CZ195199A3 - Deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, kompozice na jejich bázi a jejich použití a způsob potlačování parazitů - Google Patents

Deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, kompozice na jejich bázi a jejich použití a způsob potlačování parazitů Download PDF

Info

Publication number
CZ195199A3
CZ195199A3 CZ19991951A CZ195199A CZ195199A3 CZ 195199 A3 CZ195199 A3 CZ 195199A3 CZ 19991951 A CZ19991951 A CZ 19991951A CZ 195199 A CZ195199 A CZ 195199A CZ 195199 A3 CZ195199 A3 CZ 195199A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dichloro
cyano
pyrazole
trifluoromethylphenyl
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ19991951A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ295295B6 (cs
Inventor
Bernard Joseph Banks
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9625290.3A external-priority patent/GB9625290D0/en
Priority claimed from GBGB9702235.4A external-priority patent/GB9702235D0/en
Priority claimed from GBGB9712045.5A external-priority patent/GB9712045D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ195199A3 publication Critical patent/CZ195199A3/cs
Publication of CZ295295B6 publication Critical patent/CZ295295B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů pyrazolu s parasiticidními vlastnostmi. Zejména se vynález týká l-aryl-4-cyklopropylpyrazolů, způsobů jejich výroby, kompozic na jejich bázi a jejich použití a způsobu potlačování parazitů.
Dosavadní stav techniky
Určité deriváty pyrazolu, které mj. vykazují antiparasitickou účinnost, jsou již známé. Tak například v EP-A-0 234 119 jsou popsány 1-arylpyrazoly pro potlačování škůdců z řádu arthropodů, rostlinných nematodů a červů. V EP-A-0 295 117 jsou rovněž popsány 1-arylpyrazoly, o nichž se však uvádí, že kromě arthropocidní, nematocidní a anthelmintické účinnosti vykazují antiprotozoální vlastnosti. Podobný profil účinnosti byl také zjištěn u 1-arylpyrazolů popsaných v EP-A-0 295 118.
Kromě toho jsou v EP-A-0280991 popsány určité 1-arylpyrazoly, které vykazují insekticidní účinnost, ve WO-A-97/7102 jsou popsány jiné 1-arylpyrazoly s parasiticidními vlastnostmi a EP-A-0780378 se týká 1-arylpyrazolů a 1-heteroarylpyrazolů a jejich použití jako pesticidů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou pyrazoly obecného vzorce I • · · · • · · · · · ···· · · · ·
- 2 -» ····· · ···
R1 představuje 2,4,6-trisubstituovanou fenylskupinu, kde substituent v poloze 2 a 6 představuje každý nezávisle atom halogenu a substituent v poloze 4 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, skupinu S(O)n-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, halogen nebo pentafluorthioskupinu; nebo 3,5-disubstituovanou pyridin-2-ylskupinu, kde substituent v poloze 3 představuje halogen a substituent v poloze 5 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, skupinu S(O)n~alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, halogen nebo pentafluorthioskupinu;
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo jedním nebo více atomy halogenu; kyanoskupinu, alka noylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylskupinu;
• · ·· · · ···· ·· ·· • · · · · · · · · · · ~· ··· ·· · ·9· ·· · • · · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ·· ··
R5 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo halogen;
R2 a R4 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor nebo brom, nebo dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
R6 a R8 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor nebo brom; nebo když R2 a R4 netvoří součást cykloalkylskupiny, potom R2 a R6, dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, mohou tvořit cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku;
R7 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
a jejich farmaceuticky, veterinárně nebo zemědělsky vhodné soli a farmaceuticky, veterinárně nebo zemědělsky vhodné solváty všech těchto sloučenin. Do rozsahu pojmu solváty spadají také hydráty.
Pokud není uvedeno jinak, alkylskupiny a alkoxyskupiny s alespoň 3 atomy uhlíku a alkanoylskupiny s alespoň čtyřmi atomy uhlíku mají řetězec přímý nebo rozvětvený. Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod.
• · · · • · ··· · · • · ·
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více center chirality, a mohou se tedy vyskytovat ve formě stereoisomerů, tj. enantiomerů nebo diastereoisomerů a rovněž jejich směsí. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny individuální stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a směsi těchto stereoisomerů. Diastereoisomery je možno od sebe oddělovat za použití obvyklých postupů, například frakční krystalizace nebo chrornatografie, jako vysokotlaké kapalinové chrornatografie, diastereoisomerické směsi sloučeni ny obecného vzorce I nebo její vhodné soli nebo derivátu. Jednotlivé enantiomery sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravovat z odpovídajícího opticky čistého meziproduktu, nebo optickým štěpením, buď vysokotlakou kapalinovou chromatografii odpovídajícího racemátu za použití vhodného chirálního nosiče, nebo - pokud je to vhodné - frakční krystalizací diastereisomerických solí vznikajících reakcí odpovídajícího racemátu s vhodnou opticky aktivní kyselinou.
Předmětem vynálezu jsou také radioznačené deriváty sloučenin obecného vzorce I, které jsou vhodné pro biologické studie.
Jako farmaceuticky, veterinárně a zemědělsky vhodné soli sloučenin podle vynálezu je například možno uvést netoxické adiční soli s kyselinami, které sloučeniny podle vynálezu tvoří s anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou, nebo organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami. Přehled vhodných solí je možno nalézt v J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1.
Přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, kde R1 představuje 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylskupinu, 2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenylskupinu, 2,4,6-trichlorfenylskupinu nebo 3-chlor-5-trifluorme• · • · ···· ··· · · » · ·· · • · · · · ···« • · ·· · · · · o
thylpyridin-2-ylskupinu; R představuje methyl-, ethyl-, prop-2-yl-, Ι-hydroxyethyl-, 2-hydroxyprop-2-yl-, difluormethyl-, dichlormethyl-, trifluormethyl-, kyano-, formyl-, pacetyl- nebo fenylskupinu; R představuje vodík, methylskupinu, aminoskupinu nebo chlor; R2 a R4 představuje každý nezávisle vodík, methylskupinu, fluor, chlor a brom, nebo dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cyklopropyl-, cyklobutyl- nebo cyklopentylskupinu; R6 a R8 představuje každý nezávisle vodík, methylskupinu, chlor nebo brom; nebo, když R2 a R4 netvoří část cykloalkylskupiny, R2 a R6 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, mohou tvořit cyklopentanovou nebo cyklohexanovou skupinu; a R7 představuje vodík, methyl-, ethyl-, trifluormethyl-, chlordifluormethyl-, pentafluorethyl-, heptafluorpropyl- nebo methoxyskupinu.
Skupinu sloučenin obecného vzorce I, kterým se dává , π ještě větší přednost, tvoři sloučeniny, kde R představuje 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl-, 2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenyl- nebo 3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylskupinu; R3 představuje kyanoskupinu; R5 představuje vodík nebo aminoskupinu; R2 a R4 jsou stejné a představují atomy vodíku, chloru nebo bromu; RD a R představují atomy vodíku; a R7 představuje vodík, trifluormethylskupinu nebo chlordifluormethylskupinu.
Ze sloučenin podle vynálezu ze zvláštní přednost dává sloučeninám zvoleným ze souboru sestávajícího z
3-kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylf enyl )pyrazolu;
(-)-3-kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazolu;
·· ·· ·· ···· ·· ·· • · · ·· · ···
-6.3-kyano-l- ( 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl )-4-( 1-trifluor methylcyklopropyl)pyrazolu;
3-kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-l-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenyl)pyrazolu;
3-kyano-4-(2,2-dichlorcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenyl)pyrazolu;
3- kyano-4-(2,2-dichlorcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazolu;
4- (1-chlordifluormethylcyklopropyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazolu;
l-[(3-chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-yl]-3-kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)pyrazolu;
5- amino-3-kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazolu;
5-amino-3-kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenyl)pyrazolu;
5-amino-3-kyano-4-(2,2-dichlorcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenyl)pyrazolu a
5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(1-trifluormethylcyklopropyl)pyrazolu.
Předmětem vynálezu jsou dále způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky, veterinárně nebo zemědělsky vhodných solí nebo farmaceuticky, veterinárně nebo zemědělsky vhodných solvátů těchto sloučenin včetně hydrátů, které jsou ilustrovány dále. Odborníkům « ·
v tomto oboru bude zřejmé, že u určitých popsaných způsobů je možno měnit použité pořadí stupňů syntézy. To bude záviset mj. na takových faktorech, jako je povaha dalších funkčních skupin, které jsou přítomny v konkrétním substrátu, dostupnost klíčových meziproduktů a strategie chránění pomocí chránících skupin, která se má přijmout (pokud se jí využívá). Takové faktory rovněž ovlivní volbu reakčního činidla, kterého se použije v uvedených stupních syntézy. Je také zřejmé, že za použití různých stadardních způsobů vzájemného převádění substituentů nebo funkčních skupin v určitých sloučeninách obecného vzorce I mezi sebou a transformací sloučenin obecného vzorce I mezi sebou, je možno získat jiné sloučeniny obecného vzorce I. Jako příklady takových způsobů je možno uvést deaminaci sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 představuje aminoskupinu, monodebromaci sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 a R4 představují atomy bromu, a převedení sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje
O kyanoskupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, kde RJ představuje alkanoylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, převedení sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku na sloučeninu obecného vzorce I, kde R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou nebo dihalogenskupinou, převedení sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou hydroxyz o skupinou na sloučeninu obecného vzorce I, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku monosubstituovanou halogenem.
Dále popsané způsoby slouží jako ilustrace obecných postupů syntézy, kterých lze využívat za účelem získání sloučenin podle vynálezu.
1. Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat cyklopropanací alkenu obecného vzorce II • · · · · • · · ♦ · ·
kde R1, R3, R5, R6, R7 a R8 maj í význam uvedený u obecného vzorce I. Tyto sloučeniny je možno připravovat za použití vhodného způsobu tak, že se in šitu připraví požadovaná karbenoidní sloučenina za přítomnosti sloučeniny obecného vzorce II. Jako příklady takových způsobů je možno uvést reakci chloroformu nebo bromoformu s bází, přednostně za podmínek katalýzy fázového přenosu, termolýzu vhodného organokovového prekursoru, jako je arylový trichlormethylový nebo tribromethylový derivát rtuti, reakci s diazoalkanem za přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu a reakci s diazoalkanem za nepřítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, po níž následuje termolýza pyrazolinového meziproduktu.
Při prvním způsobu se za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde R2 a R4 oba představují chlor nebo oba představují brom, nechá chloroform nebo bromoform (v závislosti významu substituentů R2 a R4) reagovat s koncentrovaným vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu za přítomnosti sloučeniny obecného vzorce II a kvarterní amoniové soli ve vhodném rozpouštědle. Tato reakce se provádí přibližně při teplotě místnosti až asi teplotě zpětného toku reakčního média. V přednostním provedení je činidlem hydroxid sodný nebo benzyltriethylamoniumchlorid a rozpouštědlem je dichlormethan popřípadě za přítomnosti malého množství ethanolu.
·· ··· · ·· ·· • · · 4 • · · <
• · · I • · · 4 • · · ·
Při druhém způsobu se za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde R2 a R4 představují oba chlor nebo oba brom, směs sloučeniny obecného vzorce II bud s fenyltrichlormethylrtutí (R2 a R4 oba představují chlor) nebo fenyltribromethylrtutí (R2 a R4 oba představují brom) zahřívá na asi 60 až asi 75°C ve vhodném rozpouštědle, přednostně toluenu, xylenu nebo jejich směsi.
Při třetím způsobu se obvykle sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s etherovým roztokem diazomethanu za přítomnosti octanu palladnatého přibližně při teplotě místnosti ve vhodném rozpouštědle, přednostně etheru, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R2 a R4 oba představují atomy vodíku.
Při alternativním způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde R2 a R4 představují atomy vodíku, se příprava provádí přes pyrazolinový meziprodukt, který vzniká za použití výše popsaného způsobu za nepřítomnosti octanu palladnatého. Následnou termolýzou izolovaného pyrazolinu ve vhodném rozpouštědle, přednostně xylenu, při asi 135 až asi 145°C, se získá požadovaná sloučenina.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno získat ze sloučenin obecného vzorce III
kde X představuje brom nebo jod a R1, R3 a R5 mají význam uvedený u obecného vzorce II, přičemž však R5 nepředstavuje brom nebo jod. X přednostně představuje jod. Transformaci je možno provádět křížovou kopulační reakcí sloučeniny obecného • · • ·
-ΙΟ ·· · · · · vzorce III s vhodným vinylačním činidlem za přítomnosti přechodového kovu, jako katalyzátoru, ve vhodném, popřípadě odplyněném, rozpouštědle. V přednostním provedení je přechodovým kovem palladium a vinylačním činidlem je organoderivát cínu. Tak se například sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s tri-n-butyl(vinyl)cínem za přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v dimethylformamidu při teplotě od asi teploty místnosti do asi 80°C, čímž se získá sloučenina obecného vzorce II, kde R , R a R představuji atomy vodíku.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce II, kde R5 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, možno připravovat za použití konvenčního Wittigova postupu. Při tomto postupu se sloučenina obecného vzorce V
kde R7 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více halogeny,
R5 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen a R1 a R3 mají význam uvedený výše u obecného vzorce II, nechá reagovat s vhodným fosforylidem odvozeným od alkylfosfoniové soli.
Tak se například reakcí methyltrifenylfosfoniumhalogenidu se silnou bází ve vhodném rozpouštědle a po náslenujícím přídavku sloučeniny obecného vzorce V získá sloučenina obecného vzorce II, kde R6 a R8 představují atomy vodíku. V přednostním provedení je bází roztok n-butyllithia v hexanu, rozpouštědlem je ether nebo tetrahydrofuran • · • ·
- H:.-.
a reakce se provádí při teplotě od asi teploty místnosti do asi 35°C.
Při výrobě sloučeniny obecného vzorce II, kde R představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R6 a R8 představují atomy vodíku, R5 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen a R a RJ mají význam uvedený výše u obecného vzorce II, je zvláště účelné použít postupného vzájemného převádění alkenů. Při tom se sloučenina obecného vzorce II, kde R , R a R° představuji atomy vodíku, R5 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen a R a RJ mají význam uvedený u obecného vzorce II, nechá reagovat s jodem ve vhodném alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku za přítomnosti rtutnaté soli, čímž se získá meziprodukt, a-alkoxy-p-jodethylpyrazol. Tento meziprodukt se dále dehydrojoduje působením vhodné báze, popřípadě ve vhodném rozpouštědle. Tak například, když R7 představuje methoxyskupinu, provádí se první stupeň za použití oxidu rtutnatého a jodu v methanolu přibližně při tepotě zpětného toku reakčního média, zatímco druhý stupeň lze uskutečňovat za použití terciární aminové báze, jako 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (DBU) v toluenu přibližně při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R5 představuje vodík nebo halogen, je možno získat ze sloučenin obecného vzorce III, kde R5 představuje aminoskupinu, za použití obvyklého deaminačního nebo deaminačně-halogenačního postupu (v závislosi na požadovaném významu R5). Když R5 představuje vodík, zahrnuje tento postup účelně reakci aminu s terc.butylnitritem v tetrahydrofuranu, jako rozpouštědle, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 70°C. Když R5 představuje například chlor, je roztok aminu ve vhodném rozpouštědle, jako acetonitrilu, možno nechat reagovat • fc fcfc • fcfc ·
- 12; • fcfc · · fc • fcfc • fc «4 s roztokem nitrosylchloridu v dichlormethanu při asi 0°C a reakční směs se poté zahřívá ke zpětnému toku.
Podobně je možno získat sloučeninu obecného vzorce V, kde R5 představuje vodík nebo halogen, ze sloučeniny obecného vzorce V, kde R5 představuje aminoskupinu. Sloučeninu obecného vzorce V, kde R5 představuje aminoskupinu, je možno získat ze sloučeniny obecného vzorce IV, kde R5 představuje aminoskupinu a R a R mají význam uvedený výše u obecného vzorce III, obvyklým acylačním postupem.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R5 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, je také možno získat ze sloučenin obecného vzorce IV
kde R5 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinu a R1 a R3 mají význam uvedený výše u obecného vzorce III, za použití obvyklého postupu bromace nebo jodace. Tak se například, když X představuje jod, sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat s N-jodsukcinimidem ve vhodném rozpouštědle, jako acetonitrilu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 85°C.
Sloučeniny obecného vzorce V, kde R7 představuje vodík, je možno účelně získat ze sloučenin obecného vzorce II, kde R7, R6 a R8 představují atomy vodíku, R5 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, a R1 a R3 mají význam uvedený výše u obecného vzorce II, oxidací vinylskupiny za použití kteréhokoliv z obvyklých postupů. Jeden takový způsob například zahrnuje reakci alkenu s oxidem osmičelým za přítomnosti 4-methylmorfolin• ·
• 9 ··· ·
9 9 9
9 9 · • 9 9 9
9 9 9
99
-N-oxidu ve vhodném rozpouštědle a následnou reakci reakční směsi s jodistanem sodným. V přednostním provedení se používá oxidu osmičelého ve formě roztoku v terč.butanolu, reakčním rozpouštědlem je 90% vodný aceton a reakce se provádí přibližně při teplotě místnosti.
Analogicky je tento oxidační přístup možno také použít při výrobě sloučenin obecného vzorce V, kde R7 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, z odpovídájících alkenů. Když však R představuje methylskupinu, používá při výrobě sloučenin obecného vzorce V alternativního způsobu, který zahrnuje hydrataci sloučeniny obecného vzorce VI
kde R9 představuje vodík a R1, R3 a R5 mají význam uvedený výše u obecného vzorce V. S výhodou lze tohoto postupu také použít v případě, že R5 představuje aminoskupinu.
Reakcí alkinu obecného vzorce VI s kyselinou ve vhodném rozpouštědle při asi teplotě místnosti se tedy získá odpovídající 4-acetylpyrazolový derivát. V přednostním provedení je kyselinou p-toluensulfonová kysleina a rozpouštědlem je acetonitril.
Sloučeniny obecného vzorce VI je možno získat z vhodně chráněného prekursoru, například sloučeniny obecného vzorce VI, kde R9 představuje trimethylsilylskupinu. V takovém případě je deprotekci možno provádět za použití slabé báze, jako uhličitanu draselného ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu.
• · • to ·to·to • to
- i£.
• · to ··· ·· · • ·· ·· ·· • ·· · to to· · toto ·· ·
V případě, že R5 nepředstavuje brom nebo jod, lze účelně chráněný alkin získat ze sloučeniny obecného vzorce III křížovou kopulační reakcí s trimethylsilylacetylenem katalyzovanou katalyzátorem na bázi přechodového kovu za přítomnosti přebytku terciární báze ve vhodném rozpouštědle. Přechodovým kovem je přednostně palladium. Tak se například sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s trimethylsilylacetylenem za přítomnosti chloridu bis(trifenylfosiř in)palladnatého, jodidu měďného a triethyláminu v dimethylformamidu při asi 45 až asi 65°C.
2. Sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravovat alternativní cyklopropanačním postupem, kdy se požadovaná karbenoidní sloučenina připravuje z pyrazolového prekursoru za přítomnosti vhodného alkenu. Jako příklad takového prekursoru je možno uvést arylsulfonylhydrazonový derivát sloučeniny obecného vzorce V, tj. sloučeninu obecného vzorce VII
(VII) kde Ar představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem a R1, R3, R5 a R7 mají význam uvedený výše u obecného vzorce V. Ar přednostně představuje 4-methylfenylskupinu (p-tolylskupinu).
Sloučeniny obecného vzorce VII ve formě solného derivátu s alkalickým kovem, přednostně lithné soli, se snadno připraví ze sloučeniny obecného vzorce VII za použití roztoku n-butylithia v hexanu ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, při teplotě od asi -78°C do asi teploty ·· «· • · · ·
• ·· · ·· ·« • · * » • · · · • · · · • * · · ·· 44 místnosti. Tato sloučenina obecného vzorce VII se rozloží teplem za přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu a alkenu obecného vzorce VIII
(VIII) kde R2, R4, R6 a R8 maj i význam uvedený výše u obecného vzorce I, popřípadě ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, a popřípadě za tlaku. Reakce se normálně provádí za použití velkého přebytku sloučeniny obecného vzorce VIII při teplotě od asi teploty místnosti do asi 80°C za tlaku asi 101 kPa až asi 2757 kPa. Je zřejmé, že při zvýšeném tlaku bude nezbytné použít tlakovou nádobu (bombu), což je přednostní způsob pro málo reaktivní alkeny. Katalyzátorem na bázi přechodového kovu je dvojmocné rhodium ve formě vhodné soli, například octanu rhodnatého.
Při obvyklém provádění tohoto postupu se směs lithné soli sloučeniny obecného vzorce VII, kde Ar představuje 4-methylfenylskupinu a R1, R3, R4 a R7 mají význam uvedený výše u obecného vzorce VII, sloučenina obecného vzorce VIII a dimerní octan rhodnatý v bezvodém dichlormethanu zahřívají na asi 50 až asi 70°C.
Meziprodukty obecného vzorce IV a VII, je možno připravit způsoby popsanými dále nebo podobnými postupy, jaké jsou popsány v preparativních postupech nebo obvyklými způsoby syntézy publikovanými ve standardních učebnicích organické chemie a nebo napodobením postupů již popsaných v literatuře, ze snadno dostupných výchozích látek za použití vhodných reakčních činidel a reakčních podmínek.
99
9 9 9
9 9 » ··» A
- Ιβ.Γ ./
9999
99
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 · • · · · · ·· ·· ♦·
Kromě toho, odborníkům v tomto oboru budou známé obměny způsobů popsaných dále v příkladech a preparativních postupech nebo jejich alternativy, které povedou k požadovaným sloučeninám obecného vzorce I.
Farmaceuticky, veterinárně nebo zemědělsky vhodné adiční soli určitých sloučenin obecného vzorce I s kyselinami je rovněž možno získat obvyklým způsobem. Například tak, že se roztok volné báze smísí s vhodnou kyselinou, buď in substancia nebo ve vhodném rozpouštědle, a výsledná sůl se izoluje filtrací nebo odpařením reakčního rozpouštědla za sníženého tlaku.
Sloučeniny podle vynálezu, tj. sloučeniny obecného vzorce I, vykazují parasiticidní účinnost při aplikaci u člověka, zvířat a rostlin. Tyto sloučeniny jsou užitečné zejména při potlačování ektoparazitů.
V souvislosti s aplikací u člověka je předmětem vynálezu farmaceutická paraziticidní kompozice zahrnující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo farmaceuticky vhodný solvát některé z těchto sloučenin spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem, která může být uzpůsobena pro topické podávání;
sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo farmaceuticky vhodný solvát některé z těchto sloučenin nebo farmaceutická kompozice obsahující kteroukoliv z výše uvedených látek pro použití jako léčivo;
použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceuticky vhodného solvátu některé z těchto sloučenin nebo farmaceutická kompozice
9« ··*·
- ι^λ··· · ·· • · · • · · • · * • · * · ·» 99 ·· 99 * 9 9 · • · · * » · · · 9
9 9 r
9 99 obsahující kteroukoliv z výše uvedených látek pro výrobu léčiva pro léčení parazitárního zamoření; a způsob léčení zamoření parazity u člověka, při němž se takový člověk ošetří účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceuticky vhodného solvátu některé z těchto sloučenin nebo farmaceutické kompozice, která obsahuje kteroukoliv z výše uvedených sloučenin.
Při aplikaci u zvířat je sloučeniny podle vynálezu možno podávat samotné nebo ve formě prostředků přizpůsobených konkrétně zvolené aplikaci, druhu hostitelského zvířete, které má být léčeno a parazitu, který má být potlačován. Tyto sloučeniny lze podávat orálně ve formě kapsle, bolu, tablety nebo prostředku pro nucené podávání léčiva zvířatům (drench)· Dále je tyto sloučeniny možno podávat topicky ve formě přípravků pour-on, spot-on, máčecích prostředků, sprejů, pěn, šampónů nebo poprašů. Také je možno je podávat injekčně (například subkutánně, intramuskuárně nebo intravenosně). Pro podávání je možno použít také implantátů.
Takové prostředky je možno vyrábět kovenčními postupy v souladu se standardní veterinární praxí. Kapsle, boly nebo tablety je možno vyrábět smícháním účinné přísady s vhodným jemně rozděleným ředidlem nebo nosičem, které přídavně obsahují desintegrační činidlo a/nebo pojivo, jako je škrob, laktosa, mastek nebo stearan hořečnatý. Kapalné prostředky pro nucené orální podávání zvířatům se připravují rozpuštěním nebo suspendováním účinné složky ve vhodném médiu. Prostředky pour-on nebo spot-on lze připravovat tak, že se účinná složka rozpustí ve vhodném kapalném nosiči, jako butyldigolu, kapalném parafinu nebo netěkavém esteru, popřípadě za přidání těkavé složky, jako propan-2-olu. Alternativně je prostředky typu pour-on nebo spot-on nebo spreje možno připravovat zapouzdřením, aby zbytek účinné složky zůstal na povrchu zvířete. Injekční prostředky je možno připravovat ve formě sterilního roztoku, jenž může obsahovat jiné látky, například sůl nebo glukosu v množství dostatečném pro isotonizaci roztoku s krví.
Jako vhodné kapalné nosiče je možno uvést rostlinné oleje, jako sesamový olej apod., glyceridy, jako glyceryltriacetát apod., estery, jako benzylbenzoát, isopropylmyristát a propylenglykolové deriváty mastných kyselin apod., jakož i organická rozpouštědla, jako pyrrolidin-2-on a glycerolformal. Prostředky se připravují rozpuštěním nebo suspendováním účinné složky v kapalném nosiči tak, že konečný prostředek bude obsahovat 0,01 až 10 % hmotnostních účinné složky.
Obsah účinné sloučeniny v takových prostředcích bude kolísat v závislosti na hmotnosti účinné sloučeniny v nich obsažené, druhu ošetřovaného hostitelského živočicha, závažnosti a typu zamoření a tělesné hmotnosti hostitele.
Pro parenterální, topickou a orální aplikaci leží typická dávka účinné složky v rozmezí od 0,01 až 100 mg, přednostně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti živočicha.
Sloučeniny podle vynálezu lze alternativně podávat zvířatům ve formě krmivá, a pro tyto účely se mohou vyrábět koncentrované krmivové přísady nebo premixy, které se před aplikací mísí s normálním krmivém.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při potlačování škůdců z třídy členovců. Sloučenin podle vynálezu se může konkrétně používat na poli veterinární medicíny a chovu hospodářských zvířat a při udržování veřejného zdraví, proti členovcům, kteří jsou vnitřními nebo vnějšími parazity na obratlovcích, zejména teplokrevných obratlovcích, například člověku a domácích zvířatech, jako hovězím dobytku, ovcích, ·
• · • · kozách, koních, vepřích, drůbeži, psech, kočkách a rybách. Takovými parazity jsou například příslušníci řádu Acarina, jako klíštata (například Ixodes spp., Boophilus spp. jako Boophilus microplus, Amblyomma spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., jako Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphysalis spp., Dermacentor spp, Ornithodorus spp. (jako Ornithodorus moubata) a roztoči (například Damalinia spp., Dermanyssus gallinae, Sarcoptes spp., jako Sarcoptes scabiei, Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., Eutrombicula spp.); Diptera (například Aedes spp., Anopheles spp., Muscidae spp., například Stomoxys calcitrans a Haemotobia irritans, Hypoderma spp., Gastrophilus spp., Simulium spp.); Hemiptera (například Triatoma spp.); Phthiraptera (například Damalinia spp., Linoqnathus spp.), Siphonaptera (například Ctenocephalides spp.); Dictyoptera (například Periplaneta spp., Blatella spp.); a Hymenoptera (například Monomorium pharaonis). Sloučenin podle vynálezu je dále možno používat při ochraně skladovaných produktů, například obilnin, včetně zrní a mouky, podzemnice olejně, potravy pro zvířata, dřeva a domácích potřeb, jako koberců a textilií, před napadením členovci, zejména brouky, včetně nosatců, moly a roztoči, jako je například Ephestia spp. (zavíječ), Anthrenus spp., Tribolium spp. (potemník), Sitophilus spp. (pilous) a Acarus spp. (roztoči), při potlačování švábů, mravenců, termitů a podobných škodlivých členovců, kteří zamořují obytné a průmyslové budovy a při potlačování komářích larev ve vodních tocích, studnách, nádržích nebo jiných tekoucích nebo stojatých vodách; pro ošetření základů, konstrukce a půdy při prevenci napadení budov terminy, například Reticulitermes spp., Heterotermes spp., Coptotermes spp.; v zemědělství, proti dospělcům, larvám a vajíčkům Lepidoptera (motýli a noční motýli), například Heliothis spp., jako Heliothis virescens,
Heliothis armioera a Heliothis zea, Spodoptera spp., jako S. exempta, S. littoralis, S. eridania, Mamestra configurata;
• · • ·
Earias spp., například E. insulana, Pectinophora spp., například Pectinophora gossypiella, Ostrinia spp., jako O. nubilalis, Trichoplusia ni, Pieris spp., Laphyqma spp., Agrotis a Amathes spp., Wiseana spp., Chilo spp., Tryporyza spp. a Diatraea spp., Sparganothis pilerriana, Cydia pomonella, Archips spp., Plutella xylostella; proti dospělcům a larvám Coleoptera, například Hypothenemus hampei, Hylesinus spp., Anthonomus grandis, Acalymma spp., Lema spp., Psylliodes spp., Leptinotarsa decemlineata, Diabrotica spp., Gonocephalum spp., Agriotes spp., Dermolepida a Heteronychus spp., Phaedon cochleariae, Lissorhoptrus orizophilus, Melioethes spp., Ceutorhynchus spp., Rhynchophorus a Cosmopolites spp.; proti Hemiptera, například Psylla spp., Bemisia spp., Trialeurodes spp.,
Aphis spp., Myzus spp., Megoura viciae, Phylloxera spp., Adelges spp., Phorodon humuli, Aeneolamia spp., Nephotettix spp., Empoasca spp., Milaparvata spp., Perkinsiella spp., Pyrilla spp., Aonidiella spp., Coccus spp., Pseucoccus spp., Helopeltis spp., Lygus spp., Dysdercus spp., Oxycarenus spp., Nezara spp.; Hymenoptera, například Athalia spp. a Cephus spp., Atta spp.; Diptera, například Hylemyia spp., Atherigona spp. a Chlorops spp., Phytomyza spp., Ceratitis spp.; Thysanoptera, jako Thrips tabaci; Orthoptera, jako Locusta a Schistocerca spp. a cvrčci, například Gryllus spp. a Acheta spp.; Collembola, například Sminthurus spp. a Onychiurus spp., Isoptera, například Odontotermes spp., Dermaptera, například Forficula spp. a rovněž jiným zemědělsky významným členovcům, jako Acari (roztoči), jako Tetranychus spp., Panonychus spp. a Bryobia spp., Eriophyes spp., Polyphacotarsonemus spp.; Blaniulus spp., Scutigerella spp., Oniscus spp. a Triops spp (crustacea).
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž užitečné při potlačování arthropodů škodících rostlinám. Účinná sloučenina se obecně aplikuje na místo, na němž má dosáhnout • 0 • · • 0 potlačení zamoření arthropody, v množství 0,005 až 25, přednostně 0,02 až 2 kg účinné sloučeniny/ha ošetřovaného plochy. Za ideálních podmínek, v závislosti na škůdci, který má být potlačován, může i nižší dávka poskytnout vhodnou ochranu. Oproti tomu, nepříznivé povětrnostní podmínky a jiné faktory mohou vyvolat potřebu použít účinné složky ve vyšších dávkách. Při aplikaci na list je možno použít dávkování 0,01 až 1 kg/ha.
Při potlačování půdních škůdců se přípravek obsahující účinnou sloučeninu obvyklým postupem rovnoměrně distribuuje na oblast, která má být ošetřena. Aplikace se obecně, je-li to žádoucí, provádí na pole nebo oblast, kde plodiny rostou, nebo v těsné blízkosti semen nebo rostlin, které mají být chráněny před napadením. Účinná složka může být do půdy vymývána tak, že se oblast postřikuje vodou nebo se vymývání může ponechat na přirozeném účinku deště. V průběhu nebo po aplikaci je prostředky, pokud je to žádoucí, možno v půdě distribuovat mechanicky, například oráním nebo vláčením. Prostředky je možno aplikovat před výsadbou, při výsadbě, po výsadbě, ale před vyhnáním výhonů, nebo po něm.
Sloučeniny podle vynálezu jsou cennými při potlačování škůdců, kteří ožírají části vzdálené od místa aplikace. Tak je například hmyz ožírající listy zabíjen účinkem sloučenin aplikovaných na kořeny. Sloučeniny podle vynálezu tedy navíc mohou snižovat napadení rostlin v důsledku protiožerových a repelentních účinků.
Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště hodnodné při ochraně polních plodin, píce, plodin na plantážích, ve sklenících, v sadech a na vinicích nebo okrasných rostlin a dřevin na plantážích či lesních dřevin, jako jsou například obilniny (jako kukuřice, pšenice, rýže a čirok), bavlník, tabák, zelenina a saláty (jako jsou fazole, brukve, • · » · · * ·· ·· » · ♦ <
» · * ’ • · ·· dýně, locika, cibule, rajčata a papriky), polních plodin (jako brambor, cukrovky, podzemnice olejně, sóji, řepky), cukrové třtiny, kosných luk a pícnin (jako je kukuřice, čirok a tolice vojtěška), plantáží (jako čajovníkových, kávovníkových, banánovníkových, olejových palem, kokosových palem, kaučukovníkových a koření), sadů a hájů (jako peckovin a jádrového ovoce, citrusů, kiwi, avokáda, manga, oliv a vlašských ořechů), vinic, okrasných rostlin, květin a keřů ve sklenících, na zahradách a v parcích, lesních stromů (jak opadavých, tak i stálezelených) v lesích, na plantážích a školkách.
Tyto sloučeniny jsou rovněž cenné při ochraně dřeva (stojícího, poraženého, upraveného, skladovaného nebo stavebního) před napadením pilatkami (například Urocerus) nebo brouky (jako jsou například bělokazovití, Platypodidae, hrbohlavovití, Bostrychidae, tesaříkovití a červotoči) nebo termity, například Reticulitermes spp., Heterotermes spp. a Coptotermes spp.
Sloučeniny je možno aplikovat při ochraně skladovaných produktů, jako zrnin, ovoce, ořechů, koření a tabáku, at již celých, mletých nebo vmíšených do produktů, před napadením moly, brouky a roztoči. Za použití těchto sloučenin je také možno chránit skladované živočišné produkty, jako kůži, srst, vlnu a peří, v přírodní nebo zpracované formě (například jako koberce nebo textil) před napadením moly a brouky, a rovněž maso a ryby před napadením brouky, roztoči a mouchami.
Sloučeniny podle vynálezu jsou cennými činidly při potlačování členovců, kteří způsobují poranění lidem nebo domácím zvířatům (které jsou například uvedeny výše) nebo rozšiřují choroby, nebo slouží jako přenašeči chorob lidí nebo domácích zvířat, zejména při potlačování klíštat,
Β · roztočů, vší, blech, mušek a bodavých a obtížných much a much způsobujících zamoření larvami. Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště užitečné při potlačování členovců, kteří jsou přítomni v tělech domácích hostitelských zvířat nebo kteří se živí v jejich kůži nebo na jejím povrchu nebo sají jejich krev. Pro tento účel je sloučeniny podle vynálezu možno podávat orálně, parenterálně, perkutánně nebo topicky.
Podle dalšího aspektu je tedy předmětem vynálezu veterinární nebo zemědělský prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její veterinárně nebo zemědělsky vhodnou sůl nebo veterinárně nebo zemědělsky vhodný solvát kterékoliv z těchto sloučenin ve směsi s veterinárně nebo zemědělsky vhodným ředidlem nebo nosičem. Přednostně je tento prostředek uzpůsoben pro topické podávání.
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich veterinárně nebo zemědělsky vhodné soli nebo veterinárně nebo zemědělsky vhodné solváty kterékoliv z těchto sloučenin pro použití jako parasiticid.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení parazitárního zamoření na určitém místě, který zahrnuje ošetření zamořeného místa účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I nebo její veterinárně nebo zemědělsky vhodné soli nebo veterinárně nebo zemědělsky vhodného solvátu kterékoliv z těchto sloučenin nebo veterinárně nebo zemědělsky vhodného prostředku, který obsahuje kteroukoliv z výše uvedených sloučenin.
Přednostně je tímto místem kůže nebo kožich zvířat, nebo povrch rostliny nebo půda obklopující ošetřovanou rostlinu.
·· ···· ► ··· »* ··
·· φ·
Pod pojmem léčení či ošetření se rozumí také prevence a úleva od symptomů parasitárního zamoření.
Zkouška insekticidní účinnosti
Dospělci mouchy Stomoxys calcitrans se shromáždí a anestetizují oxidem uhličitým. Přímo na thorax mouchy se aplikuje 1 μΐ acetonového roztoku zkoušené sloučeniny. Mouchy se poté umístí do 50ml zkumavky zakryté vlhkou gázou, aby se vzpamatovaly z působení oxidu uhličitého. V případě negativní kontroly se na mouchy nanese 1 μΐ acetonu Mortalita se vyhodnocuje 24 hodin po aplikaci.
V tabulce 1 je ilustrována účinnost zvolených sloučenin podle vynálezu in vitro proti dospělcům Stomoxys calcitrans. Ve sloupci označeném jako dávka ^g/moucha) j uvedena dávka potřebná pro dosažení 100% mortality.
Tabulka 1
Příklad č.
3A
Zkouška akaricidní
Dávka (μg/moucha) 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 účinnosti
Dávka 10 μg/cm2 se získá tak, že se na filtrační papír Whatman(R) č. 1 nastříhaný na velikost 8 x 6,25 cm rovnoměrně napipetuje 0,5 ml roztoku zkoušené sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, jako acetonu nebo ethanolu, o koncentraci 1 mg/ml. Po vysušení se filtrační papír přeloží napůl a jeho dvě strany se za použití obrubovacího zařízení • · • · • · • « • · · • · ···· ·*· >* ···· uzavřou. Filtrační papír se poté umístí do Kilnerovy nádoby obsahující bavlněnou vatu navlhčenou vodou. Poté se nádoba uzavře a nechá stát 24 hodin při 25°C. Do papírové obálky připravené výše popsaným postupem se potom vloží asi 50 larev Boophilus microplus a třetí strana obálky se za použití obrubovacího zařízení uzavře, takže obálka je úplně uzavřena. Papírová obálka se znovu umístí do Kilnerovy nádoby, která se uzavře a nechá stát 48 hodin při 25°C. Poté se papíry vyjmou a stanoví se mortalita. Negativní kontrolní zkouška se provádí tak, že se vhodně nařezaný filtrační papír ošetří 0,5 ml samotného rozpouštědla a dále se postupuje výše popsaným způsobem. Účinnost u jiných dávek se získá změnou koncentrace zkoušeného roztoku.
V tabulce 2 je ilustrována in vitro účinnost zvolených sloučenin podle vynálezu proti larvám Boophilus microplus. Ve sloupci označeném jako dávka ^g/cm2) je uvedena dávka potřebná pro dosažení 100% mortality.
Tabulka 2
Příklad č. 3A
Dávka (μ9/αιιζ) 0,50 0,50 0,50 1,00
V následujících příkladech je blíže objasněna syntéza sloučenin podle vynálezu a jsou zde ilustrovány meziprodukty, jichž se při této syntéze používá. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
V těchto příkladech bylo pro stanovení teplot tání použito Gallenkampova bodotávku a teploty tání nejsou koří9* ···· • tt *· *· • · · · • · · > 9·· 9 • · ··*· 99 • · ·
9 9 • 9 9 ·9 govány. Údaje nukleární magnetické resonance byly získány za použití zařízení Bruker AC300 nebo AM300 a pozorované chemické posuny (δ) byly v souladu s navrženými strukturami. Hmotnostní spektra byla získána na zařízení Finnigan Met.
TSQ 7000 nebo Fisons Instruments Trio 1000 - citované vypočtené a nalezené ionty se vztahují k isotopu sloučeniny o nejnižší hmotnosti. Pod pojmem teplota místnosti se rozumí teplota 20 až 25“C.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-Amino-3-kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol
Intenzivně míchaná směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 2 (1,0 g), bromoformu (13 ml), benzyltrimethylamoniumchloridu (0,075 g), 60% vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), dichlormethanu (12 ml) a ethanolu (0,5 ml) se 10 dní zahřívá ke zpětnému toku, poté nechá zchladnout a zředí vodou. Oddělená organická fáze se nanese na kolonu silikagelu (10 ml) a eluuje dichlormethanem. Surový produkt získaný z vhodných frakcí se přečistí vysokotlakou kapalinovou chrornatografii s reversními fázemi na silikagelu C18 za použití směsi acetonitrilu, vody a methanolu v poměru 50 : 40 : 10, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 178 až 179°C. 1H NMR (CDCl3): δ 2,28 (d,
2H), 2,61 (t, IH), 3,80 (brs, 2H), 7,8 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 516,4; C14H7Br2Cl2F3N4+H vypočteno: 516,84 • · ·«·« ♦ · · • · · • · · • · · *·
·» · φ
Λ · · * • · · • ··· • · ·»·« ··
Příklad 2
3-Kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl )pyrazol
Ethanol (0,1 ml) a roztok hydroxidu sodného (0,29 g) ve vodě (0,5 ml) se přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 4 (0,6 g) a bromoformu (1,83 g) v dichlormethanu (2 ml). Ke vzniklé směsi se poté přidá benzyltriethylamoniumchlorid (0,01 g). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, poté 5 hodin při 50°C, hodin při teplotě místnosti, 4 hodiny při 50°C a 18 hodin při teplotě místnosti, rozdělí mezi dichlormethan (100 ml) a vodu (100 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (10 g) za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 3:7, jako elučního činidla. Požadovaná látka se poté překrystaluje z hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 121 až 123°C. 1H NMR (CDC13): δ 2,02 (t, IH), 2,34 (dd, IH), 2,88 (dd, IH), 7,53 (s, IH) ,
7,78 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 518,9, C14H6Br2Cl2F3N3+NH4: vYP°čteno: 518,86
Příklady 3 A a 3B
A. (-)-3-Kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol a
B. ( +)-3-Kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol
Titulní sloučenina z příkladu 2 (28,5 mg) se rozštěpí chirální vysokotlakou kapalinovou chromatografii na sloupci Chiralpak(R) AD (25 cm x 2 cm), přičemž eluce se provádí směsi hexanu a propan-2-olu (93 : 7) rychlostí 9 ml/min.
• ·
- 28 • fc ··· fcfc·· ····· · ··· ·· · • fcfcfcfc fcfcfcfc ·· fcfc fcfc fcfc ·· (-)-Enantiomer (A), eluovaný jako první, se získá ve formě bílé krystalické prvně látky o teplotě tání 132,5 až 135°C.
[a]25D = -42,54° (c = 1,5 mg/ml, methanol) (+)-Enantiomer (B), eluovaný jako druhý, se získá ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 132,5 až 134°C.
[a]25D = +44,02° (c = 3,5 mg/ml, methanol)
Rentgenovou krystalografickou analýzou se stanoví, že (+)-enantiomer vykazuje R-konfiguraci.
Příklad 4
3-Kyano-4-(2,2-dichlorcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol
Benzyltriethylamoniumchlorid (0,01 g) a ethanol (0,015 ml) se přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 4 (0,46 g) v chloroformu (0,66 ml).
Ke vzniklé směsi se přidá 50% vodný roztok hydroxidu sodného (0,25 ml). Reakční směs se 1 měsíc míchá při 60°C a rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Hnědý pryskyřičný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (10 g) za použití dichlormethanu, jako elučního činidla, a poté vysokotlakou kapalinovou chromatografií s reversními fázemi na silikagelu C18 za použití směsi acetonitrilu, vody a methanolu v poměru 50 : 40 : 10, jako elučního činidla. Výsledný produkt se nechá vykrystalovat z hexanu. Ziská se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvých destiček o teplotě tání 123 až 126°C. 1H NMR (CDC13): δ 1,84 (t, IH), 2,20 (dd, IH), 2,85 (dd, IH), 7,53 • Β
ΒΒΒ· · · · ΒΒΒ ··· · · · · · · • ····· · ΒΒΒ ··
Β · Β Β Β Β ΒΒΒ ···· BB BB ·Β ΒΒ ·· (s, 1Η) , 7,78 (s, 2Η). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 430,6, C14H6C14F3N3+NH4: vypočteno: 430,96
Příklad 5
5-Amino-3-kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenyl)pyrazol
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 6 (0,35 g) v dichlormethanu (2 ml) se přidá bromoform (6,4 ml) a poté ethanol (0,1 ml) a roztok hydroxidu sodného (0,29 g) ve vodě (0,5 ml). K výsledné směsi se přidá benzyltriethylamoniumchlorid (0,01 g). Reakční směs se 13 dní míchá při 50°C a nechá zchladnout. Vzniklá směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se oddělí a smísí s ethylacetátovými extrakty vodné fáze. Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi acetonitrilu, vody a methanolu v poměru 60 : 30 : 10, jako elučního čindila. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 178 až 180°C. 1H NMR (CDC13): δ 2,29 (d, 2H), 2,60 (t, IH), 3,89 (brs, 2H), 7,93 (d, 2H). MS termosprej): M/Z [M+H] 574,7, Ci^HyB^C^FgN^S+H vypočteno: 574,81.
Příklad 6
3-Kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenyl)pyrazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá z titulní sloučeniny z preparativního postupu 7 za použití postupu popsaného v příkladu 5, přičemž se však v prvním purifikač30 ·· · · ···· ·· ·· • · · · · ···· ·· ·· · · · · · ··· ·· · · · · ·· · • · · · · ····
9 9 9 99 9 9 9 9 ním stupni jako elučního činidla při sloupcové chromatografií použije směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 1 :
1. 1H NMR (CDC13): δ 2,01 (t, IH), 2,34 (dd, IH), 2,88 (dd, IH), 7,54 (s, IH), 7,91 (d, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 576,8, C13H6Br2Cl2F5N3S+NH4 vypočteno: 576,83
Příklad 7
3-Kyano-4-cyklopropyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol
0,2M roztok diazomethanu v etheru (25 ml) se během 25 minut přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 4 (0,332 g) a octanu palladnatého (0,01 g) v etheru (10 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě okolí a poté smísí s dalším množstvím roztoku diazomethanu v etheru (25 ml) a octanu palladnatého (0,01 g). Výsledná směs se 24 hodin míchá a poté smísí s roztokem diazomethanu v etheru (50 ml) a octanem palladnatým (0,01 g). Vzniklá směs se míchá dalších 24 hodin a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (5 g) za použití dichlormethanu, jako elučního činidla a poté vysokotlakou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi na silikagelu C18 za použití směsi acetonitrilu, vody a methanolu v poměru 50 : 45 : 5, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 124°C. NMR (CDC13): δ 0,77 (m, 2H), 1,07 (m, 2H), 1,89 (m, IH), 7,29 (s, IH), 7,74 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 362,8, C14H8C12F3N3+NH4 vypočteno: 363,04
Příklad 8
3-Kyano-4-(2,2-dibrom-3,3-dimethylcyklopropyl)-1-(2,6-di chlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol • · • · • · • · • ·
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 10 (0,15 g) a fenyltribrommethylhydrargyria (0,44 g) v toluenu (2 ml) se 5 hodin zahřívá na 70°C, nechá zchladnout a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi na silikagelu C18 za použití směsi acetonitrilu, vody a methanolu v poměru 60 : 30 : 10, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 146 až 148°C. 1H NMR (CDC13): δ 1,31 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 2,52 (s, IH), 7,78 (s, 2H), 7,79 (s, IH). MS (termosprej ) : M/Z [M+NH4] 546,7, C3gHiQBr2Cl2F3N3+NH4, vypočteno 546,89
Příklad 9
3-Kyano-4-(2,2-dibrom-l-methylcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylJpyrazol
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 15 se za použití postupu popsaného v příkladu 8 s následujícími modifikacemi: reakční doba činí 4 hodiny a poté se reakční směs přefiltruje a v prvním stupni purifikací se při chromatograf ii na sloupci silikagelu použije směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 1:1, jako elučního činidla, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 133 až 134°C. 1H NMR (CDC13): δ 1,83 (s, 3H), 1,92 (d, IH), 2,28 (d, IH), 7,59 (s, IH), 7,78 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 533,0, ci5HsBr2C12F3N3+NH4' vypočteno: 532,88
Příklad 10
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(1-methylcyklopropyl)pyrazol • · · · · · • ·· · · · · · • ·· · ···· ··· · · · · ·· · • ···· ····
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 15 (0,346 g) a octanu palladnatého (0,01 g) v etheru (10 ml) se ve dvou dávkách přidá 0,007M roztok diazomethanu v etheru (20 ml). Výsledná směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti a poté přefiltruje. Filtrát se smísí se dalším množstvím roztoku diazomethanu v ehteru (20 ml) a octanu palladnatého (0,01 g). Vzniklá směs se 24 hodin míchá a přefiltruje. Tento postup se zopakuje. Poté se reakční směs smísí s roztokem diazomethanu v etheru (20 ml) a octanem palladnatým (0,01), 5 dní míchá, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se nechá vykrystalovat z cyklohexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 138 až 139°C. 1H NMR (CDCl3): δ 0,86 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 7,41 (s, 3H), 7,74 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H], C15H1OC12F3N3+H, vypočteno: 360,03
Příklad 11
3-Kyano-4- ( 2,2-dibrom-l-methoxycyklopropyl) -1- ( 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 17 (0,4 g) a fenyltribrommethylrtuti (0,76 g) v toluenu (1 ml) se 4 hodiny zahřívá na 60°C, nechá zchladnout a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 117 až 118’C. 1H NMR (CDC13): δ 2,22 (d,
1H), 2,40 (d, 1H), 3,43 (s, 3H), 7,70 (s, 2H), 7,84 (s,
1H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 532,1, ci5H8Br2C12F3N3O+H/ vypočteno: 531,84 • · • · · ·
Příklad 12
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(2,2,3,3-tetramethylcyklopropyl)pyrazol
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 18 (0,04 g), 2,3-dimethylbut-2-enu (1,08 ml) a dimerního octanu rhodnatého (0,001 g) v dichlormethanu (0,3 ml) se během 30 minut zahřeje na 70°C a na této teplotě udržuje dalších 30 minut. Reakční směsi se přidá dichlormethan (0,3 ml) a v zahřívání se pokračuje další 1 hodinu. Poté se reakční směs nechá zchladnout a rozdělí mezi dichlormethan (5 ml) a vodu (2 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (1 g) za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 158 až 159°C. 1H NMR (CDCl3): δ 1,05 (s, 6H), 1,33 (S, 6H), 1,55 (s, IH), 7,38 (s, 1), 7,55 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 419,6, C18H16C12F3N3+NH4, vypočteno: 419,1
Příklad 13
3-Kyano-4-(t-2,t-3-dichlor-r-l-cyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylJpyrazol
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 18 (0,254 g), cis-1,2-dichlorethylenu (7,0 g) a dimerního octanu rhodnatého (0,045 g) v bezvodém dichlormethanu (7,5 nml) se 4,5 hodiny zahřívá na 60°C. Výsledná směs se 18 hodin nechá stát při teplotě mítnosti a přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (50 g) za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 138 až
139°C. 1H NMR (CDCl3): δ 2,80 (t, IH), 3,80 (d, 2H), 7,75 (s, IH), 7,80 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 431,3, C14H6CF4F3N3+NH4' vYP°čteno: 430,96
Příklad 14
3-Kyano-4-(t-2,t-3-dibrom-r-l-cyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z titulní sloučeniny z preparativního postupu 18 a 1,2-dibromethylenu podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 13. Při tomto způsobu se však zbytek získaný po stupni chromatografiekého přečištění z terč.butanolu lyofilizuje. Získá se světle žlutá pevná látka o teplotě tání 106 až 108 °C. NMR (CDC13): δ 2,76 (t, IH), 3,80 (d, 2H), 7,78 (s, 2H), 7,80 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+H] 502,0, C14H6Br2Cl4F3N3+H vypočteno: 501,83
Příklad 15
3-Kyano-4-(bicyklo[3.1.0]hexan-6-yl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z titulní sloučeniny z preparativního postupu 18 a cyklopentenu podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 13. Při tomto způsobu se však reakční směs 4 hodiny zahřívá na 55°C. Získá se bílá pevná látka o teplotě tání 105 až 106°C. 3H NMR (CDC13): δ 1,41 - 2,06 (m, 9H), 4,47 (s, IH), 7,75 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH43 403,4, C17H12 C12F3N3+NH4’ vypočteno: 403,07 φφ φφφφ
φφφφ φ · · φφ φφφ · · · · · • ··· φ · · φφφ· φ φ φφφφφφ
Příklad 16
3-Kyano-4-(bicyklo[4.1.0]heptan-7-yl)-1-(2,6-dichlor-4-tri fluormethylfenyl)pyrazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z titulní sloučeniny z preparativního postupu 18 a cyklohexenu podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 15. Získá se bílá pevná látka o teplotě tání 113 až 114 °C. ·*·Η NMR (CDC13): δ 0,87 (m, 2H), 1,21 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,78 (t, IH), 2,04 (m, 2H), 7,52 (s, IH), 7,77 (s 2H) . MS (termosprej): M/Z [M+NH^] 417,0, ci8H14c-L2F3N3+NH4 vypočteno: 417,09
Příklad 17
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(2,2-dimethylcyklopropyl)pyrazol
Roztok titulní sloučenin z preparativního postupu 18 (0,507 g) a dimerního octanu rhodnatého (0,045 g) v bez vodém dichlormethanu (7 ml) se umístí do bomby obložené sklem (kapacita 50 ml), která poté dvakrát promyje dusíkem Reakční nádoba se naplní 2-methylpropenem. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 55°C, poté 18 hodin nechá stát při teplotě msítnosti a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (50 g) za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě velmi světlé žluté pevné látky o teplotě tání 122 až 123°C 1H NMR (CDC13); δ 0,70 (m, IH), 0,96 (s, 3H), 1,00 (m, IH) 1,26 (s, 3H), 1,74 (m, IH), 7,25 (s, IH), 7,76 (s, 2H) . MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 390,7, C16H12C12F3N3+NH4, vypočteno: 391,07 • to ····
to to to · • ··*· • · · « ··· to· · • · · · · ·· ··
Příklad 18
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(spiro[2, 4 ]heptan-l-yl)pyrazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z titulní sloučeniny z preparativního postupu 18 a methylencyklopentanu podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 15. Při tomto způsobu se však reakční směs zahřívá pouze 3 hodiny. Získá se světle žlutá pevné látka o teplotě tání 117 až 118°C. 1H NMR (CDC13): δ 0,88 (t, IH), 1,22 (dd, IH), 1,37 (m, 2H), 1,74 (m, 6H), 1,92 (dd, IH), 7,27 (s, IH), 7,74 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH43 417,1, C18H14C12F3N3+NH4, vypočteno: 417,09
Příklad 19
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(2,2-difluorcyklopropyl)pyrazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z titulní sloučeniny z preparativního postupu 18 a 1,1-difluorethylenu podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 17. Při tomto způsobu se však reakční směs zahřívá 24 hodin na 50°C za tlaku 2068 kPa. Produkt se dále přečistí opakovanou vysokotlakou kapalinovou chromatografii s obrácenými fázemi na silikagelu C18 za použití směsi acetonitrilu a vody v poměru 55 : 45, jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina ve formě bílé amorfní pevné látky. 1H NMR (CDC13): δ 1,58 (rn, IH), 2,16 (rn, IH), 2,76 (m, IH), 7,50 (s, IH), 7,78 (s, 2H). MS (APCI): M/Z [M+H] 382,0, C14H6C12F5N3+H, vypočteno: 381,99 ·· ···· ·· ·· • · · · 9
9 9 9
999 9 9
9 9
9999 99 · · · ·
9 9 9 9
9 9 9 9 9
Příklad 20
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(spiro[2,3]hexan-l-yl)pyrazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z titulní sloučeniny z preparativního postupu 18 a methylencyklobutanu podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 15. Při tomto způsobu se však reakční směs zahřívá 4 hodiny na teplotu zpětného toku, přičemž stání přes noc při teplotě místnosti se vypustí. Získá se titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 108 až 110 C. -’-Η NMR (CDC13): δ 0,79 (m, IH), 1,24 (m, IH), 1,86 až 2,39 (m, 7H), 7,08 (s, IH), 7,76 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 403,0, C17H12C12F3N3+NH4, vypočteno: 403,07
Příklad 21
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(spiro[2,2]pentan-2-yl)pyrazol
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 18 (0,507 g), methylencyklopropanu (5 ml) a dimerního octanu rhodnatého (0,045 g) v bezvodém dichlormethanu (7 ml) se 24 hodin za míchání zahřívá na 55° v zatavené tenkostěnné skleněné nádobě a nechá zchladnout. Výsledná směs se přečistí způsobem popsaným v příkladu 13. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 108 až 110°C. 1H NMR (CDC13): δ 0,81 (m, IH), 0,91 (m, IH), 0,99 - 1,18 (m, 3H), 1,66 (dd, IH), 2,21 (dd, IH), 7,29 (s, IH), 7,74 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 389,1, C16H10C12F3N3+NH4' vypočteno: 389,05 toto ···>
• · ·· ·· • · « to · • · · · · • ··· to · · to· ·· • »to · • ·· · • toto · ···· ·· ·· to· to·
Příklad 22
4-(2,2-Dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-methylpyrazol
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativní ho postupu 22 (0,993 g) v dichlormethanu (4 ml) se přidá bromoform (1,08 ml) a poté roztok hydroxidu sodného (0,495 g) ve vodě (1 ml) a ethanol (0,1 ml). Ke vzniklé směsi se přidá benzyltriethylamoniumchlorid (0,222 g). Reakční směs se 6 dní zahřívá na 50°C, přidá se k ní stejné množství bromoformu, vodného roztoku hydroxidu sodného a ethanolu a v míchání při 50°C se pokračuje 5 dní. Chladná reakční směs se rozdělí mezi ether a vodu. Vodná fáze se oddělí a extrahuje etherem (2 x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 3:2, jako elučního činidla a poté trituraci s chladným hexanem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 66,8 až 68,2°C. 1H NMR (CDC13): δ 1,87 (t, IH), 2,19 (dd, IH), 2,47 (s, 3H), 2,64 (dd, IH), 7,22 (s, IH), 7,80 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 491,0, C14HgBr2Cl2F3N2+H, vypočteno: 490,85
Příklad 23
4-(2,2-Dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3,5-dimethylpyrazol
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 25 (0,368 g) v dichlormethanu (2 ml) se přidá bromoform (1,1 g) a poté roztok hydroxidu sodného (0,175 g) ve vodě (0,5 ml) a ethanol (0,1 ml). Ke vzniklé směsi se přidá benzyltriethylamoniumchlorid (0,01 g). Reakč·· ···· ·· ·· 9 · ν· * » · • · φ ···· • · » • e e « · ♦ * »· ·Φ ·· ·· • 9 9 · • · 9 · • · · · • · ♦ ♦ ·· ·· ní směs se 4 dny zahřívá ke zpětnému toku, přidá se k ní stejné množství bromoformu, vodného roztoku hydroxidu sodného a ethanolu a v míchání při teplotě zpětného toku se pokračuje 9 dní. Chladná reakční směs se zředí dichlormethanem (20 ml) a dichlormethanová směs se promyje postupně vodou (3 x 15 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (30 g) za použití hexanu a poté směsi hexanu, etheru a dichlormethanu v poměru 8:1:1, jako elučního činidla, a poté vysokotlakou kapalinovou chromatografii s obrácenými fázemi na silikagelu C18 za použití směsi acetonitrilu, vody a methanolu v poměru 60 : 30 : 10, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje. NMR (CDC13): δ 1,93 (t, IH), 2,10 (s, 3H), 2,19 (dd, IH), 2,36 (s, 3H), 2,60 (dd, IH), 7,73 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 504,9, ci5HiiBr2cl2F3N2+H/ vypočteno: 504,87
Příklad 24
4-(2,2-Dibromcyklopropyl)-3-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazol
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 28 (1,0 g), bromoformu (2 ml) a benzyltriethylamoniumchloridu (0,04 g) v dichlormethanu (2 ml) se přidá roztok hydroxidu sodného (0,64 g) ve vodě (1 ml) a ethanol (0,1 ml). Reakční směs se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout a rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se oddělí, promyje postupně vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 50 : 1, jako elučního činidla, dále podobným způsobem za použití směsi hexanu a ethylacetátu v
“.:ip • · ··· · · poměru 19 : 1, jako elučního činidla a triturací s propan-2-olem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 84 až 86°C. 4H NMR (CDC13): δ 1,79 (t, IH), 2,19 (dd, IH), 2,44 (s, 3H), 2,63 (dd, IH), 7,18 (s, IH), 7,44 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 456,8, C13HgBr2Cl3N2+H, vypočteno: 456,83
Příklad' 25
4-(2,2-Dichlorcyklopropyl)-3-methyl-l- (2,4,6-trichlorfenyl)pyrazol
50% vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml) se přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 28 (1,0 g), chloroformu (7 ml) a benzyltriethylamoniumchloridu (0,08 g) ve směsi ethanolu (0,2 ml) a dichlormethanu (2 ml). Reakční směs se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se k ní přidá další dávka chloroformu (3 ml), benzyltriethylamoniumchloridu (0,04 g) a roztoku hydroxidu sodného (1 ml). Výsledná směs se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout a rozdělí mezi díchlormethan a vodu. Organická fáze se oddělí, promyje postupně vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla. Získaný žlutý olej se dále přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi na silikagelu C18 za použití směsi acetonitrilu, vody a methanolu v poměru 60 : 30 : 10, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje. 1H NMR (CDC13): δ 1,61 (t, IH), 2,02 (dd, IH), 2,42 (s, 3H), 2,63 (dd, IH), 7,20 (s, IH) , 7,47 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 368,8,
C13HgCl5N2+H, vypočteno: 368,93 • · • · • · · · 9 · · 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 9 «
99999 9 999 99 9
-.su · ·..··..· ·..··..·
Příklady 26A a 2 6 B
A. 4-(c-2-Brom-r-l-cyklopropyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol a
B. 4-(t-2-Brom-r-l-cyklopropyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol
Tri-n-butylstannihydrid (0,9 g) se za použití injekční stříkačky při -10 °C přikape k míchanému roztoku titulní sloučeniny z příkladu 2 (0,504 g) v toluenu (10 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 5 hodin míchá, 3 dny udržuje při -20°C, nechá znovu zahřát na teplotu místnosti a smísí s dalším tri-n-butylstannihydridem (0,9 g). Výsledná směs se míchá dalších 24 hodin, smísí s vodou a po 30 minutách se oddělí vodná fáze, která se extrahuje dichloremethanem. Spojené organické fáze se vsuší a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ehxanu a dichlormethanu (4 : 1) a poté dichlormethanu, jako elučních činidel. Poté se požadovaný produkt nechá vykrystalovat z diprop-2-yletheru. Získá se isomer A ve formě šedobílé pevné látky o teplotě tání 120,5 až 121°C.
1H NMR (CDC13): δ 1,22 (m, IH), 1,82 (m, IH), 2,29 (m, IH), 3,40 (m, IH), 7,47 (s, IH), 7,78 (s, 2H). MS (termosprej)
M/Z [M+NH4] 441,0, C14HyBrCl2F3N3+NH4 vypočteno: 440,95
Krystalizační matečný louh se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii s obrácenýmifázemi na silikagelu C18 za použití směsi acetonitrilu, vody a methanolu v poměru 50 : 40 : 10, jako elučního činidla. Získá se isomer B ve formě šedobílé pevné látky o teplotě tání 126°C. 1H NMR (CDC13): δ 1,59 (m, IH), 1,62 (m, IH), 2,40 (m, IH),
3,14 (m, IH), 7,39 (s, IH), 7,78 (s, 2H). MS (termosprej)
M/Z [M+NH4] 441,4, C14H7BrCl2F3N3+NH4, vypočteno: 440,95 • ·
9 9 99
999 9 9 9
Příklad 27
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(1-trifluor methylcyklopropyl)pyrazol
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 32 (27 g) v xylenu (250 ml) se 16 hodin zahřívá k mírnému zpětnému toku, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chrornatografii na silikagelu (1 kg) za použití hexanu a poté směsi hexanu etheru v poměru 8 : l,jkao elučních činidel a poté překrystalováním z cyklohexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 141°C.
ΣΗ NMR (CDC13): δ 1,24 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 7,72 (s, IH), 7,78 (s, 2H). MS (termosprej) M/Z [M+NH4] 431,3, C15H7CF2F6N3+NH4' vypočteno: 431,0
Příklad 28
5-Chlor-3-kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)pyrazol
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 33 (0,288 g) v dichlormethanu (1 ml) se přidá bromoform (0,275 ml) a poté roztok hydroxidu sodného (0,126 g) ve vodě (0,25 ml) a ethanolu (0,05 ml). K výsledné směsi se přidá benzyltriethylamoniumchlorid (0,006 g). Reakční směs se 48 hodin intenzivně míchá při teplotě místnosti, 7 hodin zahřívá na 50°C, 24 hodin míchá při teplotě místnosti, 24 hodin zahřívá na 50°C a přidá se k ní bromoform (0,275 ml), roztok hydroxidu sodného (0,126 g) ve vodě (0,25 ml) a ethanolu (0,05 ml). V zahřívání se pokračuje 72 hodin, poté se reakční směs ochladí a rozdělí mezi ether a vodu. Vodná fáze se oddělí a extrahuje etherem (2x). Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu ·
···· · · · · · · · 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9
999 99 9 999 99 9
·..··..· ·..··..· sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 3:2, jako elučního činidla a poté překrystalováním z hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 103,5 až 104,2°C. NMR (CDC13): δ 2,31 (dd, IH), 2,42 (t,lH), 2,78 (dd, IH), 7,80 (s, 2H) . MS (termosprej) M/Z [M+NH4] 552,9, C14H5Br2Cl3F3N3+NH4, vypočteno: 552,82
Příklad 29
4-(2,2-Dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-trifluormethylpyrazol
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 36 (0,530 g) v dichlormethanu (3 ml) se přidá bromoform (0,49 ml) a poté roztok hydroxidu sodného (0,226 g) ve vodě (1 ml) a ethanolu (0,1 ml). K výsledné směsi se přidá benzyltriethylamoniumchlorid (0,01 g).
Reakční směs se 3 dny zahřívá na 50’C a přidá se k ní bromoform (0,49 ml), roztok hydroxidu sodného (0,226 g) ve vodě (1 ml) a ethanolu (0,1 ml). V zahřívání se pokračuje 5 dní, načež se reakční směs ochladí a rozdělí mezi ether a vodu. Vodná fáze se oddělí a extrahuje etherem (2 x). Spojené organické extrakty se prmyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu, etheru a dichlormethanu v poměru 1:1:2, jako elučního činidla a poté vytokotlakou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi na silikagelu C18 za použití směsi acetonitrilu, vody a methanolu v poměru 60 : 30 : 10, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zelenožluté pryskyřice. 1H NMR (CDC13): δ 1,87 (t, IH), 2,28 (dd, IH), 2,84 (dd, IH), 7,40 • · · ·
-.&4 γ.
(s, 1H), 7,82 (s, 2H). MS (termosprej) M/Z [M+NH4] 544,6, C14H6Br2C-'-2F6N2+H/ vypočteno: 544,83
Příklad 30
4-(2,2-Dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl )-3-fenylpyrazol
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 40 (0,3 g) v dichlormethanu (4 ml) se přidá bromoform (1 ml) a poté roztok hydroxidu sodného (0,125 g) ve vodě (0,1 ml) a ethanolu (0,1 ml). Ke vzniklé směsi se přidá benzyltriethylamoniumchlorid (0,022 g). Reakčnísměs se 5 dní zahřívá na 50°C, nechá zchladnout a rozdělí mezi dichlormethan (10 ml) a vodu (10 ml). Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromátografií na silikagelu (70 g) za použití elučního gradientu hexan : ether 100 : 0 až 95 : 5 až 90 : 10 až 0 : 100 a poté vysokotlakou kapalinovou chromatografii s obrácenými fázemi na silikagelu C18 za použití směsi acetonitrilu, vody a methanolu v poměru 60 : 30 : 10, jako elučního činidla. Požadované frakce s HPLC kolony se zkoncentrují a zbytek se extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml). Spojené extrakty se lyofilizují. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 47 až 48°C.
XH NMR (CDC13): δ 1,86 (t, 1H), 2,22 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,40 - 7,60 (m, 3H), 7,75 (s, 2H), 7,92 (d, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 553,5, CigH11Br2Cl2F3N2+H, vypočteno: 552,87
Příklad 31
4-(1-Chlordifluormethylcyklopropyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol • · • · · 0
-.:45
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 44 se podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 27, při němž se však zahřívání provádí po dobu 4 hodin, jako elučního činidla při chromatografii je použije směsi hexanu a etheru v poměru 8:1a neprovádí se následné překrystalování, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 124 až 125°C. 1H NMR (CDC13): δ 1,24 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 7,74 (s, IH), 7,74 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 446,9, C15H7C13F5N3+NH4, vypočteno: 447,0
Příklad 32
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(1-ethylcyklopropy1)pyra zol
0,467M roztok diazomethanu v etheru (30 ml) se během 2 minut přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 47 (3 g) a octanu palladnatému (0,025 g) v etheru (5 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, přefiltruje a smísí s dalším množstvím roztoku diazomethanu v etheru (30 ml) a octanu palladnatého (0,025 g). Vzniklá směs se míchá další 4 hodiny, přefiltruje a smísí s další dívkou roztoku diazomethanu v etheru (30 ml) a octanu palladnatého (0,025 g). Vzniklá směs se míchá dalších 40 hodin, přefiltruje a smísí s další dívkou roztoku diazomethanu v etheru (30 ml) a octanu palladnatého (0,025 g). Vzniklá směs se míchá dalších 88 hodin, přefiltruje a smísí s další dívkou roztoku diazomethanu v etheru (30 ml) a octanu palladnatého (0,025 g). Vzniklá směs se míchá další 2 hodiny, přefiltruje a smísí s další dívkou roztoku diazomethanu v etheru (30 ml) a octanu palladnatého (0,025 g). Reakční směs se míchá dalších 18 hodin a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii s obrácenými fázemi na silikagelu C18 za použití směsi acetonitrilu a vody v poměru 60 : 40, jako • · • · · · elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 118 až 119°C. NMR (CDC13): δ 0,80 (m, 2H), 0,90 (m, 5H), 1,63 (m, 2H), 7,44 (s, IH), 7,77 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH^] 390,8, C16H12C12F3N3+NH4' vypočteno: 391,1
Příklad 33
3-Kyano-4-(2,2-dibrom-l-ethylcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 47 (105 mg) a fenyltribromethylrtuti (160 mg) v toluenu (4 ml) se 2 hodiny zahřívá při 70°C, přidá se k němu další dávka fenyltribrommethylrtuti (180 mg) v toluenu (2 ml). Vzniklá směs se 16 hodin zahřívá na 70°C a přidá se k ní další dávka fenyltribrommethylrtuti (230 mg). Vzniklá směs se 4 hodiny zahřívá na 70°C a přidá se k ní další dávka fenyltribrommethylrtuti (310 mg). Vzniklá směs se 2 hodiny zahřívá na 70C a přidá se k ní ještě další dávka fenyltribrommethylrtuti (310 mg). Reakční směs se 16 hodin zahřívá na 70°C, nechá zchladnout, přefiltruje přes silikagelu (10 g) za použití hexanu a poté dichlorméthanu, jako elučního činidel. Požadovaná eluované frakce se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (10 g) za použití směsi dichlorméthanu a hexanu v poměru 1:4, jako elučního činidla a poté vysokotlakou kapalinovou chromatografii s obrácenými fázemi na silikagelu C18 (10 g) za použití směsi acetonitrilu, vody a methanolu v poměru 60 : 30 : 10, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 107 až 108°C. ΣΗ NMR (CDCl3): δ 1,04 (t,
3H), 1,90 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,79 (s,
2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 530,0, C16H10Br2Cl2F3N3+H: vypočteno: 529,9 ·· ····
-.:4
Příklad 34
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(1-pentafluorethylcyklopropyl)pyrazol
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 50 se podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 31, ale po vysokotlaké kapalinovou chromatografii s obrácenými fázemi za použití směsi acetonitrilu, vody a methanolu v poměru 60 : 30 : 10, jako elučního činidla, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 105 až 106°C ΧΗ NMR (CDC13): δ 1,24 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 7,67 )s, IH) , 7,77 (s, 2H). MS (elektrosprej): M/Z [M+H] 464,0, C16H7C12F8N3+H' vypočteno: 464,0
Příklad 35
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(1-heptafluorpropylcyklopropyl)pyrazol
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 53 se podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 31, ale za tříhodinového zahřívání a po následné krystalizací z cyklohexanu zařazené za chromatografickým stupněm vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 95 až 96°C 1H NMR (CDC13): δ 1,23 (m, 2H), 1,54 (m,
2H), 7,65 (s, IH), 7,74 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 514,2, C17H7C12F1ON3+H, vypočteno: 514,0
Příklad 36
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(1-trifluormethylcyklopropyl)pyrazol • ··· · • ·
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 55 (130 mg) ve směsi xylenu (8 ml) a toluenu(l ml) se 7 hodin zahřívá k mírnému zpětnému toku, nechá stát 16 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi na silikagelu C18 za použití směsi acetonitrilu, vody a methanolu v poměru 45 : 45 : 10, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 178 až 179°C. ΧΗ NMR (CDCl3): δ 1,13 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 3,91 (brs, 2H), 7,80 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 429,1, C15HgCl2FgN4+H: vypočteno: 429,0
Příklad 37
1-[(3-Chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-yl]-3-kyano-4-(2,2dibromcyklopropyl)pyrazol
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 58 (0,50 g) a fenyltribrommethylrtuti (1,0 g) v toluenu (5 ml) se 1,5 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá na 70°C, načež se k ní přidá další dávka fenyltribrommethylrtuti (0,50 g). Reakční směs se zahřívá dalších 72 hdoin, nechá zchladnout a rozdělí mezi etheru a vodu. Vodná fáze se oddělí a extrahuje etherem (2x). Spojené extrakty se promyjí postupy vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Surový produkt (0,50 g) ve formě hnědého oleje se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 81 až 83°C. 1H NMR (CDC13): δ 2,05 (t, IH), 2,33 (dd, IH), 2,85 (dd, IH), 8,20 (s, IH), 8,23 (s, IH), 8,70 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+H] 467,9, C13H6Br2C1F3N4+H' vypočteno: 467,9 φ φ φφφφ
9. - ΦΦΦ Φ ·
-.49 — ·
Příklad
3-Acetyl-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol
Roztok titulní sloučeniny z příkladu 2 (3,42 g) v etheru (25 ml) se pod atmosférou vodíku přidá k míchané a ledem chlazené směsí 3,0M roztoku methylmagnesiumchloridu v etheru (2,26 ml) a bezvodého etheru (25 ml), přičemž se teplota udržuje pod 2°C. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a smísí s další (0,5 ml) dávkou 3M roztoku methylmagnesiumjodidu v etheru. Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, 18 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní další dávka (1 ml) roztoku methylmagnesiumjodidu v etheru. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté nalije do míchané směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a ledu (10 ml). Vzniklá směs se extrahuje etherem (3 x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a dichloremthanu v poměru 1:1, jako elučního činidla a poté překrystalováním z hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 149,5 až 150,3°C.
NMR (CDC13): δ 1,78 (dd, IH), 2,24 (dd, IH), 2,69 (s, 3H), 3,37 (dd, IH), 7,34 (s, IH), 7,78 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 536,3, C15H9Br2Cl2F3N2O+NH4, vypočteno 535,88
Příklad 39
4-(2,2-Dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-(1-hydroxyethyl)pyrazol
4
4994
4 9
-:&ο .τ • · 4 4
4 4 · • 9 4 4
4 4 ·
1Μ roztok boran-tetrahydrofuranového komplexu v tetrahydrofuranu (4,61 ml) se při asi -50°C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z příkladu 38 (0,40 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml).
Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, další 4 hodiny míchá a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a etheru v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě olejovité bílé pevné látky. 1H NMR (CDC13): δ 1,55 (s, IH), 1,75 (d, 3H), 1,80 (t, IH), 2,20 (dd, IH), 2,95 (dd, IH), 5,20 (m, IH), 7,25 (s, IH), 7,70 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H]
521,0, C15H11Br2Cl2F3N2O+H, vypočteno: 520,86
Příklad 40
4-(2,2-Dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-ethylpyrazol
Triethylsilan (0,22 ml) se při asi -75°C přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z příkladu 39 (0,18 g) v dichlormethanu (5 ml), přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod -70°C. K výsledné směsi se přidá diethyletherát fluoridu boritého (0,17 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 24 hodin míchá, ochladí na -70°C a přidá se k ní další dávka triethylsilanu (0,22 ml) a diethyletherátu fluoridu boritého (0,17 ml). Chladicí lázeň se odstaví a v míchání se pokračuje 4 dny při teplotě místnosti. Výsledná směs se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x). Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a etheru v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého
AA ···· • A A · A A
A A AAAA
A AAA · A A
A A A A A A A oleje. TH NMR (CDC13): δ 1,45 (t, 3H) , 1,80 (t, IH) , 2,20 (dd, IH), 2,65 (dd, IH), 2,85 (q, 2H), 7,20 (s, IH), 7,70 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 504,9, C15HllBr2C12F3N2+H: vypočteno: 504,87
Příklad 41
4-(2,2-Dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl )-3-(2-hydroxyprop-2-yl)pyrazol
Roztok titulní sloučeniny z příkladu 38 (0,30 g) v etheru (5 ml) se pod atmosférou dusíku přidá k míchané, ledem chlazené směsi 3,0M roztou methylmagnesiumjodidu (0,21 ml) a bezvodého etheru (5 ml). Během přídavku se teplota směsi udržuje pod 2°C. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout a nalije do míchané směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a ledu (10 g). Vzniklá směs se extrahuje etherem (3 x). Spojené organické extrakty se pormyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se se nechá vykrystalovat z toluenu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 132,1 až 132,7’C. 1H NMR (CDCl3): δ 1,80 (s, 6H), 1,82 (t, IH), 2,20 (dd, IH), 2,55 (s, IH), 3,05 (dd, IH), 7,20 (s, IH), 7,70 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 534,4, C16H13Br2C12F3N2O+H: vypočteno: 534,88
Příklad 42
4-(2,2-Dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl )-3-(prop-2-yl)pyrazol
Triethylsilan (0,14 ml) se přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z příkladu 41 (0,115 g) v di• to • toto • to • to to · · to ·· ·· τί.52 to·· to
-f to · ··*· • · ·«·· • ··· to· · to· ·· ·· chlormethanu (5 ml) o teplotě -75°C. Teplota směsi se během přídavku udržuje pod -70°C. Ke směsi se přidá diethyletherát fluoridu boritého (0,11 ml). Reakční směs se 2,5 hodiny udržuje při asi -70°C, poté nechá zahřát na teplotu místnosti a po 24 hodinách se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se extrahuje etherem (2 x). Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a etheru v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.
1H NMR (CDC13): δ 1,40 (d, 6H), 1,80 (t, IH), 2,20 (dd, IH), 2,70 (dd, IH), 3,20 (sept., IH), 7,15 (s, IH), 7,70 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 518,4, ci6Hi3Br2C12F3N2+H: vypočteno: 518,89
Příklad 43
4-(2,2-Dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-formylpyrazol
1M roztok diisobutylaluminiumhydridu v hexanu (1,5 ml) se během 5 minut přikape k míchanému, ledem chlazenému roztoku titulní sloučeniny z příkladu 2 (0,50 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml). Po 1 hodině se reakční směs smísí s další dávkou (2,25 ml) roztoku hydridu, 18 hodin míchá a poté nalije do okyseleného vodného methanolu. Výsledná směs se extrahuje etherem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí postupně vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje. 1H NMR (CDC13): δ 1,80 (dd, IH), 2,28 (dd, IH), » «r · ·· * • et ·· ·♦ • · o · * • · · * • · · · « ·
-5:ů3»r· ·· ··
3,32 (dd, IH), 7,39 (s, IH), 7,78 (s, 2H), 10,19 (s, IH).
MS (termosprej): M/Z [M+H] 504,7, C14H7Br2Cl2F3N2O+H, vypočteno: 504,83
Příklad 44
4-(2,2-Dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-difluormethylpyrazol
Diethylaminosulfurtrifluorid (0,13 g) se přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z příkladu 43 (0,20 g) v díchlormethanu (5 ml). Po 3 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zředí dichlorrnethanem, promyje vodou (2 x), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 99 až 101°C. 1H NMR (CDC13): δ 1,85 (t, IH), 2,25 (dd, IH), 2,95 (dd, IH), 6,87 (t, IH), 7,38 (s, IH), 7,74 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 526,5, C14H7Br2Cl2F5N2+H, vypočteno: 526,84
Příklad 45
4-(2,2-Dibromcyklopropyl)-3-dichlormethyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol
Chlorid fosforečný (0,17 g) se přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z příkladu 43 (0,20 g) v etheru (10 ml). Po 24 hodinách se ke vzniklé směsi přidá další chlorid fosforečný (0,17 g). Reakční směs se míchá dalších 24 hodin a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 19 :1, jako elučního činidla. Získá se
99 • 9 9 9
9 9
999 9
-.Z5A .τ
« • · »· ···* • 9 99
9 9 9 • · · 9
9 9 9 9
9 9 · • · ·· sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 87 až 89’C. 1H NMR (CDC13): δ 1,90 (t, IH) ,
2,29 (dd, IH), 3,12 (dd, IH), 6,96 (s, IH), 7,30 (s, IH) , 7,72 (s, 2H), MS (APCI): M/Z [M+H] 559,2, C14H7Br2Cl4F3N2+H: vypočteno: 558,78
Příklad 46
3-Kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazol
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 61 (2,0 g), 96% bromorofmu stabilizovaného 1 až 3% ethanolem (6,5 ml), hydroxidu sodného (1,0 g), vody (1,0 ml), ethanolu (0,14 ml), dichlormethanu (6,5 ml) a benzyltriethylamoniumchloridu (80 ml) se rychle míchá 6 hodin při asi 40°C za mírného zpětného toku, poté 18 hodin při teplotě místnosti a přidá se k ní další dávka katalyzátoru (100 mg). Reakčnís měs se míchá 6 hodin při asi 40°C a poté 66 hodin při teplotě místnosti a přidá se k ní další katalyzátor (100 mg) a dichlormethan (2,0 ml). Reakční směs se míchá 6 hodin při asi 40°C, 18 hodin při teplotě místnosti, 7 hodin při asi 40°C, 18 hodin při teplotě místnosti, 7 hodin při asi 40°C a 18 hodin při teplotě místnosti a na závěr se k ní přidá další 96% bromoform (3,0 ml), 50% vodný roztok hydroxidu sodného (0,5 ml), dichlormethan (3,0 ml) a katalyzátor. Vzniklá směs se míchá 1 týden při teplotě místnosti a rozdělí mezi dichlormethan (100 ml) a vodu (50 ml). Oddělená organická fáze se promyje vodou (50 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Černý pryskyřičný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 g) za použití hexanu a poté směsi hexanu, etheru a dichlormethanu v poměru 8:1:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 164°C. FH NMR (CDC13): δ 2,02 (t, IH) ,
2,34 (dd, IH), 2,87 (dd, IH), 7,48 (s, IH), 7,51 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 484,6, C13H6Br2Cl3N3+NH4, vypočteno: 484,8
Příklad 47
3-Kyano-4-(2,2-dichlorcyklopropyl)-1-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazol
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 61 (2,0 g) , chloroformu (6,0 ml), hydroxidu sodného (1,0 g), vody (1,0 ml), ethanolu (0,2 ml), dichlormethanu (6,5 ml) a benzyltriethylamoniumchloridu (150 mg) se 66 hodin rychle míchá při asi 40°C a přidá se k ní další hydroxid sodný (0,5 g), voda (1,0 ml), dichlormethan (4 ml) a benzyltriethylamoniumchlorid (180 mg). Reakční směs se 90 hodin míchá při asi 40“C a přidá se k ní ještě další dávka katalyzátoru (150 mg), dichlormethanu (5,0 ml), 50% vodného roztoku hydroxidu sodného (0,5 ml) a chloroformu (3,0 ml). Výsledná směs se 10 dní míchá při asi 36°C a poté rozdělí mezi dichlormethan (100 ml) a vodu (50 ml). Oddělená organická fáze se promyje vodou (50 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Černý pryskyřičný zbytek se přečistí sloupcovou chromatograf ii na silikagelu (80 g) za použití hexanu, etheru a dichlormethanu v poměru 8:1:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 157,8°C. 1H NMR (CDC13): δ 1,85 (t, IH), 2,19 (dd, IH), 2,85 (dd, IH), 7,49 (s, IH), 7,52 (s, 2H). MS (termosprej): [M/Z+NH4] 396,8, C13H6C15N3+NH4, vypočteno: 396,9
Příklad 48
5-Amino-3-kyano-4-(2,2-dichlorcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-pentarfluorthiofenyl)pyrazol • ·
- 5.3..• to · · · • toto « • · * toto · • · · · · ·· ··
Intenzivně míchaná směs 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenyl)-4-ethenylpyrazolu (WO-A-97/ 07102, 0,50 g), chloroformu (3,0 ml), roztoku hydroxidu sodného (0,25 g) ve vodě (0,25 ml), ethanolu (2 kapky), dichlormethanu (2,0 ml) a benzyltriethylamoniumchloridu (25 mg) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k ní další dávka chloroformu (3,0 ml) a benzyltriethylamoniumchloridu (25 ml). V míchání při teplotě zpětného toku se pokračuje po dobu 78 hodin a ke směsi se přidá další chloroformu (3,0 ml) a katalyzátor (25 mg). Výsledná směs se 4 dny zahřívá ke zpětnému toku a poté rozdělí mezi dichlormethan (30 ml) a vodu (30 ml). Oddělená organická fáze se promyje vodou (2 x 20 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na tmavě hnědý olej. Tento surový produkt se přečistí následujícím postupem: (i) předem se naadsorbuje na silikagel (1,5 g) za použití dichlormethanu, jako rozpouštědla, a vzniklá směs se chromatografuje na silikagelu (20 g) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 7:3, jako elučního činidla, (ii) vysokotlakou kapalinovou chromatografii s obrácenými fázemi na silikagelu C18 za použití směsi acetonitrilu a vody v poměru 70 : 30, jako elučního činidla a (iii) dále vysokotlakou kapalinovou chromatografii s obrácenými fázemi na silikagelu C18 za použití směsi acetonitrilu, methanolu a vody v poměru 50 :
: 10 : 40, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 90 až 95°C. 1H NMR (CDClg): δ 2,23 (m, 2H), 2,56 (t, IH),
3,84 (bs, 2H), 7,83 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H]
487,3, C13H7C14F5N4S+H, vypočteno: 486,9
Příklad 49
3-Kyano-4-(2,2-dichlorcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenyl)pyrazol • · • · · · · · ·<* ·· • · · · • · · · • · · ·
Reakce se provádí způsobem popsaným v příkladu 48 za použití 3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenyl)-4-ethenylpyrazolu (WO-A-97/07102), jako výchozí látky. Surový hnědý olej se přečistí následujícím způsobem: (i) předem se naadsorbuje na silikagel (1,5 g) za použití dichlormethanu, jako rozpouštědla, a vzniklá směs se chromatografuje na silikagelu (20 g) za použití směsi hexanu, etheru a dichlormethanu v poměru 8:1:1, jako elučního činidla, (ii) výsledný světle žlutý olej se trituruje s diisopropyletherem, přefiltruje a filtrát se za sníženého tlaku odpaří, čímž se získá žlutý olej, který během stání ztuhne, (iii) vysokotlakou kapalinovou chromatografii s obrácenými fázemi na silikagelu C18 za použití směsi acetonitrilu a vody v poměru 70 : 30, jako elučního činidla, (iv) vysokotlakou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi na silikagelu C18 předem promytém hexanem za použití hexanu a poté dichlormethanu, jako elučních činidel a (v) se výsledný olej rozpustí v methanolu, k methanolickému roztoku se přidává voda, dokud se roztok nezakalí a poté se ochladí. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 78 až 80°C. ^-H NMR (CDC13): 5 1,87 (t, IH) , 2,20 (m, IH) , 2,85 (m, IH), 7,53 (s, IH), 7,93 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 489,1, C13HgCl4F5N3S+NH4, vypočteno 488,9
Preparativní postup 1
5-Amino-3-kyano-l~(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4jodpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)pyrazolu (5,0 g sloučeniny z referenčního příkladu 1 z EP 295 117A1) v acetonitrilu (60 ml) se při teplotě místnosti po částech během pěti minut přidá N-jodsukcinimid (3,52 g). V míchání se pokračuje 1 hodinu a • · • · • · · » • · · * • · · · • · · · • · · · vzniklá směs se odpaří do sucha. Získá se surový produkt (8,2 g), který ještě obsahuje sukcinimid. Tohoto surového produktu se přesto použije bez dalšího přečištění. Alternativně, je-li to žádoucí, se tento produkt přečistí tak, že se surový produkt rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Žlutý pevný zbytek se trituruje s hexanem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 213°C (za rozkladu).
Preparativní postup 2
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethenylpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)-4-jodpyrazolu (2 g, sloučenina z preparativního postupu 1) v dimethylformamidu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá vinyltri-n-butylcín (4,25 g) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (300 mg). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 75°C, poté ochladí, 60 hodin nechá stát při teplotě místnosti a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získaný surový produkt ve formě černého oleje (6 g) se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (200 g) za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 186 až 187°C.
1H NMR (CDC13): δ 3,85 (s, 2H), 5,41 (d, IH), 5,7 (d, IH), 6,52 (dd, IH), 7,8 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 347,0; C13H7C12F3N4+H vypočteno 347,0 • · • · • · • · · ·
- 53.r ··· · » · · » · · · • · ·· · « ·«
Preparativní postup 3
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-jodpyrazol
K míchanému roztoku sloučeniny z preparativního postupu 1 (90 g) v tetrahydrofuranu (720 ml) se během 30 minut při 65°C přidá terc.butylnitrit (144 ml). Po 3 hodinách při 65 °C se reakční směs ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z n-propanolu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 83 až 84°C.
1H NMR (CDC13): δ 7,70 (s, IH), 7,79 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 448,8; C11H3C12F3N3I+NH4 vypočteno 448,9
Preparativní postup 4
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethenylpyrazol
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 3 (58 g), vinyltri-n-butylcínu (116 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (3,5 g) v dimethylformamidu (350 ml) se 3 hodiny míchá při 75°C. Poté se reakční směs rozdělí mezi vodu (600 ml) a ether (600 ml). Organická vrstva se promyje postupně vodou (pětkrát) a vodným roztokem chloridu sodného (700 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z propan-2-olu.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 75 až 76°C.
XH NMR (CDC13): δ 5,50 (d, IH), 5,94 (d, IH), 6,64 (dd, IH), 7,64 (s, IH), 7,77 (s, IH)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 349,5; C13H6C12F3N3+NH4 vypočteno 349,02 « · 0 0 • · · 0 · 0 0 • · · 0 · 0 · • · · 0 · 00 0 • ·· » · 00 ·
00 ·0 « 0
Preparativní postup 5
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenyl)-4jodpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4- pentafluorthiofenyl)pyrazolu (WO-A-93/06089, 18,95 g) v acetonitrilu (100 ml) se při teplotě místnosti ve čtyřech dávkách během 5 minut přidá N-jodsukcinimid (11,5 g). Po 15 minutách se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se smísí s dichlormethanem a vodou. Nerozpustná látka se odfiltruje a rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 253°C.
1H NMR (CDC13): δ 3,94 (brs, 2H), 7,92 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 521,9; C1OH4C12F5IN4S+NH4 vypočteno 521,88
Preparativní postup 6
5- Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenyl)-4ethenylpyrazol
K míchanému odplyněnému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 5 (5,05 g) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (0,175 g) v dimethylformamidu (32 ml) se při teplotě místnosti přidá vinyltri-n-butylcín (4,5 ml). Reakční směs během 30 minut zahřeje na 70°C a při této teplotě udržuje 1 hodinu, načež se k ní přidá tetrakis(trifenylfosfin )palladium(0) (0,175 g) a vinyltri-n-butylcín (4,5 ml) a v zahřívání na 70°C se pokračuje další hodinu. Poté se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu a ether. Vodná vrstva se extrahuje etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Hnědý pastovitý zbytek se trituruje s hexanem. Výsledná hnědá pevná látka se smísí s ethylacetátem a vzniklá směs se přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se nechá vykrystalovat z toluenu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 227 až 228°C.
^•H NMR (CDC13): δ 3,86 (s, 2H) , 5,41 (d, IH) , 6,5 (d, IH) ,
6,5 (dd, IH), 7,92 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 405,1; C12H7C12F5N4S+H, vypočteno 404,98
Preparativní postup 7
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenyl)-4-j odpyrazol
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 5 (2,5 g) v tetrahydrofuranu (35 ml) se během 30 minut přikape roztok terč.butylnitritu (3,1 g) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se poté odpaří za sníženého tlaku a zbytek se nechá vykrystalovat z propan-2-olu. Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě narůžovělé pevné látky o teplotě tání 179 až 180°C.
1H NMR (CDC13): δ 7,66 (s, IH), 7,90 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 506,4; C1OH3C12F5IN3S+NH4 vypočteno 506,87
Preparativní postup 8
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenyl)-4-ethenylpyrazol
K míchanému odplyněnému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 7 (1,23 g) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (0,09 g) v dimethylformamidu (32 ml) se • fc ·· fc · · · fcfc ·» • fc · · « « fc * fcfcfc· • fcfcfc fcfc fc fcfc í « fcfc · při teplotě místnosti přidá vinyltri-n-butylcín (4,2 ml). Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá na 70°C a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s hexanem. Získaná pevná látka se vyjme do dichlormethanu a dichlormethanový roztok se chromátografuje na sloupeci silikagelu (60 g). Eluce se provádí nejprve hexanem a poté směsí hexanu a dichlormethanu v poměru 80 : 20. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 156°C.
1H NMR (CDC13): δ 5,50 (d, IH), 5,95 (d, IH), 6,63 (dd, IH), 7,77 (s, IH), 7,92 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 406,8; C12H6C12F5N3S+NH4 vypočteno 406,99
Preparativní postup 9
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-formylpyrazol
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 4 (0,1 g), 4-methylmorfolin-N-oxidu (0,005 g), oxidu osmičelého (50 μΐ 2,5% hmotnostně roztoku v terč. butanolu) v 90% vodném acetonu (50 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Ke vzniklé směsi se přidá jodistan sodný (0,005 g) a v míchání se pokračuje 16 hodin. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.
Vodná vrstva se oddělí a extrahuje diethyletherem. Spojené etherové extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (5 g) za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě béžové pevné látky o teplotě tání 167,5 až 168,5°C.
1H NMR (CDC13): δ 7,8 (s, 2H), 8,18 (s, IH), 10,08 (s, IH)
- 64«,I · · <
» 9 9
I ♦’ · 4 » 9 9 I ·'» 9 9
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 351,3, ci2H4CF2F3N3O+NH4 vypočteno 351,0
Preparativní postup 10
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(2-methylpropen-l-yl)pyrazol
Prop-2-yltrifenylfosfoniumjodid (0,97 g) v bezvodém etheru (10 ml) se při teplotě místnosti smísí s n-butyl lithiem (0,9 ml 2,5M roztoku v hexanech). Ke vzniklému tmavočervenému roztoku se přidá titulní sloučenina z preparativního postupu 9 (0,6 g) v etheru (20 ml). Výsledná směs se 2 hodiny míchá, promyje vodou (20 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 72 až 74°C.
1H NMR (CDC13): δ 1,90 (s, 3H) , 1,99 (s, 3H) , 6,17 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H), 7,77 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 360,2; C15H10Cl2F3N3+NH4 vypočteno 360,03
Preparativní postup 11
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4trimethylsilylethinylpyrazol
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 1 (6,96 g) ve směsi triethylaminu (30 ml) a dimethylformamidu (6 ml) se při teplotě místnosti přidá trimethylsilylacetylen (3 ml), jodid měďný (150 mg) a chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (300 mg). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 50 až 60°C, načež se k ní přidá • · · ·
9 · ·
9 9 9 · · «
9 · · 9 9 *
9 9 · 9 9 9 · • 99 9 9 99 9
9 «9 «9 · 9 další trimethylsilylacetylen (0,3 ml) a v míchání při 50 až 60 °C se pokračuje dalších 30 minut. Reakční směs se nechá zchladnout a zředí vodou (250 ml). Vodná směs se extrahuje etherem (250 ml). Organická vrstva se oddělí (pomocí přídavku vodného roztoku chloridu sodného) a vodná vrstva se extrahuje etherem (250 ml). Spojené etherové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se surový produkt ve formě pryskyřice (4,67 g). Tato pryskyřice se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla a překrystalováním ze směsi etheru a hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 181 až 182°C.
XH NMR (CDC13): δ 0,20 (s, 9H), 4,10 (brs, 2H), 7,70 (s, 2H) MS (thermospray): M/Z [M+NH4] 434,2; C16H13Cl2F3N4Si+NH4 vypočteno: 434,0
Preparativní postup 12
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4ethinylpyrazol
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 11 (2,0 g) v methanolu (30 ml) se přidá uhličitan draselný (1 g). Po 10 minutách při teplotě místnosti se reakční směs rozdělí mezi ether (100 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla, a poté překrystalováním z etheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 215 až 216°C.
1H NMR (CDC13): δ 3,49 (s, IH) , 4,20 (brs, 2H) , 7,80 (s, 2H) • * • ♦ · · — 6$«·— «· *
MS (thermospray): M/Z [M+NH4] 362,4; ci3H5Cl2F3N4 + NH4 vypočteno 362,0
Preparativní postup 13
4-Acetyl-5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl )pyrazol
K roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 12 (0,345 g) v acetonitrilu (5 ml) se přidá p-toluensulfonová kyselina (0,5 g). Po 2 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs rozdělí mezi etheru (100 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (40 g) za použití směsi dichlorméthanu a hexanu v poměru 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 200 až 201°C.
1H NMR (CDC13): δ 2,65 (s, 3H), 5,83 (brs, 2H), 7,82 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 380,4, C13H7C12F3N4O+NH4 vypočteno 380,03
Preparativní postup 14
4-Acetyl-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylJpyrazol
K roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 13 (0,4 g) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přikape terc.butylnitrit (0,0262 ml). Reakční směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, poté nanese na sloupec silikagelu (1,0 g) a eluuje tetrahydrofuranem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 166 až 168°C.
• · · • « · · — 6ε..— ·.* • * « · « · · · · » ♦ · · ♦ ♦ · ♦ ♦ · · · · « W ♦ * * · · φ » « * · · ·» «» 1Η NMR (CDC13): δ 2,67 (s, 3Η) , 7,80 (s, 2Η) , 8,12 (s, IH)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 365,0; C13H6C12F3N3O+NH4 vypočteno 365,02
Preparativní postup 15
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(1-methylethenyl)pyrazol
2,5M roztok n-butyllithia v tetrahydrofuranu (0,64 ml) se přidá k míchané suspenze methyltrifenylfosfoniumbromidu (0,565 g) v bezvodém etheru (10 ml). Ke vzniklému žlutému roztoku se přidá roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 14 (0,5 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na 30°C, nechá zchladnout a rozdělí mezi etheru (100 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhliČitanu sodného (100 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloucovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 1:9, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 129 až 130 °C. -*-Η NMR (CDC13): δ 2,16 (s, 3H), 5,29 (s, IH), 5,80 (s, IH), 7,59 (s, IH), 7,88 (s, 2H). MS (termosprej) M/Z [M+NH4] 362,9, C14H8C^2F3N3+NH4' vypočteno: 363,04
Preparativní postup 16
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenyl)-4-(2-jod-1-methoxyethyl)pyrazol
Oxid rtubnatý (0,325 g) a jod (0,381 g) se přidají k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 8 (0,5 g) v methanolu (10 ml). Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout a odpaří ► * φ « t · fa 4 ♦ * flfl za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 92 až 94 °C. 1H NMR (CDC13): 6 3,46 (S, 3H), 3,54 (m, 2H), 4,49 (t, IH), 7,70 (s, IH), 7,78 (s, 2H)
Preparativní postup 17
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenyl)-4-(1-methoxyethenyl)pyrazol
1,8-Diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (0,064 g) se při dá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 16 (0,2 g) v toluenu (10 ml). Po 18 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za puožití hexanua poté směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 1:5, jako elučních činidel. Získá se sloučenina uvedenáv nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 116 až 118°C. 1H NMR (CDC13): δ 3,75 (s, 3H), 4,45 (d, IH), 4,98 (d, IH), 7,78 (s, 2H+1H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 362,1, C14H8C12F3N3O+H, vypočteno: 362,01
Preparativní postup 18
Lithná sůl N-[3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol-4-yl-methyliden]-N'-(4-methylfenylsulfonyl)hydrazinu
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 9 (0,333 g) a p-toluensulfonylhydrazinu (0,186 g) v tetrahydrofuranu se 10 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k němu přidá aktivované molekulární síto (0,3 nm, 2 pelety, asi 0,011 g). Vzniklá směs se pod atmosférou dusíku ·· ·* * ♦ · ·
9 99
ochladí na -78 °C a během 3 minut se k ní přidá 2,5M roztok n-butyllithia v hexanu (0,4 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, přefiltruje a filtrát se smísí s hexanem (40 ml). Vyloučená bílá sraženina se shromáždí filtrací a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky. 1H NMR (DMSO-dg): δ 2,28 (s, 3H),
7,10 (d, 2H), 7,45 (s, IH), 7,68 (d, 2H), 8,23 (s, IH), 8,28 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 507,8,
C19H11Cl2F3N5O2SLi+H, vypočteno 508,02
Preparativní postup 19
5-Amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-methylpyrazol
3-Aminokrotononitril (5,0 g) se přidá k míchanému roztoku 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylhydrazinu (15,0 g) v ethanolu (100 ml). Vzniklý roztok se smísí s koncentrovanou kyselinou sírovou (1,0 ml) za vzniku bílé pevné sraženiny. Reakční směs se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout a míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Tento postup se zopakuje a k reakční směsi se přidá další koncentrovaná kyselina sírová (4 ml). Reakční směs se 8 hodin zahřívá na 60°C, nechá zchladnout, míchá 18 hodin při teplotě místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Oranžový olejovitý zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (100 ml) a vodu (100 ml). Organická fáze se vysuší, 18 hodin nechá stát při teplotě místnosti a přefiltuje, aby se odstranila bílá pevná látka. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a oranžový olejovitý zbytek se trituruje s horkým hexanem. Při ochlazení se v hexanovém roztoku usadí žlutý olej, který pomalu vykrystaluje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 80 až 83’C. Analýza pro C11H8C12F3N3: vypočteno: C 42,61, H 2,60, N 13,55 %, nalezeno: C 42,73, H 2,62, N 13,58 %, 1H NMR (CDCl3): δ 2,25 (s, • ♦ A A A • ·» » »
- 6-9· —
3H), 3,48 (brs, 2H), 5,52 (s, IH), 7,70 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M] 310,0, C11HgCl2F3N3, vypočteno: 310,12
Preparativní postup 20
5-Amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-jod-3methylpyrazol
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 19 (9,0 g) v acetonitrilu (200 ml) se při teplotě místnosti přidá N-jodsukcinimid (5,5 g). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, poté nechá 18 hodin stát při teplotě místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje horkým hexanem. Sraženina, která se vyloučí z horného hexanu, se odfiltruje a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 116 až 118°C.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 2,24 (s, 3H) , 3,68 (brs, 2H) , 7,74 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+H] 435,8; C11H7C12F3IN3+H vypočteno 435,91
Preparativní postup 21
1- ( 2,6-Dichlor-4-trifluormethylfenyl) -4-jod-3-methylpyrazol
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 20 (2,85 g) v tetrahydrofuranu (35 ml) se při 0°C přikape terc.butylnitrit (2,33 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, poté 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Žlutý olejovitý zbytek se dále se přečistí podobným způsobem, ale za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:2. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve • · φφφφ
ΦΦΦ 9 φ Φ • · Φ Φ Φ · · formě bílé pevné látky o teplotě tání 118,5 až 119,4°C.
1H NMR (CDC13): δ 2,18 (s, 3H) , 7,54 (s, IH) , 7,70 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 420,5; C11H6C12F3IN2+H vypočteno 420,90
Preparativní postup 22
1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethenyl-3-methylpyrazol
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 21 (2,06 g) v dimethylformamidu (25 ml) se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,1 g) a vinyltri-n-butylcín (2 ml). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 70°C a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ether. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje dvakrát etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a etheru v poměru 9:1, jako elučního činidla a dále vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu C18 za použití směsi acetonitrilu, methanolu a vody v poměru 40 : 10 : 50, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 68,1 až 68,7’C.
XH NMR (CDC13): δ 2,44 (s, 3H) , 5,24 (d, IH) , 5,50 (d, IH) , 6,62 (dd, IH), 7,57 (s, IH), 7,74 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 321,1; C^3HgCl2F3N2+H, vypočteno 321,02
Preparativní postup 23
1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3,5-dimethylpyrazol • Φ ··φφ φφ φφ φφφφ φ · · φ φ · φ φ · φ «φ φ «φφφ φ φφφ φφ φ φφφ φφ φ φ φ φφφφ φφφ» “ 7Τ·-·· ** *· ** *·
Pentan-2,4-dion (0,100 g) se přidá k míchanému roztoku 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylhydrazinu (0,245 g) v ethanolu (4,5 ml). Ke vzniklé směsi se při teplotě místnosti přidá ledová kyselina octová (0,5 ml). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Nejprve se získá bezbarvý olej, který po odstraní rozpouštědla za sníženého tlaku vykrystaluje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,265 g) o teplotě tání 87 až 89°C. l-H NMR (CDC13): δ 2,10 (s, 3H), 2,32 (s 3H) , 6,07 (s, IH), 7,72 (s, 2H). MS (termosprej) M/Z [M] 309,0,
C12HgCl2F3N2: vypočteno: 309,12
Preparativní postup 24
1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3,5-dimethyl-4jodpyrazol
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 23 (0,218 g) v acetonitrilu (3 ml) se při teplotě místnosti přikape roztok N-jodsukcinimidu (0,158 g) v acetonitrilu (3 ml). Po 27 hodinách se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatograf ií na silikagelu (5 g) za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje.
1H NMR (CDC13): δ 2,11 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 7,73 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 435,0; C12HgCl2F3IN2+H vypočteno 434,91
Preparativní postup 25
1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3,5-dimethyl-4-ethenylpyrazol »» • · ·· ·»
Β « · · • · · • »·· • · ♦ * Φ···
Roztok sloučeniny z preparativního postupu 24 (1,0 g). vinyltri-n-butylcínu (2 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) (0,1 g) v dimethylformamidu (10 ml) se 2 hodiny míchá při 75 °C, poté 18 hodin při teplotě místnosti, znovu 2 hodiny zahřívá na 75°C. K reakční směsi se přidá vinyltri-n-butylcín (2 ml). V zahřívání se pokračuje 2 hodiny při 75°C a k výsledné směsi se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,1 g), reakční směs se zahřívá další 2 hodiny a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou (2x) a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se adsorbuje na silikagel (20 g) a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (150 g) za použití gradientu hexan : dichlormethan 100 : 0 až 0 : 100, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje.
1H NMR (CDC13): δ 2,11 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 5,23 (d, IH), 5,41 (d, IH), 6,59 (dd, IH), 7,71 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 335,1; C14H11C12F3N2+H vypočteno 335,03
Preparativní postup 26
5-Amino-4-jod-3-methyl-l-(2,4, 6-trichlorfenyl)pyrazol
Míchaný roztok 5-amino-3-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazolu (WO-A-94/13643) a N-bromsukcinimidu (29 g) v acetonitrilu (450 ml) se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se nechá zchladnout a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a dichlormethanový roztok se promyje postupně vodným roztokem thiosíranu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Tmavý pevný zbytek se trituruje s hexanem. Získá se sloučenina ·999
9 9 9 9 9 · 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 ·
-*Ύ3 -* ........
uvedená v nadpisu ve formě světle oranžové pevné látky o teplotě tání 135 až 137°C. 1H NMR (CDC13): δ 2,25 (s, 3H), 3,67 (brs, 2H), 7,49 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 401,4, C1OH7C13IN3+H, vypočteno: 401,88
Preparativní postup 27
4-Jod-3-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazol
Roztok terc.butylnitritu (12 ml) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) se přikape k míchanému, mírně refluxujícímu roztok titulní sloučeniny z příkladu 26 (18,11 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (120 ml). Reakční směs se nechá zchladnout a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagleu za použití hexanu a poté směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oranžové pevné látky o teplotě tání 97 až 99°C. 1H NMR (CDC13): δ 2,36 (s, 3H), 7,47 (s, 2H), 7,48 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+H] 386,9, cioH6C13IN2+H' vypočteno 386,87
Preparativní postup 28
4-Ethenyl-3-methyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazol
Míchaný roztok titulní sloučeniny z příkladu 27 (16,62 g), tri-n-butyl(vinyl)cínu (27,27 g) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (0,6 g) v bezvodém dimethylformamidu (100 ml) se 2,5 hodiny zahřívá na 75°C, přidá se k němu další tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,6 g) a reakční směs se další 2 hodiny zahřívá na 75°C a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina «« ·« * ·« « • · · • «·· • · - ·Λ4·-··
·· · · • · · to • ·· · • ·· · to ·♦ · uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 71 až 73°C. 1H NMR (CDC13): δ 2,40 (s, 3H),
5,19 (d, IH), 5,49 (d, IH), 6,59 (dd, IH), 7,47 (s, 2H),
7,50 (s, IH). MS (termosprej) M/Z [M+NH4] 287,0, C12 H9C13N2+NH4' vypočteno: 286,99
Preparativní postup 29
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-trifluoracetylpyrazol terc.Butylnitrit (12,45 ml) se přikape k míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-trifluoracetylpyrazolu (JP-A-8-311036, 30 g) v tetrahydrofuranu (250 ml). Výsledná směs se 16 hodin míchá při 55°C, načež se k ní za míchání při 55°C přidávají další množství terc.butylnitritu podle následujícího schématu: 9 ml/7 hodin, 6 ml/16 hodin, 9 ml/6 hodin, 4,75 ml/16 hodin, 6 ml/6 hodin a 3,5 ml/22 hodin. Poté se reakční směs nechá zchladnout a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se spojí se zbytky získanými ze třech stejných postupů. Tyto produkty se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (1 kg) za puožití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 6:4, jako elučního činidla. Olejovitý produkt se trituruje s hexanem (3 x 50 ml) a poté s dichlormethanem (100 ml). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 124 až 125°C. 1H NMR (CDC1;}): δ 7,83 (s, 2H) , 8,30 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+H] 401,7,
C13H3Cl2FgN3O+H, vypočteno: 401,96
Preparativní postup 30
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(3,3,3-trifluorpropen-2-yl)pyrazol ·· ···· ·· ·· » · · · 9 9 » 9 9 9 9 · · « « · 19 9»
9 9 9 9 9 9 991 ·· · • · · · · · · · · · _ 75*-·* ** ·· *· **
2,5M roztok n-butyllithia v hexanu (0,11 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přikape k míchané suspenzi methyltrifenylfosfoniumjodidu (111 mg) v tetrahydrofuranu (6 ml). Výsledný červenohnědý roztok se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přikape k míchanému roztoku sloučeniny z preparativního postupu 29 (100 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml). Reakční směs se 30 minut míchá a přidá se k ní voda (30 ml). Vodná směs se extrahuje etherem (50 ml). Organický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (10 g) za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 1:1, jako elučního činidla.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 103 až 104°C. 1H NMR (CDC13): δ 6,20 (s, IH), 6,39 (s, IH), 7,78 (s, IH), 7,80 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 399,8, C14H5C12F6N3+H, vypočteno: 400,0
Preparativní post u p 3 1
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(3-trifluorme thyl-l-pyrazolin-3-yl )pyrazol
Roztok diazomethanu (40 mmol) v etheru (110 ml) se pomalu při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 30 (27 g) v etheru (150 ml). Výsledná směs se 40 minut míchá a pomalu se k ní přidá další diazomethan (50 mmol) v etheru (150 ml). Reakční směs se míchá dalších 16 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní oddestiluje přebytek diazomethanu a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina η
uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky. H NMR (CDC13): δ 2,23 (m, IH), 2,52 (m, IH), 4,90 (m, 2H), 7,78 (s, 2H), 8,15 (s, IH). MS (termosprej) M/Z [M+NH4] 458,8, C15H7C12F6N5+NH4' vypočteno: 459,0
Φ· ·* φ φ φ φ φ φ φ * • Φ
Preparativní postup 32 • φφ φ φ φ · φ • φ · ·
ΦΦ· φ φ φ φ
• ·
5-Chlor-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4jodpyrazol
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 1 (1,0 g) v acetonitrilu (15 ml) se za chlazení ledem přikape nitrosylchlorid (2,7 ml asi ÍM roztoku v dichlormethanu). Reakční směs se 10 minut zahřívá ke zpětnému toku a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a toluenu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle oranžové pevné látky o teplotě tání 115,7 až 116,3°C. 1H NMR (CDC13): 8 7,80 (s, 2H), MS (termosprej): M/Z [M+H] 466,0; C11H2C13F3IN3+H vypočteno 465,84
Preparativní postup 33
5-Chlor-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4ethenylpyrazol
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 32 (6,0 g) v dimethylformamidu (75 ml) se při teplotě místnosti přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,448 g). Ke vzniklé směsi se po 5 minutách přikape vinyltri-n-butylcín (11,3 ml). Reakční směs se přes noc zahřívá na 70’C a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a poté směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 2:1, jako elučního činidla, a překrystalováním z hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky » > · * · «
-’7? o teplotě tání 69,8 až 70,4’C. 1H NMR (CDC13): δ 5,61 (d, IH), 6,20 (d, IH), 6,56 (dd, IH), 7,80 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 383,1; C13H5C13F3N3+NH4 vypočteno 382,98
Preparativní postup 34
5-Amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-jod-3-trifluormethylpyrazol
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 1 se z 5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl )-3-trifluormethylpyrazolu (WO-A-87/03781) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 126°C. 1H NMR (CDC13): δ 3,90 (brs, 2H),
7,80 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 490,2; C11H4C12F6IN3+H vypočteno 489,88
Preparativní postup 35
1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-jod-3-trifluormethylpyrazol
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 3 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 4 získá olej, který během stání ztuhne. Po překrystalování z propan-2-olu se získá titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 109 až 112°C.
1H NMR (CDC13): δ 7,70 (s, IH), 7,77 (s, 2H), Analýza pro C11H4C12F6IN3: vypočteno: C 27,82, H 0,64, N 5,90 % nalezeno: C 27,87, H 0,69, N 6,15 %
Preparativní postup 36 «· ··«· ·· ·· «· ···· ®· ·· ,·«· · · · ·«·« ··· ·· · **·· • ····· · ··· ·· ® · ··»· · · ♦ · »«<& »· *· ·· ·· ·«
1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethenyl-3-trifluormethylpyrazol
Titulní sloučenina z preparativního postupu 35 se nechá reagovat způsobem popsaným v preparativním postupu 4. Surový produkt se však nechá vykrystalovat z hexanu a dále přečistí přečistí sloupcovou chrornatografii na silikagelu za použití etheru, jako elučního činidla, vysokotlakou kapalinovou chrornatografii s obrácenými fázemi na silikagelu C18 za použití směsi acetonitrilu, methanolu a vody v poměru 40 : 10 : 50 a překrystalováním z propan-2-olu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 95 až 98 °C. 1H NMR (CDC13): δ 5,39 (d, IH), 5,65 (d, IH), 6,69 (dd, IH), 7,80 (s, IH), 7,81 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 391,9; C13H6C12F6N2+NH4 vypočteno 392,02
Preparativní postup 37
5-Amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-fenylpyrazol
Roztok 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylhydrazinu (0,245 g) v ethanolu (2 ml) se přidá k míchanému roztoku benzoylacetonitrilu (0,145 g) v ethanolu (8 ml). Vzniklý roztok se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k němu ledová kyselina octová (1 ml). Reakční směs se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chrornatografii na silikagelu (10 g) za použití dichlormethanu, jako elučního činidla a poté vysokotlakou kapalinovou chrornatografii s obrácenými fázemi na silikagelu C18 za použití směsi methanolu, acetonitrilu a vody v poměru 10 : 50 : 40, jako elučního činidla.
·· ·· • 9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 ·« ·· ·· • · · · • 9 · » ··· € · - 75* - * • · · • · ·
9 9 « · t 9
99
Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 141,5 až 142,5°C.
1H NMR (CDC13): δ 3,60 (brs, 2H), 6,08 (s, IH), 7,3 - 7,45 (m, 3H), 7,80 (s, 2H), 7,8 - 7,85 (m, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 372,1; C16H1OC12F3N2+H vypočteno 372,03
Preparativní postup 38
5-Amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-jod-3fenylpyrazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu. Při tomto způsobu se však reakční směs míchá 18 hodin. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání 162 až 164°C. -’-Η NMR (CDC13): δ 3,80 (brs, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,78 (s, 2H), 7,95 (m, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 498,1; C16HgCl2F3IN3+H vypočteno 497,93
Preparativní postup 39
1- (2,6-Dichlor-4-trif luormethylfenyl) -4-jod-3-fenylpyrazol
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 38 (2,5 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se při 65°C během 30 minut přikape terč.butylnitrit (3 g) v tetrahydrofuranu (20 ml). Po 3 hodinách při 65° C se reakční směs 18 hodin udržuje při teplotě místnosti a poté odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla, a dále sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití nejprve hexanu, poté směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 95 : 5 a poté směsi hexanu • fc ·· ·· ···· ·· ·· ···· · · · ···· • · · ·· · ···· • ··· ·· · ··· · · · • · ···· ···· _ ·§ν ·· ·· ★.....
a ethylacetátu v poměru 90 : 10, jako elučního činidila. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 88 až 89°C.
1H NMR (CDC13): δ 7,45 (m, 3H), 7,7 (s, IH), 7,72 (s, 2H), 7,95 (m, 2H), MS (termosprej): M/Z [M+H] 482,8; C16H8CF2F3IN2+NH vypočteno 482,91
Preparativní postup 40
1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethenyl-3-fenylpyrazol
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 39 (1,0 g) v dimethylformamidu (12 ml) se při teplotě místnosti přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,07 g) a po 10 minutách vinyltri-n-butylcín (1,8 ml). Reakční směs se 6 hodin zahřívá na 70°C, 18 hodin nechá stát při teplotě místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodu (50 ml) a dichlormethan (50 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu ethylacetátu v hexanu a poté sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu etheru v hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje. 1H NMR (CDC13): δ 5,25 (d, IH), 5,65 (d, IH), 6,80 (dd, IH), 7,45 (m, 3H), 7,75 (m, 5H), MS (termosprej): M/Z [M+H] 383,3; Ci8HHcl2F3N2+H vypočteno 383,03
Preparativní postup 41
5-Amino-4-chlordifluoracetyl-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol • · · ·
Anhydrid chlordifluoroctové kyseliny (30,37 g) se přikape k míchanému a ledem chlazenému roztoku 5-amino-3-kyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazolu (EP-A-0295117, 20,0 g) v pyridinu (200 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotěmsítnosti a zkoncentruje tak, že se za sníženého tlaku odstraní pyridin (150 ml). Výsledná směs se nalije do míchané směsi ledu a vody (500 ml). K vodné směsi se za míchání přikape koncentrovaná kyselina chlorovodíková (30 ml), čímž se její pH nastaví na 1. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 500 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (500 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu (200 ml) a vody (50 ml). Výsledný roztok se 16 hodin zahřívá na 60°C, nechá zchladnout a za sníženého tlaku se odpaří většina tetrahydrofuranu. Zbytek se extrahuje ethylacetátem (2 x 300 ml). Spojené organické extrakty se promyjí postupně vodou (100 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se nechá vykrystalovat z propan-2-olu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 225 až 226°C. 1H NMR (CDC13): δ 6,08 (brs, 2H) , 7,84 (s, 2H) . MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 450,1, C13H4C13F5N4O+NH4, vypočteno: 450,0
Preparativní postup 42
4-Chlordifluoracetyl-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl )pyrazol terc.Butylnitrit (12,45 ml) se přikape k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 41 (13,7 g) v tetrahydrofuranu (100 ml). Výsledná směs se 22 hodin zahřívá na 60°C, nechá zchladnout a odpaří za sníže• · • · · · · · ·— 82 » ·· · něho tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (50 g) za použití dichlormethanu, jako elučního činidla a poté triturací s hexanem (5 x 50 ml) a krystalizací z dichlormethanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 124 až 125°C. 1H NMR (CDC13): δ 7,83 (s, 2H), 8,27 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 435,2, C13H3C13F5N3O+NH4, vypočteno: 435,0
Preparativní postup 43
4-(3-Chlor-3,3-difluorpropen-2-yl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol
2,5M roztok n-butyllithia v hexanu (3,8 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přikape k míchané suspenzi methyltrifenylfosfoniumjodidu (3,817 g) v tetrahydrofuranu (20 ml). Vzniklý hnědočervený roztok se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přikape k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 42 (3,95 g) v tetrahydrofuranu (30 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá a poté se k ní přidá voda (50 ml). Vodná směs se extrahuje etherem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (100 g) za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla a poté vykrystalováním z propan-2-olu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 113 až 114 °C. ^H NMR (CDC13): δ 6,12 (s, IH), 6,20 (s, IH), 7,75 (s, 2H), 7,80 (s, IH) . MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 433,0, C14H5C13F5N3+NH4, vypočteno: 433,0
Preparativní postup 44
4-(3-Chlordifluormethyl-l-pyrazolin-3-yl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol • · • » · · · ·
Roztok diazomethanu v etheru (7,0 ml, 2,3 mmol) se při teplotě místnosti pomalu přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 43 (800 mg) v etheru (10 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá a poté se z ní pod ustáleným proudem dusíku odpaří přebytek diazomethanu a rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky. 1H NMR (CDC13): δ 2,27 (m, IH), 2,58 (m, IH), 4,90 (m, 2H), 7,75 (s, 2H), 8,06 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 474,8, C15H7C13F5N5+NH4, vypočteno: 475,0
Preparativní postup 45
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-propanoylpyrazol
Monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (2,92 g) s epřidá k míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(prop-l-in-l-yl)pyrazolu (WO-A-97/07102, 2,1 g) v acetonitrilu (40 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní další monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (1,0 g). Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní další acetonitríí (20 ml) a monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (1,0 g). V míchání se pokračuje 1 hodinu, načež se reakční směs nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) a extrahuje etherem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (70 g) za použití dichlorméthanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 167 až 169°C. 1H NMR (CDC13): δ 1,26 (t, 3H), 3,03 (q, 2H), 5,83 (brs, • 0
- 84 ~···· · ·
2H), 7,80 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 377,2, C14H9C-'-2F3N4O+H/ vypočteno: 377,0
Preparativní postup 46
3- Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-propanoylpyrazol terč.Butylnitrit (0,66 ml) se přikape k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 45 (1,2 g) v tetrahydrofuranu (30 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní další terc.butylnitrit (0,3 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, poté 10 minut zahřívá na 60°C, nechá zchladnout a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (50 g) za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě velmi slabě žluté látky o teplotě tání 143°C. 1H NMR (CDC13): δ 1,28 (sm, 3H), 3,01 (q, 2H),
7,80 (s, 2H), 8,15 (s, 1H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 379,3, C14H8C12F3N3O+NH4, vypočteno: 379,0
Preparativní postup 47
4- (But-l-en-2-yl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl )pyrazol
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 43, ale za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 2:3, jako elučního činidla při chromatografii a bez následného překrystalování, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 46 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 104 až 105°C. ^H NMR (CDC13): δ 1,19 (t, 3H), 2,47 (q, 2H), 5,29 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,79 (s, 2H). MS (elektrosprej): M/Z [M+H] 360,1, C15H1OC12F3N3+H, vypočteno: 360,0 • · · « · · • · · · · · • · · · · · · ♦ · ·· ·· ··
Preparativní postup 48
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-pentafluor-propanoylpyrazol
2,5M roztok n-butyllithia v hexanu (2,78 ml) se pod atmosférou dusíku při -80°C přidává k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 3 (3,0 g) v tetrahydrofuranu (80 ml) takovou rychlostí, že teplota reakční směsi nepřekročí -73°C. Reakční směs se 10 minut míchá při -73 °C a poté se k ní přidá roztok methylpentafluorpropionátu (0,89 ml) v tetrahydrofuranu (5 ml) takovou rychlostí, že teplota reakční směsi nepřekročí -75°C. Po dokončení přídavku se reakční směs během 1,5 hodiny nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se k ní voda (100 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 80 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (150 g) za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 1 : 9, jako elučního činidla a poté sloupcovou chromatografií na silikagelu (50 g) za použití směsi hexanu a etheru v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 120°C. 1H NMR (CDC13): δ 7,80 (s, 2H), 8,25 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+NH^] 468,9, ci4H3cl2F8N3O+NH4' vypočteno 469,0
Preparativní postup 49
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(3,3,4,4,4-pentafluorbut-l-en-2-yl)pyrazol
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 48 se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 43, avšak bez krystalizace po chromatografií, vyrobí • « • · · · sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 107 až 108°C. ΧΗ NMR (CDC13): δ 6,23 (s, IH), 6,43 (s, IH), 7,73 (s, IH), 7,79 (s, 2H). MS (elektrosprej): M/Z [M+H] 450,0, C15H5C12F8N3+H, vypočteno: 450,0
Preparativní postup 50
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(3-pentafluor ethyl-l-pyrazolin-3-yl)pyrazol
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 44, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 49 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky. TH NMR (CDC13): δ 2,26 (m, IH) , 2,61 (m, IH) , 4,83 (m, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,98 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+H] 491,8, C16H7C12F8N5+H, vypočteno: 492,0
Preparativní postup 5 1
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-heptafluorbutanoylpyrazol
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 3 a methylheptafluorbutyrátu se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 48, při němž se však při prvním stupni chromatografické purifikace použije směsi hexanu a etheru v poměru 2:3, jako elučního činidla a ve druhém elučního gradientu hexan : ether 19 : 1 až 9 : 1, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 102 až 103°C. 1H NMR (CDC13): δ
7,80 (s, 2H), 8,24 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 518,7, C15H3Cl2F10N3O+NH4, vypočteno: 519,0
- 87 Preparativní postup 52
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(3,3,4,4,5,5,5 -heptafluorpent-l-en-2-yl)pyrazol
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 51 se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu
43, při němž se však v prvním stupni chromatografické purifikace použije dichlormethanu, a ve druhém směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 1:1, jako elučního činidla, bez následné krystalizace, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 109 až 110°C. FH NMR (CDC13): δ 6,24 (s, IH), 6,43 (s, IH), 7,73 (s, IH) ,
7,80 (s, 2H). MS (elektrosprej): M/Z [M+H] 500,0, C16H5Cl2F10N3+NH' vyP°čteno: 500,0
Preparativní postup 53
3-Kyano-l- ( 2,6-dichlor-4-trif luormethylf enyl) -4- (3-heptafluorpropyl-l-pyrazolin-3-yl)pyrazol
Z titulní sloučeniny z preparativního postupu 52 se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu
44, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky. FH NMR (CDC13): δ 2,36 (m, IH) , 2,58 (m, IH) , 4,80 (m, IH), 4,87 (m, IH), 7,77 (s, 2H), 7,98 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 559,3, C17H7Cl2F10N5+NH4, vypočteno: 559,0
Preparativní postup 54
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4(3,3,3-trifluorpropen-2-yl)pyrazol φ* ····
Roztok komplexu bromid 3,3,3-trifluorpropen-2-ylzinečnatý:N,N,N',N'-tetramethylethylendiamin v tetrahydrofuranu(J. Org. Chem., 1991, 56, 7336, 4,5 ml, 5 mmol) se pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 1 (1,0 g) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) (60 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (1,0 ml). Reakční směs se 20 hodin zahřívá na 55°C, nechá zchladnout a nalije do míchaného hexanu. Výsledná směs se přefiltruje a filtrační vrstva se promyje etherem (50 ml). Spojené organické roztok yse odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (40 g) za použití směsi hexanu, etheru a díchlormethanu v poměru 4:1:1, jako elučního činidla a poté sloupcovou chromatografií na silikagelu (10 g) za použití nejprve hexanu a poté směsi hexanu a etheru v poměru 4:1a směsi hexanu, etheru a díchlormethanu v poměru 4:1:1, jako elučních činidel. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě velmi světle žluté pevné látky o teplotě tání 147 až 148°C. 1H NMR (CDC13): δ 3,93 (brs, 2H), 5,96 (s, IH), 6,24 (s, IH), 7,78 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 415,0, C14H6C12F6N4+H/ vypočteno: 415,0
Preparativní postup 55
5-Amino-3-kyano-l- ( 2,6-dichlor-4-trif luormethylf enyl) -4- (3-trifluormethyl-l-pyrazolin-3-yl)pyrazol
Ze sloučeniny z preparativního postupu 54 se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 44, se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky. 1H NMR (CDC13): δ 2,28 (rn, IH), 2,60 (m, IH), 4,77 (brs, 2H), 4,77 (m, IH), 5,02 (m, IH), 7,78 (s, IH), 7,82 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+H] 457,0, C15HqC12F6N6+H, vypočteno: 457,0 ♦· ··♦· • · ·
Preparativní postup 56
• φ • φ • · • φ
5-Amino-l-[(3-chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-yl]-3-kyano-4-jodpyrazol
N-Jodsukcinimid (10 g) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku 5-amino-l-[(3-chlor-5-trifluormethyl )pyridin-2-yl]-3-kyanopyrazolu (EP-A-0500209, 7,91 g) v acetonitrilu (100 ml). Po 16 hodinách se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek s rozpustí v dichlormethanu a dichlormethanový roztok se postupně promyje vodným roztokem thiosíranu sodného (2 x), vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě růžové pevné látky o teplotě tání 107 až 108°C. 1H NMR (CDC13): δ 5,15 (brs, 2H), 8,20 (s, IH), 8,67 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+H] 413,1, C1OH4C1F3IN5+H, vypočteno :412,9
Preparativní postup 57
1—[(3-Chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-yl]-3-kyano-4-jodpyrazol
Roztok terc.butylnitritu (7,2 ml) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přikape k míchané a mírně refluxující směsi titulní sloučeniny z preparativního postupu 56 (12,5 g) v tetrahydrofuranu (90 ml). Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 104 až 107°C. 1H NMR (CDC13): δ 8,20 (s, IH), 7,80 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+H] 397,8, C1OH3C1F3IN4+H, vypočteno: 397,9 ♦ φ φ φ · φ
Preparativní postup 58
Φ·Φ φ · φφ
1-[ (3-Chlor-5-trif luormethyl)pyridin-2--yl]-3-kyano-4-ethenylpyrazol
Tri-n-butyl(vinyl)cín (9,19 g) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,3 g) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 57 (10,50 g) v dimethylformamidu (100 ml). Výsledná směs se 16 hodin zahřívá na 75°C, poté nechá zchladnout na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Oddělená organická fáze se promyje postupně vodou (3 x) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v pomru 9:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 57,5 až 58,5°C. 1H NMR (CDC13): δ 5,50 (d, IH), 5,97 (d, IH), 6,65 (dd, IH), 8,20 (s, IH) ,
8,35 (s, IH), 8,70 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+H]
297,9, C12H6C1F3N4+Hz vYPočteno: 298,0
Preparativní postup 59
5-Amino-3-kyano-4-jod-l-( 2,4,6-trichlorf enyl) pyrazol
N-Jodsukcinimid (17,67 g) se po částech přidá k míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazolů (Us 5 232 940, 22,5 g) v acetonitrilu (300 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se částečně přečistí chromatografii na silikagelu (800 g) za použití elučního gradientu dichlormethan : ethylacetát 100 : 0 až 0 : 100. Získaná světle hnědá látka se dále přečistí triturací s • · • · • · ·· hexanem (25 ml). Výsledný zbytek se rozpustí v dichlormethanu (500 ml). Dichlormethanový roztok se promyje vodou (500 ml), vodná vrstva se znovu promyje ethylacetátem (500 ml) a spojené organické roztok se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v η
nadpisu ve formě svetle hnědé pevne látky. H NMR (DMSO-dg): δ 6,28 (brs, 2H), 7,98 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 413,0, C1OH4C13IN4+H, vypočteno: 412,9
Preparativní postup 60
3-Kyano-4-jod-l-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazol terč.Butylnitrit (7,13 ml) se během 5 minut přikape k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 59 (15,5 g) v tetrahydrofuranu (400 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, během 40 minut zahřívá na 60°C, nechá zchladnout a odpaří za sníženého tlaku. Světle červený pevný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (500 g) za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě velmi světležluté pevné látky. 1H NMR (CDC13): δ 7,52 (s, 2H), 7,67 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 414,8, C1OH3C13IN3+NH4, vypočteno: 414,9
Preparativní postup 61
3-Kyano-4-ethenyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)pyrazol
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 60 (10,8 g), tri-n-butyl(vinyl)cínu (20 ml), tetrakis(trifenylfosf in)palladia(0) (1,0 g) a dimethylformamidu (60 ml) se 3 hodiny míchá při 75°C, nechá zchladnout na teplotu místnosti a nalije do míchané vody (100 ml). Vodná směs se extrahuje etherem (2 x 150 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (50
·· ····
- · · ···· ·· • ···
·· ·· • · · · 9 • 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99 99 ml) a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí triturací s hexanem (3 x 25 ml) a sloupcovou chrornatografii na silikagelu (200 g) za použití elučního gradientu hexan : ethylacetát 100 : 0 až 50 : 50 a poté překrystalováním ze směsi hexanu a dichlormethanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle šedé pevné látky. FH NMR (CDC13): δ 5,46 (d, IH), 5,92 (d, IH), 6,63 (dd, IH), 7,51 (s, 2H),
7,62 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 315,0+NH4, C12H6C13N3+MH4' vypočteno: 315,0

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Pyrazoly obecného vzorce I kde
    R1 představuje 2,4,6-trisubstituovanou fenylskupinu, kde substituent v poloze 2 a 6 představuje každý nezávisle atom halogenu a substituent v poloze 4 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, skupinu S(O)n~alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, halogen nebo pentafluorthioskupinu; nebo 3,5-disubstituovanou pyridin-2-ylskupinu, kde substituent v poloze 3 představuje halogen a substituent v poloze 5 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, skupinu S(O)n-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, halogen nebo pentafluorthioskupinu;
    Rpředstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo jedním nebo více atomy halogenu; kyanoskupinu, alka91 *9·· ·· • 9 • · » · · · • · · · · • · »· » · * _ · · · · ···· ·>· ·« «· «· • · 9 1 · * 1 9 · <1 e · · · · · • · · ♦ 9 ♦ · 11 91 noylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylskupinu;
    R5 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo halogen;
    R2 * a R4 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor nebo brom, nebo dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
    R6 a R8 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor nebo brom; nebo když R2 a R4 netvoří součást cykloalkylskupiny, potom R2 a R6, dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, mohou tvořit cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku;
    R představuje vodík, alkylskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    a jejich farmaceuticky, veterinárně nebo zemědělsky vhodné soli a farmaceuticky, veterinárně nebo zemědělsky vhodné solváty všech těchto sloučenin.
  2. 2. Pyrazoly podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylskupinu,
    2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenylskupinu, 2,4,6-trichlorfenylskupinu nebo 3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl···· ·« ©· • · © · · © • © · · · • *·· © · · • ♦ · · ··©© ·· ·· ·· • * · · · ♦ · ♦ · * » · © © · · « · · · « ·· ·· ©· skupinu; R3 představuje methyl-, ethyl-, prop-2-yl-, 1-hydroxyethyl-, 2-hydroxyprop-2-yl-, difiuormethyl-, dichlormethyl-, trifluormethyl-, kyano-, formyl-, acetylnebo fenylskupinu; R5 představuje vodík, methylskupinu, aminoskupinu nebo chlor; R2 a R4 představuje každý nezávisle vodík, methylskupinu, fluor, chlor a brom, nebo dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cyklopropyl-, cyklobutyl- nebo cyklopentylskupinu; R6 a R8 představuje každý nezávisle vodík, methylskupinu, chlor nebo brom; nebo, když R2 a R4 netvoří část cykloalkylskupiny, R2 a R6 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, mohou tvořit cyklopentanovou nebo cyklohexanovou skupinu; a R7 představuje vodík, methyl-, ethyl-, trifluormethyl-, chlordifluormethyl-, pentafluorethyl-, heptafluorpropyl- nebo methoxyskupinu; a jejich farmaceuticky, veterinárně nebo zemědělsky vhodné soli a farmaceuticky, veterinárně nebo zemědělsky vhodné solváty všech těchto sloučenin.
  3. 3. Pyrazoly podle nároku 2 obecného vzorce I, kde η
    R představuje 2,6-dichlor-4-tnf luormethylf enyl-, 2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenyl- nebo 3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl- skupinu; R3 představuje kyanoskupinu; R5 představuje vodík nebo aminoskupinu; R a R jsou stejne a představují atomy vodíku, chloru nebo bromu; R8 a R8 představuji atomy vodíku; a R představuje vodík, trifluormethylskupinu nebo chlordifluormethylskupinu; a jejich farmaceuticky, veterinárně nebo zemědělsky vhodné soli a farmaceuticky, veterinárně nebo zemědělsky vhodné solváty všech těchto sloučenin.
  4. 4. Pyrazoly podle nároku 3, zvolené ze souboru sestávajícího z
    3-kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylf enyl ) pyrazolu ;
    • · (-)-3-kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazolů;
    3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(1-trifluor methylcyklopropyl)pyrazolů;
    3-kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenyl)pyrazolu;
    3- kyano-4-(2,2-dichlorcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazolů;
    4- (1-chlordifluormethylcyklopropyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazolů;
    1-[(3-chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-yl]-3-kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)pyrazolů;
  5. 5- amino-3-kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazolů;
    5-amino-3-kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenyl)pyrazolů;
    5-amino-3-kyano-4-(2,2-dichlorcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenyl)pyrazolu a
    5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(1-trifluormethylcyklopropyl)pyrazolů.
    5. Veterinární nebo zemědělský prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje pyrazol obecného vzorce I nebo jeho veterinárně nebo zemědělsky vhodnou sůl nebo veterinárně nebo zemědělsky vhodný solvát některé • · • ·
    97 . · ·· · ···· • · ·· · · · · · ····· · · · · ·· · • ···· · · · · z těchto sloučenin spolu s veterinárně nebo zemědělsky vhodným ředidlem nebo nosičem.
  6. 6. Farmaceutická kompozice vyznačuj ící se t i m , že obsahuje pyrazol obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo farmaceuticky vhodný solvát některé z těchto sloučenin spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
  7. 7. Veterinární nebo zemědělský prostředek podle nároku 5 nebo farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že je přizpůsobena pro topické podávání.
  8. 8. Pyrazoly obecného vzorce I nebo jejich veterinárně nebo zemědělsky vhodné soli nebo veterinárně nebo zemědělsky vhodné solváty těchto sloučenin nebo veterinárně nebo zemědělsky vhodné prostředky obsahující kteroukoliv z těchto látek pro použití jako parasiticidy.
  9. 9. Pyrazoly obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceuticky vhodné solváty těchto sloučenin a farmaceutické kompozice obsahující kteroukoliv z těchto látek pro použití jako léčiva.
  10. 10. Použití pyrazolů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodných solí nebo farmaceuticky nebo veterinárně vhodných solvátů všech těchto sloučenin nebo farmaceutických kompozic nebo veterinárních prostředků obsahujících kteroukoliv z výše uvedených sloučenin pro výrobu parasiticidního léčiva pro lidi a zvířata.
  11. 11. Sloučeniny obecného vzorce VII kde Ar představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem; R5 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen; R7 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu; a R1 a R3 má význam uvedený v nároku 1.
  12. 12. Sloučeniny obecného vzorce VII podle nároku 11, kde Ar představuje 4-methylfenylskupinu.
  13. 13. Způsob léčení zamoření parazity u živočichů, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takový živočich ošetří účinným množstvím pyrazolu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli nebo farmaceuticky nebo veterinárně vhodného solvátu některé z těchto sloučenin nebo farmaceutické kompozice nebo veterinárního prostředku, které obsahují kteroukoliv z výše uvedených sloučenin.
  14. 14. Způsob potlačování zamoření parazity, vyznačující se tím, že se místo zamoření ošetří účinným množstvím pyrazolu obecného vzorce I nebo jeho veterinárně nebo zemědělsky vhodné soli nebo veterinárně nebo zemědělsky vhodného solvátu některé z těchto sloučenin nebo veterinárního nebo zemědělského prostředku, který obsahuje kteroukoliv z výše uvedených sloučenin.
    • · • · • · · • · • · · · β · ·
  15. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se t í m , že místem zamoření je kůže nebo kožešina živočicha nebo povrch rostliny nebo půda v okolí rostliny.
  16. 16. Způsob výroby pyrazolů obecného vzorce I
    R1 představuje 2,4,6-trisubstituovanou fenylskupinu, kde substituent v poloze 2 a 6 představuje každý nezávisle atom halogenu a substituent v poloze 4 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, skupinu S(O)n-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, halogen nebo pentafluorthioskupinu; nebo 3,5-disubstituovanou pyridin-2-ylskupinu, kde substituent v poloze 3 představuje halogen a substituent v poloze 5 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, skupinu S(O)n-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, halogen nebo pentafluorthioskupinu;
    O
    R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo
    - 100 • · • · · · · · jedním nebo více atomy halogenu; kyanoskupinu, alka noylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylskupinu;
    R5 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo halogen;
    R2 a R4 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor nebo brom, nebo dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
    R6 a R8 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor nebo brom; nebo když R2 a R4 netvoří součást cykloalkylskupiny, potom R a R , dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, mohou tvořit cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku;
    R7 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    a jejich farmaceuticky, veterinárně nebo zemědělsky vhodných solí a farmaceuticky, veterinárně nebo zemědělsky vhodných solvátů všech těchto sloučenin, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II • ·
    - 101 • ·· · ···· • · · · t · · · • · · · · · · ·· · kde R1, R3, R5, R8, R7 a R8 maj í význam uvedený výše u obecného vzorce I (a) když R2 a R4 představují oba chlor nebo oba brom, (i) s chloroformem nebo bromoformem za přítomnosti báze, nebo (ii) s derivátem aryltrichlormethyl- nebo aryltribrommethylrtuti za podmínek termolýzy; nebo (b) když R2 a R4 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (i) s odpovídajícím diazoalkanem za přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, nebo (ii) v prvním stupni reakci s odpovídajícím diazoalkanem za nepřítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu a v následujícím druhém stupni termolýzu pyrazolinového meziproduktu;
    a popřípadě následnou přípravu farmaceuticky, veterinárně nebo zemědělsky vhodné soli požadovaného produktu nebo farmaceuticky, veterinárně nebo zemědělsky vhodný solvát některé z těchto sloučenin.
  17. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se t í m , že
    - 102 - při postupu (a) (i) je bází koncentrovaný vodný roztok hydroxidu alkalického kovu a reakce se provádí za podmínek katalýzy fázového přenosu za použití kvarterní amoniové soli, jako katalyzátoru, ve vhodném rozpouštědle při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku reakčního média;
    při postupu (a) (ii) je reakčním činidlem fenyltrichlormethyl rtut nebo fenyltribrommethylrtut a reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle při teplotě od asi 60 do asi 75°C;
    při postupu (b) (i), když R2 a R4 představují oba atomy vodíku, je diazoalkanem diazomethan, katalyzátorem je octan palladnatý a reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle při asi teplotě místnosti; a při postupu (b) (ii), když R2 a R4 představují oba atomy vodíku, je v prvním stupni diazoalkanem diazomethan a reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle asi při teplotě místnosti ve druhém stupni se termolýza izolovaného pyrazolinu provádí ve vhodném rozpouštědle při teplotě od asi 135 do asi 145°C.
  18. 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující s e t i m , že při postupu (a) (i) je bází koncentrovaný vodný roztok hydroxidu sodného, katalyzátorem je benzyltriethylamoniumchlorid a rozpouštědlem je dichlormethan popřípadě za přítomnosti malého množství ethanolu;
    při postupu (a) (ii) je rozpouštědlem toluen, xylen nebo jejich směs;
    při postupu (b) (i) je rozpouštědlem ether; a
    - 103
    9 9 9999 při postupu (b) (ii) je rozpouštědlem v prvním stupni ether a rozpouštědlem ve druhém stupni xylen.
  19. 19. Způsob výroby pyrazolů obecného vzorce I podle nároku 16, vyznačující se tím, že zahrnuje termolýzu soli alkalického kovu sloučeniny obecného vzorce VII kde Ar představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem; R5 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy , *7 uhlíku nebo halogen; R představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu; a R1 a R3 má význam definovaný v nároku 16; za přítomnosti sloučeniny obecného vzorce VIII
    R4 kde R2, R4, R6 a R8 mají význam definovaný v nároku 16, za přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, popřípadě ve vhodném rozpouštědle a popřípadě za tlaku;
    a popřípadě následnou přípravu farmaceuticky, veterinárně nebo zemědělsky vhodné soli požadovaného produktu nebo farmaceuticky, veterinárně nebo zemědělsky vhodného solvátu některé z těchto sloučenin.
    • · • ft · · · ·· · ·· * · • · · · ·« · · · ·
  20. 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se t í m , že katalyzátorem na bázi přechodového kovu je octan rhodnatý, rozpouštědlem je dichlormethan a reakce se provádí za tlaku od asi 101 kPa do asi 2757 kPa a teplotě od asi teploty místnosti do asi 80°C.
  21. 21. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 19 a 20, vy značující se tím, že Ar představuje 4-methylfenylskupinu.
  22. 22. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 16 až 21, vyznačující se tím, že R1 představuje 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylskupinu, 2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenylskupinu, 2,4,6-trichlorfenylskupinu nebo
    3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylskupinu; R3 představuje methyl-, ethyl-, prop-2-yl-, 1-hydroxyethyl-, 2-hydroxyprop-2-yl-, difluor- methyl-, dichlormethyl-, trífluormethyl-, kyano-, formyl-, acetyl- nebo fenylskupinu; R5 představuje vodík, methylskupinu, aminoskupinu nebo chlor; R2 a R4 představuje každý nezávisle vodík, methylskupinu, fluor, chlor a brom, nebo dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cyklopropyl-, cyklobutyl- nebo cyklopentylskupinu; R6 a R8 představuje každý nezávisle vodík, methylskupinu, chlor nebo brom; nebo, když R2 a R4 netvoří část cykloalkylskupiny, R a R dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, mohou tvořit cyklopentanovou nebo cyklohexanovou skupinu; a R7 představuje vodík, methyl-, ethyl-, trífluormethyl-, chlordifluormethyl-, pentafluorethyl-, heptafluorpropyl- nebo methoxyskupinu.
  23. 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující *1 se t í m , že R představuje 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl-, 2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenyl- nebo 3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylskupinu; R3 představuje kyanoskupinu; R5 představuje vodík nebo aminoskupinu; R2 a R4 jsou • A
    A A
    A A ····
    - 105 • · • A A • A • A ·
    A A AA stejné a představují atomy vodíku, chloru nebo bromu; R6
    Q , -Ί a R° představuji atomy vodíku; a R představuje vodík, trifluormethylskupinu nebo chlordifluormethylskupinu.
  24. 24. Způsob podle nároku 23, vyznačujíc se t i m , že pyrazolem obecného vzorce I je
    3-kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluor methylfenyl)pyrazol;
    (-)-3-kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol;
    3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(1-trifluor methylcyklopropyl)pyrazol;
    3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(1-trifluormethylcyklopropyl)pyrazol;
    3-kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenyl)pyrazol;
    3- kyano-4-(2,2-dichlorcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol;
    4- (1-chlordifluormethylcyklopropyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol;
    1-[(3-chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-yl]-3-kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)pyrazol;
    5- amino-3-kyano-4-(2,2-dibromcyklopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol;
    • · · · · ·
    - 106
    9 4 4
    4 4 4
    5-amino-3-kyano-4-( 2,2-dibromcyklopropyl) -1- ( 2,6-dichlor-4-pentafluorthiofenyl)pyrazol;
    5-amino-3-kyano-4- ( 2,2-dichlorcyklopropyl) -1- ( 2,6-dichlor -4-pentafluorthiofenyl)pyrazol a
    5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl) -4-(1-trifluormethylcyklopropyl)pyrazol.
CZ19991951A 1996-12-05 1997-11-25 Deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, kompozice na jejich bázi a jejich použití a způsob potlačování parazitů CZ295295B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9625290.3A GB9625290D0 (en) 1996-12-05 1996-12-05 Parasiticidal agents
GBGB9702235.4A GB9702235D0 (en) 1997-02-04 1997-02-04 Parasiticidal agents
GBGB9712045.5A GB9712045D0 (en) 1997-06-10 1997-06-10 Parasiticidal agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ195199A3 true CZ195199A3 (cs) 2000-08-16
CZ295295B6 CZ295295B6 (cs) 2005-06-15

Family

ID=27268619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19991951A CZ295295B6 (cs) 1996-12-05 1997-11-25 Deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, kompozice na jejich bázi a jejich použití a způsob potlačování parazitů

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6075043A (cs)
EP (1) EP0946515B1 (cs)
JP (2) JP3950483B2 (cs)
KR (1) KR100354311B1 (cs)
CN (1) CN1106386C (cs)
AR (1) AR013879A1 (cs)
AT (1) ATE233736T1 (cs)
AU (1) AU720705B2 (cs)
BG (1) BG64127B1 (cs)
BR (1) BR9713565A (cs)
CA (1) CA2273951C (cs)
CO (1) CO5031251A1 (cs)
CZ (1) CZ295295B6 (cs)
DE (1) DE69719547T2 (cs)
DK (1) DK0946515T3 (cs)
DZ (1) DZ2360A1 (cs)
EA (1) EA002278B1 (cs)
ES (1) ES2191870T3 (cs)
HK (1) HK1029111A1 (cs)
HR (1) HRP970663B1 (cs)
HU (1) HUP0000544A3 (cs)
ID (1) ID21556A (cs)
IL (1) IL129866A (cs)
IS (1) IS1982B (cs)
MA (1) MA24414A1 (cs)
MY (1) MY117021A (cs)
NO (2) NO313518B1 (cs)
NZ (1) NZ335611A (cs)
OA (1) OA11055A (cs)
PA (1) PA8442101A1 (cs)
PE (1) PE20199A1 (cs)
PL (1) PL190926B1 (cs)
PT (1) PT946515E (cs)
RS (1) RS49720B (cs)
SK (1) SK285203B6 (cs)
TN (1) TNSN97197A1 (cs)
TW (1) TW524667B (cs)
UA (1) UA60321C2 (cs)
UY (2) UY24798A1 (cs)
WO (1) WO1998024767A1 (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW524667B (en) 1996-12-05 2003-03-21 Pfizer Parasiticidal pyrazoles
GB9801851D0 (en) * 1998-01-29 1998-03-25 Pfizer Ltd Parasiticidal agents
GB9811050D0 (en) * 1998-05-22 1998-07-22 Pfizer Ltd Pyrazoles
AR021608A1 (es) * 1998-12-11 2002-07-31 Merial Ltd Represion de artropodos en animales
US6531501B1 (en) 1998-12-11 2003-03-11 Aventis Cropscience, S.A. Control of arthropods in animals
GB9916052D0 (en) * 1999-07-08 1999-09-08 Pfizer Ltd Anthelmintic compositions
JP2003516941A (ja) 1999-12-02 2003-05-20 アベンティス クロップサイエンス ソシエテ アノニム 動物における節足動物の制御
AU2003218758A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-22 Syngenta Participations Ag Derivatives of 1-phenyl-3-phenylpyrazole as herbicides
CH697663B1 (de) * 2003-01-07 2009-01-15 Lanxess Deutschland Gmbh Pyrazolylalkine.
WO2005023773A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Pfizer Limited Process for the preparation of substituted aryl pyrazoles
GB0329314D0 (en) * 2003-12-18 2004-01-21 Pfizer Ltd Substituted arylpyrazoles
US7514464B2 (en) * 2003-12-18 2009-04-07 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
EP1735284A1 (en) 2004-03-18 2006-12-27 Pfizer Limited N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides
US20080176865A1 (en) * 2005-06-15 2008-07-24 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
WO2006134468A1 (en) 2005-06-15 2006-12-21 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles for use against parasitites
US20080146643A1 (en) * 2005-06-15 2008-06-19 Pfizer Limited Combination
US20070149464A1 (en) * 2005-06-15 2007-06-28 Pfizer Inc. Combination
US7645786B2 (en) 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles
MX2008000250A (es) 2005-07-06 2008-03-19 Sepracor Inc Combinaciones de eszopiclona y trans-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4- tetrahidro-n-metil-1-naftalenamina o trans 4-(3,4-diclorofenil)-1, 2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina y metodos de tratamiento de menopausia y trastornos del estado de animo, ansiedad y
EP1783114A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-09 Novartis AG N-(hetero)aryl indole derivatives as pesticides
DE102006061537A1 (de) 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Mittel zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
DE102006061538A1 (de) * 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Kombinationsprodukt zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
CN102933563A (zh) 2010-04-08 2013-02-13 Ah美国42有限责任公司 作为杀虫剂和杀螨剂的取代的3,5-二苯基异噁唑啉衍生物
ES2682303T3 (es) 2010-08-05 2018-09-19 Zoetis Services Llc Derivados de isoxazolina como agentes antiparasitarios
AU2011306489B2 (en) 2010-09-24 2015-11-05 Zoetis Services Llc Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
ES2585555T3 (es) 2011-03-10 2016-10-06 Zoetis Services Llc Derivados espirocíclicos de isoxazolina como agentes antiparasitarios
CA2829179C (en) 2011-03-22 2016-07-05 Zoetis Llc Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
US9925167B2 (en) 2011-06-30 2018-03-27 Hansen-Ab Gmbh Agents for the control of parasites on animals
AU2013215368A1 (en) 2012-02-03 2014-08-21 Zoetis Services Llc Dihydrofuran azetidine derivatives as antiparasitic agents
JO3626B1 (ar) 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
AU2013259847B2 (en) 2012-05-09 2015-09-03 Zoetis Services Llc Azetidine derivatives as antiparasitic agents
WO2014093481A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Zoetis Llc Phenylpyrazole injectable compositions
MX2020001525A (es) 2017-08-24 2020-03-20 Novo Nordisk As Composiciones de peptido similar al glucagon tipo 1 (glp-1) y sus usos.
CN111116478B (zh) * 2019-12-18 2021-10-26 浙江金伯士药业有限公司 一种兽用抗生素维吉霉素中间体的制备方法
US20230093542A1 (en) 2020-02-18 2023-03-23 Novo Nordisk A/S Glp-1 compositions and uses thereof
CN115894374A (zh) * 2023-02-16 2023-04-04 广州佳途科技股份有限公司 一种氟甲腈的制备方法及其应用

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658725A1 (de) * 1976-12-24 1978-07-06 Bayer Ag Mittel zur bekaempfung von tierischen ektoparasiten mit stark ausgepraegter residualwirkung
US4479968A (en) 1980-10-17 1984-10-30 The Wellcome Foundation Ltd. Control of ectoparasitic infestations of pigs
GB2086302A (en) * 1980-10-24 1982-05-12 Bone Cravens Ltd Prefill Valve System
GB8713769D0 (en) * 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
US5232940A (en) * 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
US5547974A (en) * 1985-12-20 1996-08-20 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8713768D0 (en) * 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8531485D0 (en) * 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8613914D0 (en) * 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
EP0273862B1 (de) * 1986-12-05 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Ektoparasitizide nicht-wässrige Pour-on-Flüssigformulierung
DE3706993A1 (de) * 1987-03-05 1988-09-15 Bayer Ag 5-amino-3-halogenalkyl-1-aryl-pyrazole
SE455750B (sv) 1987-06-11 1988-08-01 Ericsson Telefon Ab L M Digitalt tidsmultiplext mobiltelefonisystem med ett effektivt utnyttjande av varje tidsram
GB9120641D0 (en) * 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Heterocyclic compounds
ZA94170B (en) * 1993-01-20 1995-03-15 Soltec Res Pty Ltd Ectoparasiticidal formulation
AUPM437194A0 (en) * 1994-03-11 1994-03-31 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Pesticide formulation
GB9601128D0 (en) * 1995-08-11 1996-03-20 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
ES2221934T3 (es) 1995-08-11 2005-01-16 Novozymes A/S Nuevas enzimas lipoliticas.
JPH0987111A (ja) * 1995-09-27 1997-03-31 Sumitomo Chem Co Ltd 害虫駆除用毒餌剤
FR2739255B1 (fr) * 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
DE69627281T2 (de) * 1995-12-19 2003-11-13 Bayer Cropscience S.A., Lyon Neue 1-Aryl Pyrazol Derivate und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
IE970215A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-08 Rhone Merieux Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle¹and sheep
GR1002899B (el) * 1996-03-29 1998-05-11 Rhone Merieux Περιλαιμιο κατα ψυλλων και κροτωνων για σκυλους και γατες, με βαση ν-φαινυλπυραζολη
GR970100096A (el) * 1996-03-29 1997-11-28 Merial Εξωτερικη διαταξη κατα των παρασιτων για βοοειδη με βαση τη ν-φαινυλπυραζολη, ειδικα σκουλαρικια.
IE80657B1 (en) * 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
TW524667B (en) 1996-12-05 2003-03-21 Pfizer Parasiticidal pyrazoles
US7100379B2 (en) * 2003-08-14 2006-09-05 Samsung Electronics Co., Ltd. Water supply control apparatus and method for ice maker

Also Published As

Publication number Publication date
HRP970663B1 (en) 2003-10-31
ID21556A (id) 1999-06-24
IL129866A0 (en) 2000-02-29
AR013879A1 (es) 2001-01-31
HUP0000544A3 (en) 2002-01-28
AU5485998A (en) 1998-06-29
IL129866A (en) 2004-05-12
EP0946515A1 (en) 1999-10-06
MY117021A (en) 2004-04-30
ES2191870T3 (es) 2003-09-16
ATE233736T1 (de) 2003-03-15
PL333922A1 (en) 2000-01-31
MA24414A1 (fr) 1998-07-01
DK0946515T3 (da) 2003-07-14
BG64127B1 (bg) 2004-01-30
UY24798A1 (es) 2000-09-29
IS5050A (is) 1999-05-11
JP2007211016A (ja) 2007-08-23
YU25299A (sh) 2002-10-18
EA002278B1 (ru) 2002-02-28
CA2273951C (en) 2003-04-01
CO5031251A1 (es) 2001-04-27
UY24923A1 (es) 1998-09-01
DE69719547D1 (de) 2003-04-10
PL190926B1 (pl) 2006-02-28
PA8442101A1 (es) 2000-05-24
PE20199A1 (es) 1999-03-05
OA11055A (en) 2002-03-07
BG103454A (en) 2000-01-31
JP2000505812A (ja) 2000-05-16
KR100354311B1 (ko) 2002-09-28
BR9713565A (pt) 2000-03-14
NO313518B1 (no) 2002-10-14
HUP0000544A2 (hu) 2000-06-28
NO992732D0 (no) 1999-06-04
SK285203B6 (sk) 2006-08-03
CN1106386C (zh) 2003-04-23
NZ335611A (en) 2001-01-26
TNSN97197A1 (fr) 2005-03-15
EA199900447A1 (ru) 2000-02-28
HK1029111A1 (en) 2001-03-23
NO992732L (no) 1999-08-05
HRP970663A2 (en) 1998-10-31
UA60321C2 (uk) 2003-10-15
US6075043A (en) 2000-06-13
CZ295295B6 (cs) 2005-06-15
KR20000057432A (ko) 2000-09-15
DE69719547T2 (de) 2003-10-02
JP3950483B2 (ja) 2007-08-01
EP0946515B1 (en) 2003-03-05
TW524667B (en) 2003-03-21
CA2273951A1 (en) 1998-06-11
WO1998024767A1 (en) 1998-06-11
RS49720B (sr) 2007-12-31
US6268509B1 (en) 2001-07-31
PT946515E (pt) 2003-06-30
AU720705B2 (en) 2000-06-08
DZ2360A1 (fr) 2002-12-28
SK74099A3 (en) 2001-02-12
NO992736D0 (no) 1999-06-04
CN1258282A (zh) 2000-06-28
IS1982B (is) 2005-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6268509B1 (en) Parasiticidal pyrazoles
US6255333B1 (en) Parasiticidal compounds
CZ431589A3 (en) N-phenylpyrazole derivatives, insecticidal agents containing thereof and their use for fighting insects
EP0418016B1 (en) N-phenylpyrazole derivatives as insecticides
US6019986A (en) Parasiticidal pyrazoles
IL101702A (en) 1-Aryl-5-) Transformed Alkylideneimino (-Pyrazoles, their preparation process and preparations for arthropods, aphids, worms and unicellular cells containing them
US6028096A (en) Parasiticidal pyrazoles
CA1332608C (en) N-phenylpyrazol-4-yl ether derivatives
AP870A (en) Parasiticidal pyrazoles.
MXPA97009279A (en) Antiparasitici compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121125