PL190926B1 - Nowe 1-arylo-4-cyklopropylopirazole, środek do stosowania w weterynarii lub rolnictwie, środek farmaceutyczny oraz zastosowanie 1-arylo-4-cyklopropylopirazoli, środka do stosowania w weterynarii lub rolnictwie oraz środka farmaceutycznego - Google Patents
Nowe 1-arylo-4-cyklopropylopirazole, środek do stosowania w weterynarii lub rolnictwie, środek farmaceutyczny oraz zastosowanie 1-arylo-4-cyklopropylopirazoli, środka do stosowania w weterynarii lub rolnictwie oraz środka farmaceutycznegoInfo
- Publication number
- PL190926B1 PL190926B1 PL333922A PL33392297A PL190926B1 PL 190926 B1 PL190926 B1 PL 190926B1 PL 333922 A PL333922 A PL 333922A PL 33392297 A PL33392297 A PL 33392297A PL 190926 B1 PL190926 B1 PL 190926B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen
- dichloro
- cyano
- group
- aryl
- Prior art date
Links
- 230000000590 parasiticidal effect Effects 0.000 title claims description 14
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 312
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 74
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 74
- -1 2,4,6-trisubstituted phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 20
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 17
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 104
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 49
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 15
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002689 soil Substances 0.000 claims description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- SOWFJRRENUZFJD-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dibromocyclopropyl)-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(C2C(C2)(Br)Br)=C1 SOWFJRRENUZFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004775 chlorodifluoromethyl group Chemical group FC(F)(Cl)* 0.000 claims description 6
- 239000002297 parasiticide Substances 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- DRBAAFANJKSJOI-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(C2(CC2)C(F)(F)F)=C1 DRBAAFANJKSJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FMCJEPSLAMDJTN-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dichlorocyclopropyl)-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(C2C(C2)(Cl)Cl)=C1 FMCJEPSLAMDJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JPCAVYRPGUDXAK-UHFFFAOYSA-N 4-[1-chloro-2-(difluoromethyl)cyclopropyl]-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound FC(F)C1CC1(Cl)C1=CN(C=2C(=CC(=CC=2Cl)C(F)(F)F)Cl)N=C1C#N JPCAVYRPGUDXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZFHFCQOBLUMTCL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C2(CC2)C(F)(F)F)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl ZFHFCQOBLUMTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- VUGACNDBOVRKKT-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-(2,2-dibromocyclopropyl)-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NN(C=2C(=CC(=CC=2Cl)C(F)(F)F)Cl)C(N)=C1C1CC1(Br)Br VUGACNDBOVRKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- ZENKESXKWBIZCV-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4-tetrafluoro-1,3-benzodioxin-6-amine Chemical group O1C(F)(F)OC(F)(F)C2=CC(N)=CC=C21 ZENKESXKWBIZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 345
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 312
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 214
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 159
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 143
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 109
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 102
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 86
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 83
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 81
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 75
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 75
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 65
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 50
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 23
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 22
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 21
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 20
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 11
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 11
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- PLHSKXBFZPAQOD-UHFFFAOYSA-N phenyl(tribromomethyl)mercury Chemical compound BrC(Br)(Br)[Hg]C1=CC=CC=C1 PLHSKXBFZPAQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 9
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 125000004961 1-arylpyrazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000256602 Isoptera Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- VUPQHSHTKBZVML-UHFFFAOYSA-J rhodium(3+);tetraacetate Chemical compound [Rh+3].[Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O VUPQHSHTKBZVML-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 4
- 244000299507 Gossypium hirsutum Species 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 4
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000545593 Scolytinae Species 0.000 description 4
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 3
- 241000238814 Orthoptera Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000238680 Rhipicephalus microplus Species 0.000 description 3
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 3
- 241001494115 Stomoxys calcitrans Species 0.000 description 3
- FYOWOHMZNWQLFG-UHFFFAOYSA-N [2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine Chemical compound NNC1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl FYOWOHMZNWQLFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 3
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 3
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- WGLLSSPDPJPLOR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=C(C)C WGLLSSPDPJPLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 2
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 2
- 240000007154 Coffea arabica Species 0.000 description 2
- 241001427559 Collembola Species 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001509964 Coptotermes Species 0.000 description 2
- 241000268912 Damalinia Species 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000256257 Heliothis Species 0.000 description 2
- 241000590466 Heterotermes Species 0.000 description 2
- 241000258916 Leptinotarsa decemlineata Species 0.000 description 2
- 241000732113 Mamestra configurata Species 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 2
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 241000238887 Ornithodoros Species 0.000 description 2
- 241000500437 Plutella xylostella Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001481703 Rhipicephalus <genus> Species 0.000 description 2
- 240000000111 Saccharum officinarum Species 0.000 description 2
- 235000007201 Saccharum officinarum Nutrition 0.000 description 2
- 240000003829 Sorghum propinquum Species 0.000 description 2
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 2
- 241000256248 Spodoptera Species 0.000 description 2
- 241001521235 Spodoptera eridania Species 0.000 description 2
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 241000209149 Zea Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000016213 coffee Nutrition 0.000 description 2
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000004459 forage Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JNMIXMFEVJHFNY-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 JNMIXMFEVJHFNY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NFJPEKRRHIYYES-UHFFFAOYSA-N methylidenecyclopentane Chemical compound C=C1CCCC1 NFJPEKRRHIYYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000002420 orchard Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 2
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 238000007832 transition metal-catalyzed coupling reaction Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWTUEMKLYAGTNQ-OWOJBTEDSA-N (e)-1,2-dibromoethene Chemical group Br\C=C\Br UWTUEMKLYAGTNQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DELJOESCKJGFML-DUXPYHPUSA-N (e)-3-aminobut-2-enenitrile Chemical compound C\C(N)=C/C#N DELJOESCKJGFML-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- BQCIDUSAKPWEOX-UHFFFAOYSA-N 1,1-Difluoroethene Chemical group FC(F)=C BQCIDUSAKPWEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSGVCJCDGSZFJI-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-pyrazol-4-yl)ethanone Chemical class CC(=O)C=1C=NNC=1 SSGVCJCDGSZFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWVMGWMIQCRKNB-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,5-dimethylpyrazole Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl NWVMGWMIQCRKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QACUASDIMWXGPL-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-(1-ethylcyclopropyl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound C=1N(C=2C(=CC(=CC=2Cl)C(F)(F)F)Cl)N=C(C#N)C=1C1(CC)CC1 QACUASDIMWXGPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRUOCBFNKRFFDO-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-(1-methylcyclopropyl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound C=1N(C=2C(=CC(=CC=2Cl)C(F)(F)F)Cl)N=C(C#N)C=1C1(C)CC1 PRUOCBFNKRFFDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLLWUQFHBKKOSR-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-(2,2,2-trifluoroacetyl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(C(=O)C(F)(F)F)=CN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl QLLWUQFHBKKOSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYUJVVVQFWSNU-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropanoyl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(C(=O)C(F)(F)C(F)(F)F)=C1 DKYUJVVVQFWSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISNGJKJLKJPLA-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutanoyl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(C(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)=C1 LISNGJKJLKJPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMPDTPTDAAHTA-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound CC1(C)C(C)(C)C1C1=CN(C=2C(=CC(=CC=2Cl)C(F)(F)F)Cl)N=C1C#N XNMPDTPTDAAHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLZHTKGNEZQGFU-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-(2,2-difluorocyclopropyl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(C2C(C2)(F)F)=C1 QLZHTKGNEZQGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INCBCVCDSARUOK-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-(2,2-dimethylcyclopropyl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound CC1(C)CC1C1=CN(C=2C(=CC(=CC=2Cl)C(F)(F)F)Cl)N=C1C#N INCBCVCDSARUOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTAQBIWZAIRBX-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-(2-methylprop-1-enyl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(C=C(C)C)=CN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl XKTAQBIWZAIRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVIDMZSWICPJGC-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-(3,3,4,4,4-pentafluorobut-1-en-2-yl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(C(=C)C(F)(F)C(F)(F)F)=C1 OVIDMZSWICPJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPVNGBHNPBKLU-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-(3,3,4,4,5,5,5-heptafluoropent-1-en-2-yl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(C(=C)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)=C1 ZRPVNGBHNPBKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJTZELGGWBVESS-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[1-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)cyclopropyl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(C2(CC2)C(F)(F)C(F)(F)F)=C1 PJTZELGGWBVESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJHXRYFAWYYQHH-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[1-(1,1,2,2,3,3,3-heptafluoropropyl)cyclopropyl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(C2(CC2)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)=C1 HJHXRYFAWYYQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXEMNITZRBXPHN-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[5-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-3,4-dihydropyrazol-5-yl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(C2(N=NCC2)C(F)(F)C(F)(F)F)=C1 IXEMNITZRBXPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CODXTYJOVUYCCW-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[5-(1,1,2,2,3,3,3-heptafluoropropyl)-3,4-dihydropyrazol-5-yl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(C2(N=NCC2)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)=C1 CODXTYJOVUYCCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRJCLXZCSYYELH-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-5-yl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(C2(N=NCC2)C(F)(F)F)=C1 JRJCLXZCSYYELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUWBBIVRZFIQG-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-ethenyl-3,5-dimethylpyrazole Chemical compound CC1=C(C=C)C(C)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl AZUWBBIVRZFIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGYMPAFWDRGWPE-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-ethenyl-3-(trifluoromethyl)pyrazole Chemical compound C1=C(C=C)C(C(F)(F)F)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl ZGYMPAFWDRGWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJNJMCZJJOHKMM-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-ethenyl-3-methylpyrazole Chemical compound C1=C(C=C)C(C)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl VJNJMCZJJOHKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMYVGKHOPJXLCY-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-ethenyl-3-phenylpyrazole Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C=2C=CC=CC=2)C(C=C)=C1 VMYVGKHOPJXLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXDVGHGKDZMOMN-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-ethenylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(C=C)=C1 AXDVGHGKDZMOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCHUILLASGENMU-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-formylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(C=O)=C1 OCHUILLASGENMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSSVBDKOCYPAQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-iodo-3,5-dimethylpyrazole Chemical compound CC1=C(I)C(C)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl SWSSVBDKOCYPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOFRHIUJVWHJBY-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-iodo-3-(trifluoromethyl)pyrazole Chemical compound C1=C(I)C(C(F)(F)F)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl SOFRHIUJVWHJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFIUMCDLRXSQI-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-iodo-3-methylpyrazole Chemical compound C1=C(I)C(C)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl NLFIUMCDLRXSQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMWYINAUBJUNHD-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-iodo-3-phenylpyrazole Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C=2C=CC=CC=2)C(I)=C1 ZMWYINAUBJUNHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNVDXFUUEFYHLO-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-iodopyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(I)=C1 VNVDXFUUEFYHLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYBPIWLMAOKZGZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-prop-1-en-2-ylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(C(=C)C)=CN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl UYBPIWLMAOKZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRWJTEZZTKJAQG-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-propanoylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(C(=O)CC)=CN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl NRWJTEZZTKJAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUTIKEDZHBUAFN-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-spiro[2.2]pentan-2-ylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(C2C3(CC3)C2)=C1 ZUTIKEDZHBUAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIQWEDPVTMGDRC-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-spiro[2.3]hexan-2-ylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(C2C3(CCC3)C2)=C1 VIQWEDPVTMGDRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWHNAZYECNMWII-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-spiro[2.4]heptan-2-ylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(C2C3(CCCC3)C2)=C1 TWHNAZYECNMWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPKRKVATZZZFNQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,2-dibromocyclopropyl)-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-3-yl]ethanol Chemical compound CC(O)C1=NN(C=2C(=CC(=CC=2Cl)C(F)(F)F)Cl)C=C1C1CC1(Br)Br YPKRKVATZZZFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOWXJPPDOJXSMX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,2-dibromocyclopropyl)-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-3-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=NN(C=2C(=CC(=CC=2Cl)C(F)(F)F)Cl)C=C1C1CC1(Br)Br WOWXJPPDOJXSMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQCGLHXHERQKLY-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-iodo-5-methylpyrazol-3-amine Chemical compound NC1=C(I)C(C)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl ZQCGLHXHERQKLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWUHRLPNXASEAG-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-iodo-5-phenylpyrazol-3-amine Chemical compound NC1=C(I)C(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl IWUHRLPNXASEAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOYSJSLJTBHLGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)pyrazol-3-amine Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl XOYSJSLJTBHLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGNKEYDZRUGQMQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5-methylpyrazol-3-amine Chemical compound N1=C(C)C=C(N)N1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl PGNKEYDZRUGQMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKPMXJWSBKOHBW-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5-phenylpyrazol-3-amine Chemical compound NC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl UKPMXJWSBKOHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZPBNHNLABEEQF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,2-dibromocyclopropyl)-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-3-yl]propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=NN(C=2C(=CC(=CC=2Cl)C(F)(F)F)Cl)C=C1C1CC1(Br)Br MZPBNHNLABEEQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAWAZQITIZDJRB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,2-difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)Cl OAWAZQITIZDJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRADVHZVMOMEPU-UHFFFAOYSA-N 3-iodopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound IC1CC(=O)NC1=O HRADVHZVMOMEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXXLHHSGJIWTLC-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dibromo-1-ethylcyclopropyl)-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound C=1N(C=2C(=CC(=CC=2Cl)C(F)(F)F)Cl)N=C(C#N)C=1C1(CC)CC1(Br)Br NXXLHHSGJIWTLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKLFKFTBUXQHE-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dibromo-1-methoxycyclopropyl)-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound C=1N(C=2C(=CC(=CC=2Cl)C(F)(F)F)Cl)N=C(C#N)C=1C1(OC)CC1(Br)Br QIKLFKFTBUXQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWTJCROUDYGZTL-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dibromo-1-methylcyclopropyl)-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound C=1N(C=2C(=CC(=CC=2Cl)C(F)(F)F)Cl)N=C(C#N)C=1C1(C)CC1(Br)Br MWTJCROUDYGZTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFMONJFJRHKNKZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dibromo-3,3-dimethylcyclopropyl)-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound BrC1(Br)C(C)(C)C1C1=CN(C=2C(=CC(=CC=2Cl)C(F)(F)F)Cl)N=C1C#N AFMONJFJRHKNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAZAFEWSFQSRCX-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dibromocyclopropyl)-1-(2,4,6-trichlorophenyl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(C2C(C2)(Br)Br)=C1 NAZAFEWSFQSRCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWWJCNUDOBKKNB-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dibromocyclopropyl)-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,5-dimethylpyrazole Chemical compound CC1=NN(C=2C(=CC(=CC=2Cl)C(F)(F)F)Cl)C(C)=C1C1CC1(Br)Br SWWJCNUDOBKKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGCGDAZFODBARE-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dibromocyclopropyl)-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(trifluoromethyl)pyrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=NN(C=2C(=CC(=CC=2Cl)C(F)(F)F)Cl)C=C1C1CC1(Br)Br OGCGDAZFODBARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUOMWSOKDIYLLS-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dibromocyclopropyl)-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-3-ethylpyrazole Chemical compound CCC1=NN(C=2C(=CC(=CC=2Cl)C(F)(F)F)Cl)C=C1C1CC1(Br)Br DUOMWSOKDIYLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBVZLLGEPDVJH-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dibromocyclopropyl)-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-3-methylpyrazole Chemical compound CC1=NN(C=2C(=CC(=CC=2Cl)C(F)(F)F)Cl)C=C1C1CC1(Br)Br ATBVZLLGEPDVJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZBODAJRCJBIQG-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dibromocyclopropyl)-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-3-phenylpyrazole Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C=2C=CC=CC=2)C(C2C(C2)(Br)Br)=C1 TZBODAJRCJBIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYAFACZJYJVWIN-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dibromocyclopropyl)-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-3-propan-2-ylpyrazole Chemical compound CC(C)C1=NN(C=2C(=CC(=CC=2Cl)C(F)(F)F)Cl)C=C1C1CC1(Br)Br UYAFACZJYJVWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNRPXOPYIXENL-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dibromocyclopropyl)-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C=O)C(C2C(C2)(Br)Br)=C1 CSNRPXOPYIXENL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYFLZKQXNDOSSG-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dibromocyclopropyl)-3-(dichloromethyl)-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C(Cl)Cl)C(C2C(C2)(Br)Br)=C1 TYFLZKQXNDOSSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXWHTEKZGBEZMX-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dibromocyclopropyl)-3-methyl-1-(2,4,6-trichlorophenyl)pyrazole Chemical compound CC1=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2Cl)Cl)C=C1C1CC1(Br)Br HXWHTEKZGBEZMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOFKSDMJCKNEED-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dichlorocyclopropyl)-1-(2,4,6-trichlorophenyl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(C2C(C2)(Cl)Cl)=C1 BOFKSDMJCKNEED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBIZBHVKJLILS-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dichlorocyclopropyl)-3-methyl-1-(2,4,6-trichlorophenyl)pyrazole Chemical compound CC1=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2Cl)Cl)C=C1C1CC1(Cl)Cl MRBIZBHVKJLILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZDMEHHRHKRSDR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-3,3-difluoroprop-1-en-2-yl)-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(C(=C)C(F)(Cl)F)=CN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl GZDMEHHRHKRSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJMZTQANPQSRAE-UHFFFAOYSA-N 4-(6-bicyclo[3.1.0]hexanyl)-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(C2C3CCCC32)=C1 JJMZTQANPQSRAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKPLNHPFKSIFS-UHFFFAOYSA-N 4-(7-bicyclo[4.1.0]heptanyl)-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(C2C3CCCCC32)=C1 WFKPLNHPFKSIFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVVLAHKVHICLND-UHFFFAOYSA-N 4-[5-chloro-4-(difluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-5-yl]-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound FC(F)C1CN=NC1(Cl)C1=CN(C=2C(=CC(=CC=2Cl)C(F)(F)F)Cl)N=C1C#N OVVLAHKVHICLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRIGNWSMYMDBBR-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(C(=O)C)=CN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl SRIGNWSMYMDBBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQGYLHNJMPWBPL-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(C(=O)C)=C(N)N1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl DQGYLHNJMPWBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDDCCRWJBAEELT-UHFFFAOYSA-N 4-but-1-en-2-yl-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(C(=C)CC)=CN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl QDDCCRWJBAEELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXVMGHRIDREAKO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5-(2,2-difluoroacetyl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound FC(F)C(=O)C1=C(Cl)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl QXVMGHRIDREAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFNMUABCLLAKR-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropyl-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(C2CC2)=C1 NHFNMUABCLLAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDCBCEUKRXMDTO-UHFFFAOYSA-N 4-ethenyl-1-(2,4,6-trichlorophenyl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(C=C)=C1 GDCBCEUKRXMDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRRJPUPLSGFLP-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1-(2,4,6-trichlorophenyl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1N1N=C(C#N)C(I)=C1 LVRRJPUPLSGFLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYKHIRBCUJYUPK-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-methyl-1-(2,4,6-trichlorophenyl)pyrazole Chemical compound C1=C(I)C(C)=NN1C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl BYKHIRBCUJYUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXWVIBZQANAOQM-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-5-methyl-2-(2,4,6-trichlorophenyl)pyrazol-3-amine Chemical compound NC1=C(I)C(C)=NN1C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl JXWVIBZQANAOQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPEVKSVPPGWXTH-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-7-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N=1C2=NC=NN2C(C(F)(F)F)=CC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MPEVKSVPPGWXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPNYDPGDDCJOOR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(2,4,6-trichlorophenyl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound NC1=CC(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl DPNYDPGDDCJOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAHWAZBYPWNDJM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-(2,2,2-trifluoroacetyl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C(=O)C(F)(F)F)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl XAHWAZBYPWNDJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCXKTASUTSJFGC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-(2-trimethylsilylethynyl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(C#C[Si](C)(C)C)=C(N)N1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl LCXKTASUTSJFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZHGBBWDBOZHKK-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C(=C)C(F)(F)F)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl TZHGBBWDBOZHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPVYBATVALCPFS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-5-yl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C2(N=NCC2)C(F)(F)F)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl KPVYBATVALCPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOMHXGOOUDOWDQ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-ethenylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C=C)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl AOMHXGOOUDOWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUVKXEBLGFHCAJ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-ethynylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#C)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl DUVKXEBLGFHCAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDYLFCCPKXYTOI-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-iodopyrazole-3-carbonitrile Chemical compound NC1=C(I)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl DDYLFCCPKXYTOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHZUEQNBYICEEW-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-prop-1-ynylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(C#CC)=C(N)N1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl VHZUEQNBYICEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJIQASQHJUYKDL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-propanoylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(C(=O)CC)=C(N)N1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl UJIQASQHJUYKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPZYPAMYHBOUTC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound NC1=CC(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl QPZYPAMYHBOUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQYPLVHXHRHKJC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-chloro-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(2,2-difluoroacetyl)-3h-pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound NC1=C(Cl)C(C#N)N(C(=O)C(F)F)N1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl IQYPLVHXHRHKJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFOIPKWNFLYHE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-iodo-1-(2,4,6-trichlorophenyl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound NC1=C(I)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl WZFOIPKWNFLYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAXQKISHRVPDSI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-ethenylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1C(Cl)=C(C=C)C(C#N)=N1 WAXQKISHRVPDSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPKLRHOBXHPDB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-(2,2-dibromocyclopropyl)-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1N1C(Cl)=C(C2C(C2)(Br)Br)C(C#N)=N1 AJPKLRHOBXHPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLOGSPAFQBNMG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(2,4,6-trichlorophenyl)pyrazol-3-amine Chemical compound N1=C(C)C=C(N)N1C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl ABLOGSPAFQBNMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000916768 Acalymma Species 0.000 description 1
- 241000934067 Acarus Species 0.000 description 1
- 241000238819 Acheta Species 0.000 description 1
- 235000009434 Actinidia chinensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000298697 Actinidia deliciosa Species 0.000 description 1
- 235000009436 Actinidia deliciosa Nutrition 0.000 description 1
- 241001516607 Adelges Species 0.000 description 1
- 241000256111 Aedes <genus> Species 0.000 description 1
- 241001136265 Agriotes Species 0.000 description 1
- 241001368048 Agrochola Species 0.000 description 1
- 241000218473 Agrotis Species 0.000 description 1
- 241000449794 Alabama argillacea Species 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 241000238679 Amblyomma Species 0.000 description 1
- 241000256186 Anopheles <genus> Species 0.000 description 1
- 241000254175 Anthonomus grandis Species 0.000 description 1
- 241001640910 Anthrenus Species 0.000 description 1
- 241000396431 Anthrenus scrophulariae Species 0.000 description 1
- 241001414827 Aonidiella Species 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 241001600407 Aphis <genus> Species 0.000 description 1
- 244000024251 Aralia cordata Species 0.000 description 1
- 241001002469 Archips Species 0.000 description 1
- 206010060969 Arthropod infestation Diseases 0.000 description 1
- 241001503479 Athalia Species 0.000 description 1
- 241000940781 Atherigona Species 0.000 description 1
- 241000219307 Atriplex rosea Species 0.000 description 1
- 241000726103 Atta Species 0.000 description 1
- 206010004194 Bed bug infestation Diseases 0.000 description 1
- 241000254123 Bemisia Species 0.000 description 1
- 241000219310 Beta vulgaris subsp. vulgaris Species 0.000 description 1
- 241001573714 Blaniulus Species 0.000 description 1
- 241000238658 Blattella Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 235000014698 Brassica juncea var multisecta Nutrition 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 235000006008 Brassica napus var napus Nutrition 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 235000006618 Brassica rapa subsp oleifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000188595 Brassica sinapistrum Species 0.000 description 1
- 241001444260 Brassicogethes aeneus Species 0.000 description 1
- 235000004936 Bromus mango Nutrition 0.000 description 1
- 241000488564 Bryobia Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 1
- 241000717851 Cephus Species 0.000 description 1
- 241000255580 Ceratitis <genus> Species 0.000 description 1
- 241001156313 Ceutorhynchus Species 0.000 description 1
- 241000426499 Chilo Species 0.000 description 1
- 241000258920 Chilopoda Species 0.000 description 1
- 241000088885 Chlorops Species 0.000 description 1
- 241000359266 Chorioptes Species 0.000 description 1
- 241001124134 Chrysomelidae Species 0.000 description 1
- 241001414835 Cimicidae Species 0.000 description 1
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 241001212536 Cosmopolites Species 0.000 description 1
- 241001137223 Crenichthys Species 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- 241000258922 Ctenocephalides Species 0.000 description 1
- 240000008067 Cucumis sativus Species 0.000 description 1
- 235000010799 Cucumis sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- 241000256113 Culicidae Species 0.000 description 1
- 241000254171 Curculionidae Species 0.000 description 1
- 241001635274 Cydia pomonella Species 0.000 description 1
- 241001480824 Dermacentor Species 0.000 description 1
- 241001481695 Dermanyssus gallinae Species 0.000 description 1
- 241001124144 Dermaptera Species 0.000 description 1
- 241000214908 Dermolepida Species 0.000 description 1
- 241000489975 Diabrotica Species 0.000 description 1
- 241000122105 Diatraea Species 0.000 description 1
- 241001517923 Douglasiidae Species 0.000 description 1
- 241001425477 Dysdercus Species 0.000 description 1
- 241000241133 Earias Species 0.000 description 1
- 241000353522 Earias insulana Species 0.000 description 1
- 235000001950 Elaeis guineensis Nutrition 0.000 description 1
- 240000003133 Elaeis guineensis Species 0.000 description 1
- 241000551596 Eleodes hispilabris Species 0.000 description 1
- 241000995023 Empoasca Species 0.000 description 1
- 241000630736 Ephestia Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241001558857 Eriophyes Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000720911 Forficula Species 0.000 description 1
- 241001660203 Gasterophilus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 241000890029 Gonocephalum Species 0.000 description 1
- 241000238821 Gryllus Species 0.000 description 1
- 241001480796 Haemaphysalis Species 0.000 description 1
- 241000257232 Haematobia irritans Species 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- 241000255967 Helicoverpa zea Species 0.000 description 1
- 241000256244 Heliothis virescens Species 0.000 description 1
- 241000678550 Helopeltis Species 0.000 description 1
- 241001227244 Heteronychus Species 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 241001480803 Hyalomma Species 0.000 description 1
- 241001253669 Hylesinus Species 0.000 description 1
- 241000257176 Hypoderma <fly> Species 0.000 description 1
- 241000577496 Hypothenemus hampei Species 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001149911 Isopoda Species 0.000 description 1
- 241000238681 Ixodes Species 0.000 description 1
- 241000758791 Juglandaceae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 235000003228 Lactuca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241001142635 Lema Species 0.000 description 1
- 241000255777 Lepidoptera Species 0.000 description 1
- 241001113970 Linognathus Species 0.000 description 1
- 241000966204 Lissorhoptrus oryzophilus Species 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 241001414826 Lygus Species 0.000 description 1
- 235000014826 Mangifera indica Nutrition 0.000 description 1
- 240000007228 Mangifera indica Species 0.000 description 1
- 241000258240 Mantis religiosa Species 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 235000017587 Medicago sativa ssp. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000171293 Megoura viciae Species 0.000 description 1
- 241000952627 Monomorium pharaonis Species 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 241000257226 Muscidae Species 0.000 description 1
- 241001477931 Mythimna unipuncta Species 0.000 description 1
- 241000721623 Myzus Species 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 241001671714 Nezara Species 0.000 description 1
- 241001556090 Nilaparvata Species 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000866537 Odontotermes Species 0.000 description 1
- 241000384105 Oniscus Species 0.000 description 1
- 241000963706 Onychiurus Species 0.000 description 1
- 241001147397 Ostrinia Species 0.000 description 1
- 241001147398 Ostrinia nubilalis Species 0.000 description 1
- 241000660935 Oxycarenus Species 0.000 description 1
- 241000488585 Panonychus Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000721452 Pectinophora Species 0.000 description 1
- 241000721451 Pectinophora gossypiella Species 0.000 description 1
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 description 1
- 241000238661 Periplaneta Species 0.000 description 1
- 241001253325 Perkinsiella Species 0.000 description 1
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 1
- 244000025272 Persea americana Species 0.000 description 1
- 241001608567 Phaedon cochleariae Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000219998 Philenoptera violacea Species 0.000 description 1
- 241001401861 Phorodon humuli Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- 241001516577 Phylloxera Species 0.000 description 1
- 241000913072 Phytomyza Species 0.000 description 1
- 241000255972 Pieris <butterfly> Species 0.000 description 1
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 description 1
- 240000003889 Piper guineense Species 0.000 description 1
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 description 1
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 244000208734 Pisonia aculeata Species 0.000 description 1
- 241001311138 Porina Species 0.000 description 1
- 235000005805 Prunus cerasus Nutrition 0.000 description 1
- 235000010829 Prunus spinosa Nutrition 0.000 description 1
- 241001649229 Psoroptes Species 0.000 description 1
- 241000526145 Psylla Species 0.000 description 1
- 241001160824 Psylliodes Species 0.000 description 1
- 241000932787 Pyrilla Species 0.000 description 1
- 241001509970 Reticulitermes <genus> Species 0.000 description 1
- 241001481704 Rhipicephalus appendiculatus Species 0.000 description 1
- 241000344244 Rhynchophorus Species 0.000 description 1
- 241000509416 Sarcoptes Species 0.000 description 1
- 241000509427 Sarcoptes scabiei Species 0.000 description 1
- 241000254026 Schistocerca Species 0.000 description 1
- 241000883293 Scutigerella Species 0.000 description 1
- 240000005319 Sedum acre Species 0.000 description 1
- 241000256108 Simulium <genus> Species 0.000 description 1
- 241000254181 Sitophilus Species 0.000 description 1
- 241000254179 Sitophilus granarius Species 0.000 description 1
- 241001562126 Sminthurus Species 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 241000288726 Soricidae Species 0.000 description 1
- 241000277984 Sparganothis pilleriana Species 0.000 description 1
- 241000931755 Spodoptera exempta Species 0.000 description 1
- 235000009184 Spondias indica Nutrition 0.000 description 1
- 240000003949 Sporobolus virginicus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021536 Sugar beet Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241001454295 Tetranychidae Species 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 241000339374 Thrips tabaci Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000018135 Trialeurodes Species 0.000 description 1
- 241000254086 Tribolium <beetle> Species 0.000 description 1
- 241000255993 Trichoplusia ni Species 0.000 description 1
- 241000595935 Triops Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 241000254199 Urocerus Species 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 241001530234 Wiseana Species 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- NJZUBLKPCLXXNL-UHFFFAOYSA-M [Br-].FC(F)(F)C([Zn+])=C Chemical compound [Br-].FC(F)(F)C([Zn+])=C NJZUBLKPCLXXNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUJBVPSPXLDIKZ-UHFFFAOYSA-N [Li].C(#N)C1=NN(C=C1C=NNS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C1=C(C=C(C=C1Cl)C(F)(F)F)Cl Chemical compound [Li].C(#N)C1=NN(C=C1C=NNS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C1=C(C=C(C=C1Cl)C(F)(F)F)Cl SUJBVPSPXLDIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000021015 bananas Nutrition 0.000 description 1
- ZJRCIQAMTAINCB-UHFFFAOYSA-N benzoylacetonitrile Chemical compound N#CCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZJRCIQAMTAINCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004464 cereal grain Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-UPHRSURJSA-N cis-1,2-dichloroethene Chemical group Cl\C=C/Cl KFUSEUYYWQURPO-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- YYJNOYZRYGDPNH-MFKUBSTISA-N fenpyroximate Chemical compound C=1C=C(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC=1CO/N=C/C=1C(C)=NN(C)C=1OC1=CC=CC=C1 YYJNOYZRYGDPNH-MFKUBSTISA-N 0.000 description 1
- 244000037666 field crops Species 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical compound [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMKJCPUVEMZGEC-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)C(F)(F)F JMKJCPUVEMZGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRPUVAKBXDBGJQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutanoate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F MRPUVAKBXDBGJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSGHLZBESSREDT-UHFFFAOYSA-N methylenecyclopropane Chemical compound C=C1CC1 XSGHLZBESSREDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001069 nematicidal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- MVIAEGXPYBMVPT-UHFFFAOYSA-N phenyl(trichloromethyl)mercury Chemical compound ClC(Cl)(Cl)[Hg]C1=CC=CC=C1 MVIAEGXPYBMVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- YNWSXIWHOSSPCO-UHFFFAOYSA-N rhodium(2+) Chemical group [Rh+2] YNWSXIWHOSSPCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITDJKCJYYAQMRO-UHFFFAOYSA-L rhodium(2+);diacetate Chemical compound [Rh+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O ITDJKCJYYAQMRO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- FVLVPDPNILYTMS-UHFFFAOYSA-N tribromomethylmercury Chemical class BrC(Br)(Br)[Hg] FVLVPDPNILYTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HHBXWXJLQYJJBW-UHFFFAOYSA-M triphenyl(propan-2-yl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C(C)C)C1=CC=CC=C1 HHBXWXJLQYJJBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe 1-arylo-4-cyklopropylopirazole o ogólnym wzorze (I) lub ich dopuszczalne w farmacji, weterynarii lub rolnictwie sole, gdzie R 1 oznacza 2,4,6-tri- podstawiony fenyl, w którym podstawniki w pozycji 2 i 6 sa niezaleznie wybrane z grupy obejmujacej atomy chlorowca, a podstawnik w pozycji 4 jest wybrany z grupy obejmujacej C 1 -C 4 -alkil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, atom chlorowca i grupe pentafluorotio; R 3 oznacza grupe cyjanowa; R 2 i R 4 sa niezaleznie wybrane z grupy obejmujacej atom chloru i atom bromu; R 5 oznacza atom wodoru lub grupe aminowa; a R 6 , R 7 i R 8 oznaczaja atomy wodoru. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe 1-arylo-4-cyklopropylopirazole, środek do stosowania w weterynarii lub rolnictwie, środek farmaceutyczny oraz zastosowanie 1-arylo-4-cyklopropylopirazoli, środka do stosowania w weterynarii lub rolnictwie oraz środka farmaceutycznego. 1-Arylo-4-cyklopropylopirazole według wynalazku wykazują właściwości pasożytobójcze.
Pewne pochodne pirazoli, wykazujące między innymi działanie przeciwpasożytnicze, są już znane. Przykładowo w opisie patentowym EP-A-0234119 ujawniono 1-arylopirazole przeznaczone do zwalczania stawonogów, nicieni na roślinach i robaków pasożytujących w jelitach. 1-Arylopirazole ujawniono również w opisie patentowym EP-A-0295117. Oprócz działania stawonogobójczego, nicieniobójczego i robakobójczego wobec robaków pasożytujących w jelitach, związki te wykazują właściwości przeciwpierwotniakowe. Podobny profil działania cechuje 1-arylopirazole ujawnione w opisie patentowym EP-A-0295118.
Ponadto w opisie patentowym EP-A-0280991 ujawniono pewne 1-arylopirazole o działaniu owadobójczym, w WO-A-97/07102 opisano inne 1-arylo-pirazole o właściwościach pasożytobójczych, a opis patentowy EP-A-0780378 dotyczy 1-arylopirazoli i 1-heteroarylopirazoli oraz ich zastosowania jako środków szkodnikobójczych.
Zatem wynalazek dotyczy nowych 1-arylo-4-cyklopropylopirazoli o ogólnym wzorze (I)
lub ich dopuszczalnych w farmacji, weterynarii lub rolnictwie soli, gdzie
R1 oznacza 2,4,6-tripodstawiony fenyl, w którym podstawniki w pozycji 2 i 6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atomy chlorowca, a podstawnik w pozycji 4 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, C1-C4-alkoksyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, S(O)nC1-C4-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, atom chlorowca i grupę pentafluorotio; albo 3,5-dipodstawiony pirydyn-2-yl, przy czym podstawnikiem w pozycji 3 jest atom chlorowca, a podstawnik w pozycji 5 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, C1-C4-alkoksyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, S(O)nC1-C4-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, atom chlorowca i grupę pentafluorotio;
R3 oznacza C1-C4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, grupę cyjanową, C1-C5-alkanoil lub fenyl;
R5 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, grupę aminową lub atom chlorowca;
R2 i R4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C4-alkil, atom fluoru, atom chloru i atom bromu, względnie razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą C3-C6-cykloalkil;
R6 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C4-alkil, atom fluoru, atom chloru i atom bromu; albo gdy R2 i R4 nie są częścią grupy cykloalkilowej, to wówczas R2 i R6 razem z atomami węgla, do których są przyłączone, mogą tworzyć C5-C7-cykloalkil;
R7 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, lub C1-C4-alkoksyl; a n oznacza liczbę 0, 1 lub 2.
O ile nie zaznaczono inaczej, w powyż szych definicjach grupy alkilowe i alkoksylowe mają ce 3 lub więcej atomów węgla oraz grupy alkanoilowe o 4 lub większej liczbie atomów węgla mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony, a atomy chlorowca oznaczają atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu.
PL 190 926 B1
Związki o wzorze (I) mogą posiadać jedno lub kilka centrów chiralności i z tego względu mogą występować w postaci izomerów przestrzennych, to znaczy enancjomerów i diastereoizomerów, jak również ich mieszanin. Rozdzielenie diastereoizomerów można prowadzić znanymi sposobami, np. przez krystalizację frakcjonowaną lub chromatografię (włącznie z HPLC) mieszaniny diastereoizomerów związku o wzorze (I) lub jego odpowiednich soli lub pochodnych. Dany enancjomer związku o wzorze (I) moż na wytworzyć z odpowiedniego optycznie czystego zwią zku poś redniego lub przez rozdzielenie racematu albo metodą HPLC stosując odpowiedni nośnik chiralny, albo, gdy jest to właściwe, metodą krystalizacji frakcjonowanej diastereoizomerycznych soli, utworzonych w reakcji racematu z odpowiednim optycznie czynnym kwasem.
Znaczone izotopami promieniotwórczymi pochodne związków o wzorze (I) znajdują zastosowanie do badań biologicznych.
Dopuszczalnymi w farmacji, weterynarii lub w rolnictwie solami związków o wzorze (I) są np. nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, utworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy i fosforowy, z organicznymi kwasami karboksylowymi lub z organicznymi kwasami sulfonowymi. Przeglą d odpowiednich soli moż na znaleźć w J. Pharm. Sci., 1977 r., 66, 1.
Korzystną grupą związków o wzorze (I) są takie związki, w których R1 oznacza 2,6-dichloro-4-trifluorometylofenyl, 2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenyl, 2,4,6-trichlorofenyl lub 3-chloro-5-trifluorometylopirydyn-2-yl; R3 oznacza metyl, etyl, prop-2-yl, 1-hydroksyetyl, 2-hydroksyprop-2-yl, difluorometyl, dichlorometyl, trifluorometyl, grupę cyjanową, formyl, acetyl lub fenyl; R5 oznacza atom wodoru, metyl, grupę aminową lub atom chloru; R2 i R4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, atom fluoru, atom chloru i atom bromu; względnie razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cyklopropyl, cyklobutyl lub cyklopentyl; R6 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, atom chloru i atom bromu; albo gdy R2 i R4 nie są częścią grupy cykloalkilowej, to wówczas R2 i R6 razem z atomami węgla, do których są przyłączone, mogą tworzyć ugrupowanie cyklopentanu lub cykloheksanu; a R7 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, trifluorometyl, chlorodifluorometyl, pentafluoroetyl, heptafluoropropyl lub metoksyl.
Korzystniejszą grupą związków o wzorze (I) są takie związki, w których R1 oznacza 2,6-dichloro-4-trifluorometylofenyl, 2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenyl lub 3-chloro-5-trifluorometylopirydyn-2-yl; R3 oznacza grupę cyjanową; R5 oznacza atom wodoru lub grupę aminową; R2 i R4 mają takie samo znaczenie i oznaczają atomy wodoru, atomy chloru lub atomy bromu; R6 i R8 oznaczają atomy wodoru; a R7 oznacza atom wodoru, trifluorometyl lub chlorodifluorometyl.
Szczególnie korzystnymi konkretnymi związkami według wynalazku są
3-cyjano-4-(2,2-dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol;
(-)-3-cyjano-4-(2,2-dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol;
3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(1-trifluorometylocyklopropylo)pirazol;
3-cyjano-4-(2,2-dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenylo)pirazol;
3-cyjano-4-(2,2-dichlorocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol;
4-(1-chlorodifluorometylocyklopropylo)-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol;
1-[(3-chloro-5-trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]-3-cyjano-4-(2,2-dibromocyklopropylo)pirazol;
5-amino-3-cyjano-4-(2,2-dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol;
5-amino-3-cyjano-4-(2,2-dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenylo)pirazol;
5-amino-3-cyjano-4-(2,2-dichlorocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-pentafluortiofenylo)pirazol i
5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(1-trifluorometylocyklopropylo)pirazol.
Ponadto wynalazek dotyczy środka do stosowania w weterynarii lub rolnictwie zawierającego substancję czynną i dopuszczalny w weterynarii lub rolnictwie rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera 1-arylo-4-cyklopropylopirazol o ogólnym wzorze (I) lub jego dopuszczalną w weterynarii lub rolnictwie sól.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i dopuszczalny w farmacji rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera 1-arylo-4-cyklopropylopirazol o ogólnym wzorze (I) lub jego dopuszczalną w farmacji sól.
Korzystnie środek do stosowania w weterynarii lub rolnictwie i środek farmaceutyczny są przystosowane do podawania miejscowego.
Ponadto wynalazek dotyczy 1-arylo-4-cyklopropylopirazoli o ogólnym wzorze (I) lub ich dopuszczalnych w weterynarii lub rolnictwie soli, albo dopuszczalnego w weterynarii lub rolnictwie środka
PL 190 926 B1 zawierającego dowolną z wymienionych postaci, przeznaczonych do stosowania jako środek pasożytobójczy.
Ponadto wynalazek dotyczy 1-arylo-4-cyklopropylopirazoli o ogólnym wzorze (I) lub ich dopuszczalnych w farmacji soli, albo środka farmaceutycznego zawierającego dowolną z wymienionych postaci, do stosowania jako lek.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania 1-arylo-4-cyklopropylopirazoli o wzorze (I) lub ich dopuszczalnych w farmacji lub weterynarii soli, albo środka farmaceutycznego lub weterynaryjnego zawierającego dowolną z wymienionych postaci do wytwarzania leku pasożytobójczego dla ludzi lub zwierząt.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania 1-arylo-4-cyklopropylopirazoli o ogólnym wzorze (I) lub ich dopuszczalnych w farmacji lub weterynarii soli do wytwarzania środka farmaceutycznego lub weterynaryjnego do zwalczania inwazji pasożytów u istot żywych, w tym u ludzi.
Ponadto wynalazek dotyczy również zastosowania 1-arylo-4-cyklopropylopirazoli o ogólnym wzorze (I) lub ich dopuszczalnych w weterynarii lub rolnictwie soli do wytwarzania środka do stosowania w weterynarii lub rolnictwie do zwalczania inwazji pasożytów w miejscu ich występowania.
Korzystnie miejscem tym jest skóra lub futro zwierząt, albo powierzchnia roślin, albo gleba wokół roślin.
Uwagi dotyczące stosowania związków według wynalazku obejmują również profilaktykę, jak również łagodzenie i/lub leczenie stwierdzonych objawów infekcji pasożytami.
Związki o wzorze (I) oraz ich dopuszczalne w farmacji, weterynarii lub w rolnictwie sole można wytworzyć poniżej podanymi sposobami. Dla fachowców będzie zrozumiałe, że w ramach opisanych sposobów można zmieniać kolejność etapów syntezy i że zależy to od takich czynników jak charakter innych grup funkcyjnych obecnych w poszczególnych substratach i dostępność głównych związków pośrednich, oraz że można modyfikować strategię zabezpieczania grup (jeśli stosuje się zabezpieczanie). Oczywiście czynniki te wpływają również na wybór reagenta stosowanego we wspomnianych etapach syntez. Jest także zrozumiałe, że różne standardowe przegrupowania i transformacje podstawników lub grup funkcyjnych wśród związków o wzorze (I) prowadzą do uzyskania innych związków o wzorze (I). Przykłady to odaminowanie związku o wzorze (I), w którym R5 oznacza grupę aminową, monoodbromowanie związku o wzorze (I), w którym R2 i R4 oznaczają atomy bromu, i przemiana związku o wzorze (I), w którym R3 oznacza grupę cyjanową w związek o wzorze (I), w którym R3 oznacza C1-C5-alkanoil, przemiana związku o wzorze (I), w którym R3 oznacza C1-C4-alkanoil w zwią zek o wzorze (I), w którym R3 oznacza C1-C4-alkil podstawiony hydroksylem lub dwoma atomami chlorowca, oraz przemiana związku o wzorze (I), w którym R3 oznacza C1-C4-alkil podstawiony hydroksylem, w związek o wzorze (I), w którym R3 oznacza C1-C4-alkil lub C1-C4-alkil podstawiony jednym atomem chlorowca.
Poniższe sposoby ilustrują ogólne procedury syntez, która można zaadaptować w celu uzyskania związków według wynalazku.
1. Związek o wzorze (I) można wytworzyć drogą cyklopropanacji alkenu o wzorze (II):
w którym R1, R3, R5, R6, R7 i R8 mają znaczenie podane dla wzoru (I). Można to zrealizować drogą generowania in situ potrzebnych cząsteczek karbenoidowych, w obecności związku (II). Takie sposoby obejmują traktowanie chloroformu lub bromoformu zasadą, korzystnie w warunkach katalizy przejścia fazowego, termolizę odpowiedniego prekursora organometalicznego, takiego jak pochodna arylotrichlorometylortęci lub tribromometylortęci, traktowanie diazoalkanem w obecności metalu przejściowego jako katalizatora, z następującą po tym termolizą przejściowej pirazoliny.
Przykładowo w pierwszym sposobie, aby wytworzyć związek o wzorze (I), w którym R2 i R4 są jednocześnie albo atomami chloru, albo atomami bromu, odpowiednio chloroform lub bromoform traktuje się stężonym wodnym roztworem wodorotlenku metalu alkalicznego, w obecności związku o wzorze (II) i czwartorzędowej soli amoniowej w odpowiednim rozpuszczalniku, w temperaturze od pokojoPL 190 926 B1 wej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin. Korzystnymi reagentami są odpowiednio wodorotlenek sodu i chlorek benzylotrietyloamoniowy, podczas gdy korzystnym rozpuszczalnikiem jest dichlorometan, ewentualnie w obecności małej ilości etanolu.
W drugim sposobie np. aby wytworzyć zwią zek o wzorze (I), w którym R2 i R4 są jednocześ nie atomami chloru lub atomami bromu, mieszaninę związku o wzorze (II) i odpowiednio albo fenylotrichlorometylortęci albo fenylotribromometylortęci ogrzewa się w temperaturze od około 60°C do około 75°C, w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie w toluenie, ksylenie lub ich w mieszaninie.
Trzeci sposób polega na traktowaniu związku o wzorze (II) eterowym roztworem diazometanu w obecnoś ci octanu palladu (II) w temperaturze pokojowej, w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie eterze, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym zarówno R2, jak i R4 są atomami wodoru.
Alternatywna droga wytwarzania związku o wzorze (I), w którym zarówno R2, jak i R4 są atomami wodoru, wiedzie przez pirazolinowy związek pośredni, wytworzony w poprzednim sposobie bez udziału octanu palladu (II). Następująca potem termoliza wyodrębnionej pirazoliny w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie w ksylenie, w temperaturze od około 135°C do około 145°C, prowadzi do uzyskania żądanego związku.
Związek o wzorze (II) można wytworzyć z użyciem związku o wzorze (III):
3 5 w którym X oznacza atom bromu lub atom jodu, a R1, R3 i R5 mają znaczenie podane wyżej dla wzoru (II), z tym, że R5 nie oznacza atomu bromu lub atomu jodu. Korzystnie X oznacza atom jodu. Transformację osiąga się przez katalizowaną metalem przejściowym reakcję sprzęgania związku o wzorze (III) z odpowiednim środkiem winylującym, w odpowiednim ewentualnie odgazowanym rozpuszczalniku. Korzystnym metalem przejściowym jest pallad, a środkiem winylującym pochodna związku cynoorganicznego. Przykładowo związek o wzorze (III) traktuje się tri-n-butylo(winylo)cyną w obecności tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) w dimetyloformamidzie w temperaturze od zbliżonej do pokojowej 7 6 8 do około 80°C, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze (II), w którym R7, R6 i R8 oznaczają atomy wodoru.
Alternatywnie związek o wzorze (II), w którym R5 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil lub atom chlorowca, można wytworzyć drogą znanej reakcji Wittiga związku o wzorze (V)
w którym R7 oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub wię ksz ą liczbą atomów chlorowca, R5 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil lub atom chlorowca, a R1 i R3 mają znaczenie podane wyżej dla wzoru (II), z odpowiednim fosforowym ylidem, pochodzącym z soli alkilofosfoniowej.
Przykładowo potraktowanie halogenku metylotrifenylofosfoniowego silną zasadą w odpowiednim rozpuszczalniku i następnie dodanie związku o wzorze (V) prowadzi do wytworzenia związku o wzorze (II), w którym R6 i R8 oznaczają atom wodoru. Korzystnie reagentem zasadowym jest roztwór n-butylolitu w heksanie, rozpuszczalnikiem jest eter lub tetrahydrofuran, a reakcję prowadzi się w temperaturze od zbliżonej do pokojowej do około 35°C.
6 8
W przypadku zwią zków o wzorze (II), w którym R7 oznacza C1-C4-alkoksyl, R6 i R8 oznaczają atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil lub atom chlorowca, a R1 i R3 mają znaczenie podane wyżej dla wzoru (II), szczególnie dogodne jest zastosowanie sekwencji konwersji alkenowej, w której zwią zek o wzorze (II), gdzie R7, R6 i R8 oznaczają atomy wodoru, R5 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil lub atom chlorowca, a R1 i R3 mają znaczenie podane wyżej dla wzoru (II), poddaje się reakcji z jodem w odpowiednim C1-C4-alkanolu w obecności soli rtęci (II), uzyskując jako związek po6
PL 190 926 B1 średni α-alkoksy-e-jodoetylopirazol, od którego z kolei odszczepiany jest jodowodór, z użyciem odpowiedniej zasady, ewentualnie w odpowiednim rozpuszczalniku. Przykładowo gdy R7 oznacza metoksyl, pierwszy etap prowadzi się z użyciem tlenku rtęci i jodu w metanolu, w temperaturze wrzenia roztworu mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin, podczas gdy drugi etap prowadzi się stosując trzeciorzędową zasadę aminową, taką jak 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) w toluenie, w temperaturze zbliżonej do pokojowej.
5
Związek o wzorze (III), w którym R oznacza atom wodoru lub atom chlorowca można wytworzyć z użyciem związku o wzorze (III), w którym R5 oznacza grupę aminową, przez znane deaminowanie lub procedury odpowiednio deaminowania i chlorowcowania. Jeśli R5 oznacza atom wodoru, znana procedura obejmuje potraktowanie aminy azotynem t-butylu w tetrahydrofuranie, w temperaturze od zbliżonej do pokojowej do około 70°C. Jeśli R5 oznacza np. atom chloru, roztwór aminy w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, można potraktować roztworem chlorku nitrozylu w dichlorometanie w temperaturze około 0°C, po czym prowadzi się ogrzewanie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin.
5
W podobny sposób związek o wzorze (V), w którym R5 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, można wytworzyć z użyciem związku o wzorze (V), w którym R5 oznacza grupę aminową. Ten ostatni związek może być z kolei wytworzony z użyciem związku o wzorze (IV), w którym R5 oznacza grupę aminową, a R1 i R3 mają znaczenie podane wyżej dla wzoru (III), przez znane acylowanie.
Związek o wzorze (III), w których R5 oznacza C1-C4-alkil lub grupę aminową, można również wytworzyć z użyciem związku o wzorze (IV):
w którym R5 oznacza C1-C4-alkil lub grupę aminową, a R1 i R3 mają znaczenie podane wyżej dla wzoru (III), przez znane procedury bromowania lub jodowania. Przykładowo jeśli X oznacza atom jodu, związek o wzorze (IV) poddaje się reakcji z N-jodosukcynimidem w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, w temperaturze od zbliżonej do pokojowej do około 85°C.
Związek o wzorze (V), w którym R7 oznacza atom wodoru, można dogodnie wytworzyć z użyciem związku o wzorze (II), w którym R7, R6 i R8 oznaczają atomy wodoru, R5 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil lub atom chlorowca, a R1 i R3 mają znaczenie podane wyżej dla wzoru (II), przez utlenianie grupy winylowej, dowolnym sposobem wybranym z dużej liczby procedur standardowych. Przykładowo jedna z takich procedur obejmuje potraktowanie alkenu tetratlenkiem osmu w obecności N-tlenku 4-metylomorfoliny w odpowiednim rozpuszczalniku, a następnie potraktowanie mieszaniny reakcyjnej metanadjodanem sodowym. Korzystnie tetratlenek osmu wprowadza się w postaci roztworu w t-butanolu, rozpuszczalnikiem mieszaniny reakcyjnej jest 90% wodny aceton, a reakcję prowadzi się w temperaturze zbliżonej do pokojowej.
Przez analogię, taki sposób utleniania można również zastosować do wytwarzania związków o wzorze (V), w których R7 oznacza C1-C4-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, z odpowiedniego alkenu. Jednakże gdy R7 oznacza metyl, alternatywną drogą wytwarzania związku o wzorze (V) jest hydratacja związku o wzorze (VI):
w którym R9 oznacza atom wodoru, a R1, R3 i R5 mają znaczenie podane wyżej dla wzoru (V). Ten sposób można także korzystnie zastosować, gdy R5 oznacza grupę aminową.
Tak więc potraktowanie kwasem alkinu o wzorze (VI) w odpowiednim rozpuszczalniku i w temperaturze zbliżonej do pokojowej prowadzi do odpowiedniej pochodnej 4-acetylopirazolu. Korzystnym kwasem jest kwas p-toluenosulfonowy, a rozpuszczalnikiem acetonitryl.
PL 190 926 B1
Z kolei zwią zek o wzorze (VI) mo ż na wytworzyć z uż yciem odpowiednio zabezpieczonego prekursora, np. związku o wzorze (VI), w którym R9 oznacza trimetylosilil. W takim przypadku usuwanie grupy zabezpieczającej można zrealizować z użyciem słabej zasady, takiej jak węglan potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol.
Gdy R5 ma znaczenie inne niż atom bromu lub atom jodu, zabezpieczony alkin wytwarza się z uż yciem zwi ą zku o wzorze (III) drog ą katalizowanej metalem przejś ciowym reakcji sprzę gania z trimetylosililoacetylenem, w obecnoś ci nadmiaru trzeciorzę dowej zasady w odpowiednim rozpuszczalniku. Korzystnie metalem przejściowym jest pallad. Przykładowo związek o wzorze (III) poddaje się reakcji z trimetylosililoacetylenem w obecności chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II), jodku miedziawego i trietyloaminy w dimetyloformamidzie, w temperaturze od około 45°C do około 65°C.
2. Alternatywnie związek o wzorze (I) można wytworzyć również na drodze cyklopropanacji, przy czym wymagane cząsteczki karbenoidowe generowane są z prekursora zawierającego pirazol, w obecnoś ci odpowiedniego alkenu. Jeden z takich prekursorów to arylosulfonylohydrazonowa pochodna związku o wzorze (V), tzn. związek o wzorze (VII):
w którym Ar oznacza fenyl lub naftyl ewentualnie podstawione C1-C4-alkilem, C1-C4-alkoksylem lub atomem chlorowca, a R1, R3, R5 i R7 mają znaczenie podane wyżej dla wzoru (V). Korzystnie Ar oznacza 4-metylofenyl (p-tolil).
Związki o wzorze (VII), w postaci soli metalu alkalicznego, korzystnie soli litowej, łatwo wytwarzanej ze związku o wzorze (VII) przy użyciu roztworu n-butylolitu w heksanie, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze od około -78°C do temperatury bliskiej pokojowej, ulegają rozkładowi termicznemu w obecności metalu przejściowego jako katalizatora i alkenu o wzorze (VIII):
w którym R2, R4, R6 i R8 mają znaczenie podane wyż ej dla wzoru (I), ewentualnie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, ewentualnie pod zwiększonym ciśnieniem. Reakcję zwykle prowadzi się z dużym nadmiarem związku o wzorze (VIII), w temperaturze od zbliżonej do pokojowej do około 80°C, pod ciśnieniem od około 101 kPa (14,7 funta/cal2) do około 2757 kPa (400 fun2 tów/cal ). Jest rzeczą oczywistą, że przy podwyższonym ciśnieniu konieczne jest stosowanie naczynia ciśnieniowego (bomby), co jest korzystną metodą w przypadku słabo reaktywnych alkenów. Katalizatorem typu metalu przejściowego jest korzystnie rod(II), w postaci odpowiedniej soli, np. octanu rodu(II).
Typowa procedura obejmuje ogrzewanie mieszaniny soli litowej związku o wzorze (VII), w którym Ar oznacza 4-metylofenyl, a R1, R3, R5 i R7 mają znaczenie poprzednio określone dla wzoru (VII), związku o wzorze (VIII) i dimeru octanu rodu(ll), w bezwodnym dichlorometanie, w temperaturze od około 50°C do około 70°C.
Związki przejściowe o wzorach (IV) i (VII), których nie opisano w dalszej części opisu, można wytworzyć w sposób analogiczny do procesów opisanych w sekcji opisu poświęconej wytwarzaniu, albo znanymi sposobami syntezy, zgodnie ze standardowymi podręcznikami chemii organicznej lub precedensami literaturowymi, z łatwo dostępnych materiałów wyjściowych, przy użyciu właściwych reagentów i w odpowiednich warunkach reakcji.
Ponadto dla specjalistów oczywista jest możliwość wprowadzania zmian i alternatywnych sposobów, w stosunku do procesów opisanych w przykładach i w sekcji poświęconej wytwarzaniu, zezwalających na wytworzenie związków określonych wzorem (I).
PL 190 926 B1
Dopuszczalne w farmacji, weterynarii lub w rolnictwie sole addycyjne z kwasami pewnych związków o wzorze (I) można również wytworzyć znanymi sposobami. Przykładowo, roztwór wolnej zasady traktuje się odpowiednim kwasem, albo w postaci nierozcieńczonej, albo w odpowiednim rozpuszczalniku. Wytworzoną sól wyodrębnia się albo przez odsączenie, albo przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem.
Związki według wynalazku, tzn. związki o wzorze (I), wykazują właściwości pasożytobójcze u ludzi, zwierząt i roś lin. Są one szczególnie użyteczne przy zwalczaniu pasożytów zewnętrznych.
Jeśli chodzi o stosowanie tych związków u zwierząt, mogą być one podawane samodzielnie, albo w postaci preparatów właściwych dla przewidzianego zastosowania, gatunku leczonego zwierzęcia i rodzaju pasożyta. Związki te mogą być podawane doustnie w kapsułkach, bolusach, tabletkach lub w płynie, mogą być podawane miejscowo przez polewanie, skrapianie, zanurzanie i natryskiwanie, w postaci pianki, szamponu lub proszku, albo alternatywnie mogą być podawane drogą iniekcji (np. podskórnie, domięśniowo lub dożylnie) lub jako implanty.
Takie środki wytwarza się znanymi sposobami, zgodnie ze standardową praktyką weterynaryjną. Kapsułki, bolusy lub tabletki mogą być wytwarzane przez zmieszanie substancji czynnej z odpowiednim drobnoziarnistym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, dodatkowo zawierającym środek dezintegrujący i/lub środek wiążący, taki jak skrobia, laktoza, talk lub stearynian magnezu itp. Płyny doustne wytwarzane są przez rozpuszczanie lub preparowanie zawiesiny składnika czynnego w odpowiednim medium. Preparaty do polewania i nakrapiania mogą być wytwarzane przez rozpuszczanie składnika w dopuszczalnym noś niku ciekłym, takim jak digol butylowy, ciekła parafina lub nielotne estry, ewentualnie z dodatkiem lotnego składnika, takiego jak propanol-2. Alternatywnie środki do polewania, nakrapiania lub natryskiwania można wytworzyć drogą kapsułkowania, w celu osadzenia pozostałości środka aktywnego na powierzchni ciała zwierzęcia. Preparaty przeznaczone do wstrzykiwania można wytwarzać w postaci jałowych roztworów, mogących zawierać inne substancje, np. sole lub glukozę, w iloś ci wystarczają cej do nadania roztworowi izotonicznoś ci z krwią . Dopuszczalnymi ciekłymi noś nikami są oleje roślinne, takie jak olej sezamowy, glicerydy, takie jak triacetyna, estry, takie jak benzoesan benzylu, mirystynian izopropylu i pochodne glikolu propylenowego i kwasów tłuszczowych, jak również rozpuszczalniki organiczne, takie jak pirolidyn-2-on, gliceryna i metylal. Środki te wytwarza się drogą rozpuszczania lub dyspergowania substancji czynnej w ciekłym nośniku, tak by końcowy środek zawierał od około 0,01 do 10% wagowych substancji czynnej.
Środki te różnią się wagą zawartej w nich substancji czynnej, w zależności od rodzaju leczonego zwierzęcia, zaawansowania i rodzaju infekcji oraz wagi zwierzęcia. Dla po-dawania pozajelitowego, miejscowego i doustnego typowa dawka substancji czynnej mieści się w zakresie 0,01 do 100 mg na kg wagi ciała zwierzęcia. Korzystną dawką jest 0,1 do 10 mg na kg.
Alternatywnie związki te mogą być podawane razem z paszą dla zwierząt i do tego celu może być wytworzony koncentrat dodawany do paszy lub przedmieszka, przeznaczona do mieszania z normalną karmą dla zwierzą t.
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie przy zwalczaniu stawonogów. W szczególności stosowane są w weterynarii, gospodarce inwentarzem żywym i utrzymaniu zdrowotności społeczeństwa: przeciwko stawonogom, które są pasożytami wewnętrznymi lub zewnętrznymi kręgowców, zwłaszcza kręgowców ciepłokrwistych, włącznie z ludźmi i zwierzętami domowymi, takimi jak bydło, owce, kozy, konie, świnie, drób, psy, koty i ryby, np. przeciw rodzinie roztoczy, włącznie z kleszczami (np. Ixodes spp., Boophilus spp. np. Boophilus microplus, Amblyomma spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp. np. Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ornithodorus spp. (np. Ornithodorus moubata), roztoczy (np. Damalinia spp., Dermanyssus gallinae, Sarcoptes spp. np. Sarcoptes scabiei, Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., Eutrombicula spp.); owadom dwuskrzydłym (np. Aedes spp., Anopheles spp., Muscidae spp. np. Stomoxys calcitrans i Haematobia irritans, Hypoderma spp., Gastrophilus spp., Simulium spp.); pluskwiakom (np. Triatoma spp.); wszom zwierzęcym (np. Damalinia spp., Linognathus spp.); pchłom (np. Ctenocephalides spp.); karaczanom i modliszkom (np. Periplaneta spp., Blatella spp.) i błonkoskrzydłym (np. Monomorium pharaonis). Związki te stosowane są również do ochrony magazynowanych produktów, np. zbóż, włączając w to ziarno i mąkę, orzechy ziemne, pasz dla zwierząt, drewna oraz sprzętu domowego, np. dywanów i tkanin, przeciw atakowi stawonogów, szczegółowiej chrzą szczy, włą cznie z ryjkowcami, ć mami i roztoczami, np. Ephestia spp. (mkliki mą czne), Anthrenus spp. (chrzą szcze dywanowe), Tribolium spp. (trójszyki), Sitophilus spp. (wołki zbożowe) i Acarus spp. (roztocza); do zwalczania karaluchów, mrówek, termitów i podobnych stawonogów w opanowanych przez nich domowych i przemysłowych
PL 190 926 B1 nieruchomościach; do zwalczania larw komarów w drogach wodnych, studniach, rezerwuarach i innych wodach płyną cych i stoją cych; do ochronny fundamentów, konstrukcji i gleby przed atakiem termitów, np. Reticulitermes spp., Heterotermes spp., Coptotermes spp.; w rolnictwie przeciw dorosłym osobnikom, larwom i jajeczkom motyli (motylom i ćmom) np. Heliothis spp., takim jak Heliothis virescens (sówki), Heliothis armioera i Heliothis zea, Spodoptera spp., takie jak S. exempta, S. littoralis (szkodnik o zwyczajowej nazwie amerykańskiej Egyptia cotton worm), S. Eridania (szkodnik o zwyczajowej nazwie ameryka ń skiej southern army worm), Mamestra configurata (szkodnik o zwyczajowej nazwie amerykań skiej bertha army worm), Earias spp. np. E. insulana (słonecznica orężówka), Pectinophora spp. np. Pectinophora gossypiella (skośnik bawełniczek), Ostrinia spp., takie jak O. nubilalis (omacnica prosowianka), Trichoplusia ni (piętnówka kapustnica), Pieris spp. (bielniki), Laphygma spp. (szkodnik o zwyczajowej nazwie amerykańskiej army worm), Agrotis i Amathes spp. (sówki), Wiseana spp. (szkodnik o zwyczajowej nazwie amerykańskiej porina moth), Chilo spp. (kornik łodyg ryżu), Tryporyza spp. i Diatraea spp. (korniki trzciny cukrowej i korniki ryżu), Sparganothis pilleriana (liściozwójka winogronowa), Cydia pomonella (owocówka jabłkóweczka), Archips spp. (zwójka owocówka), Plutella xylostella (tantniś krzyżowiaczek); przeciwko osobnikom dorosłym i larwom Coleoptera (chrząszczy), np. Hypothenemus hampei (kornik kawowy), Hylesinus spp. (cetyniec), Anthonomus grandis (kwieciak bawełniaczek), Acalymma spp. (szkodnik o zwyczajowej nazwie amerykańskiej cucumber beetle), Lema spp., Psylliodes spp., Leptinotarsa decemlineata (stonka ziemniaczana), Diabrotica spp. (pchełki), Gonocephalum spp. (szkodnik o zwyczajowej nazwie amerykańskiej false wire worm), Agriotes spp. (larwy sprężykowatych), Dermolepida i Heteronychus spp. (pędraki chrabąszczowatych), Phaedon cochleariae (rzaczka warzuchówka), Lissorhoptrus oryzophilus (wodny długonosek ryżowy), Melioethes spp. (słodyszek rzepakowiec), Ceutorhynchus spp., Rhynchophorus i Cosmopolites spp. (ryjkowcowate); przeciw pluskwiakom, np. Psylla spp., Bemisia spp., Trialeurodes spp., Aphis spp., Myzus spp., Megoura viciae, Phylloxera spp., Adelges spp., Phorodon humuli (mszyca śliwowo-chmielowa), Aeneolamia spp., Nephotettix spp. (skoczkowate), Empoasca spp., Nilaparvata spp., Perkinsiella spp., Pyrilla spp., Aonidiella spp. (szkodniki o zwyczajowej nazwie amerykańskiej red scales), Coccus spp., Pseucoccus spp., Helopeltis spp. (komary), Lygus spp., Dysdercus spp., Oxycarenus spp., Nezara spp., Nymenoptera, np. Athalia spp. i Cephus spp. (pilarze), Atta spp. (mrówki żerujące na liściach), owady dwuskrzydłe, np. Hylemyia spp. (muszki żerujące na korzeniach), Atherigona spp. i Chlorops spp. (muszki żerujące na pędach), Phytomyza spp. (miniarki), Ceratitis spp. (nasionnicowate), przylżeńce, takie jak Thrips tabaci, prostoskrzydłe, takie szarańcza i Schistocerca spp. (szarań cza) i ś wierszcze, np. Gryllus spp. i Acheta spp., Collembola np. Sminthurus spp. i Onychiurus spp. (skoczogony), termity, np. Odontotermes spp. (termity), Dermaptera, np. Forficula spp. (cęgosze), a także przeciw innym stawonogom o znaczeniu rolniczym, takim jak Acari (roztocza), np. Tetranychus spp., Panonychus spp. i Bryobia spp. (przędziorkowate), Eriophyes spp. (szpecielowate), Polyphacotarsonemus spp., Blaniulus spp. (stonogi), Scutigerella spp. (drobnonogi), Oniscus spp. (równonogi) i Triops spp. (skorupiaki).
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie również przy zwalczaniu stawonogów pasożytujących na roślinach. Substancje czynną nanosi się ogólnie na miejsce, na którym nastąpiła inwazja stawonogów, w ilości od 0,005 kg do 25 kg substancji czynnej na hektar (ha), korzystnie od 0,02 do 2 kg/ha. W idealnych warunkach, w zależności od zwalczanego pasożyta, niższa ilość substancji czynnej może stanowić adekwatną ochronę. Z drugiej strony niekorzystne warunki pogodowe i inne czynniki mogą spowodować konieczność stosowania większej ilości substancji czynnej. Przy stosowaniu na liście można stosować 0,01 do 1 kg/ha.
Jeśli pasożyty żerują w glebie, preparat zawierający substancję czynną rozprowadza się równomiernie na powierzchni chronionej, w dowolny dogodny sposób. Jeśli jest to pożądane, preparat rozprowadzany jest ogólnie na cały obszar upraw, albo na ograniczonej powierzchni, w bezpośredniej bliskości chronionych nasion lub roślin. Substancje czynną można wprowadzić do gleby przez zraszanie wodą obszaru chronionego, albo może to być efektem naturalnego działania deszczu. W czasie lub po zastosowaniu, preparat może być rozprowadzony w glebie mechanicznie, przez zaoranie lub bronowanie broną talerzową. Preparat może być stosowany przed sadzeniem, w czasie sadzenia lub po sadzeniu, ale przed lub po kiełkowaniu.
Związki według wynalazku są cenne w przypadku zwalczania pasożytów żerujących na częściach roślin odległych od miejsca stosowania, np. owady żerujące na liściach mogą być uśmiercane przez naniesienie tych związków w obszarze korzeni. Dodatkowo związki mogą zmniejszać intensyw10
PL 190 926 B1 ność ataku na rośliny, przez działanie zmniejszające atrakcyjność pokarmu lub przez działanie odstraszające.
Związki według wynalazku są szczególnie cenne w przypadku ochrony pól, pasz, plantacji, szklarni, sadów i winnic, roślin ozdobnych, szkółek i drzew leśnych, np. zbóż (takich jak kukurydza, pszenica, ryż, sorgo), bawełna, tytoń, jarzyny i rośliny sałatkowe (takie jak fasola, kapusta, sałata, cebula, pomidory i pieprz), upraw polowych (takich jak ziemniaki, buraki cukrowe, orzeszki ziemne, soja, rzepak), trzciny cukrowej, pastwisk i pasz (takich jak kukurydza, sorgo, lucerna), plantacji (takich jak herbata, kawa, kakao, banany, palmy olejowe, palmy kokosowe, drzewa kauczukowe, przyprawy), sadów i gajów (takich jak owoce pestkowe, cytrusowe, kiwi, awokado, mango i orzechy włoskie), winnic, roślin ozdobnych, kwiatów i krzewów szklarniowych, ogrodowych i parkowych, drzew leśnych (zarówno zrzucających liści, jak i wiecznie zielonych), plantacji i szkółek.
Związki te cenne są również przy ochronie drewna (rosnącego, powalonego, przetworzonego, magazynowanego i konstrukcyjnego) przed atakiem błonkówek (np. Urocerus), chrząszczy (np. scolytids, platypodids, lyctids, bostrychids, cerambycids, anobiids) lub termitów (np. Reticutitermes spp., Heterotermes spp., Coptotermes spp.).
Ponadto znajdują one zastosowanie w ochronie produktów magazynowanych, takich jak ziarna zbóż, owoce, orzechy, przyprawy i tytoń, w postaci nieprzerobionej, zmielonej lub przetworzonej na bardziej złożone produkty, przed ćmami, chrząszczami i roztoczami. Chronione są także magazynowane produkty pochodzenia zwierzęcego, takie jak skóry, sierść, wełna i pierze, w postaci naturalnej lub przetworzonej (np. jako dywany lub tkaniny) przed molami i chrząszczami, podobnie jak przed chrząszczami, roztoczami i muchami chroni się mięso i ryby.
Związki według wynalazku są cenne w zwalczaniu stawonogów, będących nosicielami chorób i szkodzą cych ludziom i zwierz ę tom domowym, np. wymienionym uprzednio, zwłaszcza w zwalczaniu kleszczy, roztoczy, wszy, pcheł, much, komarów, muszek gryzących, drażniących i powodujących muszycę. Są one szczególnie użyteczne przy zwalczaniu stawonogów pasożytujących w ciałach zwierząt domowych lub na ich skórze lub które wysysają krew zwierząt. W tym celu związki te mogą być podawane doustnie, pozajelitowo, podskórnie lub miejscowo.
Test działania owadobójczego
Zebrano dorosłe muchy (Stomoxys calcitrans) i znieczulono je stosując CO2. Acetonowy roztwór (1 μΐ) zawierający związek testowany naniesiono bezpośrednio pod spód tułowia każdej muchy, po czym muchy umieszczono ostrożnie w 50 ml rurce, przykrytej wilgotną gazą, aby doszły do siebie po potraktowaniu CO2. W negatywnej grupie kontrolnej muchom dawkowano sam aceton (1 μΐ).
Śmiertelność oceniano 24 godziny po dawkowaniu. Tabela 1 ilustruje działanie in vitro wybranych związków według wynalazku na dorosłe Stomoxys calcitrans. Dawki wymagane do uzyskania 100% śmiertelności podane są w końcowej kolumnie jako μg/muchę.
T a b e l a 1
Przykład nr | μg/muchę |
3A | 0,05 |
7 | 0,05 |
19 | 0,05 |
27 | 0,05 |
47 | 0,05 |
Test działania roztoczobójczego 2
Dawkę 10 μg/cm wytwarzano przez równomierne pipetowanie 0,5 ml roztworu 1 mg/ml testowanego związku w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak aceton lub etanol na sączki Whatman nr 1 (marka handlowa) pociętą na kawałki o wymiarach 8 x 6,25 cm. Po wysuszeniu sączki złożono na pół, szczelnie zamknięto z dwóch stron za pomocą urządzenia zaciskającego i umieszczono w słoju Kilnera, zawierającym bawełniany gazik zwilżony wodą. Słój zamknięto i umieszczono w 25°C na 24 godziny. Następnie, umieszczono około 50 larw Boophilus microplus w potraktowanej testowanym związkiem kopercie, którą zaciśnięto wzdłuż trzeciej strony, co zapewniało całkowite zamknięcie koperty. Bibułową kopertę ponownie włożono do słoja Kilnera, który po zamknięciu umieszczono w 25°C na
PL 190 926 B1 dalsze 48 godzin. Następnie bibułę wyjęto i oszacowano śmiertelność. Negatywną grupę kontrolną przygotowano przez potraktowanie odpowiednio przyciętej bibuły 0,5 ml samego rozpuszczalnika i dalszym postę powaniem według opisanej wyż ej procedury. Działanie innych dawek otrzymywano zmieniając stężenie testowanego roztworu.
Tabela 2 ilustruje działanie in vitro wybranych związków według wynalazku na larwy Boophilus microplus. Dawki wymagane do uzyskania 100% śmiertelności podane są w końcowej kolumnie jako μg/cm2.
T a b e l a 2
Przykład nr | μ9/οιτι2 |
3A | 0,50 |
7 | 0,50 |
19 | 0,50 |
47 | 1,00 |
Syntezę związków według wynalazku i związków pośrednich stosowanych w tej syntezie zilustrowano następującymi przykładami i sposobami wytwarzania.
Temperaturę topnienia określano stosując aparat Gallenkampa do mierzenia temperatury topnienia. Uzyskanych wartości temperatury topnienia nie korygowano.
Widmowe dane jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR) otrzymano stosując spektrometr Bruker AC300 lub AM300, obserwowane przesunięcia chemiczne (δ) były zgodne z proponowaną strukturą związków.
Widma masowe (MS) otrzymywano stosując spektrometr Finnigan Mat TSQ 7000 lub Fisons Instruments Trio 1000. Obliczone i obserwowane jony odnoszą do izotopowego składu najniższej masy.
HPLC to wysokowydajna chromatografia cieczowa.
Temperatura pokojowa to 20 - 25°C.
P r z y k ł a d 1
5-Amino-3-cyjano-4-(2,2-dibromocyklopropylo)-2-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
W trakcie intensywnego mieszania mieszaninę tytułowego związku z przepisu 2 (1,0 g), bromoformu (13 ml), chlorku benzylotrietylamoniowego (0,075 g), 60% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (2 ml), dichlorometanu (12 ml) i etanolu (0,5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 dni, a następnie mieszaninę pozostawiono do oziębienia i rozcieńczono ją wodą. Oddzieloną fazę organiczną przepuszczono przez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym (10 g) z elucją dichlorometanem. Surowy produkt otrzymany z odpowiednich frakcji oczyszczano metodą HPLC z odwróconymi fazami na krzemionce C18, z użyciem jako eluenta mieszaniny acetonitryl:woda:metanol (50:40:10), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci szarawej substancji stałej o temperaturze topnienia 178-179°C.
δ (CDCl3): 2,28 (d, 2H), 2,61 (t, 1H), 3,80 (br.s, 2H), 7,8 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 516,4; dla C14H7Br2Cl2F3N4+H obliczono 516,84.
P r z y k ł a d 2
3-Cyjano-4-(2,2-dibromocyklopropyl)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu związku tytułowego z przepisu 4 (0,6 g) i bromoformu (1,83 g) w dichlorometanie (2 ml) dodano etanolu (0,1 ml) i roztworu wodorotlenku sodu (0,29 g) w wodzie (0,5 ml), po czym dodano chlorku benzylotrietylamoniowego (0,01 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano, kolejno w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, w 50°C przez 5 godzin, w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, w 50°C przez 4 godziny i w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym rozdzielono ją pomiędzy dichlorometan (100 ml) i wodę (100 ml). Fazę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z żelem krzemionkowym (10 g), z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:dichlorometan (3:7). Następnie otrzymany materiał poddano krystalizacji z heksanu i otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 121-123°C.
δ (CDCl3): 2,02 (t, 1H), 2,34 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 518,9; dla C14H6Br2Cl2F3N3+NH4 obliczono 518,86.
PL 190 926 B1
P r z y k ł a d y 3A i 3B
A. (-)-3-Cyjano-4-(2,2-dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol i B. (+)-3-Cyjano-4-(2,2-dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol Tytułowy związek z przykładu 2 (28,5 mg) rozdzielono metodą chiralnej HPLC, przy zastosowaniu kolumny Chiralpak (marka handlowa) AD (25 cm x 2 cm) i mieszaniny heksan:propan-2-ol (93:7) jako eluenta, z szybkością elucji 9 ml/minutę.
Jako pierwszy wyeluowano enancjomer (-)(A), który otrzymano w postaci białej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 132,5-135°C.
[a]D25 - 42,54° (c = 1,5 mg/ml, metanol).
Jako drugi wyeluowano enancjomer (+)(B), który otrzymano go w postaci białej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 132.5-134°C.
[a]D25 +44.02° (c=3,5 mg/ml, metanol).
Metodą krystalograficznej analizy rentgenowskiej stwierdzono, że ten drugi enancjomer ma konfigurację R.
P r z y k ł a d 4
3-Cyjano-4-(2,2-dichlorocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu tytułowego związku z przepisu 4 (0,46 g) w chloroformie (0,66 ml) dodano chlorku benzylotrietylamoniowego (0,01 g) i etanolu (0,015 ml). Następnie dodano 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (0,25 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 60°C przez 1 miesiąc, po czym mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy dichlorometan i wodę, fazę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano brązową żywicowatą substancję, którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z żelem krzemionkowym (10 g), stosując jako eluent dichlorometan, po czym zastosowano HPLC z odwróconymi fazami na krzemionce C18, jako eluent używając mieszaniny acetonitryl:woda:metanol (50:40:10). Po krystalizacji uzyskanego materiału z heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnych płytek o temperaturze topnienia 123-126°C.
δ (CDCl3): 1,84 (t, 1H), 2,20 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 430,6; dla C14H6Cl4F3N3+NH4 obliczono 430,96.
P r z y k ł a d 5
5-Amino-3-cyjano-4-(2,2-dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenylo)pirazol W trakcie mieszania do roztworu tytułowego związku z przepisu 6 (0,35 g) w dichlorometanie (2 ml) dodano bromoformu (6,4 ml), a następnie etanolu (0,1 ml) i roztworu wodorotlenku sodu (0,29 g) w wodzie (0,5 ml), po czym dodano chlorku benzylotrietylamoniowego (0,01 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 13 dni, pozostawiając ją następnie do ochłodzenia. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy dichlorometan i wodę. Fazę organiczną oddzielono i połączono ją z ekstraktem w octanie etylu fazy wodnej. Połączone roztwory organiczne przemyto solanką, wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent dichlorometan, po czym zastosowano HPLC z odwróconymi fazami na żelu krzemionkowym C18, z użyciem jako eluenta mieszaniny acetonitryl:woda:metanol (60:30:10), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 178-180°C.
δ (CDCl3): 2,29 (d, 2H), 2,60 (t, 1H), 3,89 (br.s, 2H), 7,93 (d, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 574,7; dla C13H7Br2Cl2F5N3S+NH4 obliczono 574,81.
P r z y k ł a d 6
3-Cyjano-4-(2,2-dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenylo)pirazol
Związek ten otrzymano w postaci białej piany z użyciem tytułowego związku z przepisu 8, w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 5, ale w początkowym etapie oczyszczania na kolumnie chromatograficznej z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:dichlorometan (1:1).
δ (CDCl3): 2,01 (t, 1H), 2,34 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,91 (d, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 576,8: dla C13H6Br2Cl2F5N3S+NH4 obliczono 576,83.
P r z y k ł a d 7
3-Cyjano-4-cyklopropylo-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu tytułowego związku z przepisu 4 (0,332 g) i octanu palladu(II) (0,01 g) w eterze (10 ml) dodano w ciągu 25 minut 0,2M roztworu diazometanu w eterze (25 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną potraktowano dodatkową ilością eterowego roztworu diazometanu (25 ml) i octanu pallaPL 190 926 B1 du(II) (0,01 g), mieszano ją przez 24 godziny, ponownie potraktowano ją eterowym roztworem diazometanu (50 ml) i octanu palladu(II) (0,01 g), mieszano ją jeszcze przez 24 godziny, po czym roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (5 g), stosując jako eluent dichlorometan, po czym zastosowano HPLC z odwróconymi fazami na ż elu krzemionkowym C18, z uż yciem jako eluenta mieszaniny acetonitryl:woda:metanol (50:45:5) w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 124°C.
δ (CDCl3): 0,77 (m, 2H), 1,07 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 362,8; dla C14H8Cl2F3N3+NH4 obliczono 363,04.
P r z y k ł a d 8
3-Cyjano-4-(2,2-dibromo-3,3-dimetylocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol Roztwór tytułowego związku z przepisu 10 (0,15 g) i fenylotribromometylortęci (0,44 g) w toluenie (2 ml) ogrzewano w 70°C przez 5 godzin, a następnie roztwór pozostawiono do ochłodzenia i odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami na krzemionce C18, z użyciem jako eluenta mieszaniny acetonitryl:woda:metanol (60:30:10), w wyniku czego otrzymano tytułowy zwią zek w postaci szarawej substancji stałej o temperaturze topnienia 146-148°C.
δ (CDCl3): 1,31 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 2,52 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,79 (s, 1H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 546,7; dla C16H10Br2Cl2F3N3+NH4 obliczono 546,89.
P r z y k ł a d 9
3-Cyjano-4-(2,2-dibromo-1-metylocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol Związek ten wytworzono w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 133-134°C z uż yciem tytułowego zwią zku z przepisu 15 w sposób analogiczny do przykładu 8, ale prowadzą c reakcję przez 4 godziny, z następującym po tym przesączeniem mieszaniny i wstępnym oczyszczaniem metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:dichlorometan (1:1).
δ (CDCl3): 1,83 (s, 3H), 1,92 (d, 1H), 2,28 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 533,0; dla C15H8Br2Cl2F3N3 + NH4 obliczono 532,88.
P r z y k ł a d 10
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(1-metylocyklopropylo)pirazol W trakcie mieszania do roztworu tytułowego zwią zku z przepisu 15 (0,346 g) i octanu palladu(II) (0,01 g) w eterze (10 ml) dodano w dwóch równych porcjach 0,007M roztworu diazometanu w eterze (20 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej 48 godzin, po czym ją przesączono. Mieszaninę reakcyjną potraktowano dodatkową ilością eterowego roztworu diazometanu (20 ml) i octanu palladu(II) (0,01 g), mieszano ją przez 24 godziny i przesączono, a następnie czynności te powtórzono. Mieszaninę reakcyjną znowu potraktowano eterowym roztworem diazometanu (20 ml) i octanu palladu(II) (0,01 g), mieszano ją przez 5 dni, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku krystalizacji pozostałości z cykloheksanu otrzymano tytułowy związek w postaci żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 138-139°C.
δ (CDCl3): 0,86 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 359,8; dla C15H10C12F3N3+H obliczono 360,03.
P r z y k ł a d 11
3-Cyjano-4-(2,2-dibromo-1-metoksycyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol Roztwór tytułowego związku z przepisu 17 (0,4 g) i fenylotribromometylortęci (0,76 g) w toluenie (1 ml) ogrzewano w 60°C przez 4 godziny, następnie roztwór pozostawiono do oziębienia i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, jako eluent stosując mieszaninę heksan:dichlorometan (1:1), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 117-118°C.
δ (CDCl3): 2,22 (d, 1H), 2,40 (d, 1H), 3,43 (s, 3H), 7,80 (s, 2H), 7,84 (s, 1H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 532,1; dla C15H8Br2Cl2F3N3O+H obliczono 531,84.
P r z y k ł a d 12.
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(2,2,3,3-tetrametylocyklopropylo)pirazol Roztwór tytułowego związku z przepisu 18 (0,04 g), 2,3-dimetylobut-2-enu (1,08 ml) i dimeru octanu rodu(II) (0,001 g) w dichlorometanie (0,3 ml) ogrzewano do 70°C przez 30 minut i utrzymywano w tej temperaturze przez dalsze 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano dichlorometanu (0,3 ml), ogrzewano ją jeszcze przez 1 godzinę, pozostawiono do ochłodzenia i rozdzielono pomiędzy
PL 190 926 B1 dichlorometan (5 ml) i wodę (2 ml). Fazę organiczną oddzielono, wysuszono (Na2SO4), odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (1 g), jako eluent stosując dichlorometan, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 158-159°C.
δ (CDCl3): 1,05 (s, 6H), 1,33 (s, 6H), 1,55 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,75 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 419,6; dla C18H16Cl2F3N3+NH4 obliczono 419,1.
P r z y k ł a d 13
3-Cyjano-4-(t-2,t-3-dichloro-r-1-cyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
Roztwór tytułowego związku z przepisu 18 (0,254 g), cis-1,2-dichloroetylenu (7,0 g) i dimeru octanu rodu(II) (0,045 g) w bezwodnym dichlorometanie (7,5 ml) ogrzewano w 60°C przez 4,5 godziny i pozostawiono w temperaturze pokojowej na 18 godzin. Wytworzoną mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (50 g), jako eluent stosując dichlorometan, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 138-139°C.
δ (CDCl3): 2,80 (t, 1H), 3,80 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,80 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 431,3; dla C14H6Cl4F3N3+NH4 obliczono 430,96.
P r z y k ł a d 14
3-Cyjano-4-(t-2,t-3-dibromo-r-1-cyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
Związek ten wytworzono w postaci bladożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 106108°C z użyciem tytułowego związku z przepisu 18 i z 1,2-dibromoetylenu, w sposób analogiczny jak w przykładzie 13, ale ogrzewając mieszaninę reakcyjną w 55°C przez 4 godziny i na zakończenie liofilizując pozostałość uzyskaną po etapie chromatograficznego oczyszczania z t-butanolu.
δ (CDCl3): 2,76 (t, 1H), 3,80 (d, 2H), 7,78 (s, 2H), 7,80 (s, 1H). MS (termrozpylanie): M/Z [M+H] 502,0; dla C14H6Br2Cl4F3N3+H obliczono 501,83.
P r z y k ł a d 15
3-Cyjano-4-(bicyklo[3.1.0]heksan-6-ylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
Związek ten wytworzono w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 105-106°C z użyciem tytułowego związku z przepisu 18 i z cyklopentenu, w sposób analogiczny jak w przykładzie 13, ale ogrzewając mieszaninę reakcyjną w 55°C przez 4 godziny.
δ (CDCl3): 1,41-2,06 (m, 9H), 7,47 (s, 1H), 7,75 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 403,4; dla C17H12Cl2F3N3+NH4 obliczono 403,07.
P r z y k ł a d 16
3-Cyjano-4-(bicyklo[4.1.0]heptan-7-ylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
Związek ten wytworzono w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 113-114°C z użyciem tytułowego związku z przepisu 18 i cykloheksenu w sposób analogiczny jak w przykładzie 15.
δ (CDCl3): 0,87 (m, 2H), 1,21 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,78 (t, 1H), 2,04 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,77 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 417,0; dla C18H14Cl2F3N3+NH4 obliczono 417,09.
P r z y k ł a d 17
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(2,2-dimetylocyklopropylo)pirazol
Roztwór tytułowego związku z przepisu 18 (0,507 g) i dimeru octanu rodu(II) (0,045 g) w bezwodnym dichlorometanie (7 ml) umieszczono w bombie (o pojemności 50 ml) pokrytej powłoką szklaną, przez którą dwukrotnie przepuszczono azot. To naczynie reakcyjne zapełniono 2-metylopropenem i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 55°C przez 2 godziny, po czym pozostawiono ją w temperaturze pokojowej na 18 godzin. Wytworzoną mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (50 g), jako eluent stosując dichlorometan, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bardzo bladożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 122-123°C.
δ (CDCl3): 0,70 (m, 1H), 0,96 (s, 3H), 1,00 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,74 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,76 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 390,7; dla C16H12Cl2F3N3+NH4 obliczono 391,07.
P r z y k ł a d 18
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(spiro[2,4]heptan-1-ylo)pirazol
Związek ten wytworzono w postaci bladożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 117-118°C z użyciem tytułowego związku z przepisu 18 i metylenocyklopentanu w sposób analogiczny jak w przykładzie 15, ale ogrzewając mieszaninę reakcyjną tylko przez 3 godziny.
δ (CDCl3): 0,88 (t, 1H), 1,22 (dd, 1H), 1,37 (m, 2H), 1,74 (m, 6H), 1,92 (dd, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 417,1; dla C18H14Cl2F3N3+NH4 obliczono 417,09.
PL 190 926 B1
P r z y k ł a d 19
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(2,2-difluorocyklopropylo)pirazol
Związek ten wytworzono z użyciem tytułowego związku z przepisu 18 i 1,1-difluoroetylenu w sposób analogiczny jak w przykładzie 17, ale ogrzewają c mieszaninę reakcyjną w 50°C i pod ciśnieniem 2068 kPa przez 24 godziny. Produkt oczyszczono metodą powtarzanej HPLC z odwróconymi fazami na krzemionce C18, z użyciem jako eluenta mieszaniny acetonitryl:woda (55:45), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej, bezpostaciowej substancji stałej.
δ (CDCl3): 1,58 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). MS (APCl) M/Z [M+H] 382,0; dla C14H6Cl2F5N3+H obliczono 381,99.
P r z y k ł a d 20
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(spiro[2,3]heksan-1-ylo)pirazol
Związek ten wytworzono z użyciem tytułowego związku z przepisu 18 i metylenocyklobutanu w sposób analogiczny jak w przykładzie 15, ale ogrzewają c mieszaninę reakcyjną w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny i bez pozostawienia tej mieszaniny na całą noc w temperaturze pokojowej w wyniku czego otrzymano go w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 108-110°C.
δ (CDCl3): 0,79 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), 1,86-2,39 (m, 7H), 7,08 (s, 1H), 7,76 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 403,0; dla C17H12Cl2F3N3+NH4 obliczono 403,07.
P r z y k ł a d 21
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(spiro[2,2]pentan-2-ylo)pirazol
W trakcie mieszania roztwór tytułowego zwią zku z przepisu 18 (0,507 g), metylenocyklopropanu (5 ml) i dimeru octanu rodu(II) (0,045 g) w bezwodnym dichlorometanie (7 ml) ogrzewano w 55°C przez 24 godziny, w zamkniętym, grubościennym naczyniu szklanym, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono do chłodzenia. Wytworzoną mieszaninę oczyszczono w taki sam sposób jak w przykładzie 13, uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 108-110°C.
δ (CDCl3): 0,81 (m, 1H), 0,91 (m, 1H), 0,99-1,18 (m, 3H), 1,66 (dd, 1H), 2,21 (dd, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4], 389,1; dla C16H10Cl2F3N3+NH4 obliczono 389,05.
P r z y k ł a d 22
4-(2,2-Dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-metylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu tytułowego zwią zku z przepisu 22 (0,993 g) w dichlorometanie (4 ml) dodano bromoformu (1,08 ml), a następnie roztworu wodorotlenku sodu (0,495 g) w wodzie (1 ml) i etanolu (0,1 ml). Następnie dodano chlorku benzylotrietyloamoniowego (0,222 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez 6 dni. Te same ilości bromoformu, wodnego roztworu wodorotlenku sodu i etanolu dodano powtórnie i mieszanie w 50°C kontynuowano przez 5 dni. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy eter i wodę, oddzielono fazę wodną i dwukrotnie wyekstrahowano ją eterem. Połączone roztwory organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:dichlorometan (3:2), po czym roztarto ją z zimnym heksanem, uzyskując szarawą substancję o temperaturze topnienia 66,8-68,2°C.
δ (CDCl3): 1,87 (t, 1H), 2,19 (dd, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,64 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,80 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 491,0: dla C14H9Br2Cl2F3N2+H obliczono 490,85.
P r z y k ł a d 23
4-(2,2-Dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3,5-dimetylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu tytułowego zwią zku z przepisu 25 (0,368 g) w dichlorometanie (2 ml) dodano bromoformu (1,1 g), a następnie roztworu wodorotlenku sodu (0,175 g) w wodzie (0,5 ml) i etanolu (0,1 ml). Następnie dodano chlorku benzylotrietyloamoniowego (0,01 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 dni. Te same ilości bromoformu, wodnego roztworu wodorotlenku sodu i etanolu dodano powtórnie i mieszanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin kontynuowano przez 9 dni. Zimną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (20 ml), a następnie mieszaninę tę przemyto kolejno wodą (3x15 ml) i solanką (10 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (30 g), stosując jako eluenty heksan, a następnie mieszaninę heksan:eter:dichlorometan (8:1:1), po czym zastosowano HPLC z odwróconymi fazami na krzemionce C18, z użyciem jako eluenta mieszaniny acetonitryl:woda:metanol (60:30:10), uzyskując tytułowy związek w postaci oleju.
PL 190 926 B1 δ (CDCl3): 1,93 (t, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,19 (dd, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,60 (dd, 1H), 7,73 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 504,9; dla C15H11Br2Cl2F3N2+H obliczono 504,87.
P r z y k ł a d 24
4-(2,2-Dibromocyklopropylo)-3-metylo-1-(2,4,6-trichlorofenylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu tytułowego zwią zku z przepisu 28 (1,0 g), bromoformu (2 ml) i chlorku benzylotrietylamoniowego (0,04 g) w dichlorometanie (2 ml) dodano roztworu wodorotlenku sodu (0,64 g) w wodzie (1 ml) i etanolu (0,1 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin, po czym pozostawiono ją do ochłodzenia. Wytworzoną mieszaninę rozdzielono pomiędzy dichlorometan i wodę, oddzielono fazę organiczną, przemyto ją kolejno wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z uż yciem jako eluenta mieszaniny heksan:octan etylu (50:1) i uzyskują c ż ółty olej, który dalej oczyszczano w podobny sposób, z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:octan etylu (19:1), po czym produkt utarto z propan-2-olem, uzyskując tytułowy związek w postaci żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 84-86°C.
δ (CDCl3): 1,79 (t, 1H), 2,19 (dd, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,63 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,44 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 456,8; dla C13H9Br2Cl3N2+H obliczono 456,83.
P r z y k ł a d 25
4-(2,2-Dichlorocyklopropylo)-3-metylo-1-(2,4,6-trichlorofenylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu tytułowego zwią zku z przepisu 28 (1,0 g), chloroformu (7 ml) i chlorku benzylotrietylamoniowego (0,08 g) w mieszaninie etanolu (0,2 ml) i dichlorometanu (2 ml) dodano 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (2 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Nastę pnie dodano dalsze ilości chloroformu (3 ml), chlorku benzylotrietylamoniowego (0,04 g) i roztworu wodorotlenku sodu (1 ml) i mieszaninę mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin, po czym pozostawiono ją do oziębienia i rozdzielono pomiędzy dichlorometan i wodę. Oddzielono fazę organiczną, przemyto ją kolejno wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:octan etylu (19:1) i uzyskują c ż ółty olej, który dalej oczyszczano metodą HPLC z odwróconymi fazami na krzemionce C18, z użyciem jako eluenta mieszaniny acetonitryl:woda:metanol (60:30:10) i uzyskując związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju.
δ (CDCl3): 1,61 (t, 1H), 2,02 (dd, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,63 (dd, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,47 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 368,8; dla C13H9Cl5N2+H obliczono 368,93.
P r z y k ł a d y 26A i 26B
A. 4-(c-2-Bromo-r-1-cyklopropylo)-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol i
B. 4-(t-2-Bromo-r-1-cyklopropylo)-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu tytułowego zwią zku z przykładu 2 (0,504 g) w toluenie (10 ml) w temperaturze -10°C wkroplono za pomocą strzykawki wodorek tri-n-butylocyny (0,9 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 5 godzin, po czym utrzymywano ją w temperaturze -20°C przez 3 dni, ponownie ogrzano ją do temperatury pokojowej i potraktowano ją dalszą porcją wodorku tri-n-butylocyny (0,9 g). Mieszaninę tę mieszano przez dalsze 24 godziny, potraktowano ją wodą i po 30 minutach oddzielono fazę wodną i wyekstrahowano ją dichlorometanem. Połączone fazy organiczne wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano brązowy olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluenty mieszaninę heksan:dichlorometan (4:1), a następnie dichlorometan. Otrzymany materiał przekrystalizowano z eteru diprop-2-ylowego, uzyskując izomer A w postaci szaro-białej substancji stałej o temperaturze topnienia 120,5-121°C.
δ (CDCl3): 1,22 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 441,0; dla C14H7BrCl2F3N3+NH4 obliczono 440,95.
Przez oczyszczanie ługu macierzystego z procesu krystalizacji metodą HPLC z odwróconymi fazami na krzemionce C18, z użyciem jako eluenta mieszaniny acetonitryl:woda:metanol (50:40:10), uzyskano izomer B w postaci szaro-białej substancji stałej o temperaturze topnienia 126°C.
δ (CDCl3): 1,59 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 441,4; dla C14H7BrCl2F3N2+NH4 obliczono 440,95.
PL 190 926 B1
P r z y k ł a d 27
3- Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(1-trifluorometylocyklopropylo)pirazol
Roztwór tytułowego związku z przepisu 31 (27 g) w ksylenie (250 ml) ogrzewano łagodnie przez godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (1 kg), z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:eter (8:1), po czym produkt poddano krystalizacji z cykloheksanu, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 141°C.
δ (CDCl3): 1,24 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). MS (termorozpylanie: M/Z [M+NH4] 431,3; dla C15H7Cl2F6N3+NH4 obliczono 431,0.
P r z y k ł a d 28
5-Chloro-3-cyjano-4-(2,2-dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu tytułowego związku z przepisu 33 (0,288 g) w dichlorometanie (1 ml) dodano bromoformu (0,275 ml), po czym dodano roztworu wodorotlenku sodu (0,126 g) w wodzie (0,25 ml) i etanolu (0,05 ml). Następnie dodano chlorku benzylotrietyloamoniowego (0,006 g) i mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, ogrzewano w 50°C przez 7 godzin i mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po dalszym ogrzewaniu w 50°C przez 24 godziny dodano bromoformu (0,275 ml), roztwór wodorotlenku sodu (0,126 g) w wodzie (0,25 ml) i etanol (0,05 ml) i ogrzewanie kontynuowano przez 72 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono, rozdzielono pomiędzy eter i wodę, fazę wodną oddzielono i wyekstrahowano eterem (x2). Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:dichlorometan (3:2), po czym produkt krystalizowano z heksanu, uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 103,5-104,2°C.
δ (CDCl3): 2,31 (dd, 1H), 2,42 (t, 1H), 2,78 (dd, 1H), 7,80 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 552,9; dla C14H5Br2Cl3F3N3+NH4 obliczono 552,82.
P r z y k ł a d 29
4- (2,2-Dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-trifluorometylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu tytułowego związku z przepisu 36 (0,530 g) w dichlorometanie (3 ml) dodano bromoformu (0,49 ml), po czym dodano roztworu wodorotlenku sodu (0,226 g) w wodzie (1 ml) i etanolu (0,1 ml). Następnie dodano chlorku benzylotrietyloamoniowego (0,01 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez 3 dni. Dodano bromoformu (0,49 ml), roztworu wodorotlenku sodu (0,226 g) w wodzie (1 ml) i etanolu (0,1 ml) i ogrzewanie kontynuowano przez 5 dni. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia, rozdzielono pomiędzy eter i wodę, fazę wodną oddzielono i wyekstrahowano eterem (x2). Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:eterodichlorometan (1:1:2), po czym zastosowano HPLC z odwróconymi fazami na krzemionce C18, z użyciem jako eluenta mieszaniny acetonitryl:woda:metanol (60:30:10), uzyskując związek tytułowy w postaci zielonożółtej substancji gumiastej.
δ (CDCl3): 1,87 (t, 1H), 2,28 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,82 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 544,6; dla C14H6Br2Cl2F6N2+H obliczono 544,83.
P r z y k ł a d 30
4-(2,2-Dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-fenylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu tytułowego związku z przepisu 40 (0,3 g) w dichlorometanie (4 ml) dodano bromoformu (1 ml), po czym dodano roztworu wodorotlenku sodu (0,125 g) w wodzie (0,1 ml) i etanolu (0,1 ml). Następnie dodano chlorku benzylotrietyloamoniowego (0,022 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez 5 dni, po czym pozostawiono ją do ochłodzenia i podzielono pomiędzy dichlorometan (10 ml) i wodę (10 ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wy-suszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (70 g), stosując gradient elucji mieszaniny heksan:eter (100:0 do 95:5 do 90:10 do 0:100), po czym zastosowano HPLC z odwróconymi fazami na krzemionce C18, z użyciem jako eluenta mieszaniny acetonitryl:woda:metanol (60:30:10). Odpowiednie frakcje z kolumny HPLC zatężono i wyekstrahowano dichlorometanem (3x20 ml). W wyniku
PL 190 926 B1 liofilizacji połączonych ekstraktów uzyskano tytułowy związek w postaci szarawej stałej substancji o temperaturze topnienia 47-48°C.
δ (CDCl3): 1,86 (t, 1H), 2,22 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,40-7,60 (m, 3H), 7,75 (s, 2H), 7,92 (d, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 553,5; dla C19H11Br2Cl2F3N2+H obliczono 552,87.
P r z y k ł a d 31
4-(1-Chlorodifluorometylocyklopropylo)-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol Związek ten wytworzono w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 124-125°C z użyciem związku tytułowego z przepisu 44 w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 27, ale prowadząc ogrzewanie przez 4 godziny i stosując jako chromatograficzny eluent mieszaninę heksan:eter (8:1), bez następującej po tym krystalizacji.
δ (CDCl3): 1,24 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 446,9; dla C15H7Cl3F5N3+NH4 obliczono 447,0.
P r z y k ł a d 32
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(1-etylocyklopropylo)pirazol W trakcie mieszania do roztworu tytułowego związku z przepisu 47 (3 g) i octanu palladu(II) (0,025 g) w eterze (5 ml) dodano w ciągu 2 minut 0,467M roztworu diazometanu w eterze (30 ml) i wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę ekstrakcyjną przesączono, potraktowano dodatkową ilością eterowego roztworu diazometanu (30 ml) i octanu palladu(II) (0,025 g), mieszano przez dalsze 4 godziny, przesączono i ponownie potraktowano eterowym roztworem diazometanu (30 ml) i octanu palladu(II) (0,025 g), mieszano przez dalsze 40 godzin, przesączono i jeszcze raz potraktowano eterowym roztworem diazometanu (30 ml) i octanu palladu(II) (0,025 g), mieszano przez dalsze 88 godzin, przesączono i ponownie potraktowano eterowym roztworem diazometanu (30 ml) i octanu palladu(II) (0,025 g), mieszano przez dalsze 2 godziny, przesączono i jeszcze raz potraktowano eterowym roztworem diazometanu (30 ml) i octanu palladu(II) (0,025 g), mieszano przez dalsze 18 godzin i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami na krzemionce C18, z użyciem jako eluenta mieszaniny acetonitryl:woda (60:40), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 118-119°C.
δ (CDCl3): 0,80 (m, 2H), 0,90 (m, 5H), 1,63 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,77 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 390,8; dla C16H12Cl2F3N3+NH4 obliczono 391,1.
P r z y k ł a d 33
3-Cyjano-4-(2,2-dibromo-1-etylocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol Roztwór tytułowego związku z przepisu 47 (105 mg) i fenylotribromometylortęci (160 mg) w toluenie (4 ml) ogrzewano w 70°C przez 2 godziny, po czym dodano roztworu fenylotribromometylortęci (180 mg) w toluenie (2 ml) i mieszaninę ogrzewano w 70°C przez 16 godzin, dodano więcej fenylotribromometylortęci (230 mg) i mieszaninę ogrzewano w 70°C przez 4 godziny, dodano jeszcze więcej fenylotribromometylortęci (310 mg) i mieszaninę ogrzewano w 70°C przez 2 godziny, ponownie dodano jeszcze więcej fenylotribromometylortęci (310 mg) i mieszaninę ogrzewano w 70°C przez 16 godzin, po czym pozostawiono ją do ochłodzenia. Wytworzoną mieszaninę przesączono przez żel krzemionkowy (10 g), stosując jako eluenty heksan, a następnie dichlorometan. Odpowiednie frakcje eluatu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (10 g), z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:heksan (1:4), po czym zastosowano HPLC z odwróconymi fazami na krzemionce C18, z użyciem jako eluenta mieszaniny acetonitryl:woda:metanol (60:30:10) w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 107-108°C.
δ (CDCl3): 1,04 (t, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,79 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 530,0; dla C16H10Br2Cl2F3N3+H obliczono 529,9.
P r z y k ł a d 34
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(1-pentafluoroetylocyklopropylo)pirazol Związek ten wytworzono w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 105-106°C z użyciem związku tytułowego z przepisu 50, w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 31, ale stosując HPLC z odwróconymi fazami na krzemionce C18 i jako eluent używając mieszaninę acetonitryl:woda:metanol (60:30:10).
δ (CDCl3): 1,24 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,77 (s, 2H). MS (elektrorozpylanie): M/Z [M+H] 464,0; dla C16H7Cl2F8N3+H obliczono 464,0.
PL 190 926 B1
P r z y k ł a d 35
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(1-heptafluoropropylocyklopropylo)pirazol
Związek ten wytworzono w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 95-96°C z użyciem związku tytułowego przepisu 53 w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 31, ale prowadząc ogrzewanie przez 3 godziny i krystalizując z cykloheksanu produkt uzyskany z oczyszczania chromatograficznego.
δ (CDCl3): 1,23 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 514,2; dla C17H7Cl2F10N3+H obliczono 514,0.
P r z y k ł a d 36
5-Amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(1-trifluorometylocyklopropylo)pirazol
Roztwór tytułowego związku z przepisu 55 (130 mg) w mieszaninie ksylenu (8 ml) i toluenu (1 ml) ogrzewano łagodnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 7 godzin, po czym pozostawiono mieszaninę w temperaturze pokojowej na 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą HPLC z odwróconymi fazami na krzemionce C18, jako eluent stosując mieszaninę acetonitryl:woda:metanol (45:45:10) w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 178-179°C.
δ (CDCl3): 1,13 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 3,91 (br.s, 2H), 7,80 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 429,1; dla C15H8Cl2F6N4+H obliczono 429,0.
P r z y k ł a d 37
1-[(3-Chloro-5-trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]-3-cyjano-4-(2,2-dibromocyklopropylo)pirazol
Roztwór tytułowego związku z przepisu 58 (0,50 g) i fenylotribromometylortęci (1,0 g) w toluenie (5 ml) ogrzewano w atmosferze azotu, w 70°C przez półtorej godziny, po czym dodano więcej fenylotribromometylortęci (0,50 g) i ogrzewanie kontynuowano przez dalsze 72 godziny. Wytworzoną mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia, rozdzielono pomiędzy eter i wodę, fazę wodną oddzielono i wyekstrahowano eterem (x2). Połączone ekstrakty przemywano kolejno wodą i nasyconą solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt (0,50 g), w postaci brązowego oleju, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:octan etylu (9:1) i uzyskując tytułowy związek w postaci żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 81-83°C.
δ (CDCl3): 2,05 (t, 1H), 2,33 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,70 (s, 1H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 467,9; dla C13H6Br2ClF3N4+H obliczono 467,9.
P r z y k ł a d 38
3- Acetylo-4-(2,2-dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
Do chłodzonej lodem i w trakcie mieszania mieszaniny 3,0 M roztworu jodku metylomagnezu w eterze (2,26 ml) i bezwodnego eteru (25 ml) dodano w atmosferze azotu roztworu tytułowego związku z przykładu 2 (3,42 g) w eterze (25 ml), utrzymując temperaturę reakcji poniżej 2°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, po czym potraktowano dodatkową ilością (0,5 ml) 3M eterowego roztworu jodku metylomagnezu. Mieszaninę tę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym dodano dalszą ilość (1 ml) eterowego roztworu jodku metylomagnezu i wytworzoną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, po czym wlano ją do poddawanej mieszaniu mieszaniny stężonego kwasu solnego (2 ml) i lodu (10 g). Po ekstrakcji eterem (x3), przemyciu połączonych ekstraktów solanką, wysuszeniu (MgSO4) i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:dichlorometan (1:1). W wyniku krystalizacji z heksanu otrzymano tytułowy związek w postaci bladożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 149,5-150,3°C.
δ (CDCl3): 1,78 (dd, 1H), 2,24 (dd, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,37 (dd, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 536,3; dla C15H9Br2Cl2F3N2O+NH4 obliczono 535,88.
P r z y k ł a d 39
4- (2,2-Dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-(1-hydroksyetylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu tytułowego związku z przykładu 38 (0,40 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml), w temperaturze około -50°C i w atmosferze azotu, dodano 1M roztworu kompleksu borowodór:tetrahydrofuran w tetrahydrofuranie (4,61 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono
PL 190 926 B1 do ogrzania się do temperatury pokojowej, mieszano przez dalsze 4 godziny i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:eter (3:1) w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci oleistej białej substancji stałej.
δ (CDCl3): 1,55 (s, 1H), 1,75 (d, 3H), 1,80 (t, 1H), 2,20 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 5,20 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,70 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 521,0; dla C15H11Br2Cl2F3N2O+H obliczono 520,86.
P r z y k ł a d 40
4-(2,2-Dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-etylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu tytułowego zwią zku z przykładu 39 (0,18 g) w dichlorometanie (5 ml), w temperaturze około -75°C dodano trietylosilanu (0,22 ml), utrzymując temperaturę reakcji poniżej -70°C. Następnie dodano kompleksu trójfluorku boru i eteru dietylowego (0,17 ml), pozwolono mieszaninie ogrzać się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez dalsze 24 godziny. Następnie oziębiono mieszaninę do około -70°C, dodano dodatkowe ilości trietylosilanu (0,22 ml) i kompleksu trójfluorku boru i eteru dietylowego (0,17 ml), usunięto kąpiel chłodzącą i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Wytworzoną mieszaninę przemyto rozcień czonym kwasem solnym i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (x2). Połączone roztwory organiczne przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4), odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:eter (2:1) w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju.
δ (CDCl3): 1,45 (t, 3H), 1,80 (t, 1H), 2,20 (dd, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,85 (q, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,70 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 504,9; dla C15H11Br2Cl2F3N2+H obliczono 504,87.
P r z y k ł a d 41
4-(2,2-Dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-(2-hydroksyprop-2-ylo)pirazol
Do chłodzonej lodem i poddawanej mieszaniu mieszaniny 3,0 M roztworu jodku metylomagnezowego (0,21 ml) i bezwodnego eteru (5 ml) dodano w atmosferze azotu roztwór tytułowego związku z przykładu 38 (0,30 g) w eterze (5 ml), utrzymują c temperaturę reakcji poniż ej 2°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, a następnie ogrzewano ją w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę , pozostawiono do ozię bienia i wlano do poddawanej mieszaniu mieszaniny stężonego kwasu solnego (2 ml) i lodu (10 g). Po ekstrakcji eterem (x3), przemyciu połączonych ekstraktów solanką, wysuszeniu (MgSO4) i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano surowy produkt, który poddano krystalizacji z toluenu i otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 132,1-132,7°C.
δ (CDCl3): 1,80 (s, 6H), 1,82 (t, 1H), 2,20 (dd, 1H), 2,55 (s, 1H), 3,05 (dd, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,70 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 534,4; dla C16H13Br2Cl2F3N2O+H obliczono 534,88.
P r z y k ł a d 42
4-(2,2-Dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-(prop-2-ylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu tytułowego zwią zku z przykładu 41 (0,115 g) w dichlorometanie (5 ml), w temperaturze około -75°C dodano trietylosilanu (0,14 ml), utrzymując temperaturę reakcji poniżej -70°C. Następnie dodano kompleksu trójfluorku boru i eteru dietylowego (0,11 ml) i utrzymywano mieszaninę reakcyjną w temperaturze około -70°C przez 2,5 godziny, przed dopuszczeniem do ogrzania się jej do temperatury pokojowej. Po dalszych 24 godzinach, mieszaninę przemyto rozcieńczonym kwasem solnym i fazę wodną wyekstrahowano eterem (x2). Połączone roztwory organiczne przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:eter (4:1) i otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju.
δ (CDCl3): 1,40 (d, 6H), 1,80 (t, 1H), 2,20 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 3,20 (sept., 1H), 7,15 (s, 1H), 7,70 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 518,4; dla C16H13Br2Cl2F3N2+H obliczono 518,89.
P r z y k ł a d 43
4-(2,2-Dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-formylopirazol
Do chłodzonego lodem i poddawanego mieszaniu roztworu związku tytułowego z przykładu 2 (0,50 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (15 ml) wkroplono w ciągu 5 minut 1M roztwór wodorku diizobutyloglinowego w heksanie (1,5 ml). Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną potraktowano dodatkową ilością (2,25 ml) roztworu wodorku, mieszano ją przez 18 godzin i wlano do zakwaszonego wodnego
PL 190 926 B1 roztworu metanolu. Mieszaninę tę wyekstrahowano eterem (x2), połączone ekstrakty przemyto kolejno wodą i solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:octan etylu (9:1) i uzyskując związek tytułowy w postaci oleju.
δ (CDCl3): 1,80 (dd, 1H), 2,28 (dd, 1H), 3,32 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 10,19 (s, 1H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 504,7; dla C14H7Br2Cl2F3N2O+H obliczono 504,83.
P r z y k ł a d 44
4-(2,2-Dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-difluororaetylopirazol W trakcie mieszania do roztworu zwią zku tytułowego z przykładu 43 (0,20 g) w dichlorometanie (5 ml) dodano trifluorek dietyloaminosiarki (0,13 g). Po 3 godzinach stania w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem, przemyto wodą (x2), wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:octan etylu (19:1) i uzyskują c zwią zek tytułowy w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 99-101°C.
δ (CDCl3): 1,85 (t, 1H), 2,25 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 6,87 (t, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 526,5; dla C14H7Br2Cl2F5N2+H obliczono 526,84.
P r z y k ł a d 45
4-(2,2-Dibromocyklopropylo)-3-dichlorometylo-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol W trakcie mieszania do roztworu zwią zku tytułowego z przykładu 43 (0,20 g) w eterze (10 ml) dodano pięciochlorek fosforu (0,17 g). Po 24 godzinach dodano więcej pięciochlorku fosforu (0,17 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 24 godziny, przed odparowaniem pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie pozostałości metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mieszaniny heksan:octan etylu (19:1), doprowadziło do otrzymania związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 87-89°C.
δ (CDCl3): 1,90 (t, 1H), 2,29 (dd, 1H), 3,12 (dd, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,72 (s, 2H). MS (APCl): M/Z [M+H] 559,2; dla C14H7Br2Cl4F3N2+H obliczono 558,78.
P r z y k ł a d 46
3-Cyjano-4-(2,2-dibromocyklopropylo)-1-(2,4,6-trichlorofenylo)pirazol
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 61 (2,0 g), 96% bromoforu stabilizowanego 1 do 3% etanolu (6,5 ml), wodorotlenku sodu (1,0 g), wody (1,0 ml), etanolu (0,14 ml), dichlorometanu (6,5 ml) i chlorku benzylotrietyloamoniowego (80 mg) mieszano intensywnie w trakcie nieznacznego ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w około 40°C przez 6 godzin, następnie w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i ponownie w temperaturze około 40°C przez 6 godzin. Nastę pnie dodano dodatkową ilość wodorotlenku sodu (0,3 g), wody (0,6 ml) i soli czwartorzędowego amoniowego katalizatora (130 mg) i mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano w temperaturze około 40°C przez 6 godzin, a nastę pnie w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Dodano więcej katalizatora (100 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze około 40°C przez 6 godzin, a następnie w temperaturze pokojowej przez 66 godzin. Dodano jeszcze więcej katalizatora (100 mg) i więcej dichlorometanu (2,0 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze około 40°C przez 6 godzin, w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, w temperaturze około 40°C przez 7 godzin, w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, w temperaturze około 40°C przez 7 godzin i w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. W końcu dodano więcej 96% bromoformu (3,0 ml), 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (0,5 ml), dichlorometanu (3,0 ml) i katalizatora (150 mg) i wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 tydzień , nastę pnie podzielono ją pomiędzy dichlorometan (100 ml) i wodę (50 ml). Oddzieloną fazę organiczną przemyto wodą (50 ml), wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując czarną substancję gumiastą, którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (100 g), stosując jako eluenty heksan, a następnie mieszaninę heksan:eter:dichlorometan (8:1:1) i uzyskując związek tytułowy w postaci bardzo blado-żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 164°C.
δ (CDCl3): 2,02 (t, 1H), 2,34 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,51 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 484,6; dla C13H6Br2Cl3N3 + NH4 obliczono 484,8.
P r z y k ł a d 47
3-Cyjano-4-(2,2-dichlorocyklopropylo)-1-(2,4,6-trichlorofenylo)pirazol
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 61 (2,0 g), chloroformu (6,0 ml), wodorotlenku sodu (1,0 g), wody (1,0 ml), etanolu (0,2 ml), dichlorometanu (6,5 ml) i chlorku benzylotrietyloamoniowego (150 mg) mieszano intensywnie w temperaturze około 40°C przez 66 godzin. Następnie dodano do22
PL 190 926 B1 datkową ilość wodorotlenku sodu (0,5 g), wody (1,0 ml), dichlorometanu (4 ml) i soli czwartorzędowego amoniowego katalizatora (180 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze około 40°C przez 90 godzin. Dodano jeszcze więcej katalizatora (150 mg), dichlorometanu (5,0 ml), 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (0,5 ml) i chloroformu (3,0 ml) i wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze około 36°C przez 10 dni, następnie podzielono ją pomiędzy dichlorometan (100 ml) i wodę (50 ml). Oddzieloną fazę organiczną przemyto wodą (50 ml), wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując czarną substancję gumiastą, którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (80 g), z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:eter:dichlorometan (8:1:1) i uzyskując związek tytułowy w postaci bladożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 157,8°C.
δ (CDCl3): 1,85 (t, 1H), 2,19 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,52 (s, 2H). MS (termorozpylanie): [M/Z+NH4] 396,8; dla C13H6Cl5N3 +NH4 obliczono 396,9.
P r z y k ł a d 48
5-Amino-3-cyjano-4-(2,2-dichlorocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenylo)pirazol Intensywnie mieszaną mieszaninę 5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenylo)-4-etenylopirazolu (WO-A-97/07102; 0,50 g), chloroformu (3,0 ml), roztworu wodorotlenku sodu (0,25 g) w wodzie (0,25 ml), etanolu (2 krople), dichlorometanu (2,0 ml) i chlorku benzylotrietylamoniowego (25 mg) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin, następnie dodano więcej chloroformu (3,0 ml) i soli czwartorzędowego katalizatora amoniowego (25 mg) i mieszanie w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin kontynuowano przez 78 godzin. Dodano jeszcze więcej chloroformu (3,0 ml) i katalizatora (25 mg) i powstałą mieszaninę mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 dni, po czym podzielono ją pomiędzy dichlorometan (30 ml) i wodę (30 ml). Oddzieloną fazę organiczną przemyto wodą (2x20 ml), nasyconą solanką (20 ml), wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując ciemnobrązowy olej. Surowy materiał oczyszczono w następujący sposób: (i) wstępna absorpcja na żelu krzemionkowym (1,5 g), przy użyciu dichlorometanu jako rozpuszczalnika, z następującą po tym chromatografią kolumnową na żelu krzemionkowym (20 g), z zastosowaniem jako eluentu mieszaniny heksan:octan etylu (7:3); (ii) HPLC z odwróconymi fazami na krzemionce C18, z zastosowaniem jako eluentu mieszaniny acetonitryl:woda (70:30); oraz (iii) dalsza HPLC z odwróconymi fazami na krzemionce C18, z zastosowaniem jako eluentu mieszaniny acetonitryl:metanol:woda (50:10:40). Otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej o barwie zbliżonej do białej i o temperaturze topnienia 90-95°C.
δ (CDCl3): 2,23 (m, 2H), 2,56 (t, 1H), 3,84 (br.s, 2H), 7,83 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 487,3; C13H7Cl4F5N4S + H obliczono 486,9.
P r z y k ł a d 49
3-Cyjano-4-(2,2-dichlorocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenylo)pirazol Reakcję przeprowadzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 48, wykorzystując jako materiał wyjściowy 3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenylo)-4-etenylopirazol (WO-A-97/07102). Surowy ciemno brązowy olej oczyszczano w sposób następujący: (i) wstępna absorpcja na żelu krzemionkowym (1,5 g), przy użyciu dichlorometanu jako rozpuszczalnika, z następującą po tym chromatografią kolumnową na żelu krzemionkowym (15 g), z zastosowaniem jako eluentu mieszaniny heksan:eter:dichlorometan (8:1:1); (ii) rozcieranie powstałego bladożółtego oleju z eterem diizopropylowym, z następującą po tym filtracją i odparowaniem pod zmniejszonym ciśnieniem, dającym żółty olej zestalający się podczas stania; (iii) HPLC z odwróconymi fazami na krzemionce C18, z zastosowaniem jako eluentu mieszaniny acetonitryl:woda (70:30); (iv) dalsza HPLC z odwróconymi fazami na krzemionce C18 przemytej heksanem, z zastosowaniem jako eluentów heksanu, a następnie dichlorometanu; oraz (v) rozpuszczenie powstałego oleju w metanolu, dodanie wody do wystąpienia zmętnienia i następujące po tym schłodzenie mieszaniny. Otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 78-80°C.
δ (CDCl3): 1,87 (t, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,93 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 489,1; dla C13H6Cl4F5N3S + NH4 obliczono 488,9.
Przepis 1
5-Amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodopirazol W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazolu (EP-A-0295117; 5,0 g) w acetonitrylu (60 ml) w temperaturze pokojowej dodano porcjami w czasie 5 minut N-jodosukcynimid (3,52 g). Po 1-godzinnym mieszaniu, mieszaninę reakcyjną
PL 190 926 B1 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt (8,2 g), który - mimo zawierania sukcynimidu - może być wykorzystywany bez dalszego oczyszczania.
Jeśli jest to pożądane, oczyszczanie może być dokonane przez podzielenie surowego produktu pomiędzy dichlorometan i wodę, oddzielenie i wysuszenie (MgSO2) fazy organicznej i odparowanie jej pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie ucieranie wytworzonej żółtej substancji stałej z heksanem, prowadzące do uzyskania związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 213°C (rozkład).
Przepis 2
5-Amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etenylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu związku tytułowego z przepisu 1 (2,0 g) w dimetyloformamidzie (10 ml) w temperaturze pokojowej dodano tri-n-butylo(winylo)cynę (4,25 g) i tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0) (0,3 g) i wytworzoną mieszaninę ogrzewano w 75°C przez 1 godzinę, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez dalsze 60 godzin, przed rozcieńczeniem wodą. Mieszaninę wyekstrahowano eterem i połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt (6,0 g) w postaci czarnego oleju, który był oczyszczany metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (200 g), z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:dichlorometan (1:1) i uzyskując tytułowy związek w postaci źółtobrązowej substancji stałej o temperaturze topnienia 186-187°C.
δ (CDCl3): 3,85 (s, 2H), 5,41 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 7,80 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 347,0; dla C13H7Cl2F3N4+H obliczono 347,0.
Przepis 3
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodopirazol
W trakcie mieszania do roztworu związku tytułowego z przepisu 1 (90 g) w tetrahydrofuranie (720 ml) w temperaturze 65°C i w czasie 30 minut dodano azotyn t-butylu (144 ml). Po 3 godzinach utrzymywania w temperaturze 65°C, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia i odparowano ją pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizowano z propanolu, uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 83-84°C.
δ (CDCl3): 7,70 (s, 1H), 7,79 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 448,8; dla C11H3Cl2F3lN3+NH4 obliczono 448,9.
Przepis 4
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenyl)-4-etenylopirazol
Roztwór związku tytułowego z przepisu 3 (58 g), tri-n-butylo(winylo)cyny (116 ml) i tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (3,5 g) w dimetyloformamidzie (350 ml) mieszano w 75°C przez 3 godziny, po czym pozostawiono go do oziębienia. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy eter (600 ml) i wodę (600 ml), fazę organiczną przemyto kolejno wodą (x5) i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystalizacja pozostałości z propan-2-olu doprowadziła do uzyskania związku tytułowego, w postaci bladobrązowej substancji stałej o temperaturze topnienia 75-76°C.
δ (CDCl3): 5,50 (d, 1H), 5,94 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,77 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 349,5; dla C13H6Cl2F3N3+NH4 obliczono 349,02.
Przepis 5
5-Amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenylo)-4-jodopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenylo)pirazolu (WO-A-93/06089; 18,95 g) w acetonitrylu (100 ml) w temperaturze pokojowej dodano w czterech porcjach i w czasie 5 minut N-jodosukcynimid (11,5 g). Po dalszych 15 minutach mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałą substancję stałą potraktowano mieszaniną dichlorometanu i wody. Materiał nierozpuszczalny oddzielono przez przesączenie i rozpuszczono w octanie etylu, po czym roztwór ten wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 253°C.
δ (CDCl3): 3,94 (br.s, 2H), 7,92 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 521,9; dla C10H4Cl2F5IN4S+NH4 obliczono 521,88.
Przepis 6
5-Amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenylo)-4-etenylopirazol
W trakcie mieszania do odgazowanego roztworu związku tytułowego z przepisu 5 (5,05 g) i tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (0,175 g) w dimetyloformamidzie (32 ml) w temperaturze pokojowej dodano tri-n-butylo(winylo)cynę (4,5 ml) i wytworzoną mieszaninę ogrzewano do 70°C przez 30 minut.
PL 190 926 B1
Po dalszej 1 godzinie w 70°C, dodano tri-n-butylo(winylo)cynę (4,5 ml) i tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (0,175 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 70°C przez 1 godzinę, po czym odparowano ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy eter i wodę, oddzieloną fazę organiczną połączono z eterowymi ekstraktami fazy wodnej, przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując brązową pastę, którą utarto z heksanem. Otrzymaną brązową substancję stałą potraktowano octanem etylu, mieszaninę przesączono, przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przekrystalizowano z toluenu, uzyskując związek tytułowy w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 227-228°C.
δ (CDCl3): 3,86 (s, 2H), 5,41 (d, 1H), 5,68 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 7,92 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 405,1; dla C12H7Cl2F5N4S+H obliczono 404,98.
Przepis 7
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenyo)-4-jodopirazol
W trakcie mieszania do roztworu związku tytułowego z przepisu 5 (2,5 g) w tetrahydrofuranie (35 ml) wkroplono w czasie 30 minut roztwór azotynu t-butylu (3,1 g) w tetrahydrofuranie (15 ml) i mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystalizacja pozostałości z propan-2-olu doprowadziła do uzyskania związku tytułowego, w postaci różowawej substancji stałej o temperaturze topnienia 179-180°C.
δ (CDCl3): 7,66 (s, 1H), 7,90 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 506,4; dla
C10H3Cl2F5IN3S + NH4 obliczono 506,87.
Przepis 8
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenylo)-4-etenylopirazol
W trakcie mieszania do odgazowanego roztworu związku tytułowego z przepisu 7 (1,23 g) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) (0,09 g) w dimetyloformamidzie (32 ml) w temperaturze pokojowej dodano tri-n-butylo(winylo)cynę (4,2 ml) i wytworzoną mieszaninę ogrzewano w 70°C przez 1,5 godziny, przed odparowaniem jej pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z heksanem i powstałą substancję stałą rozpuszczono w dichlorometanie i poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (60 g), przy zastosowaniu jako eluentów heksanu, a następnie mieszaniny heksan:dichlorometan (80:20), co doprowadziło do uzyskania związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 156°C.
δ (CDCl3): 5,50 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,92 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 406,8; dla C12H6Cl2F5N3S+NH4 obliczono 406,99.
Przepis 9
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-formylopirazol
Roztwór związku tytułowego z przepisu 4 (0,1 g), 2,5% wagowo roztworu tetratlenku osmu w tbutanolu (50 μθ i N-tlenku 4-metylomorfoliny (0,005 g) w 90% wodnym roztworze acetonu (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie dodano meta nadjodan sodowy (0,005 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 16 godzin, po czym odparowano ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy eter i nasycony roztwór kwaśnego węglanu sodu, fazę wodną oddzielono i wyekstrahowano eterem, połączone ekstrakty wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (5 g), stosując jako eluent dichlorometan i uzyskując związek tytułowy w postaci beżowej substancji stałej o temperaturze topnienia 167,5-168,5°C.
δ (CDCl3): 7,80 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 10,08 (s, 1H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 351,3; dla C12H4Cl2F3N3O+NH4 obliczono 351,0.
Przepis 10
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(2-metylopropen-1-ylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu jodku prop-2-ylotrifenylofosfoniowego (0,97 g) w bezwodnym eterze (10 ml) w temperaturze pokojowej dodano 2,5M roztwór n-butylolitu w heksanie (0,9 ml), co spowodowało powstanie ciemnoczerwonego roztworu. Następnie dodano roztwór związku tytułowego z przepisu 9 (0,6 g) w eterze (20 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, przemyto wodą (20 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent dichlorometan i uzyskując związek tytułowy w postaci bladobrązowej substancji stałej o temperaturze topnienia 72-74°C.
δ (CDCl3): 1,90 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 6,17 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,77 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 360,2; dla C15H10Cl2F3N3+NH4 obliczono 360,03.
PL 190 926 B1
Przepis 11
5-Amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trimetylosilyloetynylopirazol W trakcie mieszania do roztworu związku tytułowego z przepisu 1 (6,96 g) w mieszaninie trietyloaminy (30 ml) i dimetyloformamidu (6 ml) w temperaturze pokojowej dodano trimetylosililoacetylen (3 ml), jodek miedziawy (150 mg) i chlorek bis(trifenylofosfina)palladu(II) (300 mg) i wytworzoną mieszaninę ogrzewano w 50-60°C przez 1 godzinę. Następnie dodano więcej trimetylosilyloacetylenu (0,3 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano 30 minut w 50-60°C, po czym pozostawiono ją do ochłodzenia i rozcieńczono wodą (250 ml). Mieszaninę wyekstrahowano eterem (250 ml), dla ułatwienia rozdzielenia stosując solankę, i fazę wodną oddzielono i wyekstrahowano eterem (250 ml). Połączone ekstrakty eterowe wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując gumiastą substancję (4,67 g), którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:dichlorometan (1:1), po czym krystalizowano otrzymany materiał z mieszaniny heksanu i eteru, uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 181-182°C.
δ (CDCl3): 0,20 (s, 9H), 4,10 (br.s, 2H), 7,70 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 434,2; dla C16H13Cl2F3N4Si+NH4 obliczono 434,0.
Przepis 12
5-Amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etynylopirazol W trakcie mieszania do roztworu zwią zku tytułowego z przepisu 11 (2,0 g) w metanolu (30 ml) dodano węglan potasowy (1,0 g). Po 10 minutach pozostawania w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy eter (100 ml) i wodę (100 ml), fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką (100 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent dichlorometan, po czym otrzymany materiał krystalizowano z eteru, uzyskując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 215-216°C.
δ (CDCl3): 3,49 (s, 1H), 4,20 (br.s, 2H), 7,80 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 362,4; dla C13H5Cl2F3N4+NH4 obliczono 362,0.
Przepis 13
4-Acetylo-5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol W trakcie mieszania do roztworu zwią zku tytułowego z przepisu 12 (0,345 g) w acetonitrylu (5 ml) dodano kwas p-toluenosulfonowy (0,5 g). Po 2 godzinach pozostawania w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy eter (100 ml) i wodę (100 ml), fazę organiczną oddzielono, przemyto kolejno wodnym nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (40 g), z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:dichlorometan (1:10) i uzyskując związek tytułowy w postaci białej, krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 200-201°C.
δ (CDCl3): 2,65 (s, 3H), 5,83 (br.s, 2H), 7,82 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 380,4; dla C13H7Cl2F3N4O+NH4 obliczono 380,03.
Przepis 14
4-Acetylo-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol W trakcie mieszania do roztworu zwią zku tytułowego z przepisu 13 (0,4 g) w tetrahydrofuranie (2 ml) wkroplono azotyn t-butylu (0,0262 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 30 minut w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i podano ją na kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym (1,0 g). Wymywanie tetrahydrofuranem doprowadziło do uzyskania białej substancji stałej o temperaturze topnienia 166-168°C.
δ (CDCl3): 2,67 (s,3H), 7,80 (s, 2H), 8,12 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 365,0; dla C13H6Cl2F3N3S+NH4 obliczono 365,02.
Przepis 15
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(1-metyloetenylo)pirazol W trakcie mieszania do zawiesiny bromku metylotrifenylofosfoniowego (0,565 g) w bezwodnym eterze (10 ml) dodano 2,5M roztwór n-butylolitu w tetrahydrofuranie (0,64 ml), co doprowadziło do powstania żółtego roztworu, do którego dodano roztwór związku tytułowego z przepisu 14 (0,5 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 30°C przez 4 godziny, pozostawiono do ochłodzenia i podzielono pomiędzy eter (100 ml) i nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodu (100 ml). Organiczną fazę oddzielono, wysuszono i odparowano pod zmniejszonym
PL 190 926 B1 ciśnieniem, po czym pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:dichlorometan (1:9) i uzyskując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 129-130°C.
δ (CDCl3): 2,16 (s, 3H), 5,29 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,88 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 362,9; dla C14H8Cl2F3N3+NH4 obliczono 363,04.
Przepis 16
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenylo)-4-(2-jodo-1-metoksyetylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu zwią zku tytułowego z przepisu 8 (0,5 g) w metanolu (10 ml) dodano tlenek rtęciowy (0,325 g) i jod (0,381 g), wytworzoną mieszaninę ogrzewano w warunkach powrotu skroplin 3 godziny, pozostawiono ją do oziębienia i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent dichlorometan i uzyskując związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 92-94°C.
δ (CDCl3): 3,46 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 4,49 (t, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,78 (s, 2H).
Przepis 17
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenylo)-4-(1-metoksyetenylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu związku tytułowego z przepisu 16 (0,2 g) w toluenie (10 ml) dodano 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,064 g). Po 18 godzinach pozostawania w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono pozostałość metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluenty heksan, a następnie mieszaninę heksan:dichlorometan (1:5), uzyskując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 116-118°C.
δ (CDCl3): 3,75 (s, 3H), 4,45 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 7,78 (s,2H+1H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 362,1; dla C14H8Cl2F3N3S+H obliczono 362,01.
Przepis 18
Sól litowa N-[3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol-4-ilometylideno]-N'-(4-metylofenylosulfonylo)hydrazyny
Roztwór związku tytułowego z przepisu 9 (0,333 g) i p-toluenosulfonylohydrazyny (0,186 g) w tetrahydrofuranie mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut i dodano aktywowane sita molekularne 3A (2 granulki, ok. 0,011 g). Mieszaninę oziębiono do -78°C w atmosferze azotu i w czasie 3 minut dodano 2,5 M roztwór n-butylolitu w heksanie (0,4 ml). Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej, przesączono ją i przesącz potraktowano heksanem (40 ml). Wytworzony biały osad oddzielono przez przesączenie i wysuszono, uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej.
δ (DMSO d6): 2,28 (s, 3H), 7,10 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,28 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 507,8; dla C19H11Cl2F3N5O2SLi+H obliczono 508,02.
Przepis 19
5-Amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-metylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylohydrazyny (15,0 g) w etanolu (100 ml) dodano 3-aminokrotononitryl (5,0 g) i wytworzony roztwór potraktowano stężonym kwasem siarkowym (1,0 ml), powodując powstanie białego osadu. Mieszaninę ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin, następnie pozostawiono ją do ochłodzenia i mieszano przez dalsze 18 godzin w temperaturze pokojowej. Cykl ten powtórzono i dodano więcej stężonego kwasu siarkowego (4 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 8 godzin, następnie pozostawiono ją do ochłodzenia, mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzony pomarańczowy olej podzielono pomiędzy dichlorometan (100 ml) i wodę (100 ml), fazę organiczną wysuszono, pozostawiono w temperaturze pokojowej na 18 godzin i przesączono, w celu usunięcia białej substancji stałej. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pomarańczowy olej, który utarto z gorącym heksanem. Po oziębieniu z heksanowego roztworu wydzielił się żółty olej, wolno krystalizujący z wytworzeniem związku tytułowego, w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 80-83°C. Stwierdzono: C, 42,73; H, 2,62; N, 13,58. C11H8Cl2F3N3 obliczono C, 42,61; H, 2,60; N, 13,55%.
δ (CDCl3): 2,25 (s, 3H), 3,48 (br.s, 2H), 5,52 (s, 1H), 7,70 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M] 310,0; dla obliczono 310,12.
PL 190 926 B1
Przepis 20
5-Amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodo-3-metylopirazol W trakcie mieszania do roztworu zwią zku tytułowego z przepisu 19 (9,0 g) w acetonitrylu (200 ml) dodano w temperaturze pokojowej N-jodosukcynimid (5,5 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, pozostawiono w temperaturze pokojowej na 18 godzin i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wyekstrahowano gorącym heksanem, zebrano i wysuszono osad otrzymany z oziębionego roztworu heksanowego, uzyskując związek tytułowy w postaci stałej substancji o barwie zbliżonej do białej i o temperaturze topnienia 116-118°C.
δ (CDCl3): 2,24 (s, 3H), 3,68 (br.s, 2H), 7,74 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 435,8; dla C11H7Cl2F3IN2S+H obliczono 435,91.
Przepis 21
1-(2,6-Dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodo-3-metylopirazol W trakcie mieszania do roztworu zwią zku tytułowego z przepisu 20 (2,85 g) w tetrahydrofuranie (35 ml) w temperaturze 0°C wkroplono azotyn t-butylu (2,33 ml). Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej, następnie ogrzewano ją w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:dichlorometan (1:1) i uzyskując żółty olej, który dalej oczyszczano w podobny sposób, z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:dichlorometan (2:1). W ten sposób otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 118,5-119,4°C.
δ (CDCl3): 2,18 (s, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,70 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 420,5; dla C11H6Cl2F3IN2+H obliczono 420,90.
Przepis 22
1-(2,6-Dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etenylo-3-metylopirazol W trakcie mieszania do roztworu zwią zku tytułowego z przepisu 21 (2,06 g) w dimetyloformamidzie (25 ml) dodano tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0) (0,1 g) i tri-n-butylo(winylo)cynę (2 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 70°C przez 2 godziny, po czym odparowano ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy eter i wodę, fazę wodną oddzielono i wyekstrahowano eterem (x2) i połączone roztwory organiczne przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:eter (9:1), po czym zastosowano HPLC z odwróconymi fazami na krzemionce C18, przy uż yciu jako eluentu mieszaniny acetonitryl:woda:metanol (40:50:10). W wyniku tych operacji otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 68,1-68,7°C.
δ (CDCl3): 2,44 (s, 3H), 5,24 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 321,1; dla C13H9Cl2F3N2+H obliczono 321,02.
Przepis 23
1-(2,6-Dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3,5-dimetylopirazol W trakcie mieszania do roztworu 2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylohydrazyny (0,245 g) w etanolu (4,5 ml) w temperaturze pokojowej dodano pentan-2,4-dion (0,100 g), a następnie lodowaty kwas octowy (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, po czym odparowano ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent dichlorometan i uzyskując początkowo bezbarwny olej, który krystalizował po usunięciu rozpuszczalnika in vacuo. W ten sposób otrzymano tytułowy związek (0,265 g) o temperaturze topnienia 87-89°C.
δ (CDCl3): 2,10 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 6,07 (s, 1H), 7,72 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M] 309,0; dla Cl2H9Cl2F3N2 obliczono 309,12.
Przepis 24
1-(2,6-Dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3,5-dimetylo-4-jodopirazol W trakcie mieszania do roztworu zwią zku tytułowego z przepisu 23 (0,218 g) w acetonitrylu (3 ml) w temperaturze pokojowej wkroplono N-jodosukcynimid (0,158 g) w acetonitrylu (3 ml). Po dalszych 27 godzinach mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (5 g), stosując jako eluent dichlorometan i uzyskując związek tytułowy w postaci żółtego oleju.
PL 190 926 B1 δ (CDCl3): 2,11 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 7,73 (s,2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 435,0; dla C12H8C12F3IN2+H obliczono 434,91.
Przepis 25
1-(2,6-Dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3,5-dimetylo-4-etenylopirazol
Roztwór związku tytułowego z przepisu 24 (1,0 g), tri-n-butylo(winylo)cyny (2 ml) i tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (0,1 g) w dimetyloformamidzie (10 ml) mieszano w 75°C przez 2 godziny, po czym w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną kolejno mieszano w 75°C przez 2 godziny, potraktowano tri-n-butylo(winylo)cyną (2 ml), mieszano w 75°C przez 2 godziny, potraktowano tetrakis(trifenylofosfina)palladem(0) (0,1 g), mieszano w 75°C przez 2 godziny i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy dichlorometan i wodę, oddzielono fazę organiczną, przemyto ją kolejno wodą (x2) i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzony surowy produkt zaadsorbowano na żelu krzemionkowym (20 g) i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (150 g), stosując gradient elucji heksan:dichlorometan (100:0 do 0:100) i otrzymując w ten sposób związek tytułowy w postaci żółtego oleju.
δ (CDCl3): 2,11 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 5,23 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 7,71 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 335,1; dla C14H11Cl2F3N2+H obliczono 335,03.
Przepis 26
5-Amino-4-jodo-3-metyl-1-(2,4,6-trichlorofenylo)pirazol
Mieszany roztwór 5-amino-3-metylo-1-(2,4,6-trichlorofenylo)pirazolu (WO-A-94/13643; 35 g) i N-jodosukcynimidu (29 g) w acetonitrylu (450 ml) ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną po-zostawiono do oziębienia i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i roztwór przemyto kolejno wodnym roztworem tiosiarczanu sodu, wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzoną, ciemno zabarwioną substancję stałą roztarto z heksanem, uzyskując związek tytułowy w postaci bladopomarańczowej substancji stałej o temperaturze topnienia 135-137°C.
δ (CDCl3): 2,25 (s, 3H), 3,67 (br.s, 2H), 7,49 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 401,4; dla C10H7Cl3IN3+H obliczono 401,88.
Przepis 27
4-jodo-3-metylo-1-(2,4,6-trichlorofenylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu związku tytułowego z przepisu 26 (18,11 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (120 ml), utrzymywanego w trakcie łagodnego ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, wkroplono azotyn t-butyl (12 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluenty heksan, a następnie mieszaninę heksan:octan etylu (19:1) i uzyskując związek tytułowy w postaci pomarańczowej substancji stałej o temperaturze topnienia 97-99°C.
δ (CDCl3): 2,36 (s, 3H), 7,47 (s, 2H), 7,48 (s, 1H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 386,9; dla C10H6Cl3IN2+H obliczono 386,87.
Przepis 28
4-Etenylo-3-metylo-1-(2,4,6-trichlorofenylo)pirazol
Roztwór związku tytułowego z przepisu 27 (16,62 g), tri-n-butylo(winylo)cyny (27,27 g) i tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (0,6 g) w bezwodnym dimetyloformamidzie (100 ml) mieszano w 75°C przez 2,5 godziny. Następnie dodano dodatkową ilość tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) (0,6 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 75°C przez dalsze 2 godziny, a następnie odparowano ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluenty heksan, a następnie mieszaninę heksan:octan etylu (99:1) i uzyskując związek tytułowy w postaci bladożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 71-73°C.
δ (CDCl3): 2,40 (s, 3H), 5,19 (d, 1H), 5,49 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,50 (s, 1H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 287,0; dla Cl2H9Cl3N2+NH4 obliczono 286,99.
Przepis 29
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluoroacetylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluoroacetylopirazolu (JP-A-8-311036; 30 g) w tetrahydrofuranie (250 ml) wkroplono azotyn t-butylu (12,45 ml) i mieszaninę mieszano w 55°C przez 16 godzin. Dalsze ilości dodawanego azotynu t-butylu i następujące po tym okresy mieszania w 55°C były następujące: 9 ml/7 godzin, 6 ml/16 godzin,
PL 190 926 B1 ml/6 godzin, 4,75 ml/16 godzin, 6 ml/6 godzin i 3,5 ml/22 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym połączono pozostałość z pozostałościami otrzymanymi w trzech identycznych procedurach. Oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (1 kg), przy stosowaniu jako eluentów mieszaniny heksan:dichlorometan (6:4), a następnie dichlorometan, doprowadziło do uzyskania żółtego oleju, z którego przy ucieraniu z heksanem (3x50 ml), a następnie dichlorometanem (100 ml) otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 124-125°C.
δ (CDCl3): 7,83 (s, 2H), 8,30 (s, 1H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 401,7; dla Cl3H3Cl2F6N3O+H obliczono 401,96.
Przepis 30
3-Cyjano-1-(2,6)-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(3,3,3-trifluoropropen-2-ylo)pirazol W trakcie mieszania do roztworu jodku metylotrifenylofosfoniowego (111 mg) w tetrahydrofuranie (6 ml) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu wkroplono 2,5M roztwór n-butylolitu w heksanie (0,11 ml). Wytworzony czerwono-brązowy roztwór wkroplono w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu oraz w trakcie mieszania do roztworu tytułowego związku z przepisu 29 (100 mg) w tetrahydrofuranie (1 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Następnie dodano wody (30 ml), przeprowadzono ekstrakcję eterem (50 ml), organiczny ekstrakt wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (10 g), z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:dichlorometan (1:1) i uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 103-104°C.
δ (CDCl3): 6,20 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,80 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 399,8; dla C14H5Cl2F6N3+H obliczono 400,0.
Przepis 31
3-Cyjano-1-(2, 6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(3-trifluorometylo-1-pirazolin-3-ylo)pirazol W trakcie mieszania do roztworu związku tytułowego z przepisu 30 (27 g) w eterze (150 ml) w temperaturze pokojowej dodano powoli roztwór diazometanu (40 mmoli) w eterze (100 ml) i mieszaninę mieszano przez 40 minut. Następnie dodano powoli dodatkową ilość diazometanu (50 mmoli) w eterze (150 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez dalsze 16 godzin. Nadmiar diazometanu oddestylowano, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia.
δ (CDCl3): 2,23 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 7,78 (s, 2H), 8,15 (s, 1H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 458,8; dla C15H7Cl2F6N5+NH4 obliczono 459,0.
Przepis 32
-Chloro-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodopirazol W trakcie mieszania do ziębionego lodem roztworu związku tytułowego z przepisu 1 (1,0 g) w acetonitrylu (15 ml) wkroplono około 1 M roztwór chlorku nitrozylu w dichlorometanie (2,7 ml), następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez 10 minut i odparowano ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:toluen (2:1) i uzyskując tytułowy związek w postaci bladopomarańczowej substancji stałej o temperaturze topnienia 115,7-116,3°C.
δ (CDCl3): 7,80 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 466,0; dla C11H2Cl3F3IN3+H obliczono 465,84.
Przepis 33
5-Chloro-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etenylopirazol W trakcie mieszania do roztworu związku tytułowego z przepisu 32 (6,0 g) w dimetyloformamidzie (75 ml) w temperaturze pokojowej dodano tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (0,448 g), po czym 5 minut później wkroplono tri-n-butylo(winylo)cynę (11,3 ml). Wytworzoną mieszaninę ogrzewano w 70°C przez 18 godzin, po czym odparowano ją pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy eter i wodę. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluenty heksan, a następnie mieszaninę heksan:dichlorometan (2:1), a następnie przez krystalizację z heksanu, z uzyskaniem związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 69,8-70,4°C.
δ (CDCl3): 5,61 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 7,80 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 383,1; dla C13H5Cl3F3N3+NH4 obliczono 382,98.
PL 190 926 B1
Przepis 34
5-Amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometyloenylo)-4-jodo-3-trifluorometylopirazol
Związek ten otrzymano z 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-trifluorometylopirazolu (WO-A-87/03781), w sposób analogiczny do opisanego w przepisie 1. Otrzymany związek miał postać substancji stałej o barwie zbliżonej do białej i o temperaturze topnienia 126°C.
δ (CDCl3): 3,90 (br.s, 2H), 7,80 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 490,2; dla C11H4Cl2F6IN3+H obliczono 489,88.
Przepis 35
1- (2,6-Dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodo-3-trifluorometylopirazol
Związek ten otrzymano z tytułowego związku z przepisu 34, w sposób analogiczny do opisanego w przepisie 3, w postaci oleju zestalającego się podczas stania. Krystalizacja z propan-2-olu doprowadziła do otrzymania tytułowego związku w postaci żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 109-112°C. Stwierdzono: C, 27,87; H, 0,69; N, 6,15. C11H4Cl2F6IN3+H obliczono C, 27,82; H, 0,64; N, 5,90%.
δ (CDCl3): 7,70 (s, 1H), 7,77 (s, 2H).
Przepis 36
1-(2,6-Dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etenylo-3-trifluorometylopirazol
Związek ten otrzymano z tytułowego związku z przepisu 35, w sposób analogiczny do opisanego w przepisie 4, z wyjątkiem tego, że surowy produkt krystalizowano z heksanu i dalej oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent eter, po czym zastosowano HPLC z odwróconymi fazami na krzemionce C18, przy użyciu jako eluentu mieszaniny acetonitryl:metanol:woda (40:10:50). Otrzymany materiał krystalizowano z propan-2-olu, uzyskując związek tytułowy w postaci jasnożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 95-98°C.
δ (CDCl3): 5,39 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,81 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 391,9; dla C13H6Cl2F6N2+NH4 obliczono 392,02.
Przepis 37
5-Amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-fenylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu benzoiloacetonitrylu (0,145 g) w etanolu (8 ml) dodano roztwór 2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylohydrazyny (0,245 g) w etanolu (2 ml) i wytworzony roztwór ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Następnie dodano lodowaty kwas octowy (1 ml) i mieszaninę ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez dalsze 6 godzin, po czym odparowano ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (10 g), stosując jako eluent dichlorometan, po czym zastosowano HPLC z odwróconymi fazami na krzemionce C18, przy użyciu jako eluentu mieszaniny aceto-nitryl:metanol:woda (50:10:40). Otrzymany związek miał postać białej substancji stałej o temperaturze topnienia 141,5-142,5°C.
δ (CDCl3): 3,60 (br.s, 2H), 6,08 (s, 1H), 7,30-7,45 (m, 3H), 7,80 (s, 2H), 7,80-7,85 (m, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 372,1; dla C16H10Cl2F3N2+H obliczono 372,03.
Przepis 38
5-Amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodo-3-fenylopirazol
Związek ten otrzymano z tytułowego związku z przepisu 37, w sposób analogiczny do opisanego w przepisie 1, z wyjątkiem tego, że mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin. Otrzymany związek miał postać żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 162-164°C.
δ (CDCl3): 3,80 (br.s, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,78 (s, 2H), 7,95 (m, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 498,1; dla C16H9Cl2F3IN3+H obliczono 497,93.
Przepis 39
1-(2,6-Dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodo-3-fenylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu związku tytułowego z przepisu 38 (2,5 g) w tetrahydrofuranie (50 ml) w 65°C wkroplono w czasie 30 minut roztwór azotynu t-butylowego (3,0 g) w tetrahydrofuranie (20 ml). Po dalszych 3 godzinach w temperaturze 65°C, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia, następnie utrzymywano ją w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym odparowano ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzony olej oczyszczano za pomocą dwukolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, początkowo jako eluent używając dichlorometan, a następnie kolejno heksan, mieszaninę heksan:octan etylu (95:5) i mieszaninę heksan:octan etylu (90:10). Otrzymany związek tytułowy miał postać kremowej substancji stałej o temperaturze topnienia 88-89°C.
PL 190 926 B1 δ (CDCl3): 7,45 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,95 (m, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 482,8; dla C16H8Cl2F3IN2+NH obliczono 482,91.
Przepis 40
1-(2,6-Dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etenylo-3-fenylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu związku tytułowego z przepisu 39 (1,0 g) w dimetyloformamidzie (12 ml) w temperaturze pokojowej dodano tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (0,07 g), po czym 10 minut później wkroplono tri-n-butylo(winylo)cynę (1,8 ml). Wytworzoną mieszaninę ogrzewano w 70°C przez 6 godzin, pozostawiono w temperaturze pokojowej na 18 godzin, po czym odparowano ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy dichlorometan (50 ml) i wodę (50 ml). Fazę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą dwukolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, początkowo stosując gradient elucji octanu etylu w heksanie i następnie gradient eteru w heksanie. Otrzymany związek tytułowy miał postać żółtego oleju.
δ (CDCl3): 5,25 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,75 (m, 5H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 383,3; dla C18H11Cl2F3N2+H obliczono 383,03.
Przepis 41
5-Amino-4-chlorodifluoroacetylo-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
W trakcie mieszania do ziębionego lodem roztworu 5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazolu (EP-A-0295117; 20,0 g) w pirydynie (200 ml) wkroplono bezwodnik kwasu chlorodifluorooctowego (30,37 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Wytworzoną mieszaninę zatężono przez usunięcie pirydyny (150 ml) pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym wlano ją do poddawanej mieszaniu mieszaniny wody z lodem (500 ml). Wartość pH tej mieszaniny doprowadzono do 1 przez wkraplanie w trakcie mieszania stężonego kwasu solnego (30 ml), po czym wyekstrahowano ją octanem etylu (2x500 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (500 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie tetrahydrofuranu (200 ml) i wody (50 ml), po czym roztwór ogrzewano w 60°C przez 16 godzin, pozostawiono go do ochłodzenia i usunięto większość tetrahydrofuranu przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu (2x300 ml), po czym połączone ekstrakty organiczne przemyto kolejno wodą (100 ml) i solanką (2x100 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowano z propan-2-olu, otrzymując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 225-226°C.
δ (CDCl3): 6,08 (br.s, 2H), 7,84 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 450,1; dla C13H4Cl3F5N4O+NH4 obliczono 450,0.
Przepis 42
4-Chlorodifluoroacetylo-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu związku tytułowego z przepisu 41 (13,7 g) w tetrahydrofuranie (100 ml) wkroplono azotyn t-butylu (12,45 ml) i mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 22 godziny, po czym pozostawiono ją do ochłodzenia i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (50 g), stosując jako eluent dichlorometan, po czym uzyskany materiał utarto z heksanem (5x50 ml) i krystalizowano z dichlorometanu, otrzymując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 124-125°C.
δ (CDCl3): 7,83 (s, 2H), 8,27 (s, 1H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 435,2; dla C13H3Cl3F5N3O+NH4 obliczono 435,0.
Przepis 43
4-(3-Chloro-3,3-difluoropropen-2-ylo)-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
Do mieszanej zawiesiny jodku metylotrifenylofosfoniowego (3,817 g) w tetrahydrofuranie (20 ml) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu wkroplono 2,5M roztwór n-butylolitu w heksanie (3,8 ml). W atmosferze azotu w temperaturze pokojowej i w trakcie mieszania do roztworu związku tytułowego z przepisu 42 (3,95 g) w tetrahydrofuranie (30 ml) wkroplono wytworzony czerwonobrązowy roztwór i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Następnie dodano wody (50 ml), przeprowadzono ekstrakcję eterem (2x50 ml), połączone ekstrakty organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (100 g), z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:dichlorometan
PL 190 926 B1 (1:1), po czym uzyskany materiał przekrystalizowano z propan-2-olu, otrzymując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 113-114°C.
δ (CDCl3): 6,12 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,80 (s, 1H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 433,0; dla C14H5Cl3F5N3+NH4 obliczono 433,0.
Przepis 44
4- (3-Chlorodifluorometylo-1-pirazolin-3-ylo)-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu związku tytułowego z przepisu 43 (800 mg) w eterze (10 ml) w temperaturze pokojowej dodano powoli roztwór diazometanu w eterze (7,0 ml, 2,3 mmol) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Nadmiar diazometanu i rozpuszczalnika odparowano przy stałym przepuszczaniu strumienia azotu, uzyskując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej.
δ (CDCl3): 2,27 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 7,75 (s, 2H), 8,06 (s, 1H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 474,8; dla C15H7Cl3F5N5+NH4 obliczono 475,0.
Przepis 45
5- Amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-propanoilopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(prop-1-yn-1-ylo)pirazolu (WO-A-97/07102; 2,1 g) w acetonitrylu (40 ml) dodano monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (2,92 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie dodano dodatkową ilość monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (1,0) i mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodano dodatkową ilość acetonitrylu (20 ml) i jeszcze więcej monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (1,0 g), mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę, po czym mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu (500 ml) i przeprowadzono ekstrakcję eterem (2x100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (100 ml), wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (70 g), stosując jako eluent dichlorometan i uzyskując tytułowy związek w postaci bladobrązowej substancji stałej o temperaturze topnienia 167-169°C.
δ (CDCl3): 1,26 (t, 3H), 3,03 (q, 2H), 5,83 (br.s, 2H), 7,80 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 377,2; dla C14H9Cl2F3N4O+H obliczono 377,0.
Przepis 46.
3- Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-propanoilopirazol
W trakcie mieszania do roztworu związku tytułowego z przepisu 45 (1,2 g) w tetrahydrofuranie (30 ml) wkroplono azotyn t-butylu (0,66 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie dodano dodatkową ilość azotynu t-butylu (0,3 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 10 minut, pozostawiono do ochłodzenia i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (50 g), stosując jako eluent dichlorometan i uzyskując tytułowy związek w postaci bardzo bladożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 143°C.
δ (CDCl3): 1,28 (m, 3H), 3,01 (q, 2H), 7,80 (s, 2H), 8,15 (s, 1H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 379,3; dla C14H8Cl2F3N3O+NH4 obliczono 379,0.
Przepis 47
4- (But-1-en-2-ylo)-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
Związek ten otrzymano z tytułowego związku z przepisu 46, w sposób analogiczny do opisanego w przepisie 43, ale przy zastosowaniu jako chromatograficznego eluenta mieszaniny heksan:dichlorometan (2:3), bez następującej po tym krystalizacji. Związek otrzymano w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 104-105°C.
δ (CDCl3): 1,19 (t, 3H), 2,47 (q, 2H), 5,29 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,79 (s, 2H). MS (elektrorozpylanie): M/Z [M+H] 360,1; dla C15H10Cl2F3N3+H obliczono 360,0.
Przepis 48
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-pentafluoropropanoilopirazol
W trakcie mieszania do roztworu związku tytułowego z przepisu 3 (3,0 g) w tetrahydrofuranie (80 ml) w temperaturze -80°C i w atmosferze azotu dodano 2,5M roztwór n-butylolitu w heksanie (2,78 ml), z taką szybkością, że temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyła -73°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -73°C przez 10 minut i dodano roztwór pentafluoropropionianu metylu (0,89 ml) w tetrahydrofuranie (5 ml), z taką szybkością, że temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyła -75°C. Po zakończeniu dodawania, zezwolono mieszaninie ogrzać się do temperatury
PL 190 926 B1 pokojowej w czasie 1,5 godziny, następnie dodano wody (100 ml) i wytworzoną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2x80 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (150 g), z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:dichlorometan (1:9) i dalej oczyszczano ten materiał metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (50 g), z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:eter (9:1). Otrzymany związek tytułowy miał postać białej substancji stałej o temperaturze topnienia 120°C.
δ (CDCl3): 7,80 (s, 2H), 8,25 (s, 1H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 468,9; dla C14H3Cl2F8N3O+NH4 obliczono 469,0.
Przepis 49.
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(3,3,4,4,4-pentafluorobut-1-en-2-ylo)pirazol
Związek ten otrzymano z tytułowego związku z przepisu 48, w sposób analogiczny do opisanego w przepisie 43, ale bez krystalizacji po oczyszczaniu chromatograficznym. Związek otrzymano w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 107-108°C.
δ (CDCl3): 6,23 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,79 (s, 2H). MS (elektrorozpylanie): M/Z [M+H] 450,0; dla C15H5Cl2F8N3+H obliczono 450,0.
Przepis 50
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(3-pentafluoroetylo-1-pirazolin-3-ylo)pirazol
Związek ten otrzymano z tytułowego związku z przepisu 49, w sposób analogiczny do opisanego w przepisie 44, w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia.
δ (CDCl3): 2,26 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 4,83 (m, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,98 (s, 1H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 491,8; dla C16H7Cl2F8N5+H obliczono 492,0.
Przepis 51
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-heptafluorobutanoilopirazol
Związek ten otrzymano z tytułowego związku z przepisu 3 i heptafluoromaślanu metylu, w sposób analogiczny do opisanego w przepisie 48, ale z użyciem w pierwszym etapie oczyszczania chromatograficznego mieszaniny heksan:eter (2:3) jako eluentu i gradientu elucji heksan:eter (19:1 do 9:1) w drugim etapie. Zwią zek otrzymano w postaci jasnoż ółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 102-103°C.
δ (CDCl3): 7,80 (s, 2H), 8,24 (s, 1H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 518,7; dla C15H3Cl2F10N3O+NH4 obliczono 519,0.
Przepis 52
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(3,3,4,4,5,5,5-heptafluoropent-1-en-2-ylo)pirazol
Związek ten otrzymano z tytułowego związku z przepisu 51, w sposób analogiczny do opisanego w przepisie 43, ale z użyciem jako eluentu w pierwszym etapie oczyszczania chromatograficznego dichlorometanu, a w drugim etapie mieszaniny heksan:dichlorometan (1:1), bez następującej po tym krystalizacji. Związek otrzymano w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 109-110°C.
δ (CDCl3): 6,24 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,80 (s, 2H). MS (elektrorozpylanie): M/Z [M+H] 500,0; dla C16H5Cl2F10N3+NH obliczono 500,0.
Przepis 53
3-Cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(3-heptafluoropropylo-1-pirazolin-3-ylo)pirazol
Związek ten otrzymano z tytułowego związku z przepisu 52, w sposób analogiczny do opisanego w przepisie 44, w postaci białej substancji stałej.
δ (CDCl3): 2,36 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,98 (s, 1H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 559,3; dla C17H7Cl2F10N5+NH4 obliczono 559,0.
Przepis 54.
5-Amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(3,3,3-trifluoropropen-2-ylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu zwią zku tytułowego z przepisu 1 (1,0 g) i tetrakis(trifenylofosfino)-palladu(0) (60mg) w bezwodnym tetrahydrofuranie (1,0 ml) w atmosferze azotu dodano roztwór N,N,N',N'-tetrametyloetylenodiaminowego kompleksu 3,3,3-trifluoropropen-2-ylowego bromku cynku w tetrahydrofuranie (J.Org.Chem., 1991 56, 7336; 4,5 ml, 5 mmoli) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 55°C przez 20 godzin, po czym pozostawiono ją do ochłodzenia i wlano do mieszanego heksanu (50 ml). Wytworzoną mieszaninę przesączono, wkładkę filtrującą przemyto eterem
PL 190 926 B1 (50 ml) i połączone roztwory organiczne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą dwukolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (40 g, a następnie 10 g), najpierw jako eluent używając mieszaniny heksan:eter:dichlorometan (4:1:1), a następnie kolejno heksan, mieszaninę heksan:eter (4:1) i mieszaninę heksan:eter:dichlorometan (4:1:1). Otrzymany związek tytułowy miał postać bardzo jasnożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 147-148°C. δ (CDCl3): 3,93 (br.s, 2H), 5,96 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z
[M+H] 415,0; dla C14H6Cl2F6N4+H obliczono 415,0.
Przepis 55
5-Amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(3-trifluorometylo-1-pirazolin-3-ylo)pirazol
Związek ten otrzymano z tytułowego związku z przepisu 54, w sposób analogiczny do opisanego w przepisie 44, w postaci białej substancji stałej.
δ (CDCl3): 2,28 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 4,77 (br.s, 2H), 4,77 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 7,78 (s, 1H),
7,82 (s, 1H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 457,0; dla C15H8Cl2F6N6+H obliczono 457,0.
Przepis 56
5-Amino-1-[(3-chloro-5-trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]-3-cyjano-4-jodopirazol W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-1-[(3-chloro-5-trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]-3-cyjanopirazolu (EP-A-0500209: 7,91 g) w acetonitrylu (100 ml) w temperaturze pokojowej dodano N-jodosukcynimid (10 g). Po 16 godzinach mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i powstały roztwór przemyto kolejno wodnym roztworem tiosiarczanu sodu (x2), wody i nasyconej solanki, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany związek tytułowy miał postać różowej substancji stałej o temperaturze topnienia 107-108°C.
δ (CDCl3) 5,15 (br.s, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,67 (s, 1H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 413,1; dla
C10H4ClF3lN5+H obliczono 412,9.
Przepis 57
1-[(3-Chloro-5-trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]-3-cyjano-4-jodopirazol
W trakcie mieszania do roztworu związku tytułowego z przepisu 56 (12,5 g) w tetrahydrofuranie (90 ml), łagodnie ogrzewanego w warunkach powrotu skroplin, wkroplono roztwór azotynu t-butylowego (7,2 ml) w tetrahydrofuranie (30 ml), po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:octan etylu (4:1) i uzyskując tytułowy związek w postaci żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 104-107°C.
δ (CDCl3): 8,20 (s, 1H), 8,70 (s, 1H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 397,8; dla
C10H3CIF3IN4+H obliczono 397,9.
Przepis 58
1-[(3-Chloro-5-trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]-3-cyjano-4-etenylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu związku tytułowego z przepisu 57 (10,50 g) w dimetyloformamidzie (100 ml) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodano tri-n-butylo(winylo)cynę (9,19 g) i tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (0,3 g) i powstałą mieszaninę ogrzewano w 75°C przez 16 godzin, po czym pozostawiono ją do ochłodzenia. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość podzielono pomiędzy dichlorometan i wodę, oddzieloną fazę organiczną przemyto kolejno wodą (x3) i nasyconą solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:octan etylu (9:1) i uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 57,5-58,5°C.
δ (CDCl3): 5,50 (d, 1H), 5,97 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,70 (s, 1H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 297,9; dla C12H6ClF3N4+H obliczono 298,0.
Przepis 59
5-Amino-3-cyjano-4-jodo-1-(2,4,6-trichlorofenylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-1-(2,4,6-trichlorofenylo)pirazolu (US 5 232 940; 22,5 g) w acetonitrylu (300 ml) dodano porcjami N-jodosukcynimid (17,67 g) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym odparowano ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość częściowo oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (800 g), przy stosowaniu gradientu elucji dichlorometan:octan etylu (100:0 do 0:100), w wyniku czego otrzymano jasnobrązową substancję stałą, którą dalej oczyszczano w następujący sposób. Przez
PL 190 926 B1 ucieranie z heksanem (25 ml) uzyskano pozostałość, którą rozpuszczono w dichlorometanie (500 ml). Roztwór ten przemyto wodą (500 ml), wodne popłuczyny wyekstrahowano octanem etylu (500 ml), połączone roztwory organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek w postaci jasnobrązowej substancji stałej.
δ (DMSOd6): 6,28 (br.s, 2H), 7,98 (s, 2H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 413,0; dla C10H4C13IN4+H obliczono 412,9.
Przepis 60
3-Cyjano-4-jodo-1-(2,4,6-trichlorofenylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu zwią zku tytułowego z przepisu 59 (15,5 g) w tetrahydrofuranie (400 ml) wkroplono w czasie 5 minut azotyn t-butylu (7,13 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę , po czym ogrzano ją do 60°C w czasie 40 minut, pozostawiono do ochłodzenia i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną jasnoczerwoną substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (500 g), stosując jako eluent dichlorometan i uzyskując tytułowy związek w postaci bardzo jasnożółtej substancji stałej.
δ (CDCl3): 7,52 (s, 2H), 7,67 (s, 1H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 414,8; dla C10H3Cl3lN3+NH4 obliczono 414,9.
Przepis 61
3-Cyjano-4-etenylo-1-(2,4,6-trichlorofenylo) pirazol
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 60 (10,8 g), tri-n-butylo(winylo)cynę (20 ml), tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0) (1,0 g) i dimetyloformamid (60 ml) mieszano w 75°C przez 3 godziny, następnie pozostawiono do ochłodzenia i wlano w trakcie mieszania do wody (100 ml). Powstałą mieszaninę wyekstrahowano eterem (2x150 ml), połączone ekstrakty przemyto wodą (50 ml) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez ucieranie z heksanem (3x25 ml), po czym zastosowano chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (200 g), stosując gradient elucji heksan:octan (100:0 do 50:50), a następnie krystalizację z mieszaniny heksan-dichlorometan, w wyniku czego otrzymano zwią zek tytułowy w postaci bardzo jasnoszarej substancji stałej.
δ (CDCl3): 5,46 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,62 (s, 1H). MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 315,0; dla C12H6Cl3N3+NH4 obliczono 315,0.
Claims (51)
1. Nowe 1-arylo-4-cyklopropylopirazole o ogólnym wzorze (I) 1 lub ich dopuszczalne w farmacji, weterynarii lub rolnictwie sole, gdzie R1 oznacza 2,4,6-tripodstawiony fenyl, w którym podstawniki w pozycji 2 i 6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atomy chlorowca, a podstawnik w pozycji 4 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4-alkil ewentualnie podstawio3 2 4 ny atomem chlorowca, atom chlorowca i grupę pentafluorotio; R3 oznacza grupę cyjanową; R2 i R4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom chloru i atom bromu; R5 oznacza atom wodoru lub 6 7 8 grupę aminową; a R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru.
2. Zwią zek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza 2,6-dichloro-4-trifluorometylofenyl, 2,6-di3 2 4 chloro-4-pentafluorotiofenyl lub 2,4,6-trichlorofenyl; R3 oznacza grupę cyjanową; R2 i R4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom chloru i atom bromu; R5 oznacza atom wodoru lub grupę aminową; R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru.
3. Zwią zek według zastrz. 2, w którym R1 oznacza 2,6-dichloro-4-trifluorometylofenyl lub
3 2 4
2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenyl; R3 oznacza grupę cyjanową; R2 i R4 mają takie samo znaczenie
PL 190 926 B1 i oznaczają atomy chloru lub atomy bromu; R5 oznacza atom wodoru lub grupę aminową ; R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru.
4. Zwią zek wybrany z grupy obejmują cej
3-cyjano-4-(2,2-dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol;
(-)-3-cyjano-4-(2,2-dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol;
3-cyjano-4-(2,2-dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenylo)pirazol;
3-cyjano-4-(2,2-dichlorocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol;
5-amino-3-cyjano-4-(2,2-dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol i
5-amino-3-cyjano-4-(2,2-dibromocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenylo)pirazol.
5. Ś rodek do stosowania w weterynarii lub rolnictwie zawierają cy substancję czynną i dopuszczalny w weterynarii lub rolnictwie rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 1-arylo-4-cyklopropylopirazol o ogólnym wzorze (I), określony w zastrz. 1, lub jego dopuszczalną w weterynarii lub rolnictwie sól.
6. Ś rodek farmaceutyczny zawierają cy substancję czynną i dopuszczalny w farmacji rozcień czalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 1-arylo-4-cyklopropylopirazol o ogólnym wzorze (I), okreś lony w zastrz. 1, lub jego dopuszczalną w farmacji sól.
7. Środek do stosowania w weterynarii lub rolnictwie we dług zastrz. 5, albo ś rodek farmaceutyczny według zastrz. 6 przystosowany do podawania miejscowego.
8. 1-Arylo-4-cyklopropylopirazole o ogólnym wzorze (I), okreś lone w zastrz. 1, lub ich dopuszczalne w weterynarii lub rolnictwie sole, albo dopuszczalny w weterynarii lub rolnictwie środek zawierający dowolną z wymienionych postaci do stosowania jako środek pasożytobójczy.
9. 1-Arylo-4-cyklopropylopirazole o ogólnym wzorze (I), okreś lone w zastrz. 1, lub ich dopuszczalne w farmacji sole, albo środek farmaceutyczny zawierający dowolną z wymienionych postaci do stosowania jako lek.
10. Zastosowanie 1-arylo-4-cyklopropylopirazoli o wzorze (I), określonych w zastrz. 1, lub ich dopuszczalnych w farmacji lub weterynarii soli, albo środka farmaceutycznego lub weterynaryjnego zawierającego dowolną z wymienionych postaci do wytwarzania leku pasożytobójczego dla ludzi lub zwierząt.
11. Zastosowanie 1-arylo-4-cyklopropylopirazoli o ogólnym wzorze (I), określonych w zastrz. 1, lub ich dopuszczalnych w farmacji lub weterynarii soli do wytwarzania środka farmaceutycznego lub weterynaryjnego do zwalczania inwazji pasożytów u istot żywych, w tym u ludzi.
12. Zastosowanie 1-arylo-4-cyklopropylopirazoli o ogólnym wzorze (I), określonych w zastrz. 1, lub ich dopuszczalnych w weterynarii lub rolnictwie soli do wytwarzania środka do stosowania w weterynarii lub rolnictwie do zwalczania inwazji pasoż ytów w miejscu ich wyst ę powania.
13. Zastosowanie według zastrz. 12, w którym miejscem jest skóra lub futro zwierząt, albo powierzchnia roślin, albo gleba wokół roślin.
14. Nowe 1-arylo-4-cyklopropylopirazole o ogólnym wzorze (I) 1 lub ich dopuszczalne w farmacji, weterynarii lub rolnictwie sole, gdzie R1 oznacza 2,4,6-tripodstawiony fenyl, w którym podstawniki w pozycji 2 i 6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atomy chlorowca, a podstawnik w pozycji 4 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, atom chlorowca i grupę pentafluorotio; R3 oznacza C1-C4-alkil lub grupę cyjanową; R2 i R4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C4-alkil, atom fluoru, atom chloru i atom bromu, względnie razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą C3-C6-cykloalkil; R5 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil lub grupę aminową; R6 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C4-alkil, atom fluoru, atom chloru i atom bromu; albo gdy R2 i R4 nie są częścią grupy cykloalkilowej, to wówczas R2 i R6 razem z atomami węgla, do których są przyłączone, mogą tworzyć C5-C7-cykloalkil; a R7 oznacza atom wodoru,
PL 190 926 B1
C1-C4-alkil lub C1-C4-alkoksyl, z wykluczeniem związków o ogólnym wzorze (I), w którym R1 oznacza
2,4,6-tripodstawiony fenyl, w którym podstawniki w pozycji 2 i 6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atomy chlorowca, a podstawnik w pozycji 4 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4-alkil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, atom chlorowca i grupę pentafluorotio; R3 oznacza gru2 4 5 pę cyjanową; R i R są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom chloru i atom bromu; R oznacza atom wodoru lub grupę aminową; a R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru.
1
15. Związek według zastrz. 14, w którym R oznacza 2,6-dichloro-4-trifluorometylofenyl, 2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenyl lub 2,4,6-trichlorofenyl; R3 oznacza metyl, etyl, prop-2-yl lub grupę cyjanową; R2 i R4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, atom fluoru, atom chloru i atom bromu; względnie razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cyklopropyl, cyklobutyl lub cyklopentyl; R5 oznacza atom wodoru, metyl lub grupę aminową; R6 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, atom chloru i atom bromu; albo gdy R2 i R4 nie są częścią grupy cykloalkilowej, to wówczas R2 i R6 razem z atomami węgla, do których są przyłączone, mogą tworzyć ugrupowanie cyklopentanu lub cykloheksanu; a R7 oznacza atom wodoru, metyl, etyl lub metoksyl.
1
16. Związek według zastrz. 15, w którym R oznacza 2,6-dichloro-4-trifluorometylofenyl lub 3 2 4
2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenyl; R oznacza grupę cyjanową; R i R mają takie samo znaczenie i oznaczają atomy wodoru, atomy chloru lub atomy bromu; R5 oznacza atom wodoru lub grupę aminową; a R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru.
17. Środek do stosowania w weterynarii lub rolnictwie zawierający substancję czynną i dopuszczalny w weterynarii lub rolnictwie rozcień czalnik lub noś nik, znamienny tym, ż e jako substancję czynną zawiera 1-arylo-4-cyklopropylopirazol o ogólnym wzorze (I), określony w zastrz. 14, lub jego dopuszczalną w weterynarii lub rolnictwie sól.
18. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i dopuszczalny w farmacji rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 1-arylo-4-cyklopropylopirazol o ogólnym wzorze (I), okreś lony w zastrz. 14, lub jego dopuszczalną w farmacji sól.
19. Środek do stosowania w weterynarii lub rolnictwie według zastrz. 17, albo środek farmaceutyczny według zastrz. 18 przystosowany do podawania miejscowego.
20. 1-Arylo-4-cyklopropylopirazole o ogólnym wzorze (I), określone w zastrz. 14, lub ich dopuszczalne w weterynarii lub rolnictwie sole, albo dopuszczalny w weterynarii lub rolnictwie środek zawierający dowolną z wymienionych postaci do stosowania jako środek pasożytobójczy.
21. 1-Arylo-4-cyklopropylopirazole o ogólnym wzorze (I), określone w zastrz. 14, lub ich dopuszczalne w farmacji sole, albo środek farmaceutyczny zawierający dowolną z wymienionych postaci do stosowania jako lek.
22. Zastosowanie 1-arylo-4-cyklopropylopirazoli o wzorze (I), określonych w zastrz. 14, lub ich dopuszczalnych w farmacji lub weterynarii soli, albo środka farmaceutycznego lub weterynaryjnego zawierającego dowolną z wymienionych postaci do wytwarzania leku pasożytobójczego dla ludzi lub zwierząt.
23. Zastosowanie 1-arylo-4-cyklopropylopirazoli o ogólnym wzorze (I), określonych w zastrz. 14, lub ich dopuszczalnych w farmacji lub weterynarii soli do wytwarzania środka farmaceutycznego lub weterynaryjnego do zwalczania inwazji pasożytów u istot żywych, w tym u ludzi.
24. Zastosowanie 1-arylo-4-cyklopropylopirazoli o ogólnym wzorze (I), określonych w zastrz. 14, lub ich dopuszczalnych w weterynarii lub rolnictwie soli do wytwarzania środka do stosowania w weterynarii lub rolnictwie do zwalczania inwazji pasoż ytów w miejscu ich wyst ę powania.
25. Zastosowanie według zastrz. 24, w którym miejscem jest skóra lub futro zwierząt, albo powierzchnia roślin, albo gleba wokół roślin.
26. Nowe 1-arylo-4-cyklopropylopirazole o ogólnym wzorze (I)
PL 190 926 B1 lub ich dopuszczalne w farmacji, weterynarii lub rolnictwie sole, gdzie R1 oznacza 2,4,6-tripodstawiony fenyl, w którym podstawniki w pozycji 2 i 6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atomy chlorowca, a podstawnik w pozycji 4 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, atom chlorowca i grupę pentafluorotio; R3 oznacza C1-C4-alkil lub grupę cyjanową; R2 i R4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C4-alkil, atom fluoru, atom chloru i atom bromu, względnie razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą C3-C6-cykloalkil; R5 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil lub grupę aminową; R6 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C4-alkil, atom fluoru, atom chloru i atom bromu; albo gdy R2 i R4 nie są częścią grupy cykloalkilowej, to wówczas R2 i R6 razem z atomami węgla, do których są przyłączone, mogą tworzyć C5-C7-cykloalkil; a R7 oznacza C1-C4-alkil podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca.
27. Związek według zastrz. 26, w którym R1 oznacza 2,6-dichloro-4-trifluorometylofenyl, 2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenyl lub 2,4,6-trichlorofenyl; R3 oznacza metyl, etyl, prop-2-yl lub grupę cyjanową; R2 i R4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, atom fluoru, atom chloru i atom bromu; względnie razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cyklopropyl, cyklobutyl lub cyklopentyl; R5 oznacza atom wodoru, metyl lub grupę aminową; R6 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, atom chloru i atom bromu; albo gdy R2 i R4 nie są częścią grupy cykloalkilowej, to wówczas R2 i R6 razem z atomami węgla, do których są przyłączone, mogą tworzyć ugrupowanie cyklopentanu lub cykloheksanu; a R7 oznacza trifluorometyl, chlorodifluorometyl, pentafluoroetyl lub heptafluoropropyl.
28. Związek według zastrz. 27, w którym R1 oznacza 2,6-dichloro-4-trifluorometylofenyl lub
2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenyl; R3 oznacza grupę cyjanową; R2 i R4 mają takie samo znaczenie i oznaczają atomy wodoru, atomy chloru lub atomy bromu; R5 oznacza atom wodoru lub grupę aminową; R6 i R8 oznaczają atomy wodoru; a R7 oznacza trifluorometyl lub chlorodifluorometyl.
29. Związek, który stanowi 3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(1-trifluorometylocyklopropylo)pirazol.
30. Środek do stosowania w weterynarii lub rolnictwie zawierający substancję czynną i dopuszczalny w weterynarii lub rolnictwie rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 1-arylo-4-cyklopropylopirazol o ogólnym wzorze (I), określony w zastrz. 26, lub jego dopuszczalną w weterynarii lub rolnictwie sól.
31. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną dopuszczalny w farmacji rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 1-arylo-4-cyklopropylopirazol o ogólnym wzorze (I), określony w zastrz. 26, lub jego dopuszczalną w farmacji sól.
32. Środek do stosowania w weterynarii lub rolnictwie według zastrz. 30, albo środek farmaceutyczny według zastrz. 31 przystosowany do podawania miejscowego.
33. 1-Arylo-4-cyklopropylopirazole o ogólnym wzorze (I), określone w zastrz. 26, lub ich dopuszczalne w weterynarii lub rolnictwie sole, albo dopuszczalny w weterynarii lub rolnictwie środek zawierający dowolną z wymienionych postaci do stosowania jako środek pasożytobójczy.
34. 1-Arylo-4-cyklopropylopirazole o ogólnym wzorze (I), określone w zastrz. 26, lub ich dopuszczalne w farmacji sole, albo środek farmaceutyczny zawierający dowolną z wymienionych postaci do stosowania jako lek.
35. Zastosowanie 1-arylo-4-cyklopropylopirazoli o wzorze (I), określonych w zastrz. 26, lub ich dopuszczalnych w farmacji lub weterynarii soli, albo środka farmaceutycznego lub weterynaryjnego zawierającego dowolną z wymienionych postaci do wytwarzania leku pasożytobójczego dla ludzi lub zwierząt.
36. Zastosowanie 1-arylo-4-cyklopropylopirazoli o ogólnym wzorze (I), określonych w zastrz. 26, lub ich dopuszczalnych w farmacji lub weterynarii soli do wytwarzania środka farmaceutycznego lub weterynaryjnego do zwalczania inwazji pasożytów u istot żywych, w tym u ludzi.
37. Zastosowanie 1-arylo-4-cyklopropylopirazoli o ogólnym wzorze (I), określonych w zastrz. 26, lub ich dopuszczalnych w weterynarii lub rolnictwie soli do wytwarzania środka do stosowania w weterynarii lub rolnictwie do zwalczania inwazji pasożytów w miejscu ich występowania.
38. Zastosowanie według zastrz. 37, w którym miejscem jest skóra lub futro zwierząt, albo powierzchnia roślin, albo gleba wokół roślin.
PL 190 926 B1
39. Nowe 1-arylo-4-cyklopropylopirazole o ogólnym wzorze (I) lub ich dopuszczalne w farmacji, weterynarii lub rolnictwie sole, gdzie R1 oznacza 2,4,6-tripodstawiony fenyl, w którym podstawniki w pozycji 2 i 6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atomy chlorowca, a podstawnik w pozycji 4 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, C1-C4-alkoksyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, S(O)nC1-C4-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, atom chlorowca i grupę pentafluorotio; albo 3,5-dipodstawiony pirydyn-2-yl, przy czym podstawnikiem w pozycji 3 jest atom chlorowca, a podstawnik w pozycji 5 jest wybrany z grupy obejmują cej C1-C4-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub wię ksz ą liczbą atomów chlorowca, C1-C4-alkoksyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, S(O)nC1-C4-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, atom chlorowca i grupę pentafluorotio; R3 oznacza C1-C4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, grupę cyjanową, C1-C5-alkanoil lub fenyl; R2 i R4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C4-alkil, atom fluoru, atom chloru i atom bromu, względnie razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą C3-C6-cykloalkil; R5 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, grupę aminową lub atom chlorowca; R6 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C4-alkil, atom fluoru, atom chloru i atom bromu; albo gdy R2 i R7 nie są częścią grupy cykloalkilowej, to wówczas R2 i R6 razem z atomami węgla, do których są przyłączone, mogą tworzyć C5-C7-cykloalkil; R6 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, lub C1-C4-alkoksyl; a n oznacza liczbę 0, 1 lub 2, z wykluczeniem związków o ogólnym wzorze (I), w których R3 oznacza 2,4,6-tripodstawiony fenyl, w którym podstawniki w pozycji 2 i 6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atomy chlorowca, a podstawnik w pozycji 4 jest wybrany z grupy obejmują cej C1-C4-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub wię ksz ą liczbą atomów chlorowca, atom chlorowca i grupę pentafluorotio; R3 oznacza C1-C4-alkil lub grupę cyjanową; R2 i R4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C4-alkil, atom fluoru, atom chloru i atom bromu, względnie razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą C3-C6-cykloalkil; R5 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil lub grupę aminową; R6 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C4-alkil, atom fluoru, atom chloru i atom bromu; albo gdy R2 i R4 nie są częścią grupy cykloalkilowej, to wówczas R2 i R6 razem z atomami węgla, do których są przyłączone, mogą tworzyć C5-C7-cykloalkil; a R7 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca lub C1-C4-alkoksyl.
40. Związek według zastrz. 39, w którym R1 oznacza 2,6-dichloro-4-trifluorometylofenyl, 2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenyl, 2,4,6-trichlorofenyl lub 3-chloro-5-trifluorometylopirydyn-2-yl; R3 oznacza metyl, etyl, prop-2-yl, 1-hydroksyetyl, 2-hydroksyprop-2-yl, difluorometyl, dichlorometyl, trifluorometyl, grupę cyjanową, formyl, acetyl lub fenyl; R2 iR4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, atom fluoru, atom chloru i atom bromu; względnie razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cyklopropyl, cyklobutyl lub cyklopentyl; R5 oznacza atom wodoru, metyl, grupę aminową lub atom chloru; R6 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, atom chloru i atom bromu; albo gdy R2 i R4 nie są częścią grupy cykloalkilowej, to wówczas R2 i R6 razem z atomami węgla, do których są przyłączone, mogą tworzyć ugrupowanie cyklopentanu lub cykloheksanu; a R7 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, trifluorometyl, chlorodifluorometyl, pentafluoroetyl, heptafluoropropyl lub metoksyl.
1
41. Związek według zastrz. 40, w którym R oznacza 2,6-dichloro-4-trifluorometylofenyl, 2,6-dichloro-4-pentafluorotiofenyl lub 3-chloro-5-trifluorometylopirydyn-2-yl; R3 oznacza grupę cyjanową; R2 i R4 mają takie samo znaczenie i oznaczają atomy wodoru, atomy chloru lub atomy bromu; R5 oznacza atom wodoru lub grupę aminową; R6 i R8 oznaczają atomy wodoru; a R7 oznacza atom wodoru, trifluorometyl lub chlorodifluorometyl.
PL 190 926 B1
42. Związek wybrany z grupy obejmującej
4- (1-chlorodifluorometylocyklopropylo)-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol;
1-[(3-chloro-5-trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]-3-cyjano-4-(2,2-dibromocyklopropylo)pirazol;
5- amino-3-cyjano-4-(2,2-dichlorocyklopropylo)-1-(2,6-dichloro-4-pentafluortiofenylo)pirazol i
5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(1-trifluorometylocyklopropylo)pirazol.
43. Środek do stosowania w weterynarii lub rolnictwie zawierający substancję czynną i dopuszczalny w weterynarii lub rolnictwie rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 1-arylo-4-cyklopropylopirazol o ogólnym wzorze (I), określony w zastrz. 39, lub jego dopuszczalną w weterynarii lub rolnictwie sól.
44. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną dopuszczalny w farmacji rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 1-arylo-4-cyklopropylopirazol o ogólnym wzorze (I), określony w zastrz. 39, lub jego dopuszczalną w farmacji sól.
45. Środek do stosowania w weterynarii lub rolnictwie według zastrz. 43, albo środek farmaceutyczny według zastrz. 44 przystosowany do podawania miejscowego.
46. 1-Arylo-4-cyklopropylopirazole o ogólnym wzorze (I), określone w zastrz. 39, lub ich dopuszczalne w weterynarii lub rolnictwie sole, albo dopuszczalny w weterynarii lub rolnictwie środek zawierający dowolną z wymienionych postaci do stosowania jako środek pasożytobójczy.
47. 1-Arylo-4-cyklopropylopirazole o ogólnym wzorze (I), określone w zastrz. 39, lub ich dopuszczalne w farmacji sole, albo środek farmaceutyczny zawierający dowolną z wymienionych postaci do stosowania jako lek.
48. Zastosowanie 1-arylo-4-cyklopropylopirazoli o wzorze (I), określonych w zastrz. 39, lub ich dopuszczalnych w farmacji lub weterynarii soli, albo środka farmaceutycznego lub weterynaryjnego zawierającego dowolną z wymienionych postaci do wytwarzania leku pasożytobójczego dla ludzi lub zwierząt.
49. Zastosowanie 1-arylo-4-cyklopropylopirazoli o ogólnym wzorze (I), określonych w zastrz. 39, lub ich dopuszczalnych w farmacji lub weterynarii soli do wytwarzania środka farmaceutycznego lub weterynaryjnego do zwalczania inwazji pasożytów u istot żywych, w tym u ludzi.
50. Zastosowanie 1-arylo-4-cyklopropylopirazoli o ogólnym wzorze (I), określonych w zastrz. 39, lub ich dopuszczalnych w weterynarii lub rolnictwie soli do wytwarzania środka do stosowania w weterynarii lub rolnictwie do zwalczania inwazji pasożytów w miejscu ich występowania.
51. Zastosowanie według zastrz. 50, w którym miejscem jest skóra lub futro zwierząt, albo powierzchnia roślin, albo gleba wokół roślin.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9625290.3A GB9625290D0 (en) | 1996-12-05 | 1996-12-05 | Parasiticidal agents |
GBGB9702235.4A GB9702235D0 (en) | 1997-02-04 | 1997-02-04 | Parasiticidal agents |
GBGB9712045.5A GB9712045D0 (en) | 1997-06-10 | 1997-06-10 | Parasiticidal agents |
PCT/EP1997/006697 WO1998024767A1 (en) | 1996-12-05 | 1997-11-25 | Parasiticidal pyrazoles |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL333922A1 PL333922A1 (en) | 2000-01-31 |
PL190926B1 true PL190926B1 (pl) | 2006-02-28 |
Family
ID=27268619
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL333922A PL190926B1 (pl) | 1996-12-05 | 1997-11-25 | Nowe 1-arylo-4-cyklopropylopirazole, środek do stosowania w weterynarii lub rolnictwie, środek farmaceutyczny oraz zastosowanie 1-arylo-4-cyklopropylopirazoli, środka do stosowania w weterynarii lub rolnictwie oraz środka farmaceutycznego |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6075043A (pl) |
EP (1) | EP0946515B1 (pl) |
JP (2) | JP3950483B2 (pl) |
KR (1) | KR100354311B1 (pl) |
CN (1) | CN1106386C (pl) |
AR (1) | AR013879A1 (pl) |
AT (1) | ATE233736T1 (pl) |
AU (1) | AU720705B2 (pl) |
BG (1) | BG64127B1 (pl) |
BR (1) | BR9713565A (pl) |
CA (1) | CA2273951C (pl) |
CO (1) | CO5031251A1 (pl) |
CZ (1) | CZ295295B6 (pl) |
DE (1) | DE69719547T2 (pl) |
DK (1) | DK0946515T3 (pl) |
DZ (1) | DZ2360A1 (pl) |
EA (1) | EA002278B1 (pl) |
ES (1) | ES2191870T3 (pl) |
HK (1) | HK1029111A1 (pl) |
HR (1) | HRP970663B1 (pl) |
HU (1) | HUP0000544A3 (pl) |
ID (1) | ID21556A (pl) |
IL (1) | IL129866A (pl) |
IS (1) | IS1982B (pl) |
MA (1) | MA24414A1 (pl) |
MY (1) | MY117021A (pl) |
NO (2) | NO313518B1 (pl) |
NZ (1) | NZ335611A (pl) |
OA (1) | OA11055A (pl) |
PA (1) | PA8442101A1 (pl) |
PE (1) | PE20199A1 (pl) |
PL (1) | PL190926B1 (pl) |
PT (1) | PT946515E (pl) |
RS (1) | RS49720B (pl) |
SK (1) | SK285203B6 (pl) |
TN (1) | TNSN97197A1 (pl) |
TW (1) | TW524667B (pl) |
UA (1) | UA60321C2 (pl) |
UY (2) | UY24798A1 (pl) |
WO (1) | WO1998024767A1 (pl) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW524667B (en) | 1996-12-05 | 2003-03-21 | Pfizer | Parasiticidal pyrazoles |
GB9801851D0 (en) * | 1998-01-29 | 1998-03-25 | Pfizer Ltd | Parasiticidal agents |
GB9811050D0 (en) * | 1998-05-22 | 1998-07-22 | Pfizer Ltd | Pyrazoles |
US6531501B1 (en) | 1998-12-11 | 2003-03-11 | Aventis Cropscience, S.A. | Control of arthropods in animals |
AR021608A1 (es) * | 1998-12-11 | 2002-07-31 | Merial Ltd | Represion de artropodos en animales |
GB9916052D0 (en) * | 1999-07-08 | 1999-09-08 | Pfizer Ltd | Anthelmintic compositions |
JP2003516941A (ja) | 1999-12-02 | 2003-05-20 | アベンティス クロップサイエンス ソシエテ アノニム | 動物における節足動物の制御 |
WO2003076409A1 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-18 | Syngenta Participations Ag | Derivatives of 1-phenyl-3-phenylpyrazole as herbicides |
CH697663B1 (de) * | 2003-01-07 | 2009-01-15 | Lanxess Deutschland Gmbh | Pyrazolylalkine. |
WO2005023773A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Pfizer Limited | Process for the preparation of substituted aryl pyrazoles |
US7514464B2 (en) * | 2003-12-18 | 2009-04-07 | Pfizer Limited | Substituted arylpyrazoles |
GB0329314D0 (en) * | 2003-12-18 | 2004-01-21 | Pfizer Ltd | Substituted arylpyrazoles |
CA2560510C (en) | 2004-03-18 | 2009-10-13 | Pfizer Inc. | N-(1-arylpyrazol-4yl) sulfonamides and their use as parasiticides |
US20070149464A1 (en) * | 2005-06-15 | 2007-06-28 | Pfizer Inc. | Combination |
US20080176865A1 (en) * | 2005-06-15 | 2008-07-24 | Pfizer Limited | Substituted arylpyrazoles |
US7645786B2 (en) | 2005-06-15 | 2010-01-12 | Pfizer Inc. | Substituted arylpyrazoles |
DE602006012042D1 (de) | 2005-06-15 | 2010-03-18 | Pfizer Ltd | Substituierte arylpyrazole zur verwendung gegen parasiten |
US20080146643A1 (en) * | 2005-06-15 | 2008-06-19 | Pfizer Limited | Combination |
CA2957667A1 (en) | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Sepracor Inc. | Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders |
EP1783114A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-09 | Novartis AG | N-(hetero)aryl indole derivatives as pesticides |
DE102006061538A1 (de) * | 2006-12-27 | 2008-07-03 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationsprodukt zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren |
DE102006061537A1 (de) | 2006-12-27 | 2008-07-03 | Bayer Healthcare Ag | Mittel zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren |
CN102933563A (zh) | 2010-04-08 | 2013-02-13 | Ah美国42有限责任公司 | 作为杀虫剂和杀螨剂的取代的3,5-二苯基异噁唑啉衍生物 |
CN103270036B (zh) | 2010-08-05 | 2015-11-25 | 佐蒂斯有限责任公司 | 作为抗寄生物剂的异噁唑啉衍生物 |
AU2011306489B2 (en) | 2010-09-24 | 2015-11-05 | Zoetis Services Llc | Isoxazoline oximes as antiparasitic agents |
CN103517907B (zh) | 2011-03-10 | 2016-07-06 | 硕腾服务有限责任公司 | 作为抗寄生物剂的螺环异噁唑啉衍生物 |
US9061013B2 (en) | 2011-03-22 | 2015-06-23 | Zoetis Llc | Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents |
AU2012278286B2 (en) | 2011-06-30 | 2016-01-21 | Hansen-Ab Gmbh | Agents for the control of parasites on animals |
RU2014131951A (ru) | 2012-02-03 | 2016-03-27 | Зоэтис Ллс | Производные дигидрофуран азетидина в качестве противопаразитарных агентов |
JO3626B1 (ar) | 2012-02-23 | 2020-08-27 | Merial Inc | تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها |
CA2872989A1 (en) | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Zoetis Llc | Azetidine derivatives as antiparasitic agents |
BR112015013491B1 (pt) | 2012-12-12 | 2021-03-30 | Zoetis Services Llc | Composição veterinária ectoparasítica injetável e uso da mesma |
AR112480A1 (es) | 2017-08-24 | 2019-10-30 | Novo Nordisk As | Composiciones de glp-1 y sus usos |
CN111116478B (zh) * | 2019-12-18 | 2021-10-26 | 浙江金伯士药业有限公司 | 一种兽用抗生素维吉霉素中间体的制备方法 |
US20230093542A1 (en) | 2020-02-18 | 2023-03-23 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 compositions and uses thereof |
CN115894374A (zh) * | 2023-02-16 | 2023-04-04 | 广州佳途科技股份有限公司 | 一种氟甲腈的制备方法及其应用 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2658725A1 (de) * | 1976-12-24 | 1978-07-06 | Bayer Ag | Mittel zur bekaempfung von tierischen ektoparasiten mit stark ausgepraegter residualwirkung |
US4479968A (en) * | 1980-10-17 | 1984-10-30 | The Wellcome Foundation Ltd. | Control of ectoparasitic infestations of pigs |
GB2086302A (en) * | 1980-10-24 | 1982-05-12 | Bone Cravens Ltd | Prefill Valve System |
US5232940A (en) * | 1985-12-20 | 1993-08-03 | Hatton Leslie R | Derivatives of N-phenylpyrazoles |
US5547974A (en) * | 1985-12-20 | 1996-08-20 | Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. | Derivatives of N-phenylpyrazoles |
GB8531485D0 (en) * | 1985-12-20 | 1986-02-05 | May & Baker Ltd | Compositions of matter |
GB8713769D0 (en) * | 1987-06-12 | 1987-07-15 | May & Baker Ltd | Compositions of matter |
GB8713768D0 (en) * | 1987-06-12 | 1987-07-15 | May & Baker Ltd | Compositions of matter |
GB8613914D0 (en) * | 1986-06-07 | 1986-07-09 | Coopers Animal Health | Liquid formulations |
ATE65013T1 (de) * | 1986-12-05 | 1991-07-15 | Ciba Geigy Ag | Ektoparasitizide nicht-waessrige pour-onfl¨ssigformulierung. |
DE3706993A1 (de) * | 1987-03-05 | 1988-09-15 | Bayer Ag | 5-amino-3-halogenalkyl-1-aryl-pyrazole |
SE455750B (sv) | 1987-06-11 | 1988-08-01 | Ericsson Telefon Ab L M | Digitalt tidsmultiplext mobiltelefonisystem med ett effektivt utnyttjande av varje tidsram |
GB9120641D0 (en) * | 1991-09-27 | 1991-11-06 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
ZA94170B (en) * | 1993-01-20 | 1995-03-15 | Soltec Res Pty Ltd | Ectoparasiticidal formulation |
AUPM437194A0 (en) * | 1994-03-11 | 1994-03-31 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Pesticide formulation |
AU6655196A (en) | 1995-08-11 | 1997-03-12 | Novo Nordisk A/S | Novel lipolytic enzymes |
GB9601128D0 (en) * | 1995-08-11 | 1996-03-20 | Pfizer Ltd | Parasiticidal compounds |
JPH0987111A (ja) * | 1995-09-27 | 1997-03-31 | Sumitomo Chem Co Ltd | 害虫駆除用毒餌剤 |
FR2739255B1 (fr) * | 1995-09-29 | 1998-09-04 | Rhone Merieux | Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie |
EP0780378B1 (en) * | 1995-12-19 | 2003-04-09 | Bayer CropScience S.A. | New 1-aryl pyrazole derivatives and their use as pesticides |
GR970100096A (el) * | 1996-03-29 | 1997-11-28 | Merial | Εξωτερικη διαταξη κατα των παρασιτων για βοοειδη με βαση τη ν-φαινυλπυραζολη, ειδικα σκουλαρικια. |
IE970215A1 (en) * | 1996-03-29 | 1997-10-08 | Rhone Merieux | Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle¹and sheep |
IE80657B1 (en) * | 1996-03-29 | 1998-11-04 | Merial Sas | Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs |
GR1002899B (el) * | 1996-03-29 | 1998-05-11 | Rhone Merieux | Περιλαιμιο κατα ψυλλων και κροτωνων για σκυλους και γατες, με βαση ν-φαινυλπυραζολη |
TW524667B (en) | 1996-12-05 | 2003-03-21 | Pfizer | Parasiticidal pyrazoles |
US7100379B2 (en) * | 2003-08-14 | 2006-09-05 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Water supply control apparatus and method for ice maker |
-
1997
- 1997-10-24 TW TW086115810A patent/TW524667B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-11-25 EA EA199900447A patent/EA002278B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-25 CN CN97180334A patent/CN1106386C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-25 US US09/319,310 patent/US6075043A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-25 AT AT97951271T patent/ATE233736T1/de active
- 1997-11-25 HU HU0000544A patent/HUP0000544A3/hu unknown
- 1997-11-25 WO PCT/EP1997/006697 patent/WO1998024767A1/en active IP Right Grant
- 1997-11-25 PL PL333922A patent/PL190926B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-25 DE DE69719547T patent/DE69719547T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-25 AU AU54859/98A patent/AU720705B2/en not_active Ceased
- 1997-11-25 BR BR9713565-8A patent/BR9713565A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-25 CA CA002273951A patent/CA2273951C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-25 RS YUP-252/99A patent/RS49720B/sr unknown
- 1997-11-25 UA UA99052678A patent/UA60321C2/uk unknown
- 1997-11-25 ID IDW990469A patent/ID21556A/id unknown
- 1997-11-25 EP EP97951271A patent/EP0946515B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-25 ES ES97951271T patent/ES2191870T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-25 JP JP52517898A patent/JP3950483B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-25 IL IL12986697A patent/IL129866A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-25 PT PT97951271T patent/PT946515E/pt unknown
- 1997-11-25 SK SK740-99A patent/SK285203B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-11-25 NZ NZ335611A patent/NZ335611A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-25 DK DK97951271T patent/DK0946515T3/da active
- 1997-11-25 CZ CZ19991951A patent/CZ295295B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-25 KR KR1019997005032A patent/KR100354311B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-28 PA PA19978442101A patent/PA8442101A1/es unknown
- 1997-12-01 PE PE1997001081A patent/PE20199A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-12-02 CO CO97070532A patent/CO5031251A1/es unknown
- 1997-12-03 DZ DZ970210A patent/DZ2360A1/xx active
- 1997-12-03 TN TNTNSN97197A patent/TNSN97197A1/fr unknown
- 1997-12-03 UY UY24798A patent/UY24798A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-12-03 AR ARP970105679A patent/AR013879A1/es active IP Right Grant
- 1997-12-03 MA MA24885A patent/MA24414A1/fr unknown
- 1997-12-04 HR HR970663A patent/HRP970663B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 MY MYPI97005853A patent/MY117021A/en unknown
-
1998
- 1998-03-12 UY UY24923A patent/UY24923A1/es not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-11 IS IS5050A patent/IS1982B/is unknown
- 1999-05-28 OA OA9900114A patent/OA11055A/en unknown
- 1999-06-01 BG BG103454A patent/BG64127B1/bg unknown
- 1999-06-04 NO NO19992732A patent/NO313518B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 NO NO992736A patent/NO992736D0/no unknown
-
2000
- 2000-02-23 US US09/511,885 patent/US6268509B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-21 HK HK00108339A patent/HK1029111A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-02 JP JP2007053011A patent/JP2007211016A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100354311B1 (ko) | 구충성 피라졸 | |
RU2151766C1 (ru) | Производные пиразола, способ лечения паразитического заражения и способ повреждения или уничтожения паразитов | |
CZ283116B6 (cs) | N-fenylpyrazolové deriváty, insekticidní prostředky, které je obsahují a jejich použití k potírání hmyzu | |
US6019986A (en) | Parasiticidal pyrazoles | |
EP0295118A1 (en) | N-phenylpyrazole derivatives | |
DE69727812T2 (de) | Parasitizide pyrazole | |
US5055482A (en) | N-phenylpyrazol-4-yl ether derivatives | |
CA2272483C (en) | Pyrazoles | |
AP870A (en) | Parasiticidal pyrazoles. | |
MXPA97009279A (en) | Antiparasitici compounds | |
MXPA99004767A (en) | Pirazo |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121125 |