離之吡唑啉於較佳二甲苯之適當溶劑中於約 1 3 5 °C至約1 4 5 °C下之後續熱解產生所需之化合物。 式（Π )化合物可得自式（Π )化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R3 X
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中X爲溴基或碘基，而R1、R3及R5如先前式（Π) 所定義，先決條件爲R 5非溴基或碘基。較佳X爲碘基。該 轉化可藉著於適當選擇性脫氣之溶劑中使用適當乙烯化試 劑而藉（m )之過渡金屬催化交偶聯反應而達成。例如， (m)於約室溫至約8 〇 t下於二甲基甲醯胺中於四（三 苯膦）鈀（0)存在下以三正丁基（乙烯基）錫處理，產 生其中R7、R6及R8爲氫之式（Π)化合物。 或者，其中R5爲氫、（^至〇4烷基或鹵基之式（Π 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -10- 524667 Α7 ___ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) )化合物可使用習用Wiuig技術而藉式（V )化合物：
R1 其中R 7爲氫或選擇性經一或多個鹵基取代之c i至c 4烷 基，R5爲氫、〇1至（：4烷基或鹵基，或R1及R3如前文 式（Π )所定義，與適當之烷基鱗鹽-衍化磷炔化物反應 而製得。 例如於適當溶劑中以強鹼處理鹵化甲基三苯鳞，隨後 添加（V)，產生其中R6及R 8皆爲氫之式（Π)化合物 。較佳鹼試劑係爲正丁基鋰於己烷中之溶液，溶劑爲乙醚 或四氫呋喃，而反應係於約室溫至約3 5 °C下進行。 就其中R7爲（：1至〇4烷氧基，R6及R8爲氫，R5 爲氫、（：1至（：4烷基或鹵基，且R1及R3如前式（Π)定 義之式（Π )化合物而言，使用烯相互轉化序列特別簡便 ，其中R7、R6及R8爲氫，R5爲氫、（^至〇4烷基或 鹵基，且R1及R3如先前式（Π)之定義之式（Π)化合 物於適當C i至C 4烷醇中於汞（Π )鹽存在下以碘處理， 以產生中間物α —烷氧基_ /3 -碘乙基吡唑，其依序選擇 性地於適當溶劑中以適當鹼脫碘氫化。例如，當R 7爲甲氧 基時，使用氧化汞及碘於甲醇中於約反應介質回流溫度下 進行第一步驟，而於約室溫下於甲苯中使用諸如1 ，8 - 二氮雜雙環〔5 · 4 · 0〕十一碳一 7-烯（DBU)之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -11 - 524667 A7 B7 五、發明説明（9 三級胺鹼進行第二步驟。 其中R5爲氫或鹵基之式（瓜）化合物可個別藉 胺化或脫胺化-鹵化方法而自其中R 5爲胺基之式（ 合物得到。當R 5爲氫時，簡便方法包括於約室溫至 °C下，於充作溶劑之四氫呋喃中以亞硝酸第三丁酯 。當R 5爲例如氯基時，胺於諸如乙腈之適當溶劑中 可於約0 °C下以亞硝基氯於二氯甲烷中之溶液處理 於反應混合物之回流溫度下加熱。 同法，其中R5爲氫或鹵基之式（V)化合物可 中R 5爲胺基之式（V )化合物。後者則可藉習用醯 其中R 爲fe基且R 及R3如前式（瓜）之定義之 )化合物。 其中R5爲（^至！：4烷基或胺基之式（瓜）化 可藉習用溴化或碘化方法得自式（IV )化合物： (IV) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 習用脫 ΙΠ )化 約7 0 處理胺 之溶液 ，隨後 得自其 化得自 式（IV 合物亦 其中R5爲〇1至〇4烷基或胺基，而ri及r3如前式（m )所定義。例如，當X爲碘基時，（IV )於約室溫至約 8 5 °C下於諸如乙腈之適當溶劑中以n 一碘基琥珀醯亞胺 處理。 其中R7爲氫之式（V)化合物可藉各種標準方法之任 一種將乙烯基氧化而簡便地得自式（π )化合物，其中R 6
524667 A7 B7 五、發明説明（11 ) 催化交偶聯反應而簡便地獲得。較佳過渡金屬爲鈀。因此 ，例如，於由約4 5 °C至約6 5 °C下於二甲基甲醯胺中於 氯化雙（三苯膦）鈀（Π)、碘化亞銅、及三乙胺存在下 以三甲基甲矽烷基乙炔處理（m )。 2 ·式（I )化合物亦可藉交替之環丙烷化策略製備，以 於適當烯存在下自含有吡唑之先質產生所需之碳烯物種。 其中一種先質以式（V )化合物之芳基磺醯腙衍生物表示 ，即式（w)之化合物： 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 馬 本 頁
(VII) R1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中A I·爲苯基或萘基，其中任一者係選擇性地經C i至 C 4烷基、C i至C 4烷氧基或鹵基取代，而R 1、R 3、 R5及R7如前式（V)所定義。較佳A r爲4 一甲基苯基 (1甲苯基）。 因此，鹼金屬鹽衍生物形式之（W )，以鋰鹽爲佳， 於約- 7 8 °C至約室溫下於諸如四氫呋喃之適當溶劑中使 用正丁基鋰於己烷中之溶液而輕易自（W )製備，於過渡 金屬觸媒及式（VIE)之烯存在下： > R6 / 、R8 (VIII) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -14- 524667 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7__五、發明説明（12 ) 其中R2、R4、R6及R8如前式（I)所定義， 選擇性地於諸如二氯甲烷之適當溶劑中且選擇性地於 加壓下進行熱分解。反應一般係於約室溫至約8 0 °C之溫 度下，於約lOlkPa (14 · 7ps i)至約 2757kPa (400psi)之壓力下使用大幅過量 之（YE )進行。於高壓力，顯然需使用加壓容器（彈式容 器），此係弱反應性烯之較佳方法。較佳過渡金屬觸媒係 爲適當鹽形式之铑（Π )，例如乙酸铑（Π )。 典型方法包括於由約5 0 °C至約7 0 °C之溫度下加熱 式（VH)化合物之鋰鹽（其中A r爲4 —甲基苯基且R1、 R3、R5及R7如前式（W)所定義）、（VUI)及乙酸鍺 (η )二聚物於無水二氯甲烷中之混合物。 式（IV )及（VI )之中間物若未於下文中描述，則可 藉製備部分或習用合成法，根據有機化學標準教科書或附 帶文獻而使用適當試劑及反應條件自可輕易得到之起始物 質得到。 而且，熟習此技藝者已知可用以得到式（〗）化合物 而描述於以下實施例及製備部分之方法的變化方法及替代 方法。 特定式（I )化合物之醫藥上、獸醫上及園藝上可接 受之酸加成鹽亦可根據習用方式製備。例如，游離鹼之溶 液本身或於適當溶劑中使用適當酸處理，形成之鹽藉過灑 或於減壓下蒸發反應溶劑而單離。 本發明化合物，即式（I )者，於人體、動物體及植 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公瘦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂
•15- 524667 A7 __ B7 五、發明説明（13 ) 物體內皆具有殺寄生蟲活性。其特別可用於治療體外寄生 蟲。 就本發明化合物於人體內之用途而言，提供： 一種醫藥殺寄生蟲組成物，其包含式（I )化合物、 或其醫藥上可接受之鹽、或任一實體之醫藥上可接受之溶 劑化物，及醫藥上可接受之稀釋劑或載體，其可用於局部 用藥； 一種式（I )化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或任一實 體之醫藥上可接受之溶劑化物、或含有任何前述者之醫藥 組成物，其係用爲藥物； 一種式（I )化合物，或其醫藥上可接受之鹽，或任一實 質之醫藥上可接受之溶劑化物，或含有任何前述者之醫藥 組成物之用途，其係用以製備用以治療寄生蟲蔓延之藥物 :及 一種於人體內治療寄生蟲蔓延之方法，其包括使用有效量 之式（I )化合物，或其醫藥上可接受之鹽或任一實體之 醫藥上可接受之溶劑化物，或含有任何前述化合物之醫藥 組成物治療該人類。 就其於非人類動物體內之用途而言，該化合物可單獨 或以適於特定用途，欲治療之宿主動物種類及所涉及之寄 生蟲之調配物用藥。化合物用藥之方法包括藉膠囊、大九 藥、錠劑或灌藥而經口用藥，以灌澆、點抹、浸泡、噴霧 、慕思（mousse)、洗髮精或粉末調配物局部用藥或可藉 注射（例如皮下、肌內或靜脈內）或以植入形形式用藥。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -16- 524667 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（14 該等調配物係根據標準獸醫實驗以習用方式製備。因 此膠囊、大九劑或錠劑可藉著混合活性成份與適當之微細 稀釋劑或載體而製備，其另外含有崩解劑及/或粘合劑， 諸如澱粉、乳糖、滑石或硬脂酸鎂等。經口灌藥係藉著使 活性成份溶解或懸浮於適當介質中而製備。灌澆或點抹調 配物可藉著使活性成份溶解於諸如丁基戴革（butyl digol) 、液體石蠟或非揮發性酯中而製備，選擇性地添加揮發性 成份，諸如丙烷- 2 -醇。或者，灌澆、點抹或噴霧調配 物可藉著裝入膠囊而製備，於動物表面上留下活性劑殘留 物。注射調配物可製備成滅菌溶液形式，其可含有其他物 質，例如足以使該溶液與血液等張之鹽或葡萄糖。可接受 之液體載體包括植物油，諸如芝麻油、甘油酯諸如Uiacetin 、酯類諸如芊酸芊酯、肉豆蔻酸異丙酯及丙二醇之脂肪酸 衍生物，及有機溶劑諸如吡咯烷- 2 -酮及甘油醛。該調 配物係藉著將活性成份溶解或懸浮於液體載體中，使最終 調配物含有由0 · 0 1至1 0重量％之活性成份而製備。 此等調配物中所含之活性化合物重量可根據欲治療之 宿主動物的種類、感染之嚴重性及類型、及宿主體重而決 定。非經腸、局部及經口用藥時，活性成份之典型劑量範 圍爲0 · 0 1至100毫克每公斤動物體重，以0 · 1至 1 0毫克每公斤較佳。 該化合物可交替地以動物飼料用藥，或可製備濃縮之 飼料添加劑或預混物，以與一般動物飼料混合。 本發明化合物可用以防治節肢動物害蟲。尤其可用於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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-17- 524667 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7_五、發明説明（15 ) 獸醫藥物、家畜業及保持公共健康：對抗體內或體外寄生 於脊椎動物-尤其是溫血脊椎動物，包括人類及諸如牛、 綿羊、山羊、馬、豬、家禽、狗、貓及魚之家畜一之節肢 動物，例如壁蟲目，包括壁1¾ (例如Ixodes spp.，Boophilus spp·，例如 Boophilus microplus，Amblyomma spp·， Hyalomma spp.，Rhipicephalus spp·，例如 Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphy salis spp., Dermacentor spp” Ornithodorus spp·(例如 Ornithodorus moubata)、織（例如 Damalinia spp., Dermanyssus gallinae, Sarcoptes spp·，例如 Sarcoptes scabiei, Psoroptes spp., Chorioptes spp” Demodex spp·，Eutrombicula spp·);雙翅類（例如 Aedes spp., Anopheles spp., Muscidae spp·，例如 Stomoxys calcitrans及 Haematobia irritans，Hypoderma spp., Gastrophilus spp·，Simulium spp·);半翅類（例如 Triatoma spp·) ; Phthiraptera (例如Damalinia spp·，Linognathus spp·);微翅目（例如Ctenocephalides spp·);網脈翅目（ Dictyoptera)(例如Periplaneta spp·，Blatella spp·)及膜 翅目（例如Monomorium pharaonis);用以保護儲存產物， 例如殻物，包括榖粒及殼粉、花生、動物飼料、木材及家 畜製品，例如絨氈及織物，對抗節肢動物之攻擊，尤其是 甲蟲，包括象鼻蟲、蛾及蟎，例如螟屬（粉蛾）、蠢屬（ 皮蠢）、殻盜屬（黃粉蟲）、象屬（穀象）及粉蟎屬（蟎 );用以防治蟑螂、螞蟻及白蟻，及家庭和工業房屋中之 類似節肢動物；用以防治水道、井、容器或其他流動或靜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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-18- 524667 A7 B7 五、發明説明（16 ) 止水中之蚊子幼蟲；用以處理地基、結構及土壤以預防白 蟻攻擊建築物，例如 Reticulitermes spp.，Heterotermes spp.， Coptotermes spp·;於園藝中對抗鱗翅目（蝴蝶及蛾）之成 蟲、幼蟲及卵，例如夜蛾屬，諸如烟夜蛾（烟草夜蛾）、 棉鈴蟲（Heliothis armioera)及 Heliothis zea，粘蟲屬；諸 如非洲粘蟲（S · eXempta )、埃及棉捲蟲（S · 1 itt〇ra [is )( 埃及棉蟲）、S. eridania (南方粘蟲）、Mamestra configurata (白領粘蟲（bertha army worm))、螺蛉屬（ Earias spp.)，例如E· insulana (埃及螺蛉）、鈴蟲屬（ Pectinophora spp.)例如 Pectinophora gossypiella (紅鈴蟲 )、虫冥蛾屬（Ostrinia spp·)諸如〇· nubilalis (玉米虫冥）、 Tdchoplusia ni (甘藍銀紋蛾）、Pieris spp·(菜青蟲）、 Laphyqma spp.(粘蟲）、Agrotis 及 Amathes spp.(切根蟲 )、Wiseana spp. (porina moth)、Chilo spp·(稻虫冥）、 Tryporyza spp·及 Diatraea spp·(甘蔗螟蟲及稻螟）、 Sparganothis pilleriana (葡萄捲葉蛾）、Cydia pomonella ( 蘋果蠢蛾）、Archips spp·(果樹捲葉蛾）、Plutella xylostella (菜蛾）：對抗Coleoptera (甲蟲）之成蟲及幼蟲 ，例如Hypothenemus hampei (咖啡果小蠢蟲）、
Hylesinus spp·(棘脛小蠢蟲）、Anthonomus grandis (棉鈴 象蟲）、A c a 1 y m m a s p p ·(守瓜）、L e m a s p p ·，P s y 11 i 〇 d e s spp.，Leptinotarsa decemlineata(科羅拉多馬鈴薯飄蟲）、 Diabrotica spp·(玉米概蟲）、Gonocephalum spp.(擬金針 蟲）、Agriotes spp.(金針蟲）、Dermolepida及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -19- 524667 A7 B7 五、發明説明（17 )
Heteronychus spp.(鱭虫冥）、Phaedon cochleariae(芥甲蟲 )、Lissorhoptrus oryzophilus (米象）、Melioethes spp.( 油菜化露尾甲）、Ceutorhynchus spp·，Rhynchophorus及 Cosmopolites spp·(根甲）；對抗半翅目，例如 Phy 11 a spp·， Bemisia spp., Trialeurodes spp., Aphis spp., Myzus spp., Megoura viciae, Phylloxera spp., Adelges spp., Phorodon humuli(蛇麻布拉斯李 φ牙）、Aeneolamia spp·，Nephotettix spp·(水稻葉輝）、Empoasca spp·，Nilaparvata spp.， Perkinsiella spp·，Pyrilla spp·，Aonidiella spp·(紅鮮盾紛 )、Coccus spp., Pseucoccus spp., Helopeltis spp.(蚊蝽） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、Lygus spp., Dysdercus spp., Oxycarenus spp., Nezara spp·，Nymenoptera，例如 Athalia spp·及 Cephus spp.(葉蜂 )、Atta spp.(切葉蚊），雙翅目，例如Hylemyia spp.( 根蠅）、Atherigona spp·及 Chlorops spp·(枝蠅）、 Phytomyza spp·(潛葉繩）、Ceratitis spp·(果蠅）、 Thysanoptera，諸如Thrips tabaci，直翅目，諸如Locusta及 Schistocerca spp·(蝗蟲）及蟋蟀，例如 Gryllus spp·及 Acheta spp·，彈尾目，例如Sminthurus spp·及Onychiunis spp· (彈尾蟲），等翅目，例如Odontotermes spp·(白蟻）、皮 翅目（Dermaptera)，例如Forficulaspp· (土蚣），亦對抗 對園藝有重要影響之其他節肢動物，諸如Acari (蟎），例 如 Tetranychus spp., Panony chus spp·，及 Bryobia spp .(恙蟲 )、Eriophyes spp.(癭蟎）、Polyphacotarsonemus spp., Blaniulus spp.(千足蟲）、Scutigerella spp. ( symphilids ) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -20- 524667 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（彳8 ) 、Oniscus spp·(木虱）及 Triops spp.(甲殻綱）。 本發明化合物亦可用以防治植物之節肢動物害蟲。一 般施用於該節肢動物出沒地點之活性化合物係控制於約 0 · 0 0 5公斤至約2 5公斤活性化合物每公頃（h a ) 處理地區之施藥率，以〇 . 〇 2至2 k g / h a較佳。於 理想狀況下，視欲防治之害蟲而定，低施藥率即可提供適 當之保護。另一方面，負面氣候條件及其他因素可能需要 使用較高比例之活性化合物。施藥於葉上時，可使用 0·01至lkg/ha之施藥率。 當害蟲係棲息於土壤中時，以任意簡便方式將含有活 性化合物之調配物均勻分佈於欲處理區域。若需要，則可 施藥於整體農場或作物栽培區中，或欲防止攻擊之種子或 植物之附近。活性化合物可藉著於該區上噴水而洗入土壤 中’或可留待雨水之自然作用。施藥期間或之後，可視需 要將調配物機械分佈於土壤中，例如耕翻或圓盤耙耕。可 於種植前、種植時、種植後但發芽前、或發芽後用藥。 本發明化合物可防治於遠離植物施藥點之部分上進食 之害蟲，例如可藉著施加目的化合物於根部而殺死食葉性 昆蟲。此外，該化合物可藉著拒食或排斥效應而降低對植 物之攻擊。 本發明化合物特別可用以保護農場、草科、種植園、 溫室、花園及葡萄園作物、或觀賞植物、及種植和森林樹 木，例如榖物（諸如玉米、小麥、稻、高梁）、棉花、烟 草、青菜及生菜（諸如豆、油菜、ciucurbit、萵苣、洋葱、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -21 - 524667 A7 B7 五、發明説明（19 ) 蕃茄及胡椒）、農場作物（諸如馬鈴薯、甜菜、花生、大 豆、箆麻）、甘蔗、草地及草料（諸如玉米、高梁、首·猜 )、種植園（諸如茶、咖啡、可可、香蕉、油棕、椰子、 橡膠、香料）、花園及樹叢（諸如核果及仁果、檸檬、奇 異果、鰐梨、芒果、橄欖及胡桃）、葡萄園、花園及公園 中於溫室中之觀賞植物、花及灌木，及森林中、種植園中 及苗圃中之樹木（落葉性及常長性）。 亦可用以保護木材（直立、伐木、轉化、儲存或結構 )防止葉蜂（例如Urocerus)、甲蟲（例如小蠢蟲、扁蠢（ platypodids)、lyctids、長蠢蟲、天牛、anobiids)或白蟻 (例如 Reticulitermes spp·，Heterotermes spp·，Coptotermes spp.) o 而且，可用於保護儲存產品，諸如穀粒、水果、堅果 、香料及烟草-或爲完整、磨碎或爲調配成品-防止蛾、 甲蟲及蟎攻擊。亦保護天然或經輕化形式之儲存動物製品 ，諸如外皮、毛、羊毛及羽毛（例如氈或織物形式）以防 止蛾及甲蟲攻擊，防止肉及魚受到甲蟲、蟎及飛蠅攻擊。 本發明化合物可防治節肢動物，其於人類及家畜身上 造成損傷、蔓延或作爲疾病媒介，例如前文所述，尤其是 防治扁虱、蟎、虱、跳蚤、蠓及叮咬、攪擾和蛆病性蠅。 特別可用於防治存在於家畜宿主動物體內或於動物皮膚內 或上進行或吸食血液之節肢動物，其可經口、非經腸、經 皮或局部用藥。 因此，本發明另一方面提供一種獸醫或園藝用調配物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -22 524667 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 — — ----------…… -- .- __ ___ ——五、發明説明（2O ) ，其包含式（I )化合物，或其獸醫上或園藝上可接受之 鹽，或任何實體之獸醫上或園藝上可接受之溶劑化物’與 獸醫上或園藝上可接受之稀釋劑或載體。較佳調配物係用 以局部用藥。 本發明另外提供一種式（I )化合物，或其獸醫上或 園藝上可接受之鹽，或任何實體之獸醫上或園藝上可接受 之溶劑化合物，或含有任何前述化合物之獸醫上或園藝上 可接受之調配物，其充作殺寄生蟲劑。 亦提供一種於蔓延場所處理寄生蟲之方法，其包括以 有效量之式（I )化合物，其獸醫或園藝上可接受之鹽， 或其任一實體之獸醫上或園藝上可接受之溶劑化物，或含 有任何前述化合物之獸醫上或園藝上可接受之調配物於該 蔓延場所。 較佳蔓延場所係爲動物皮膚或羊毛，或植物表面，或 欲處理之植物周圍土壤。 已知處理意以包括預防及舒緩和/或治癒寄生蟲感染 已產生之症狀。 殺昆蟲活性之試驗 收集成蠅（Stomoxys calcitrans)並使用C〇2麻醉。 含有試驗化合物之丙酮溶液（1 μ <)直接施加於各蠅之 胸部，隨之小心地將該蠅置入覆有潮溼紗布以防止C 0 2復 原之5 0 4試管中。陰性對照組使用丙酮（1 // ί )。於 用藥後2 4小時評估死亡率。表1說明本發明化合物對抗 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 一 ' -23- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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524667 A7 B7 五、發明説明（21 ) S tomoxys calcitrans之體外活性。產生1 0 0 %死亡率所需 之劑量於最後欄中以微克/蠅表示。 S_1 實施例編號 微克/蠅 3 A 0.05 7 0.05 19 0.05 2 7 0.05 4 7 0.05 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
殺蟎活件試驗
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 均勻吸量0 · 5m£之lmg/m£試驗化合物於諸如丙 酮或乙醇之適當溶劑中之溶液於裁成8 X 6 . 2 5厘米尺 寸之Whatman No.l (商標）濾紙上以產生1 〇 // g / c rri 之劑量。乾燥時，將紙對摺，使用夾鉗裝置固定兩側，並 置入含有潤溼水之棉花的Kilner瓶中。將瓶置封並於2 5 °C 下放置2 4小時。其次，於經處理紙捲內導入約5 0隻 Β ο 〇 p h i 1 u s m i c r ο p 1 u s幼蟲，沿第三側夾住以完全密封。紙捲 置回Kilner瓶中，將彼密封並於2 5 °C下放置4 8小時。隨 後取出該紙並評估死亡率。藉僅以0 · 5 W溶劑根據相同 方法處理適當裁剪之濾紙而提供陰性對照組。藉改變試驗 化合物濃度而得到其他劑量下之活性。 表2列出本發明化合物對Boophilus microplus幼蟲之霞_ i活性。產生1 0 0 %死亡率所需之劑量於最後一攔中以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -24- 524667 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（22 ) # g / c m2 表示。 S_2 實施例編號 微克/ C Ιΐί 3 A 0.50 7 0.50 19 0.50 4 7 1.00 本發明化合物及彼所用之中間物之合成法說明於以下 實施例及製備例中。 使用Gallenkamp熔點裝置測定熔點，而未經校正。 使用Bruker AC300或AM300分光光度計得到核磁共振（ N M R )分譜數據，實驗之化學位移（5 )與所提供之結 構相同。 於 Finnigan Mat. TSQ7000或 Fisons Instruments Trio 1 000分光光度計上得到質譜（M S )數據。計算及實驗之 離子意指最低質量之同位素組成物。 Η P L C意指高性能液體層析。 室溫意指2 0至2 5 t。 實施例1 5 - Jg基一 3 —氰基—4 — (2，2 -二溴環丙某） 一 1 一（2，6 —二氯一 4 —三氟甲苯基）吡唑 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公餐） 、1T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-25- 524667 A7 _____B7 ___ 五、發明説明（23 ) 製備2之化合物（1 · 〇 g )、溴仿（1 3 rri)、氯 化苄基三乙銨（0.075g)、60%氫氧化鈉水溶液 (2me)、二氯甲烷（12m£)及乙醇（0 · 5m£)之劇 烈攪動混合物加熱回流1 0日，使之冷卻，並以水稀釋。 分離之有機相施加於矽膠（1 0 g )管柱上，以二氯甲院 洗提。自適當提份得到之粗產物於C 1 8二氧化矽上藉逆 相HT L C純化，使用乙腈：水：甲醇（5 0 : 4 0 : 1 〇 )充作洗提劑，產生蒼白色固狀之主要化合物，m · P.1 78 — 179°C°5(CDCl3) ： 2 . 2 8 ( d ，2H) ，2.61(t，lH) ，3.80(br.s ，2H) ，7.8(s，2H) 。MS (熱噴霧）：M/ Z〔M + H〕5 16 · 4 ； Ci4H7Br2Cl2F3N4 + H計算値5 1 6 . 8 4。 實施例2 —3 -氛基—4 一（2 ’ 2 — 一漠環丙基）—1 — (2 ，6 —二氯一 4 —三氟甲苯基）吡唑 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乙醇（0 · 1 m£)及氫氧化鈉（〇 · 2 9 g )於水（ 0 · 5 α )中之溶液添加於製備4主要化合物（〇 · 6 g )及溴仿（1 · 83g)於二氯甲烷（2m£)中之攪動溶 液中，隨後添加氯化苄基三乙銨（0 · 〇 1 g )。反應混 合物連續於室溫下攪拌1 8小時，於5 0 °C，攪拌5小時 ，於室溫攪拌4 8小時，於5 0 °C攪拌4小時及於室溫攪 拌1 8小時，並分佈於二氯甲烷（1 0 〇 J)及水（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26- 524667 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（24 ) 1 οοα)之間。分離有機相，乾燥（MgS〇4)並於減 壓下蒸發，產生油，於矽膠（1 〇 g )上管柱層析純化， 使用己烷：二氯甲烷（3 : 7 )充作洗提劑，隨後使所需 之材料自己烷結晶。得到白色固狀之主要化合物，m · p • 121 — 123°C°(5(CDC13) :2.〇2(t， 1 Η ) ，2.34(dd，lH) ，2.88(dd， 1 Η ) ，7.53(s，1H) ，7.78(s，2H) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔M + NH4〕518 · 9 ; CHHeBrzClzFsNs + NHd 計算値 518 · 86 ο 實施例3 A及3 B A · (― ) — 3 -氰基—4 — (2，2 —二溴環丙基） 一 1— (2，6 —二氯—4 一二氟甲苯基）卩1：卜·晔及 B . ( + ) — 3 —氰基一 4 一（2，2 —二溴環丙基） —1— (2 , 6_二氯—4 一二氟<甲苯基）卩比哩 實施例2之主要化合物（2 8 · 5 m g )使用 Chiralpak (商標）AD 管柱（25cmx2cm)藉對掌 性Η P L C離析；使用己烷：丙烷—2〜醇（9 3 : 7 ) 充作洗提劑，而洗提速率9W/分鐘。 先提出（一）一鏡像異構物（A )，其爲白色晶狀固 體，m.p. 132.5 - 135〇C。 [α]2^ — 42 · 54° (c = l · 5mg/ml ，甲醇） 其次提出（+ ) —鏡像異構物（B )，其爲白色晶狀 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -27- 524667 A7 B7 五、發明説明（25 ) 一 1 3 4 〇C。 =3 · 5 m g / m 1 甲醇） 固體，m · ρ · 1 3 ί [a + 4 4.0 2。 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 馬 本 頁 以X -射線結晶分析測定發現後一種鏡像異構物具有 R —構型。 實施例4 3 —氰基一 4 一（2，2 -二氯環丙基）—1— (2 ，Θ —二氯一4 —二甲苯基）d比口坐 氯化；基三乙銨（0 · 〇lg)及乙醇（〇 · 015 )添加於製備4主要化合物（0 · 4 6 g )於氯仿（ 0 . 6 6 J )中之攪動溶液中。添加5 0 %氫氧化鈉水溶 液（0 · 2 5 J )，反應混合物於6 0 °C下攪拌1個月。 形成之混合物分佈於二氯甲烷與水之間，隨之分離有機相 ，乾燥（M g S〇4 )並於減壓下蒸發。所得之棕色膠藉矽 膠（1 0 g )管柱層析純化，以二氯甲烷爲洗提劑，隨之 於二氧化矽上逆相Η P L C，使用乙腈：水：甲醇（5 0 :4 0 : 1 0 )充作洗提劑。所需物質自己烷結晶產生無 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 色漿糊狀主要化合物，m· ρ · 123—126 °C。（5 ( C D C 1 3 ) :1.84(t，lH) ，2.20(dd,
1 H )，2.85(dd，lH)，7.53(s，lH )，7.78(s，2H) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔 M + N H 4 ] 430 . 6 ； Ci4HeC I4F3N3 + NH4 計算値4 3 0 · 9 6。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 28 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 524667 A7 B7 .——----— -——— _______— 五、發明説明（26 ) 實施例5 5 —胺基一 3 -氯基—4 一（2 ’ 2 -一漠環丙基）一 —1一（ 2，6 —二氯—4 —五氟苯硫基）吡唑 將溴仿（6 · 4 )，後續乙醇（0 . 1 nvC)及氫氧 化鈉（0 . 2 9 g )於水（0 · 5 m£ )中之溶液添加於製 備6主要化合物（0 · 3 5g)於二氯甲烷（22)中之 攪動溶液中。其次添加氯化爷基三乙銨（〇.〇lg)， 反應混合物於5 0 °C下攪拌1 3日，隨之冷卻。形成之混 合物於減壓下蒸發，殘留物分佈於二氯甲烷及水之間。分 離有機相，與水相之乙酸乙酯萃取液結合，結合之有機溶 液以鹽水洗滌，乾燥並於減壓下蒸發。殘留物於矽膠上管 柱層析純化，使用二氯甲烷爲洗提劑，隨之於C 1 8矽膠— 上逆相層析，使用乙腈：水··甲醇（6 0 : 3 _ 0 : 1 Q ) 充作洗提液，產生白色固狀之主要化合物，m.p. \ 178 — 180 〇C°5(CDC13) ： 2 . 2 9 ( d -2 Η )，2.60(t，lH)，3.89(br.s， 2 H ) ，7.93(d，2H) 〇MS (熱噴霧）:Μ /
Ζ〔Μ + Η〕57 4 · 7 ; C13H7Br2C I2F5N4S + Η計算値574 .81。 實施例6 、 3 -氰基—4 一（2，2 —二溴環丙某）一 1 _ (2 ，6 -二氯—4 一五氟苯硫基）吡口坐 如同實施例5 ’自製備8之化合物得到白色發泡物， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X π?公釐） '~~— -29- C諸先閱讀背面之注意事項界填寫本頁)
-訂· 524667 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（27 ) 但使用己烷：二氯甲烷（1 : 1 )於初次管柱層析純化步 驟中充作洗提劑。（5 ( c D C 1 3 ) : 2 ·〇1 ( t ，1 Η )，2.34(dd，lH) ，2.88(dd，lH) ，7.54(s，1H) ，7.91(d，2H) °MS (熱噴霧）：M/Z〔M + NH4〕576 · 8 ; Ci3H6B r2C 12F5N3S+NH4 計算値 5 7 6.8 3° 實施例7 -3 —氯基—4 —環丙基—1 — ( 2 , 6 — 一氣—4 — 三氟甲苯基）吡唑 花費2 5分鐘將〇 · 2M二偶氮甲烷乙醚溶液（2 5 2)添加於製備4主要化合物（〇 · 332g)及乙酸鈀 (Π) (O.Olg)於乙醚（lOJ)中之攪動溶液中 ，混合物於室溫下攪拌1 8小時。反應混合物另外以二偶 氮甲烷乙醚溶液（25m£)及乙酸鈀（Π) ( 0 . 〇 1 g )處理，攪拌2 4小時，再以二偶氮甲烷乙醚溶液（5 0 m£)及乙酸鈀（Π) (O.Olg)處理，再攪拌24小 時，隨之於減壓下蒸發。殘留物於矽膠（5 g )上管柱層 析純化，使用二氯甲烷充作洗提劑，隨之於C 1 8二氧化 矽上逆相HPLC，使用乙腈··水：甲醇（50 ·· 45 : 5 )洗作洗提劑，產生白色固狀之主要化合物，m · p . 124t：°(5(CDCl3) :0.77(m，2H)， l.〇7(m，2H) ，1.89(m，lH)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -30- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 j^4667 A7 ^^_ B7 五、發明説明〇28 ) γ ,29(s，1H)，7.74(s，2H)°MS( 熱噴霧）：M/Z〔M + NH4〕362 · 8 ;
Q l4H8c 12F3N3 + NH4 計算値 363 . 04。
二氰基一4 - (2，2 —二溴一3 ，3 —二甲基環 二1 一（2，6 —二氯一4 一三氟甲苯基）d比唑 製備1 0主要化合物（0 · 1 5 g)及苯基三溴甲录 (0 · 4 4 g )於甲苯（2 m£)中之溶液於7 0 °C下加熱 5小時，冷卻並於減壓下加熱。殘留物於C 1 8二氧化砂 上逆相Η P L C純化，使用乙腈：水··甲醇（6 0 : 3 0 :1 〇 )充作洗提劑，產生蒼白色固狀之主要化合物， m-P.146- 148 t：o5(CDCl3) :1.31 (S，3H)，1.70(s，3H)，2.52(s， 1 H )，7.78(s，2H)，7.79(s，lH) °MS (熱噴霧）：M/Z〔M + NH4〕546 · 7 ; Ci6H1(3B r 2C 1 2F3N3 + NH4 計算値 5 4 6.8 9。 實施例9 3 —氰基一 4 一（2，2 —二溴一 1 一甲基環丙基） 一 1 一（2，6 —二氯一 4 一三氟甲苯基）吡唑 如同實施例8，自製備1 5之主要化合物製得，但反 應時間4小時，隨後過濾反應混合物，於矽膠純化步驟之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
-31 - 524667 A7 B7 五、發明説明（29 ) 初次管柱層析使用己烷：二氯甲烷（1 : 1 )充作冼提劑 ，得到白色固體，m · ρ · 1 3 3 — 1 3 4 °C。 (5 ( C D C 1 3 ) :1.83(s，3H)，1.92(d
，1H) ,2.88(d，lH)，7.59(s，lH )，7.78(s，2H) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔 M + NH4] 533 . 0 ； Ci5H8Br2C I2F3N3 + N H 4 計算値 5 3 2 · 8 8。 實施例1 Ο 3 —氰基一1— (2，6 —二氯一4 一三氟甲苯基） 一 4 — ( 1 一甲基環丙基）吡唑 0 · 007Μ二偶氮甲烷乙醚溶液（2〇m〇分兩等 份添加於製備15之主要化合物（0 · 346g)及乙酸 鈀（Π) (O.Olg)於乙醚（10m£)中之攪動溶液 中，混合物於室溫下攪拌4 8小時，隨之過濾。反應混合 物以另一份二偶氮甲烷乙醚溶液（2 0W)及乙酸鈀（Π )(0 · 0 1 g )處理，攪拌2 4小時並過濾，重複此循 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 環。反應混合物再以二偶氮甲烷乙醚溶液（2 0 m£ )及乙 酸鈀（Π ) ( 0 · 0 1 g )處理，攪拌5日，過濾並於減 壓下蒸發。殘留物自環己烷結晶產生黃色固狀之主要化合 物，m.p.138 — 139 °C°5(CDC13)： 〇.86(m，2H) ，l.〇4(m，2H)， 1.50(s，3H) ，7.41(s，lH)， 7.74(s，2H)QMS (熱噴霧）：M/Z〔M + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -32- 524667 A7 ____B7_ 五、發明説明（3〇 ) Η〕3 5 9 · 8 ; ChHhC l2F3N3 + H計算値 3 6 0.0 3 ° 實施例1 1 3 —氰基一 4 一（2，2 —二溴一 1—甲氧環丙某） 一 1 一（ 2，6 —二氯一 4 一三氟甲苯基）吡唑 製備1 7化合物（〇 . 4g)及苯基三溴甲汞（ 0 · 7 6 g )於甲苯（1 )中之溶液於6 0 °C下加熱4
小時，之後冷卻並於減壓下蒸發。殘留物於矽膠上藉管柱 層析純化，使用己烷··二氯甲烷（1 : 1 )充作洗提劑， 產生白色固狀之主要化合物，m · P · 1 17 — 1 18°C 〇(5(CDCl3) :2.22(d，lH) ，2.40( d，lH) ，3.43(s，3H) ，7.80(s， 2 H ) ，7.84(s，ih) 。MS (熱噴霧）：M/ Z〔M + H〕5 3 2. 1 ; C i 5 H 8 B r 2 C 1 2 F 3 N 3 O +H計算値531.84。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例1 2 、
3_氰基—1〜（2 ， 6 -二氯—4 一三贏甲苯基） —4 _ ( 2，_2...二,3—，3 — 四甲基環丙基）PJLA 製備18之主要化合物（q · 〇4g)、2 ’ 3 -一 甲基丁一 2 —烯（1 · 08J)及乙酸铑（Π)二聚物（ 0 · 001g)於二氯甲烷（〇 · 3m£)中之溶液於70 。(：下加熱3 0分鐘，再於此溫度下保持3 0分鐘。於反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -33- 524667 A7 B7 五、發明説明（31 混合物中添加二氯甲烷（3 〇 W )，再加熱1小時，冷卻 並分佈於二氯甲烷（5 m£)與水（2 )之間。分離有機 相，乾燥（N a 2 S〇4 )並於減壓下蒸發，殘留物於矽膠 (1 g )上管柱層析純化，使用二氯甲烷充作洗提劑，產 生白色晶狀固體之主要化合物，m·P·158—159 〇C°5(CDC13):1.〇5(s，6H)，1.33 (s’6H)，1.55(s，1H)，7.38(s， 1H) ，7.75(s，2H) 。MS (熱噴霧）：M/ Z ( M + N H 4 ] 419 . 6 ； CisHieC I2F3N3 + NH4計算値419.1。 實施例 氰基—4 一 ( t — 2 ’ 1:一3-二氯一！*一1一 環丙基） 一 1 一（2，6 —二氯一4 —三氟甲苯某）吡唑 製備1 8之主要化合物（0 · 2 5 4 g )、順式—1 ，2 —二氯乙烯（7 · Og)及乙酸铑（Π)二聚物（ 0 · 0 4 5 g )於無水二氯甲烷（7 · 5 m£)中之溶液於 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
6 0 °C下加熱4 · 5小時，隨後於室溫下放置1 8小時。 形成之混合物於矽膠（5 0 g )上管柱層析純化，使用二 氯甲烷充作洗提劑，產生白色固狀之主要化合物’ m · P • 80 請 閱 讀 背 面 5 ί 事 項 再 填 寫 本 頁 38-139 〇C。δ (CDC1 1 Η )，3.80(d，2H)，7.75(s，lH) ，7.80(s，2H)°MS (熱噴霧）：M/Z〔M + N Η 4 Ί 4 3 1 · 3 ; Ci4H6C l4F3N3 + NH4 計 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34- 524667 A7 ^__ B7 五、發明説明（32 ) 算値 4 3 〇 · 9 6。 丄〜氰基—4 一 ( t — '2，t — 3 -二溴—r-l — 遺^^) — 1— (2，6 —二氯一4 —三氟甲苯基）吡唑 如同實施例1 3，自製備1 8之主要化合物及1 ，2 〜二溴乙烯得到，但於5 5 °C下加熱該反應混合物歷經4 小時’層析純化步驟後所得之殘留物自第三丁醇冷凍乾燥 ’得到淡黃色固體，m · ρ · 1 〇 6 — 1 0 8。(：。 5(CDCl3):2.76(t，lH)，3.80(d ’2H)，7.78(s，2H)，7.80(s，1H )。MS (熱噴霧）：M/Z〔M + H〕502.0; ci4H6B r2C l4F3N3 + H 計算値 501 · 83。 袁Jfe例1 5 3 - 氰―碁—4 —(雙環〔3 · 1 · ΟΊΡ·烷—6 —某 一〜1 一（2 ’ 6 —二氯一 4 —三赢甲苯基）d比口坐 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製
如同實施例1 3而得自製備1 8主要化合物及環戊烯 ’但於5 5 °C下加熱該反應混合物歷經4小時，得到白色 固體，m.p.105 — 106°C°5(CDC13)： 1.41 一 2.06(m，9H) ，7.47(s，1H )，7.75(s，2H) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔 Μ + n Η 4 ] 4 0 3 · 4 ; C17H12C 12F3N3 + Νη4計算値 403 · 07。 本度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） " '一 -35- 524667 A 7 _____B7 五、發明説明（33 ) 實施例1 6 3 —氰基—4·— — —(雙環〔4 · 1 7 —基 ^-1_(_2—!—S--：~氣-4 —二氣甲苯基)吼口坐 如冋貫5也例1 5而自製備1 8主要化合物及環己稀得 到白色固體，m. p · 113 — 114°C。ά (CDCls ):0.87(m’2H)，1.21(m，2H)， 1.46(m，2H)，i.59(m,2H)， 1.78( t，lH)，2.04(m，2H)， 7.52(s’1H)，7.77(s，2H)〇MS( 熱噴霧）：M/Z 〔M + NH4〕417 · 〇 ;
ChHhC 12F3N3 + NH4 計算値 417 · 〇 g。 實施例1 7 _3 —氰基一 ·.(2 ，δ —二氯一 4 一三氟甲苯基） 二4 一（ 2 ，2 —二甲某環丙基）d比晔 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備18之主要化合物（〇 · 507g)及乙酸铑（ Π)二聚物（〇 · 〇4 5g)於無水二氯甲烷（7以）中 之溶液置入玻璃內襯彈式容器（5 0J容量）中，隨後以 氮沖洗兩次。反應容器中置入2 -甲基丙烯，反應混合物 於5 5 °C下加熱2小時，隨後於室溫下放置1 8小時。形 成之混合物於砂膠（5 0 g )上管柱層析純化，使用二氯 甲烷爲洗提劑，產生極淡黃色固狀之主要化合物，m . p • 122 — 123 〇C°5(CDCl3) :0.70(m， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -36- 524667 Λ7 Β7 五、發明説明（34 1 Η )，〇.96(s，3H) ’ 1.26(s，3H)，1·7 7.25(s，1H)，7·7 熱噴霧）：M/Z〔M + NH4〕 C16H12C I2F3N3 + NH4 1 · 〇 Ο ( m， 4 ( m，1 η )， 6 ( s，2 Η )。Μ S 3 9 0.7; δ十算値3 9 1 · 〇 7。 Η ΜΜΜ18 3 -氰基一 1 — 2 氯一 4 二4〜（螺f2，4〕庚烷—1 氟甲苯基） ‘基）吡息 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如 環戊烷 體，m 0 . 8 1 · 3 1 · 9 7 . 7 N Η 4 算値4 同實 製造 • Ρ 8 ( 7 ( 2 ( 4 ( 〕4 17 實施例1卫· 施例1 5 ，自製備；l 〇夕幸商 «之主要化合物及亞甲基 ’但反應混合物僅加執q丨& ^ ^ 3小時，得到淡黃色固 • 117— 118〇C〇Arrn 6 ( c D C 1 3 )： '’ 1 H ) ’ 1 . 2 2 (…1 Η )， m’2H)，1.74(m，6H)， dci，lH)，7.27(s，1h)， S，2H) °MS(熱噴霧）：M/Z〔M + 17.1;C"h“ci2f3N3 + NH4 計 • 09° 3 —氰基一 1 -2_：_二氛—4 〜 氟甲苯基） 4 一 ( 2，2 — 一氟環丙基）n[j：啤 如同實施例1 7，自製備1 8之主要化合 物及 一二氟 但於 50°C 及 2068kPa (300 -37 524667 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（35 ) p s i )下加熱該反應混合物歷經2 4小時。產物於 C 1 8二氧化矽上重複逆相Η P L C再純化，使用乙腈： 水（5 5 : 4 5 )充作洗提劑，產生白色非晶狀固體之主 要化合物。5(CDC13) :1.58(m，lH)， 2.16(m，lH)，2.76(m，lH)， 7.50(s，1H)，7.78(s，2H)。 MS ( A P C I ) :M/Z〔M + H〕382.0; ChHUC 12F5N3 + H 計算値 381 .99。 眚施例2 0 3 -氰基一 1— (2，6 —二氛—4 —三氟甲苯某） —（螺〔2 · 3〕己烷一1 —基）口比唑 如同實施例1 5，自製備1 8之主要化合物及亞甲基 環丁烷製造，但於回流下加熱該反應混合物歷經4小時， 省略後續之於室溫下放置隔夜，得到白色固狀之主要化合 物，m.P.108 — 110°C°5(CDC13) ·· 〇.79(m，lH)，1.24(m，lH)， 1 .86 - 2 · 39 (ιη，7Η)，7·08 (s，χ n )，7.76(s，2H) °MS (熱噴霧）：M/z〔 M + N H 4 ] 4 0 3 · 0 ； C17H12C I2F3N3 + !^114計算値 403.07。 j 一氰基一 1— (2，6 —二氯一 4 —三氟甲笨^^ "^張尺度適用中國國家標準^奶^私見格“⑴/撕公釐） '' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、11 524667 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明説明（36 ) 一 4 —(螺〔2 · 2〕戊烷—2 -基）吡唑 製備18主要化合物（0 · 507g)、亞甲基環丙 院（5m£)及乙酸錯（Π) 一·聚物（〇 · 〇45g)於無 水二氯甲烷（7 )中之攪動溶液於5 5 °C下於密閉、厚 壁玻璃容器中加熱，隨之冷卻。形成之混合物如實施例 1 3般地純化，產生白色固狀之主要化合物，m . p . 108 — 110〇C«5(CDC13) :0.81 (m， 1 Η ) ，0.91(m，lH) ，0.99 - 1.18( m，3H) ，1.66(dd，lH) »2.21 ( d d
，1H) ，7.29(s，lH) ，7.74(s，2H )。MS (熱噴霧）：M/Z〔M + NH4〕389.1; C16Hi〇C 12F3N3 + NH4 計算値 389 . 05。 實施例2 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -39- 524667 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___ _ B7 五、發明説明（37 ) N a 2 S 0 4 )，於減壓下蒸發，殘留物於矽膠上管柱層析 純化，使用己烷：二氯甲烷（3 : 2 )充作洗提劑，隨後 以冷己烷碾製，產生蒼白色固狀之主要化合物，！11.?· 66.8 — 68.2〇C°5(CDCl3) ： 1 . 8 7 ( t ，1H) ，2.19(dd，lH) ，2.47(s， 3 H ) ，2.64(dd，lH) ，7.22(s，lH )，7.80(s，2H) 。MS(熱噴霧）：M/Z〔 M+H〕4 9 1 · 0 ; CuHgBrsClsFsNs + H 計 算値 4 9 0 . 8 5。 實施例2 3 4 — (2，2 —二溴環丙基）一 1 一（2 ， 6 —二氯 —4 一三氟甲苯基）一 3，5 —二甲基吡唑 溴仿（1 · 1 )，後續之氫氧化鈉（0 · 1 7 5 g )於水（0 · 5 nvO中之溶液及乙醇（〇 · 1 )添加於 製備25之主要化合物（0 · 368g)於二氯甲烷（2 m£)中之攪動溶液中。其次添加氯化；基三乙銨（ 0 · 0 1 g )，反應混合物於回流下加熱4日。再次添加 同量之溴仿、氫氧化鈉水溶液及乙醇，並於回流下持續攪 拌9日。冷反應混合物以二氯甲烷（2 0 me )稀釋，此混 合物連續以水（3 X 1 5 m£ )及鹽水（1 〇 )洗滌，乾 燥（Mg SO 4)並於減壓下蒸發。殘留物於矽膠（3 0 g )上管柱層析純化，使用己烷：乙醚：二氯甲烷（8 : 1 :1 )充作洗提劑，隨後於C 1 8二氧化矽上逆相 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -40 - 524667 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（38 ) HPLC，使用乙腈：水：甲醇（60 : 30 : 1〇)充 作洗提劑，產生油狀之主要化合物，δ ( C D C 1 3 ):
1 · 9 3 ( t » 1 H )，2.10(s，3H)， 2.l9(dd，lH)，2.36(s，3H)， 2.6〇(dd，lH)，7.73(s，2H)°MS (熱噴霧）：M/Z〔M + H〕504.9;
CisHuB rsC I2F3N2 + H 計算値 5〇4 · 87。 實施例2 4 4— (2，2 —二溴環丙基）一·？ 一 田甚一 1_ (2— ，i，6 —三氯苯基）吡唑 氫氧化鈉（0 · 6 4 g )於水（1 )中之溶液與乙 醇（0 · lm£)添加於製備28主要化合物（1 · 0g) ，溴仿（2 )及氯化苄基三乙銨（0 · 〇 4 g )於二氯 甲烷（2 )中之攪動溶液中，反應混合物回流加熱1 6 小時，隨後使之冷卻。形成之混合物分佈於二氯甲烷與水 之間，分離有機相，連續以水及鹽水洗滌，乾燥（ N a 2 S 0 4 )，並於減壓下蒸發。殘留物於矽膠上管柱層 析純化，使用己烷：乙酸乙酯（5 0 : 1 )充作洗提劑， 產生黃色油，再以相同方式純化，使用己烷：乙酸乙酯（ 1 9 : 1 )充作洗提劑，隨後以丙烷—2 -酮碾製，產生 黃色固狀主要化合物，m · p · 84 — 86°C。 5(CDCl3):1.79(t，lH)，2.19(d d，lH) ，2.44(s，3H) ，2.63(dd， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -41 - 524667 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（39 ) 1 H ) ，7.18(s，1H) ，7.44(s，2H) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔M + H〕456.8; Ci3H9Br2C 13N2 + H計算値 45 6. 8 3。η μ m2 5 —4〜（2，2 —二氯環丙基）一 3 -甲基一 1— (2 ’ 4 ’ 6 —三氯苯基）哦唑 將5 0%氫氧化鈉水溶液（2W)添加於製備2 8之 主要化合物（1 · 0g)、氯仿（7m£)及氯化；基二乙 銨（0 · 08g)於乙醇（0 · 2m〇及二氯甲烷（2m£ )之混合物中之攪動溶液中，反應混合物加熱回流1 6小 時。添加另一份氯仿（3m£)、氯化；基三乙銨（ 0 · 0 4 g )及氫氧化鈉溶液（1 m£)，此混合物攪拌回 流1 6小時，使之冷卻並分佈於二氯甲烷與水之間。分離 有機相，連續以水及鹽水洗滌，乾燥（N a 2 S〇4 )，並 於減壓下蒸發。殘留物於矽膠上管柱層析純化，使用己烷 :乙酸乙酯（1 9 : 1 )充作洗提劑，產生黃色油，其再 於C 1 8二氧化矽上以逆相Η P L C純化，使用乙睛··水 :甲醇（6 0 : 3 0 ·· 1 0 )充作洗提劑，產生無色油狀 之主要化合物。5 (CDCls) ·· 1 ·61 (t ，1Η) ，2.02(dd，lH)，2.42(s，3H)， 2.63(dd，lH)，7.20(s，lH)， 7.47 (s ，2H) 。MS (熱噴霧）：M/Z 〔M + H〕3 6 8 · 8 ; C13H9C I5N2 + H計算値 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -42- 524667 A7 ^_ B7 五、發明説明（4〇 ) ' 3 6 8 · 9 3 〇
星農麗丄6 A ^ 9 R R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} A · ·1—=ΐ-( c — 2 —溴一 r — 1—環丙基）一3 - 二J^=__L_2，6 —二氯一4 —三氟甲苯基）吡唑及 B · (t— 2 —溴—r — 1 一環丙基）一 3 - 氤^ 二2 ，6 —二氯一 4 一三氟甲苯基）吼唑 於一 1 0 °C下經由注射器將氫化三正丁錫（0 · 9 g )逐滴添加於實施例2主要化合物（0 · 5 0 4 g )於甲 苯（1 0 4 )中之攪動溶液中。反應混合物溫至室溫，攪 袢5小時，於一 2 0 t保持3日，再溫至室溫，隨後以額 外量之氫化三正丁錫（〇 · 9 g )處理。此混合物再攪拌 2 4小時，以水處理，隨之於3 0分鐘後，分離水相，並 以二氯甲烷萃取。結合之有機相被乾燥，於減壓下蒸發產 生棕色油，其於矽膠上管柱層析純化，使用己烷：二氯曱 烷（4 : 1 )及後續之二氯甲烷充作洗提劑，所需之產物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 自二丙一 2 —基醚結晶，產生灰白色固狀異構物A ’ m.p.l20.5-121°C°(5(CDCl3) ·· 1.22(m，lH)，1.82(m，lH) ’ 2.29(m，lH)，3.40(m，lH) ’ 7.47(s，lH)，7.78(s，2H)。 MS (熱噴霧）：Μ/Ζ〔Μ + ΝΗ4〕44ΐ·〇; ChHtB r C 12F3N3 + NH4 計算値 44〇 · 9 5 ° 結晶母液於C 1 8二氧化矽上逆相Η P L C ’使用乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -43 - 524667 A7 __ B7 五、發明説明（41 ) 腈：水：甲醇（5 0 : 4 0 : 1 0 )充作洗提劑，產生灰 白色固狀異構物B ，m. p · 126。(：。5 (CDC13) :1.59(m，lH)，1.62(m，lH)， 2 . 4 Ο ( m ^ 1 Η ) ，3·14(πί，1Η)， 7.39(s，1H)，7.78(s，2H)。 MS (熱噴霧）：M/Z〔M + NH4〕441.4; C14H7B r C I2F3N3 + NH4計算値 440 · 9 5。 實施例2 7 3 -氛基一 1 一 ( 2，6 —二氯—4 一三氣甲苯基） —4— ( 1—三氟甲基環丙基）口比口坐 製備3 1之主要化合物（2 7 g )於二甲苯（2 5 0 )中之溶液於溫和回流下加熱1 6小時，隨後於減壓下 蒸除溶劑。形成之殘留物藉矽膠（1 k g )管柱層析純化 ，使用己烷及後續之己烷：乙醚（8 : 1 )充作洗提劑， 隨後自環己烷結晶，產生白色固狀之主要化合物，m . p • 141〇C°6(CDCls) :1.24(m，2H)， 1.52(m，2H)，7.72(s，1h)， 7.78 (s ，2H) 。MS (熱噴霧）：M/Z 〔M + N H 4 ] 4 3 1 . 3 ; ChHtC 12F6n3 + NH4 計算 値 4 3 1 · 〇。 眚施例2 8___ 5 一氡一 3 -氰基—4 — (2，-二溴環丙基）— 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -44 - 524667 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（42 ) Ί — (2 ，6 —二氯一 4 —三氟甲苯基）卩比唑 製備33之主要化合物（〇 · 288g)於二氯甲烷 (1 W )中之攪動溶液中添加溴仿（0 · 2 7 5 2 )及後 續之氫氧化鈉（〇 · 1 2 6 g )於水（0 · 2 5 2 )中溶 液及乙醇（0 · 〇5mC)。隨後添加氯化；基三乙銨（ 0 . 0 0 6 g )，反應混合物於室溫下劇烈攪拌4 8小時 ，於5 0 °C加熱7小時，隨之於室溫下攪拌2 4小時。再 於5 0 °C下加熱2 4小時，添加溴仿（0 · 2 7 5 )、 氫氧化鈉（0 · 1 2 6 g )於水（0 · 2 5 J )中之溶液 及乙醇（0 · 0 5 ，持續加熱7 2小時。將反應混合 物冷卻，分佈於乙醚與水之間，分離水相並以乙醚（X 2 )萃取。結合之萃取物以鹽水洗滌，乾燥（N a 2 S〇4 ) 並於減壓下蒸發，殘留物於矽膠上管柱層析純化，使用己 烷：二氯甲烷（3 : 2 )充作洗提劑，自己烷結晶產生白 色固狀之主要化合物，m.p·1〇3·5—104·2 〇C°5(CDCl3) :2.31 (dd，lH)， 2.42(t，lH) ，2.78(dd，lH)， 7.80(s，2H)«MS (熱噴霧）：M/Z〔M + N H 4 ] 5 5 2 · 9 » C14H5B τ 2 C I3F3N3 + N H 4 計算値 5 5 2 · .8 2。 實施例2 9 4 一（2，2 —二溴環丙基）一1 一（2，6 —二氯 —4 一三氣甲苯基）一 3 —三氟甲基吡唑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
-45- 524667 A7 B7 _ 五、發明説明幻） 製備36之主要化合物（0 · 53〇g)於二氯甲烷 (3 W)中之攪動溶液中添加溴仿（0 · 4 9 W )，隨之 氫氧化鈉（0 · 2 2 6 g )於水（1 rn£ )中之溶液及乙醇 (〇 · lm£)。隨後添加氯化芊基三乙銨（0 · 〇lg) ，反應混合物於5 0 °C下加熱3日。添加溴仿（〇 · 4 9 J )、氫氧化鈉（0 · 2 2 6 g )於水（1 m£)中之溶液 及乙醇（〇 · 1 W )，並持續加熱5日。使反應混合物冷 卻，分佈於乙醚與水之間，分離水相並以乙醚（X 2 )萃 取。結合之有機萃取物以鹽水洗滌’乾燥（N a 2 S〇4 ) 並於減壓下蒸發，殘留物於矽膠上管柱層析純化，使用己 烷：乙醚：二氯甲烷（1 : 1 : 2 )充作洗提劑，隨後於 C 1 8二氧化矽上逆相Η P L C，使用乙腈：水：甲醇（ 60 : 30 : 10)充作洗提劑，產生黃綠色膠狀之主要 化合物。5(CDCl3):1.87(t，lH)， 2.28(dd，lH) ，2.84(dd，lH)， 7.40(s，lH) ，7.82(s，2H) °MS( 熱噴霧）：M/Z〔M + H〕544.6 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ci4H6Br2C 12F6N2 + H 計算値 544 · 83。 實施例3 _Q_ zl -（2，2 —二溴環丙基）—1— — (2，fi - 二氯 一 zl —三氟甲苯基）—3 -苯基吡唑 製備40之主要化合物（〇 · 3g)於二氯甲烷（4 j )中之攪動溶液中添加溴仿（1 ^ )，隨之氫氧化鈉（ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -46 - 524667
五、發明説明（44 〇· 〇 · 應混 甲烷 乾燥 7 0 10 之於 醇（ 之所 。結 1 2 5 g )於水（〇 · 1 j )中之溶液及乙醇（ 1 u )。添加氯化苄基三乙銨（0.022g)，反 合物於5 0。(：下加熱5日，使之冷卻，並分佈於二氯 (1 0 mC )及水（1 〇 ^ )之間。分離有機，水洗， (M g S 0 4 )，並於減壓下蒸發，殘留物於矽膠（ g )上管柱層析純化，使用己烷：乙醚洗提梯度（ 〇:0 至 95:5 至 90: 10 至 〇:1〇〇)，隨 C 1 8二氧化矽上逆相Η P L C，使用乙腈：水：甲 6 0 : 3 0 : 1 〇 )充作洗提劑。來自Η P L C管柱 需提份被濃縮，並以二氯甲烷（3 X 2 0 0m£)萃取 合之萃取物冷凍乾燥產生蒼白色固狀之主要化合物， P.47 — 48°C°(5(CDC13) ： 1 . 8 6 ( t H) ，2.22(dd，lH) ，2.80(dd， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 樣· 、1Τ
1 Hm ， 2 H ;C 7 5
H 7.4 0 - 7.6 0 ( 3 H )，7.75(s，2H)，7.92(d， )。MS (熱噴霧）：M/Z〔M + H〕553 · 5 hHhB r2C 12F3N2 + H 計算値 552 · 87
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 例 施 4 基 丙 環 基 甲 氟二 氯 I 1 氯二 1 6 2 唑 Dth Λ—/ 基 苯 甲 氟 三 基 氰 I 3 但劑 ， 提 造冼 製析 物層 合作 化充 要? 主 1 之 ： 4 8 4 ( 備醚 製乙 自 ： ，烷 7 己 2 用 例使 施， 實時 同小 如 4 熱 加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） -47- 524667 A7 B7 五、發明説明（45 ) ，無後續結晶，得到白色固體，m · P · 1 2 4 _ 1 2 5 °C°5(cDCl3) :1·24(πί，2Η) ’1.58 (m > 2 Η )，7.74(s，lH)，7.74(s， 2 Η ) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔M + NH4〕 446 · 9 ; C15H7C 13F5N3 + NH4 計算値 4 4 7 · 〇 〇 ΜΜΜ3 2 3〜氰基—1— (2，6 —二氡一 4 —三氟甲苯基） 一 4 — ( 1 —乙基環丙基）吡唑 0 · 4 6 7 Μ二偶氮甲烷於乙醚中之溶液（3 0 ) 以2分鐘添加於製備4 7之主要化合物（3 g )及乙酸鈀 (Π ) (〇.〇25g)於乙醚（5m£)中之攪動溶液中 ，形成之混合物於室溫下攪拌1 8小時。將反應混合物過 濾，以另外分量之二偶氮甲烷乙醚溶液（3 0 )及乙酸 鈀（Π ) ( 〇 · 〇 2 5 g )處理，再攪拌4小時，過濾， 再以二偶氮甲烷乙醚溶液（3 0 )及乙酸鈀（Π )( 0 · 0 2 5 g )處理，再攪拌4 0小時，過濾，再以二偶 氮甲烷乙醚溶液（30m£)及乙酸鈀（0 · 025g)處 理，再攪拌8 8小時，過濾，再以二偶氮甲烷乙醚溶液（ 30m£)及乙酸鈀（Π) (0.025g)處理，再攪拌 2小時，過濾，再以二偶氮甲烷乙酸溶液（3 0 m£ )及乙 酸鈀（Π ) ( 0 · 0 2 5 g )處理，攪拌1 8小時，之後 於減壓下蒸發。殘留物於C 1 8二氧化矽上以逆相 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 請 先 閱 讀 背 % 事 項
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -48- 524667 Α7 __ Β7 五、發明説明（46 Η P L C純化，使用乙腈：水：（6 0 : 4 0 )充作洗提 劑，產生白色固狀之主要化合物，m · Ρ · 1 1 8 -119t°5(CDCl3) :〇.80(m，2H)， 0.90( m’，5H)，1.63(m，2H)， 7.44(s，lH) ，7.77(s，2H)。 MS (熱噴霧）：M/Z〔M + NH4〕390 · 8 ; Ci6H12C 12F3N3 + NH4 計算値 39 1 · 1。 實施例3 3 3 —氰基—4 一（2，2 —二溴一 1 一乙基環丙基） 一 1 一（2，6 —二氯一4 一三氩田茏基）吡唑 製備47之主要化合物（1〇5 基汞（160mg)於甲苯（4m£) 加熱2小時，隨後添加苯基三溴甲基 甲苯（2 )中之溶液，混合物於7 ，添加更多苯基三溴甲基汞（2 3 Or 7 0 °C下加熱4小時，添加更多苯基 mg)，混合物於7 0 °C下加熱2小 溴甲·基汞（3 1 0 m g )，混合物於 時，隨後使之冷卻。形成之混合物經 ，使用己烷及後續之二氯甲烷充作洗 壓下蒸發。殘留物於矽膠（1 〇 g ) 用二氯甲烷：己烷（1 : 4)充作洗 二氧化矽上逆相HPLC，使用乙腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 頁 mg)及苯基三溴甲 中之溶液於7 0 °C下 汞（1 8 0 m g )於 0 °C下加熱1 6小時 1 g )，混合物於 三溴甲基汞（3 1 0 時，添加更多苯基三 7 0 °C下加熱1 6小 矽膠（1 0 g )過濾 提劑，所需提份於減 上管柱層析純化，使 提劑，隨之於C 1 8 :水··甲醇（6 0 : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -49- 524667 A7 B7 五、發明説明（47
3 0 : 1 0 )充作洗提劑，產生白色固狀化合物，m · P •107 - 108°C〇(5(CDCl3):1.04(t，
3H) ’1.90(m，2H)，2·19(ιη,2Η) ’7.62(s，2H)，7.79(s，2H)〇MS (熱噴霧）：M/Z〔M + H〕530 · 0 ; CHHuBrsClsFsNs+H計算値529·9。 實施例 氰基—1- (2 ， 6 -二氯- 4 -三氟甲苯基） 1二1 —五氟乙基環丙基）吡唑 同實施例3 1，自製備5 0之主要化合物製造，但 C18二氧化矽上之逆相HPLC，使用乙腈：水 (6 0 : 3 0 : 1 0 )爲洗提劑，得到白色固體， •105 — 106°C°5(CDC13) :1.24 2 H ) ，1.55(m，2H)，7.67(s, ，7.77(s，2H)°MS (熱噴霧）：M/ + H〕 464· 0 ; C16H7C I2F8N3 + H 計 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如 使用於 :甲醇 m . p (m， 1 Η ) Ζ〔Μ 算値4 6 4 · 0 。 實施例3 一 4 3 -氰基—l· — (2，6 —二氯一 4 一三氟甲苯某） -（1 一七氟丙基環丙基）吡唑 如同實施例3 1 ，但加熱3小時並於層析後自環己院 結晶，自製備5 3之主要化合物得到白色固體，m · p · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -50- 524667
、發明説明（明） 5 7 Η 〜96°C°(5(CDC13) ： 1 . 2 3 ( m > 2 Η ) •54(m，2H)，7.65(s，lH)， 74(s，2H)aMS (熱噴霧）：M/Z〔M + ^ 1 4 · 2，C17H7C I2F10N3 + H計算値 4 · 〇 〇 實施迴 i安基—3-氰基一 l — (2，6 —二氯—4 —三 氟甲 4 -( 三氟甲基環丙基）吡唑 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備5 5之主要化合物（1 3 Omg)於二甲苯（8 ^ )及甲苯（1 ^ )之混合物中之溶液於溫和回流下加熱 7 + 0寺’之後於室溫下放置1 6小時。於減壓下蒸除溶劑 ’形成之殘留物於C 1 8二氧化矽上逆相Η P L C純化， 使用乙腈：水：甲醇（4 5 : 4 5 : 1 0 )爲洗提劑，產 生主要化合物之白色固體，m.p. 178 — 179 °C。 5(CDC13) ： 1 . 1 3 ( m » 2 Η )，1.48(m ’2Η)，3.91(br.s，2H)，7.80(s ’ 2Η) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔M + H〕 4 2 9 · 1 ； C15H8C12F6N4 + H 計算値 4 2 9.0 ° 實施例3 7 1 一〔 3 —氱一 5 —三氟甲基〕吡啶一2 —基〕一 3 一氰基—4 一（2，2 —二溴環丙基）吡唑 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） I4、玎 辦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本ί · -51 - 524667 A7
製備58之主要化合物（〇 · 50g)及苯基三溴甲 基录（1 · 0 g )於甲苯（5 )中之溶液於7 0 °C下於 氮下加熱1 · 5小時。添加更多苯基三溴甲基汞（ 0 · 5 〇 g )並持續加熱7 2小時。將形成之混合物冷卻 ’分佈於乙醚與水之間，分離水相並以乙醚（X 2 )萃取 。結合之萃取液連續以水及飽和鹽水洗滌，乾燥（ S〇4)並於減壓下蒸發。粗產物（〇 · 5〇g)—棕 色油-於矽膠上管柱層析純化，使用己烷··乙酸乙酯（9 :1)爲洗提劑，產生主要化合物之黃色固體，m.p. 81- 83〇C^5(CDCl3) :2.05(t，lH) ，2.33(dd，lH)，2.85(dd，lH)， 8.20(s，1H)，8.23(s，1H)， 8.70(s，1H)°MS (熱噴霧）：M/Z〔M + H〕467 · 9 ; C13H6Br2ClF3N4 + H 計算値 4 6 7.9 ° 實施例3 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 —乙醯一 4 一（2，2 —二溴環丙基）—1— (2 丄6 —二氯一 4 一三氟甲苯基）吡唑 實施例2之主要化合物（3 · 42g)於乙醚（25 J)中之溶液於氮下添加於碘化甲基鎂於乙醚中之3·0 Μ溶液（2 · 26m〇及無水乙醚（25m£)之攪動，冰 冷混合物中，同時使反應混度保持低於2 °C。使反應混合 物溫至室溫’回流加熱2小時，隨之以更多（0 · 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -52- 524667 A7 B7 五、發明説明（bo ) 3 Μ職化甲基鎂乙醚溶液處理。混合物回流加熱1小時， 隨之於室溫下攪拌1 8小時。添加另一份（1 )碘化甲 基鎂乙醚溶液，形成之混合物回流加熱3小時，倒入濃鹽 酸（2 2)與冰（1 〇 g )之攪動混合物中。以乙醚（ X 3 )萃取，結合之萃取液以鹽水洗滌，乾燥（M g S〇4 )並於減壓下蒸發，產生粗產物，其於矽膠上管柱層析純 化，使用己烷：二氯甲烷（1 : 1)爲洗提劑，隨之自己 烷結晶，產生淡黃色固狀之主要化合物。m . p . 149.5 — 150.3 °C°5(CDC13) ： 1 . 7 8 (dd，lH) ，2.24(dd，lH) ，2.69( s，3H) ，3.37(dd，lH) ，7.34(s， 1 H ) ，7.78(s，2H) 。MS (熱噴霧）： Μ/Ζ〔Μ+ΝΗ4〕536·3; C15H9B r2C 12F3N2〇 + NH4 計算値 5 3 5.8 8 ° 實施例3 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 一（2，2 —二溴環丙基）—1 一（2，6 -二氯 一 4 一三氟甲苯基）一3 —（1 一羥乙基）吡唑 於約—5 0 t下於氮下，將1 Μ硼烷··四氫呋喃錯合 物於四.氫呋喃中之溶液（4 · 6 1 )添加於實施例3 8 之主要化合物（0 · 40g)於無水四氫呋喃（5m«)中 之攪動溶液中。反應混合物溫至室溫，再攪拌4小時，隨 後於減壓下蒸發。殘留物於矽膠上管柱層析純化，使用己 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -53- 524667 Α7 Β7 五、發明説明（51 ) & : &酸（3 : 1 )充作洗提劑，產生油狀白色固體主要 化合物。5(CDCl3) :1.55(S，1H)， 1 · ^ 5 ( d ^ 3 Η )，1.80(t，lH)， 2-2〇(dd，lH)，2.95(dd，lH)， 5 * 2 〇 ( m , 1 H )，7.25(s，lH)， 7· 7〇 (s ，2H) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔M + H〕5 2 1 · 0 ； ChHhBi^CIsFsNsO + H 計 算値 5 2 〇 · 8 6。 實施1SU ο t (2，2 -二溴環丙基）一 1 一（2，6 -二氯 二氟甲苯基）一3 —乙基吡唑 於約一 7 5 °C下，將三乙基矽烷（0 · 2 2 m〇添加 於實施例3 9之主要化合物（0 · 1 8 g )於二氯甲烷（ 5 )中之攪動溶液中，此時反應溫度保持低於一 7 〇它 。添加三氟化硼二乙基醚化物（〇 · 1 7 m£ )，反應混合 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物溫至室溫，再攪拌2 4小時。其次，混合物冷卻至約 一 7〇°C，添加更多三乙基矽烷（〇 · 22J)及三氟化 硼二乙基醚化物（〇 . 1 7 m£ )，取除冷卻浴，於室溫下 持續攪拌4日。形成之混合物以稀鹽酸洗滌，水相以二氯 甲烷（X 2 )萃取。結合之有機溶液以鹽水洗滌，乾燥（ N a 2 S〇4 )並於減壓下蒸發，殘留物於矽膠上管柱層析 純化，使用己烷：乙醚（2 : 1 )爲洗提劑，產生無色油 狀化合物。5 ( C D C 1 3 ) ·· 1 · 4 5 ( t ，3 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ 297公釐） -54- 524667 A7 ______ B7 五、發明説明fe2 ) 1.80(t，lH) ，2.20(dd，lH)， 2.65(dd，lH) ，2.85(q，2H)， 7.20(s，1H) ，7.70(s，2H)。 MS (熱噴霧）：M/Z〔M + H〕504.9; C15H11B r2C I2F3N2 + H計算値 504 . 87 0 實施例4 1 4 一（2，2 -二溴環丙基）—I — (2，6 —二氯 一 4 一三氟甲苯基）一3 — (2_羥丙一 2 —基）吼唑 實施例38之化合物（0 · 30g)於乙醚（5m£) 中之溶液於氮下添加於3 · 0 Μ碘化甲基鎂溶液（ 〇 . 2 lm£)與無水乙醚（5m£)之冰冷攪動混合物中， 此時反應溫度保持低於2 °C。反應混合物溫至室溫，回流 加熱1小時，使之冷卻，隨後倒入濃鹽酸（2 )與冰（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 0 g )之攪動混合物中。以乙醚（X 3 )萃取，隨後以 鹽水洗滌結合之萃取液，乾燥（M g S 0 4 )，並於減壓下 蒸發，產生粗產物，自甲苯結晶產生白色固狀之主要化物 ，m.p · 132· 1 — 132.7。(：。5 (CDC13) :1.80(s，6H)，1.82(t，lH)， 2.20(dd，lH)，2.55(s，lH)， 3.05(dd，lH)，7.20(s，lH)， 7.70 (s , 2H) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔M + H〕534 . 4 ; Ci6H"Br2C l2F3N2〇 + H 計 算値 5 3 4 · 8 8。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -55- 524667 A7 ----------- B7____ 五、發明説明（53 ) MMM4 2 _ ^二（2，2-二溴環丙某）一1一（ 2^_^_二 二^^氟甲苯基）一 3 — Γ丙一 2 —某）吡唑_ 於約一 7 5 t：下，將三乙基矽烷（0 · 1 4 m〇添力α 於實施例4 1之主要化合物（〇 · 1 1 5 g )於二氯甲院 (5 me )中之攪動溶液中，此時反應溫度保持低於一 7 0 °C。添加三氟化硼二乙基醚化物（〇 · 1 1 J )，反應混 合物保持約一 7 0 °C下歷經2 · 5小時，之後溫至室溫， 再經過2 4小時後，混合物以稀鹽酸洗滌，水相以乙醚（ X 2 )萃取。結合之有機溶液以鹽水洗滌，乾燥（ N a 2S 〇4)並於減壓下蒸發，粗產物於矽膠上管柱層析 純化，使用己烷：乙醚（4 : 1 )爲洗提劑，產生無色油 狀化合物。（5(CDC13) :1.40(d，6H)， ο 8
\»/ H d d xc o Η 7 7 ο d s 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Me 霧 噴 熱 Μ Η Β Γ c
)H z F HI/2 IX
M
N 31 4 例I 施 基 苯 甲 氟 三 1 4 一 7
H ; . 2 4 8 ， · 1 s 8 5 ((1 ffi o 5 算 T ·--V 計 2 · Η H 基 丙 環 溴 唑 ¾ 醯 甲 I 3 t p 6 s
Η IX 氯 液 溶 Μ r-H 之 中 烷 己 於 is 基 丁 異 二 化 0 rn£ 以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -56- 524667 A7 __ _B7 五、發明説明) 5分鐘逐滴添加於實施例2化合物（〇 · 5 0 g )於無水 四氫呋喃（i 5 W )中之攪動冰冷溶液中。1小時後，反 應混合物以其他量（2 · 2 5 J )之氫化物溶液處理，攪 拌1 8小時並倒入酸化甲醇水溶液中。此混合物以乙醚（ X 2 )萃取，結合之萃取液連續以水及鹽水洗滌，乾燥（ M g S 0 4 )，並於減壓下蒸發。殘留物於矽膠上管柱層析 純化，使用己烷··乙酸乙酯（9 ·· 1 )充作洗提劑，產生 油狀主要化合物。5(CDC13) :1.80(dd， 1 H )，2.28(dd，lH)，3.32(dd, 1 H )，7.39(s，lH)，7.78(s，2H) ，1〇.19(s，1H)°MS (熱噴霧）：M/Z〔 M + H〕 5 0 4. 7 ; Ci4H7Br2Cl2F3N2〇 + H 5十算値504 · 83。 實施例4 4 A_ — ( 2，2 —二溴環丙基）—1 — ( 2，A -二氯 二4 —三氟甲苯基）一 3 —二氟甲基吡唑 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將三氟化二乙胺基硫（〇 · 1 3 g )添加於實施例 43化合物（〇 · 20g)於二氯甲烷（5m£)中之攪動 溶液中。於室溫下歷經3小時後，反應混合物再以二氯甲 烷稀釋，水洗（X 2 )，乾燥（M g S〇4 )並於減壓下蒸 發。殘留物於矽膠上管柱層析純化，使用己烷：乙酸乙酯 (1 9 : 1 )充作洗提劑，產生白色固狀主要化合物， m.p.99 — l〇l°C°5(CDCl3) :1.85( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -57- 524667 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - A7 ——--—-- 五、發明説明（55 ) t’lH) ，2.25(dd，lH) ，2.95(dd ，1H) ，6.87(t，lH) ，7.38(s，lH )，7.74(s，2H) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔 M + H ] 526 · 5 ; C14H7Br2C 12F5N2 + H 計 算値 5 2 6 · 8 4。 實施例4 5 — (2，2 —二溴環丙基）一 3 —二氯甲基一1 — 6 —二氯一 4 —三氟甲苯基）吡唑 將五氯化磷（0 . 1 7 g )添加於實施例4 3化合物 (〇 · 2 0 g )於乙醚（1 0 )中之攪動溶液中。經 2 4小時後，添加更多五氯化磷（〇 · 1 7 g )，反應混 合物再攪拌2 4小時，之後於減壓下蒸發。殘留物於矽膠 上管柱層析純化，使用己烷：乙酸乙酯（1 9 : 1 )充作 洗提劑，產生白色固狀之主要化合物，m.p·87-89〇C°<5(CDCl3):1.90(t，lH)， 2.29(dd，lH)，3.12(dd，lH)， 6 . 9 6 ( s > 1 Η )，7.30(s，lH)， 7.72(s，2H) 〇MS(APCI) :M/Z〔M + H〕5 5 9 · 2 ； ChHtBi^CIaFsNz + H 計算 値 5 5 8 · 7 8。 例 A 6— 4 一（2，2 —二溴環丙基）一 1 一（2_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 樣.
、1T
-58- 524667 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（56 ) ，4，6 —三氯苯基）卩比唑 製備61之化合物（2· Og) ’96%經1至3% 乙醇安定化之溴仿（6 · 5 )氫氧化鈉（1 · 〇 g )、 水（1 · 0J)、乙醇（0 · 14m£)、二氯甲烷（ 6 . 54)及氯化韦基三乙銨（80mg)之混合物於約 4〇°C下溫和回流下迅速攪動6小時，隨後於室溫1 8小 時，再於約4 0 °C下6小時。添加更多氫氧化鈉（0 . 3 g ).、水（0 · 6 J )及四級銨鹽觸媒（1 3 0 m g )， 反應混合物於約4 0 °C下劇烈攪拌6小時，之後於室溫 1 8小時。添加更多觸媒（1 0 0 m g )，反應混合物於 約4 0 t下攪拌6小時，隨之於室溫下6 6小時。添加更 多觸媒（100mg)及更多二氯甲烷（2.0m£)，反 應混合物於約4 0 °C下攪拌6小時，於室溫1 8小時，於 約4 0 °C下7小時，於室溫下1 8小時，於約4 0 下7 小時及於室溫下1 8小時。最後，添加更多9 6 %溴仿（ 3 · 0 )、5 0 %氫氧化鈉水溶液（0 · 5 )、二氯 甲烷（3 · 〇 J )及觸媒（1 5 0 m g )，形成之混合物 於室溫下攪拌1週，之後分佈於二氯甲烷（1 〇 0W)與 水（5 0 α )之間。分離之有機相以水（5 0 mO洗滌， 乾燥（N a 2 S 〇4)並於減壓下蒸發產生黑色膠，其於矽 膠（1 〇 〇 g )上管柱層析純化，使用己烷及後續之己院 :乙醚：二氯甲烷（8 ·· 1 : 1 )爲洗提劑，產生極淡黃 色之主要化合物，m· ρ · 164°C。δ (CDC 13): 2.〇2(t，lH) ，2.34(dd，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格（210>< 297公釐） I--------S------、玎------AVI (請先閱讀背面之：¾事項再填寫本頁) 豸 -59- 524667 A7 B7 五、發明説明（57 ) 2.87(dd，lH) ，7.48(s，lH)， 7.51 (s，2H) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔M + Ν Η 4 ] 4 8 4 · 6 ; Ci3H6Br2〇 Ι3Ν3 + ΝΗ4 計 算値4 8 4 · 8。 實施例4 7 3 —氰基一 4 一（2，2 —二氯環丙基）—1— (2 ，4，6 —三氯苯基）卩比哗 製備61之化合物（2 · Og)、氯仿（6 · 〇m£) 、氫氧化鈉（1 · 0 g )、水（1 · 0 m£ )、乙醇（ 0 · 2m£)、二氯甲烷（6 · 5m£)及氯化苄基三乙銨（ 1 5 0 m g )之混合物於約4 0 °C下迅速攪拌6 6小時。 添加更多氫氧化鈉（〇 · 5g)、水（1 · 〇m£)、二氯 甲烷（4 )及四級銨鹽觸媒（1 8 0 m g )，反應混合 物於約4 0 °C下攪拌9 0小時。添加更多觸媒（1 5 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m g )、二氯甲烷（5 · 〇 J )、5 0 %氫氧化鈉水溶液 (0 · 5 α )及氯仿（3 · 〇 j )，形成之混合物於約 3 6°C下攪拌丄〇日，隨之分佈於二氯甲烷（1 〇 〇m〇 及水（5 〇 )之間。分離之有機相以水（5 〇 J )洗滌 ，乾燥（N a 2S 〇4)並於減壓下蒸發產生黑色膠，於矽 膠（8 0 g )上管柱層析純化，使用己烷：乙醚：二氯甲 院（8 : 1 ·· 1 )充作洗提劑，產生淡黃色固狀之主要化 合物 ’m.p.i57.8°C°5(CDCl3)： 1 * 8 5 ^ t » 1 H )，2.19(dd，lH)， 本紙張尺度適用巾榡準（CNS ) A4規格（公麓） '~~— -60- 524667 、發明説明fe8 2 . 8 7 · 5 Ν Η 4 3 9 6 (dd，lH) ，7.49(s，1H)， :(s，2H)〇MS (熱噴霧）：M/Z〔M + 3 9 6 · 8 ; C i 3 Η 6 C 1 5 Ν 3 + Ν Η 4 計算値 »AJL48 2—二氯環丙基） 胺基一3 —氛基一4一 ( 2，6 —二氯一 4 — π氯苯硫基）吡唑 5 —胺基—3 -氰基一 1— (2，6 —二氯一 4 一五氟 苯硫基）一 4 一乙烯基吡唑（W0 — Α — 9 7/0 7 1 0 2 ;0 · 5 0 g )、氯仿（3 · 0 )、氫氧化鈉（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇 · 25g)於水（〇 · 25m£)中之溶液、乙醇（2滴 )、二氯甲烷（2 · 〇m£)及氯化芊基三乙銨（25mg )之劇烈攪拌混合物於回流下加熱1 8小時，添加更多氯 仿（3 · 〇 mC )及四級銨鹽觸媒（2 5 m g )，持續於回 流下攪拌7 8小時。添加更多氯仿（3 · 0 m£)及觸媒（ 2 5 m g )，形成之混合物回流攪拌4日，隨後分佈於二 氯甲烷（3 0 W )與水（3 0 m£ )之間。分離之有機相以 水（2 X 2 0 m£)及飽和鹽水（2 0 m£)洗滌，乾燥（ Na2S〇4)並於減壓下蒸發產生暗棕色油。此粗物質如 下純化：（i )使用二氯甲烷爲溶劑而預先吸收於矽膠（ 1 . 5 g )上，隨後於矽膠（2 0 g )上管柱層析，使用 己烷：乙酸乙酯（7 ·· 3 )充作洗提劑；（ϋ )於C 1 8 二氧化矽上逆相HPLC，使用乙腈：水（70 : 30) -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 524667 A7 —一____B7 五、發明説明（59 ) 作爲洗提劑；及（iii )再於c 1 8二氧化矽上逆相 HPLC，使用乙腈：甲醇：水（5p ·· 1〇 : 40)爲 洗fe劑’產生蒼白色固狀之主要化合物，πί · ρ · 9 0 -95t^(5(CDCl3) :2·23(πι，2Η)， 2.56(t，lH) ，3.84(br.s，2H)， 7.83(s，2H)°MS (熱噴霧）：M/Z〔M + Η〕487 · 3 ; C13H7C 14f5N4S+H 計算値 4 8 6.9°
實施例4 Q 1 一氰基一 4 — (2，2 —二氡環丙基）—1 一（2 J_-二氯一 4 —五氟苯硫基）D比口坐 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 反應係使用實施例4 8之方法及3 -氰基一 1 — ( 2 ，6 —二氯一 4 一五氟苯硫基）一 4 一乙烯基吡唑（WO 一 A - 9 7/0 7 1 0 2 )充作起始物質而進行。粗製暗 棕色油如下純化：（i )使用二氯甲烷爲溶劑而預先吸附 於矽膠（1 · 5g)上，於矽膠（15g)上管柱層析， 使用己烷：乙醚··二氯甲烷（8 : 1 : 1 )爲洗提劑；（ Π )形成之淡黃色油以二異丙醚碾製，之後過濾，於減壓 下蒸發濾液產生黃色油，其於放置時固化；（iii )於 C18二氧化矽上逆相HPLC，使用乙腈：水（70: 3 0 )爲洗提劑；（iv )再於經己烷預洗之C 1 8二氧化 矽上逆相Η P L C，使用己烷及後續之二氯甲烷爲洗提劑 :及（ν )形成之油溶於甲醇中，於溶液中添加水，直至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -62- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 524667 A7 B7 五、發明説明feo ) 混濁，隨後冷卻’產生白色固狀之主要化合物，1^·!)· 78 — 80 〇C。占（CDCI3) : 1 . 8 7 ( t，1H) ，2·20(πί，1Η) ，2·85(πί，1Η)， 7.53(s，lH)，7.93(s，2H)。 MS (熱噴霧）：M/Z〔M + NH4〕489 · 1 ; CuHeC l4F5N3S+NH4 計算値 488 · 9。 製備1 5 -胺基一 3 -氰基一 1— (2，6 -二氯一 4 —三 氟甲苯基）一4一碘基吡唑 N -碘基琥珀醯亞胺（3 · 5 2 g)於室溫下以5分 鐘分批添加於5 -胺基一 3 -氰基—1 一（2，6 —二氯 -4 —三氟甲苯基）吡唑（EP — A — 0295117 ; 5 · 0 g )於乙腈（6 0 )中之攪動溶液中。攪拌1小 時後，反應混合物於減壓下蒸發產生所需之粗產物（ 8 · 2 g )，其不論是否含有琥珀醯亞胺，皆可不加純化 地直接使用。 若需要，則可藉著使粗產物分佈於二氯甲烷與水之間 ，分離並乾燥（Mg S 〇4)有機相並於減壓下蒸發，隨後 以己烷碾製形成之黃色固體，產生白色固狀之主要產物而 純化，m · p . 2 1 3 °C (分解）。 製備2 5 -胺基一 3 -氰基—1 一（2，6 —二氯一 4 一三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ίΛ. 、ν5 -63- 524667 Α7 Β7 五、發明説明（61 ) 氟甲苯基）一 4 —乙烯基吡唑 於室溫下將三正丁基（乙烯）錫（4 · 25g)及四 (三苯膦）鈀（〇）（0 · 3 g )添加於製備1化合物（ 2 · 〇g)於二甲基甲醯胺（1 ow)中之攪動溶液中， 形成之混合物於7 5 °C下加熱1小時，隨之再於室溫下攬 拌6 0小時，之後以水稀釋。混合物以乙醚萃取，結合之 萃取物以鹽水洗滌，乾燥（M g S〇4 )並於減壓下蒸發， 產生黑色油狀粗產物（6.0g)，其於矽膠（200g )上管柱層析純化，使用己烷：二氯甲烷（1 : 1 )充作 洗提劑，產生鬆散固狀之主要化合物，m · ρ · 1 8 6 — 187 0C°5(CDC13) ： 3 . 8 5 ( s > 2 Η )， 5.41(d，lH) ，5.70(d，lH)， 6.52(dd，lH)，7.80(s，2H)。 MS(熱噴霧）：Μ/Ζ〔Μ + Η〕347·0; C13H7C 12F3N4 + H計算値 347 . 0。 製備3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 —氰基一 1— (2，6 —二氯一4 一三氟甲苯基） 一 4 一碘基吡唑 以3 0分鐘將亞硝酸第三丁酯（1 4 4W)添加於製 備1化合物（9 Og)於四氫呋喃（72 〇m£)中之6 5 。(：攪動溶液中。於6 5 °C下3小時後，反應混合物冷卻’ 於減壓下蒸發，殘留物自丙醇結晶產生白色固狀之主要化 合物，m· ρ · 83 — 84。<3。δ (CDC13)： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -64- 524667 A7 B7 五、發明説明（62 ) 7.70(s，lH)，7.79(s，2H)。 MS (熱噴霧）：M/Z〔M + NH4〕448 · 8 C11H3C I2F3IN3 + NH4 計算値 448 · 9 製備4 一氰基—1 一（2，6 —二氯一 4 一三氟甲苯基）一 一 4 一乙烯基吡唑 製備3化合物（5 8g)、三正丁基（乙烯基）錫（ 1162)及四（三苯膦）鈀（〇）（3.5g)於二甲 基甲醯胺（3 5 0 )中之溶液於7 5 °C下攪拌3小時’ 使之冷卻。反應混合物分佈於乙醚（6 0 0 )與水（ 6 0 0 m£ )之間，有機相連續以水（X 5 )及鹽水洗滌’ 乾燥（Na2S〇4)並於減壓下蒸發。殘留物自丙烷一 2 —醇結晶產生淡棕色固體，m · p · 7 5 — 7 6 t。 5 ( C D C 1 a ) :5.50(d，lH) ，5.94(d ，1H) ，6.64(dd，lH) ，7.64(s， 1 H ) ，7.77(s，2H) 。MS (熱噴霧）：M/ Z〔M + NH4〕349 · 5 ; C13H6C I2F3N3 + NH4計算値 349 · 02。 製備 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -65- 524667 A7 ________B7 五、發明説明) 1 1 · 5g)添加於5 —胺基—3 —氰基—1— (2，6 —二氯一4_五氟苯硫基）吡唑（W0 — A— 9 3/ 06089 ; 18 · 95g)於乙腈（lOOmC)中之攪 動溶液中。經1 5分鐘後，反應混合物於減壓下蒸發，殘 留固體以二氯甲烷與水之混合物處理。過濾收集不溶物， 溶於乙酸乙酯中，將溶液乾燥（N a 2 S〇4 )並於減壓下 蒸發’產生膨鬆固狀之主要化合物，m · p · 2 5 3 °C。 占（CDC13) :3.94( br.s，2H)， 7.92(s，2H) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔M + Ν Η 4 ] 5 2 1 · 9 ; C10H4CI2F5IN4S + NH4 計算値5 2 1 · 8 8。 製備6 -胺基—3 —氰基—1— (2，6 —二氯—4 —五 氟苯硫某）一4 一乙烯基吡唑 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於室溫下將三正丁基（乙烯基）錫（4 · 5m£)添加 於製備5化合物（5 · 05g)及四（三苯膦）鈀（〇） (0 · 175g)於二甲基甲醯胺（32m£)中之攪動脫 氣溶液中，形成之混合物以3 0分鐘加熱至7 0 °C。於 7 0 °C下歷經1小時後，添加三正丁基（乙烯基）錫（ 4.5m£)及四（三苯膦）鈀（〇）（0.175g)， 反應混合物於7 0 t下加熱1小時，隨後於減壓下蒸發， 產生棕色糊漿，以己烷碾製。形成之棕色固體以乙酸乙酯 處理，將混合物過濾，濾液於減壓下蒸發，殘留物自甲苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -66- 524667 A7 B7 五、發明説明<b4 ) 結晶產生膨鬆固狀之主要化合物，m · p · 2 2 7 — 228t：°5(CDCl3) :3.86(s，2H)， 5.41(d，lH) ，5.68(d，lH)， 6.50(dd，lH) ，7.92(s，2H)。 MS (熱噴霧）：M/Z〔M + H〕405.1; C12H7C l2FsN4S+Hg十算値 404 · 98。 ) 製備7 3 —氰基一 1 一（2，6 —二氯一 4 一五氟苯硫基） 一 4 一碘基吡唑 亞硝酸正丁酯（3 · lg)於四氫呋喃（15m£)中 之溶液以3 Q分鐘逐滴添加於製備5化合物（2 · 5 g ) 於四氫呋喃（3 5 )中之攪動溶液，反應混合物於減壓 下蒸發。殘留物自丙- 2 -醇結晶，產生粉紅色固體之主 要化合物，m. p · 179 — 180°C。^ (CDC13) :7.66(s，lH)，7.90(s，2H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MS (熱噴霧）：Μ/Ζ〔Μ+ΝΗ4〕506·4; CHH3C l2F3lN3S+NH4 計算値 506 .87。 製備8 3 —氰基一 1_ (2，6_二氯—4 —五氟苯硫基） 一 4 一乙烯基吡唑 於室溫下將三正丁基（乙烯基）錫（4 · 2 )添力口 於製備7化合物（1 · 23g)及四（三苯膦）鈀（〇） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -67- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 524667 A7 ____B7 五、發明説明fe5 ) (0 · 09g)於二甲基甲醯胺（32me)中之攪動脫氣 溶液中，形成之混合物於7 0 °C加熱1 · 5小時’之後於 減壓下蒸發。殘留物以己烷碾製，形成之固體溶於二氯甲 烷中，溶液於矽膠（6 0 g )上管柱層析；使用己烷及後 續之己烷：二氯甲烷（8 0 : 2 0 )作爲洗提劑，產生白 色固狀之主要化合物，m· p · 156°C。5 (CDCls :5.50(d，lH) ，5.95(d，lH)， .1 6.63(dd，lH) ，7.77(s，lH)， 7 . 9 2 ( s - 2 H ) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔M + N H 4 ) 406 · 8 ; C12H6C 12F5N3S+NH4 計 算値 4 0 6 · 9 9。 製備9 3 -氰基一 1 — (2，6 —二氯—4 —三氟甲苯基） 一 4 一甲醯吡唑
'製備4之化合物（〇 · lg)、2 · 5重量％四氧化 餓於第三丁醇中之溶液（5 0 及4 —甲基嗎啉一 N 一氧化物（0 · 〇〇5g)於90%丙酮水溶液（50m£ )中之溶液於室溫下攪拌1 6小時。添加偏過碘酸鈉（ 0 · 〇 〇 5 g )，反應混合物攪拌1 6小時，隨後於減壓 下蒸發。殘留物分佈於乙醚及飽和碳酸氫鈉水溶液之間， 分離水相’以乙醚萃取，隨後將結合之乙醚萃取物乾燥（ N a 2 S 0 4 )，於減壓下蒸發。殘留物於矽膠（5 g )上 管柱層析純化，使用二氯甲烷充作洗提劑，產生灰褐色固 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
-68- 524667 A7 B7 五、發明説明fe6 ) 狀之主要化合物，m· p · 167 · 5 - 168 · 5°C° ά ( C D C 1 3 ) :7.80(s，2H)，8.18(s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，1H) ，10.08(s，lH) 。MS (熱噴霧）： M/Z〔M+NH4〕 351.3; C12H4Cl2F3N3〇 + NH4 計算値 351 ·〇。 製備1 Ο ) 3 —氰基一1— (2，6 —二氯一4 —三氟甲苯棊1 —4 一（2 —甲基丙烯一1—基）吡唑 於室溫下將2 · 5 Μ正丁基鋰己烷溶液（0 · 9 ) 添加於碘化丙—2 —基三苯鱗（0 · 9 7 g )於無水乙醚 (1 0 W )中之攪動溶液中，產生暗紅色溶液。添加製備 9化合物（0 · 6g)於乙醚（2〇m〇中之溶液’反應 混合物攪拌2小時，水洗（2 0 、乾燥（M g S 0 4 )
，並於減壓下蒸發。殘留物於矽膠上管柱層析純化，使用 二氯甲烷爲洗提劑，產生淡灰褐色固狀之主要化合物， m.p.72 — 74°C°5(CDC13) :1.90(s 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
，3H) ，1.99(s，3H) ，6.17(s，lH )，7.60(s，lH) ，7.77(s，2H)。 MS (熱噴霧）：M/Z〔M + NH4〕360 · 2 ; C15H1()C l2F3N3 + NH4 計算値 360 · 03。 製備1 1 5 -胺基—3 - 氨基—1 一 （ 2」_6_二一氛一 4 一二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -69- 524667 A7 B7 五、發明説明fe7 ) 氟甲苯基）一 4 —三甲基甲矽烷基乙炔基吡唑 於室溫下將三甲基甲矽烷基乙炔（3 )、碘化亞銅 (150mg)及氯化雙（三苯膦）鈀（Π) (300 m g )添加於製備1化合物（6 · 9 6 g )於三乙胺（ 3 0 )與二甲基甲醯胺（6 )之混合物中，形成之混 合物於5 0 — 6 0 °C下加熱1小時。添加更多三甲基甲矽 烷基乙炔（〇 · 3 m£)，反應混合物於5 0 — 6 0 t：下攪 拌3 0分鐘，使之冷卻並以水（2 5 0 )稀釋。混合物 以乙醚（2 5 0 )萃取，使用鹽水以幫助分相，水相以 乙醚（2 5 OnvC)萃取。結合之乙醚萃取物乾燥（ MgS〇4)並於減壓下乾發，產生膠（4.67g)，於 矽膠上層析純化，使用己烷：二氯甲烷（1 : 1 )充作洗 提劑，隨後使所需物質自己烷一乙醚結晶，而產生白色固 狀之主要化合物，m · ρ · 1 8 1 — 1 8 2 °C。 δ ( C D C 1 a ) :0.20(s，9H)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
4.10(br.s，2H)，7.70(s，2H)。 MS (熱噴霧）：M/Z〔M + NH4〕434.2; C16H13C 12F3N4S i+NH4 計算値 434 · 0。 製備1 2 5 —胺基一 3 -氰基一 1 一（2，6 —二氯一 4 —三 氟甲苯基）一 4 一乙炔基吡唑 將碳酸鉀（1 · 〇g)添加於製備11化合物（ 2 · 〇g)於甲醇（3 0m〇中之攪動溶液。於室溫下歷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -70- 524667 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明細） '經1 0分鐘後，反應混合物分佈於乙醚（1 〇 〇 m£ )及水 (1 〇 0 mn之間，之後分離有機相，以鹽水（1 0 〇 )洗滌，乾燥（M g S〇4 )並於減壓下蒸發。殘留物於矽 膠上管柱層析純化，使用二氯甲烷充作洗提劑，隨後自乙 醚結果，產生標的化合物之白色固體，m · p · 2 1 5 — 216t〇5(CDCl3) :3.49(s，lH)， 4.20(br.s，2H)，7.80(s，2H)。
I MS(熱噴霧）：Μ/Ζ〔Μ + ΝΗ4〕362·4; Ci3H5C 12F3N4 + NH4 計算値 362 · 0。 製備1 3 4 —乙酶一 5 -胺基—3~~ 氨基一 1— (2 ’ 6 ——-氯一4一三氟甲苯基）吡唑 將對甲苯磺酸（0 · 5 g )添加於製備1 2化合物（ 0 · 345 g)於乙腈（5m£)中之攪動溶液中。於室溫 歷經2小時後，反應混合物分佈於乙醚（1 0 0 W )及水 (1 0 0 W )之間，隨後分離有機相，連續以飽和碳酸氫 鈉水溶液及鹽水洗滌，乾燥（N a 2 S〇4 )並於減壓下蒸 發。殘留物於砂膠（4 0 g )上管柱層析純化’使用己院 :二氯甲院（1 : 1 0 )爲洗提劑，產生白色晶狀固體之 主要化合物，m· p · 200 — 201°C。占（CDC13 ):2.65(s，3H)，5.83(br.s，2H )，7.82(s，2H) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔 Μ + Ν Η 4 ] 380 · 4 ; C13H7C l2F3N4〇 + 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
-71 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 524667 A7 ------------ 五、發明説明（69 ) 〜 N Η 4 計算値 3 8 Ό · 〇 3。 製備1 4 ------±« _4一 乙釀二 3 - 氛基-1- ( 2，6 -二氯-4 -截甲苯某）卩比口坐 將亞硝酸第三丁酯（〇 · 0262m£)逐滴添加於製 •，備13化合物（〇 · 4g)於四氫呋喃（2m£)中之攪動 溶液。反應混合物回流加熱3 0分鐘，隨後施加於矽膠（ 1·0g)管柱。以四氫呋喃洗提產生白色固狀主要化合 物 ’m.p.166 — 168〇C°5(CDCl3) ·· 2.67(s，3H)，7.80(s，2H)， 8· 12 (s ，1H) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔M + N Η 4 ] 3 6 5 · 0 ； C13H6C 12F3N3〇 + NH4 計 算値 3 6 5 . 0 2。 ^ mm 1 5 3 —氰基—1 — (2，6 —二氯一4 一三氟甲苯基） —4 — ( 1 一甲氧乙基）吡唑 將2 · 5M正丁基鋰之四氫呋喃溶液（〇 · 64m〇 添加於溴化甲基三苯鐵（0 · 565g)於無水乙醚（
1〇mC )中之攪動懸浮液中，產生黃色溶液，於彼添加製 備14化合物（0 · 5g)於無水四氫呋喃（10m£)中 之溶液中。反應混合物於3 0 °C下加熱4小時，冷卻、分 佈於乙醚（1 0 〇 -£)及飽和碳酸氫鈉水溶液（1 0 0 J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
-72- 524667 A7 B7 二基一1 — ( 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（70 ) )之間。分離有機相，乾燥並於減壓下蒸發，殘留物於矽 膠上管柱層析純化，使用己烷：二氯甲烷（1 : 9 )充作 洗提劑，產生白色固狀化合物，m.p·129—130 °C°5(CDC13) :2.16(s，3H) ，5·29 (S,1H) ，5.80(s，1H) ,7.59(s， 1H) ，7.88(s，2H) 。MS (熱噴霧）：M/ • Z C M + N H 4 ] 362 · 9 ; ChHsC 12F3N3 + 1^114計算値 363.04。 製備1 二氯一4一五氟苯硫基） 二_4 一（_2 —碘某一 1—甲氧乙基）d比唑 將氧化汞（〇 · 325g)及碘（0 · 381g)添 加於製備8化合物（〇 · 5g)於甲醇（lOrri)中之攪 動溶 '液中’形成之混合物回流加熱3小時，使之冷卻並於 減壓下蒸發。殘留物於矽膠上管柱層析純化，使用二氯甲 院充作洗提劑，產生黃色固狀之主要化合物，m · p · D } , c Η ) (2 Η 〇m, c ( s ο 4 4( 9 5 0 1 . 7 2 3 · s Η 備 製
基 氰I
唑 € 基 苯 氧 甲I 8
S 氯 ) ο Η ) 1 Η 基 硫 苯 氟 五 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Μ規格（2似297讀） -73- 將 1 ，8 —二 524667 A7 _ B7 五、發明説明（7彳） 5 · 4 · 0〕~1--碳一7 — 烯（〇 · 064g)之添加於製備16化合物（〇· 2g )於甲苯（1 〇 )中之攪動溶液中。於室溫下1 8小時 後’反應混合物於減壓下蒸發，殘留物於矽膠上管柱層析 純化，使用己烷及後續之己烷：二氯甲烷（1 : 5 )充作 洗提劑，產生白色固狀之主要化合物，m·p·116— • 118t°5(CDCl3) :3.75(s，3H)， 4.45(d，lH) ，4.98(d，lH)， 7.78(s，2H+1H)°MS (熱噴霧）：M/Z 〔M + H〕362 · 1 ; Ci4HsCl2F3N3〇 + H 目十 算値 3 6 2 . 0 1。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 製備1 8 N — 〔 3 —氰基一 1— (2 ’ 6 — —氯一 4 —三氟甲苯基 吡唑—4 —基亞甲基〕一N> — (4 —甲:肇搞醯)肼
鋰鹽 ' 了: C。’ 製備9化合物（Ο · 333g)及對甲苯磺醯肼（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο · 1 8 6 g)於四氫呋喃中之溶液於室溫下攪拌1 〇分 鐘，添加活化3 A分子篩（2粒’赶_0 · Ο 1 1 g )。混 合物於氮下冷卻至一 7 8 °C，並以3分鐘添加2 · 5M正 丁基鋰之己烷溶液（0 · 4 m£ )。反應混合物溫至室溫’ 過濾，濾液以己烷（4 0 W )處理。過濾收集形成之白色 沈澱，乾燥產生白色固狀之主要化合物。 δ ( D M S 0 d 6 ) · 2 . 2 8 ( s » 3 Η ) ，7·1〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -74- 524667 A7 -- B7 五、發明説明（72 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 馬 本 頁 (d’2H)，7.45(s，lH)，7.68(d 2 H )，8.23(s，lH)，8.28(s，2H 。MS (熱噴霧）：μ/Ζ〔Μ + Η〕507·8; ChHuC 12F3N5〇2SL i + Η 計算値 5 0 8.0 2° 製備1 L·胺基一1— (2，6 —二氯一4 —三氟甲苯基）_ 一 1 一甲某吡唑 將3 —胺基巴豆腈（5 · 0g)添加於2，6 —二氯 一 4 一三氟甲苯基肼（15 · 0g)於乙醇（100m£) 中之攪動溶液中，形成之溶液以濃硫酸（1 · 0 )處理 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 產生白色固體沈澱。混合物加熱回流6小時，使之冷卻， 再於室溫下攪拌1 8小時；重複此循環，之後添加更多濃 硫酸（4 m£ )。反應混合物於6 0 °C下加熱8小時，使之 冷卻，於室溫下攪拌1 8小時，並於減壓下蒸發。形成之 橙色油分佈於二氯甲烷（1 0 〇m〇及水（1 0 0J)之 間，隨之乾燥有機相，於室溫下放置1 8小時，濾除某些 白色固體。濾液於減壓下蒸發，產生橙色油，以熱己烷碾 製。冷卻時，己烷溶液沈積-黃色油，緩緩結晶產白色固 狀主要化合物，m · p · 8 0 - 8 3 °C。實驗値·· C, 42·73 ;Η，2·62;Ν，13.58。 CiiHsClsFsNs 計算値 C，4 2 · 61 ; H，2.60;N，13.55%〇(5(CDC13)： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -75- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 524667 A7 _____B7 五、發明説明（73 ) 2.25(s，3H) ，3.48(br.s，2H)， 5 . 5 2 ( s ^ 1 Η )，7.7〇(s，2H)。 MS(熱噴霧）：Μ/Ζ〔Μ〕3ΐ〇·〇;
CiiH8C 12F3N3 計算値 3l〇 · 12。 製備2 0 5 —胺基一1 一（2 , 6 —二氯一4 一三氟甲苯基）
I 一 4 一碘基一3 —甲基吡唑 於室溫下將N -碘基琥珀醯亞胺（5 · 5 g )添加於 製備19化合物（9 · 0g)於乙腈（200m£)中之攪 動溶液。反應混合物加熱回流1 8小時，隨之於減壓下蒸 發。殘留物以熱己醇萃取，收集自冷己醇溶液得到之沈澱 物，乾燥產生蒼白色固狀主要化合物，m.p·116— 118°C°5(CDC13) :2.24(s，3H)， 3.68(br.s，2H) ，7.74(s，2H)。 MS (熱噴霧）：M/Z〔M + H〕435 · 8 ; CHH7C12F31N3 + H 計算値 435 · 91。 製備2 1 1 一（2，—二氯—4 —三氟甲苯基）—4 —碘基 一 3 —甲基晰啤 於下將亞硝酸第三丁酯（2 · 3 3m£)逐滴添加 於製備20化合物（2 · 85g)於四氫呋喃（35m£) 中之攪動落液中。反應混合物溫至室溫，加熱回流1 · 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)八4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂
-76- 524667 A7 ______B7 五、發明説明（74 ) 小時，隨後於減壓下蒸發。殘留物於砂膠上管柱層析純化 ’使用己烷：二氯甲烷（1 : 1 )充作洗提劑，產生黃色 油，其同法再純化，使用己烷：二氯甲烷（2 : 1 )爲洗 提劑。得到白色固狀化合物，m · ρ · 1 1 8 · 5 — 119.4°C°5(CDC13):2.18(s，3H) ，7.54(s，1H) ，7.70(s,2H)。 MS(熱噴霧）：M/Z〔M + H〕420.5; )
CiiHeC 12F31N2 + H計算値 420 · 9 〇。 製備2 2 1— (2 ，6 —二氯一4 一三氟甲苯基）一4 一乙烯 基—3 —甲基吡唑 將四（三苯膦）鈀（〇）（O.lg)及三正丁基（ 乙烯基）錫（2m£)添加於製備21化合物（2 · 06g )於二甲基曱醯胺（2 5 )中之攪動溶液，反應混合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
於7 0 °C下加熱2小時，隨之於減壓下蒸發。殘留物分佈 於乙醚與水之間，分離水相，以乙醚（X 2 )萃取，結合 之有機溶液以鹽水洗滌，乾燥（N a 2 S 0 4 )並於減壓下 蒸發。殘留物於矽膠上管柱層析純化，使用己烷：乙醚（ 9 : 1)充作洗提劑，隨之於C18二氧化矽上HPLC ，使用乙腈··水：甲醇（4 0 : 5 0 : 1 〇 )充作洗提劑 ，產生白色固狀化合物，m· ρ · Θ8 · 1 — 68 ·7Τ： 〇 δ ( C D C 1 3 ) :2.44(s，3H) ,5.24( d，lH) ，5.50(d，lH) ，6.62(dd， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -77- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 524667 A7 B7 五、發明説明（75 ) 1 H ) ，7.57(s，lH) ，7.74(s，2H) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔M + H〕321.1; C13H9C 12F3N2 + H計算値 321 · 02。 製備2 3 1— (2 ，6 —二氯一4 一三氟甲苯基）一3 ，5 — 於室溫下將戊烷一 2，4 —二酮（0 · 100g)添 加於2，6 —二氯—4 一三氟甲苯肼（0 · 245g)於 乙醇（4 · 5 me )中之攬動溶液中，隨之添加冰醋酸（ 0.52)。反應混合物加熱回流1小時，隨之於減壓下 蒸發。殘留物於矽膠上管柱層析純化，使用二氯甲烷爲洗 提劑，先產生無色油，於真空中去除萃取溶劑後，產生主 要化合物，（0.265g) ，m.p.87 — 89°C。 (5 ( C D C 1 3 ) :2.10(s，3H) ，2.32(s
，3H) ，6.07(s，lH) ，7.72(s，2H )。MS (熱噴霧）：Μ/Ζ〔Μ〕309·0; C12H9C 12F3N2 計算値 309 · 12。 製備2 4 1— (2 ，6 —二氯一 4 —三氟甲苯基）一3 ，5 — 二甲基一 4 —碘基吡唑 N —碘基琥珀醯亞胺（0 · 158g)於乙腈（3m£ )中之溶液於室溫下逐滴添加於製備2 3化合物（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
-78- 524667 A7 B7 五、發明説明（76 ) 0 · 2l8g)於乙腈（3J)中之攪動溶液。歷經27 小時後，於減壓蒸發反應混合物，殘留物於矽膠（5 g ) 上管柱層析純化，使用二氯甲烷充作洗提劑，產生黃色油 狀化合物。5(CDC13) :2.11(s，3H)， 2.32(s，3H)，7.73(s，2H)。 MS (熱噴霧）：M/Z〔M + H〕435.0; C12H8C 12F31N2 + H 計算値 434 .9 1。 製備2 5 1— (2，6 —二氯一4 一三氟甲苯基）一3 ，5 — 二甲基一 4 一乙烯基吡唑 製備24化合物（1 · 0g)、三正丁基（乙烯基） 錫（2m£)及四（三苯膦）鈀（〇）（O.lg)於二甲 基甲醯胺（1 0 W )中之溶液於7 5 °C下攪拌2小時’隨 後於室溫下1 8小時。反應混合物依序於7 5 °C攪拌2小 時，以三正丁基（乙烯錫）錫（2 )處理，於7 5 °C攪 拌2小時，以四（三苯膦）鈀（〇 ) ( 0 · 1 g )處理’ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於7 5 °C攪拌2小時並於減壓下蒸發。殘留物分佈於二胃 甲烷與水之間，隨之分離有機相，連續以水（X 2 )及鹽 水洗滌，乾燥（N a 2 S 0 4 )並於減壓下蒸發。形成之粗 產物吸附於矽膠（2〇g)上，藉矽膠（15〇g)管柱 層析純化，使用己烷：二氯甲烷洗滌梯度（1〇〇 : 0至 0:100)，產生黃色油狀化合物。5 ( C D C 1 3 ) ·· 2.11(s，3H) ，2.40(s，3H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -79- 524667 A7 B7 五、發明説明（77 ) 5.23(d，lH)，5.41(d，lH)， 6.59(dd，lH) ，7.71(s，2H)。 MS (熱噴霧）：M/Z〔M + H〕335.1; ChHhC 12f3N2 + H計算値 335 ·〇3。 製備2 6 5 —胺基一 4 一 碘基一 3 —甲基一1一（2 i ’ ...6 1一三氟苯基）吡唑 5 —胺基一 3 —甲基一 1— (2，4，6 —三氣本基 )吡唑（WO — A — 94/13643 ; 35g)及 N — 碘基琥珀醯亞胺（29 g )於乙腈（4 5 〇m£)中之攪動 溶液加熱回流1 · 5小時，使反應混合物冷卻並於减壓下 蒸發。殘留物溶於二氯甲烷中，溶液連續以硫代硫酸鈉水 溶液、水及鹽水洗滌，乾燥（N a 2 S 0 4 )並於減壓下蒸 發。形成之暗色固體以己烷碾製以產生主要化合物之淡橙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 色固體，m.p.135 — 137 °C°5(CDC13)： 2.25(s，3H) ，3.67(br.s，2H)， 7.49 (s，2H) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔M + Η〕401 · 4 ; ChHtC 131N3 + H計算値 4 0 1.8 8° 製備2 7 4 一碘一 3 — 甲基一 1 一（j_i 一 三氯苯某） 吡唑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -80- 524667 A7 ____B7 五、發明説明（78 ) 亞硝酸第三丁酯（1 2m£)於無水四氫呋喃（5 〇m£ )中之溶液逐滴添加於製備2 6化合物（1 8 · 1 1 g ) 於無水四氫呋喃（1 2 0 m£ )中之攪動溫和回流溶液中。 反應混合物冷卻，於減壓下蒸發，殘留物於矽膠上管柱層 析純化，使用己烷及後續己烷：乙酸乙酯（1 9 : 1 )充
作洗提劑，產生橙色固狀化合物，m . p . 9 7 — 9 9 °C °5(CDCl3) :2.36(s，3H)，7.47( s，2H) ，7.48(s，lH) 。MS(熱噴霧）： M/Z〔M + H〕386 · 9 ; C10H6CI3IN2 + H 計算値3 8 6 · 8 7。 製備2 8 4 —乙烯基一3 —甲基一1— (2 ，4，6 —三氯苯 基）吡唑 製備27化合物（16 . 62g)、三正丁基（乙烯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基）錫（27 · 27g)及四（三苯膦）鈀（〇 · 6g) 於無水二甲基甲醯胺（i 〇 0m£)中之攪動溶液於7 5°C 下加熱2 · 5小時。添加更多四（三苯膦）鈀（〇）（ 〇 · 6 g )，反應混合物再於7 5 °C下加熱2小時，於減 壓下蒸發。殘留物於矽膠上管柱層析純化，使用己烷及後 續之己烷：乙酸乙酯（9 9 : 1 )充作洗提劑，產生淡黃 固狀之主要化合物，m. p · 71 - 73°C。 5(CDC13) :2.40(s，3H)，5.19(d ，1H) ，5.49(d，lH) ，6.59(dd， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇χ 297公釐） -81 - 524667 A7 ____B7 五、發明説明（79 ) 1 H ) ，7.47(s，2H) ，7.5〇（s，1H) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔M + NH4〕287 · 0 ; C12H9C 13N2 + NH4計算値 286 · 99。 製備2 9 3 —氰基—1— (2 , 6 — 一氛—4 —二氟甲苯基） 〜4 一三氟乙醯吡唑 1 將亞硝酸第三丁酯（12 · 45m£)逐滴添加於5 — 胺基一 3 —氰基一 1 一（2，6 —二氯—4 —三氟甲苯基 )—4 —三氟乙醯吡唑（JP — A— 8 — 311036 ; 3 0 g)於四氫呋喃（2 5 0m£)中之攪動溶液中，混合 物於5 5 °C攪拌1 6小時。添加更多亞硝酸第三丁酯及後 續於5 5 °C之攪拌如下：9 me / 7小時，6 / 1 6小時 ，9 m£ / 6小時，4 · 7 / 1 6小時，6 m£ / 6小時及 3 · 5 / 2 2小時。冷卻反應混合物，並於減壓下蒸發 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，殘留物與自三個個別製備所得者結合。於矽膠（1 k g )上管柱層析純化，使用己烷：二氯甲烷（6 ·· 4 )及後 續之二氯甲烷充作洗提劑，產生黃色油，以己烷（3 X 5 〇m£)及後續二氯甲烷（1 〇 0J.)碾製產生白色固狀 化合物，m.p.l24-125°C°c5(CDCl3)： 7.83(s，2H)，8.30(s，lH)。 MS(熱噴霧）：M/Z〔M + H〕401.7; C13H3C l2FeN3〇 + H 計算値 40 1 . 9 6。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） -82 - 524667 A7 ___B7 五、發明説明fe〇 )
製備3 Q 3 -氛基—1— ( 2，6 -二氯—4 —二氟甲苯基） —4— (3，3，3 —三氟丙烯一 2 —基）吡唑 2 . 5 Μ正丁基鋰己烷溶液（0 · 1 1 )於室溫下 於氮下逐滴添加於碘化甲基三苯鱗（1 1 lmg )於四氫 呋喃（6 )中之攪動懸浮液中。形成之紅棕色溶液於氮 下於室溫下逐滴添加於製備2 9化合物（1 0 Omg )於 ) 四氫呋喃（1 m£ )中之攪動溶液中，反應混合物攪拌3 0 分鐘。添加水（3〇rn〇 ，以乙醚（5〇τη〇萃取，有機 萃取物乾燥（N a 2 S〇4 )並於減壓下蒸發。殘留物於矽 膠（1 0 g )上管柱層析純化，使用己烷：二氯甲烷（1 :1)爲洗提劑，產生白色固體化合物，m. p . 103 一 104t：°(5(CDCl3) :6.20(s，lH)， 6.39(s，lH) ，7.78(s，lH)， 7.80 (s ，2H) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔M +
I Η〕3 9 9 · 8 ; ChH5C 12F6N3 + H計算値 4 0 0.0。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 製備3 1 3 —氰基一1 一（2，6 —二氯_4 —三氟甲苯基） —4 一（ 3 —三氟甲基一 1 —吡唑啉一 3 —基）吡唑 二偶氮甲烷（40mmo 1)於乙醚（1 〇〇m〇中 之溶液於室溫下緩緩添加於製備3 0化合物（2 7 g )於 乙醚（1 5 0 )中之攪動溶液中，反應混合物攪拌4 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -83- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 524667 A7 _______ B7____ 五、發明説明fei ) 分鐘。緩緩添加更多二偶氮甲烷（5 Ommo 1 )於乙醚 (1 5 0 )中之溶液，反應混合物再於室溫下攪拌1 6
小時。餾除過量二偶氮甲烷，隨之於減壓下蒸發溶劑產生 白色固狀化合物。5 (CDC13) : 2 . 23 (m，1H )，2.52(m，lH) ，4.90(m，2H)， 7.78(s，2H)，8.15(s，lH)。 _MS(熱噴霧）：Μ/Ζ〔Μ + ΝΗ4〕458·8; C 1 5 Η 7 C 12F6N5 + NH4 計算値 459 · 0。 製備3 2 5_氯一 3 —氰基—1— (2，6 -二氯—4 —三氯 甲苯基）一4 一碘吡唑 將起_1 Μ之亞硝基氯於二氯甲烷中之溶液（2 · 7』 )逐滴添加於製備1化合物（1 · 〇 g )於乙腈（1 5 )中之攪動冰冷溶液中，反應混合物加熱回流1 〇分鐘， 隨後於減壓下蒸發。殘留物於矽膠上管柱層析純化，使用 己院：甲苯（2 : 1 )及後續甲苯爲洗提劑，產生淡橙色 固體化合物，m. p · 115 · 7 — 116 · 3°C。（5 ( CDCIO :7.80(s,2H) 。MS(熱噴霧）： M/Z CM+H] 466 .0；C11H2CI3F3IN3 +H計算値465.84。 製備3 3 二每一氰基—1 — (2，6 - 二氯一 4 一三氟 本紙張尺度適财) Μ祕⑶GX 297公釐) 一 -84- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
524667 C D C 1 5 -胺基—1 經濟、部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（82 ) 甲苯基）—4 —乙儲基口比哇 於室溫下將四（三苯膦）鈀（〇）（0.448g) 添加於製備3 2化合物（6 · 0 g )於二甲基甲醯胺（
7 5W)中之攪動溶液，5分鐘後，逐滴添加三正丁基（ 乙烯基）錫（1 1 · 3 4)。形成之混合物於7 0 °C下力D
熱1 8小時，於減壓下蒸發，殘留物分佈於乙醚與水之間 >。分離有機相、乾燥並於減壓下蒸發，形成之殘留物於砂 膠上管柱層析純化，使用己烷及後續己烷：二氯甲烷（2 :1 )爲洗提劑，隨後自己烷結晶，產生白色固狀化合物 m.p.69.8 — 70.4〇C 5.61(d，lH) ，6.20(d，lH)， 6.56(dd，lH)，7.80(s，2H) MS (熱噴霧）：M/Z〔M + NH4〕383 · 1 C13H5C 13F3N3 + NH4 計算値 382 . 98 製備3 4 6 —二氯一 4 一三氟甲苯基） 一 4 一碘基一3 —三氟甲基吡唑 如同製備1 ，自5 —胺基—1— (2，6 —二氯—4 一三氟甲苯基）一3 —三氟甲基吡唑（W0 — A— 8 7/ 03781)得到蒼白色固體，m. p · 126 t：。5 ( C D C 1 3 ) :3.90(br.s，2H) ，7·80( s，2H) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔M + H〕 490 · 2 ; CiiH4Cl2F6lN3 + Hg十算値 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
-85- 524667 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（83 ) 4 8 9.8 8° 製備3 i h (2，6 —二氯—4 一三氟甲苯基）一 4 一碘— 3 —三氟甲某吡口坐 如同製備3，自製備3 4化合物，得到油，其於放置 時固化。自丙烷一 2 —醇結晶產生黃色固體化合物，
I m.P.l〇9 — 112 °C。實驗値：C，27.87; H’O.eni.lScCuHdClsFelNs 計算値C，27.82;H，0.64;N，5.90% °5(CDC13) ： 7 . 7 0 ( s » 1 Η )，7·77( s，2 Η )。 製備3 6 1 一（2，6 —二氯一4 —三氟甲苯基）一4 —乙烯 1基一 3 —三氟甲基吡唑 如同製備4，不同處係粗產物係自己烷結晶，再於矽 膠上管柱層析純化，使用乙醚充作洗提劑，隨之於C 1 8 二氧化矽上逆相HPLC，使用乙腈：甲醇：水（40: 1 0 ·· 5 0 )爲洗提劑，隨之自丙烷一 2 -醇結晶，自製 備3 5化合物得到淡黃色固體主要化合物，m · ρ · 9 5 -98〇C°(5(CDCl3) :5.39(d，lH) ’ 5.65(d，lH)，6.69(dd’lH) ’ 7.80(s，1H)，7.81(s，2H)〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
-86- 524667 A7 B7 五、發明説明（84 ) MS (熱噴霧）：M/Z〔M + NH4〕391 · 9 Cl3H6Cl2F6N2 + NH4|十算値3 9 2 ·〇2 製備3 7 5 —胺基— 一 3 -苯基吡唑 (2 ，6 —二氯一 4 —三氟甲苯基） 6 —二氯一 4 —三氟甲苯肼（0 · 245g 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 請 閱 讀 背 面 i 事 項 再 填< 本 頁 )於 g ) 熱6 小時 柱層 上逆 0 ) 5 - 2 ， I 乙醇（2 於乙醇（ 小時。添 ，隨之於 析純化， 相Η P L 爲洗提劑 14 2. I 2 Η )， m，3 Η 7.85 Η〕3 7 3 7 2 . 製備3 8 5 —胺基一 1— (2，6 —二氯—4 —三氟甲苯基） 一 4 —确一3 一苯基哦口坐 mi )中 8 rni ) 加冰醋 減壓下 使用二 C，使 ，產生 5。。。 6 . 0 )，7 (m ， 2 . 1 0 3° 之溶液添加於苄醯乙腈（0 · 1 4 5 中之攪動溶液中，形成之溶液回流加 酸（1 )，形成混合物回流加熱6 蒸發。殘留物於矽膠（1 0 g )上管 氯甲院爲洗提劑，於c 1 8二氧化矽 用乙腈：甲醇：水（50 : 10 : 4 白色固狀化合物，m.p·141· • 6 0 ( b r · s 8(s，lH) ，7.30-7.45( • 80(s，2H) ，7·80 — 2 Η ) 。MS (熱噴霧）：M/Z 〔M + ；C16H1QC 1 2F3N2 + H 計算値 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 訂
-87- 524667 A7 __________B7 五、發明説明自5 ) 如同製備1 ，不同處係反應混合物攪拌1 8小時，自 製備37化合物製得黃色固體，m.p·162-164 〇C〇5(CDCl3) :3.80(br.s，2H)， 7.35(m，3H) ，7.78(s，2H)， 7.95 (m，2H) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔M + Η〕498 · 1 ; C16H9C12F31N3 + H計算値 4 9 7.9 3 ° 製備3 9 1 一 ( 2 ’ 6 —二氯—4 —三甲苯基）—4 —碑二 3 -苯基吡唑 亞硝酸第三丁酯（3 · Og)於四氫呋喃（20m£) 中之溶液於6 5 °C下以3 0分鐘逐滴添加於製備3 8化合 物（2 · 5g)於四氫呋喃（50m£)中之攪動溶液中。 於6 5 °C下3小時後，使反應混合物冷卻，於室溫保持 1 8小時，隨之於減壓下蒸發。形成之油於矽膠上以雙管 柱層析純化，先使用二氯甲烷爲洗提劑，之後以己烷，己 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酯 乙 酸 乙 烷 9 Γν 酯 乙 酸 乙 烷 己 及 8 8 Ρm 物 合 化 澧 固 色 油 奶 生 產 劑 提 洗 爲 8 m /tv 5 4 7 3 ,丄 c D c /IV 5 \)κ Η o 5 8 . 7 9 4 2 • · t—v 00 7 7 H 4
H 2 s
\)y H s c M 8 H o 6 \Jy 1 He 噴 熱
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N +値 M 算 '~~' z H / N M + 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -88- 524667 A7 _____ _ B7五、發明説明鉍） 製備41 (2，6 -二氯—4—三氟甲苯基）一 4 —乙烯
經濟部中央標準局員工消費合作社印II 基一 3 -苯基吡唑 於室溫下將四（三苯膦）鈀（〇) (0.07g)添 加於製備39化合物（1 · Og)於二甲基甲醯胺（12 中之攪動溶液中，1 0分鐘後，添加三正丁基（乙烯 基）錫（1 · 8 J )。形成之混合物於7 0 °C下加熱6小 時，於室溫下放置1 8小時，之後於減壓下蒸發。殘留物 分佈於二氯甲烷（5 0 )與水（5 0 m£ )之間，分離有 機相，乾燥（M g S〇4 )並於減壓下蒸發，殘留物於矽膠 上藉雙管柱層析純化，先使用乙酸乙酯於己烷中之洗提梯 度，其次使用乙醚於己烷中之洗提梯度，產生黃色油狀化 合物。5(CDCl3):5.25(d，lH)， 5.65(d，lH) ，6.80(dd，lH)， 7.45(m，3H) ，7.75(m，5H)。 MS (熱噴霧）：M/Z〔M + H〕383 · 3 ;
Ci8HiiCl2F3N2 + Hi+：^MiE 3 8 3 .0 3。 製備4 1 5 —胺基一 4 —氢二氟乙醯一 3 -氰基一 1— — (2， 一二氯一 4· 一三氟甲苯基）吡嗤_ 氯基二氟乙酐（30 · 37g)逐滴添加於5 -胺基 —3 -氰基一 1— (2 ，6 —二氯一 4 一三氟甲苯）d比嗤 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）
-89- 524667 Α7 Β7 五、發明説明) (E P — a — 〇 2 9 5 1 1 7 ; 2 0 · 0 g )於吡啶（ 2 0 〇 w )中之攪動冰冷溶液中，反應混合物隨後於室溫 攪拌1 6小時。形成之混合物於減壓下移除吡啶（1 5 0 而濃縮，並倒入攪動之冰/水（5 0 0 mC )中。混合 物之p Η於攪拌下逐滴添加濃鹽酸（3 0 m£ )而調至1 ， 以乙酸乙酯（2 X 5 0 OnvC)萃取。結合之有機萃取物以 |飽和碳酸氫鈉水溶液（5 0 0 me )洗滌，乾燥（M g S〇4 )並於減壓下蒸發。殘留物溶於四氫呋喃（2 0 〇α)與 水（5 0 2 )之混合物中，溶液於6 0 °C下加熱1 6小時 ’使之冷卻，於減壓下蒸發去除整體四氫呋喃。以乙酸乙 酯（2 X 3 0 0 m£)萃取，結合之有機萃取物依序以水（ lOOni)及鹽水（2xl00m£)洗滌，乾燥（ M g S〇4 )並於減壓下蒸發。形成之殘留物自丙烷一 2 -醇結晶產生白色固體化合物，m · p . 2 2 5 — 2 2 6 °C °5(CDC13) :6.08(br.s，2H)， 7.84(s，2H) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔M + N Η 4 ] 4 5 0 · 1 ; C13H4C lsF5N4〇 + NH4pf 算値4 5 0 · 0。 製備4 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 524667 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明fe8 ) 攪動溶液中，混合物於6 0 °C加熱2 2小時，使之冷卻並 減壓下蒸發。殘留物於矽膠（5 0 g )上管柱層析純化， 使用二氯甲烷爲洗提劑，之後以己烷（5 X 5 0 )碾製 ’自二氯甲烷結晶，產生白色固狀化合物，m · p · 124—125°C°5(CDC13) :7.83 (s， 2 Η ) ，8.27(s，1H) 。MS (熱噴霧）：M/ Z CM+NH4] 435 . 2 ； C13H3C I3F5N3O + Ν Η 4計算値4 3 5 · 0。 製備4 3 4 ~~ (3 — 氯一3 ，3 —二氟丙嫌一 2 —基）一3 — 拌取發烷 中 C 液醚 溶乙 動以 ’ 之 } 中me )0 m£5 o ( 3 水 C加 喃添 呋。 氫時 四小 於1
攪萃 物} 合m£ 混 0 應 5 反 X 蒸己醇 下用 I 壓 〇〇 減 ，I 於化烷 並純丙 } 析自 4 層後 ◦柱之 5 ? 管 ’ 2 co 上劑 N >提 c bO 洗 燥 ο 作 乾ο充 物 1 } 取< 1 萃膠： 機矽 1 有於{ 之物烷 合留甲 結殘氯 晶 結 物 合 化 體 固 色 白 生 產 m
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D s Η ο s \ly Η 5
S \)/ Η
S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2iOX1 297公釐） -91 - 1 —二氯一4 —二贏甲苯基）口比口坐 2 · 5Μ正丁基鋰之己烷溶液（3 · 8m£)於室溫下 於氮下逐滴添加於碘化甲基三苯膦（3 · 8 1 7 g )於四 氫呋喃（2 0 W )中之攪動懸浮液中。形成之紅棕色溶液 1於氮下於室溫下逐滴添加於製備4 2化合物（3 · 9 5 g 524667 A7 B7 五、發明説明（89 ) 1 Η ) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔M + NH4〕 4 3 3 . 〇 ; ChHsC 13F5N3 + NH4 計算値 4 3 3.0° _4 一（ 3 —氯二氟甲基一1 —吡唑啉一3 — D..... — 3 t二氰一1一（2 ，6 —三氯一4 —三氟甲苯基）11比唑 二偶氮甲烷於乙醚中之溶液（7 . 0 J，2 · 3 mm〇 1 )於室溫下緩緩添加於製備4 3化合物（8 0 0 m g )於乙醚（1 〇 W )中之攪動溶液中，混合物攪拌1 小時。於氮流下蒸除過量二偶氮甲烷及溶劑’得到白色固 狀產物。（5(CDC13) :2.27(m，lH) ’ 2.58(m，lH)，4.90(m，2H)’ 7.75(s，2H)，8.06(s，1H)。 MS (熱噴霧）：M/Z〔M + NH4〕474 · 8 ; C15H7C 13F5N5 + NH4 計算値 475 · 0 ° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備4 5 5 —胺基—3 —氰某—1 一（2 ’ 立二2 氟甲苯基）一 4 一丙醯吡唑 對甲苯磺酸單水合物（2 · 9 2 g )添加於5 — 基 , —氬甲苯基）一 一 3 —氰基一 1一（2，6 - 二氯一 4 一二氟 4 —(丙一 1—炔一 1—基）一吡唑（W〇 — A 97/ _ / / η卩）中之擾動溶 '液 07102;2·lg)於乙腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -92 - 524667 A7 B7 五、發明説明（9〇 ) 中’混合物於室溫下攪拌1小時。添加其他對甲苯磺酸單 水合物（1 . 〇 )，混合物於室溫攪拌1 6小時。添加更 多乙腈（20m£)及對甲苯磺酸單水合物（1 · Og)， 持續攪拌1小時，反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液（ 5 0 Ome)中，並以乙醚（2 X 1 0 〇m£)萃取。結合之 有機萃取物以鹽水（1 0 0 m£)洗滌，乾燥（N a 2 S〇4 I)並於減壓下蒸發，殘留物於矽膠（7 0 g )上管柱層析 純化，使用二氯甲烷充作洗提劑，產生淡棕色固狀化合物 ，m.p.l67— 169 〇C°5(CDCl3): 1.26(t，3H) ，3.03(q，2H)， 5.83(br.s，2H)，7.80(s，2H)。 MS (熱噴霧）：M/Z〔M + H〕377.2; ChH9C 12F3N4〇 + H計算値 377 · 0。 製備4 6 3 —氰基一 1 一（2，6_二氯—4 一三氟甲苯基） 一 4 一丙醯吡唑 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 亞硝酸第三丁酯（〇 · 66m£)逐滴添加於製備45 化合物（1 · 2 g )於四氫呋喃（3 0 me )中之攪動混合 物，混合物於室溫下攪拌1小時。添加更多亞硝酸第三丁 酯（0 · 3 m£)，混合物於室溫下攪拌1小時。其次，反 應混合物於6 0 °C下加熱1 〇分鐘，冷卻並於減壓下蒸發 。殘留物於矽膠（5 0 g )上管柱層析純化，使用二氯甲 烷爲洗提劑，產生極淡黃色固狀之化合物，m.p. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -93- 524667 A7 ____ B7 五、發明説明自1 ) 143°c〇5(CDCl3) :1·28(ιβ’3Η) ’ 3 · 0 1 ( q , 2 H )，7.8〇(s，2H)， 8 . 1 5 ( s , 1 η ) 。MS (熱噴霧）：M/Z 〔M + Ν Η 4 ] 379 . 3 ; Ci4H8Cl2F3N3〇 + NH4 計 算値3 7 9 · 0。 製備 4一（ 丁 — 1 一嫌—2 —基）—3 —氰-基—1 — ( 2 二氦一 4 一三氟甲苯基）吡唑-如同製備43 ，但使用己烷··二氯甲烷（2 : 3)爲 層析洗提劑且無後續結晶，自製備4 6製得白色固體， m.p.l〇4 — l〇5°C°5(CDCl3) :1·19 (t，3H) ，2.47(q，2H) ，5.29(s， 1 H ) ，5.74(s，lH) ，7.60(s，1H) ，7·79 (s ，2H) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔Μ + H〕3 6 0 · 1 ; CisHioClzFsNs + H 計算値 3 6 0.0° 經濟部中央標準局員工消費合作社；2τ製 製備4 8 3 —氰基一1— (2，6 —二氯一4 一_三氟甲苯基） - 4 一五氟丙醯吡唑 2 · 5M正丁基鋰己烷溶液（2 · 78m£)於一 80 。(：下添加於製備3化合物（3 · 0g)於四氫呋喃（80 J )中之攪動溶液，速率係使反應混合物溫度不超過 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 524667 A7 _____ B7 五、發明説明（92 ) 一 7 3 °C。混合物於一 7 3 °C攪拌1 0分鐘，隨後添加五 氟丙酸甲酯（〇 · 89m£)於四氫呋喃（5m£)中之溶液 ’速率係不使反應混合物溫度超過- 7 5 °C。添加完全時 ，混合物以1 . 5小時溫至室溫，添加水（1 〇 〇 2 )， 形成之混合物以乙酸乙酯（2 X 8 0 W )萃取。結合之有 機層乾燥（N a 2 S〇4 )並於減壓下蒸發，於矽膠（ ||1 5 0 g )上管柱層析純化，使用己烷：二氯甲烷（1 : 9 )充作洗提劑，再於矽膠（5 0 g )上管柱層析純化， 使用己烷：乙醚（9 ·· 1 )爲洗提劑，產生白色固狀化合 物，m.p.l20°C°5(CDCl3) :7.80 (s
，2H) ，8.25(s，lH) 。MS(熱噴霧）：M / Z [ Μ + N Η 4 ] 468.9 ; Ci4H3C l2F8N3〇 +NH4計算値469.0。 製備4 9 3 —氯基一1 一（2，6——二氯一 4 一二氛甲本基 )—4— ( 3 ，3 ，4，4 , 4 一 五氟丁 — 1 一嫌—2 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 唑I Dth 基 8 ( 4 Xu 備。 製 P 自 8 , ο 晶 1 結| 析 7 層 ο 續 1 後· 何 P 任· 無m 但， ， 澧 3 固 4 色 備白 製到 同得 如物 合 化 c D c 5 3 4 6 Νί/ Η r-H s /IV 3 2 6
H 2 s /IV 9 7 7 \ly H IX s /l\ 3 7 7 \)/ H IX
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o • 〇 ο o 5 . 4 o >- 5 H 4 + 値 M算 t 計 z H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -95- 524667 A7 _B7 五、發明説明細） 製備！U1
Imm 1 一氰基一1— (2，6 —二氯一 4 一三氟甲苯基） 二3 —五氟乙基一 1 一吡唑啉—3 —基）吡唑 如同製備44，自製備49化合物得到白色固體。 5 ( C D C 1 3 ) :2·26(πί，1Η)，2.61(m
，1H) ，4.83(m，2H) ，7.76(s，2H
I )’7.98 (s，lH) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔 M+H〕49 l · 8 ; C16H7C 12F8N5 + H 計算値 4 9 2.0。 製備 1一氰基一 1— (2，6 —二氯一4 一三氟甲苯基） 二^=二七氟丁醯基吡唑 如同製備4 8，但第一個層析純化步驟使用己烷：乙 醚（2: 3)爲洗提劑，而第二個該步驟使用己烷：乙醚 (19 : 1至9 ·· 1)洗提梯度，自製備3化合物及七氟 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丁酸甲酯得到淡黃色固體，m· p · 102 — 103 °C。 δ ( C D C 1 a ) :7.80(s，2H)，8.24(s ，1H) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔M + NH4〕 5 18 · 7 ； C i 5 H 3 C 1 2 F i 〇 N 3 〇 + N H 4 計算値 5 19.0。 製備5 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -96- 524667 A7 "' ---—-B7 五、發明説明㊁4 ) -- 且二^ 基—1二丄^，ft -二氯—4 一三氟甲苯某） " ~~~ ~ ~ 生5，5，5 —七氟戊—1 一燃 —2 —基）[I比唑 如同製備4 3 ’但第一個層析純化步驟使用二氯甲烷 充作洗提劑’而第一個該步驟使用己烷：二氯甲烷（1 : 1 )爲洗提劑’而無後續結晶，自製備5 1化合物製得白 I 色固體，m. p · 1〇9、11〇。〇。5 (CDCl3)： 6·24“，1Η)，6 43(S,1H), 7.73(s，1H)，7 8〇(s,2H)。 MS (熱噴霧）：M/z〔m + H〕500 · Ο ; C16H5C 12FHN3 + NH計算値 500 ·〇。 製備5 3 昱一氰基一 1 一二_ (—2，6 —二氯一 4 —三氟甲苯基） 二」二（3 -七氟M—基〜1 一吡唑啉一 3 -基）吡唑 如同製備4 4，自製備5 2化合物得到白色固體。 ^ ( C D C 1 3 ) :2·36(γπ，1Η)，2.58(m 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
，1H) ，4.80(m，lH) ，4.87(m，lH )，7.77(s，2H)，7.98(s，lH)。 MS (熱噴霧）：M/Z〔M + NH4〕559.3; Cl7H7Cl2FloN5 + NH4計算値 5 5 9 · 0。 製備5 4 5 —胺基一 3 - 氰基一 1一（-^_L 6 -二氯—4 一三_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -97- 524667 A7 五、發明説明如 每甲本基）一4 一 （3 ，3， 3 氟丙烯- ？ 一基）吡 溴化3，3，3 —三氟丙烯一 2 -基鋅
:N
N N ’ N / —四甲基乙二胺錯合物於四氫呋喃中之溶液（j· 〇rg Chem·，1991，仏，7336 ;4.5m£，5mm〇l)於 氮下添加於製備1化合物（1 .Og)及四（三苯膦）鈀 (60mg)於無水四氫呋喃（1 · oj)中之攪動溶液 中，反應混合物於5 5 °C下攪拌2 0小時，使之冷卻，並 倒入攪動之己烷（5 0 )中。將形成之混合物過濾，濾 墊以乙醚（5 〇m£)洗滌，結合之有機溶液於減壓下蒸發 。殘留物於矽膠（4 0 g，之後1 0 g )上雙管柱層析純 化，先使用己烷：乙醚：二氯甲烷（4:1:1)爲洗提 劑，之後己烷、己烷：乙醚（4 : 1 )及己烷：乙醚：二 氯甲烷（4:1:1)爲洗提劑，產生極淡黃色固狀之主 要化合物，m. p · 147 - 148°C。5 (CDCls) :3.93(br.s，2H) ，5.96(s，lH) ，6.24(s，1H) ，7.78(s，2H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 15 4 1 *—^^ 4 Η 値 + 算 Μ計 c Η Ζ + / Μ Ν 6 :F \]y 2 霧1 噴 c 熱 6 ( Η 4 s 1 Me ο 備 製 基 胺 基 氰 氯 4 三 基 苯 甲 氟 4 基 甲 氟 啉 唑 吼 3 基 唑 Dth 本纸張尺]巾國醇標準（CNS) A4規格（210x 297公釐）_ 98 _ 524667 A7 _______B7 五、發明説明) 如同製備4 4，自製備5 4化合物得到白色固體。 5 ( C D C 1 a ) :2·28(ιη，1Η)，2.60(m ，lH)，4.77(br.s，2H)，4.77(m ，1Η)，5·02(ιη，1Η)，7.78(s,lH ),7 . 8 2 ( s ^ 1 Η ) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔 M + H〕457 · Ο ; C15H8C 12F6N6 + H 計算値 4 5 7.0。 製備5 fy _5—月安基一1— 〔 （3 —氯一5 —三氟甲基）d比π定一 2 —基〕一 3 —氰基—4 —碘吡唑 Ν -碘基琥珀醯亞胺（1 〇 g )於室溫下添加於5 -胺基—1 一〔 （3 —氯—5 —三氟甲基）吡啶一 2 —基〕 —3 —氰基吡唑（EP— A — 0500209 ; 7 · 91 g )於乙腈（1 0 0 J )中之攪動溶液中。1 6小時後， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於減壓下蒸發反應混合物，殘留固體溶於二氯甲烷中，形 成之溶液連續以硫代硫酸鈉水溶液（X 2 )、水及鉋和鹽 水洗滌，乾燥（M g S〇4 )並於減壓下蒸發產生粉紅色固 狀主要化合物，m· p · 107 — 108 °C。 δ ( C D C 1 a ) :5.15(br.s，2H)， 8.20(s，1H)，8.67(s，1H)。 MS(熱噴霧）：Μ/Ζ〔Μ+Η〕413·1; Ci〇H4C 1F3!N5 + H 計算値 412 · 9。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） • 99- 524667 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（97 ) 製備5 7_ 一1 — ί ( 3 —氯一5 —三氟甲基）Phh啶一 2〜基〕一 3 -氰基一 4 一碘基吡唑 亞硝酸第三丁酯（7 · 2mC)於四氫呋喃（3 Oni) 中之溶液逐滴添加於製備5 6化合物（1 2 · 5 g )於四 氫呋喃（9 0 )中之攪動混合物中，溫和加熱至回流， 隨之將反應混合物冷卻至室溫，於減壓下蒸發。殘留物於 矽膠上管柱層析純化，使用己烷··乙酸乙酯（4 : 1 )爲 洗提劑，產生黃色固狀主要化合物，m.p.1〇4-107〇C°5(CDC13) :8.20(s，1H)， 8·70 (s ，1H) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔M + Η〕397 · 8 ; CioHsClFslNd + H 計算値 3 9 7.9 ° 製備5 8 1 1— 〔 （3 —氯一5 —三氟甲基）d比卩定一2 —基〕— 3 —氰基一 4 一乙烯基吡唑 三正丁基（乙烯基）錫（9 · 19g)及四（三苯膦 )鈀（0) (〇.3g)於室溫下於氮下添加於製備57 化合物（10 · 50g)於二甲基甲醯胺（100J)中 之攪動溶液中’形成之混合物於7 5 °C下加熱1 6小時’ 並使之冷卻。'混合物於減壓下蒸發’殘留物分佈於二氯甲 烷與水之間，分離之有機相連續以水（X 3 )及飽和鹽水 洗滌，乾燥（Mg S 〇4)並於減壓下蒸發。殘留物於矽膠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
-100- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 524667 A7 ___ _ B7 五、發明説明細） 上管柱層析純化，使用己烷：乙酸乙酯（9 : 1 )爲洗提 劑’產生白色固狀主要化合物，m·p·57·5— 58.5°C°(5(CDC13) :5.50(d，lH)， 5.97(d，lH) ，6.65(dd，lH)， 8.2〇(s，1H) ，8.35(s，1H)， 8·7〇 (s ，1H) 。MS (熱噴霧）：M/Z 〔M + 〕2 9 7 · 9 ; C12H6C 1 F3N4 + H 計算値 2 9 8·0〇 製備5 9 上一胺基—3 —氰基一 4 —碘基一 1— (2，4，6 -三氯苯基）吡唑 N —碘基琥珀醯亞胺（1 7 . 6 7 g )分批添加於5 一胺基—3 —氨基—1— (2 ’ 4，6 -二氯苯基）吼口坐 (US 5，232，940;22.5忌）於乙腈（ ^ 3 0 0 m£ )中之攪動溶液中，形成之混合物於室溫下攪拌 1小時，隨後於減壓下蒸發。殘留物於矽膠（8 0 0 g ) 上層析而部分純化，使用二氯甲烷：乙酸乙酯（1 0 0 : 0至0: 100)之洗提梯度，產生淡棕色固體，如下文 般地再純化。以己烷（2 5 )碾製產生殘留物，溶於二 氯甲烷（5 0 0 )中。此溶液水洗（5 0 0 J ) ’水洗
液再以乙酸乙酯（5 0 0 m£ )逆流’結合之有機溶液乾燥 (N a 2 S〇4)並於減壓下蒸發，產生淡棕色固體主要化 合物。5(DMS〇 d 6 ) :6.28(br.s，2H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
-101 - 524667 A7 B7 五、發明説明（99
)，7·98 (s，2H) 。MS (熱噴霧）：M/Z M + H〕413 · 0 ; C1()H4C131N4 + H 計算値 4 12.9。 製備6 Π 氰基一4 一碘基一 1— ( 2 , 4 ， 6 —三氯苯基 吡唑 亞硝酸第三丁酯（7 · 1 3rn^)以5分鐘逐滴添加於 製備59化合物（15 · 5g)於四氫呋喃（400m£) 中之攪動溶液中，混合物於室溫攪拌1小時，以4 0分鐘 溫至6 0 °C，使之冷卻，並於減壓下蒸發。形成之淡紅色 固體於矽膠（5 0 0 g )上藉管柱層析純化，使用二氯甲 烷爲洗提劑，產生極淡黃色固狀之主要化合物。 5 ( C D C 1 a ) :7.52(s，2H)，7.67(s ，1H) 。MS (熱噴霧）：M/Z〔M+NH4〕 '414 · 8 ; C1()H3C 131N3 + NH4 計算値 4 14.9° 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填麵 裳 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 IX 6 備 製 苯 氯 三 I 6 4 2 Γν I IX I 基 烯 乙 I 4 I 基 氨 I 3 唑 € \J/ 基 基及冷 烯 } 之 乙 g 使 ( ο , 基 ·時 丁 1 小 正 C 3 三 }拌 、◦攪 } C下 giGoc 8)5 . 膦 7 ο 苯於 1 三 ) ( ( 物四 ο 合 、6 化} C orn£胺 6 ο 醯 備 2 甲 製{基 錫甲 }二 本紙張尺度適用中國國家標準（) A4規格（X297公釐） -102- 524667 A7 B7 五、發明説明（1〇〇 ) 卻並倒入攪動之水（1 〇 〇 )中。形成之混合物以乙醚 (2 X 1 5 0 )萃取，結合之萃取液以水（5 0 )洗 滌並於減壓下蒸發。殘留物以己烷（3 X 2 5 )碾製， 於矽膠（2 0 0 g )上管柱層析，使用己烷··乙酸乙酯（ 100 : 0至50 : 50)之洗提梯度，隨後自己烷一二 氯甲烷結晶，產生極淡灰色固狀之主要化合物。 5 ( C D C 1 3 ) :5.46(d，lH)，5.92(d ，1H) ，6.63(dd，lH) ，7.51(s’ 2 H ) ，7.62(s，lH) 。MS (熱噴霧）：M/ Z [ M + N H 4 ] 315 · 0 ; Ci2H6Cl3N3 + NH4 計算値3 1 5 . 0。 請 Λ. 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -103- 524667 五、發明說明（3 A7 B7 8a,8.?：119c 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 。本發明同時包括式（I )化合物之個別立體異構物及其 混合物。非鏡像異構物之分離可藉習用技術達成，例如式 (I )化合物或其鹽或衍生物之非鏡像異構混合物之分步 結晶或層析（包括Η P L C )。式（I )化合物之個別鏡 像異構物可自對應之光學純度中間物製備，或藉離析，使 用適當之對掌性載體進行消旋物之Η P L C或視需要使藉 著該消旋物與適當旋光性酸反應所形成之非鏡像異構鹽進 行分步結晶而製備。 本發明亦包括適於生物硏究之式（I )化合物之放射 性標記衍生物。 式（I )化合物之醫藥上、獸醫上及園藝上可接受之 鹽爲例如使用諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸之無機酸、 使用有機羧酸，或使用有機礦酸所形成之無毒性酸加成鹽 。適當鹽之評論參見J. Pharm. Sci.，1977，6^, 1。 較佳式（I )化合物爲其中R 1係爲2，6 —二氯一 4 —二氟甲苯基、2，6 —二氯一 4 一五氟苯硫基、2，4 ，6 —三氯苯基或3 -氯一 5 —三氟甲基吡啶一 2 —基； R3爲甲基、乙基、丙—2 —基、1 一羥基乙基、2 —羥基 丙一2—基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、氰基、甲 醯基、乙醯基或苯基；R5爲氫、甲基、胺基或氯基；R2 及R 4個別選自氫、甲基、氟、氯及溴，或與鍵結彼者之碳 原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基；R 6及R 8個別選 自氫、甲基、氯及溴；或當R 2及R 4未形成環烷基之一部 分時，R 2及R 6可與鍵結彼者之碳原子一起形成環戊烷或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· n n n ϋ —ϋ ϋ n 一 I n 1 n 1·-·· ϋ n I
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6 - 524667 ...一，丨 ，秦 />- A7 B7 五、發明說明（5 ) 5 -胺基一 3 -氰基一 4 一（2，2 -二溴環丙基） 一 1〜（2，6 —二氯一 4 一二氟甲苯基）哦1:1坐·’ 5 -胺基一 3 -氰基一 4 一（2，2 -二溴環丙基） • 一 1〜（2，6 -二氯一 4 —五氟苯硫基）吡唑；. 5 -胺基—3 -氰基一 4 — (2，2 -二氯環丙基） 一 1 — ( 2，6 -二氯一 4 一五氟苯硫基）吡唑；及 5 —胺基一 3 -氰基一 1— (2 ，6 —二氯一 4 一三 氟甲苯基）一 4 一（ 1 一三氟甲基環丙基）吡唑。 另一方面，本發明提供一種製備式（1 )化合物之方 法，或其醫藥上、獸醫上或園藝上可接受之鹽或任一實體 之醫藥上、獸醫上或園藝上可接受之溶劑化物（包括水合 物），如下文所說明。熟習此技藝者已知於前述特定方法 中，合成步驟之使用順序可改變，尤其是根據諸如特定基 材中所含之官能基的性質、關鍵中間物之可利用性、及所 採用之保護基策略（若有使用）等因素而決定。顯然該等 因素亦影響該合成步驟所使用之試劑的選擇。亦已知於特 性式（I )化合物中各種標準取代基或官能基相互轉化及 轉換可產生其他式（I )化合物。實例有其中R 5爲胺基之 式（I )化合物的脫胺化，其中R 2及R 4爲溴基之式（I )化合 物之單脫溴化，及其中R 3爲氰基之式（I )化合物轉化成 其中R 3爲C !至c 5烷醯基之式（I )化合物，其中R 3爲 C i至C 4烷醯基之式（I )化合物轉化成其中R 3爲經經 基或二鹵基取代之C 1至C 4院基之式（I )化合物，及其中 R 3爲經羥基取代之C i至C 4烷基之式（I )化合物轉化成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） -8-
524667 五、發明說明) 、R 7及R 8爲氫，R 5爲氫、C 1至C 4烷基或鹵基，而 R 1及R 3如則式（Π )之定義。例如，其中一種該方法包 括於適當溶劑中於4 一甲基嗎啉- N -氧化物存在下以四 氧化餓處理該烯，隨之以偏過碘酸鈉處理反應混合物。較 佳四氧化餓係以第三丁醇溶液形式導入，反應溶劑爲9 〇 %丙酮水溶液且反應係於約室溫下進行。 相同地，此氧化硏究顯然亦可用以自對應烯製備式（ V )化合物’其中R 7爲視情況經一或多個鹵基取代之^ i 至C4烷基。然而，當R7爲甲基時，另一種產生（v)之 路徑係經由式(VI )化合物之水合： -裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
. 其中R9爲氫，而R1、R3及R5如前式（V)所定義。此 方法亦可有利地使用於R 5爲胺基時。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於約室溫下於適當溶劑中以酸處理炔（VI )產生對應 之4 一乙醯吡唑衍生物。較佳酸爲1甲苯磺酸，而溶劑爲 乙腈。 (VI )依序可得自適當經保護之先質，例如式（VI ) 化合物，其中R 9爲三甲基甲矽烷基。此情況下可使用諸如 碳酸鉀之溫和鹼於諸如甲醇之適當溶劑中進行脫保護。 當R 5爲溴基或碘基時，經保護之炔可於適當溶劑中於 過量三級鹼存在下經由與三甲基甲矽烷基乙炔之過渡金屬 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 21d〇67
    附件 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 第86 1 1 5 8 1 0號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國91年12月30日修正 式 Unxll 種
    醫上或園藝上可接受之鹽， 其中 一 R 爲2，4，6 -二取代苯基，其中該2 —及6 — 取代基個別選自鹵基，而4 -取代基係選自可隨意 經一或多個鹵基取代之C i至C 4烷基，鹵基及五氟 硫基；或3，5 -二取代吡啶一 2 —基，其中該3 〜取代基係爲鹵基，而5 -取代基係爲可隨意經一 絰濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或多個鹵基取代之〇1至〇4烷基； R 3爲可隨意經羥基或經一或多個鹵基所取代之C : 至C4烷基；氰基、（：1至〇4烷醯基或苯基； R5爲氫、Ci至C4院基、胺基或鹵基； R2及R4個別選自氫、（^至〇4烷基、氟基、氯基 及漠基，或與鍵結彼者之碳原子一起形成C 3至C 6 環烷基； 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ~ 524667 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 R6及R8個別選自氫、（：1至（：4烷基、氟基、氯基 及溴基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或當R2及R4未形成環烷基之一部分時，R2及R6 與鍵結彼者之碳原子〜起形成C 5至C 7環烷基； R7爲氫，可隨意經一或多個鹵基取代之〇1至〇4 烷基、或（：1至（：4烷氧基； 且 η爲0、1或2。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1係爲2 ，6 —二氯一4 —三氟甲苯基、2，6 —二氯一 4— ·五氟 苯硫基、2，4，6 -三氯苯基或3 —氯—5 —三氟甲基 吡啶-2 —基；R 3爲甲基、乙基、丙—2 —基、1 —羥基 乙基、2—羥基丙一2—基、二氟甲基、二氯甲基、三氟 甲基、氰基、甲醯基、乙醯基或苯基；R5爲氫、甲基、胺 基或氯基；R2及R4個別選自氫、甲基、氟、氯及溴，或 與鍵結彼者之碳原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基； R6及R8個別選自氫、甲基、氯及溴；或當R2及R4未形 成環烷基之一部分時，R 2及R 6可與鍵結彼者之碳原子一 起形成環戊烷或環己烷基；且R7爲氫、甲基、乙基、三氟 甲基、氯二氟甲基、五氟乙基、七氟丙基或甲氧基。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中R 1爲2， 6 —二氯—4 —三氟甲苯基、2, 6 —二氯一4 一五氟苯 硫基或3 -氯—5 —三氟甲基吡啶一 2 -基；R 3爲氰基； R5爲氫或胺基；R2及R4相同而爲氫、氯或溴；R6及 R8爲氫；且R7爲氫、三氟甲基或氯二氟甲基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 524667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 4 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中該式（I )化合物係選自： 3 -氰基—4 一（2，2 -二溴環丙基）一 1 一（2 ，6—二氯一4一三氟甲苯基）吡唑； (―)一 3 —氰基—4— (2，2 —二溴環丙基）一 1— (2，6 —二氯—4 一三氟甲苯基）吡唑； 3 —氰基—1 一（2，6 —二氯一 4 一三氟甲苯基） 一 4 一（ 1 —三氯甲基環丙基）吡唑； 3 -氰基—4 — (2，2 —二溴環丙基）一1 一（2 ，6 —二氯一 4 一五氟苯硫基）吡唑； 3 —氰基—4 一（2，2 -二氯環丙基）—1 一（它 ，6 -二氯一 4 —五氟苯硫基）吡唑； 3 —氰基—4 — (2，2 -二氯環丙基）一1— (2 ，6 —二氯一 4 —三氟甲苯基）吡唑； 4 一（1 一氯二氟甲基環丙基）—3 —氰基一 1—( 2，6 —二氯一 4 一三氟甲苯基）吡唑； 1— 〔 （3 -氯—5 -三氟甲基）吡啶—2 —基〕一 3 -氰基一 4 一（ 2，2 —二溴環丙基）吡唑； 5 -胺基—3 —氰基一 4 — (2，2 — 一溴環丙基） -1-(2, 6 -二氯—4 —三氟甲苯基）吡唑； 5 -胺基—3 -氰基一 4一（2，2 - 一漠環丙基） -1-(2, 6-二氯一4一五氟苯硫基）吡唑； 5 -胺基—3 -氰基—4 一（2， 2 -二氯環丙基） -1-(2, 6 -二氯—4 一五氟苯硫基）吡唑；及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 524667 Α8 Β8 C8 D8六、申請專利範圍 ^ ^ 5 —胺基一 3 —氰基—1— (2，6 —二氯一 4—：=： 氟甲苯基）一 4 一（ 1 一三氟甲基環丙基）吡唑。. 5 · —種獸醫或園藝調配物，其包含如申請專利範_ 第1至4項中任一項之式（I )化合物、或其獸醫或園_ 上可接受之鹽，及獸醫或園藝上可接受之稀釋劑或載體。 6 ·如申請專利範圍第5項之獸醫或園藝調配物，_ 適於局部用藥。 7 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之式（j ) 化合物，或其獸醫或園藝上可接受之鹽，其係藉由施.加於 待處理之位置上而用爲殺寄生蟲劑。 8 ·如申請專利範圍第5項之獸醫或園藝調配物，其 係藉由施加於待處理之位置上而用爲殺寄生蟲劑。 9 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之式（j ) 化合物，或其獸醫上可接受之鹽，其係用以製造動物殺寄 生蟲藥物。 1 〇 .如申請專利範圍第5項之獸醫調配物，其係用 以製造動物殺寄生蟲藥物。 1 1 _ 一種式（w)之化合物： ---------·1------、耵------Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    02A (VI 其中Ar係爲苯基或萘基，其中任一基團可隨意經〔I至 C4院基、（：1至（：4烷氧基或鹵基或取代；R5爲氮 c I紙張尺用中ίϊ家標準（CNS )八4聽^ ( 210X 297公釐)---:-—. ι Μ 524667 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 至C 4烷基或鹵基；R7爲氫或可隨意經一或多個鹵基所取 代之C i至C 4烷基；且R 1及R 3如申請專利範圍第1項之 定義。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中A r 爲4 一甲基苯基。 1 3 · —種處理寄生蟲感染位置之方法，其中該位置 係爲植物表面或欲處理之植物周圍之土壤，該方法包括以 有效量之如申請專利範圍第1至4項中任一項之式（i ) 化合物，或其園藝上可接受之鹽處理該位置。 · 1 4 · 一種處理寄生蟲感染位置之方法，其中該位置 係爲植物表面或欲處理之植物周圍之土壤，該方法包括以 有效量之如申請專利範圍第5項之園藝調配物處理該位置
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其獸醫上或園藝上可接受之鹽的方法， 其中 R1爲2， 4， 6-三取代苯基，其中該2—及6一 取代基個別選自鹵基，而4 -取代基係選自可隨意 經一或多個鹵基取代之（：1至（：4烷基，鹵基及五氟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ 210X 297公资]'— ---—- -5- 524667 A8 B8 C8 _ D8 六、申請專利範圍 硫基；或3， 5 —二取代吡啶〜2 —基，其中該3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -取代基係爲鹵基，而5 一取代基係爲可隨意經一 或多個鹵基取代之C 1至C 4院基； R 3爲可隨意經羥基或經一或多個鹵基所取代之C 1 至C4烷基；氰基、（：1至<：4烷醯基或苯基； R5爲氫、〇1至（：4烷基、胺基或鹵基； R2及R4個別選自氫、（^至（：4烷基、氟基、氯基 及溴基，或與鍵結彼者之碳原子一起形成C3至C6 環院基； · R6及R8個別選自氫、（^至〇4烷基、氟基、氯基 及溴基； 或當R2及R4未形成環烷基之一部分時，R2及R6 與鍵結彼者之碳原子一起形成C 5至C 7環烷基； R 7爲氫，可隨意經一或多個鹵基取代之C i至C 4 · 烷基、或（：1至〇4烷氧基； 且 η爲0、1或2 ; 其包括處理式（Π )化合物： R7 R8
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1、R3、R5、R6、R7及R8如前述式 (I ) 之定義， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210Χ297公釐） -6- 524667 Α8 Β8 C8 D8 夂、申請專利範圍 (a )當R 2及R 4皆爲氯或皆爲溴時， (i )於鹼存在下使用氯仿或溴仿，或 (ϋ )於熱解條件下使用芳基三氯甲基或芳基三溴甲 基汞衍生物；或 (b )當R2及R4各爲氫或（：1至（：4烷基時， (i )於過渡金屬觸媒存在下使用對應之二偶氮烷， 或 (ϋ )於第一步驟中，於過渡金屬觸媒不存在下使用 對應之二偶氮烷，第二步驟中，使中間吡唑琳熱解； 並可隨後繼之以形成所需產物之醫藥上、獸醫上或園 藝上可接受之鹽。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之方法，其中 (a ) ( i )該鹼係爲鹼金屬氫氧化物之濃水溶液， 而該反應係於相轉移觸媒催化條件下，使用四級銨鹽. 充作觸媒，於室溫至反應介質回流溫度下，於適當溶 劑中進行； (a ) ( ii )該試劑係爲苯基三氯甲基汞或苯基三溴 甲苯汞，而反應係於由6 0 °C至7 5 °C下，於適當溶 劑中進行； (b ) ( i )當R 2及R 4皆爲氫時，該二偶氮烷爲二 偶氮甲烷，該觸媒爲乙酸鈀（Π )，而反應係於室溫 下於適當溶劑中進行；且 (b ) ( ϋ )當R 2及R 4皆爲氫時，於第一個步驟中 ，二偶氮烷係爲二偶氮甲烷，該反應係於室溫下於適 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -I# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R- RJ N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 524667 A8 B8 C8 __ D8 六、申請專利範圍 當溶劑中進行，於第二個步驟中，單離之吡唑啉之熱 解係於1 3 5 t：至1 4 5 t下於適當溶劑中進行。 1 7 ·如申請專利範圍第1 6項之方法，其中. (a ) ( i )該鹼係爲氫氧化鈉之濃水溶液，該觸媒 係爲氯化苄基三乙銨，該溶劑係爲二氯甲烷，選擇性 地存有少量乙醇； (a ) ( ϋ )該溶劑係爲甲苯、二甲苯或其混合物； (b ) ( i )溶劑係爲乙醚；且 (b ) ( ϋ )第一步驟之溶劑係爲乙醚，而第二·步驟 中者爲二曱苯。 1 8 · —種製備如申請專利範圍第1 5項中所定義之 式（I )化合物之方法，其包括式（VH )化合物之鹼金屬 鹽衍生物的熱解作用： V^NNHSO^r (VII) N 其中Ar爲苯基或萘基，其中任一基團可隨意經（：1至（：4 烷基、〇1至（：4烷氧基或鹵基所取代；R5爲氫、（：1至 C 4烷基或鹵基；R 7爲氫或可隨意經一或多個鹵基所取代 之Ci至C4烷基；且Ri及R3如先前申請專利範圍第丄7 項之定義，該熱解作用係於式（VDI )化合物存在下： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格（210 X 297公釐） 裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -8- 524667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 A、申請專利範圍 R2 R6 >Κ θ _) R4 R8 其中R 2、R 4、R 6及R 8如申請專利範圍第1 7項之定義 ， 於過渡金屬觸媒存在下，選擇性地於適當溶劑中，選擇性 地於加壓下進行； 之後選擇地形成所需產物之獸醫上或園藝上可接受之鹽。 1 9 ·如申請專利範圍第_ 1 8項之方法，其中該過渡 金屬觸媒係爲乙酸铑（Π )，該溶劑係爲二氯甲烷，而該 反應係於1〇1 k P a ( 1 4 · 7 p s i )至2 7 5 7 kPa (400psi)之壓力下，於室溫至80°C之溫 度下進行。 2 〇 ·如申請專利範圍第1 8項之方法，其中A r係 爲4 一甲基苯基。 2 1 ·如申請專利範圍第1 9項之方法，其中A r係 爲4 —甲基苯基。 2 2 ·如申請專利範圍第1 5至2 1項中任一項之方 法，其中R1係爲2，6 —二氯—4 —三氟甲苯基、2，6 〜二氯一4一五氟苯硫基、2， 4， 6-三氯苯基或3- 氯一 5 —三氟甲基吡啶一 2 —基；R3爲甲基、乙基、丙一 2 -基、1—羥基乙基、2 -羥基丙一 2 —基、二氟甲基 、二氯甲基、三氟甲基、氰基、甲醯基、乙醯基或苯基； R5爲氫、甲基、胺基或氯基；R2及R4個別選自氫、甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 524667 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基、蕭、氯及溴，或與鍵結彼者之碳原子一起形成環丙基 、環丁基或環戊基；R 6及1^8個別選自氫、甲基、氯及溴 ;或當R2及R4未形成環烷基之一部分時，R2及R 6可與 鍵結彼者之碳原子一起形成環戊烷或環己烷基；且R7爲氫 、甲基、乙基、三氟甲基、氯二氟甲基、五氟乙基、七氟 丙基或甲氧基。 2 3 ·如申請專利範圍第2 2項之方法，其中R 1爲2 -五氟 爲氰基 R 6及 該式（ 一 （2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，6 —二氯—4 —三氟甲苯基、2， 6 —二氯一 4 苯硫基或3 —氯—5 —二藏甲基吼D定—2 -基；R3 ;R5爲氫或胺基；R2及R4相同而爲氫、氯或溴； R8爲氫；且R7爲氫、三氟甲基或氯二氟甲基。 2 4 .如申請專利範圍第2 3項之方法，其中 I )化合物係選自： 3 —氨基—4 — (2，2 -二漠環丙基）一丄 ，6 —二氯一 4 —三氟甲苯基）吡唑； (―)—3 -氰基—4 一（2，2 —二溴環丙 1— (2，6 —二氯一 4 一三氟甲苯基）喵(1坐； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 6 3 3 3 一氰基一 1— (2， 6 —二氯一 4 —三氟甲苯基） (1 一三氯甲基環丙基）吡唑； —氰基一 4 — (2，2 -二溴環丙基）一丄 二氯一 4 —五氟苯硫基）吡唑； 一氰基一 4 — (2，2 —二氯環丙基）一1 二氯一 4 一五氟苯硫基）吡唑； 一氰基一 4 一（2，2 -二氯環丙基）—1 2 2 - 10- 2 524667 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ，6 -二氯一 4 一三氟甲苯基）吡唑； 4 — (1-氯二氟甲基環丙基）—3 —氰基—1—( 2，6 —二氯一 4 —三氟甲苯基）吡唑； 1 一 〔 （3 -氯—5 —三氟甲基）吡啶—2 —基〕一 3 -氰基一 4 — ( 2，2 -二溴環丙基）吡唑； 5 —胺基一 3 —氰基一 4 一（2，2 —二溴環丙基） -1-(2, 6 —二氯一 4 —三氟甲苯基）吡唑； 5 -胺基—3 —氰基—4 一（2，2 — 一溴環丙基） -1-(2, 6 -二氯一 4 —五氟苯硫基）吡唑； 5 —胺基—3 -氰基—4 — (2，2 -二氯環丙基） -1-(2, 6 -二氯一 4 —五氟苯硫基）吡唑；及 5 —胺基一 3 —氰基—1— (2，6 —二氯一 4 —二 氟甲苯基）一 4 一（1 一三氟甲基環丙基）吡唑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 項再填、 裝· 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -11 -
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