SK285203B6 - Deriváty pyrazolu, spôsob ich výroby, kompozície na ich báze, ich použitie a spôsob ochrany rastlín - Google Patents

Deriváty pyrazolu, spôsob ich výroby, kompozície na ich báze, ich použitie a spôsob ochrany rastlín Download PDF

Info

Publication number
SK285203B6
SK285203B6 SK740-99A SK74099A SK285203B6 SK 285203 B6 SK285203 B6 SK 285203B6 SK 74099 A SK74099 A SK 74099A SK 285203 B6 SK285203 B6 SK 285203B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dichloro
cyano
pyrazole
trifluoromethylphenyl
hydrogen
Prior art date
Application number
SK740-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK74099A3 (en
Inventor
Bernard Joseph Banks
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9625290.3A external-priority patent/GB9625290D0/en
Priority claimed from GBGB9702235.4A external-priority patent/GB9702235D0/en
Priority claimed from GBGB9712045.5A external-priority patent/GB9712045D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK74099A3 publication Critical patent/SK74099A3/sk
Publication of SK285203B6 publication Critical patent/SK285203B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Pyrazoly všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 predstavuje 2,4,6-trisubstituovanú fenylskupinu alebo 3,5-disubstituovanú pyridín-2-ylskupinu; R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo jedným, alebo viacerými atómami halogénu; kyanoskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo fenylskupinu; R5 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo halogén; R2 a R4predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s1 až 9 atómami uhlíka, fluór, chlór alebo bróm, alebo spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; R6 a R8 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluór, chlór alebo bróm; alebo keď R2 a R4 netvoria súčasť cykloalkylskupiny, potom R2 a R6 spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, môžu tvoriť cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka; R7 predstavuje vodík,alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a npredstavuje číslo 0, 1 alebo 2; ich farmaceuticky, veterinárne alebo poľnohospodársky vhodné soli afarmaceuticky, veterinárne alebo poľnohospodárskyvhodné solváty. Spôsob výroby týchto zlúčenín, kompozície na ich báze a ich použitie.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov pyrazolu s parazitocidnymi vlastnosťami. Vynález sa predovšetkým týka l-aryl-4-cyklopropyl-pyrazolov, spôsobu ich výroby, kompozícii na ich báze a ich použitia a spôsobu potláčania parazitov na rastlinách.
Doterajší stav techniky
Určité deriváty pyrazolu, ktoré okrem iného majú antiparazitickú činnosť, sú už známe. Tak napríklad v EP-A-0 234 119 sú opísané 1-arylpyrazoly na potláčanie škodcov z radu artropodov, rastlinných nematodov a červov. V EP-A-0 295 117 sú tiež opísané 1-arylpyrazoly, o ktorých sa však uvádza, že okrem artropocídnej , nematocídnej a antihelmintickej účinnosti majú antiprotozoálne vlastnosti. Podobný profil účinnosti bol tiež zistený pri 1-arylpyrazoloch opísaných v EP-A-0 295 118.
Okrem toho sú v EP-A-0280991 opísané určité 1-arylpyrazoly, ktoré majú insekticídnu účinnosť, v WO-A-97/7102 sú opísané iné 1-arylpyrazoly s parazitocidnymi vlastnosťami a EP-A-0780378 sa týka 1-arylpyrazolov a 1-heteroarylpyrazolov a ich použitia ako pesticídov.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú pyrazoly všeobecného vzorca
kde
R1 predstavuje 2,4,6-trisubstituovanú fenylskupinu, kde substituent v polohe 2 a 6 predstavuje každý nezávisle atóm halogénu a substituent v polohe 4 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, skupinu S(O)n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, halogén alebo pentafluórtioskupinu; alebo 3,5-disubstituovanú pyridín-2-ylskupinu, kde substituent v polohe 3 predstavuje halogén a substituent v polohe 5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka pripadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, skupinu S(O)n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka pripadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, halogén alebo pentafluórtioskupinu;
R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo jedným, alebo viacerými atómami halogénu; kyanoskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo fenylskupinu;
R5 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo halogén;
R2 a R4 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluór, chlór alebo bróm, alebo spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;
R6 a R8 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s I až 4 atómami uhlíka, fluór, chlór alebo bróm; alebo keď R2 a R4 netvoria súčasť cykloalkylskupiny, potom R2 a R6, spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, môžu tvoriť cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka;
R' predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 0,1 alebo 2;
a ich farmaceutický, veterinárne alebo poľnohospodársky vhodné soli a farmaceutický, veterinárne alebo poľnohospodársky vhodné solváty všetkých týchto zlúčenín. Do rozsahu pojmu „solváty“ patria tiež hydráty.
Pokiaľ nie je uvedené inak, alkylskupiny a alkoxyskupiny s aspoň 3 atómami uhlíka a alkanoylskupiny s aspoň štyrmi atómami uhlíka majú reťazec priamy alebo rozvetvený.
Pod pojmom „halogén“ sa rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať jedno alebo viac centier chirality, a môžu sa teda vyskytovať vo forme stereoizomérov, t. j. enantiomérov alebo diastereoizomérov a tiež ich zmesi. Do rozsahu tohto vynálezu patria všetky individuálne stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) a zmesi týchto stereoizomérov. Diastereoizoméry je možno od seba oddeľovať s použitím obvyklých postupov, napríklad frakčnej kryštalizácie alebo chromatografie, ako vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie, diastereoizomerickej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej vhodnej soli, alebo derivátu. Jednotlivé enantioméry zlúčeniny všeobecného vzorca (1) je tiež možné pripravovať zo zodpovedajúceho opticky čistého medziproduktu alebo optickým štiepením, buď vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou zodpovedajúceho racemátu pri použití vhodného chirálneho nosiča, alebo - pokiaľ je to vhodné - trakčnou kryštalizáciou diastereoizomerických soli vznikajúcich reakciou zodpovedajúceho racemátu s vhodnou opticky aktívnou kyselinou.
Predmetom vynálezu sú tiež rádioznačené deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré sú vhodné na biologické štúdie.
Ako farmaceutický, veterinárne a poľnohospodársky vhodné soli zlúčenín podľa vynálezu je napríklad možno uviesť netoxické adičné soli s kyselinami, ktoré zlúčeniny podľa vynálezu tvoria s anorganickými kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou alebo fosforečnou, alebo organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami. Prehľad vhodných soli je možno nájsť v J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1.
Prednostnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria zlúčeniny, kde R1 predstavuje 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenylskupinu, 2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenylskupinu, 2,4,6-trichlórfenylskupinu alebo 3-chlór-5-trifluórmetylpyridin-2-ylskupinu; R3 predstavuje metyl-, etyl-, prop-2-yl-, 1-hydroxyetyl-, 2-hydroxyprop-2-yl-, difluórmetyl-, dichlórmetyl-, trifluórmetyl-, kyano-, formyl-, acetyl- alebo fenylskupinu; R5 predstavuje vodík, metylskupinu, aminoskupinu alebo chlór; R2 a R4 predstavuje každý nezávisle vodík, metylskupinu, fluór, chlór a bróm, alebo spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cyklopropyl-, cyklobutyl- alebo cyklopentylskupinu; R6 a R8 predstavuje každý nezávisle vodík, metylskupinu, chlór alebo bróm; alebo, keď R2 a R4 netvoria časť cyklo-alkylskupiny, R2 a R6 spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, môžu tvoriť cyklopentánovú alebo cyklohexánovú skupinu; a R7 predstavuje vodík, metyl-, etyl-, trifluórmetyl-, chlórdifluórmetyl-, pentafluóretyl-, hepta-fluórpropyl- alebo metoxyskupinu.
Skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorým sa dáva ešte väčšia prednosť, tvoria zlúčeniny, kde R1 predstavuje 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl-, 2,6-dichlór-4-pentaŕluórtiofenyl- alebo 3-chlór-5-trifluórmetylpyridin-2-yl-skupinu; R3 predstavuje kyanoskupinu; R5 predstavuje vodík - alebo aminoskupinu; R2 a R4 sú rovnaké a predstavujú atómy vodíka, chlóru alebo brómu; R6 a R8 predstavujú atómy vodíka; a R7 predstavuje vodík, trifluórmetylskupinu alebo chlórdifluórmetylskupinu.
Zo zlúčenín podľa vynálezu sa zvláštna prednosť dáva zlúčeninám zvoleným zo súboru pozostávajúceho z
3-kyano-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyljpyrazolu;
(-)-3 -kyano-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazolu;
3-kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-( 1 -trifluórmetylcyklopropyl)pyrazolu;
3-kyano-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)-l-(2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenyl)pyrazolu;
3-kyano-4-(2,2-dichlórcyklopropyl)-l-(2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenyl)pyrazolu;
3- kyano-4-(2,2-dichlórcyklopropyl)-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazolu;
4- (l-chlórdifluórmetylcyklopropyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazolu;
l-[(3-chlór-5-trifluórmetyl)pyridin-2-yl]-3-kyano-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)pyrazolu;
5- amino-3-kyano-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazolu;
5-amino-3-kyano-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)-l-(2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenyl)pyrazolu;
5-amino-3-kyano-4-(2,2-dichlórcyklopropyl)-l-(2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenyl)pyrazolu a
-amino-3 -kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-( 1 -trifluórmetylcyklopropyl)pyrazolu.
Predmetom vynálezu sú ďalej spôsoby výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický, veterinárne alebo poľnohospodársky vhodných solí alebo farmaceutický, veterinárne alebo poľnohospodársky vhodných solvátov týchto zlúčenín, včítanie hydrátov, ktoré sú ilustrované ďalej. Odborníkom v tomto odbore bude zrejmé, že v určitých opísaných spôsoboch je možno meniť použité poradie stupňov syntézy. To bude závisieť okrem iného od takých faktorov, ako je povaha ďalších funkčných skupín, ktoré sú prítomné v konkrétnom substráte, dostupnosť kľúčových medziproduktov a stratégia ochrany pomocou ochranných skupín, ktorá sa má prijať (pokiaľ sa využíva). Takéto faktory tiež ovplyvňujú voľbu reakčného činidla, ktoré sa použije v uvedených stupňoch syntézy. Je tiež zrejmé, že pri použití rôznych štandardných spôsobov vzájomného prevodu substituentov alebo funkčných skupín v určitých zlúčeninách všeobecného vzorca (I) medzi sebou a transformáciou zlúčenín všeobecného vzorca (I) medzi sebou, je možno získať iné zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Ako príklady takýchto spôsobov je možno uviesť deamináciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R5 predstavuje aminoskupinu, monodebromáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R2 a R4 predstavujú atómy brómu, a prevod zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 predstavuje kyanoskupinu, na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R3 predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, prevod zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 predstavuje alkanoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka na zlúčeninu vše obecného vzorca (I), kde R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú hydroxyskupinou alebo dihalogénskupinou, prevod zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú hydroxyskupinou na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka monosubstituovanú halogénom.
Ďalej opísané spôsoby slúžia ako ilustrácia všeobecných postupov syntézy, ktoré je možno používať na účely získania zlúčenín podľa vynálezu.
1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možno pripravovať cyklopropanáciou alkénu všeobecného vzorca (II)
kde R1, R3, R5, R6, R7 a R8 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I). Tieto zlúčeniny je možno pripravovať s použitím vhodného spôsobu tak, že sa in situ pripraví požadovaná karbenoidná zlúčenina v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca (II). Ako príklady takýchto spôsobov je možno uviesť reakciu chloroformu alebo bromoformu s bázou, prednostne za podmienok katalýzy fázového prenosu, termolýzu vhodného organokovového prekurzora , ako je arylový trichlórmetylový alebo tribrómetylový derivát ortuti, reakciu s diazoalkánom v prítomnosti katalyzátora na báze prechodového kovu a reakciu s diazoalkánom za neprítomnosti katalyzátora na báze prechodového kovu, po ktorej nasleduje termolýza pyrazolinového medziproduktu.
Pri prvom spôsobe sa na účely prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R2 a R4 obidva predstavujú chlór alebo obidva predstavujú bróm, nechá chloroform alebo bromoform (v závislosti od významu substituentov R2 a R4) reagovať s koncentrovaným vodným roztokom hydroxidu alkalického kovu v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a kvartémej amóniovej soli vo vhodnom rozpúšťadle. Táto reakcia sa uskutočňuje približne pri izbovej teplote až asi teplote spätného toku reakčného média. V prednostnom vyhotovení je činidlom hydroxid sodný alebo benzyltrietyl-amóniumchlorid a rozpúšťadlom je dichlórmetán prípadne v prítomnosti malého množstva etanolu.
Pri druhom spôsobe sa na účely prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R2 a R4 predstavujú obidva chlór alebo obidva bróm, zmes zlúčeniny všeobecného vzorca (II) buď s fenyltrichlórmetylortuťou (R2 a R4 obidva predstavujú chlór), alebo fenyltribrómetylortuťou (R2 a R4 predstavujú obidva bróm) zahrieva na asi 60 až asi 75 °C vo vhodnom rozpúšťadle, prednostne toluénu, xylénu alebo ich zmesi.
Pri treťom spôsobe sa obvykle zlúčenina všeobecného vzorca (II) nechá reagovať s éterovým roztokom diazometánu za prítomnosti octanu paladnatého približne pri izbovej teplote vo vhodnom rozpúšťadle, prednostne éteru, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R2 a R4 obidva predstavujú atómy vodíka.
Pri alternatívnom spôsobe prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R2 a R4 predstavujú atómy vodíka, sa príprava uskutočňuje cez pyrazolinový medziprodukt, ktorý vzniká pri použití opísaného spôsobu bez prítomnosti octanu paladnatého. Následnou termolýzou izolovaného pyra zolínu vo vhodnom rozpúšťadle, prednostne xylénu, pri asi 135 až asi 145 °C, sa získa požadovaná zlúčenina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) je možno získať zo zlúčenín všeobecného vzorca (III)
kde X predstavuje bróm alebo jód a R1, R3 a R5 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (II), pričom však R3 nepredstavuje bróm alebo jód. X prednostne predstavuje jód. Transformáciu je možno uskutočňovať krížovou kopulačnou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III) s vhodným vinylačným činidlom za prítomnosti prechodového kovu, ako katalyzátora vo vhodnom, prípadne odplynenom, rozpúšťadle. V prednostnom vyhotovení je prechodovým kovom paládium a vinylačným činidlom je organoderivát činu. Tak sa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (III) nechá reagovať s tri-n-butyl(vinyl)cínom za prítomnosti tetrakis(trifenylfosfm)paládia(O) v dimetylformamide pri teplote od asi izbovej teploty do asi 80 °C, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R7, R6 a R8 predstavujú atómy vodíka.
Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R5 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén, možno pripravovať s použitím konvenčného Wittigovho postupu. Pri tomto postupe sa zlúčenina všeobecného vzorca (V) alkoxy-p-jódetylpyrazol. Tento medziprodukt sa ďalej dehydrojoduje pôsobením vhodnej bázy, prípadne vo vhodnom rozpúšťadle. Tak napríklad, keď R7 predstavuje metoxyskupinu, uskutočňuje sa prvý stupeň s použitím oxidu ortuťnatého a jódu v metanole približne pri teplote spätného toku reakčného média, zatiaľ čo druhý stupeň možno uskutočňovať s použitím terciámej amínovej bázy, ako 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (DBU) v toluéne približne pri teplote miestnosti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde R5 predstavuje vodík alebo halogén, je možno získať zo zlúčenín všeobecného vzorca (III), kde R5 predstavuje aminoskupinu, s použitím obvyklého deaminačného alebo deamičnohalogénačného postupu (v závislosti od požadovaného významu R5). Keď R3 predstavuje vodík, zahrnuje tento postup účelne reakciu amínu s terc.butylnitritom v tetrahydrofuráne, ako rozpúšťadla, pri teplote od asi izbovej teploty do asi 70 °C. Keď R5 predstavuje napríklad chlór, je roztok amínu vo vhodnom rozpúšťadle, ako acetonitrilu, možno nechať reagovať s roztokom nitrosylchloridu v dichlórmetáne pri asi 0 °C a reakčná zmes sa potom zahrieva k spätnému toku.
Podobne je možno získať zlúčeninu všeobecného vzorca (V), kde R5 predstavuje vodík alebo halogén, zo zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde R3 predstavuje aminoskupinu. Zlúčeninu všeobecného vzorca (V), kde R5 predstavuje aminoskupinu, je možno získať zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde R5 predstavuje aminoskupinu a R1 a R3 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (III), obvyklým acylačným postupom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo aminoskupinu, je tiež možno získať zo zlúčenín všeobecného vzorca (IV)
kde R7 predstavuje vodík alebo alkyl skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi, R5 predstavuje vodík, alkyl skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén a R1 a R3 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (II), nechá reagovať s vhodným fosforylidom odvodeným od alkylfosfóniovej soli.
Tak sa napríklad reakciou metyltrifenylfosfóniumhalogenidu so silnou bázou vo vhodnom rozpúšťadle a po nasledujúcom prídavku zlúčeniny všeobecného vzorca (V) získa zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R6 a R8 predstavujú atómy vodíka. V prednostnom vyhotovení je bázou roztok n-butyllítia v hexáne, rozpúšťadlom je éter alebo tetrahydrofurán a reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi izbovej teploty do asi 35 °C.
Pri výrobe zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R7 predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R6 a R8 predstavujú atómy vodíka, R3 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén a R1 a R3 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (II), je zvlášť účelné použiť postupný vzájomný prevod alkénov. Pritom sa zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R7, R6 a R8 predstavujú atómy vodíka, R3 predstavuje vodík, alkyl-skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén a R1 a R3 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (II), nechá reagovať s jódom vo vhodnom alkanole s 1 až 4 atómami uhlíka za prítomnosti ortuťovej soli, čím sa získa medziprodukt, a« (IV), kde R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo aminoskupinu a R1 a R3 majú uvedený význam pri všeobecnom vzorci (III), s použitím obvyklého postupu bromizácie alebo jodizácie. Napríklad, keď (X) predstavuje jód, zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa nechá reagovať s N-jódsukcinimidom vo vhodnom rozpúšťadle, ako acetonitrile, pri teplote od asi izbovej teploty do asi 85 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde R7 predstavuje vodík, je možno účelne získať zo zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde R7, R6 a R8 predstavujú atómy vodíka, R5 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén a R1 a R3 majú uvedený význam pri všeobecnom vzorci (II), oxidáciou vinylskupiny s použitím ktoréhokoľvek z obvyklých postupov. Jeden takýto spôsob napríklad zahrnuje reakciu alkénu s oxidom osmičelým za prítomnosti 4-metylmorfolín-N-oxidu vo vhodnom rozpúšťadle a následnou reakciou reakčnej zmesi s jodistanom sodným. V prednostnom vyhotovení sa používa oxid osmičelý vo forme roztoku v terc.butanole, reakčným rozpúšťadlom je 90 % vodný acetón a reakcia sa uskutočňuje približne pri teplote miestnosti.
Analogicky je tento oxidačný prístup možno tiež použiť pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca (V), kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka pripadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, zo zodpovedajúcich alkénov. Keď však R1 predstavuje metyl skupinu, používa sa pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca (V) alternatívneho spôsobu, ktorý zahrnuje hydratáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
kde R9 predstavuje vodík a R1, R3 a R5 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (V). Výhodne možno tento postup tiež použiť v prípade, keď R5 predstavuje amino-skupinu.
Reakciu alkinu všeobecného vzorca (VI) s kyselinou vo vhodnom rozpúšťadle pri asi izbovej teplote sa teda získa zodpovedajúci 4-acetylpyrazolový derivát. V prednostnom vyhotovení je kyselinou p-toluénsulfónová kyselina a rozpúšťadlom je acetonitril.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) je možno získať z vhodne chráneného prekurzora, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde R9 predstavuje trimetylsilylskupinu. V takomto prípade je deprotekciu možno uskutočňovať s použitím slabej bázy, napríklad uhličitanu draselného vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad metanole.
V prípade, že R5 nepredstavuje bróm alebo jód, možno účelne chránený alkín získať zo zlúčeniny všeobecného vzorca (III) krížovou kopulačnou reakciou s trimetylsilylacetylénom katalyzovanou katalyzátorom na báze prechodového kovu za prítomnosti prebytku terciámej bázy vo vhodnom rozpúšťadle. Prechodovým kovom jc prednostne paládium. Tak sa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (III) nechá reagovať s trimetylsilylacetylénom za prítomnosti chloridu bis (trifenylfosfín)paladnatého, j odídu medného a trietyl-amínu v dimetylformamide pri asi 45 až asi 65 °C.
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež možno pripravovať alternatívnym cyklopropanačným postupom, keď sa požadovaná karbenoidná zlúčenina pripravuje z pyrazolového prekurzora za prítomnosti vhodného alkénu. Ako príklad takéhoto prekurzora je možno uviesť arylsulfonylhydrazónový derivát zlúčeniny všeobecného vzorca (V), t j. zlúčeninu všeobecného vzorca (VII)
kde Ar predstavuje fenyl skupinu alebo naftylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogénom a R1, R3, R5 a R7 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (V). Ar prednostne predstavuje
4-metyl-fenylskupinu (p-tolylskupinu).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) vo forme soľného derivátu s alkalickým kovom, prednostne lítnej soli, sa ľahko pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) s použitím roztoku n-butylítia v hexáne vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote od asi -78 °C do asi izbovej teploty. Táto zlúčenina všeobecného vzorca (VII) sa rozloží teplom za prítomnosti katalyzátora na bázu prechodového kovu a alkénu všeobecného vzorca (VIII)
kde R2, R4, R6 a R8 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), prípadne vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, a prípadne pri tlaku. Reakcia sa normálne uskutočňuje s použitím veľkého prebytku zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) pri teplote od asi izbovej teploty do asi 80 °C pri tlaku asi 101 kPa až asi 2757 kPa. Je zrejmé, že pri zvýšenom tlaku bude nevyhnutné použiť tlakovú nádobu (bombu), čo je prednostný spôsob pre málo reaktívne alkény. Katalyzátorom na báze prechodového kovu je dvojmocné ródium vo forme vhodnej soli, napríklad octanu rodnatého.
Pri obvyklom uskutočňovaní tohto postupu sa zmes lítnej soli zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), kde Ar predstavuje 4-metylfenylskupinu a R1, R3, R4 a R7 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (VII), zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) a dimemý octan rodnatý v bezvodnom dichlórmetáne zahrievajú na asi 50 až asi 70 °C.
Medziprodukty všeobecného vzorca (IV) a (VII) je možno pripraviť spôsobmi opísanými ďalej alebo podobnými postupmi, aké sú opísané v preparatívnych postupoch alebo obvyklými spôsobmi syntézy publikovanými v štandardných učebniciach organickej chémie alebo napodobením postupov už opísaných v literatúre, s ľahko dostupných východiskových látok s použitím vhodných reakčných činidiel a reakčných podmienok.
Okrem toho, odborníkom v tomto odbore budú známe obmeny spôsobov opísaných ďalej v príkladoch a preparatívnych postupoch alebo ich alternatívy, ktoré povedú k požadovaným zlúčeninám všeobecného vzorca (I).
Farmaceutický, veterinárne alebo poľnohospodársky vhodné adičné soli určitých zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami je tiež možno získať obvyklým spôsobom. Napríklad tak, že sa roztok voľnej bázy zmiesi s vhodnou kyselinou, buď in substancia, alebo vo vhodnom rozpúšťadle, a výsledná soľ sa izoluje filtráciou alebo odparením reakčného rozpúšťadla pri zníženom tlaku.
Zlúčeniny podľa vynálezu, t. j. zlúčeniny všeobecného vzorca (I), majú parazitickú účinnosť pri aplikácii na človeka, zvieratá a rastliny. Tieto zlúčeniny sú užitočné pri potlačovaní ektoparazitov.
V súvislosti s aplikáciou na človeka je predmetom vynálezu farmaceutická paraziticídna kompozícia zahrnujúca zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnú soľ alebo farmaceutický vhodný solvát niektorej z týchto zlúčenín spolu s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom, ktorá môže byť prispôsobená na topické podávanie;
zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodná soľ alebo farmaceutický vhodný solvát niektorej z týchto zlúčenín, alebo farmaceutická kompozícia obsahujúca ktorúkoľvek z uvedených látok na použitie ako liečivo; a použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnej soli, alebo farmaceutický vhodného solvátu niektorej z týchto zlúčenín, alebo farmaceutická kompozícia obsahujúca ktorúkoľvek z uvedených látok, na výrobu liečiva na liečenie zamorenia parazitmi.
Pri aplikácii na zvieratá je zlúčeniny podľa vynálezu možno podávať samotné alebo vo forme prostriedkov pri spôsobených konkrétne zvolenej aplikácii, druhu hostiteľského zvieraťa, ktoré má byť liečené a parazita, ktorý má byť potláčaný. Tieto zlúčeniny je možno podávať orálne vo forme kapsulky, bolusu, tablety alebo prostriedku na nútené podávanie liečiva zvieratám („drench“). Ďalej je tieto zlúčeniny možné podávať topicky vo forme prípravkov „pouron“, „spot-on“, namáčacích prostriedkov, sprejov, pien, šampónov alebo púdrov. Tiež je možné ich podávať injekčné (napríklad subkutánne, intramuskuláme alebo intravenózne). Na podávanie je tiež možno použiť implantáty.
Takéto prostriedky je možno vyrábať konvenčnými postupmi v súlade so štandardnou veterinárnou praxou. Kapsuly, boly alebo tablety je možné vyrábať zmiešaním účinnej prísady s vhodným jemne rozdeleným riedidlom alebo nosičom, ktoré prídavné obsahujú dezintegračné činidlo a/alebo spojivo, ako je škrob, laktóza, mastenec alebo stearán horečnatý. Kvapalné prostriedky na nútené orálne podávanie zvieratám sa pripravujú rozpúšťaním alebo suspendovaním účinnej zložky vo vhodnom médiu. Prostriedky „pour-on“ alebo „spot-on“ možno pripravovať tak, že sa účinná zložka rozpustí vo vhodnom kvapalnom nosiči, ako je butyldigol, kvapalný parafín alebo neprchavý ester, prípadne za pridania prchavej zložky ako propán-2-ol. Alternatívne je prostriedky typu „pour-on“ alebo „spot-on“ alebo spreje možno pripravovať zapuzdrením, aby zvyšok účinnej zložky zostal na povrchu zvieraťa. Injekčné prostriedky je možno pripravovať vo forme sterilného roztoku, ktorý môže obsahovať iné látky, napríklad soľ alebo glukózu v množstve dostatočnom na izotonizáciu roztoku s krvou. Ako vhodné kvapalné nosiče je možné uviesť rastlinné oleje, ako sezamový olej a pod., glyceridy, ako glyceryltriacetát a pod., estery, ako benzylbenzoát, izopropylmyristát a propylénglykolové deriváty mastných kyselín a pod., ako aj organické rozpúšťadlá, ako pyrrolidín-2-ón a glycerolformal. Prostriedky sa pripravujú rozpustením alebo suspendovaním účinnej zložky v kvapalnom nosiči tak, že konečný prostriedok bude obsahovať 0,01 až 10 % hmotnostných účinnej zložky.
Obsah účinnej zlúčeniny v takýchto prostriedkoch bude kolísať v závislosti od hmotnosti účinnej zlúčeniny v nich obsiahnutej, druhu ošetrovaného hostiteľského živočícha, závažnosti a typu zamorenia a telesnej hmotnosti hostiteľa. Na peranterálnu, topickú a orálnu aplikáciu sa typická dávka účinnej zložky nachádza v rozmedzí od 0,01 až 100 mg, prednostne 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti živočícha.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno alternatívne podávať zvieratám vo forme krmiva, a na tieto účely sa môžu vyrábať koncentrované krmivové prísady alebo premixy, ktoré sa pred aplikáciou miešajú s normálnym krmivom.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné pri potláčaní škodcov z triedy článkonožcov. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu konkrétne používať na poli veterinárnej medicíny a v chove hospodárskych zvierat a pri udržovaní verejného zdravia, proti článkonožcom, ktoré sú vnútornými alebo vonkajšími parazitmi stavovcov, predovšetkým teplokrvných stavovcov, napríklad človeka a domácich zvierat, ako je hovädzí dobytok, ovce, kozy, kone, ošípané, hydina, psy, mačky a ryby. Takýmito parazitmi sú napríklad príslušníci radu Acarina, ako sú kliešte (napríklad Ixodes spp., Boophilus spp. ako Boophilus microplus, Arablyomma spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., ako Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ornithodorus spp. (ako Omithodorus moubata) a roztoče (napríklad Damalinia spp., Dermanyssus gallinae, Sarcoptes spp., ako Sarcoptes seabiei, Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., Eutrombicula spp.); Diptera (napríklad Aedes spp., Anopheles spp., Muscidae spp., napríklad Sto moxys calcitrans a Haemotobia irritans, Hypoderma spp., Gastrophilus spp., Simulium spp.); Hemiptera (napríklad Triatoma spp.); Phthiraptera (napríklad Damalinia spp., Linoqnathus spp.), Siphonaptera (napríklad Ctenocephalides spp.); Dictyoptcra (napríklad Periplaneta spp., Blatella spp.); a Hymenoptera (napríklad Monomorium pharaonis). Zlúčeniny podľa vynálezu je ďalej možno používať pri ochrane skladovaných produktov, napríklad obilovín, vrátane zrna a múky, podzemnice olejnej, potravy pre zvieratá, dreva a domácich potrieb, ako kobercov a textílií, pred napadnutím článkonožcami, najmä chrobákmi, vrátane nosatcov, molí a roztočov, ako je napríklad Ephestia spp. (múčne mole), Anthrenus spp., Tribolium spp. (múčiar), Sitophilus spp. (zmovec) a Acarus spp. (roztoče), pri potlačovaní švábov, mravcov, termitov a podobných škodlivých článkonožcov, ktoré zamorujú obytné a priemyselné budovy a pri potlačovaní lariev komárov vo vodných tokoch, studniach, nádržiach alebo iných tečúcich alebo stojatých vodách; na ošetrenie základov, konštrukcie a pôdy pri prevencii napadnutia budov termitmi, napríklad Reticulitermes spp., Heterotermes spp., Coptotermes spp.; v poľnohospodárstve, proti dospelým jedincom, larvám a vajíčkam Lepidoptera (motýle a nočné motýle), napríklad Heliothis spp., ako Heliothis virescens, Heliothis armioera a Heliothis zea, Spodoptera spp., ako S. exempta, S. littoralis, S. eridania, Mamestra configurata; Earias spp., napríklad E. insulana, Pectinophora spp., napríklad Pectinophora gossypiella, Ostrinia spp., ako O. nubilalis, Trichoplusia ni, Pieris spp., Laphyqma spp., Agrotis a Amathes spp., Wiseana spp., Chilo spp., Tryporyza spp. a Diatraea spp., Sparganothis pilerriana, Cydia pomonella, Archips spp., Plutella xylostella; proti dospelým jedincom a larvám Coleoptera, napríklad Hypothenemus hampei, Hylesinus spp., Anthonomus grandis, Acalymma spp., Lema spp., Psylliodes spp., Leptinotarsa decemlineata, Diabrotica spp., Gonocephalum spp., Agriotes spp., Dermolepida a Heteronychus spp., Phaedon cochleariae, Lissorhoptrus orizophylus, Melioethes spp., Ceutorhynchus spp., Rhynchophorus a Cosmopolites spp.; proti Hemiptera, napríklad Psylla spp., Bemisia spp., Trialeurodes spp., Aphis spp., Myzus spp., Megoura viciae, Phylloxera spp., Adelges spp., Phorodon humuli, Aeneolamia spp., Nephotettix spp., Empoasca spp., Milaparvata spp., Perkinsiella spp., Pyrilla spp., Aonidiella spp., Coccus spp., Pseucoccus spp., Helopeltis spp., Lygus spp., Dysdercus spp., Oxycarenus spp., Nezara spp.; Hymenoptera, napríklad Athalia spp. a Cephus spp., Atta spp.; Diptera, napríklad Hylemyia spp., Atherigona spp. a Chlorops spp., Phytomyza spp., Ceratitis spp., Thysanoptcra, ako Thrips tabaci; Orthoptera, ako Locusta a Schistocerca spp. a svrčky, napríklad Gryllus spp. a Acheta spp.; Collembola, napríklad Sminthurus spp. a Onychiurus spp., Isoptera, napríklad Odontotermes spp., Dermaptera, napríklad Forficula spp. a tiež iným poľnohospodársky významným článkonožcom, napríklad Acari (roztoče), ďalej Tetranychus spp., Panonychus spp. a Bryobia spp., Eriophyes spp., Polyphacotarsonemus spp.; Blaniulus spp., Scutigerella spp., Oniscus spp. a Triops spp. (crustacea).
Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež užitočné pri potlačovaní artropodov škodiacich rastlinám. Účinná zlúčenina sa všeobecne aplikuje na miesto, na ktorom má dosiahnuť potlačenie zamorenia artropódmi, v množstve 0,005 až 25, prednostne 0,02 až 2 kg, účinnej zlúčeniny/ha ošetrovanej plochy. Za ideálnych podmienok, v závislosti od škodcu, ktorý má byť potlačovaný, môže aj nižšia dávka poskytnúť vhodnú ochranu. Oproti tomu nepriaznivé poveternostné podmienky a iné faktory môžu vyvolať potrebu použiť ú činné zložky vo vyšších dávkach. Pri aplikácii na list je možno použiť dávkovanie 0,01 až 1 kg/h.
Pri potlačovaní pôdnych škodcov sa prípravok obsahujúci účinnú zlúčeninu obvyklým postupom rovnomerne distribuuje na oblasť, ktorá má byť ošetrená. Aplikácia sa všeobecne, ak je to žiaduce, uskutočňuje na pole alebo oblasť, kde plodiny rastú, alebo v tesnej blízkosti semien alebo rastlín, ktoré majú byť chránené pred napadnutím. Účinná zložka môže byť do pôdy vymývaná tak, že sa oblasť postrekuje vodou alebo sa vymývanie môže ponechať na prirodzenom účinku dažďa. V priebehu alebo po aplikácii je prostriedky, pokiaľ je to žiaduce, možné v pôde distribuovať mechanicky, napríklad oraním alebo vláčením. Prostriedky je možno aplikovať pred výsadbou, pri výsadbe, po výsadbe, ale pred vyhnaním výhonov alebo po ňom.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú cenné pri potlačovaní škodcov, ktorc ožierajú časti vzdialené od miesta aplikácie. Tak je napríklad hmyz ožierajúci listy zabíjaný účinkom zlúčenín aplikovaných na korene. Zlúčeniny podľa vynálezu teda navyše môžu znižovať napadnutie rastlín v dôsledku protiožerových a repelentných účinkov.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú zvlášť hodnotné pri ochrane poľných plodín, krmovín, plodín na plantážach, v skleníkoch, v sadoch a na viniciach alebo okrasných rastlín a drevín na plantážach či lesných drevín, ako sú napríklad obilniny (kukurica, pšenica, ryža a cirok), bavlník, tabak, zelenina a šaláty (fazuľa, kaleráb, dyňa, šalát, cibuľa, paradajky a papriky), poľných plodín (zemiaky, cukrová repa, podzemnica olejná, sója, repka olejná), cukrovej trstiny, lúk určených na kosenie a krmív (kukurica, cirok a lucerna), plantáži (čajovníkových, kávovníkových, banánovníkových, olejových paliem, kokosových paliem, kaučukovníkových a korení), sadov a hájov (kôstkové a jadrové ovocie, citrusy, kiwi, avokádo, mango, olivy, vlašské orechy), viníc, okrasných rastlín, kvetín a krov v skleníkoch, na záhradách a v parkoch, lesných stromov (tak opadavých ako aj stále zelených) v lesoch, na plantážach a v škôlkach.
Tieto zlúčeniny sú rovnako cenné pri ochrane dreva (stojaceho, zloženého, upraveného, skladovaného alebo stavebného) pred napadnutím piliarkami (napríklad Urocerus) alebo chrobákmi (ako sú napríklad bielokazovité, Platypodidae, hrbohlavovití, Bostrichidae, tesárikovité a červotoče) alebo termity, napríklad Reticulitermes spp., Heterotermes spp. a Coptotermes spp.
Zlúčeniny je možno aplikovať pri ochrane skladovaných produktov, napríklad zrnín, ovocia, orechov, korenín a tabaku, či už celých, mletých alebo vmiešaných do produktov, pred napadnutím moľami, chrobákmi a roztočmi. S použitím týchto zlúčenín je tiež možno chrániť skladované živočíšne produkty, napríklad kožu, srsť, vlnu a perie, v prírodnej alebo spracovanej forme (napríklad koberce alebo textil) pred napadnutím moľami a chrobákmi, a tiež mäso a ryby pred napadnutím chrobákmi, roztočmi a muchami.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú cenné činidlá pri potlačovaní článkonožcov, ktorí spôsobujú poranenie ľuďom alebo domácim zvieratám (ktoré sú napríklad uvedené vyššie) alebo rozširujú choroby, alebo slúžia ako prenášači chorôb ľudí alebo domácich zvierat, predovšetkým pri potláčaní kliešťov, roztočov, vší, blch, mušiek a bodavých a obtiažnych múch a múch spôsobujúcich zamorenie larvami. Zlúčeniny podľa vynálezu sú predovšetkým užitočné pri potláčaní článkonožcov, ktoré sú prítomné v telách domácich hostiteľských zvierat, alebo ktoré sa živia v ich koži alebo na jej povrchu, alebo cicajú ich krv. Na tento cieľ je možné zlúčeniny podľa vynálezu podávať orálne, parenterálne, perkutánne alebo topicky.
Podľa ďalšieho aspektu je teda predmetom vynálezu veterinárny alebo poľnohospodársky prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej veterinárne alebo poľnohospodársky vhodnú soľ, alebo veterinárne alebo poľnohospodársky vhodný solvát ktorejkoľvek z týchto zlúčenín v zmesi s veterinárne alebo poľnohospodársky vhodným riedidlom alebo nosičom. Prednostne je tento prostriedok prispôsobený na topické podávanie.
Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (í) alebo ich veterinárne alebo poľnohospodársky vhodné soli alebo veterinárne alebo poľnohospodársky vhodné solváty ktorejkoľvek z týchto zlúčenín na použitie ako paraziticid.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob ochrany rastlín potláčaním zamorenia parazitmi, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zamorený povrch rastliny alebo pôda v okolí rastliny ošetrí účinným množstvom pyrazolu všeobecného vzorca (I) alebo jeho poľnohospodársky vhodnej soli alebo poľnohospodársky vhodného solvátu ktorejkoľvek z týchto zlúčenín, alebo poľnohospodárskeho prostriedku, ktorý obsahuje ktorúkoľvek z uvedených zlúčenín.
Pod pojmom „liečba“ či „ošetrenie“ sa rozumie tiež prevencia a úľava od symptómov parazitámeho zamorenia.
Skúška insekticidnej účinnosti
Dospelé muchy Stomoxys calcitrans sa zhromaždia a anestetizujú oxidom uhličitým. Priamo na thorax muchy sa aplikuje 1 μΐ acetónového roztoku skúšanej zlúčeniny. Muchy sa potom umiestnia do 50 ml skúmavky zakrytej vlhkou gázou, aby sa spamätali z pôsobenia oxidu uhličitého.
V prípade negatívnej kontroly sa na muchy nanesie 1 μΐ acetónu. Mortalita sa vyhodnocuje 24 hodín po aplikácii.
V tabuľke 1 je ilustrovaná účinnosť zvolených zlúčenín podľa vynálezu in vitro oproti dospelým jedincom Stromoxys calcitrans. V stĺpci označenom ako „dávka (pg/mucha)“ je uvedená dávka potrebná na dosiahnutie 100 % mortality.
Tabuľka 1
Príklad č. Dávka (pg/mucha) 3A0,05
70,05
190,05
270,05
470,05
Skúška akaricídnej účinnosti
Dávka 10 pg/cm2 sa získa tak, že sa na filtračný papier Whatman® č. 1 nastrihaný na veľkosť 8 x 6,25 cm rovnomerne napipetuje 0,5 ml roztoku skúšanej zlúčeniny vo vhodnom rozpúšťadle, ako acetónu alebo etanolu, s koncentráciou 1 mg/ml. Po vysušení sa filtračný papier preloží na polovicu ajeho dve strany sa použitím lemovacieho zariadenia uzavrú. Filtračný papier sa potom umiestni do Kilnerovej nádoby obsahujúcej bavlnenú vatu navlhčenú vodou. Potom sa nádoba uzavrie a nechá stať 24 hodín pri 25 °C. Do papierovej obálky pripravenej opísaným postupom sa potom vloží asi 50 lariev Boophilus microplus a tretia strana obálky sa s použitím lemovacieho zariadenia uzavrie, takže obálka je úplne uzavretá. Papierová obálka sa znova umiestni do Kilnerovej nádoby, ktorá sa uzavrie a nechá stať 48 hodín pri 25 °C. Potom sa papiere vyberú a stanoví sa mortalita. Negatívna kontrolná skúška sa uskutoční tak, že sa vhodne narezaný filtračný papier ošetrí 0,5 ml samotného rozpúšťadla a ďalej sa postupuje opísaným spôsobom. Účinnosť pri iných dávkach sa získa zmenou koncentrácie skúšaného roztoku.
V tabuľke 2 je ilustrovaná m vitro účinnosť zvolených zlúčenín podľa vynálezu proti larvám Boophilus microplus. V stĺpci označenom ako „dávka (gg/cm2)“ je uvedená dávka potrebná na dosiahnutie 100 % mortality.
Tabuľka 2
Príklad č. Dávka (gg/cm2)
3A0,50
70,50
190,50
471,00
V nasledujúcich príkladoch je bližšie objasnená syntéza zlúčenín podľa vynálezu a sú tu ilustrované medziprodukty, ktorých sa pri tejto syntéze používa. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú,
V týchto príkladoch bolo na stanovenie teplôt topenia použité Gallenkampovho bodotavku a teploty topenia nie sú korigované. Údaje nukleárnej magnetickej rezonancie boli získané s použitím zariadenia Bruker AC300 alebo AM300 a pozorované chemické posuny (ô) boli v súlade s navrhnutými štruktúrami. Hmotnostné spektrá boli získané na zariadení Finnigan Met. TSQ 7000 alebo Fisons Instruments Trio 1000 -citované vypočítané a nájdené ióny sa vzťahujú k izotopu zlúčeniny s najnižšou hmotnosťou. Pod pojmom „izbová teplota“ sa rozumie teplota 20 až 25 °C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
5-Amino-3-kyano-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazol
Intenzívne miešaná zmes titulnej zlúčeniny z preparativneho postupu 2 (1,0 g), bromoformu (13 ml), benzyltrimetylamóniumchloridu (0,075 g), 60 % vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), dichlórmetánu (12 ml) a etanolu (0,5 ml) sa 10 dní zahrieva k spätnému toku, potom sa nechá schladnúť a zriedi vodou. Oddelená organická fáza sa nanesie na kolónu silikagélu (10 ml) a eluuje dichlórmetánom. Surový produkt získaný z vhodných frakcií sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami na silikagéli Cl8 s použitím zmesi acetonitrilu, vody a metanolu v pomere 50 : 40 : 10, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme špinavobielej pevnej látky s teplotou topenia 178 až 179 °C. 'H NMR (CDCIj): δ 2,28 (d, 2H), 2,61 (t, IH), 3,80 (brs, 2H), 7,8 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 516,4; C14H7Br2Cl2F3N4+H, vypočítané: 516,84
Príklad 2
3-Kyano-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)-1 -(2,6-dichl ór-4-tri fluórmetylfenyljpyrazol
Etanol (0,1 ml) a roztok hydroxidu sodného (0,29 g) vo vode (0,5 ml) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 4 (0,6 g) a bromoformu (1,83 g) v dichlórmetáne (2 ml). K vzniknutej zmesi sa potom pridá benzyltrietylamóniumchlorid (0,01 g). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote, potom 5 hodín pri 50 °C, 48 hodín pri izbovej teplote, 4 hodiny pri 50 °C a 18 hodín pri izbovej teplote, rozdelí medzi dichlórmetán (100 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku.
Olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (10 g) s použitím zmesi hexánu a dichlórmetánu v pomere 3 : 7, ako elučného činidla. Požadovaná látka sa potom prekryštalizuje z hexánu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 121 až 123 °C. ’H NMR (CDC13): ô 2,02 (t, IH), 2,34 (dd, IH), 2,88 (dd, IH), 7,53 (s, IH), 7,78 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 518,9; C14H6Br2Cl2F3N3+NH4, vypočítané: 518,86
Príklady 3A a 3B
A. (-)-3-Kyano-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazol a
B. (+)-3-Kyano-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazol
Titulná zlúčenina z príkladu 2 (28,5 mg) sa rozštiepi chirálnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Chiralpak(RI AD (25 cm x 2 cm), pričom elúcia sa uskutočňuje zmesou hexánu a propán-2-olu (93 : 7) rýchlosťou 9 ml/min.
(-)-Enantiomér (A), eluovaný ako prvý, sa získa vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 132,5 až 135 °C.
[ot]25 D = -42,54° (c = 1,5 mg/ml, metanol) (+)-Enantiomér (B), eluovaný ako druhý, sa získa vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 132,5 až 134°C. [a]25D - +44,02° (c = 3,5 mg/ml, metanol) Rôntgenovou kryštalografickou analýzou sa stanoví, že (+)-enantiomér má R-konfiguráciu.
Príklad 4
3-Kyano-4-(2,2-dichlórcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyljpyrazol
Benzyltrietylamóniumchlorid (0,01 g) a etanol (0,015 ml) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 4 (0,46 g) v chloroforme (0,66 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá 50 % vodný roztok hydroxidu sodného (0,25 ml). Reakčná zmes sa 1 mesiac mieša pri 60 °C a rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Hnedý živičný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (10 g) s použitím dichlórmetánu, ako elučného činidla, a potom vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami na silikagéli Cl 8 s použitím zmesi acetonitrilu, vody a metanolu v pomere 50 : 40 : 10, ako elučného činidla. Výsledný produkt sa nechá vykryštalizovať z hexánu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebných doštičiek s teplotou topenia 123 až 126 °C. ’H NMR (CDC13): ô 1,84 (t, IH), 2,20 (dd, IH), 2,85 (dd, IH), 7,53 (s, IH), 7,78 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 430,6;
CI4H6C14F3N3+NH4, vypočítané: 430,96
Príklad 5 5-Amino-3-kyano-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)-l-(2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenyl)pyrazol
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 6 (0,35 g) v dichlórmetáne (2 ml) sa pridá bromoform (6,4 ml) a potom etanol (0,1 ml) a roztok hydroxidu sodného (0,29 g) vo vode (0,5 ml). K výslednej zmesi sa pridá benzyltrietylamóniumchlorid (0,01 g). Reakčná zmes sa 13 dní mieša pri 50 °C a nechá schladnúť. Vzniknutá zmes sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa oddelí a zmiesi s etylacetátovými extraktmi vodnej fázy. Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi acetonitrilu, vody a metanolu v pomere 60 : 30 : 10, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 178 až 180 °C. 'H NMR (CDClj): δ 2,29 (d, 2H), 2,60 (t, IH), 3,89 (brs, 2H), 7,93 (d, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 574,7; CuH.BrjCIjFjNjS+H: vypočítané, 574,81
Príklad 6
3-Kyan o-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)-l-(2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenyl)pyrazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa získa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 7 s použitím postupu opísaného v príklade 5, pričom sa však v prvom purifikačnom stupni ako elučného činidla pri stĺpcovej chromatografii použije zmes hexánu a dichlórmetánu v pomere 1:1. Ή NMR (CDClj): δ 2,01 (t, IH), 2,34 (dd, IH), 2,88 (dd, IH), 7,54 (s, IH), 7,91 (d, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NHJ 576,8; C13H6Br2Cl2F5N3S+NH4 vypočítané: 576,83
Príklad 7
3-Kyano-4-cyklopropyl-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyljpyrazol
0,2M roztok diazometánu v éteri (25 ml) sa v priebehu 25 minút pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 4 (0,332 g) a octanu paládnatého (0,01 g) v ctcri (10 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote okolia a potom zmiesi s ďalším množstvom roztoku diazometánu v éteri (25 ml) a octanu paladnatého (0,01 g). Výsledná zmes sa 24 hodín mieša a potom zmiesi s roztokom diazometánu v éteri (50 ml) a octanom paladnatým (0,01 g). Vzniknutá zmes sa mieša ďalších 24 hodín a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (5 g) s použitím dichlórmetánu, ako elučného činidla a potom vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s obrátenými fázami na silikagéli C18 s použitím zmesi acetonitrilu, vody a metanolu v pomere 50 : 45 : 5, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 124 °C. ‘H NMR (CDClj): δ 0,77 (m, 2H), 1,07 (m, 2H), 1,89 (m, IH), 7,29 (s, IH), 7,74 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NHJ 362,8; C14H8Cl2FjN3+NH4, vypočítané: 363,04
Príklad 8
-Kyano-4-(2,2-dibróm-3,3 -dimetylcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazol
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 10 (0,15 g) a fenyltribrómmetylhydrargyria (0,44 g) v toluéne (2 ml) sa 5 hodín zahrieva na 70 °C, nechá schladnúť a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s obrátenými fázami na silikagéli C18 s použitím zmesi acetonitrilu, vody a metanolu v pomere 60 : 30 : 10, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme špinavobielej pevnej látky s teplotou topenia 146 až 148 °C. ’H NMR (CDClj): δ 1,31 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 2,52 (s, IH), 7,78 (s, 2H), 7,79 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 546,7;
C16H10Br2Cl2F3Nj+NH4, vypočítané: 546,89
Príklad 9
3-Kyano-4-(2,2-dibróm-l-metylcyklopropyl)-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazol
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 15 sa pri použití postupu opísaného v príklade 8 z nasledujúcimi modifikáciami: reakčný čas je 4 hodiny a potom sa reakčná zmes prefiltruje a v prvom stupni purifikácie sa pri chromatografii na stĺpci silikagélu použije zmes hexánu a dichlórmetánu v pomere 1:1, ako elučného činidla, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 133 až 134 °C. 'H NMR (CDClj): δ 1,83 (s, 3H), 1,92 (d, 3H), 2,28 (d, IH), 7,59 (s, IH), 7,78 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 533,0;
C15H8Br2Cl2FjN3+NH4, vypočítané: 532,88
Príklad 10
3-Kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-(l-metylcyklopropyljpyrazol
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 15 (0,346 g) a octanu paladnatého (0,01 g) v éteri (10 ml) sa v dvoch dávkach pridá 0,007M roztok diazometánu v éteri (20 ml). Výsledná zmes sa 48 hodín mieša pri izbovej teplote a potom prefiltruje. Filtrát sa zmiesi s ďalším množstvom roztoku diazometánu v éteri (20 ml) a octanu paladnatého (0,01 g). Vzniknutá zmes sa 24 hodín mieša a prefiltruje. Tento postup sa zopakuje. Potom sa reakčná zmes zmiesi s roztokom diazometánu v éteri (20 ml) a octanom paladnatým (0,01 g), 5 dní mieša, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z cyklohexánu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 138 až 139 °C. Ή NMR (CDClj): ô 0,86 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 7,41 (s, 3H), 7,74 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] ; C15H1OC12F3N3+H, vypočítané: 360,03
Príklad 11
-Kyano-4-(2,2-dibróm-1 -metoxycyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazol
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 17 (0,4 g) a fenyltribrómmetylortuti (0,76 g) v toluéne (1 ml) sa 4 hodiny zahrieva na 60 °C, nechá schladnúť a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu a dichlórmetánu v pomere 1 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 117 až 118 °C. 'H NMR (CDClj): δ 2,22 (d, IH), 2,40 (d, IH), 3,43 (s, 3H), 7,70 (s, 2H), 7,84 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+H] 532,1;
C15H8Br2Cl2F3NjO+H, vypočítané: 531,84
Príklad 12
3-Kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-(2, 2, 3, 3-tetrametylcyklopropyljpyrazol
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 18 (0,04 g), 2,3-dimetylbut-2-énu (1,08 ml) a dimemého octanu rodnatého (0,001 g) v dichlórmetáne (0,3 ml) sa v priebehu 30 minút zahreje na 70 °C a na tejto teplote sa udržuje ďalších 30 minút. K reakčnej zmesi sa pridá dichlórmetán (0,3 ml) a v zahrievaní sa pokračuje ďalšiu 1 hodinu. Potom sa reakčná zmes nechá schladnúť a rozdelí sa medzi dichlórmetán (5 ml) a vodu (2 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (1 g) s použitím dichlórmetánu, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 158 až 159 °C. ’H NMR (CDClj): δ 1,05 (s, 6H), 1,33 (s, 6H), 1,55 (s, IH), 7,38 (s,
1H), 7,55 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 419,6; C18H|6C12F3N3+NH4, vypočítané: 419,1
Príklad 13
3-Kyano-4-(t-2, t-3-dichlór-r-l-cyklopropyl)-1-(2,6-dichlór-4-trifluórmetyl fenyl)pyrazol
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 18 (0,254 g), cis-l,2-dichlóretylénu (7,0 g) a dimemého octanu rodnatého (0,045 g) v bezvodnom dichlórmetáne (7,5 nml) sa 4,5-hodiny zahrieva na 60 °C. Výsledná zmes sa 18 hodín nechá stáť pri izbovej teplote a potom prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (50 g) s použitím dichlórmetánu, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 138 až 139 °C. 'H NMR (CDClj): δ 2,80 (t, 1H), 3,80 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,80 (s, 2H).MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 431,3; C14H6CI4F3N3+NH4, vypočítané: 430,96
Príklad 14
3-Kyano-4- (t-2, t-3-dibróm-r-l -cyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 18 a 1,2-dibrómetylénu podobným spôsobom aký je opísaný v príklade 13. Pri tomto spôsobe sa však zvyšok získaný postupmi chromatografického prečistenia z terc.butanolu lyofilizuje. Získa sa svetložltá pevná látka s teplotou topenia 106 až 108 °C. 'H NMR (CDC13): ô 2,76 (t, 1H), 3,80 (d, 2H), 7,78 (s, 2H), 7,80 (s, 1 H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 502,0;
C14H6Br2CI4F3N3+H, vypočítané: 501,83
Príklad 15
3-Kyano-4-(bicyklo[3.1.0]hexán-6-yl)-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyljpyrazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 18 a cyklopenténu podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 13. Pri tomto spôsobe sa však reakčná zmes 4 hodiny zahrieva na 55 °C. Získa sa biela pevná látka s teplotou topenia 105 až 106 °C. ‘H NMR (CDC13): δ 1,41 - 2,06 (m, 9H), 4,47 (s, 1H), 7,75 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 403,4; C|7H]2C12F3N3+NH4, vypočítané: 403,07
Príklad 16
3-Kyano-4-(bicyklo[4.1.0]heptán-7-yl)-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyljpyrazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 18 a cyklohexénu podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 15. Získa sa biela pevná látka s teplotou topenia 113 až 114 °C. 'H NMR (CDCI,): δ 0,87 (m, 2H), 1,21 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,78 (t, 1H), 2,04 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,77 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 417,0; CI8H14C12F3N3+NH4, vypočítané: 417,09
Príklad 17
3-Kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-(2,2-dimetylcyklopropyljpyrazol
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 18 (0,507 g) a dimemého octanu rodnatého (0,045 g) v bezvodnom dichlórmetáne (7 ml) sa umiestni do bomby obloženej sklom (kapacita 50 ml), ktorá sa potom dvakrát premyje dusíkom. Reakčná nádoba sa naplní 2-metylpropénom. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 55 °C, potom sa 18 hodín nechá stáť pri izbovej teplote a napokon sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (50 g) s použitím dichlórmetánu, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme veľmi svetlej žltej pevnej látky s teplotou topenia 122 až 123 °C. 'H NMR (CDClj): δ 0,70 (m, 1H), 0,96 (s, 3H), 1,00 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,74 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,76 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 390,7; C16H12C12F3N3+NH4, vypočítané: 391,07
Príklad 18 3-Kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-(spiro[2,4]-heptán-1 -yl)pyrazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 18 a metyléneyklopentánu podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 15. Pri tomto spôsobe sa však reakčná zmes zahrieva len 3 hodiny. Získa sa svetložltá pevná látka s teplotou topenia 117 až 118 °C. ‘H NMR (CDCI,): δ 0,88 (t, 1H), 1,22 (dd, 1H), 1,37 (m, 2H), 1,74 (m, 6H), 1,92 (dd, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 417,1; C18H]4C12F3Nj+NH4, vypočítané: 417,09
Príklad 19
3-Kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-(2,2-difluórcyklopropyl)pyrazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 18 a 1,1-difluóretylénu podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 17. Pri tomto spôsobe sa však reakčná zmes zahrieva 24 hodín na 50 “C pri tlaku 2068 kPa. Produkt sa ďalej prečistí opakovanou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s obrátenými fázami na silikagéli Cl 8 s použitím zmesi acetonitrilu a vody v pomere 55 : 45, ako elučného činidla. Získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej amorfnej pevnej látky. 'H NMR (CDC13): δ 1,58 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). MS (APCI): M/Z [M+H] 382,0; C14H6C12F5N3+H, vypočítané: 381,99
Príklad 20 3-Kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-(spiro[2,3]hexán-1 -yl)pyrazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 18 a metyléneyklobutánu podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 15. Pri tomto spôsobe sa však reakčná zmes zahrieva 4 hodiny na teplotu spätného toku, pričom státie cez noc pri izbovej teplote sa vypustí. Získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 108 až 110 °C. ’H NMR (CDClj): δ 0,79 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), 1,86 až 2,39 (m, 7H), 7,08 (s, 1H), 7,76 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 403,0; C17HI2C12F3N3+NH4, vypočítané: 403,07
Príklad 21 3-Kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-(spiro-[2,2]pentán-2-yl) pyrazol
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 18 (0,507 g), metyléneyklopropánu (5 ml) a dimemého octanu rodnatého (0,045 g) v bezvodnom dichlórmetáne (7 ml) sa 24 hodín za miešania zahrieva na 55 °C v zatavenej tenkostennej sklenenej nádobe a nechá schladnúť. Výsledná zmes sa prečistí spôsobom opísaným v príklade 13. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 108 až 110 °C. ’H NMR (CDC13): δ 0,81 (m, 1H), 0,91 (m, 1H), 0,99 - 1,18 (m, 3H), 1,66 (dd, 1H), 2,21 (dd, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 389,1; C|6HIOC12F3N3+NH4, vypočítané: 389,05
Príklad 22
4-(2,2-Dibrómcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetyI fenyl)-3-metylpyrazol
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 22 (0,993 g) v dichlórmetáne (4 ml) sa pridá bromoform (1,08 ml) a potom roztok hydroxidu sodného (0,495 g) vo vode (1 ml) a etanol (0,1 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá benzyltrietylamóniumchlorid (0,222 g). Reakčná zmes sa 6 dní zahrieva na 50 °C, pridá sa k nej rovnaké množstvo bromoformu, vodného roztoku hydroxidu sodného a etanolu a v miešaní pri 50 °C sa pokračuje 5 dni. Chladná reakčná zmes sa rozdelí medzi éter a vodu. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje éterom (2 x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom sodným a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu a dichlórmetánu v pomere 3 : 2, ako elučného činidla a potom trituráciou s chladným hexánom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme špinavobielej pevnej látky s teplotou topenia 66,8 až 68,2 °C. 'H NMR (CDClj): δ 1,87 (t, IH), 2,19 (dd, IH), 2,47 (s, 3H), 2,64 (dd, IH), 7,22 (s, IH), 7,80 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 491,0; Cl4H9Br2Cl2F3N2+H, vypočítané: 490,85
Príklad 23
4-(2,2-Dibrómcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-3,5-dimetylpyrazol
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 25 (0,368 g) v dichlórmetáne (2 ml) sa pridá bromoform (1,1 g) a potom roztok hydroxidu sodného (0,175 g) vo vode (0,5 ml) a etanol (0,1 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá benzyltrietylamóniumchlorid (0,01 g). Reakčná zmes sa 4 dni zahrieva k spätnému toku, pridá sa k nej rovnaké množstvo bromoformu, vodného roztoku hydroxidu sodného a etanolu a v miešaní pri teplote spätného toku sa pokračuje 9 dní. Chladná reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom (20 ml) a dichlórmetánová zmes sa premyje postupne vodou (3 x 15 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (10 ml), vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (30 g) s použitím hexánu a potom zmesi hexánu, éteru a dichlórmetánu v pomere 8:1:1, ako elučného činidla, a potom vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s obrátenými fázami na silikagéli C18 pri použití zmesi acetonitrilu, vody a metanolu v pomere 60 : : 30 : 10, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja. ’H NMR (CDC13): ô 1,93 (t, IH), 2,10 (s, 3H), 2,19 (dd, IH), 2,36 (s, 3H), 2,60 (dd, IH), 7,73 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 504,9; CulluBrjCljFjNi+H, vypočítané: 504,87
Príklad 24
4-(2,2-Dibrómcyklopropyl)-3-metyl-l-(2,4,6-trichlórfenyl)-pyrazol
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 28 (1,0 g), bromoformu (2 ml) a benzyltrietylamóniumchloridu (0,04 g) v dichlórmetáne (2 ml) sa pridá roztok hydroxidu sodného (0,64 g) vo vode (1 ml) a etanol (0,1 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva k sparnému toku, nechá sa schladnúť a rozdelí sa medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa oddelí, premyje postupne vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 50 : 1, ako elučného činidla, ďalej podobným spôsobom s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 19:1, ako elučného činidla a trituráciou s propán-2-olom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 84 až 86 °C. ’H NMR (CDClj): δ 1,79 (t, IH), 2,19 (dd, IH), 2,44 (s, 3H), 2,63 (dd, IH), 7,18 (s, IH), 7,44 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 456,8; Cl3H9Br2Cl3N2+H, vypočítané: 456,83
Príklad 25 4-(2,2-Dichlórcyklopropyl)-3-metyl-l-(2,4,6-trichlórfcnyl)pyrazol % vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 28 (1,0 g), chloroformu (7 ml) a benzyltrietylamóniumchloridu (0,08 g) v zmesi etanolu (0,2 ml) a dichlórmetánu (2 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku, po čom sa k nej pridá ďalšia dávka chloroformu (3 ml), benzyltrietylamóniumchloridu (0,04 g) a roztoku hydroxidu sodného (1 ml). Výsledná zmes sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť a rozdelí sa medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa oddelí, premyje postupne vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím hexánu a etylacetátu v pomere 19 : 1, ako elučného činidla. Získaný žltý olej sa ďalej prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s obrátenými fázami na silikagéli Cl 8 pri použití zmesi acetonitrilu, vody a metanolu v pomere 60 : 30 : 10, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebného oleja. ‘H NMR (CDCl,): δ 1,61 (t, IH), 2,02 (dd, IH), 2,42 (s, 3H), 2,63 (dd, IH), 7,20 (s, IH), 7,47 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 368,8; C]3H9C15N2+H, vypočítané: 368,93
Príklady 26A a 26B
A. 4-(c-2-Bróm-r-1 -cyklopropyl)-3-kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazol a
B. 4-(t-2-Bróm-r-1 -cyklopropyl)-3-kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazol
Tri-n-butylstannihydrid (0,9 g) sa s použitím injekčnej striekačky pri -10 °C prikvapká k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 2 (0,504 g) v toluéne (10 ml). Reakčná zmes sa nechá zahriať na izbovú teplotu, 5 hodín mieša, 3 dni udržuje pri -20 °C, nechá znovu zahriať na izbovú teplotu a zmiesi sa s ďalším tri-n-butylstannihydridom (0,9 g). Výsledná zmes sa mieša ďalších 24 hodín, zmiesi sa s vodou a po 30 minútach sa oddelí vodná fáza, ktorá sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušia a odparia pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu a dichlórmetánu (4 : 1) a potom dichlórmetánu, ako elučných činidiel. Potom sa požadovaný produkt nechá vykryštalizovať z diprop-2-yléteru. Získa sa izomér A vo forme šedobielej pevnej látky s teplotou topenia 120,5 až 121 °C. ’H NMR (CDClj): δ 1,22 (m, IH), 1,82 (m, IH), 2,29 (m, IH), 3,40 (m, IH), 7,47 (s, IH), 7,78 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 441,0; C14H7BrCl2F3Nj+NH4, vypočítané: 440,95
Kryštalizačný materský lúh sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s obrátenými fázami na silikagéli Cl8 s použitím zmesi acetonitrilu, vody a metanolu v pomere 50 : 40 : 10, ako elučného činidla. Získa sa izomér B vo forme šedobielej pevnej látky s teplotou topenia 126 °C. 'H NMR (CDClj): 6 1,59 (m, IH), 1,62 (m, IH), 2,40 (m, IH), 3,14 (m, IH), 7,39 (s, IH), 7,78 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 441,4; C14H7BrCl2F3N3+NH4, vypočítané: 440,95
II
Príklad 27
3- Kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-( 1 -tri fluórmetylcyklopropyl)pyrazol
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 32 (27 g) v xyléne (250 ml) sa 16 hodín zahrieva k miernemu spätnému toku, po čom sa z neho pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (1 kg) s použitím hexánu a potom zmesi hexánu a éteru v pomere 8:1, ako elučných činidiel a potom prckryštalizovaním z cyklohexánu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 141 °C. 'H NMR (CDClj): 6 1,24 (m, 2H),
1,52 (m, 2H), 7,72 (s, IH), 7,78 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NHJ 431,3; C15H7C12F6N3+NH4, vypočítané: 431,0
Príklad 28
5-Chlór-3-kyano-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazol
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 33 (0,288 g) v dichlórmetáne (1 ml) sa pridá bromoform (0,275 ml) a potom roztok hydroxidu sodného (0,126 g) vo vode (0,25 ml) a etanole (0,05 ml). K výslednej zmesi sa pridá benzyltrietylamóniumchlorid (0,006 g). Reakčná zmes sa 48 hodín intenzívne mieša pri izbovej teplote, 7 hodín zahrieva na 50 °C, 24 hodín mieša pri izbovej teplote, 24 zahrieva na 50 °C a pridá sa k nej bromoform (0,275 ml), roztok hydroxidu sodného (0,126 g) vo vode (0,25 ml) a etanole (0,05 ml). V zahrievaní sa pokračuje 72 hodín, potom sa reakčná zmes ochladí a rozdelí medzi éter a vodu. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje éterom (2 x). Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu a dichlórmetánu v pomere 3 : 2, ako elučného činidla a potom prekryštalizovaním z hexánu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 103,5 až 104,2 °C. 'H NMR (CDClj): δ 2,31 (dd, IH), 2,42 (t, IH), 2,78 (dd, IH), 7,80 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 552,9; C]4H5Br2C13FjN3+NH4, vypočítané: 552,82
Príklad 29
4- (2,2-Dibrómcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-3-trifluórmetylpyrazol
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 36 (0,530 g) v dichlórmetáne (3 ml) sa pridá bromoform (0,49 ml) a potom roztok hydroxidu sodného (0,226 g) vo vode (1 ml) a etanole (0,1 ml). K výslednej zmesi sa pridá benzyltrietylamóniumchlorid (0,01 g). Reakčná zmes sa 3 dni zahrieva na 50 °C a pridá sa k nej bromoform (0,49 ml), roztok hydroxidu sodného (0,226 g) vo vode (1 ml) a etanole (0,1 ml). V zahrievaní sa pokračuje 5 dní, po čom sa reakčná zmes ochladí a rozdelí medzi éter a vodu. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje éterom (2 x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu, éteru a dichlórmetánu v pomere 1:1:2, ako elučného činidla a potom vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s obrátenými fázami na silikagéli C18 s použitím zmesi acetonitrilu, vody a metanolu v pomere 60 : 30 : 10, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme zeleno žltej živice. ’H NMR (CDClj): δ 1,87 (t, IH), 2,28 (dd, IH), 2,84 (dd, IH), 7,40 (s, IH), 7,82 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 544,6; C14H6Br2Cl2F6N2+H, vypočítané: 544,83
Príklad 30
4-(2,2-Dibrómcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-3-fenylpyrazol
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 40 (0,3 g) v dichlórmetáne (4 ml) sa pridá bromoform (1 ml) a potom roztok hydroxidu sodného (0,125 g) vo vode (0,1 ml) a etanole (0,1 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá benzyltrietylamóniumchlorid (0,022 g). Reakčná zmes sa 5 dni zahrieva na 50 °C, nechá schladnúť a rozdelí sa medzi dichlórmetán (10 ml) a vodu (10 ml). Organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (70 g) s použitím elučného gradientu hexán : éter 100 : 0 až 95 : 5 až 90 : 10 až 0 : 100 a potom vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s obrátenými fázami na silikagéli Cl8 s použitím zmesi acetonitrilu, vody a metanolu v pomere 60 : : 30 : 10, ako elučného činidla. Požadované frakcie z HPLC kolóny sa skoncentrujú a zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml). Spojené extrakty sa lyofilizujú. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme špinavobielej pevnej látky s teplotou topenia 47 až 48 °C. ’H NMR (CDClj): δ 1,86 (t, IH), 2,22 (dd, IH), 7,35 (s, IH), 7,40 - 7,60 (m, 3H), 7,75 (s, 2H), 7,92 (d, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 553,5; C19H11Br2Cl2FjN2+H, vypočítané: 552,87
Príklad 31
4-( 1 -Chlórdifluórmetylcyklopropyl)-3-kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazol
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 44 sa podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 27, pri ktorom sa však zahrievanie uskutočňuje 4 hodiny, ako elučného činidla pri chromatografii sa použije zmesi hexánu a éteru v pomere 8:1a neuskutočňuje sa následná prekryštalizácia, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 124 až 125 °C. ’H NMR (CDClj): δ 1,24 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 7,74 (s, IH), 7,74 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 446,9; C15H7C1jF5Nj+NH4, vypočítané: 447,0
Príklad 32
3-Kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfen y])-4-( 1 -etylcyklopropyljpyrazol
0.467M roztok diazometánu v éteri (30 ml) sa v priebehu 2 minút pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 47 (3 g) a octanu paladnatého (0,025 g) v éteri (5 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri izbovej teplote, prefiltruje a zmiesi s ďalším množstvom roztoku diazometánu v éteri (30 ml) a octanu paladnatého (0,025 g). Vzniknutá zmes sa mieša ďalšie 4 hodiny, prefiltruje a zmiesi s ďalšou dávkou roztoku diazometánu v éteri (30 ml) a octanu paladnatého (0,025 g). Vzniknutá zmes sa mieša ďalších 40 hodín, prefiltruje a zmiesi s ďalšou dávkou roztoku diazometánu v éteri (30 ml) a octanu paladnatého (0,025 g). Vzniknutá zmes sa mieša ďalších 88 hodín, prefiltruje a zmiesi s ďalšou dávkou roztoku diazometánu v éteri (30 ml) a octanu paladnatého (0,025 g). Vzniknutá zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny, prefiltruje a zmiesi s ďalšou dávkou roztoku diazometánu v éteri (30 ml) a octanu paladnatého (0,025 g). Reakčná zmes sa mieša ďalších 18 hodín a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s obrátenými fázami na silikagéli Cl 8 s použitím zmesi acetonitrilu a vody v pomere 60 : 40, ako elučného činidla.
Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 118 až 119 °C. 'H NMR (CDClj): δ 0,80 (m, 2H), 0,90 (m, 5H), 1,63 (m, 2H), 7,44 (s, IH), 7,77 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 390,8; C16HI2C12F3N3+NH4, vypočítané: 391,1
Príklad 33
3-Kyano-4- (2,2-dibróm-1 -etylcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazol
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 47 (105 mg) a fenyltribrómetylortuti (160 mg) v toluéne (4 ml) sa 2 hodiny zahrieva pri 70 °C, pridá sa k nemu ďalšia dávka fenyltribrómmetylortuti (180 mg) v toluéne (2 ml). Vzniknutá zmes sa 16 hodín zahrieva na 70 °C a pridá sa k nej ďalšia dávka fenyltribrómmetylortuti (230 mg).
Vzniknutá zmes sa 4 hodiny zahrieva na 70 °C a pridá sa k nej ďalšia dávka fenyltribrómmetylortuti (310 mg). Vzniknutá zmes sa 2 hodiny zahrieva na 70 °C a pridá sa k nej ešte ďalšia dávka fenyltribrómmetylortuti (310 mg). Reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva na 70 °C, nechá schladnúť, prefiltruje cez silikagél (10 g) s použitím hexánu a potom dichlórmetánu ako elučných činidiel. Požadované eluované frakcie sa odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (10 g) s použitím zmesi dichlórmetánu a hexánu v pomere 1 : 4, ako elučného činidla a potom vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s obrátenými fázami na silikagéli C18 (10 g) s použitím zmesi acetonitrilu, vody a metanolu v pomere 60 : 30 : 10, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 107 až 108 °C. Ή NMR (CDC13): δ 1,04 (t, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,79 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 530,0; C16H]0Br2Cl2F3N3+H, vypočítané: 529,9
Príklad 34
3-Kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-( 1 -pentafluóretylcyklopropyljpyrazol
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 50 sa podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 31, ale po vysokotlakovej kvapalinovej chromatografii s obrátenými fázami s použitím zmesi acetonitrilu, vody a metanolu v pomere 60 : 30 : 10, ako elučného činidla, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 105 až 106 °C. 'H NMR (CDClj): δ 1,24 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 7,67 (s, IH), 7,77 (s, 2H). MS (elektrosprej): M/Z [M+H] 464,0; C16H7C12F8N3+H, vypočítané: 464,0
Príklad 35
-Kyano-1 -(2,6-dichlór-4-triŕluórmetylfenyl)-4-( 1 -heptafluórpropylcyklopropyljpyrazol
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 53 sa podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 31, ale za trojhodinového zahrievania a po následnej kryštalizácii z cyklohexánu zaradenej za chromatografickým stupňom vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 95 až 96 “C. ’H NMR (CDC13): δ 1,23 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 7,65 (s, IH), 7,74 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 514,2; C17H7C12F1ON3+H, vypočítané: 514,0
Príklad 36
- Amino-3-kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-(1 -trifluórmetylcyklopropyljpyrazol
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 55 (130 mg), v zmesi xylénu (8 ml) a toluénu (1 ml) sa 7 hodín zahrieva k miernemu sparnému toku, nechá stáť 16 hodín pri izbovej teplote, po čom sa z neho za zníženého tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s obrátenými fázami na silikagéli Cl 8 s použitím zmesi acetonitrilu, vody a metanolu v pomere 45 : 45 : 10, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 178 až 179 °C. 'H NMR (CDClj): δ 1,13 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 3,91 (brs, 2H), 7,80 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 429,1; C15HgCl2F6N4+H, vypočítané: 429,0
Príklad 37 l-[(3-Chlór-5-trifluórmetyl)pyridin-2-yl]-3-kyano-4-(2,2-dibrómcyklopropyljpyrazol
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 58 (0,50 g) a fenyltribrómmetylortuti (1,0 g) v toluéne (5 ml) sa 1,5-hodiny pod atmosférou dusíka zahrieva na 70 °C, po čom sa k nemu pridá ďalšia dávka fenyltribrómmetylortuti (0,50 g). Reakčná zmes sa zahrieva ďalších 72 hodín, nechá schladnúť a rozdelí sa medzi éter a vodu. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje éterom (2 x). Spojené extrakty sa premyjú postupne vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Surový produkt (0,50 g) vo forme hnedého oleja sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 9:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 81 až 83 °C. ’H NMR (CDClj): δ 2,05 (t, IH), 2,33 (dd, IH), 2,85 (dd, IH), 8,20 (s, IH), 8,23 (s, IH), 8,70 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+H] 467,9; Ci3H6Br2ClF3N4+H, vypočítané: 467,9
Príklad 38
-Acetyl-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)-1 - (2,6-dich lór-4-trifluórmetylfenyljpyrazol
Roztok titulnej zlúčeniny z príkladu 2 (3,42 g) v éteri (25 ml) sa pod atmosférou vodíka pridá k miešanej a ľadom chladenej zmesi 3,0M roztoku metylmagnéziumchloridu v éteri (2,26 ml) a bezvodnom éteri (25 ml), pričom sa teplota udržuje pod 2 °C. Reakčná zmes sa nechá zahriať na izbovú teplotu, 2 hodiny zahrieva k spätnému toku a zmiesi s ďalšou (0,5 ml) dávkou 3M roztoku metylmagnéziumjodidu v éteri. Výsledná zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, 18 hodín mieša pri izbovej teplote a pridá sa k nej ďalšia dávka (1 ml) roztoku metylmagnéziumjodidu v éteri. Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva k sparnému toku, potom naleje do miešanej zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (2 ml) a ľadu (10 ml). Vzniknutá zmes sa extrahuje éterom (3 x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu a dichlórmetánu v pomere 1:1, ako elučného činidla a potom prekryštalizovaním z hexánu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 149,5 až 150,3 °C. ’H NMR (CDC13): δ 1,78 (dd, IH), 2,24 (dd, IH), 2,69 (s, 3H), 3,37 (dd, IH), 7,34 (s, IH), 7,78 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 536,3; C15H9Br2Cl2F3N2O+NH4, vypočítané: 535,88
Príklad 39
4-(2,2-Dibrómcyklopropyl)-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-3 -(1 -hydroxyetyljpyrazol
IM roztok boran-tetrahydrofuránového komplexu v tetrahydrofuráne (4,61 ml) sa pri asi -50 °C pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 38 (0,40 g) v bezvodnom tetrahydrofuráne (5 ml). Reakčná zmes sa nechá zahriať na izbovú teplotu, ďalšie 4 hodiny mieša a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu a éteru v pomere 3 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme olejovitej bielej pevnej látky. 'H NMR (CDC13): δ 1,55 (s, IH), 1,75 (d, 3H), 1,80 (t, IH), 2,20 (dd, IH), 2,95 (dd, IH), 5,20 (m, IH), 7,25 (s, IH), 7,70 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 521,0; Cl5HnBr2Cl2F3N2O+H, vypočítané: 520,86
Príklad 40
4-(2,2-Dibrómcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-3-etylpyrazol
Trietylsilan (0,22 ml) sa pri asi -75 °C pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 39 (0,18 g) v dichlórmetáne (5 ml), pričom sa teplota reakčnej zmesi udržuje pod -70 °C. K výslednej zmesi sa pridá dietyleterát fluoridu boritého (0,17 ml). Reakčná zmes sa nechá zahriať na izbovú teplotu, 24 hodín mieša, ochladí na -70 °C a pridá sa k nej ďalšia dávka trietylsilanu (0,22 ml) a dietyleterátu fluoridu boritého (0,17 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstaví a v miešaní sa pokračuje 4 dni pri izbovej teplote. Výsledná zmes sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2 x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu a éteru v pomere 2:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebného oleja.
'H NMR (CDClj): δ 1,45 (t, 3H), 1,80 (t, IH), 2,20 (dd, IH), 2,65 (dd, IH), 2,85 (q, 2H), 7,20 (s, IH), 7,70 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 504,9; C15H,|Br2Cl2F3N2+H, vypočítané: 504,87
Príklad 41
4-(2,2-Dibrómcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-3-(2-hydroxyprop-2-yl)pyrazol
Roztok titulnej zlúčeniny z príkladu 38 (0,30 g) v éteri (5 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá k miešanej, ľadom chladenej zmesi 3,0M roztoku metylmagnéziumjodídu (0,21 ml) a bezvodného éteru (5 ml). V priebehu prídavku sa teplota zmesi udržuje pod 2 °C. Reakčná zmes sa nechá zahriať na izbovú teplotu, 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť a naleje sa do miešanej zmiesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (2 ml) a ľadu (10 g). Vzniknutá zmes sa extrahuje éterom (3 x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Surový produkt sa nechá vykryštalizovať z toluénu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 132,1 až 132,7 °C. ’H NMR (CDClj): δ 1,80 (s, 6H), 1,82 (t, IH), 2,20 (dd, IH), 2,55 (s, IH), 3,05 (dd, IH), 7,20 (s, IH), 7,70 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 534,4; C]6H13Br2Cl2F3N2O+H, vypočítané: 534,88
Príklad 42
4-(2,2-Dibrómcyklopropyl)-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-3-(prop-2-yl)pyrazol
Trietylsilan (0,14 ml) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 41 (0,115 g) v dichlórmetáne (5 ml) s teplotou -75 °C. Teplota zmesi sa v priebehu prídavku udržuje pod -70 °C. K zmesi sa pridá dietyleterát fluoridu boritého (0,11 ml). Reakčná zmes sa 2,5 hodiny udržuje pri asi -70 °C, potom sa zahreje na izbovú teplotu a po 24 hodinách sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáza sa extrahuje éterom (2 x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu a éteru v pomere 4:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebného oleja. ’H NMR (CDC13): δ 1,40 (d, 6H), 1,80 (t, IH), 2,20 (dd, IH), 2,70 (dd, IH), 3,20 (sept., IH), 7,15 (s, IH), 7,70 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 518,4; C16H13Br2Cl2F3N2+H, vypočítané: 518,89
Príklad 43
4-(2,2-Dibrómcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-3-formylpyrazol
IM roztok diizobutylaluminiumhydridu v hexáne (1,5 ml) sa v priebehu 5 minút prikvapká k miešanému, ľadom chladenému roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 2 (0,50 g) v bezvodnom tetrahydrofuráne (15 ml). Po 1 hodine sa reakčná zmes zmiesi s ďalšou dávkou (2,25 ml) roztoku hydridu, 18 hodín mieša a potom naleje do okysleného vodného metanolu. Výsledná zmes sa extrahuje éterom (2 x). Spojené organické extrakty sa premyjú postupne vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 9:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja. ’H NMR (CDClj): δ 1,80 (dd, IH), 2,28 (dd, IH), 3,32 (dd, IH), 7,39 (s, IH), 7,78 (s, 2H), 10,19 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+H] 504,7; C14H7Br2Cl2F3N2O+H, vypočítané: 504,83
Príklad 44
4-(2,2-Dibrómcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-3-difluórmetylpyrazol
Dietylaminosulfurtrifluorid (0,13 g) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 43 (0,20 g) v dichlórmetáne (5 ml). Po 3 hodinách pri izbovej teplote sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom, premyje vodou (2 x), vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 19:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 99 až 101 °C. ’H NMR (CDClj): ô 1,85 (t, IH), 2,25 (dd, IH), 2,95 (dd, IH), 6,87 (t, IH), 7,38 (s, IH), 7,74 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 526,5; C14H7Br2Cl2F5N2+H, vypočítané: 526,84
Príklad 45
4-(2,2-Dibrómcyklopropyl)-3-dichlórmetyl-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyí)pyrazol
Chlorid fosforečný (0,17 g) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 43 (0,20 g) v éteri (10 ml). Po 24 hodinách sa k vzniknutej zmesi pridá ďalší chlorid fosforečný (0,17 g). Reakčná zmes sa mieša ďalších 24 hodín a potom odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 19 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 87 až 89 °C. ’H NMR (CDClj): δ 1,90 (t, IH), 2,29 (dd, IH), 3,12 (dd, IH), 6,96 (s, IH), 7,30 (s,
SK 285203 Β6
IH), 7,72 (s, 2H). MS (APCI): M/Z [M+H] 559,2; C|4H7Br2Cl4F3N2+H, vypočítané: 558,78
Príklad 46
3-Kyano-4-(2,2-dibrÓTncyklopropyl)-1 -(2,4,6-trich lórfenyl)pyrazol
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 61 (2,0 g), 96 % bromoformu stabilizovaného 1 až 3 % etanolom (6,5 ml), hydroxidu sodného (1,0 g), vody (1,0 ml), etanolu (0,14 ml), dichlórmetánu (6,5 ml) a benzyltrietylamóniumchloridu (80 ml) sa rýchle mieša 6 hodín pri asi 40 °C za mierneho spätného toku, potom 18 hodín pri izbovej teplote a pridá sa k nej ďalšia dávka katalyzátora (100 mg). Reakčná zmes sa mieša 6 hodín pri asi 40 °C a potom 66 hodín pri izbovej teplote a pridá sa k nej ďalší katalyzátor (100 mg) a dichlórmetán (2,0 ml). Reakčná zmes sa mieša 6 hodín pri asi 40 °C, 18 hodín pri izbovej teplote, 7 hodín pri asi 40 °C, 18 hodín pri izbovej teplote, 7 hodín pri asi 40 °C a 18 hodín pri izbovej teplote a na záver sa k nej pridá ďalší 96 % bromoform (3,0 ml), 50 % vodný roztok hydroxidu sodného (0,5 ml), dichlórmetán (3,0 ml) a katalyzátor. Vzniknutá zmes sa mieša 1 týždeň pri izbovej teplote a rozdelí medzi dichlórmetán (100 ml) a vodu (50 ml). Oddelená organická fáza sa premyje vodou (50 ml), vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Čierny živičný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (100 g) s použitím hexánu a potom zmesi hexánu, éteru a dichlórmetánu v pomere 8:1:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 164 °C. 'H NMR (CDClj): Ô 2,02 (t, IH), 2,34 (dd, IH), 2,87 (dd, IH), 7,48 (s, IH), 7,51 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 484,6; C13H6Br2CI3N3+NH4, vypočítané: 484,8
Príklad 47
3-Kyano-4-(2,2-dichlórcyklopropyl)-1 -(2,4,6-trichlórfenyljpyrazol
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 61 (2,0 g), chloroformu (6,0 ml), hydroxidu sodného (1,0 g), vody (1,0 ml), etanolu (0,2 ml), dichlórmetánu (6,5 ml) a benzyltrietylamóniumchíoridu (150 mg) sa 66 hodín rýchle mieša pri asi 40 °C a pridá sa k nej ďalší hydroxid sodný (0,5 g), voda (1,0 ml), dichlórmetán (4 ml) a benzyltrietylamóniumchlorid (180 mg). Reakčná zmes sa 90 hodín mieša pri asi 40 °C a pridá sa k nej ešte ďalšia dávka katalyzátora (150 mg), dichlórmetánu (5,0 ml), 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného (0,5 ml) a chloroformu (3,0 ml). Výsledná zmes sa 10 dní mieša pri asi 36 °C a potom rozdelí medzi dichlórmetán (100 ml) a vodu (50 ml). Oddelená organická fáza sa premyje vodou (50 ml), vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Čierny živičný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (80 g) s použitím hexánu, éteru a dichlórmetánu v pomere 8 : 1 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 157,8 °C. ‘H NMR (CDClj): δ 1,85 (t, IH), 2,19 (dd, IH), 2,85 (dd, IH), 7,49 (s, IH), 7,52 (s, 2H). MS (termosprej): [M/Z+NH4] 396,8; C13H6C15N3+NH4, vypočítané: 396,9
Príklad 48
5-Amino-3-kyano-4-(2,2-dichlórcyklopropyl)-l-(2,6-dichIór-4-pentafluórtiofenyl)pyrazol
Intenzívne miešaná zmes 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenyl)-4-etenylpyrazolu (WO-A-97/07102, 0,50 g), chloroformu (3,0 ml), roztoku hydroxidu sodného (0,25 g) vo vode (0,25 ml), etanolu (2 kvapky), dichlórmetánu (2,0 ml) a benzyltrietylamóniumchloridu (25 mg) sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku a pridá sa k nej ďalšia dávka chloroformu (3,0 ml) a benzyltrietylamóniumchloridu (25 ml). V miešaní pri teplote spätného toku sa pokračuje 78 hodín a k zmesi sa pridá ďalší chloroform (3,0 ml) a katalyzátor (25 mg). Výsledná zmes sa 4 dni zahrieva k spätnému toku a potom rozdelí medzi dichlórmetán (30 ml) a vodu (30 ml). Oddelená organická fáza sa premyje vodou (2 x 20 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (20 ml), vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku na tmavohnedý olej. Tento surový produkt sa prečistí nasledujúcim postupom: (i) vopred sa naadsorbuje na silikagél (1,5 g) s použitím dichlórmetánu ako rozpúšťadla, a vzniknutá zmes sa chromatografuje na silikagéli (20 g) s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 7:3, ako elučného činidla, (ii) vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s obrátenými fázami na silikagéli C18 s použitím zmesi acetonitrilu a vody v pomere 70 : : 30, ako elučného činidla a (iii) ďalej vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s obrátenými fázami na silikagéli C18 s použitím zmesi acetonitrilu, metanolu a vody v pomere 50 : 10 : 40, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme špinavobielej pevnej látky s teplotou topenia 90 až 95 °C. ’H NMR (CDC13): δ 2,23 (m, 2H), 2,56 (t, IH), 3,84 (bs, 2H), 7,83 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 487,3; C13H7C14F5N4S+H, vypočítané: 486,9
Príklad 49 3-Kyano-4-(2,2-dichlórcyklopropyl)-l-(2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenyljpyrazol
Reakcia sa uskutočňuje spôsobom opísaným v príklade 48 s použitím 3-kyano-l-(2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenyl)-4-etenylpyrazolu (WO-A-97/07102), ako východiskovej látky. Surový hnedý olej sa prečistí nasledujúcim spôsobom: (i) vopred sa naadsorbuje na silikagél (1,5 g) s použitím dichlórmetánu, ako rozpúšťadla, a vzniknutá zmes sa chromatografuje na silikagéli (20 g) s použitím zmesi hexánu, éteru a dichlórmetánu v pomere 8:1:1, ako elučného činidla, (ii) výsledný svetložltý olej sa tritúruje s diizopropyléterom, prefiltruje a filtrát sa pri zníženom tlaku odparí, čím sa získa žltý olej, ktorý v priebehu státia stuhne, (iii) vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s obrátenými fázami na silikagéli C18 s použitím zmesi acetonitrilu a vody v pomere 70 : 30, ako elučného činidla, (iv) vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s obrátenými fázami na silikagéli C18 vopred premytým hexánom s použitím hexánu a potom dichlórmetánu, ako elučných činidiel a (v) sa výsledný olej rozpustí v metanole, k metanolickému roztoku sa pridáva voda, dokiaľ sa roztok nezakalí a potom sa ochladí. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 78 až 80 °C. ’H NMR (CDClj): δ 1,87 (t, IH), 2,20 (m, IH), 2,85 (m, IH), 7,53 (s, IH), 7,93 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 489,1; C13H6C14F5N3S+NH4, vypočítané: 488,9
Preparatívny postup 1
5-Amino-3-kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-jódpyrazol
K miešanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazolu (0,5 g zlúčeniny z referenčného príkladu 1 z EP 295 117A1) v acetonitrile (60 ml) sa pri izbovej teplote po častiach v priebehu piatich minút pridá N-jódsukcinimid (3,52 g). V miešaní sa pokračuje 1 hodinu a vzniknutá zmes sa odparí do sucha. Získa sa surový produkt (8,2 g), ktorý ešte obsahuje sukcinimid. Tohto surového produktu sa napriek tomu použije bez ďalšieho prečistenia. Alternatívne, ak je to žiaduce, sa tento produkt prečistí tak, že sa surový produkt rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí. Žltý pevný zvyšok sa tritúruje s hexánom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 213 °C (za rozkladu).
Preparatívny postup 2
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-etenylpyrazol
K miešanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-jódpyrazolu (2 g, zlúčenina z preparatívneho postupu 1) v dimetylformamide (10 ml) sa pri izbovej teplote pridá vinyltri-n-butylcin (4,25 g) a tetrakis(trifenyjfosfin)paládium(0) (300 mg). Reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva na 75 °C, potom ochladí, 60 hodín nechá stáť pri izbovej teplote a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje éterom. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Získaný surový produkt vo forme čierneho oleja (6 g) sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (200 g) s použitím zmesi dichlórmetánu a hexánu v pomere 1 : 1, ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a odparia. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltohnedej pevnej látky s teplotou topenia 186 až 187 °C. 'H NMR (CDClj): δ 3,85 (s, 2H), 5,41 (d, IH), 5,7 (d, IH),
6,52 (dd, IH), 7,8 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+H] 347,0; C13H7C12F3N4+H, vypočítané: 347,0
Preparatívny postup 3 3-Kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-jódpyrazol
K miešanému roztoku zlúčeniny z preparatívneho postupu 1 (90 g) v tetrahydrofuráne (720 ml) sa v priebehu 30 minút pri 65 °C pridá terc.butylnitrit (144 ml). Po 3 hodinách pri 65 °C sa reakčná zmes ochladí a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizuje z n-propanolu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 83 až 84 °C.
'H NMR (CDC13): δ 7,70 (s, IH), 7,79 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 448,8; CllHjCl2F3NjI+NH4, vypočítané: 448,9
Preparatívny postup 4 3-Kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-etenylpyrazol
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 3 (58 g), vinyltri-n-butylcinu (116 ml) a tetrakis(tri fenylfosfín)paládia(O) (3,5 g) v dimetylformamide (350 ml) sa 3 hodiny mieša pri 75 °C. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi vodu (600 ml) a éter (600 ml). Organická vrstva sa premyje postupne vodou (päťkrát) a vodným roztokom chloridu sodného (700 ml), vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizuje z propán-2-olu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetlohnedej pevnej látky s teplotou topenia 75 až 76 °C. 'H NMR (CDC13): δ 5,50 (d, IH), 5,94 (d, IH), 6,64 (dd, IH), 7,64 (s, IH), 7,77 (s, IH) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 349,5; C|3H6C12F3N3+NH4, vypočítané: 349,02
Preparatívny postup 5
5-Amino-3-kyano-1 -(2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenyl)-4-jódpyrazol
K. miešanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenyl)pyrazolu (WO-A-93/06089, 18,95 g) v acetonitrile (100 ml) sa pri izbovej teplote v štyroch dávkach v priebehu 5 minút pridá N-jódsukcinimid (11,5 g). Po 15 minútach sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku. Pevný zvyšok sa zmiesi s dichlórmetánom a vodou. Neroz pustná látka sa odfiltruje a rozpustí v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa vysuší síranom sodným a odparí. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žlto hnedej pevnej látky s teplotou topenia 253 °C. ’M NMR (CDC13): δ 3,94 (brs, 2H), 7,92 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 521,9; C1OH4C12F5IN4S+NH4 vypočítané: 521,88
Preparatívny postup 6
5-Amino-3-kyano-1 -(2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenyl)-4-etenylpyrazol
K miešanému odplynenému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 5 (5,05 g) a tetrakis(trifenylfosfin)paládia(O) (0,175 g) v dimetylformamide (32 ml) sa pri izbovej teplote pridá vinyltri-n-butylcín (4,5 ml). Reakčná zmes sa v priebehu 30 minút zahreje na 70 °C a pri tejto teplote udržuje 1 hodinu, po čom sa k nej pridá tetrakis(trifenylfosfin)paládium(O) (0,175 g) a vinyltri-n-butylcín (4,5 ml) a v zahrievaní na 70 °C sa pokračuje ďalšiu hodinu. Potom sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a éter. Vodná vrstva sa extrahuje éterom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Hnedý pastovitý zvyšok sa tritúruje s hexánom. Výsledná pevná hnedá látka sa zmiesi s etylacetátom a vzniknutá zmes sa prefiltruje.
Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z toluénu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltohnedej pevnej látky s teplotou topenia 227 až 228 °C.
’H NMR (CDClj): δ 3,86 (s, 2H), 5,41 (d, IH), 6,5 (d, IH), 6,5 (dd, IH), 7,92 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+H] 405,1; C12H7CI2F5N4S+H, vypočítané: 404,98
Preparatívny postup 7
3-Kyano-1 -(2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenyl)-4-jódpyrazol
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 5 (2,5 g) v tetrahydrofuráne (35 ml) sa v priebehu 30 minút prikvapká roztok terc.butylnitritu (3,1 g) v tetrahydrofuráne (15 ml). Reakčná zmes sa potom odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z propán-2-olu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme slaboružovej pevnej látky s teplotou topenia 179 až 180 °C.
’H NMR (CDClj): δ 7,66 (s, IH), 7,90 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 506,4; Cl0H3Cl2FsINjS+NH4) vypočítané: 506,87
Preparatívny postup 8 3-Kyano-1 -(2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenyl)-4-etenylpyrazol
K miešanému odplynenému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 7 (1,23 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) (0,09 g) v dimetylformamide (32 ml) sa pri izbovej teplote pridá vinyltri-n-butylcín (4,2 ml). Reakčná zmes sa 1,5-hodiny zahrieva na 70 °C a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok tritúruje s hexánom. Získaná pevná látka sa vyberie do dichlórmetánu a dichlórmetánový roztok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (60 g). Elúcia sa uskutočňuje najprv hexánom a potom zmesou hexánu a dichlórmetánu v pomere 80 : 20. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 156 °C.
’H NMR (CDClj): ô 5,50 (d, IH), 5,95 (d, IH), 6,63 (dd, IH), 7,77 (s, IH), 7,92 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 406,8; Ci2H6Cl2F5N3S+NH4, vypočítané: 406,99
Preparatívny postup 9
3-Kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-formylpyrazol
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 4 (0,1 g), 4-metylmorfolín-N-oxidu (0,005 g), oxidu osmičelého (50 μΐ 2,5 % hmotnostné roztoku v terc, butanole) v 90 % vodnom acetóne (50 ml) sa 16 hodín mieša pri izbovej teplote. K vzniknutej zmesi sa pridá jodistan sodný (0,005 g) a v miešaní sa pokračuje 16 hodín. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dietyléter a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje dietyléterom. Spojené éterové extrakty sa vysušia síranom sodným a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (5 g) s použitím dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme béžovej pevnej látky s teplotou topenia 167,5 až 168,5°C.
'H NMR (CDClj): ô 7,8 (s, 2H), 8,18 (s, IH), 10,08 (s, IH) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 351,3;
CUH4CI2F3N3Ó+NH4, vypočítané: 351,0
Preparatívny postup 10
3-Kyano-l-(2, 6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-(2-metylpropén-1 -yljpyrazol
Prop-2-yltrifenylfosfóniumjodid (0,97 g) v bezvodnom éteri (10 ml) sa pri izbovej teplote zmiesi s n-butyllítiom (0,9 ml 2,5M roztoku v hexánoch). K vzniknutému tmavočervenému roztoku sa pridá titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 9 (0,6 g) v éteri (20 ml). Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša, premyje vodou (20 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím dichlórmetánu, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetlej zlatohnedej pevnej látky s teplotou topenia 72 až 74 °C.
’H NMR (CDClj): ó 1,90 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 6,17 (s, IH), 7,60 (s, IH), 7,77 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 360,2; QsHkjCIjFjNj+NÍL, vypočítané: 360,03
Preparatívny postup 11
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-trimetylsilyletinylpyrazol
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 1 (6,96 g) v zmesi trietylamínu (30 ml) a dimetylformamidu (6 ml) sa pri izbovej teplote pridá trimetylsilylacetylén (3 ml), jodid medný (150 mg) a chlorid bis(trifenylfosfm)paladnatý (300 mg). Reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva na 50 až 60 °C, po čom sa k nej pridá ďalší trimetylsilylacetylén (0,3 ml) a v miešaní pri 50 až 60 °C sa pokračuje ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa nechá schladnúť a zriedi sa vodou (250 ml). Vodná zmes sa extrahuje éterom (250 ml). Organická vrstva sa oddelí (pomocou prídavku vodného roztoku chloridu sodného) a vodná vrstva sa extrahuje éterom (250 ml). Spojené éterové extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa surový produkt vo forme živice (4,67 g). Táto živica sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a hexánu v pomere 1:1, ako elučného činidla a prekryštalizovaním zo zmesi éteru a hexánu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 181 až 182 °C. ’H NMR (CDClj): δ 0,20 (s, 9H), 4,10 (brs, 2H), 7,70 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 434,2;
C16H13C12F3N4Si+NH4, vypočítané: 434,0
Preparatívny postup 12
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-etinylpyrazol
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 11 (2,0 g) v metanole (30 ml) sa pridá uhličitan draselný (1 g). Po 10 minútach pri izbovej teplote sa reakčná zmes rozdelí medzi éter (100 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje vodným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím dichlórmetánu, ako elučného činidla a potom prekryštalizovaním z éteru. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 215 až 216 °C. ’H NMR (CDClj): δ 3,49 (s, IH), 4,20 (brs, 2H), 7,80 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 362,4; C13H5C12F3N4+NH4, vypočítané: 362,0
Preparatívny postup 13
4-Acetyl-5-amino-3-kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyljpyrazol
K roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu (0,345 g) v acetonitrile (5 ml) sa pridá p-toluén- sulfónová kyselina (0,5 g). Po 2 hodinách pri izbovej teplote sa reakčná zmes rozdelí medzi éter (100 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje postupne nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (40 g) s použitím zmesi dichlórmetánu a hexánu v pomere 10 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 200 až 201 °C. ’H NMR (CDCI3): 8 2,65 (s, 3H), 5,83 (brs, 2H), 7,82 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 380,4;
C|3H7C12F3N4O+NH4, vypočítané: 380,03
Preparatívny postup 14
4-Acetyl-3 -kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfen yljpyrazol
K roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu (0,4 g) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa prikvapká terc.butylnitrit (0,0262 ml). Reakčná zmes sa 30 minút zahrieva k spätnému toku, potom nanesie na stĺpec silikagélu (1,0 g) a eluuje tetrahydrofuránom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 166 až 168 CC.
’H NMR (CDClj): ô 2,67 (s, 3H), 7,80 (s, 2H), 8,12 (s, IH) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 365,0;
CijH6C12F3N3Ó+NH4, vypočítané: 365,02
Preparatívny postup 15
-Kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-( 1 -metyletenyljpyrazol
2,5M roztok n-butyllítia v tetrahydrofuráne (0,64 ml) sa pridá k miešanej suspenzii metyltrifenylfosfómumbromidu (0,565 g) v bezvodnom éteri (10 ml). K vzniknutému žltému roztoku sa pridá roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 14 (0,5 g) v bezvodnom tetrahydrofuráne (10 ml). Reakčná zmes sa 4 hodiny zahrieva na 30 °C, nechá schladnúť a rozdelí medzi ctcr (100 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu a dichlórmetánu v pomere 1 : 9, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 129 až 130°C.
'H NMR (CDClj): δ 2,16 (s, 3H), 5,29 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,88 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 362,9; C14H8C12F3N3+NH4, vypočítané: 363,04
Preparatívny postup 16
3-Kyano-1 -(2,6-dichlór-4-pentafluórti ofenyl)-4-(2-j ód-1 -metoxyetyl)pyrazol
Oxid ortuťnatý (0,325 g) a jód (0,381 g) sa pridajú k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 8 (0,5 g) v metanole (10 ml). Výsledná zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím dichlórmetánu, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 92 až 94 °C.
’H NMR (CDClj): ô 3,46 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 4,49 (t, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,78 (s, 2H)
Preparatívny postup 17
3-Kyano-l-(2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenyl)-4-(l-metoxyetenyl)pyrazol l,8-Diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én (0,064 g) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 16 (0,2 g) v toluéne (10 ml). Po 18 hodinách pri izbovej teplote sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím hexánu a potom zmesi hexánu a dichlórmetánu v pomere 1:5, ako elučných činidiel. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 116 až 118 °C. ’H NMR (CDClj): δ 3,75 (s, 3H), 4,45 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 7,78 (s, 2H+1H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 362,1; Ci4H8C12F3N3O+H, vypočítané: 362,01
Preparatívny postup 18
Lítna soľ N-[3-kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfcnyl)pyrazol-4-yl-metylidén]-N'-(4-metylfenylsulfonyl)hydrazínu
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 9 (0,333 g) a p-toluénsulfonylhydrazínu (0,186 g) v tetrahydrofuráne sa 10 minút mieša pri izbovej teplote, po čom sa k nemu pridá aktivované molekulárne sito (0,3 nm, 2 pelety, asi 0, 011 g). Vzniknutá zmes sa pod atmosférou dusíka ochladí na -78 °C a v priebehu 3 minút sa k nej pridá 2,5M roztok n-butyllítia v hexáne (0,4 ml). Reakčná zmes sa nechá zahriať na izbovú teplotu, prefiltruje sa a filtrát sa zmiesi s hexánom (40 mí). Vylúčená biela zrazenina sa zhromaždí filtráciou a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky. ’H NMR (DMSO-d6): ô 2,28 (s, 3Η), 7,10 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,28 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 507,8; CiqHnFjNjOjSLi+H, vypočítané: 508,02
Preparatívny postup 19
5-Amino-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-3-metylpyrazol
3-Aminokrotononitril (5,0 g) sa pridá k miešanému roztoku 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyIhydrazínu (15,0 g) v etanole (100 ml). Vzniknutý roztok sa zmiesi s koncentrovanou kyselinou sírovou (1,0 ml) za vzniku bielej pevnej zrazeniny. Reakčná zmes sa 6 hodín zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť a mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Tento postup sa zopakuje a k reakčnej zmesi sa pridá ďalšia koncentrovaná kyselina sírová (4 ml). Reakčná zmes sa 8 hodín zahrieva na 60 °C, nechá schladnúť, mieša 18 hodín pri izbovej teplote a odparí pri zníženom tlaku. Oranžový olejovitý zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (100 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa vysuší, 18 hodín nechá stáť pri izbovej teplote a prefiltruje, aby sa odstránila biela pevná látka. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a oranžový olejovitý zvyšok sa tritúruje s horúcim hexánom. Pri ochladení sa v hexánovom roztoku usadí žltý olej, ktorý pomaly vykryštalizuje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 80 až 83 °C. Analýza pre ChHbC^FjNj: vypočítané: C 42,61, H 2,60, N 13,55 %, nájdené: C 42,73, H 2,62, N 13,58 %, 'H NMR (CDClj): δ 2,25 (s, 3H), 3,48 (brs, 2H),
5,52 (s, 1H), 7,70 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M] 310,0; ChHjCÉFjNj, vypočítané: 310,12
Preparatívny postup 20
5-Amino-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-jód-3-metylpyrazol
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 19 (9,0 g) v acetonitrile (200 ml) sa pri izbovej teplote pridá N-jódsukcinimid (5,5 g). Reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, potom sa nechá 18 hodín stať pri izbovej teplote a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa extrahuje horúcim hexánom. Zrazenina, ktorá sa vylúči z horúceho hexánu, sa odfiltruje a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme špinavobielej pevnej látky s teplotou topenia 116 až 118 °C.
‘H NMR (CDClj): δ 2,24 (s, 3Η), 3,68 (brs, 2Η), 7,74 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+H] 435,8;
CnHjCFFjľNa+H, vypočítané: 435,91
Preparatívny postup 21 l-(2,6-Dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-jód-3-metylpyrazol
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 20 (2,85 g) v tetrahydrofuráne (35 ml) sa pri 0 °C prikvapká terc.butylnitrit (2,33 ml). Reakčná zmes sa nechá zahriať na izbovú teplotu, potom 1,5-hodiny zahrieva k spätnému toku a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím dichlórmetánu a hexánu v pomere 1:1, ako elučného činidla. Žltý olejovitý zvyšok sa ďalej prečistí podobným spôsobom, ale s použitím zmesi dichlórmetánu a hexánu v pomere 1 : 2. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 118,5 až 119,4 °C. ’H NMR (CDClj): δ 2,18 (s, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,70 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+H] 420,5; CnHgCl^INj+H, vypočítané: 420,90
Preparatívny postup 22 l-(2,6-Dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-etenyl-3-metylpyrazol
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 21 (2,06 g) v dimetylformamide (25 ml) sa pridá tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) (0,1 g) a vinyl-tri-n-butylcín (2 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 70 °C a potom odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a éter. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje dvakrát éterom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu a éteru v pomere 9:1, ako elučného činidla a ďalej vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na silikagéli C18 s použitím zmesi acetonitrilu, metanolu a vody v pomere 40 : 10 : 50, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 68,1 až 68,7 °C.
‘H NMR (CDC13): δ 2,44 (s, 3H), 5,24 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,74 (s, 2H) MS (termo sprej): M/Z [M+H] 321,1; C13H9C12F3N2+H, vypočítané: 321,02
Preparatívny postup 23
-(2,6-Dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-3,5-dimetylpyrazol
Pentán-2,4-dión (0,100 g) sa pridá k miešanému roztoku 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenylhydrazmu (0,245 g) v etanole (4,5 ml). K vzniknutej zmesi sa pri izbovej teplote pridá ľadová kyselina octová (0,5 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku a potom odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím dichlórmetánu, ako elučného činidla.
Najprv sa získa bezfarebný olej, ktorý po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku vykryštalizuje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,2 65 g) s teplotou topenia 87 až 89 °C. 'H NMR (CDCIj): ô 2,10 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 6,07 (s, IH), 7,72 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M] 309,0; Ci2H9C12F3N2, vypočítané: 309,12
Preparatívny postup 24 l-(2,6-Dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-3,5-dimetyl-4-jódpyrazol
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 23 (0,218 g) v acetonitrile (3 ml) sa pri izbovej teplote prikvapká roztok N-jódsukcinimidu (0,158 g) v acetonitrile (3 ml). Po 27 hodinách sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (5 g) s použitím dichlórmetánu, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja.
Ή NMR (CDCIj): δ 2,11 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 7,73 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+H] 435,0; C12H8C12F3IN2+H, vypočítané: 434,91
Preparatívny postup 25
-(2, 6-Dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-3,5-dimetyl-4-etenylpyrazol
Roztok zlúčeniny z preparatívneho postupu 24 (1,0 g), vinyltri-n-butyleínu (2 ml) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) (0,1 g) v dimetylformamide (10 ml) sa 2 hodiny mieša pri 75 °C, potom 18 hodín pri izbovej teplote, a znovu 2 hodiny zahrieva na 75 °C. K reakčnej zmesi sa pridá vinyl-tri-n-butyleín (2 ml). V zahrievaní sa pokračuje 2 hodiny pri 75 °C a k výslednej zmesi sa pridá tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O) (0,1 g), reakčná zmes sa zahrieva ďalšie 2 hodiny a potom odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou (2 x) a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa adsorbuje na silikagél (20 g) a prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (150 g) s použitím gradientu hexán : dichlórmetán 100 : 0 až 0 : 100, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja. 'H NMR (CDCIj): δ 2,11 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 5,23 (d, IH), 5,41 (d, IH), 6,59 (dd, IH), 7,71 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+H] 335,1; C14HI1C12F3N2+H, vypočítané: 335,03
Preparatívny postup 26
5-Amino-4-jód-3-metyl-l-(2,4,6-trichlórfenyl)pyrazol
Miešaný roztok 5-amino-3-metyl-1-(2,4,6-trichlórfenyl)pyrazolu (WO-A-94/13643) a N-brómsukcinimidu (29 g) v acetonitrile (450 ml) sa 1,5-hodiny zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa nechá schladnúť a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a dichlórmetánový roztok sa premyje postupne vodným roz tokom tiosíranu sodného, vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Tmavý pevný zvyšok sa tritúruje s hexánom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetlooranžovej pevnej látky s teplotou topenia 135 až 137°C. Ή NMR (CDCIj): δ 2,25 (s, 3H), 3,67 (brs, 2H), 7,49 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 401,4; C1OH7C13IN3+H, vypočítané: 401,88
Preparatívny postup 27
4-Jód-3-metyl-1 -(2,4,6-trichlórfenyl)pyrazol
Roztok terc.butylnitritu (12 ml) v bezvodnom tetrahydrofuráne (50 ml) sa prikvapká k miešanému, mierne refluxujúcemu roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 26 (18,11 g) v bezvodnom tetrahydrofuráne (120 ml). Reakčná zmes sa nechá schladnúť a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím hexánu a potom zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 19 : : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oranžovej pevnej látky s teplotou topenia 97 až 99 °C. 'H NMR (CDCIj): δ 2,36 (s, 3H), 7,47 (s, 2H), 7,48 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+H] 386,9; Ci0H6Cl3lN2+H, vypočítané: 386,87
Preparatívny postup 28
4-Etenyl-3-metyl-l-(2, 4, 6-trichlórfenyl)pyrazol
Miešaný roztok titulnej zlúčeniny z príkladu 27 (16,62 g), tri-n-butyl(vinyl)cínu (27,27 g) a tetrakis(trifenylfosfln)paládía(0) (0,6 g) v bezvodnom dimetylformamide (100 ml) sa 2,5-hodiny zahrieva na 75 °C, pridá sa k nemu ďalší tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O) (0,6 g) a reakčná zmes sa ďalšie 2 hodiny zahrieva na 75 °C a potom odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 99 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 71 až 73 °C. 'M NMR (CDC13): δ 2,40 (s, 3H), 5,19 (d, IH), 5,49 (d, IH), 6,59 (dd, IH), 7,47 (s, 2H), 7,50 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 287,0; CI2H9C13N2+NH4, vypočítané: 286,99
Preparatívny postup 29 3-Kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-trifluóracetylpyrazol terc.Butylnitnt (12,45 ml) sa prikvapká k miešanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-trifluóracetylpyrazolu (JP-A-8-311036, 30 g) v tetrahydrofuráne (250 ml). Výsledná zmes sa 16 hodín mieša pri 55 °C, po čom sa k nej za miešania pri 55 °C pridávajú ďalšie množstvá terc.butylnitritu podľa nasledujúcej schémy: 9 ml/7 hodín, 6 ml/16 hodín, 9 ml/6 hodín, 4,75 ml/16 hodín, 6 ml/6 hodín a 3,5 ml/22 hodín. Potom sa reakčná zmes nechá schladnúť a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa spojí so zvyškami získanými z troch rovnakých postupov. Tieto produkty sa prečistia stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (1 kg) s použitím zmesi hexánu a dichlórmetánu v pomere 6 : 4, ako elučného činidla. Olejovitý produkt sa tritúruje s hexánom (3 x 50 ml) a potom s dichlórmetánom (100 ml). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 124 až 125 °C. 'H NMR (CDCIj): δ 7,83 (s, 2H), 8,30 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+H] 401,7; C|3H3C12F6N3O+H, vypočítané: 401,96
Preparatívny postup 30
3-Kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-(3,3,3-trifluórpropén-2-yl)pyrazol
2,5M roztok n-butyllitia v hexáne (0,11 ml) sa pod atmosférou dusíka pri izbovej teplote prikvapká k miešanej suspenzii metyltrifcnylfosfóniumjodidu (111 mg) v tetrahydrofuráne (6 ml). Výsledný červenohnedý roztok sa pod atmosférou dusíka pri izbovej teplote prikvapká k miešanému roztoku zlúčeniny z preparatívneho postupu 29 (100 mg) v tetrahydrofuráne (1 ml). Reakčná zmes sa 30 minút mieša a pridá sa k nej voda (30 ml). Vodná zmes sa extrahuje éterom (50 ml). Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (10 g) s použitím zmesi hcxánu a dichlórmetánu v pomere 1:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 103 až 104 °C. 'H NMR (CDClj): á 6,20 (s, IH), 6,39 (s, IH), 7,78 (s, IH), 7,80 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 399,8; C14H5C12F6N3+H, vypočítané: 400,0
Preparatívny postup 31
-Kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-(3 -tri fluórmetyl-1 -pyrazolin-3-yl)pyrazol
Roztok diazometánu (40 mmol) v éteri (110 ml) sa pomaly pri izbovej teplote pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 30 (27 g) v éteri (150 ml). Výsledná zmes sa 40 minút mieša a pomaly sa k nej pridá ďalší diazometán (50 mmol) v éteri (150 ml).
Reakčná zmes sa mieša ďalších 16 hodín pri izbovej teplote, po čom sa z nej oddelí destiláciou prebytok diazometánu a pri zníženom tlaku sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky. ’H NMR (CDClj): ô 2,23 (m, IH), 2,52 (m, IH), 4,90 (m, 2H), 7,78 (s, 2H), 8,15 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 458,8; C15H7C12F(,N5+NH4, vypočítané: 459,0
Preparatívny postup 32
5-Chlór-3-kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-jódpyrazol
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu l (1,0 g) v acetonitrile (15 ml) sa pri chladení ľadom prikvapká nitrosylchlorid (2,7 ml asi IM roztoku v dichlórmetáne). Reakčná zmes sa 10 minút zahrieva k spätnému toku a potom odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu a toluénu v pomere 2:1, ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a odparia. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetlooranžovej pevnej látky s teplotou topenia 115,7 až 116,3 °C. 'H NMR (CDClj): ô 7,80 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 466,0; CnHjCljFjlNj+H, vypočítané: 465,84
Preparatívny postup 33
5-Chlór-3-kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl) -4-etenylpyrazol
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 32 (6,0 g) v dimetylformamide (75 ml) sa pri izbovej teplote pridá tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O) (0,448 g). K vzniknutej zmesi sa po 5 minútach prikvapká vinyltri-n-butyleín (11,3 ml). Reakčná zmes sa cez noc zahrieva na 70 °C a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi éter a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a potom zmesi hexánu a dichlórmetánu v pomere 2:1, ako elučného činidla a prekryštalizovaním z hexánu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 69,8 až 70,4 °C. ’H NMR (CDC13): δ 5,61 (d, IH), 6,20 (d, IH), 6,56 (dd, IH), 7,80 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 383,1; Cl3H5Cl3F3Nj+NH4, vypočítané: 382,98
Preparatívny postup 34
5-Amino-1 -(2,6-dich 1ór-4-trifluórmetylfenyl)-4-j ód-3 -trifluórmetylpyrazol
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe I sa z 5-amino-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-3-trifluór-metylpyrazolu (WO-A-87/03781) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme špinavobielej pevnej látky s teplotou topenia 126 °C. ’H NMR (CDC13): ô 3,90 (brs, 2H), 7,80 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 490,2; CnH4Cl2F6IN3+H, vypočítané: 489,88
Preparatívny postup 35
5-Amino-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-jód-3-trifluórmetylpyrazol
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 3 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 4 získa olej, ktorý v priebehu státia stuhne. Po prekryštalizácii z propán-2-olu sa získa titulná zlúčenina vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 109 až 112 °C.
’H NMR (CDClj): δ 7,70 (s, IH), 7,77 (s, 2H). Analýza pre C|jH4Cl2F6IN3: vypočítané: C 27,82, H 0,64, N 5,90 % nájdené: C 27,87, H 0,69, N 6,15 %
Preparatívny postup 36 l-(2,6-Dichlór-4-trifluónnetylfenyl)-4-etenyl-3-trifluórmetylpyrazol
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 35 sa nechá reagovať spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 4. Surový produkt sa však nechá vykryštalizovať z hexánu a ďalej sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím éteru, ako elučného činidla, vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s obrátenými fázami na silikagéli Cl8 s použitím zmesi acetonitrilu, metanolu a vody v pomere 40 : 10 : 50 a prekryštalizáciou z propán-2-olu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 95 až 98 °C. ’H NMR (CDClj): δ 5,39 (d, IH), 5,65 (d, IH), 6,69 (dd, IH), 7,80 (s, IH), 7,81 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 391,9; C13H6C12F6N2+NH4, vypočítané: 392,02
Preparatívny postup 37
5-Amino-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-3-fenylpyrazol
Roztok 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenylhydrazmu (0,245 g) v etanole (2 ml) sa pridá k miešanému roztoku benzoylacetonitrilu (0,145 g) v etanole (8 ml). Vzniknutý roztok sa 6 hodín zahrieva k spätnému toku a pridá sa k nemu ľadová kyselina octová (1 ml). Reakčná zmes sa 6 hodín zahrieva k spätnému toku a potom odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (10 g) s použitím dichlórmetánu, ako elučného činidla a potom vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s obrátenými fázami na silikagéli C18 s použitím zmesi metanolu, acetonitrilu a vody v pomere 10 : 50 : 40, ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a odparia. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 141,5 až 142,5 °C.
’H NMR (CDClj): δ 3,60 (brs, 2H), 6,08 (s, IH), 7,3 - 7,45 (m, 3H), 7,80 (s, 2H), 7,8 - 7,85 (m, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 372,1; Ci6H10C12F3N2+H, vypočítané: 372,03
Preparatívny postup 38 5-Amino-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-jód-3-fenylpyrazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe. Pri tomto spôsobe sa však reakčná zmes mieša 18 hodín. Získa sa žltá pevná látka s teplotou topenia 162 až 164 °C. ’H NMR (CDCIj): δ 3,80 (brs, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,78 (s, 2H), 7,95 (m, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 498,1; C16H9C12F31N3+H, vypočítané: 497,93
Preparatívny postup 39 l-(2,6-Dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-jód-3-fenylpyrazol
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 38 (2,5 g) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pri 65 °C v priebehu 30 minút prikvapká terc.butylnitrit (3 g) v tetrahydrofuráne (20 ml). Po 3 hodinách pri 65 °C sa reakčná zmes 18 hodín udržuje pri izbovej teplote a potom odparí pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím dichlórmetánu, ako elučného činidla, a ďalej stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím najskôr hexánu, potom zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 95 : 5 a potom zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 90 : 10, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 88 až 89 °C.
'H NMR (CDCIj): δ 7,45 (m, 3H), 7,7 (s, IH), 7,72 (s, 2H), 7,95 (m, 2H), MS (termosprej): M/Z [M+H] 482,8; C16H3C12F3IN2+NH, vypočítané: 482,91
Preparatívny postup 40 l-(2,6-Dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-etenyl-3-fenylpyrazol
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 39 (1,0 g) v dimetylformamide (12 ml) sa pri izbovej teplote pridá tetrakis(tri-fenylfosfin)paládium(O) (0,07 g) a po 10 minútach vinyltri-n-butylcin (1,8 ml). Reakčná zmes 6 hodín zahrieva na 70 °C, 18 hodín nechá stáť pri izbovej teplote a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu (50 ml) a dichlórmetán (50 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím elučného gradientu etylacetátu v hexáne a potom stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím elučného gradientu éteru v hexáne. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja. ’H NMR (CDCIj): δ 5,25 (d, IH), 5,65 (d, IH), 6,80 (dd, IH), 7,45 (m, 3H), 7,75 (m, 5H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 383,3; ^Η^Π^Ν,+Η, vypočítané: 383,03
Preparatívny postup 41 5-Amino-4-chlórdifluóracetyl-3-kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazol
Anhydrid chlórdifluóroctovej kyseliny (30,37 g) sa prikvapká k miešanému a ľadom chladenému roztoku 5-amino-3 -kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazolu (EP-A-0295117, 20,0 g) v pyridíne (200 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri izbovej teplote a skoncentruje tak, že sa pri zníženom tlaku odstráni pyridín (150 ml). Výsledná zmes sa naleje do miešanej zmesi ľadu a vody (500 ml). K vodnej zmesi sa za miešania prikvapká koncentrovaná kyselina chlorovodíková (30 ml), čím sa jej pH nastaví na 1. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 500 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným vodným - roztokom hydrogenuhličitanu sodného (500 ml), vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v zmesi tetrahydrofuránu (200 ml) a vody (50 ml). Výsledný roztok sa 16 hodín zahrieva na 60 °C, nechá schladnúť a pri zníženom tlaku sa odparí väčšina tetrahydrofuránu. Zvyšok sa extrahuje etylacetátom (2 x 300 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú postupne vodou (100 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (2 x 100 ml), vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z propán-2-olu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 225 až 226 °C. ’H NMR (CDCIj): δ 6,08 (brs, 2H), 7,84 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+NHJ 450,1; CI3H4C13F5N4O+NH4, vypočítané: 450,0
Preparatívny postup 42
4-Chlórdifluóracetyl-3-kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazol terc.Butylnitrit (12,45 ml) sa prikvapká k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 41 (13,7 g) v tetrahydrofuráne (100 ml). Výsledná zmes sa 22 hodín zahrieva na 60 °C, nechá schladnúť a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (50 g) s použitím dichlórmetánu, ako elučného činidla a potom trituráciou s hexánom (5 x 50 ml) a kryštalizáciou z dichlórmetánu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 124 až 125 °C. ’H NMR (CDCIj): ô 7,83 (s, 2H), 8,27 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 435,2; CI3H3C13F5N3O+NH4) vypočítané: 435,0
Preparatívny postup 43
4-(3-Chlór-3,3-difluórpropén-2-yl)-3-kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazol
2,5M roztok n-butyllítia v hexáne (3,8 ml) sa pod atmosférou dusíka pri izbovej teplote prikvapká k miešanej suspenzii metyltrifenylfosfóniumjodidu (3,817 g) v tetrahydrofuráne (20 ml). Vzniknutý hnedo červený roztok sa pod atmosférou dusíka pri izbovej teplote prikvapká k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 42 (3,95 g) v tetrahydrofuráne (30 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a potom sa k nej pridá voda (50 ml). Vodná zmes sa extrahuje éterom (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (100 g) s použitím zmesi hexánu a dichlórmetánu v pomere 1:1, ako elučného činidla a potom vykryštalizovaním z propán-2-olu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 113 až 114 °C. ’H NMR (CDC13): δ 6,12 (s, IH), 6,20 (s, IH), 7,75 (s, 2H), 7,80 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 433,0; C|4H5C13F5N3+NH4, vypočítané: 433,0
Preparatívny postup 44
4-(3 -Chlórdifluórmetyl-1 -pyrazolin-3-yl)-3 -kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazol
Roztok diazometánu v éteri (7,0 ml, 2,3 mmol) sa pri izbovej teplote pomaly pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 43 (800 mg) v éteri (10 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a potom sa z nej pod ustáleným prúdom dusíka odparí prebytok diazometánu a rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky. ’H NMR (CDC13): δ 2,27 (m, IH), 2,58 (m, IH), 4,90 (m, 2H), 7,75 (s, 2H), 8,06 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 474,8;
C15H7C13F5N5+NH4, vypočítané: 475,0
Preparatívny postup 45
5-Amino-3-kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-propanoylpyrazol
Monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (2,92 g) sa pridá k miešanému roztoku 5-amino-3-kyano-1-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-(prop-l-in-l-yl)pyrazolu (WO-A-97/07102, 2,1 g) v acetonitrile (40 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri izbovej teplote a pridá sa k nej ďalší monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (1,0 g). Výsledná zmes sa 16 hodín mieša pri izbovej teplote a pridá sa k nej ďalší acetonitril (20 ml) a monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (1,0 g). V miešaní sa pokračuje 1 hodinu, po čom sa reakčná zmes naleje do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) a extrahuje éterom (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušia síranom sodným a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (70 g) s použitím dichlórmetánu, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetlohnedej pevnej látky s teplotou topenia 167 až 169 °C. 'M NMR (CDC13): δ 1,26 (t, 3H), 3,03 (q, 2H), 5,83 (brs, 2H), 7,80 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 377,2; C14H9C12F3N4O+H, vypočítané: 377,0
Preparatívny postup 46
3- Kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-propanoylpyrazol terc.Butylnitrit (0,66 ml) sa prikvapká k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 45 (1,2 g) v tetrahydrofuráne (30 ml). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri izbovej teplote a pridá sa k nej ďalší terc.butylnitrit (0,3 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri izbovej teplote, potom 10 minút zahrieva na 60 °C, nechá schladnúť a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (50 g) s použitím dichlórmetánu, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme veľmi slabožltej látky s teplotou topenia 143 °C. ’H NMR (CDC13): δ 1,28 (sm, 3H), 3,01 (q, 2H), 7,80 (s, 2H), 8,15 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 379,3; C|4H8C12F3N3O+NH4 vypočítané: 379,0
Preparatívny postup 47
4- (But-1 - en-2 -y I)-3 -kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazol
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 43, ale s použitím zmesi hexánu a dichlórmetánu v pomere 2 : 3, ako elučného činidla pri chromatografii a bez následnej prekryštalizácie, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 46 vyrobí zlúčenina uvedená v - nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 104 až 105 °C. ’H NMR (CDClj): δ 1,19 (t, 3H), 2,47 (q, 2H), 5,29 (s, IH), 5,74 (s, IH), 7,60 (s, IH), 7,79 (s, 2H). MS (elektrosprej): M/Z [M+H] 360,1; C^HioCfFiNj+H, vypočítané: 360,0
Preparatívny postup 48 3-Kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-pentafluór-propanoylpyrazol
2,5M roztok n-butyllítia v hexáne (2,78 ml) sa pod atmosférou dusíka pri -80 °C pridáva k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 3 (3,0 g) v tetrahydrofuráne (80 ml) takou rýchlosťou, že teplota reakčnej zmesi neprekročí -73 °C. Reakčná zmes sa 10 minút mieša pri -73 °C a potom sa k nej pridá roztok metylpentafluórpropionátu (0,89 ml) v tetrahydrofuráne (5 ml) takou rýchlosťou, že teplota reakčnej zmesi neprekročí -75 °C. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes v priebehu 1,5 hodiny nechá zahriať na izbovú teplotu a pridá sa k nej voda (100 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 80 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (150 g) s použitím zmesi hexánu a dichlórmetánu v pomere 1 : 9, ako elučného činidla a potom stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (50 g), s použitím zmesi hexánu a éteru v pomere 9:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 120 °C.
’H NMR (CDC13): δ 7,80 (s, 2H), 8,25 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 4 68,9; CI4H3C12F8N3O+NH4, vypočítané: 469,0
Preparatívny postup 49 3-Kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-(3,3,4,4,4-pentafluórbut-1 -en-2-yl)pyrazol
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 48 sa podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 43, ale bez kryštalizácie po chromatografii, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 107 až 108 °C. ’H NMR (CDClj): δ 6,23 (s, IH), 6,43 (s, IH), 7,73 (s, IH), 7,79 (s, 2H). MS (elektrosprej): M/Z [M+H] 450,0; C|5H5C12F8N3+H, vypočítané: 450,0
Preparatívny postup 50
3-Kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-(3-pentafluóretyl-1 -pyrazolin-3 -yljpyrazol
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 44, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 49 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky. ’H NMR (CDClj): δ 2,26 (m, IH), 2,61 (m, IH), 4,83 (m, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,98 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+H] 491,8; C16H7C12F8N5+H, vypočítané: 492,0
Preparatívny postup 51
3-Kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-heptafluórbutanoylpyrazol
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 3 a metylheptafluórbutyrátu sa podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 48, pri ktorom sa však pri prvom stupni chromatografickej purifíkácie použije zmes hexánu a éteru v pomere 2:3, ako elučného činidla a v druhom elučného gradientu hexán : éter 19 : 1 až 9 : 1, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 102 až 103 °C.
’H NMR (CDC13): δ 7,80 (s, 2H), 8,24 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+NHJ 518,7; CI5HjC12F10N3O+NH4, vypočítané: 519,0
Preparatívny postup 52
3-Kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-(3,3,4,4,5,5,5-heptafluórpent-l-en-2-yl)pyrazol
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 51 sa podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 43, pri ktorom sa však v prvom stupni chromatografickej purifíkácie použije dichlórmetán, a v druhom zmes hexánu a dichlórmetánu v pomere 1:1, ako elučného činidla, bez následnej kryštalizácie, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 109 až 110 °C. ’H NMR (CDClj): ô 6,24 (s, IH), 6,43 (s, 1Η), 7,73 (s, IH), 7,80 (s, 2H). MS (elektrosprej): M/Z [M+H] 500,0; C16H5C12F1oN3+NH, vypočítané: 500,0
Preparatívny postup 53
3-Kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-(3-heptafluórpropyl-1 -pyrazolín-3 -yl)pyrazol
Z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 52 sa podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 44, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky. ’H NMR (CDC13): δ 2,36 (m, IH), 2,58 (m, IH), 4,80 (m, IH), 4,87 (m, IH), 7,77 (s, 2H), 7,98 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 559,3;
C|7H7Cl2F|oN5+NH4, vypočítané: 559,0
Preparatívny postup 54
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-(3,3,3-trifluórpropén-2-yl)pyrazol
Roztok komplexu bromid 3,3,3-trifluórpropén-2-yl-zinočnatý; Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiamín v tetrahydrofuráne (J. Org. Chem., 1991, 56, 7336, 4,5 ml, 5 mmol) sa pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 1 (1,0 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) (60 mg) v bezvodnom tetrahydrofuráne (1,0 ml). Reakčná zmes sa 20 hodín zahrieva na 55 °C, nechá schladnúť a naleje do miešaného hexánu. Výsledná zmes sa prefiltruje a filtračná vrstva sa premyje éterom (50 ml). Spojené organické roztoky sa odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (40 g) s použitím zmesi hexánu, éteru a dichlórmetánu v pomere 4:1:1, ako elučného činidla a potom stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (10 g) s použitím najprv hexánu a potom zmesi hexánu a éteru v pomere 4 : i a zmesi hexánu, éteru a dichlórmetánu v pomere 4:1:1, ako elučných činidiel. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme veľmi svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 147 až 148 °C. 'H NMR (CDClj): δ 3,93 (brs, 2H), 5,96 (s, IH), 6,24 (s, IH), 7,78 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 415,0; C|4H6C12F6N4+H, vypočítané: 415,0
Preparatívny postup 55
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-(3 -trifluórmetyl-1 -pyrazolin-3 -yljpyrazol
Zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 54 sa podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 44, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky. 'H NMR (CDClj): ô 2,28 (m, IH), 2,60 (m, IH), 4,77 (brs, 2H), 4,77 (m, IH), 5,02 (m, IH), 7,78 (s, IH), 7,82 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+H] 457,0; C15HSC12F6N6+H, vypočítané: 457,0
Preparatívny postup 56
5-Amino-l-[(3-chlór-5-trifluórmetyl)pyridin-2-yl]-3-kyano-4-jódpyrazol
N-Jódsukcinimid (10 g) sa pri izbovej teplote pridá k miešanému roztoku 5-amino-l-[(3-chlór-5-trifluórmetyl)pyridín-2-yl]-3-kyanopyrazolu (EP-A-0500209, 7,91 g) v acetonitrile (100 ml). Po 16 hodinách sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku. Pevný zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a dichlórmetánový roztok sa postupne premyje vodným roztokom tiosíranu sodného (2 x), vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme ružovej pevnej látky s teplotou topenia 107 až 108 °C. 'H NMR (CDClj): ô 5,15 (brs, 2H), 8,20 (s, IH), 8,67 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+H] 413,1; C1OH4C1F31N5+H, vypočítané: 412,9
Preparatívny postup 57 l-[(3-Chlór-5-trifluórmetyl)pyridin-2-yl]-3-kyano-4-jódpyrazol
Roztok terc.butylnitritu (7,2 ml) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa prikvapká k miešanej a mierne refluxujúcej zmesi titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 56 (12,5 g) v tetrahydrofuráne (90 ml). Reakčná zmes sa nechá schladnúť na izbovú teplotu a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 104 až 107 °C.
’H NMR (CDClj): ô 8,20 (s, IH), 7,80 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+H] 397,8; C1()H3C1F3IN4+H, vypočítané: 397,9
Preparatívny postup 58 l-[(3-Chlór-5-trifluórmetyl)pyridin-2-yl]-3-kyano-4-etenylpyrazol
Tri-n-butyl(vinyl)cín (9,19 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O) (0,3 g) sa pri izbovej teplote pod atmosférou dusíka pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 57 (10,50 g) v dimetylformamide (100 ml). Výsledná zmes sa 16 hodín zahrieva na 75 °C, potom nechá schladnúť na izbovú teplotu a odparí sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Oddelená organická fáza sa premyje postupne vodou (3 x) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 9:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 57,5 až 58,5 °C. 'H NMR (CDClj): δ 5,50 (d, IH), 5,97 (d, IH), 6,65 (dd, IH), 8,20 (s, IH), 8,35 (s, IH), 8,70 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+H] 297,9; C12H6C1F3N4+H, vypočítané: 298,0
Preparatívny postup 59 5-Amino-3-kyano-4-jód-l-(2,4,6-trichlórfenyl)pyrazol
N-Jódsukcinimid (17,67 g) sa po častiach pridá k miešanému roztoku 5-amino-3-kyano-1-(2,4,6-trichlórfenyl)pyrazolu (Us 5 232 940, 22,5 g) v acetonitrile (300 ml). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri izbovej teplote a potom odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čiastočne prečistí chromatografiou na silikagéli (800 g) s použitím elučného gradientu dichlórmetán : etylacetát 100 : 0 až 0 : 100. Získaná svetlohnedá látka sa ďalej prečistí trituráciou s hexánom (25 ml). Výsledný zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (500 ml). Dichlórmetánový roztok sa premyje vodou (500 ml), vodná vrstva sa znovu premyje etylacetátom (500 ml) a spojené organické roztoky sa vysušia síranom sodným a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetlohnedej pevnej látky.
'H NMR (DMSO-d6): δ 6,28 (brs, 2H), 7,98 (s, 2H). MS (termosprej): M/Z [M+H] 413,0; C1OH4C13IN4+H, vypočítané: 412,9
Preparatívny postup 60
-Kyano-4-j ód-l-(2,4,6-trichlórfenyl)pyrazol terc.Butylnitrit (7,13 ml) sa v priebehu 5 minút prikvapká k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 59 (15,5 g) v tetrahydrofuráne (400 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri izbovej teplote, v priebehu 40 minút zahrieva na 60 °C, nechá schladnúť a odparí pri zníženom tlaku. Svetločervený pevný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (500 g) s
SK 285203 Β6 použitím dichlórmetánu, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme veľmi svetložltej pevnej látky. ’H NMR (CDClj): δ 7,52 (s, 2H), 7,67 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 414,8;
C1OH3C13IN3+NH4, vypočítané: 414,9
Preparatívny postup 61 3-Kyano-4-etenyl-l-(2,4,6-trichlórfenyl)pyrazol
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 60 (10,8 g), tri-n-butyl(vinyl)cínu (20 ml), tetrakisftrifenylfosfín)paládia(O) (1,0 g) a dimetylformamidu (60 ml) sa 3 hodiny mieša pri 75 °C, nechá schladnúť na izbovú teplotu a naleje do miešanej vody (100 ml). Vodná zmes sa extrahuje éterom (2 x 150 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (50 ml) a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí trituráciou s hexánom (3 x 25 ml) a stĺpcovou chromatografíou na silikagéli (200 g) s použitím elučného gradientu hexán : etylacetát 100 : 0 až 50 : 50 a potom prekryštalizáciou zo zmesi hexánu a dichlórmetánu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetlošedej pevnej látky. 'H NMR (CDClj): δ 5,46 (d, IH), 5,92 (d, IH), 6,63 (dd, IH), 7,51 (s, 2H), 7,62 (s, IH). MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 315,0; CI2H6C13N3+NH4, vypočítané: 315,0
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (23)

1. Pyrazoly všeobecného vzorca (I)
R1 predstavuje 2,4,6-trisubstituovanú fenylskupinu, kde substituent v polohe 2 a 6 predstavuje každý nezávisle atóm halogénu a substituent v polohe 4 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, skupinu S(O)n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, halogén alebo pentafluórtioskupinu; alebo 3,5-disubstituovanú pyridin-2-ylskupinu, kde substituent v polohe 3 predstavuje halogén a substituent v polohe 5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka pripadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, skupinu S(O)n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka pripadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, halogén alebo pentafluórtioskupinu;
R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu; kyanoskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo fenylskupinu;
R5 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo halogén;
R2 a R4 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluór, chlór alebo bróm, alebo spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;
R6 a R8 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluór, chlór alebo bróm; alebo keď R2 a R4 netvoria súčasť cykloalkylskupiny, potom R2 a R6, spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, môžu tvoriť cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka;
R7 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
a ich farmaceutický, veterinárne alebo poľnohospodársky vhodné soli a farmaceutický, veterinárne alebo poľnohospodársky vhodné solváty všetkých týchto zlúčenín.
2. Pyrazoly podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenylskupinu, 2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenylskupinu, 2,4,6-trichlórfenylskupinu alebo 3-chlór-5-trifluórmetylpyridin-2-ylskupinu; R3 predstavuje metyl-, etyl-, prop-2-yl-, 1-hydroxyetyl-, 2-hydroxyprop-2-yl-, difluórmetyl-, dichlórmetyl-, trifluórmetyl-, kyano-, formyl-, acetyl-alebo fenylskupinu; R5 predstavuje vodík, metylskupinu, aminoskupinu alebo chlór; R2 a R4 predstavuje každý nezávisle vodík, metylskupinu, fluór, chlór a bróm, alebo spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cyklopropyl-, cyklobutyl- alebo cyklopentylskupinu; R6 a R8 predstavuje každý nezávisle vodík, metylskupinu, chlór alebo bróm; alebo, keď R2 a R4 netvoria časť cyklo-alkylskupiny, R2 a R6 spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, môžu tvoriť cyklopentánovú alebo cyklohexánovú skupinu; a R7 predstavuje vodík, metyl-, etyl-, trifluórmetyl-, chlórdifluórmetyl-, pentafluóretyl-, hepta-fluórpropyl- alebo metoxyskupinu; a ich farmaceutický, veterinárne alebo poľnohospodársky vhodné soli a farmaceutický, veterinárne alebo poľnohospodársky vhodné solváty všetkých týchto zlúčenín.
3. Pyrazoly podľa nároku 2, všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje 2,6-dichlór-4-trifluórmctylfcnyl-, 2,6-di-chlór-4-pentafluórtiofenyl- alebo 3-chlór-5-trifluórmetylpyridín-2-yl- skupinu; R3 predstavuje kyanoskupinu; R5 predstavuje vodík alebo aminoskupinu; R2 a R4 sú rovnaké a predstavujú atómy vodíka, chlóru alebo brómu; R6 a R8 predstavujú atómy vodíka; a R7 predstavuje vodík, trifluórmetylskupinu alebo chlórdifluórmetylskupinu; a ich farmaceutický, veterinárne alebo poľnohospodársky vhodné soli a farmaceutický, veterinárne alebo poľnohospodársky vhodné solváty všetkých týchto zlúčenín.
4. Pyrazoly podľa nároku 3, zvolené zo súboru pozostávajúceho z 3-kyano-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazolu; (-)-3-kyano-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazolu;
3-kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-( 1 -trifluórmetylcykl opropyl)pyrazolu;
3-kyano-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenyl)pyrazolu;
3- kyano-4-(2,2-dichlórcyklopropyl)-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazolu;
4- (l -chlórdifluórmetylcyklopropyl)-3-kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazolu; l-[(3-chlór-5-trifluórmetyl)pyridín-2-yl]-3-kyano-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)pyrazolu;
5- amino-3-kyano-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazolu;
5-amino-3-kyano-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenyl)pyrazolu;
5-amino-3-kyano-4-(2,2-dichlórcyklopropyl)-l-(2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenyl)pyrazolu a
5 -amino-3 -kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-( 1 -trifluórmetylcyklopropyljpyrazolu.
5. Veterinárny alebo poľnohospodársky prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje pyrazol všeobecného vzorca (I) alebo jeho veterinárne alebo poľnohospodársky vhodnú soľ, alebo veterinárne alebo poľnohospodársky vhodný solvát niektorej z týchto zlúčenín spolu s veterinárne alebo poľnohospodársky vhodným riedidlom alebo nosičom.
6. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje pyrazol všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ, alebo farmaceutický vhodný solvát niektorej z týchto zlúčenín spolu s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom.
7. Veterinárny alebo poľnohospodársky prostriedok podľa nároku 5 alebo farmaceutická kompozícia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že je prispôsobená na topické podávanie.
8. Pyrazoly všeobecného vzorca (I) alebo ich veterinárne alebo poľnohospodársky vhodné soli alebo veterinárne alebo poľnohospodársky vhodné solváty týchto zlúčenín alebo veterinárne alebo poľnohospodársky vhodné prostriedky obsahujúce ktorúkoľvek z týchto látok na použitie ako paraziticidy.
9. Pyrazoly všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický vhodné soli alebo farmaceutický vhodné solváty týchto zlúčenín a farmaceutické kompozície obsahujúce ktorúkoľvek z týchto látok na použitie ako liečivo.
10. Použitie pyrazolov (I) alebo ich farmaceutický alebo veterinárne vhodných solí alebo farmaceutický alebo veterinárne vhodných solvátov všetkých týchto zlúčenín alebo farmaceutických kompozícií alebo veterinárnych prostriedkov obsahujúcich ktorúkoľvek z uvedených zlúčenín na výrobu paraziticídneho liečiva pre ľudí a zvieratá.
11. Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) kde Ar predstavuje fenylskupinu alebo naftylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s až 4 atómami uhlíka alebo halogénom; R5 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén R7 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu; a R1 a R3 má význam uvedený v nároku 1.
12. Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) podľa nároku 11, kde Ar predstavuje 4-metylfenylskupinu.
13. Pyrazoly všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický alebo veterinárne vhodné soli alebo farmaceutický alebo veterinárne vhodné solváty ktorejkoľvek z týchto zlúčenín na použitie na liečenie zamorenia parazitmi u živočíchov, vrátane človeka.
14. Spôsob ochrany rastlín potláčaním zamorenia parazitmi, vyznačujúci sa tým, že sa zamorený povrch rastliny alebo pôda v okolí rastliny ošetria účinným množstvom pyrazolu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, alebo jeho poľnohospodársky vhodnej soli alebo poľnohospodársky vhodného solvátu ktorejkoľvek z týchto zlúčenín alebo poľnohospodárskeho prostriedku, ktorý obsahuje ktorúkoľvek z uvedených zlúčenín.
15. Spôsob prípravy pyrazolov všeobecného vzorca (I) kde
R1 predstavuje 2, 4, 6-trisubstituovanú fenylskupinu, kde substituent v polohe 2 a 6 predstavuje každý nezávisle atóm halogénu a substituent v polohe 4 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, skupinu S(O)„-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne subtituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, halogén alebo pentafluórtioskupinu; alebo 3,5-disubstituovanú pyridin-2-ylskupinu, kde substituent v polohe 3 predstavuje halogén a substituent v polohe 5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, skupinu S(O)„-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, halogén alebo pentafluórtioskupinu;
R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo jedným, alebo viacerými atómami halogénu; kyanoskupinu, alkanoylskupinu s 1 aš 5 atómami uhlíka alebo fenylskupinu
R5 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo halogén;
R2 a R4 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluór, chlór alebo bróm, alebo dokopy spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;
R6 a R8 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluór, chlór alebo bróm; alebo ak R2 a R4 netvoria súčasti cykloalkyl skupiny, potom R2 a R6, dokopy s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, môžu tvoriť cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka;
R7 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 0,1 alebo 2;
a ich farmaceutický, veterinárne alebo poľnohospodársky vhodných solí a farmaceutický, veterinárne alebo poľnohospodársky vhodných solvátov všetkých týchto zlúčenín, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (11) kde R1, R3, R5, R6, R7 a R8 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), (a) ak R2 a R4 predstavujú obidva chlór alebo obidva bróm, (i) s chloroformom alebo bromoformom za prítomnosti bázy, alebo (ii) s derivátom aryltrichlórmetyl- alebo aryltribrómmetylortute pri podmienkach termolýzy; alebo (b) ak R2 a R4 predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, (i) s príslušným diazoalkánom za prítomnosti katalyzátora na báze prechodného kovu, alebo (ii) v prvom stupni reakciu s príslušným diazoalkánom za neprítomnosti katalyzátora na báze prechodného kovu a v nasledujúcom druhom stupni termolýzu pyrazolínového medziproduktu;
a prípadne následnú prípravu farmaceutický, veterinárne alebo poľnohospodársky vhodnej soli požadovaného produktu alebo farmaceutický, veterinárne alebo poľnohospodársky vhodného solvátu niektorej z týchto zlúčenín.
16 . Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa t ý m , že pri postupe (a) (i) je bázou koncentrovaný vodný roztok hydroxidu alkalického kovu a reakcia sa uskutočňuje za podmienok katalýzy fázového prenosu pri použití kvartemej amóniovej soli, ako katalyzátora, vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote od izbovej teploty do teploty spätného toku reakčného média;
pri postupe (a) (ii) je reakčným činidlom fenyltrichlórmetylortuť alebo fenyltribrómmetylortuť a reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote od 60 °C do 75 °C;
pri postupe (b) (i), keď R2 a R4 predstavujú obidva atómy vodíka, je diazoalkánom diazometán, katalyzátorom je octan paládnatý a reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle pri izbovej teplote; a pri postupe (b) (ii), keď R2 a R4 predstavujú obidva atómy vodíka, je v prvom stupni diazoalkánom diazometán a reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle pri izbovej teplote a v druhom stupni sa termolýza izolovaného pyrazolínu uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote od 135°Cdo 145 °C.
17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa t ý m , že pri postupe (a) (i) je bázou koncentrovaný vodný roztok hydroxidu sodného, katalyzátorom je benzyltrietylamónium-chlorid a rozpúšťadlom je dichlórmetán prípadne za prítomnosti malého množstvá etanolu;
pri postupe (a) (ii) je rozpúšťadlom toluén, xylén alebo ich zmes;
pri postupe (b) (i) je rozpúšťadlom éter; a pri postupe (b) (ii) je rozpúšťadlom v prvom stupni éter a rozpúšťadlom v druhom stupni xylén.
18. Spôsob výroby pyrazolov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 15,vyznačujúci sa tým, že zahrnuje termolýzu soli alkalického kovu zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) kde Ar predstavuje fenylskupinu alebo naňylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogénom; R5 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén; R7 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituova nú jedným alebo viacerými atómami halogénu; a R1 a R5 má význam definovaný v nároku 15; za prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) kde R2, R4, R5 a R8 majú význam definovaný v nároku 15, za prítomnosti katalyzátora na báze prechodového kovu, prípadne vo vhodnom rozpúšťadle a prípadne pri tlaku;
a prípadne následnú prípravu farmaceutický, veterinárne alebo poľnohospodársky vhodnej soli požadovaného produktu alebo farmaceutický, veterinárne alebo poľnohospodársky vhodného solvátu niektorej z týchto zlúčenín.
19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa t ý m , že katalyzátorom na báze prechodového kovu je octan rodnatý, rozpúšťadlom je dichlórmetán a reakcia sa uskutočňuje pri tlaku od 101 kPa do 2757 kPa a teplote od izbovej teploty do 80 °C.
20. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 18 a 19, vyznačujúci sa tým,žeAr predstavuje 4-metylfenylskupinu.
21. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 20, vyznačujúci sa tým, že R1 predstavuje 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenylskupinu, 2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenylskupinu, 2,4,6-trichlórfenylskupinu alebo 3-chlór-5-trifluórmetylpyridin-2-ylskupinu; R3 predstavuje metyl-, etyl-, prop-2-yl-, 1-hydroxyetyl-, 2-hydroxyprop-2-yl-, difluórmetyl-, dichlórmetyl-, trifluórmetyl-, kyano-, formyl-, acetyl- alebo fenylskupinu; R5 predstavuje vodík, metylskupinu, aminoskupinu alebo chlór; R2 a R4 predstavuje každý nezávisle vodík, metylskupinu, fluór, chlór a bróm, alebo spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cyklopropyl-, cyklobutyl- alebo cyklopentylskupinu; R6 a R8 predstavuje každý nezávisle vodík, metylskupinu, chlór alebo bróm; alebo, keď R2 a R4 netvoria časť cyklo-alkylskupiny, R2 a Rs spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, môžu tvoriť cyklopentánovú alebo cyklohexánovú skupinu; a R7 predstavuje vodík, metyl-, etyl-, trifluórmetyl-, chlórdifluórmetyl-, pentafluóretyl-, heptafluórpropyl- alebo metoxyskupinu.
22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že R1 predstavuje 2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl-, 2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenyl- alebo 3-chlór-5-trifluórmetylpyridin-2-ylskupinu; R3 predstavuje kyanoskupinu; R5 predstavuje vodík alebo aminoskupinu; R2 a R4 sú rovnaké a predstavujú atómy vodíka, chlóru alebo brómu; R6 a R8 predstavujú atómy vodíka; a R7 predstavuje vodík, trifluórmetylskupinu alebo chlórdifluórmetylskupinu.
23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa t ý m , žc pyrazolom všeobecného vzorca (I) je 3-kyano-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazol;
(-)-3-kyan o-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyljpyrazol;
3-kyano-l-(2, 6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-(l-trifluórmetylcyklopropyljpyrazol;
3-kyano-4-(2,2-dichlórcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenyljpyrazol
3-kyano-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenyljpyrazol;
3-kyano-4-(2,2-dichlórcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-trifl uórmetylfenyl)pyrazol;
4- ( 1 -chlórdifluórmetylcyklopropyl)-3 -kyano-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazol;
l-[(3-chlór-5-trifluórmetyl)pyridín-2-yl]-3-kyano-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)pyrazol;
5 -amino-3 -kyano-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)pyrazol;
5 -amino-3 -kyano-4-(2,2-dibrómcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenyl)pyrazol;
5 -amino-3 -kyano-4-(2,2-dichlórcyklopropyl)-1 -(2,6-dichlór-4-pentafluórtiofenyl)pyrazol a
5- amino-3-kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-(l-trifluórmetylcyklopropyl)pyrazol.
SK740-99A 1996-12-05 1997-11-25 Deriváty pyrazolu, spôsob ich výroby, kompozície na ich báze, ich použitie a spôsob ochrany rastlín SK285203B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9625290.3A GB9625290D0 (en) 1996-12-05 1996-12-05 Parasiticidal agents
GBGB9702235.4A GB9702235D0 (en) 1997-02-04 1997-02-04 Parasiticidal agents
GBGB9712045.5A GB9712045D0 (en) 1997-06-10 1997-06-10 Parasiticidal agents
PCT/EP1997/006697 WO1998024767A1 (en) 1996-12-05 1997-11-25 Parasiticidal pyrazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK74099A3 SK74099A3 (en) 2001-02-12
SK285203B6 true SK285203B6 (sk) 2006-08-03

Family

ID=27268619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK740-99A SK285203B6 (sk) 1996-12-05 1997-11-25 Deriváty pyrazolu, spôsob ich výroby, kompozície na ich báze, ich použitie a spôsob ochrany rastlín

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6075043A (sk)
EP (1) EP0946515B1 (sk)
JP (2) JP3950483B2 (sk)
KR (1) KR100354311B1 (sk)
CN (1) CN1106386C (sk)
AR (1) AR013879A1 (sk)
AT (1) ATE233736T1 (sk)
AU (1) AU720705B2 (sk)
BG (1) BG64127B1 (sk)
BR (1) BR9713565A (sk)
CA (1) CA2273951C (sk)
CO (1) CO5031251A1 (sk)
CZ (1) CZ295295B6 (sk)
DE (1) DE69719547T2 (sk)
DK (1) DK0946515T3 (sk)
DZ (1) DZ2360A1 (sk)
EA (1) EA002278B1 (sk)
ES (1) ES2191870T3 (sk)
HK (1) HK1029111A1 (sk)
HR (1) HRP970663B1 (sk)
HU (1) HUP0000544A3 (sk)
ID (1) ID21556A (sk)
IL (1) IL129866A (sk)
IS (1) IS1982B (sk)
MA (1) MA24414A1 (sk)
MY (1) MY117021A (sk)
NO (2) NO313518B1 (sk)
NZ (1) NZ335611A (sk)
OA (1) OA11055A (sk)
PA (1) PA8442101A1 (sk)
PE (1) PE20199A1 (sk)
PL (1) PL190926B1 (sk)
PT (1) PT946515E (sk)
RS (1) RS49720B (sk)
SK (1) SK285203B6 (sk)
TN (1) TNSN97197A1 (sk)
TW (1) TW524667B (sk)
UA (1) UA60321C2 (sk)
UY (2) UY24798A1 (sk)
WO (1) WO1998024767A1 (sk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW524667B (en) 1996-12-05 2003-03-21 Pfizer Parasiticidal pyrazoles
GB9801851D0 (en) * 1998-01-29 1998-03-25 Pfizer Ltd Parasiticidal agents
GB9811050D0 (en) * 1998-05-22 1998-07-22 Pfizer Ltd Pyrazoles
US6531501B1 (en) 1998-12-11 2003-03-11 Aventis Cropscience, S.A. Control of arthropods in animals
AR021608A1 (es) * 1998-12-11 2002-07-31 Merial Ltd Represion de artropodos en animales
GB9916052D0 (en) * 1999-07-08 1999-09-08 Pfizer Ltd Anthelmintic compositions
JP2003516941A (ja) 1999-12-02 2003-05-20 アベンティス クロップサイエンス ソシエテ アノニム 動物における節足動物の制御
WO2003076409A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-18 Syngenta Participations Ag Derivatives of 1-phenyl-3-phenylpyrazole as herbicides
CH697663B1 (de) * 2003-01-07 2009-01-15 Lanxess Deutschland Gmbh Pyrazolylalkine.
WO2005023773A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Pfizer Limited Process for the preparation of substituted aryl pyrazoles
US7514464B2 (en) * 2003-12-18 2009-04-07 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
GB0329314D0 (en) * 2003-12-18 2004-01-21 Pfizer Ltd Substituted arylpyrazoles
CA2560510C (en) 2004-03-18 2009-10-13 Pfizer Inc. N-(1-arylpyrazol-4yl) sulfonamides and their use as parasiticides
US20070149464A1 (en) * 2005-06-15 2007-06-28 Pfizer Inc. Combination
US20080176865A1 (en) * 2005-06-15 2008-07-24 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
US7645786B2 (en) 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles
DE602006012042D1 (de) 2005-06-15 2010-03-18 Pfizer Ltd Substituierte arylpyrazole zur verwendung gegen parasiten
US20080146643A1 (en) * 2005-06-15 2008-06-19 Pfizer Limited Combination
CA2957667A1 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Sepracor Inc. Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders
EP1783114A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-09 Novartis AG N-(hetero)aryl indole derivatives as pesticides
DE102006061538A1 (de) * 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Kombinationsprodukt zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
DE102006061537A1 (de) 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Mittel zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
CN102933563A (zh) 2010-04-08 2013-02-13 Ah美国42有限责任公司 作为杀虫剂和杀螨剂的取代的3,5-二苯基异噁唑啉衍生物
CN103270036B (zh) 2010-08-05 2015-11-25 佐蒂斯有限责任公司 作为抗寄生物剂的异噁唑啉衍生物
AU2011306489B2 (en) 2010-09-24 2015-11-05 Zoetis Services Llc Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
CN103517907B (zh) 2011-03-10 2016-07-06 硕腾服务有限责任公司 作为抗寄生物剂的螺环异噁唑啉衍生物
US9061013B2 (en) 2011-03-22 2015-06-23 Zoetis Llc Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
AU2012278286B2 (en) 2011-06-30 2016-01-21 Hansen-Ab Gmbh Agents for the control of parasites on animals
RU2014131951A (ru) 2012-02-03 2016-03-27 Зоэтис Ллс Производные дигидрофуран азетидина в качестве противопаразитарных агентов
JO3626B1 (ar) 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
CA2872989A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Zoetis Llc Azetidine derivatives as antiparasitic agents
BR112015013491B1 (pt) 2012-12-12 2021-03-30 Zoetis Services Llc Composição veterinária ectoparasítica injetável e uso da mesma
AR112480A1 (es) 2017-08-24 2019-10-30 Novo Nordisk As Composiciones de glp-1 y sus usos
CN111116478B (zh) * 2019-12-18 2021-10-26 浙江金伯士药业有限公司 一种兽用抗生素维吉霉素中间体的制备方法
US20230093542A1 (en) 2020-02-18 2023-03-23 Novo Nordisk A/S Glp-1 compositions and uses thereof
CN115894374A (zh) * 2023-02-16 2023-04-04 广州佳途科技股份有限公司 一种氟甲腈的制备方法及其应用

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658725A1 (de) * 1976-12-24 1978-07-06 Bayer Ag Mittel zur bekaempfung von tierischen ektoparasiten mit stark ausgepraegter residualwirkung
US4479968A (en) * 1980-10-17 1984-10-30 The Wellcome Foundation Ltd. Control of ectoparasitic infestations of pigs
GB2086302A (en) * 1980-10-24 1982-05-12 Bone Cravens Ltd Prefill Valve System
US5232940A (en) * 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
US5547974A (en) * 1985-12-20 1996-08-20 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8531485D0 (en) * 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8713769D0 (en) * 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8713768D0 (en) * 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8613914D0 (en) * 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
ATE65013T1 (de) * 1986-12-05 1991-07-15 Ciba Geigy Ag Ektoparasitizide nicht-waessrige pour-onfl¨ssigformulierung.
DE3706993A1 (de) * 1987-03-05 1988-09-15 Bayer Ag 5-amino-3-halogenalkyl-1-aryl-pyrazole
SE455750B (sv) 1987-06-11 1988-08-01 Ericsson Telefon Ab L M Digitalt tidsmultiplext mobiltelefonisystem med ett effektivt utnyttjande av varje tidsram
GB9120641D0 (en) * 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Heterocyclic compounds
ZA94170B (en) * 1993-01-20 1995-03-15 Soltec Res Pty Ltd Ectoparasiticidal formulation
AUPM437194A0 (en) * 1994-03-11 1994-03-31 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Pesticide formulation
AU6655196A (en) 1995-08-11 1997-03-12 Novo Nordisk A/S Novel lipolytic enzymes
GB9601128D0 (en) * 1995-08-11 1996-03-20 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
JPH0987111A (ja) * 1995-09-27 1997-03-31 Sumitomo Chem Co Ltd 害虫駆除用毒餌剤
FR2739255B1 (fr) * 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
EP0780378B1 (en) * 1995-12-19 2003-04-09 Bayer CropScience S.A. New 1-aryl pyrazole derivatives and their use as pesticides
GR970100096A (el) * 1996-03-29 1997-11-28 Merial Εξωτερικη διαταξη κατα των παρασιτων για βοοειδη με βαση τη ν-φαινυλπυραζολη, ειδικα σκουλαρικια.
IE970215A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-08 Rhone Merieux Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle¹and sheep
IE80657B1 (en) * 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
GR1002899B (el) * 1996-03-29 1998-05-11 Rhone Merieux Περιλαιμιο κατα ψυλλων και κροτωνων για σκυλους και γατες, με βαση ν-φαινυλπυραζολη
TW524667B (en) 1996-12-05 2003-03-21 Pfizer Parasiticidal pyrazoles
US7100379B2 (en) * 2003-08-14 2006-09-05 Samsung Electronics Co., Ltd. Water supply control apparatus and method for ice maker

Also Published As

Publication number Publication date
MY117021A (en) 2004-04-30
DK0946515T3 (da) 2003-07-14
NO313518B1 (no) 2002-10-14
US6075043A (en) 2000-06-13
HUP0000544A2 (hu) 2000-06-28
CZ195199A3 (cs) 2000-08-16
EP0946515A1 (en) 1999-10-06
CZ295295B6 (cs) 2005-06-15
DZ2360A1 (fr) 2002-12-28
NO992732L (no) 1999-08-05
CO5031251A1 (es) 2001-04-27
MA24414A1 (fr) 1998-07-01
CA2273951A1 (en) 1998-06-11
PT946515E (pt) 2003-06-30
HUP0000544A3 (en) 2002-01-28
KR20000057432A (ko) 2000-09-15
EP0946515B1 (en) 2003-03-05
UA60321C2 (uk) 2003-10-15
SK74099A3 (en) 2001-02-12
NO992732D0 (no) 1999-06-04
JP3950483B2 (ja) 2007-08-01
RS49720B (sr) 2007-12-31
JP2000505812A (ja) 2000-05-16
KR100354311B1 (ko) 2002-09-28
UY24923A1 (es) 1998-09-01
NO992736D0 (no) 1999-06-04
EA199900447A1 (ru) 2000-02-28
IS5050A (is) 1999-05-11
PE20199A1 (es) 1999-03-05
BG103454A (en) 2000-01-31
YU25299A (sh) 2002-10-18
TNSN97197A1 (fr) 2005-03-15
IL129866A (en) 2004-05-12
ES2191870T3 (es) 2003-09-16
HRP970663A2 (en) 1998-10-31
TW524667B (en) 2003-03-21
OA11055A (en) 2002-03-07
IL129866A0 (en) 2000-02-29
ID21556A (id) 1999-06-24
UY24798A1 (es) 2000-09-29
EA002278B1 (ru) 2002-02-28
PL333922A1 (en) 2000-01-31
HK1029111A1 (en) 2001-03-23
AU5485998A (en) 1998-06-29
BR9713565A (pt) 2000-03-14
PL190926B1 (pl) 2006-02-28
NZ335611A (en) 2001-01-26
IS1982B (is) 2005-01-14
HRP970663B1 (en) 2003-10-31
CN1106386C (zh) 2003-04-23
DE69719547D1 (de) 2003-04-10
ATE233736T1 (de) 2003-03-15
PA8442101A1 (es) 2000-05-24
AU720705B2 (en) 2000-06-08
BG64127B1 (bg) 2004-01-30
WO1998024767A1 (en) 1998-06-11
JP2007211016A (ja) 2007-08-23
US6268509B1 (en) 2001-07-31
AR013879A1 (es) 2001-01-31
CN1258282A (zh) 2000-06-28
CA2273951C (en) 2003-04-01
DE69719547T2 (de) 2003-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285203B6 (sk) Deriváty pyrazolu, spôsob ich výroby, kompozície na ich báze, ich použitie a spôsob ochrany rastlín
US6069157A (en) Parasiticidal compounds
CZ39298A3 (cs) Deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, kompozice na jejich bázi a jejich použití a způsob potlačování parazitů
EP0418016B1 (en) N-phenylpyrazole derivatives as insecticides
EP0511845B1 (en) Pesticidal 1-aryl-5-(substituted alkylideneimino)-pyrazoles
US6019986A (en) Parasiticidal pyrazoles
EP0295118A1 (en) N-phenylpyrazole derivatives
US5360910A (en) Pesticidal 1-aryl-5-(substituted alkylideneimino)pyrazoles
CA1332608C (en) N-phenylpyrazol-4-yl ether derivatives
AP870A (en) Parasiticidal pyrazoles.
MXPA97009279A (en) Antiparasitici compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20121125