CZ39298A3 - Deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, kompozice na jejich bázi a jejich použití a způsob potlačování parazitů - Google Patents

Deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, kompozice na jejich bázi a jejich použití a způsob potlačování parazitů Download PDF

Info

Publication number
CZ39298A3
CZ39298A3 CZ98392A CZ39298A CZ39298A3 CZ 39298 A3 CZ39298 A3 CZ 39298A3 CZ 98392 A CZ98392 A CZ 98392A CZ 39298 A CZ39298 A CZ 39298A CZ 39298 A3 CZ39298 A3 CZ 39298A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
alkyl
dichloro
compound
Prior art date
Application number
CZ98392A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ292275B6 (cs
Inventor
Bernard Joseph Banks
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9516454.7A external-priority patent/GB9516454D0/en
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of CZ39298A3 publication Critical patent/CZ39298A3/cs
Publication of CZ292275B6 publication Critical patent/CZ292275B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, kompozice na jejich bázi a jejich použití a způsob potlačování parazitů
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů pyrazolu, způsobů jejich výroby, kompozic na jejich bázi a jejich použití a způsobu potlačování parazitů.
Dosavadní stav techniky
Určité parasiticidní deriváty pyrazolu jsou již známé. Takovým derivátem je fipronil (5-amino-3-kyano-l(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-trifluormethylsulfinylpyrazol) a jeho některé analogy, uvedené v mezinárodní patentové přihlášce WO 87/03781.
V EP 0 658 547 Al je popsána řada 4-alkenyl- a 4alkinylpyrazolů s atomem vodíku a alkylskupinou v poloze 1 pyrazolového kruhu a karbamátovou skupinou v poloze 5 pyrazolového kruhu, jako antifungálních činidel.
Nyní byly vyvinuty nové skupina parasiticidních derivátů pyrazolu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty pyrazolu obecného vzorce I
(I)
kde
R1 představuje skupinu CN, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinu NO2 nebo CHO, alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu;
R2 představuje skupinu obecného vzorce II, III nebo IV
(III)
(IV) kde
R7 představuje atom vodíku, atom halogenu, karbamoylskupinu, kyanoskupinu, tri(alkyl)silylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylskupinu nebo pětinebo šestičlenný heterocyklický zbytek, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený a obsahuje až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího až 4 atomy dusíku, až 2 atomy kyslíku a až 2 atomy síry a je připojen k alkinylovému zbytku prostřednictvím atomu uhlíku, síry nebo dusíku, který je k dispozici, pokud to mocenství umožňuje;
• ♦ · · · ·
R8, R9 a R10 představuje každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, skupinu CN nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu;
R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu NH2, NH(alkanoyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, NH(alkoxykarbonyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N(alkoxykarbonyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, NH(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, N(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, NHCONH(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, N-pyrrolyl, NHCONH(fenyl), jejíž fenylová část je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, N=CH(fenyl), hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu SH nebo S(0)n(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž alkylová část je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2; a
R4, R5 a R6 představuje každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu; alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu; skupinu S(O)n(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž alkylová část je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, nebo skupinu CH3CO, CN, CONH2, CSNH2, OCF3, SCF3 nebo SF5;
a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli. Tyto sloučeniny jsou označovány souhrnným názvem sloučeniny podle vynálezu.
Alkylskupiny mohou mít řetězec přímý a v případě, že to počet atomů uhlíku umožňuje, cyklický nebo rozvětvený. Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod.
Farmaceuticky a veterinárně vhodně soli jsou dobře známé odborníkům v tomto oboru a je možno je nalézt například v Berge et al., J. Pharm. Sci. 66, 1 až 19 (1977).
R1 přednostně představuje skupinu CN, popřípadě substituovanou fenylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části.
R1 výhodněji představuje skupinu CN, Ph, CO2C2H5, CH3, CF3 nebo CO2CH3.
R2 přednostně představuje skupinu obecného vzorce II, kde R7 představuje atom vodíku, tri(alkyl)silylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R7 představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylskupinu, pěti- nebo šestičlenný heterocyklický zbytek definovaný výše nebo atom halogenu;
nebo R2 přednostně představuje skupinu obecného vzorce III, kde R8, R9 a R10 představuje vždy atom vodíku, • · φ ·· · φ φ φφ · · ·· φ · φ φ φ φφ ·· • _ » φφ φ ······· nebo skupinu obecného vzorce III, kde dva ze zbytků R8, R9 a R10 představují halogen a zbývající představuje atom vodíku, skupinu CN, fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8, R9 a R10 představují každý nezávisle atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku a R9 a R10 představují každý atom halogenu, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku a jeden z R9 a R10 představuje atom halogenu a druhý představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku a jeden z R9 a R10 představuje atom vodíku a druhý skupinu CN nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku a R9 a R10 představuje každý alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituvanou jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, • · ♦ * · ·
nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku a R9 a R10 představuje každý atom vodíku, nebo R2 přednostně představuje skupinu obecného vzorce IV.
Výhodněji R2 představuje skupinu obecného vzorce II, kde R7 představuje skupinu Si(CH3)3, atom vodíku, skupinu CH3, CH(CH3)2, CH2OH, (CH2)2OH, CO2CH3, Ph, thien-2-ylskupinu, CH2OCH3, atom bromu, chloru nebo CF3, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8, R9 a R10 představuje každý atom vodíku, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8, R9 a R10 představuje každý atom chloru, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R9 představuje každý atom bromu a R10 představuje atom vodíku, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R10 představuje každý atom bromu a R9 představuje atom vodíku, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R9 představuje každý atom bromu a R10 představuje skupinu CH3, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R10 představuje každý atom bromu a R9 představuje skupinu CH3, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R10 představuje každý atom bromu a R9 představuje skupinu Ph, nebo • · · « · ·
skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R9 představuje každý atom bromu a R10 představuje skupinu Ph, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R10 představuje každý atom chloru a R9 představuje skupinu Ph, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R9 představuje každý atom chloru a R10 představuje skupinu Ph, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R10 představuje každý atom chloru a R9 představuje atom bromu, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R9 představuje každý atom chloru a R10 představuje atom bromu, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku a R10 a R9 představuje každý atom bromu, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku a R10 a R9 představuje každý atom chloru, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku a R10 a R9 představuje každý atom fluoru, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku, R10 představuje skupinu CF3 a R9 představuje každý atom chloru, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku, R9 představuje skupinu CF3 a R10 představuje každý atom chloru, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku, R10 představuje skupinu CF3 a R9 představuje každý atom bromu, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku, R9 představuje skupinu CF3 a R10 představuje každý atom bromu, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku, R10 představuje skupinu CF3 a R9 představuje
999999 9 9 9 9 «9
9 9 99 ··9··· • · 9 · ·9999 • · ·· 9 9999999 — *R··* · · · 9 99
999 999 99·· každý atom fluoru, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku, R9 představuje skupinu CF3 a R10 představuje každý atom fluoru, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R10 představuje každý atom vodíku a R9 představuje skupinu CN, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R9 představuje každý atom bromu a R10 představuje skupinu CF3, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R10 představuje každý atom bromu a R9 představuje skupinu CF3, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R9 představuje každý atom bromu a R10 představuje atom chloru, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R10 představuje každý atom bromu a R9 představuje atom chloru, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje skupinu CH3 a R9 a R10 představuje každý atom bromu, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje skupinu CH3 a R9 a R10 představuje každý atom fluoru, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje skupinu CH3 a R9 a R·*·0 představuje každý atom vodíku, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku a R9 a R10 představuje každý skupinu CH3, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8, R9 a R10 představuje každý atom bromu; nebo skupinu obecného vzorce IV.
R3 přednostně představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu NH2, NH(alkanoyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, NH(alkoxykarbonyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v • 4 44 4 4 • 4 4 4 • · 4
• 4
44 alkoxylové části, N-(alkoxykarbony1)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí), N(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N-pyrrolyl, atom halogenu nebo skupinu S(O)n(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž alkylová část je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2. Výhodněji R3 představuje atom vodíku, skupinu CH3, NH2, N-pyrrolyl, N(CH3)2, NH(CO2(terc.butyl)), N-(CO2(terč.butyl)2), NHCOCH3, Br, Cl, SCH3 nebo SCF3.
R4 a R6 přednostně představuje každý atom halogenu, výhodněji chloru.
R5 přednostně představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, skupinu SF5 nebo atom halogenu.
R5 výhodněji představuje skupinu vzorce CF3, OCF3, SCF3 nebo SF5.
Sloučeniny, jimž se dává největší přednost, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího:
3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethinylpyrazol;
3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethoxyfenyl)-4-ethinylpyrazol;
3- kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylsulfenylfenyl)-4ethinylpyrazol;
4- (2-brom-l,2-dichlorethenyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4trifluormethoxyfenyl)pyrazol;
9· ····
3- kyano-l- (2,6-dichlor-4-trif luormethoxyf enyl) -4-tribromethenylpyrazol;
4- (2,2i-dibromethenyl) -3-kyano-l- (2,6-dichlor-4-trifluormethylf enyl )pyrazol ;
3-kyano-4-(2,2-dichlorethenyl)-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylf enyl) pyrazol;
3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(2,2-difluorethenyl)pyrazol;
3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-tribromethenylpyrazol;
3- kyano-l- (2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl) -4-trichlorethenylpyrazol;
4- (2-brom-l,2-dichlorethenyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4trifluormethylfenyl)pyrazol;
4- (2-chlor-l,2-dibromethenyl)-3-kyano-l-(2, 6-dichlor-4trifluormethylfenyl)pyrazol;
3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(1-methyl-
2.2- dibromethenyl)pyrazol;
3- kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(1-methyl-
2.2- difluorethenyl)pyrazol;
1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethinyl-3-trifluormethylpyrazol;
4- (2-brom-l,2-dichlorethenyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylf enyl )-3-trifluormethylpyrazol;
1- (2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethinyl-3-methylpyrazol a jejich soli.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center, a mohou se tedy vyskytovat ve formě dvou nebo více stereoisomerických forem. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny individuální stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a směsi těchto stereoisomerů.
·· ···«
Diastereomery je možno od sebe oddělovat za použití obvyklých postupů, například frakční krystalizace, chromatograf ie nebo vysokotlaké kapalinové chromatografie stereoisomerické směsi sloučeniny obecného vzorce I nebo její vhodné soli nebo derivátu. Jednotlivé enantiomery sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravovat z odpovídajícího opticky čistého meziproduktu, nebo štěpením, jako vysokotlakou kapalinovou chromátografií odpovídajícího racemátu za použití vhodného chirálního nosiče nebo frakční krystalizací diastereomerických solí vznikajících reakcí odpovídajícího racemátu s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo bází.
Předmětem vynálezu jsou dále způsoby výroby sloučenin podle vynálezu. Tyto způsoby jsou popsány dále a ilustrovány v příkladech provedení vynálezu.
Postup 1
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II (C=CR7), se vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce V
(V) kde R1 a R3 až R6 mají výše uvedený význam a R2A představuje atom bromu nebo jodu nebo trifluormethylsulfonátovou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce HC=CR7, kde R7 má výše uvedený význam. Tato reakce se přednostně provádí za přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia, napři·· 4444
« 4 44 «·
44 4 4 · · • · 4 4 44
4 · 44 4 4 4 · 4 4 4 • 4* 444 44 44 klad chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého [PdCl2(PPh3)2J a jodidu měďného.
Alternativně je možno předem připravit odpovídající alkinylkuprátový derivát ze sloučeniny obecného vzorce HC^cr7 a nechat ho reagovat se sloučeninou obecného vzorce V uvedeného výše. Reakce se přednostně provádí v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například triethylaminu a/nebo dimethylformamidu (DMF)).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 přestavuje skupinu C=CR7, je možno převádět navzájem mezi sebou. Tak je například sloučeniny, kde R7 představuje trialkylsilylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, působením báze, jako uhličitanu draselného, v rozpouštědle, jako methanolu, možno převést na sloučeniny, kde R7 představuje atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce V, kde R2A představuje atom jodu nebo bromu je možno připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce V, kde R2A představuje atom vodíku, reakcí s jodačním nebo bromačním činidlem, jako je N-(jod nebo brom)sukcinimid.
Sloučeniny obecného vzorce V, kde R2A představuje atom vodíku, jsou dostupné na trhu, nebo je možno je připravit obvyklými postupy nebo jejich vhodnými modifikacemi .
Postup 2
Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce III, spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce V, kde R2A představuje atom jodu, nechá reagovat s vhodnou vinylovou sloučeninou, jako vinyl·· 44 44
• · 4444
4 ·· 4 4 44 • · 4 ·44 • 4 4 44 · 44 • · 4 44
4 444 44·· (trialkyl)ciničitou sloučeninou, popřípadě za přítomnosti katalytického množství sloučeniny palladia, a je-li to nezbytné, se získaná sloučenina následně halogenuje. Reakce se přednostně provádí za přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia, například tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) nebo octanu palladnatého. V přednostním provedení se reakce provádí v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na průběh reakce (například triethylaminu nebo dimethylformamidu) při teplotě 75°C nebo teplotách blízkých. Halogenaci je možno provádět za použití obvyklých postupů.
Postup 3
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce IV se připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce V uvedeného výše, kde R2A představuje atom vodíku, nechá reagovat s cyklohexanonem. Reakce se přednostně provádí v organické kyselině (například kyselině octové) při teplotě 120°C nebo teplotách blízkých.
Sloučeniny obecného vzorce V, kde R1 představuje skupinu CN, N02, CHO, alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu; R2A představuje atom vodíku; R3 představuje skupinu NH2, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu S(O)n(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž alkylová část je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu; a R4 až R6 mají výše uvedený význam, jsou známé, nebo je možno je připravovat známými postupy.
Postup 4
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové •4 4444
4 4
4 4
části, se připravují reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu CN, s bází za přítomnosti příslušného alkoholu. Jako vhodné báze je možno uvést uhličitan draselný a hydroxid draselný. Reakci je možno provádět při teplotě místnosti nebo teplotách jí blízkých.
Postup 5
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 přestavuje atom halogenu, se připravují reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu NH2, s alkylnitritem, jako n-butylnitritem a vhodným zdrojem halogenidu. Jako vhodný zdroj halogenidu je možno uvést bromoform. Reakce se přednostně provádí v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například acetonitrilu), při teplotě asi 70°C.
Postup 6
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje atom vodíku, se připravují reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu NH2, s alkylnitritem, jako terč.butylnitritem. Reakce se přednostně provádí v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například tetrahydrofuranu), při teplotě zpětného toku rozpouštědla.
Postup 7
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje Npyrrolylskupinu, se připravují reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu NH2, s
2,5-dialkoxytetrahydrofuranem, jako 2,5-dimethoxytetrahydrofuranem, za přítomnosti kyseliny. Reakce se přednostně φ φ φ · · φ • · φ • · · φ ♦ φ
♦ φ φφ ♦· • Φ Φ· φ φ « φ • · · · ·· • φ · ·· φ φ φ • · φ · ·
ΦΦΦ φφφ φφ φφ provádí za použití organické kyseliny, jako kyseliny octové, při zvýšené teplotě, jako teplotě zpětného toku kyseliny octové.
Postup 8
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu S(0)n(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž alkylová část je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, se připravují reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu NH2, s alkylnitritem, jako n-butylnitritem a di(alkyl)disulfidem s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, kde R3 představuje S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž alkylová část je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, oxiduje. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu S(O)n(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž alkylová část je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu a n představuje číslo 1 nebo 2, je možno vyrábět oxidací sloučenin obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu S(O)n(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž alkylová část je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu a n představuje číslo 0 nebo 1. Reakce se přednostně provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu NH2, zahřívá s disulfidovou sloučeninou ve vhodném rozouštědle, které nemá nepříznivý vliv na průběh reakce (například acetonitrilu), na zvýšenou teplotu, k reakční směsi se přidá alkylnitrit a v zahřívání se pokračuje. Oxidace sulfidu (nebo sulfoxidu) se provádí obvyklými postupy, například za použití peroxotrifluoroctové kyseliny.
• · · · · ·
• · · · ·· • · ♦· ·· w · • · ·· «· • · ♦ «·«· · • · 9 ·· ·· · 9 99 9 99 9
Postup 9
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce III, kde R9 a R10 představují vždy atom halogenu, se připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce V, kde R1 a R3 až R6 mají výše uvedený význam a R2A představuje skupinu COR8, s tri(alkyl nebo aryl)substituovaným fosfinem a tetrahalogenmethanem. Jako trisubstituovanému fosfinu se dává přednost trifenylfosfinu.
Sloučeniny obecného vzorce V, kde R2A představuje skupinu CO(alkyl), jejíž alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, je možno připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu C(alkyl)=CH2, jejíž alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, reakcí s oxidačním systémem, jako je N-methylmorfolinoxid/ oxid osmičelý (katalyzátor)/jodistan sodný. Alternativně je sloučeniny obecného vzorce V, kde R2A představuje skupinu CO(CH2(alkyl)), jejíž alkylová část obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, možno připravovat z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II, kde R7 představuje alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, hydratací, například reakcí s hemihydrátem toluensulfonové kyseliny ve vlhkém acetonitrilu.
Postup 10
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku a jeden z R9 a R10 představuje atom halogenu a druhý skupinu CF3, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce ····
• 4 44 44 ·· ·· · · 4 · • 4 · · ·· • 4 · 4« 4 4 ·
V, kde R1 a R3 až R6 mají výše uvedený význam a R2A představuje skupinu CHO, se sloučeninou vzorce (halogen)3CCF3 za přítomnosti halogenidu zinečnatého, jako chloridu zinečnatého a halogenidu měďného, jako chloridu mědhého. Reakce se přednostně provádí za přítomnosti polárního rozpouštědla, jako N,N-dimethylformamidu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku a jeden z R9 a R10 představuje atom chloru, bromu nebo jodu a druhý skupinu C(C1, Br nebo I)3, je možno připravovat podobným postupem za použití reakčního činidla vzorce (Cl, Br nebo I)3CC(C1, Br nebo I)3· Méně reaktivní vazba C-halogen není přerušena a zbytek vzorce C(C1, Br nebo I)3, který tuto vazbu obsahuje, se přenese podobným postupem, jaký je uveden výše v souvislosti s přenosem zbytku CF3.
Sloučeniny obecného vzorce V, kde R2A představujeskupinu CHO je možno připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R2 představuje ethenylskupinu, reakcí s oxidačním systémem, jako je N-methylmorfolinoxid/ oxid osmičelý (katalyzátor)/jodistan sodný.
Postup 11
Sloučeninu obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V uvedeného výše, kde R2A představuje atom jodu, se sloučeninou R7-C=C-Sn, jako je sloučenina R7-C=C-Sn(alkyl)3. Reakce se přednostně provádí za přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia, například tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). V přednostním provedení reakce probíhá v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na průběh reakce (například dimethylformamidu), při teplotě asi 75°C.
Φ4 4444
-·Λ8
Postup 12
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II a R7 nepředstavuje atom vodíku, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II a R7 představuje atom vodíku, s reakčním činidlem schopným reagovat jako (R7)+ synthon, jako je R7Z, kde Z představuje vhodnou odstupující skupinu, jako chlor, brom, jod nebo alkylskupinu nebo arylsulfonátovou, popřípadě za přítomnosti báze. Reakce se přednostně provádí za použití sloučeniny R7I, například za přítomnosti jodidu mědného a palladnaté sloučeniny, jako je chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý, a báze, jako triethylaminu.
Postup 13
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II a R7 představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II a R7 představuje skupinu CN, s alkoholem s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě za přítomnosti báze. Jako báze vhodné pro tuto reakci je možno uvést uhličitan draselný a hydroxid draselný. Raekce se provádí při teplotě místnosti nebo teplotách jí blízkých.
Postup 14
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II a R7 představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, je možno připravovat tak, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II a R7 představuje skupinu CH2OH, za vzniku odpovídající φφ ···· φ · · φ φ ·
• Φ ·· ··
• Φ ΦΦ φ Φ • Φ
Φ • • Φ ΦΦ
Φ Φ • ΦΦΦ Φ Φ
Φ • • Φ Φ
φφ Φ • ΦΦ ΦΦ ΦΦ
kyseliny, která se následně esterifikuje alkoholem s 1 až 6 atomy uhlíku. Tento postup se účelně provádí za použití oxidu manganičitého/kyanidu draselného v alkoholu.
Postup 15
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu NH(alkanoyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu NH2, s acylačním činidlem, jako alkanoylchloridem, -bromidem nebo -jodidem s 1 až 6 atomy uhlíku. Tento postup se přednostně provádí za použití chloridu kyseliny a akceptoru kyseliny, jako pyridinu.
Postup 16
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu N(alkoxykarbonyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, je možno připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu NH2, s di(alkyl)dikarbonátem s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí. Tento postup se přednostně provádí za použití bázického systému, jako je triethylamin/4-dimethylaminopyridin (DMAP) v rozpouštědle, jako dimethylformamidu.
Postup 17
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu NH(alkoxykarbonyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu N(alkoxykarbonyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, s kyselinou. Tento postup se přednostně provádí za použití trifluoroctové kyseliny (TFA) v rozpouštědle, jako dichlormethanu.
Postup 18
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu N(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu NH2, s alkylačním činidlem, jako alkylchloridem, -bromidem nebo -jodidem s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně za použití alkyljodidu. Přednostně se tato reakce provádí za přítomnosti báze, jako hydridu sodného. Pro reakci se s výhodou použije rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 přestavuje derivatizovanou aminoskupinu, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu NH2, za použití obvyklých postupů, jako jsou postupy popsané výše.
Postup 19
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce III, kde některý nebo všechny ze zbytků R8, R9 a R10 představují atomy halogenu, se mohou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II, s halogenem, popřípadě za přítomnosti báze. Jako příklad lze uvést reakci alkinu, kde R7 před- stavuje atom vodíků, s butyllithiem a následně se zdrojem halogenu, s výhodou v etherovém rozpouštědle, za vzniku sloučeniny, kde R8, R9 a R10 představuje každý atom halogenu. Reakcí alkinu s jakoukoliv skupinou R7 se zdrojem halogenu (například molekulárním chlorem, bromem nebo jodem) se získá 1,2-dihalogenovaná sloučenina.
• · · ·
Postup 20
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce V, kde R2A představuje atom jodu, se sloučeninou obecného vzorce HCsC-R7, za přítomnosti butyllithia, chloridu zinečnatého a sloučeniny palladia. Tato reakce se přednostně provádí za přítomnosti vhodné báze, jako triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, jako dimethylformamidu. V přednostním provedení se alkin rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, vzniklý roztok se za snížené teploty smísí s butyllithiem a ke vzniklé směsi se přidá chlorid zinečnatý v rozpouštědle. Poté se reakční směs nechá zahřát na teplotu místnosti, poté přednostně znovu ochladí a přidá se k ní složka palladia, jako chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý, spolu se sloučeninou obecného vzorce V, kde R2A představuje atom jodu. Poté se s výhodou zvýší reakční teplota, například na teplotu zpětného toku rozpouštědla.
Postup 21
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II, kde R7 představuje atom halogenu, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku a R9 a R10 představuje každý atom halogenu, s bází, jako 1,8-diazabicyklo[5.4.0Jundec7-enem (DBU).
Postup 22
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku, fenylskupinu nebo alkylskupinu, je možno připravovat reakcí
• ·
22·-
sloučenin obecného vzorce V, kde R2A představuje skupinu COR8 se sloučeninou R9R10C=Ti. Jako příklad sloučeniny R9R10C=Ti je možno uvést μ-chlor-μ-methylen[bis(cyklopentadienyl)titanium]dimethylaluminium (reakční činidlo Tebbe). V přednostním provedení se sloučenina obecného vzorce V, kde R2A představuje skupinu COR8, rozpustí v inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu (THF), vzniklý roztok se ochladí pod inertní atmosférou, poté se k němu přidá titaniumkarbenová sloučenina a výsledná směs se nechá zahřát.
Postup 23
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce V, kde R2A představuje skupinu CHO, se sloučeninou R9R10CHfosfonium (Wittigovou reakcí), sloučeninou R9R10CH-silyl (Petersonovou olefinací) nebo sloučeninou R9R10CH-fosfonát (Horner-Emmonsovou reakcí nebo Wadsworth-Emmonsovou reakcí) za přítomnosti báze. Tato reakční činidla jsou dostupná na trhu nebo je lze vyrobit obvyklými postupy.
Postup 24
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce III, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce V, kde R2A představuje atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce R8COCHR9R10. Tato reakce se přednostně provádí v organické kyselině (například kyselině octové), přednostně při zvýšené teplotě, jako je teplota asi 120°C.
Postup 25
Je-li to žádoucí nebo nezbytné, je sloučeniny obecného vzorce I možno převádět na jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli. Farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli sloučenin obecného vzorce I je možno snadno získat tak, že se smísí roztok sloučeniny obecného vzorce I s roztokem požadované kyseliny nebo báze, podle toho, jak je to vhodné. Vzniklou sůl je možno vysrážet z roztoku a shromáždit filtrací nebo ji získat jiným postupem, jako odpařením rozpouštědla.
Sloučeniny podle vynálezu jsou dostupné buď za použití metod popsaných v tomto popisu či příkladech provedení, nebo je možno je připravovat obvyklými postupy známými odborníkům v tomto oboru či vhodnou modifikaci těchto postupů.
Sloučeniny podle vynálezu je možno oddělovat a čistit obvyklými postupy. Odborníku v tomto oboru je zřejmé, že citlivé funkční skupiny mohou během syntézy sloučenin podle vynálezu vyžadovat ochranu. Zavádění a odstraňování funkčních skupin se provádí obvyklými postupy, které jsou například popsány v publikaci Protectiv Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons lne., 1991.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné, jelikož vykazují parasiticidní účinnost při aplikaci u člověku, zvířat a rostlin. Tyto sloučeniny jsou užitečné zejména při potlačování ektoparazitů.
V souvislosti s aplikací u člověka je předmětem vynálezu • · • · · ·
a) farmaceutický prostředek zahrnující sloučeninu podle vynálezu ve směsi s farmaceuticky vhodným adjuvantem, ředidlem nebo nosičem, které mohou být uzpůsobeny pro topické podávání;
b) sloučenina podle vynálezu pro použití jako léčivo; a
c) použití sloučeniny podle vynálezu pro výrobu parasiticidního léčiva.
V tomto kontextu se vynález také týká způsobu léčby parasitárního zamoření pacienta, při němž se pacientu podává účinné množství sloučeniny podle vynálezu.
Při aplikaci u zvířat je sloučeniny podle vynálezu možno podávat samotné nebo ve formě prostředků přizpůsobených konkrétně zvolené aplikaci, druhu hostitelského zvířete, které má být léčeno a parazitu, který má být potlačován. Tyto sloučeniny lze podávat orálně ve formě kapsle, bolu, tablety nebo kapalného prostředku pro nucené podávání léčiva zvířatům (drench), nebo ve formě přípravků pour-on nebo spot-on. Také je možno je podávat injekčně (například subkutánně, intramuskuárně nebo intravenosně). Pro podávání je možno použít také implantátů nebo máčecích kapalin nebo sprejů či poprašů nebo šampónů.
Takové prostředky je možno vyrábět kovenčními postupy v souladu se standardní farmaceutickou a veterinární praxí. Kapsle, boly nebo tablety je možno vyrábět smícháním účinné přísady s vhodným jemně rozděleným ředidlem nebo nosičem, které přídavně obsahují desintegrační činidlo a/nebo pojivo, jako je škrob, laktosa, mastek nebo stearan hořečnatý. Kapalné prostředky pro nucené orální podávání zvířatům se připravují rozpuštěním nebo suspendováním účinné • · • · · ·
- 25 — složky ve vhodném médiu. Injekční prostředky je možno připravovat ve formě sterilního roztoku, jenž může obsahovat jiné látky, například sůl nebo glukosu v množství dostatečném pro isotonizaci roztoku s krví. Jako vhodné kapalné nosiče je možno uvést rostlinné oleje, jako sesamový olej apod., glyceridy, jako glyceryltriacetát apod., estery, jako benzylbenzoát, isopropylmyristát a propylenglykolové deriváty mastných kyselin apod., jakož i organická rozpouštědla, jako pyrrolidon, glycerolformal apod. Kapalné prostředky se připravují rozpuštěním nebo suspendováním účinné složky v kapalném nosiči tak, že konečný prostředek bude obsahovat 0,5 až 60 % hmotnostních účinné složky. Pevné přípravky se připravují postupy dobře známými v tomto oboru.
Obsah účinné sloučeniny v takových prostředcích bude kolísat v závislosti na druhu ošetřovaného hostitelského živočicha, závažnosti a typu zamoření a tělesné hmotnosti hostitele. Pro parenterální, topickou a orální aplikaci leží typická dávka účinné složky v rozmezí od 0,1 až 50 mg, přednostně 1 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti živočicha,
Sloučeniny podle vynálezu lze alternativně podávat zvířatům ve formě krmivá a pro tyto účely se mohou vyrábět koncentrované krmivové přísady nebo premixy, které se před aplikací mísí s normálním krmivém.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při potlačování škůdců z třídy členovců, rostlinných nemátodů, červů nebo prvoků. Sloučenin podle vynálezu se může konkrétně používat na poli veterinární medicíny a chovu hospodářských zvířat a při udržování veřejného zdraví, proti členovcům, červům a prvokům, kteří jsou vnitřními nebo vnějšími parazity na obratlovcích, zejména teplokrevných obratlovcích, například člověku a domácích zvířatech, jako hovězím
dobytku, ovcích, kozách, koních, vepřích, drůbeži, psech, kočkách a rybách. Takovými parazity jsou například příslušníci řádu Acarina, včetně klíšťat (například Ixodes spp., Boophilus spp. jako Boophilus microplus, Amblyomma spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., jako Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphysalis spp., Dermacentor spp, Ornithodorus spp. (jako Ornithodorus moubata) a roztoči (například Damalinia spp., Dermahyssus gallinae, Sarcoptes spp., jako Sardoptes scabiei, Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., Eutrombicula spp.); Diptera (například Aedes spp., Anopheles spp., Musea spp., Hypoderma spp., Gastrophilus spp., Simulium spp); Hemiptera (například Triatoma spp.); Phthiraptera (například Damalinia spp., Linoqnathus spp.), Siphonaptera (například Ctenocephalides spp.); Dictyoptera (například Periplaneta spp., Blatella spp.); Hymenoptera (například Monomorium pharaonis). Sloučenin podle vynálezu je dále možno používat při léčbě infekcí gastrointestinálního traktu vyvolaných skupinou parazitických červů označovanou názvem nematodi, například z čeledi Trichostrongylidae, Nippostronylus brasiliensis, Trichinella spiralis, Haemonchus contortus, Trichostronylus colubriformis, Nematodirus battus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Cooperia spp. a Hymenolepis nana, při potlačování a léčbě chorob vyvolaných prvoky, například Eimeria spp, jako Eimeria tenella, Eimeria acervulina, Eimeria brunetti, Eimeria maxima, Eimeria necatrix, Eimeria bovis, Eimeria zuerni a Eimeria ovinoidalis; Trypanosoma cruzi, Leishmania spp., Plasmodium spp., Babesia spp., Trichomonadidae spp. Histomonas spp., Giardia spp., Toxoplasma spp., Entamoeba histolytica a Theileria spp; při ochraně skladovaných produktů, například obilnin, včetně zrní a mouky, podzemnice olejně, potravy pro zvířata, dřeva a domácích potřeb, jako koberců a látek, před napadením členovci, zejména brouky, včetně nosatců, moly a roztoči, jako je například Ephestia spp. (zavíječ), Anthrenus spp., ···««· φ φ ·· φφ φφ φ φφ φφ Φ ΦΦΦ φφφ φ φ ΦΦΦΦ φφ φφ φ φφφφφφ· • · · · φ · φφφ — 2*7 *· ··· ♦·· ·· ♦·
Tribolium spp. (potemník), Sitophilus spp. (pilous) a Acarus spp. (roztoči), při potlačování švábů, mravenců, termitů a podobných škodlivých členovců, kteří zamořují obytné a průmyslové budovy a při potlačování komářích larev ve vodních tocích, studnách, nádržích nebo jiných tekoucích nebo stojatých vodách; pro ošetření základů, konstrukce a země při prevenci napadení budov terminy, například Reticulitermes spp., Heterotermes spp., Coptoterms spp.;
v zemědělství, proti dospělcům, larvám a vajíčkům Lepidoptera (motýli a noční motýli), například Heliothis spp., jako Heliothis virescens, Heliothis armioera a Heliothis zea, Spodoptera spp., jako S. exempta, S. littoralis, S. eridania, Mamestra configurata; Earias spp., například E. insulana, Pectinophora spp., například Pectinophora gossypiella, Ostrinia spp., jako 0. nubilalis, Trichoplusia ni, Pieris spp., Laphyqma spp., Agrotis a Amathes spp., Wiseana spp., Chilo spp., Tryporyza spp. a Diatraea spp., Sparganothis pilerriana, Cydia pomonella, Archips spp., Plutella xylostella; proti dospělcům a larvám Coleoptera, například Hypothenemus hampei, Hylesinus spp., Anthonomus grandis, Acalymma spp., Lema spp., Psylliodes spp., Leptinotarsa decemlineata, Diabrotica spp., Gonocephalum spp., Agriotes spp., Dermolepida a Heteronychus spp., Phaedon cochleariae, Lissorhoptrus orizophilus, Melioethes spp., Ceutorhynchus spp., Rhynchophorus a Cosmopolites spp.; proti Hemiptera, například Psylla spp., Bemisia spp., Trialeurodes spp., Aphis spp., Myzus spp., Megoura viciae, Phylloxera spp., Adelges spp., Phorodon humuli, Aeneolamia spp., Nephotettix spp., Empoasca spp., Milaparvata spp., Perkinsiella spp., Pyrilla spp., Aonidiella spp., Coccus spp., Pseucoccus spp., Helopeltis spp., Lygus spp., Dysdercus spp., Oxycarenus spp., Nezara spp.; Hymenoptera, například Athalia spp. a Cephus spp., Atta spp.; Diptera, například Hylemyia spp., Atherigona spp. a Chlorops spp., Phytomyza spp., Ceratitis spp.;
• ·
• ·· ·· ·· · · · · • · · · · • · ·· · · · • · · · • ··· 99 9 9
Thysanoptera, jako Thrips tabaci; Orthoptera, jako Locusta a Schistocerca spp. a cvrčci, například Gryllus spp. a Acheta spp.; Collembola, například Sminthurus spp.
a Onychiurus spp., Isoptera, například Odontotermes spp., Dermaptera, například Forficula spp. a rovněž jiným zemědělsky významným členovcům, jako Acari (roztoči), jako Tetranychus spp., Panonychus spp. a Bryobia spp., Eriophyes spp., Polyphacotarsonemus spp.; Blaniulus spp., Scutigerella spp., Oniscus spp. a Triops spp.; nematodům, kteří napadají rostliny a stromy důležité v zemědělství, lesnictví a zahradnictví buď přímo, nebo rozšiřováním bakteriálních, virových, mykoplasmatických nebo fungálních chorob rostlin, hádatkům jako Meliodogyne spp. (například M. incognita), hálkotvorným nematodům, jako Globodera spp. (například G. rostochiensis); Heterodera spp. (například H. avenae); Radopholus spp. (například R. similis); nematodům, jako Pratylenchus spp. (např. P. pratensis); Belonoliamus spp. (např. B. gracilis); Tylenchulus spp. (např. T. semipenetrans); Rotylenchulus spp. (např. R. reniformis); Rotylenchus spp. (například R. robustus); Helicotylenchus spp. (například H. multicinctus); Hemicycliophora spp. (například H. gracilis); Criconemoides spp. (například C. similis); Trichodorus spp. (například T. primitivus); Xiphinema spp. (například X. diversicaudatum), Longidorus spp. (například L. elongatus); Hoplolaimus spp. (například
H. coronatus); Aphelenchoides spp. (např. A. ritzemabosi, A. Besseyi); hádatkům napadající lodyhy a cibule, jako Ditylenchus spp. (například D. dipsaci).
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž užitečné při potlačování arthropodů nebo nematodů škodících rostlinám. Účinná sloučenina se obecně aplikuje na místo, na němž má dosáhnout potlačení zamoření arthropody nebo nematody, v množství 0,1 až 25 kg účinné sloučeniny/ha ošetřovaného místa. Za ideálních podmínek, v závislosti na škůdci, ·· ♦· • · · · • · · · • · ·
který má být potlačován, může i nižší dávka poskytnout vhodnou ochranu. Oproti tomu, nepříznivé povětrnostní podmínky, resistence škůdce a jiné faktory mohou vyvolat potřebu použít účinné složky ve vyšších dávkách. Při aplikaci na list je možno použít dávkování 1 až 1000 g/ha.
Při potlačování půdních škůdců se přípravek obsahující účinnou sloučeninu obvyklým postupem rovnoměrně distribuuje na oblast, která má být ošetřena. Aplikace se obecně, je-li to žádoucí, provádí na pole nebo oblast, kde plodiny rostou, nebo v těsné blízkosti semen nebo rostlin, které mají být chráněny před napadením. Účinná složka může být do půdy vymývána tak, že se oblast postřikuje vodou nebo se vymývání může ponechat na přirozeném účinku deště. V průběhu nebo po aplikaci je prostředky, pokud je to žádoucí, možno v půdě distribuovat mechanicky, například oráním nebo vláčením. Prostředky je možno aplikovat před výsadbou, při výsadbě, po výsadbě, ale před vyhnáním výhonů, nebo po něm.
Sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat v pevných nebo kapalných prostředcích na půdu především za účelem potlačení nematodů, kteří jsou v ní usazeni, ale také na list, především za účelem potlačení nematodů, kteří napadají vzdušné části rostlin (například Aphelenchoides spp. a Ditylenchus spp. uvedené výše).
Sloučeniny podle vynálezu jsou cennými při potlačování škůdců, kteří ožírají části vzdálené od místa aplikace. Tak je například hmyz ožírající listy zabíjen účinkem sloučenin aplikovaných na kořeny. Kromě toho mohou sloučeniny podle vynálezu snižovat napadení rostlin v důsledku protiožerových a repelentních účinků.
Sloučeniny podle vynálezu jsou hodnodné při ochraně polních plodin, píce, plodin na plantážích, ve sklenících, v
sadech a na vinicích nebo okrasných rostlin a dřevin na plantážích či lesních dřevin, jako jsou například obilniny (jako kukuřice, pšenice, rýže a čirok), bavlník, tabák, zelenina a saláty (jako jsou fazole, brukve, dýně, locika, cibule, rajčata a papriky), polních plodin (jako brambor, cukrovky, podzemnice olejně, sóji, řepky), cukrové třtiny, kosných luk a pícnin (jako je kukuřice, čirok a tolice vojtěška), plantáží (jako čajovníkových, kávovníkových, banánovníkových, olejových palem, kokosových palem, kaučukovníkových a koření), sadů a hájů (jako peckovin a jádrového ovoce, citrusů, kiwi, avokáda, manga, oliv a vlašských ořechů), vinic, okrasných rostlin, květin a keřů ve sklenících, na zahradách a v parcích, lesních stromů (jak opadavých, tak i stálezelených) v lesích, na plantážích a školkách.
Tyto sloučeniny jsou rovněž cenné při ochraně dřeva (stojícího, poraženého, upraveného, skladovaného nebo stavebního) před napadením pilatkami (například Urocerus) nebo brouky (jako jsou například bělokazovití, Platypodidae, hrbohlavovití, Bostrychidae, tesaříkovití a červotoči) nebo termity, například Reticulitermes spp., Heterotermes spp. a Coptotermes spp.
Sloučeniny je možno aplikovat při ochraně skladovaných produktů, jako zrnin, ovoce, ořechů, koření a tabáku, ať již celých, mletých nebo vmíšených do produktů, před napadením moly, brouky a roztoči. Za použití těchto sloučenin je také možno chránit skladované živočišné produkty, jako kůži, srst, vlnu a peří, v přírodní nebo zpracované formě (například jako koberce nebo textil) před napadením moly a brouky, a rovněž maso a ryby před napadením brouky, roztoči a mouchami.
Sloučeniny podle vynálezu jsou cennými činidly při potlačování členovců, červů nebo prvoků, kteří způsobují poranění lidem nebo domácím zvířatům (které jsou například uvedeny výše) nebo rozšiřují choroby, nebo slouží jako přenašeči chorob lidí nebo domácích zvířat, zejména při potlačování klíštat, roztočů, vší, blech, mušek a bodavých a obtížných much a much vyvolávající zamoření larvami. Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště užitečné při potlačování členovců, červů a prvoků, kteří jsou přítomni v domácích hostitelských zvířatech nebo kteří se živí v jejich kůži nebo na jejím povrchu nebo sají jejich krev. Pro tento účel je sloučeniny podle vynálezu možno podávat orálně, parenterálně, perkutánně nebo topicky.
Kokcidiosa, choroba, kterou způsobuje infekce parasitickými prvoky rodu Eimeria, je důležitou potenciální příčinou ekonomických ztrát domácích zvířat a ptáků, zejména chovaných za intensivních podmínek. Tato choroba může postihnout hovězí dobytek, ovce, vepře a králíky, ale zvláště významná je u drůbeže, zejména kuřat.
Tato choroba drůbeže se obecně šíří tak, že se ptáci nakazí infekčními organismy z trusu na kontaminovaném stelivu nebo půdě nebo prostřednictvím potravy nebo picí vody. Choroba se manifestuje hemorhagií, akumulací krve ve slepém střevě, pronikáním krve do trusu, slabostí a zažívacími poruchami. Choroba často vyústí ve smrt zvířete, ale i u drůbeže, která přežije těžkou infekci, je následkem infekce jejich tržní hodnota podstatně snížena.
Podávání malého množství sloučeniny podle vynálezu, přednostně v kombinaci s krmivém pro drůbež, účinně zabrání nebo do značné míry sníží výskyt kokcidiosy. Sloučeniny jsou účinné jak proti cékální formě (vyvolané E. tenella), tak »· ····
• 9·· • 9 9· •· ·· • ··· 9·
9·
99·♦ proti intestinálním formám (zpravidla vyvolaným E. acervulina, E. brunetti, E. maxima a E. necatrix).
Sloučeniny podle vynálezu také vykazují inhibiční účinek na oocysty tím, že do značně snižují jejich počet nebo sporulaci.
Podle dalšího aspektu je tedy předmětem vynálezu veterinární parasiticidní prostředek, který obsahuje sloučeninu podle vynálezu ve směsi s kompatibilním adjuvantem, ředidlem nebo nosičem. Přednostně je tento prostředek uzpůsoben pro topické podávání.
Předmětem vynálezu je dále sloučenina podle vynálezu pro použití jako parasiticid.
Vynález se dále týká způsobu léčeni parazitárního zamoření na místě, který zahrnuje ošetření zamořeného místa účinným množstvím sloučeniny podle vynálezu. Přednostně je tímto místem kůže nebo kožich zvířat, nebo rostlina nebo semono nebo oblast obklopující rostlinu nebo semeno.
Předmětem vynálezu je dále způsob potlačování nebo usmrcování parasitů, při němž se takovému parasitu podá nebo se na jeho místo aplikuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo prostředku popsaného výše.
Pod pojmem léčení či ošetření se rozumí také prevence a úleva od symptomů parasitárního zamoření.
Zkouška insekticidní účinnosti
Dospělci mouchy Stomoxys calcitrans se shromáždí a anestetizují oxidem uhličitým. Přímo na thorax mouchy se aplikuje 1 μΐ acetonového roztoku zkoušené sloučeniny.
• · • ·
Mouchy se poté umístí do 50ml zkumavky zakryté vlhkou gázou, aby se vzpamatovaly z působení oxidu uhličitého. V případě negativní kontroly se na mouchy nanese 1 μΐ acetonu. Mortalita se vyhodnocuje 24 hodin po aplikaci.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
V těchto příkladech bylo pro stanovení teplot tání použito Gallenkampova bodotávku a teploty tání nejsou korigovány. Údaje nukleární magnetické resonance byly získány za použití zařízení Bruker AC300 nebo AM300. Hmotnostní spektra byla získána na zařízení Finnigan Met. TSQ 7000 nebo Fisons Instruments Trio 1000 - citované vypočtené a nalezené ionty se vztahují k isotopu sloučeniny o nejnižší hmotnosti.
Příklady provedení vynálezu
Příklad Al (ilustrativní)
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4jodpyrazol
K míchanému roztoku 5-amlno-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)pyrazolu (5,0 g sloučeniny z referenčního příkladu 1 z EP 295 117A1) v acetonitrilu (60 ml) se při teplotě místnosti po částech během pěti minut přidá N-jodsukcinimid (3,52 g). V míchání se pokračuje 1 hodinu a vzniklá směs se odpaří do sucha. Získá se surový produkt (8,2 g), který ještě obsahuje sukcinimid. Tohoto surového produktu se použije bez dalšího přečištění. Alternativně, je-li to žádoucí, se tento produkt přečistí tak, že se surový produkt rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Žlutý pevný zbytek se trituruje s hexanem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 213°C (za rozkladu).
Příklad A2
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4trimethylsilylethinylpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)-4-jodpyrazolu (6,96 g surového produktu z příkladu Al) v triethylaminu (30 ml) a dimethylformamidu (6 ml) se při teplotě místnosti přidá trimethylsilylacetylen (3 ml), jodid mědný (150 mg) a chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (300 mg). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 50 až 60°C, načež se k ní přidá trimethylsilylacetylen (0,3 ml) a v míchání a zahřívání se pokračuje • · · · • · ·
- *3íf %.·
dalších 30 minut. Reakční směs se ochladí a zředí vodou (250 ml). Vodná směs se extrahuje etherem (250 ml). Organická vrstva se oddělí (pomocí přídavku vodného roztoku chloridu sodného) a vodná vrstva se reextrahuje etherem (250 ml). Spojené etherové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se surový produkt ve formě pryskyřice (4,67
g). Tato pryskyřice se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla a překrystalováním ze směsi etheru a hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 181 až 182’C.
1H NMR (CDC13): δ 0,2 (S, 9H), 4,1 (brs, 2H), 7,7 (s, 2H) MS (thermospray): M/Z [M+NH4] 434,2; C16H13Cl2F3N4Si+NH4 vypočteno: 434,0
Příklad A3
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4ethinylpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)-4-trimethylsilylethinylpyrazolu (2,0 g, surový produkt z příkladu A2) v methanolu (30 ml) se přidá uhličitan draselný (1 g). Po 10 minutách při teplotě místnosti se reakční směs rozdělí mezi ether (100 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla, a poté překrystalováním z etheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 215 až 216°C.
1H NMR (CDC13): δ 3,49 (s, 1H), 4,2 (brs, 2H), 7,8 (s, 2H) MS (thermospray): M/Z [M+NH4] 362,4; C13H5C12F3N4 + NH4 vypočteno 362,0 • · · · · · • · · · · · · · · ·· · · · ······
Příklad A4
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4(prop-l-inyl)pyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-
4- trifluormethylfenyl)-4-jodpyrazolu (0,904 g sloučeniny z příkladu Al) v dimethylformamidu (2 ml) a triethylaminu (10 ml) umístěnému v bombě z nerezové oceli se přidá jodid měďný (60 mg) a chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (120 mg). Reakční nádoba se ochladí na -78°C a v nádobě se zkondenzuje propin (2 g). Nádoba se uzavře a poté 18 hodin zahřívá na
70°C a 2 dny nechá stát při teplotě místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi ether a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 226 až 228°C.
^H NMR (CDC13): δ 2,2 (s, 3H), 4,19 (brs, 2H) , 7,78 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+H] 358,9; C14H7Č12F3N4+H vypočteno: 359,0
Příklad A5
5- Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4- (3-methylbut-l-inyl)pyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)-4-jodpyrazolu (447 mg sloučeniny z příkladu Al) v triethylaminu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá 3-methylbut-l-in (0,5 ml), jodid měďný (15 mg) a chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (30 mg). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 70°C a rozdělí mezi ether (100 • · · • · · ♦ · · ·
- *3ff S.* • · · · • · · · ·· · · · ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 210 až 212°C.
XH NMR (CDC13): δ 1,3 (d, 6H), 2,83 (h, IH), 4,0 (brs, 2H), 7,78 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 387,0; C16H1:lC12F3N4+H vypočteno 387,0
Příklad A6
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4- (3-hydroxyprop-l-inyl)pyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)-4-jodpyrazolu (200 mg sloučeniny z příkladu AI) v triethylaminu (2 ml) a dimethylformamidu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá propargylalkohol (0,2 ml), jodid měďný (10 mg) a chlorid bis(trifenylfosfin)~ palladnatý (20 mg). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 70°C a poté rozdělí mezi ether (10 ml) a vodu (10 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi etheru a dichlormethanu v poměru 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 237 až 239°C. XH NMR (DMSO-dg): δ 4,32 (d, 2H), 5,3 (t, IH), 6,58 (brs, IH), 8,28 (S, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 391,8; C14H7C12F3N4O+NH4 vypočteno: 392,0
Příklad A7
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifuormethylfenyl)-4(4-hydroxybut-1-iny1)pyra zol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-
4- trifluormethylfenyl)-4-jodpyrazolu (447 mg sloučeniny z příkladu Al) v triethylaminu (20 ml) a dimethylformamidu (2 ml) se při teplotě místnosti přidá 3-butin-2-ol (0,5 ml), jodid měďný (15 mg) a chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (30 mg). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 70°C a poté rozdělí mezi ether (10 ml) a vodu (10 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití etheru, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 215 až 216°C. 1H NMR (CDC13): δ 2,72 (t, 2H), 3,49 (m, IH), 3,87 (m, 2H), 4,1 (brs, IH), 7,8 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 406,4; C15H9C12F3N4O+NH4 vypočteno 406,0
Příklad A8
5- Amino“3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4- methoxykarbonylethinylpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)-4-(3-hydroxyprop-l-inyl)pyrazolu (250 mg, sloučenina z příkladu A6) v etheru (10 ml) se přidá oxid manganičitý (1 g). Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, přidá se k ní methanol (2 ml) a kyanid draselný (250 mg) a v míchání se pokračuje 15 minut. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se přečistí chromátorafií na silikagelu za použití dichlormetha• · · · · · • · · · · · · · · · · • · · · · · « ·· * · · · ♦ ·«····· — •qtt* ^- · · · ··· ·<* ·· ··· ··· ·· ·· nu, jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 201 až 202°C. XH NMR (CDC13): 8 3,82 (s, 3H), 4,6 (brs, 2H), 7,81 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 420,5; C15H7C12F3N4O2+NH4 vypočteno: 420,0
Příklad A9
5-Amino-3-kyano“l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4fenylethinyl)pyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)-4-jodpyrazol (250 mg, sloučenina z příkladu Al) v dimethylformamidu (2 ml) se při teplotě místnosti přidá 2-fenylethinyltri-n-butylcín (0,6 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (30 mg). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 75°C, poté nechá stát přes noc při teplotě místnosti a rozdělí mezi ether a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití nejprve směsi hexanu a dichloremthanu v poměru 1:1a poté dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté amorfní pevné látky o teplotě tání 265 až 267°C.
XH NMR (CDC13): 8 4,21 (brs, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,8 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 420,8; CigHgCl2F3N4+H vypočteno 421,0
Příklad A10
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4(thien-2-ylethinylJpyrazol ·· ···· • · * · · ·· · · · · • · · « · · · ·* • · · · · ···»···
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)-4-ethinylpyrazolu (200 mg, sloučenina z příkladu A3) v triethylaminu (4 ml) a dimethylformamidu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá 2-jodthiofen (0,5 ml), jodid měďný (15 mg) a chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (30 mg). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 60 °C a poté rozdělí mezi ether (100 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 262°C (za rozkladu). 1H NMR (CDC13): 5 4,23 (brs, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,8 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 426,6; C17H7C12F3N4S+H vypočteno 427,0
Příklad All
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4(methoxyprop-1-inyl)pyra zol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)-4-jodpyrazol (200 mg, sloučenina z příkladu AI) v triethylaminu (2 ml) a dimethylformamidu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá methylpropargylether (0,5 ml), jodid měďný (15 mg) a chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (30 mg). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 70°C a poté rozdělí mezi ether (50 ml) a vodný roztok kyseliny citrónové (50 ml, 20%). Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o
teplotě tání 210°C (za rozkladu).
•’ή NMR (CDClj): δ 3,48 (s, 3H) , 4,2 (brs, 2H) , 4,89 (s, 2H) ,
7,8 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 406,0; C15H9C12F3N4O+NH4 vypočteno 406,0
Příklad A 1 2
5-Amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-ethoxykarbonyl-4-ethinylpyrazol
K míchanému roztoku hydroxidu draselného (0,25 g) v ethanolu (3 ml) se přidá 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4trifluormethylfenyl)-4-trimethylsilylethinylpyrazol (0,21 g). Po 30 minutách při 30°C se reakční směs nalije do směsi vody (10 ml) a ledu (10 g). K vodné směsi se přidá ether (30 ml). Organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje etherem (30 ml x 2). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hřoečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (4 g) za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě světle oranžové pevné látky o teplotě tání 152 až 154°C.
XH NMR (CDC13): δ 1,42 (t, 3H), 3,49 (s, 1H), 4,11 (brs, 2H), 4,43 (q, 2H), 7,78 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M] 391,3; C15H10C12F3N302 vypočteno 391,01
Příklad A 1 3
5-Amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethinyl-
3-methoxykarbonylpyrazol
K míchané suspenzi uhličitanu draselného (0,03 g) v methanolu (2 ml) se přidá 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-
trifluormethylfenyl)-4-trimethylsilylethinylpyrazol (0,03 g). Po 40 hodinách při 25°C se reakční směs nalije do vody (10 ml) a vodná směs se extrahuje etherem (20 ml x 2). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí překrystalováním ze směsi etheru a hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpise. ΧΗ NMR (CDC13): 8 3,51 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,13 (brs, 2H), 7,78 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M] 377,0; ci4 h3c12f3n3°2 vypočteno: 376,99
Příklad B 1 (ilustrativní)
5-Acetamido-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-
4-jodpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-
4- trifluormethylfenyl)-4-jodpyrazolu (447 mg, sloučenina z příkladu AI) v pyridinu (5 ml) se přikape acetylchlorid (0,5 ml). Reakční směs se míchá 2 dny při teplotě mísntosti, poté 4 hodiny zahřívá na 50°C a rozdělí mezi ether (50 ml) a vodu (50 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (40 g) za použití směsi etheru a hexanu v poměru 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 505,4; C13H6C12F3IN4O+NH4 vypočteno 505,9
Příklad B2
5- Acetamido-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-
4-trimethylsilylethinylpyrazol
K míchanému roztoku 5-acetamido-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-jodpyrazolu (80 mg, slouče-
• ···· · nina z příkladu Bl) v triethylaminu (5 ml) se přidá trimethylsilylacetylen (0,1 ml), jodid mědný (4 mg) a chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (8 mg). Reakční směs 1 hodinu zahřívá na 60°C a nalije do vody (20 ml) a etheru (20 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi etheru a hexanu v poměru 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 475,7; C18H15Cl2F3N4OSi+NH4 vypočteno: 476,1
Příklad B3
5-Acetamido-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)4-ethinylpyrazol
K roztoku 5-acetamido-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-tri fluormethylfenyl)-4-trimethylsilylethinylpyrazolu (20 mg, sloučenina z příkladu B2) v methanolu (1 ml) se přidá uhličitan draselný (20 mg). Reakční směs se míchá 40 minut při teplotě místnosti a poté nalije do vody (20 ml) a etheru (20 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použií etheru, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (CDC13): δ 2,1 (s, 3H) , 3,51 (s, IH) , 7,78 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4J 403,9; C15H7C12F3N4O+NH4 vypočteno 404,0
Příklad
3-Kyano-5-di(terč.butoxykarbonyl)amino-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethinylpyrazol • 4 4444
K roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethinylpyrazolu (1,3 g, sloučenina z příkladu A3) v dimethylformamidu (4 ml) a triethylaminu (20 ml) se přidá diterc.butyldikarbonát (0,9 g) a 4-dimethylaminopyridin (5 mg). Vzniklá směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, přidá se k ní další diterc.butyldikarbonát (0,45 g) a v míchání se pokračuje 2 hodiny. Reakční směs se poté nalije do etheru (200 ml) a vodného roztoku kyseliny citrónové (200 ml, 20%). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 227 až 228°C. XH NMR (CDC13): δ 1,41 (s, 18H), 3,48 (s, IH), 7,75 (s, 2H) Mikroanalýza pro C23H21C12F3N4O4:
vypočteno: C 50,34, H 3,80, N 10,04 %
nalezeno: C 50,66, H 3,88, N 10,27 %
P ř í k lad B 5
3-Kyano-5-di(terč.butoxykarbonyl)amino-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-bromethinylpyrazol
K roztoku 3-kyano-5-di(terc.butoxykarbonyl)amino1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethinylpyrazolu (100 mg, sloučenina z příkladu B4) v acetonu (10 ml) se přidá dusičnan stříbrný (5 mg) a N-bromsukcinimid (80 mg). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté nalije do etheru (100 ml) a vody (100 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 130 až 131°C.
4444 • 4 44 4 4 44 • 4 4 444 • 4 4 444 44 • · 4 44
444 444 4444 1H NMR (CDC13): δ 1,41 (s, 18Η), 7,75 (s, IH) MS (elektrosprej): M/Z [M+Na] 645,0; C23H20BrCl2F3N4O4+Na vypočteno: 645,0
Příklad B6
5-terc.Butoxykarbonylamino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-bromethinylpyrazol
K roztoku 3-kyano-5-di(terc.butoxykarbonyl)amino-l(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-bromethinylpyrazolu (200 mg, sloučenina z příkladu B5) v bezvodém dichlormethanu (2 ml) se přikape trifluoroctová kyselina (0,2 ml). Po 30 minutách se reakční směs smísí s etherem (10 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 168 až 170°C.
1H NMR (CDCI3): δ 1,38 (s, 9H), 6,23 (s, IH), 7,75 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4J 539,6; C18H12BrCl2F3N4O2+NH4 vypočteno 540,0
Příklad B7 (ilustrativní)
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-j od-5(N-pyrroly1)pyrazol
Směs 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylf enyl ) -4- jodpyrazolu (0,5 g) a 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu (1 ml) v kyselině octové (5 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se nalije do diethyletheru (100 ml) a vody (100 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného (50 ml), vysuší síranem horečnatým a odstraní se z něj rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
99 999
99
99
99 9
- M‘S.· 1H NMR (CDC13): δ 6,38 (s, 2H), 6,7 (s, 2H), 7,7 (s, 2H) MS (termosprej): M/z [M+NH43 513,6; C15H6C12F3IN4+NH4 vypočteno: 513,9
Příklad B8
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5- (N-pyrrolyl)-
4-trimethylsilylethinylpyrazol
K míchanému roztoku 3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-jod-5-(N-pyrrolyl)pyrazolu (0,55 g) v triethylamlnu (1 ml) a dimethylformamldu (10 ml) se přidá trimethylsilylacetylen (1 ml), jodid měďný (15 mg) a chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (30 mg). Reakční směs se 24 hodin zahřívá na 70°C a poté nalije do vody (100 ml) a diethyletheru (100 ml). Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a odpaří se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (50 g)za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky.
Příklad B9
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethinyl-5- (N-pyrrolyl)pyra zo1
K roztoku 3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-(N-pyrrolyl)-4-trimethylsilylethinylpyrazolu (0,045 g) v dichlormethanu (5 ml) se během 5 minut přikape tetran-butylamoniumfluorid (0,1 ml, 1M v tetrahydrofuranu). Reakční směs se 5 minut míchá a poté odpaří. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu (5 g) za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina • 4 · · 4 4
uvedená v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě táni 161 až 163“C.
1H NMR (CDC13): δ 3,44 (s, 1H), 6,3 (m, 2H), 6,77 (m, 2H), 7,74 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 394,9; C17H7C12F3N4+H, vypočteno 395,0
Příklad BIO
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-dimethylamino-4-ethinylpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-
4- trifluormethylfenyl)-4-trimethylsilylethinylpyrazolu (0,417 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se po částech během 5 minut přidá hydrid sodný (0,1 g 60% disperse v oleji). K výsledné směsi se během 2 minut přikape methyljodid (0,156 ml). Po 5 minutách se ke vzniklé směsi přidá další hydrid sodný (0,05 g) a methyljodid (0,050 ml) a v míchání se pokračuje dalších 5 minut. Reakční směs se poté nalije do směsi vody a diethyletheru. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 145 až 147°C.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 2,83 (s, 6H), 3,42 (s, 1H), 7,78 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+H] 373,2; C15HgCl2F3N4+H, vypočteno 373,02
Příklad Cl
5- Brom-3-kyano-l~(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl) -4-tri- methylsilylethinylpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)-4-trimethylsilylethinylpyrazolu (30 ·« ····
• · · φ • · ·
mg, sloučenina z příkladu A2) v acetonitrilu (0,5 ml) a bromoformu (0,5 ml) se během pěti minut přikape n-butylnitrit (0,025 ml). Reakční směs se 30 minut zahřívá na 70°C, poté ochladí a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (40 g) za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:4, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 130°C (za rozkladu).
1H NMR (CDC13): δ 0,2 (s, 9H), 7,78 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4J 497,0; C16H11BrCl2F3N3Si+NH4, vypočteno: 497,0
Příklad
5-Brom-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylmethylfenyl)-4 ethinylpyrazol
K míchanému roztoku 5-brom-3-kyano-l-(2,6-dichlor-
4-trifluormethylfenyl)-4-trimethylsilylethinylpyrazolu (43 mg, sloučenina z příkladu Cl) v dichlormethanu (1 ml) se během 5 minut přikape tetra-n-butylamoniumfluorid (0,098 ml). V míchání se pokračuje 30 minut při teplotě místnosti. Poté se reakční směs nalije do dichlormethanu (10 ml) a vody (10 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromátografií na silikagelu (10 g) za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:2, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 134 až 135°C.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 3,55 (s, 1H), 7,8 (s,,2H)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4J 425,0; C13H3BrCl2F3N3+NH4, vypočteno: 424,9
Příklad C 3
5-Brom-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethinyl-3methoxykarbonylpyrazol
K míchanému roztoku 5-brom-3-kyano-l-(2,6-dichlor-
4-trifluormethylfenyl)-4-trimethylsilylethinylpyrazolu (100 mg, sloučenina z příkladu Cl) v methanolu (1 ml) se přidá uhličitan draselný (2,9 mg). V míchání se pokračuje 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se k reakční směsi přidá uhličitan draselný (3,0 mg) a v míchání se pokračuje další 4 hodiny. Reakční směs se poté nalije do etheru (10 ml) a vody (10 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 198°C (za rozkladu). 1H NMR (CDC13): δ 3,6 (s, IH), 4,09 (s, 3H), 7,79 (s, 2H) MS (elektrosprej): M/Z [M+H] 441,0; C14H6BrCl2F3N2O2+H, vypočteno: 440,9
Příklad C4
3- Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-trimethyl- silylethinylpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-
4- trifluormethylfenyl)-4-trimethylsilylethinylpyrazolu (30 mg, sloučenina z příkladu Cl) v tetrahydrofuranu (10 ml) se během 5 minut přikape terc.butylnitrit (0,025 ml). Reakční směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:4, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 128 až 129°C.
1H NMR (CDC13): δ 0,3 (s, 9H), 7,72 (s, IH), 7,78 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 419,0; C16H12Cl2F3N3Si+NH4, vypočteno 419,0
Příklad C 5
3- Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethinylpyrazol
K míchanému roztoku 3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-trimethylsilylethinylpyrazolu (201 mg, sloučenina z příkladu C4) v dichlormethanu (5 ml) se během 5 minut přikape tetra-n-butylamoniumfluorid (0,55 ml). V míchání při teplotě místnosti se pokračuje 30 minut, načež se reakční směs nalije do dichlormethanu (10 ml) a vody (10 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 130 až 132°C.
XH NMR (CDC13): 8 3,4 (s, IH), 7,79 (s, 1H+2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 347,0; C13H4C12F3N3+NH4, vypočteno: 347,0
Příklad C 6
4- Bromethinyl-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)- pyrazol
K míchanému roztoku 3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethinylpyrazolu (100 mg, sloučenina z příkladu C5) v acetonu (5 ml) se přidá N-bromsukcinimid (54,9 mg) a dusičnan stříbrný (5 mg). V míchání při teplotě místnosti se pokračuje 60 minut, načež se reakční směs nalije do etheru (10 ml) a vody (10 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se
přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 2 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 166 až 168°C.
ΤΗ NMR (CDC13): 8 7,78 (s, IH), 7,79 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 425,0; C13H3BrCl2F3N3+NH4, vypočteno 424,9
Příklad C 7
4-Chlorethinyl-3-kyano~l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol
K míchanému roztoku 3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethinylpyrazolu (2 g) v acetonitrilu (50 ml) se přidá N-chlorsukcinimid (4 g). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, nechá stát přes noc při teplotě místnosti, přidá se k ní N-chlorsukcinimid (1,2 g), vzniklá směs se zahřívá 2 hodiny ke zpětnému toku, přidá se k ní N-chlorsukcinimid (4 g) a vzniklá směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 5:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Takto získaný pevný produkt se dále přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na sloupci 21 x 250 mm Dynamax^R^ 0,005 mm ODS s obrácenými fázemi, přičemž eluce se provádí směsí acetonitril : 0,005M vodná heptansulfonová kyselina : methanol (5 : 4 : 1) rychlostí 10 ml/min. Vhodné frakce se spojí a odpaří se z nich nevodné složky. Zbytek se rozdělí mezi diethylether a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří se z ní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 132 až 134°C. 1H NMR (CDC13): δ 7,75 (s, IH), 7,78 (s, 2H)
• « •· «· •· •· ·· · · to • to
MS (termosprej): M/Z (M+NH4) 380,9, C13H3C13F3N3+NH4, vypočteno 380,97
Příklad C 8
3- Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethinyl-5- methy1thi opyra z o1
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-
4- trifluormethylfenyl)-4-trimethylsilylethinylpyrazolu (0,46 g) v acetonitrilu (20 ml) se přidá dimethyldisulfid (0,108 ml). Vzniklá směs se zahřeje na 50°C a přidá se k ní n-butylnitrit (0,401 ml). Reakční směs se 30 minut zahřívá na 70°C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní tetran-butylamoniumfluorid (1,2 ml, 1M v hexanu). Po 10 minutách se reakční směs nalije do diethyletheru (50 ml) a vody (50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromátografuje na silikagelu (50 g) za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Pevný zbytek se promyje hexanem a hexanové promývací louhy se odpaří. Zbytek se dále chromatografuje na silikagelu (20 g) za použití směsi etheru a hexanu v poměru 1 : 10, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 85 až 86°C.
XH NMR (CDC13): 5 2,56 (s, 3H), 3,51 (s, 1H), 7,79 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+H] 376; C14H6C12F3N3S+H vypočteno 375,97
Příklad Dl (ilustrativní)
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethoxyfenyl)-4jodpyrazol ·· ·· · ·
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethoxyfenyl)pyrazolu (4,1716 g) v acetonitrilu (20 ml) se při teplotě místnosti přidá N-jodsukcinimid (2,79 g). Po 15 minutách se vzniklá směs odpaří do sucha. Pevný oranžový zbytek se vyjme do dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se promyje vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle oranžové pevné látky o teplotě tání 149,5 až 150,0°C.
1H NMR (CDC13): δ 3,95 (brs, 2H), 7,41 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+H] 463,1; C1;lH4C12F3IN4O+H, vypočteno 462,88
Příklad D2
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethoxyfenyl)-4trimethylsilylethinylpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethoxyfenyl)-4-jodpyrazolu (5,489 g) v dimethylformamidu (4 ml) se při teplotě místnosti přidá trimethylsilylacetylen (3,35 ml), jodid měďný (0,116 g), chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (0,228 g) a triethylamin (1 ml). Výsledná směs se 2,5 hodiny zahřívá na 60°C, načež se k ní přidá trimethylsilylacetylen (1,675 ml), jodid měďný (0,058 g) a chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (0,114 g) a v míchání a zahřívání se pokračuje po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje etherem. Etherový extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získaný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 151,5 až 152,1°C.
XH NMR (CDC13): δ 0,26 (s, 9H), 4,15 (brs, 2H), 7,42 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+H] 433,7; C16H13Cl2F3N4OSi+H, vypočteno 433,03
Příklad D 3
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethoxyfenyl)-4ethinylpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethoxyfenyl)-4-trimethylsilylethinylpyrazolu (0,4657 g) v dichlormethanu (5 ml) chlazenému v lázni z ledu a vody se pomalu přidá tetra-n-butylamoniumfluorid (1,07 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu). Po 5 minutách se lázeň z ledu a vody odstaví a v míchání se pokračuje 10 minut, načež se reakční směs promyje vodou. Vodná vrstva se promyje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě olejovité pevné látky, která během sušení v sušárně vykrystaluje na bílou pevnou látku o teplotě tání 175,7 až 176,1°C. XH NMR (CDC13): δ 3,48 (s, IH) , 4,2 (brs, 2H) , 7,42 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 377,9; C13H5C12F3N4O+NH4, vypočteno 378,01
Příklad D4
3- Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethoxyfenyl)-4-trimethyl- silylethinylpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-
4- trifluormethoxyfenyl)-4-trimethylsilylethinylpyrazolu (4,0 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přikape terc.butylnitrit (3,29 ml). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté odpaří do sucha. Zbytek se přečistí sloupcovou chro matografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Po překrystalováním zbytku z hexanu se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 142,3 až 142,9°C.
XH NMR (CDC13): 5 0,3 (s, 9H), 7,39 (s, 2H), 7,70 (s, IH) MS (termosprej): M/Z [M+H] 418,1; C16H12Cl2F3N3OSi+H, vypočteno 418,02
Příklad D5
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethoxyfenyl)-4-ethinylpyrazol
K míchanému roztoku 3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethoxyfenyl)-4-trimethylsilylethinylpyrazolu (2,691 g) v dichlormethanu (25 ml) se přidá tetra-n-butylamoniumfluorid (6,45 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu). V míchání se pokračuje 30 minut, načež se reakční směs rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí s odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 95,2 až 96,0°C.
XH NMR (CDC13): δ 3,39 (s, IH), 7,40 (s, 2H), 7,77 (s, IH) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 363,1; C13H4C12F3N3O+NH4 vypočteno 363,0
Příklad D6
4-Bromethinyl-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethoxyfenyl)pyrazol
K míchanému roztoku 3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethoxyfenyl)-4-ethinylpyrazolu (0,5 g) v acetonu (5 ml) se přidá N-bromsukcinimid (0,258 g) a poté dusičnan stříbrný (0,024 g). V míchání se pokračuje 1 hodinu, načež se reakční směs odpaří do sucha. Zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Po překrystalování z hexanu se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 123,0 až 123,8°C. XH NMR (CDC13): δ 7,40 (s, 2H), 7,72 (s, IH) MS (termosprej): M/Z [M+NH4J 440,9; C13H3BrCl2F3N3O+NH4, vypočteno 440,91
Příklad D7 (ilustrativní)
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylsulfenylf enyl)-4-jodpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylsulfenylfenyl)pyrazolu (10 g) v acetonitrilu (50 ml) se při teplotě místnosti přidá N-jodsukcinimid (6,4 g) v acetonitrilu (25 ml). Po 15 minutách se reakční směs odpaří do sucha. Žlutohnědý pevný zbytek se vyjme do dichlormethanu (300 ml). Dichlormethanový roztok se promyje vodou (75 ml x 3) a poté vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), načež se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se trituruje s hexanem (100 ml x 2). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 172 až 174°C.
XH NMR (CDC13): δ 3,96 (brs, 2H), 7,81 (s, 2H) ♦ · · ♦ · ·
Příklad D8
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylsulfenylf eny1)-4-trimethyls ilylethinylpyra zo1
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylsulfenylfenyl)-4-jodpyrazolu (10 g) v dimethylformamidu (45 ml) se při teplotě místnosti přidá triethylamin (34 ml), trimethylsilylacetylen (6 ml), jodid mědíný (0,4 g) a chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (0,4 g). Reakční směs se 6 hodin zahřívá na 75°C, ochladí a odpaří do sucha. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (400 g) za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Olejovitý pevný zbytek se dále přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (400 g) za použití směsi dichlormethanu a hexanu, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 165 až 169°C.
ΧΗ NMR (CDC13): 8 0,28 (s, 9H), 4,16 (brs, 2H), 7,8 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+H] 448,9; C16H13Cl2F3N4SSi+H vypočteno 449,0
Příklad D9
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylsulfenylfenyl)-4trimethylsilylethinylpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-
4-trifluormethylsulfenylfenyl)-4-trimethylsilylethinylpyrazolu (3,0 g) v tetrahydrofuranu (18 ml) se při teplotě zpětného toku přikape roztok terc.butylnitritu (2,4 ml) v tetrahydrofuranu (7 ml). Po dokončení přídavku se reakční směs 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, nechá ochladit na teplotu místnosti, nechá stát přes noc při teplotě místnosti a odpaří do sucha. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 g) za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Zbytek se překrystaluje z hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 129 až 133°C.
XH NMR (CDC13): δ 0,29 (s, 9H), 7,72 (s, IH), 7,8 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+H] 434,0; C16H12C12F3N3SSÍ+H, vypočteno 433,99
Příklad D10
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylsulfenylfenyl)-4ethinylpyrazol
K míchanému roztoku 3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylsulfenylfenyl)-4-trimethylsilylethinylpyrazolu (2,2 g) v dichlormethanu (40 ml) se při teplotě místnosti přidá tetra-n-butylamoniumfluorid (6 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu). Reakční směs se 30 minut míchá, poté zkoncentruje na malý objem a rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a vodu (20 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodou (20 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (60 g) za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé sklovité pevné látky o teplotě tání 118 až 119°C.
XH NMR (CDC13): δ 3,39 (s, IH), 7,80 (s+s, 1H+2H) ♦ · · ·
- 57 MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 379,0; C13H4C12F3N3O+NH4 vypočteno 378,98
Příklad Dli (ilustrativní)
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-sulfurpentafluorfenyl)-4jodpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-
4-sulfurpentafluorfenyl)pyrazolu (18,95 g) v acetonitrilu (100 ml) se při teplotě místnosti ve čtyřech dávkách během 5 minut přidá N-jodsukcinimid (11,5 g). Po 15 minutách se reakční směs odpaří do sucha. Pevný zbytek se smísí s dichlormethanem a vodou. Nerozpustná látka se odfiltruje a rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutohnědé pevné látky o teplotě tání
253 °C.
XH NMR (CDC13): δ 3,94 (brs, 2H), 7,92 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 521,9; C1OH4C12F5IN4S+NH4 vypočteno 521,88
Příklad D12
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-sulfurpentafluorfenyl)4-trimethylsilylethinylpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-sulfurpentafluorfenyl)-4-jodpyrazolu (5,05 g) v dimethylformamidu (5 ml) se při teplotě místnosti přidá jodid měďný (0,1 g), chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (0,2 g), trimethylsilylacetylen (2,9 ml) a triethylamin (1 ml). Reakční směs se 5 hodin zahřívá na 70°C, ochladí, nechá stát přes noc při teplotě místnosti a nalije do vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vyjme do dichlormetha-
··· · • · • · nu (50 ml). Po přídavku hexanu (100 ml) se oddělí olejovítá látka. Supernatant se odpaří a takto připravený surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (80 g) za použití směsi dichlormethanu a hexanu (1:9a poté 2:8), jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi diisopropyletheru a hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé mikrokrystalické pevné látky o teplotě tání 175°C.
XH NMR (CDC13): δ 0,29 (s, 9H), 4,19 (brs, 2H), 7,94 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 492,1; C15H13Cl2F5N4SSi+NH4 vypočteno 492,02
Příklad D13
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-sulfurpentafluorfenyl)-4ethinylpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-sulfurpentafluorfenyl)-4-trimethylsilylethinylpyrazolu (0,4 g) v dichlormethanu (5 ml) se přidá tetra-n-butylamoniumfluorid (1,5 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu). Po 1 hodině se ke vzniklé směsi přidá tetra-n-butylamoniumfluorid (0,5 ml l,0M roztoku v tetrahydrofuranu). Po 3 hodinách se reakční směs odpaří do sucha. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (6,6 g) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru nejprve 9:1, poté 4 : 1 a 2 : 1 a následně ethylacetátu, jako elučního činidla. Vhodné frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté mikrokrystalické pevné látky o teplotě tání 251°C.
XH NMR (CDC13): δ 3,31 (s, IH), 6,88 (brs, 2H), 8,47 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+H] 403,0; C12H5C12F5N4S+H vypočteno 402,96 ·♦ 4494 ♦ 4 · • 4 4
*4 «44
Příklad El
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-
4-ethenylpyra zo1
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)-4-jodpyrazolu (2 g, sloučenina z příkladu AI) v dimethylformamidu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá vinyltri-n-butylcín (4,25 g) a tetrakis(trifenyl fosfin)palladium(0) (300 mg). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 75°C, poté ochladí, 60 hodin nechá stát při teplotě místnosti a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Získaný surový produkt ve formě černého oleje (6 g) se přečistí sloupcovou chromátografií na silikagelu (200 g) za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 186 až 187°C.
1H NMR (CDC13): δ 3,85 (s, 2H) , 5,41 (d, IH) , 5,7 (d, IH) , 6,52 (dd, IH), 7,8 (s, 2H)
MS (termosprej ): M/Z [M+H] 347,0; C-^-jH-yC^F-jN^+H vypočteno 347,0
Příklad E2
5-Amino~3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluromethylfenyl)-4-tri- bromethenylpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)-4-ethinylpyrazolu (1035,3 mg, sloučenina z příkladu A3) v etheru (20 ml) ochlazenému na -20°C se během 5 minut přikape n-butyllithium (2,52 ml, 2,5M v hexanech). Reakční směs se chladí na -78°C a během 2 minut
- 60 ♦ · · · · • · · · * · · · «* ·♦
• • ·· • β
• · • · • ♦ 9 •
• 9 ··
9 • ··· • •
• • • • •
·· · • 9
se k ní přidá brom (0,487 ml). Chlazení se přeruší, reakční směs se během 1 hodiny nechá zahřát na teplotu místnosti a nalije do etheru (100 ml) a vody (100 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získaný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 187°C (za rozkladu).
1H NMR (CDC13): δ 4,04 (s, 2H), 7,8 (s, 2H) Mikroanalýza pro C13H4Br3C12F3N4:
vypočteno: C 26,75, H 0,69, N 9,06 %
nalezeno: C 26,95, H 0,62, N 9,55 %
P ř i k 1 a d y E 3 a a E 3 b
5-Amino-3-kyano-4-(E-l,2-dibromethenyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol a 5-amino-3-kyano-4-(Z-l,2-dibromethenyl )-l- (2,6-dichlor-4-trifluormethylfeny1)pyrazol
K mírně třepanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethinylpyrazolu (100 mg, sloučenina z příkladu A3) v etheru (1 ml) se během 1 minuty přikape brom (0,019 ml). Reakční směs se odpaří a produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (10 g) za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří, přičemž se získá směs titulních sloučenin v poměru přibližně 60 : 40 ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 138 až 141°C. Tento produkt se dále přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na sloupci 21 x 250 mm Dynamax^R^ 0,005 mm ODS s obrácenými fázemi, přičemž eluce se provádí směsí acetonitril : 0,005M vodná heptansulfonová kyselina : methanol (5:4:1) rychlostí 10 ml/min. Vhodné frakce se spojí a odpaří se z nich nevodné složky. Zbytek se rozdělí mezi ···φ« · φ φ φφ φ φ φ φ φ φφ φ φ φφ φ · φ φφ φφ φφ φ φ φ· • φφφ φ φφφ φφ φ φ φ φ φφ · φ diethylether a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří, čímž se získá (i) Z-isomer uvedený v nadpisu ve formě žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 175 až 176’C TH NMR (CDC13): δ 4,04 (bs, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,82 (s, 2H) a (ii) E-isomer uvedený v nadpisu ve formě žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 169 až 170°C 1H NMR (CDC13): δ 3,98 (brs, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,8 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+H] 502,0; C13H5Br2Cl2F3N4+NH4 vypočteno 502,8
Příklad E 4
5-Amino-3-kyano-4-(cyklohex-l-enyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethy1fenyl)pyra zo1
Roztok 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylf enyl)pyrazolu (1 g, sloučenina z referenčního příkladu 1 EP 295 117) a cyklohexanonu (1,6 ml) v kyselině octové (5 ml) se za míchání pod atmosférou dusíku přes noc zahřívá na 120°C, ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem a poté etherem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (50 g) za použití nejprve směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:2a poté 1:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 175 až 177°C.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 1,7 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 5,9 (s, 1H), 7,78 (s, 2H)
- 62 ··· ·· ···· • 9999 ·· 9 · *· • ·♦ ·· • · ·♦· · · • 9 99
999 9999
Mikroanalýza pro Cj7Hj3C12F3N4:
vypočteno: C 50,89, H 3,27, N 13,96 %
nalezeno: C 50,75, H 3,07, N 13,68 %
P ř í k 1 a d E 5
5-Amino-3-kyano-4-(E-l,2-dibrompropen-l-yl)-1-(2,6-dichlor4-trifluormethylfeny1)pyra zol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)-4-(propin-l-yl)pyrazolu (0,045 g) v etheru (2 ml) se přikape roztok bromu (0,02 g) v dichlormethanu (1,5 ml). Po 5 minutách při teplotě místnosti se reakční směs odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatograf ií na silikagelu (5 g) za použití hexanu a poté směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 3:7, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky. XH NMR (CDC13): δ 2,63 (s, 3H), 3,94 (brs, 2H), 7,8 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+H] 516,2; C14H7Br2Cl2F3N4+H vypočteno 516,84
Příklad E6
5-Amino-3-kyano-4-(1,2-dibrom-2-fenylethenyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)-4-fenylethinylpyrazolu (0,15 g) v dichlormethanu (4 ml) se přikape roztok bromu (0,057 g) v dichlormethanu (0,25 ml). Po 20 minutách při teplotě místnosti se reakční směs odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatograf ií na silikagelu (10 g) za použití nejprve hexanu a poté hexanu se stoupajícím podílem dichlormethanu, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se
·· • 9 9· • 9·· ··♦ ·♦ • 99
99·9 sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 211°C.
1H NMR (CDC13): 8 4,1 (brs, 2H), 7,28 (m, IH), 7,42 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,82 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 578,7; C19H9Br2Cl2F3N4+H vypočteno 578,86
Příklad E7
5-Amino-3-kyano-4- (1,2-dichlor-2-fenylethenyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)-4-fenylethinylpyrazolu (0,5 g) v dichlormethanu (20 ml) se přikape roztok chloru (0,085 g) v dichlormethanu (5 ml). Po 30 minutách při teplotě místnosti se reakční směs odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatograf ií na silikagelu (30 g) za použití nejprve hexanu a poté hexanu se stoupajícím podílem dichlormethanu, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oranžové pevné látky o teplotě tání 168 až 172°C.
ΧΗ NMR (CDC13): 8 3,7 (brs, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,47 (m, IH), 7,74 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 490,8; C19H9C14F3N4+H vypočteno 490,96
Příklad E8
4-(2-Brom-l,2-dichlorethenyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4 trifluormethoxyfenyl)pyrazol
K míchanému roztoku 4-bromethinyl-3-kyano-l-(2,6dichlor-4-trifluormethoxyfenyl)pyrazolu (0,4 g) v dichlormethanu (10 ml) ochlazenému na -78°C se přidá roztok chloru • ♦ ♦·99 ·· ·· ·· · ·
9 9 999
9 9 999 99
9 9 99
999 999 9999 (0,133 g) v dichlormethanu (5 ml). V míchání při -78'C se pokračuje 2 hodiny. Poté se reakční směs nechá zahřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje přes noc, načež se reakční směs odpaří do sucha. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Zbytek se překrystaluje z cyklohexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 143,4 až 143,8°C.
1H NMR (CDC13): 8 7,40 (s, 2H), 7,72 (s, 1H) MS (termosprej): M/Z [M+H] 494,0; C13H3BrCl4F3N3O+H vypočteno 493,82
Příklad E9
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethoxyfenyl)-4-tribromethenylpyrazol
K míchanému roztoku 3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethoxyfenyl)-4-ethinylpyrazolu (0,5 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) ochlazenému na -45°C se přidává n-butyllithium (0,876 ml 2,5M roztoku v hexanu) takovou rychlostí, že se teplota udrží pod -40°C. Poté se reakční směs ochladí na -78°C, v míchání se pokračuje 20 minut a k reakční směsi se přikape brom (0,187 ml). V míchání se pokračuje 15 minut, načež se reakční směs nechá zahřát na teplotu místnosti, míchá dalších 15 minut a rozdělí mezi ether a vodu. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje dvakrát etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:2, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří a zbytek se překrystaluje z hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 155,9 až 156,2°C.
·· ·· • · 44 • ·44
444 ·4 TH NMR (CDC13): S 7,42 (s, 2H), 7,82 (s, IH)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 598,7; C13H3BrCl2F3N3O+NH4 vypočteno 598,75
Příklad E10
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-sulfurpentafluorfenyl)-4ethenylpyrazol
K míchanému odplyněnému roztoku 5-amino-3-kyano-l (2,6-dichlor-4-sulfurpentafluorfenyl)-4-jodpyrazolu (5,05 g) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (0,175 g) v dimethylformamidu (32 ml) se při teplotě místnosti přidá vinyltrin-butylcín (4,5 ml). Reakční směs během 30 minut zahřeje na 70 °C a při této teplotě udržuje 1 hodinu, načež se k ní přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,175 g) a vinyltri-n-butylcín (4,5 ml) a v zahřívání se pokračuje další hodinu. Poté se reakční směs odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ether. Vodná vrstva se extrahuje etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Získaný surový produkt ve formě hnědé pasty se trituruje s hexanem. Výsledná hnědá pevná látka se vyjme do ethylacetátu a ethylacetátový roztok se přefiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se překrystaluje z toluenu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 227 až 228°C.
1H NMR (CDC13): δ 3,86 (s, 2H), 5,41 (d, IH), 6,5 (d, IH),
6,5 (dd, IH), 7,92 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 405,1; C12H7C12F5N4S+H, vypočteno 404,98
Příklad Ell (ilustrativní)
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-sulfurpentafluorfenyl)-4-jodpyrazol ·· · ···
- 66 K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-sulfurpentafluorfenyl)-4-jodpyrazolu (2,5 g) v tetrahydrofuranu (35 ml) zahřátému ke zpětnému toku se během 30 minut přikape roztok terc.butylnitritu (3,1 g) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se poté odpaří a zbytek se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě narůžovělé pevné látky o teplotě tání 179 až 180°c. XH NMR (CDC13): 8 7,66 (s, 1H), 7,9 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 506,4; C1OH3C12F5IN3S+NH4 vypočteno 506,87
Příklad E 1 2
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-sulfurpentafluorfenyl)-4-ethenylpyrazol
K míchanému odplyněnému roztoku 3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-sulfurpentafluorfenyl)-4-jodpyrazolu (1,23 g) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (0,09 g) v dimethylformamidu (32 ml) se při teplotě místnosti přidá vinyltrin-butylcín (4,2 ml). Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá na 70°C a odpaří. Zbytek se trituruje s hexanem. Získaná pevná látka se vyjme do dichlormethanu a dichlormethanový roztok se naadsorbuje na sloupec silikagelu (60 g). Eluce se provádí nejprve hexanem a poté směsí hexanu a dichlormethanu v poměru 4:1. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 156°C.
XH NMR (CDC13): δ 5,5 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,92 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 406,8; ci2H6CX2F5N3S+NH4 vypočteno 406,99 ·· ··«·
• · ·
99 · •· · · ···9
Příklad F 1 (ilustrativní)
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-j odpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)-4-jodpyrazolu (90 g) v tetrahydrofuranu (720 ml) zahřátému na 65°C se během 0,5 hodiny přidá terc.butylnitrit (144 ml). V míchání a zahřívání se pokračuje 3 hodiny. Reakční směs se ochladí a odpaří. Zbytek se překrystaluje z n-propanolu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 83 až 84°C.
1H NMR (CDC13): δ 7,7 (s, 1H), 7,79 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 448,8; C11H3C12F3N3I+NH4 vypočteno 448,9
Příklad
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethenylpyrazol
Roztok 3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethyl fenyl)-4-jodpyrazolu (58 g) v dimethylformamidu (350 ml) obsahující vinyltri-n-butylcín (116 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (3,5 g) se 3 hodiny míchá při 75°C. Poté se reakční směs nalije do vody (600 ml) a etheru (600 ml). Organická vrstva se promyje vodou (pětkrát), vodným roztokem chloridu sodného (700 ml), vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se překrystaluje z propan-2-olu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 75 až 76°C.
XH NMR (CDC13): δ 5,5 (d, 1H), 5,94 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,77 (s, 1H)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 349,5; C13H6C12F3N3+NH4 vypočteno 349,02 «· ····
• · ·· • · · • · ·· • · ·9 «· ··9
Příklad F3 (ilustrativní)
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-formylpyrazol
Roztok 3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4~ethenylpyrazolu (0,1 g), N-methylmorfolinoxidu (0,005 g), oxidu osmičelého (0,05 ml 2,5% roztoku v terč, butanolu) ve vodě (5 ml) a acetonu (45 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Ke vzniklé směsi se přidá jodistan sodný (0,005 g) a v míchání se pokračuje 16 hodin. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje diethyletherem. Spojené etherové extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (5 g) za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě béžové pevné látky o teplotě tání 167,5 až 168,5°C.
XH NMR (CDC13): δ 7,8 (s, 2H), 8,18 (s, IH), 10,08 (s, IH) MS (termosprej): M/Z [M+NH4J 351,3, C12 H4C12F3N3O+NH4 vypočteno 351,0
Příklad
4-(2,2-Dibromethenyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylf enyl)pyrazol
K míchanému roztoku trifenylfosfinu (0,983 g) v suchém dichlormethanu (50 ml) se při 0°C pod atmosférou suchého dusíku přidá tetrabrommethan (0,497 g). Vzniklá směs se míchá 5 minut, načež se k ní přidá 3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-formylpyrazol (0,25 g). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje 1 hodinu. Reakční směs se odpaří a
• 4 4444 4 4 >4 44
4 4 4 • 4 44 • 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 44
4 4 • 4 4 4 • >44 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 • 4 >4 4 444 44 «4
zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 109 až 110°C.
XH NMR (CDC13): δ 7,48 (s, IH), 7,76 (s, 2H), 8,34 (s, IH) MS (termosprej): M/Z [M+H] 487,2; C13H4Br2Cl2F3N3+H vypočteno 487,8
Příklad F5a
4- (Z-l,2-Dibromethenyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylf enyl)pyrazol a
Příklad F5b
4-(E-l,2-Dibromethenyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylf enyl ) pyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-4-dibromethenyl-3kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylJpyrazolu (E/Z směs) (0,3 g) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá terc.butylnitrit (0,21 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá na 65°C a poté odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu (20 g) za použití hexanu a poté směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 1:3, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí s zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se dále přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na sloupci 21 x 250 mm Dynamax(R) 0,005 mm ODS s obrácenými fázemi, přičemž eluce se provádí směsí acetonitrilu a vody v poměru 3 : 2 rychlostí 11 ml/min. Získá se
i) 4-(Z-l,2-dibromethenyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)pyrazol ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 88 až 90'C;
XH NMR (CDC13): δ 7,7 (s, IH), 7,8 (s, 2H), 7,87 (s, IH)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 504; C13H4Br2Cl2F3N3+NH4 vypočteno 504,8 a ii) 4- (E-l,2-dibromethenyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)pyrazol ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 119°C;
XH NMR (CDC13): δ 7,0 (s, 1H), 7,8 (s, 2H), 7,98 (s, 1H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4J 504,3; C13H4Br2Cl2F3N3+NH4 vypočteno 504,8
Příklad F6
3-Kyano-4-(2,2-dichlorethenyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylf enyl)pyrazol
Roztok trifenylfosfinu (0,983 g) a tetrachlormethanu (0,145 ml) v bezvodém dichlormethanu (5 ml) se 5 minut míchá při 0°C, načež se k němu přidá 3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)-4-formylpyrazol (0,25 g). Reakční směs se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 99 až 101°C.
XH NMR (CDC13): δ 6,9 (s, 1H), 7,8 (s, 2H), 8,2 (s, 1H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 417,0; C13H4C14F3N3+NH4 vypočteno 416,95
Příklad F7
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(2,2-difluor ethenyl)pyrazol
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4formylpyrazol (1,3 g), trifenylfosfin (5,1 g), dibromdi71’ fluormethan (2 g) a dichlormethan (50 ml) se umístí do bomby z nerezové oceli a za míchání 3 hodiny zahřívají na 70°C. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatograf ií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se shromáždí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 75 až 77°C.
XH NMR (CDC13): 8 5,43 (d, IH), 7,7 (s, IH), 7,79 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 368,0; C13H4C12F5N3+NH4 vypočteno 368,0
Příklady F8a a F8b
4-(E-2-Chlor-3,3,3-trifluorpropenyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)pyrazol a
4-(Z-2-chlor-3,3,3-trifluorpropenyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)pyrazol
Roztok 3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-formylpyrazolu (0,75 g), 1,1,1-trichlor-
2,2,2-trifluorethanu (0,54 ml), acetanhydridu (0,32 ml) v dimethylformamidu (2 ml) obsahující zinkový prach (0,734 g) se za míchání 3 hodiny zahřívá na 50°C. Reakční směs se ochladí a zředí vodou (20 ml). Vodná směs se extrahuje etherem (50 ml x 3). Spojené organické vrstvy se vysuší a odpaří. Zbytek se přečisti sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Zbytek se přečistí vysokoúčinnou chromatografií s obrácenými fázemi na silikagelu C18 za použití směsi methanolu, acetonitrilu a PIC B7 pufru v poměru 10 : 65 : 35, jako elučního činidla. Vhodné frakce se shromáždí, částečně odpaří a rozdělí mezi ether a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší a odpaří. Získá se
4-(E-2-chlor-3,3,3-trifluorpropenyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor• · · · • · · · · · · ···· • · · · · · · · ·
4-trifluormethylfenyl)pyrazol ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 108 až 110’C, TH NMR (CDC13): 5 7,1 (s, 1H), 7,8 (s, 2H), 7,83 (s, 1H) MS (termosprej): M/Z [M+H] 434, C14H4C13F6N3+H vypočteno 433,94; a
4-(Z-2-chlor-3,3,3-trifluorpropenyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenylJpýrazol ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 125 až 126°C, 1H NMR (CDC13): δ 7,36 (s, 1H), 7,8 (s, 2H), 8,42 (s, 1H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4J 434 C14H4Cl3FgN3+H vypočteno 433,94
Příklad F9a a F9b
4-(E-2-Brom-3,3,3-trifluorpropenyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)pyrazol a
4-(Z-2-Brom-3,3,3-trifluorpropenyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)pyrazol
Míchaný roztok 3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-formylpyrazolu (0,5 g), 1,1,1-tribrom-
2,2,2-trifluorethanu (0,96 g), acetanhydridu (0,3 ml) v dimethylformamidu (2 ml) obsahující zinkový prach (0,49 g) se 12 hodin zahřívá na 50°C. Reakční směs se ochladí a zředí dichlormethanem (20 ml) a dichlormethanová směs se promyje dvakrát vodou (10 ml). Organická fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se 4-(E-2-brom-3,3 ,Ι-^ίί luorpropenyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trif luormethylfenyl )pyrazol ve formě bílé pevné látky, XH NMR (CDC13): δ 6,58 (s, 1H), 7,8 (s, 2H), 7,97 (s, 1H) a
4-(Z-2-Brom-3,3,3-trifluorpropenyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)pyrazol ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 125 až 126°C, XH NMR (CDC13): δ 7,68 (s, IH), 7,8 (s, 2H), 8,62 (s, IH) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 494,6; C14H4BrCl2F6N3+NH4 vypočteno 494,92
Příklad F10
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(Z-2-fluor-
3,3,3-trifluorpropen-l-yl)pyrazol
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4formylpyrazol (1,25 g), acetanhydrid (0,5 ml), dimethylformamid (50 ml) a zinkový prach (1,2 g) se umístí do bomby z nerezové oceli a ochladí na -40°C. K výsledné směsi se přidá 1,1-dichlor-l,2,2,2-tetrafluorethan (1,6 g). Bomba se uzavře, reakční směs se za míchání 6 hodin zahřívá na 70°C a poté rozdělí mezi ether a vodu. Organická fáze se oddělí, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky. XH NMR (CDC13): δ 6,57 (d, IH), 7,8 (s, 2H), 8,05 (s, IH)
Příklad Fll
3- Kyano-4-(trans-2-kyanoethenyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluor- methylf enyl ) pyrazol
Směs 3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-
4- jodpyrazolu (0,864 g), akrylonitrilu (0,264 g), triethylaminu (0,4 ml), octanu palladnatého (0,04 g) a dimethylformamidu (10 ml) se za míchání pod atmosférou dusíku 24 hodin zahřívá na 70°C a poté odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ·· · · • · · • · · • · · · · • · * ·· ·*
vodu a dichlormethah. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (40 g) za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 144 až 145°C.
XH NMR (CDC13): 8 6,19 (d, IH), 7,34 (d, IH), 7,8 (s, 2H), 7,81 (S, IH)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4J 373,8; C14H5C12F3N4+NH4 vypočteno 374,02
Příklad F12
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-trifluor methylethinylpyra zo1
K míchanému roztoku trifluorpropinu (0,66 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) se při -78°C přidá n-butyllithium (3,125 ml 2,5M roztoku v hexanu), přičemž se teplota udržuje pod -70°C. Po 30 minutách se ke vzniklé směsi přidá chlorid zinečnatý (44 ml 0,5M roztoku v tetrahydrofuranu). Výsledná směs se během 3 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti, ochladí na 0°C a přidá se k ní chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (0,12 g) a 3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-jodpyrazol (1,5 g). Reakční směs se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a rozdělí mezi ether a vodu. Organická fáze se oddělí, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 3:7, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 121 až 123°C.
XH NMR (CDC13): 8 7,8 )s, 2H), 7,94 (s, IH) ·· ·· • · · · • · ·
MS (termosprej): M/Z [M+NH4J 414,9; C14H3C12F6N3+NH4 vypočteno 414,80
Příklad F13
4-(1,2-Dibrom-3,3,3-trifluorpropenyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor
4-trifluormethylfenyl)pyrazol
K míchanému roztoku 3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-trifluormethylethinylpyrazolu (0,11 g) v etheru (1 ml) se přidá brom (0,015 ml). Po 24 hodinách se reakční směs rozdělí mezi ether (10 ml) a vodu (10 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (jako isomerní směs) ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 119 až 121°C. 1H NMR (CDC13): δ 7,8 (s, 2H), 7,9 & 7,94 (s & s, 1H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 556,0; C14H3Br2Cl2FgN3+NH4 vypočteno 555,8
Příklady F14a a F14b
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-tribromethenylpyrazol a
5-brom-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4tribromethenylpyrazol
K míchanému roztoku 3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethinylpyrazolu (0,25 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při -20°C přidá n-butyllithium (0,455 ml 2,5M roztoku v hexanu). Po 5 minutách se vzniklá směs ochladí na -78°C a přikape se k ní brom (0,0975 ml). Reakční směs se během 10 minut nechá zahřát na teplotu místnosti a nalije do vody (20 ml) a etheru (10 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromá tografií na silikagelu (10 g) za použití hexanu a poté • · · · směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 2:3, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako první ve formě krystalické bílé pevné látky o teplotě tání 163 až 163,5°C XH NMR (CDC13): δ 7,8 (s, 2H), 7,85 (s, IH)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 582,4; C13H3Br3Cl2F3N3+NH4 vypočteno 582,72 a sloučenina uvedená v nadpisu jako druhá ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 136 až 139 °C XH NMR (CDC13): δ 7,8 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 660,7; C13H2Br4Cl2F3N3+NH4 vypočteno 660,67
Příklad F15
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-trichlorethenylpyrazol
K míchanému roztoku 3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-chlorethinylpyrazolu (0,25 g) v dichlormethanu (10 ml) se přidá chlor (0,049 g). Výsledná směs se nechá přes noc stát, přidá se k ní chlor (0,049 g), směs se znovu nechá přes noc stát a poté odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (50 g) za použití směsi hexanu, etheru a dichlormethanu v poměru 8:1:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 122 až 124°C.
XH NMR (CDC13): δ 7,79 (s, 2H), 7,93 (s, IH) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 450,8; C13H3C15F3N3+NH4 vypočteno 450,91
Příklad F16
3-Kyano-4-(E-l,2-dibrompropenyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylf enyl )pyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-4-(E-l,2-dibrompropenyl )-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazolu (0,06 g) v tetrahydrofuranu (1,5 ml) se přidá terc.butylnitrit (0,05 ml). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 60°C a poté odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (5 g) za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 100 : 0 až 20 : 70, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 134 až 135°C.
l-H NMR (CDC13): δ 2,64 (s, 3H) , 7,78 (s, 1H) , 7,79 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 518,6; C14H6Br2Cl2F3N3+NH4 vypočteno 518,86
Příklad F17
4-(2-Brom-l,2-dichlorethenyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4trifluormethylfenyl)pyrazol
K míchanému roztoku 4-bromethinyl-3-kyano-l-(2,6dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazolu (0,2 g) v dichlormethanu (5 ml) ochlazenému na -78°C se přidá chlor (2,17 ml 0,255M roztoku v dichlormethanu). Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a po 2 hodinách se k ní přidá chlor (2,17 ml 0,255M roztoku v dichlormethanu). V míchání se pokračuje 2 dny, načež se reakční směs odpaří do sucha. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 128 až 131°C.
1H NMR (CDC13): δ 7,80 (s, 1H), 7,92 (s, 1H) ·· ····
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 495,1; C13H3BrCl4F3N3+NH4 vypočteno 494,86
Příklad F18
4-(2-Chlor-l,2-dibromethenyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol
K míchanému roztoku 4-chlorethinyl-3-kyano-l-(2,6dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazolu (0,1203 g) v bezvodém dichlormethanu (3 ml) se přidá brom (0,017 ml). V míchání se pokračuje přes noc, načež se reakční směs odpaří do sucha. Po překrystalování z hexanu se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 135 až 138°C.
XH NMR (CDC13): 8 7,80 (s, 2H), 7,83 (s, 1H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 538,8; C13H3Br2Cl3F3N3+NH4 vypočteno 538,81
Příklad F19 (ilustrativní)
4-Acetyl-5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol
K roztoku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylf enyl ) -4-ethinylpyrazolu (0,345 g) v acetonitrilu (5 ml) se přidá p-toluensulfonová kyselina (0,5 g). Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody (100 ml) a etheru (100 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (40 g) za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 10 : 1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se • · ♦ »♦· •9 9*
99 • 9 ·« * ·* ·· ·»9 sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 200 až 201°C.
1H NMR (CDC13): δ 2,65 (s, 3H), 5,83 (brs, 2H), 7,82 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 380,4, C13H7C12F3N4O+NH4 vypočteno 380,03
Příklad F20 (ilustrativní)
4-Acetyl-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluromethylfenyl)pyrazol
K roztoku 4-acetyl-5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)pyrazolu (0,4 g) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přikape terc.butylnitrit (0,0262 ml). Reakční směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, poté nanese na sloupec silikagelu (1 g) a eluuje tetrahydrofuranem. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 166 až 168°C. 1H NMR (CDC13): δ 2,67 (s, 3H), 7,8 (s, 2H), 8,12 (s, IH) MS (termosprej): M/Z [M+NH4J 365,0; C13H6C12F3N3O+NH4 vypočteno 365,02
Příklad F21
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(l-methyl-2,2dibromethenyl)pyrazol
Roztok trifenylfosfinu (0,94 g) a tetrabrommethanu (0,6 g) v bezvodém dichlormethanu (30 ml) se 5 minut míchá při 0°C, načež se k němu přidá 4-acetyl-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol (0,25 g). Reakční směs se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle růžové pevné látky o teplotě tání 119 až 122°C.
4 · • 9 4 • · · 4 • · ΧΗ NMR (CDC13): δ 2,35 (s, 3H), 7,79 (s+s, IH + 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4J 518,7; C14H6Br2Cl2F3N3+NH4 vypočteno 518,86
Příklad F22
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(1-methyl2,2-difluorethenyl)pyrazol
4-Acetyl-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazol (0,5 g), trifenylfosfin (1,884 g), dibromdifluormethan (0,33 ml) a dichlormethan (50 ml) se umístí do bomby z nerezové oceli a za míchání 12 hodin zahřívají na 90°C. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 66 až 68°C.
1H NMR (CDC13): δ 2,15 (m, 3H), 7,68 (s, IH), 7,8 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4) 398,9; C14HgCl2F5N3+NH4 vypočteno 399,02
Příklad F 2 3 (ilustrativní)
5-Chlor-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4jodpyrazol
K míchanému roztku 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluromethylfenyl)-4-jodpyrazolu (1 g) v acetonitrilu (15 ml) se při 0’C přikape nitrosylchlorid (2,7 ml asi 1M roztoku v dichlormethanu). Reakční směs se 10 minut zahřívá ke zpětnému toku a poté odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a toluenu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle oranžové pevné látky o teplotě tání 115,7 až 116,3’C.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 7,8 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 466,0; C11H2C13F3IN3+H vypočteno 465,84
Příklad F24
5-Chlor-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4ethenylpyrazol
K míchanému roztoku 5-chlor-3-kyano-l-(2,6-dichlor4-trifluormethylfenyl)-4-jodpyrazolu (6 g) v dimethylformamidu (75 ml) se při teplotě místnosti přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,448 g). Ke vzniklé směsi se po 5 minutách přikape vinyltri-n-butylcín (11,3 ml). Reakční směs se přes noc zahřívá na 70°C a odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 69,8 až 70,4°C.
XH NMR (CDC13): δ 5,61 (d, 1H), 6,2 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 7,8 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 383,1; C13H5C13F3N3+NH4 vypočteno 382,98
Příklad F25 (ilustrativní)
5-Chlor-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4formylpyrazol
K roztoku 5-chlor-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethenylpyrazolu (0,6352 g) v acetonu (18
Μ · ·
4· ♦
ml) se přidá voda (2 ml), oxid osmičelý (0,57 ml 2,5% roztoku v terč.butanolu) a jodistan sodný (0,749 g). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a přidá se k ní jodistan sodný (0,749 g) a v míchání se 1 hodinu pokračuje. Reakční směs se odpaří a zbytek se smísí s ethylacetátem (20 ml) a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 ml). Po dvacetiminutovém míchání se oddělí vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří a zbytek se překrystaluje z hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 145,2 až 145,9’0.
XH NMR (CDC13): δ 7,84 (s, 2H), 10,04 (s, 1H)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 385,3; C12H3C13F3N3O+NH4 vypočteno 384,96
Příklad F26
5-Chlor-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4(2,2-dibromethenyl)pyrazol
K míchanému roztoku trifenylfosfinu (0,709 g) v suchém dichlormethanu (2 ml) se při 0°C pod atmosférou suchého dusíku přidá tetrabrommethan (0,358 g) v suchém dichlormethanu (2 ml) a poté 5-chlor-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-formylpyrazol (0,2 g) v suchém dichlormethanu (3 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje přes noc. Poté se reakční směs promyje vodou. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem ·· ·»·♦
sodným a odpaří. Zbytek grafií na silikagelu za methanu v poměru 1:1, se spojí a odpaří a zbytek se překrystaluje z hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 119,1 až 119,5°C.
XH NMR (CDC13): 8 7,24 (s, 1H), 7,81 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4J 538,8; C13H3Br2Cl3F3N3+NH4 vypočteno 538,81
Příklad F27
5-Chlor-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4ethinylpyrazol
K míchanému roztoku 5-chlor-3-kyano-4-(2,2-dibromethenyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazolu (2,12 g) v dimethylsulfoxidu (8 ml) se při 15°C přikape roztok 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (1,21 ml) v dimethylsulf oxidu (7,9 ml). Po 2 hodinách se reakční směs neutralizuje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Vodná vrstva se třikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Vodná vrstva se třikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří a zbytek se překrystaluje z hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle růžové pevné látky o teplotě tání 109,1 až 109,9°C. XH NMR (CDC13): δ 3,54 (s, 1H),7,8 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 380,7; C13H3C13F3N3+NH4 vypočteno 380,97 se přečistí sloupcovou chromatopoužití směsi hexanu a dichlorjako elučního činidla. Vhodné frakce
Příklad
4-Bromethinyl-5-chlor-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluor methylfenyl)pyrazol
K míchanému roztoku 5-chlor-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethinylpyrazolu (0,499 g) v acetonu (5 ml) se přidá N-bromsukcinimid (0,244 g) a poté dusičnan stříbrný (0,023 g). V míchání se pokračuje 1 hodinu, načež se reakční směs odpaří do sucha. Zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří a zbytek se překrystaluje z hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 152,9 až 153,4°C.
1H NMR (CDC13): δ 7,80 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 459,0; C13H2BrCl3F3N3+NH4 458,88
Příklad F29
4-(2-Brom-l,2-dichlorethenyl)-5-chlor-3-kyano-l-(2,6-dichlor
4-trifluormethylfenyl)pyrazol
K míchanému roztoku 4-bromethinyl-5-chlor-3-kyanol-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)pyrazolu (0,42 g) v dichlormethanu (10 ml) ochlazenému na -78°C se přidá roztok chloru (0,134 g) v dichlormethanu (5 ml). V míchání při -78°C se pokračuje 2 hodiny, načež se reakční směs nechá zahřát na teplotu místnosti, míchá přes noc a odpaří do sucha. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na
»· Φ· silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří a zbytek se překrystaluje z hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 91,1 až 91,9°C.
ΤΗ NMR (CDC13): δ 7,80 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 528,9; C13H2BrCl5F3N3+NH4 vypočteno 528,81
Příklad F30
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(1-methylethen-l-yl)pyrazol
K roztoku 4-acetyl-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylJpyrazolu (0,75 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) ochlazenému na -40 °C se pod atmosférou dusíku přidá μ-chlorμ-methylen[bis(cyklopentadienyl)titanium]dimethylaluminium (5,18 ml 0,5M roztoku v toluenu). Vzniklá směs se 15 minut míchá, poté nechá zahřát na teplotu místnosti a po 2 hodinách při teplotě místnosti se k ní přikapává O,1M vodný roztok síranu sodného, dokud neustane vývoj plynu.
Reakční směs se zředí etherem (50 ml) a etherová směs se promyje vodným roztokem síranu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 63 až 64°C.
l-H NMR (CDC13): δ 2,63 (s, 3H), 5,19 (m, IH) , 5,32 (m, IH) , 7,49 (s, IH), 7,87 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4J 363,0; C14HgCl2F3N3+NH4 vypočteno 636,04 • 9
9
9 ·
• 9
9 99^9 • • • 9 9 9
9 9 9 • 9 • 9 9 9
• 9 9 • * 99
9 9 9 9 * 999 9 ♦
• 9 • 9 9 « »
• 9 • 99 99« ♦ ♦ 9 9
F 3 1
Příklad
3-Kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(2-methylprop-l-enyl)pyrazol
Isopropyltrifenylfosfoniumjodid (0,97 g) v bezvodém etheru (10 ml) se při teplotě místnosti smísí s n-butyllithiem (0,9 ml 2,5M roztoku v hexanech). Ke vzniklému tmavočervenému roztoku se přidá 3-kyano-l-(2,6-dichlor-4trifluormethylfenyl)-4-formylpyrazol (0,6 g) v etheru (20 ml). Výsledná směs se 2 hodiny míchá. Vzniklý roztok se promyje vodou (20 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 72 až 74°C. ΧΗ NMR (CDC13): δ 1,9 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 6,17 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,77 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 360,2; C15H1OC12F3N3+NH4 vypočteno 360,03
Příklad G 1 (ilustrativní)
5-Amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-jod-3-trifluormethylpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-trifluormethylpyrazolu (0,182 g) v acetonitrilu (3 ml) se při teplotě místnosti přidá N-jodsukcinimid (0,113 g). Po 20 minutách se reakční směs odpaří do sucha a zbytek se vyjme do dichlormethanu (20 ml). Dichlormethanový roztok se promyje vodou (20 ml x 2), vodným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek fe trituruje s hexanem a supernatant se • ·4 •♦ · • · · · • 9 9· ·· ··
• 9 • 9 9 9
99 9 9 9 9 9 9
9 9 9 « 9 4 ♦ 999 99 9 9
9 999 • • 9 9
• · 99
odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 126’C.
1H NMR (CDC13): δ 3,9 (brs, 2H), 7,80 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+H] 490,2; C11H4C12F6IN3+H vypočteno 489,88
Příklad G2 (ilustrativní) l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-jod-3-trifluormethylpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-jod-3-trifluormethylpyrazolu (3,3 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) se během 30 minut při 65°C přikape terc.butylnitrit (4,22 g) v tetrahydrofuranu (5 ml). V zahřívání se pokračuje 3 hodiny, načež se reakční směs odpaří. Získaný olej během stání ztuhne. Po překrystalování z propan-2-olu se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 109 až 112°C.
XH NMR (CDC13): δ 7,7 (s, IH), 7,77 (s, 2H) Mikroanalýza pro C11H4C12F6IN3:
vypočteno: C 27,82, H 0,64, N 5,90 %
nalezeno: C 27,87, H 0,69, N 6,15 %
P ř í k lad G 3
1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethenyl-3-trifluormethylpyrazol
Roztok 1-(2,6-dichlor-4-trifluromethylfenyl)-4jod-3-trifluormethylpyrazolu (1 g) v dimethylformamidu (5 ml) obsahující vinyltri-n-butylcín (2 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,1 g) se 3 hodiny míchá při 75°C. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ether. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou (5 x),
• ·φ •· · • · φ« • 9 99 vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek še překrystaluje z hexanu a dále přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití etheru, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získaný žlutý pevný zbytek se dále přečistí vysokoúčinnou chromatografií s obrácenými fázemi na silikagelu C18 za použití směsi acetonitrilu, methanolu a vody v poměru 40 : 10 : 50, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří a zbytek se překrystaluje z propan-2-olu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 95 až 98°C.
1H NMR (CDC13): 5 5,39 (d, IH), 5,65 (d, IH), 6,69 (dd, IH), 7,8 (s, IH), 7,81 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 391,9; C13H6C12F6N2+NH4 vypočteno 392,02
Příklad G4
5-Amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-trifluormethyl-4-trimethylsilylethinylpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-jod-3-trifluormethylpyrazolu (28 g) v triethylaminu (120 ml) a dimethylformamidu (24 ml) se při teplotě místnosti přidá trimethylsilylacetylen (12 ml), jodid méďný (0,6 g) a chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (1,2 g). Reakční směs se zahřívá 4 hodiny ke zpětnému toku, nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zředí vodou (500 ml) a etherem (500 ml) a přefiltruje. Organická vrstva filtrátu se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se surový produkt ve formě oleje, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří a zbytek se překrystaluje z hexanu. Získá se sloučenina uvedená
9·♦♦« • ·9 •· · • · ·9 • 9 99
9·99 • 9 9999
99«999 • · · 9>9 • 9 9 999 99
9 9 99
999 999 9999 v nadpisu ve formě žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 120 až 123°C.
XH NMR (CDC13): 8 0,28 (s, 9H), 4,12 (brs, 2H), 7,75 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+H] 459,9; C16H13Cl2F6N3Si+H vypočteno 460,02
Příklad G5 l-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-trifluormethyl-4-trimethylsilylethinylpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-trifluormethyl-4-trimethylsilylethinylpyrazolu (6,39 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se při 65°C během 1 hodiny přikape terc.butylnitrit (7,15 g) v tetrahydrofuranu (10 ml). V zahřívání se pokračuje 2 hodiny, poté se reakční směs nechá stát přes noc při teplotě místnosti a odpaří. Zbytek se vyjme do hexanu, hexanový roztok se dekantuje, čímž se oddělí od nerozpustných látek a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří a zbytek se překrystaluje z hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě 105 až 108°C.
XH NMR (CDC13): δ 0,28 (s, 9H), 7,74 (s, IH), 7,75 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 461,8; C16H12Cl2F6N2Si+NH4 vypočteno 462,04
Příklad G6
1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethinyl-3-trifluormethylpyrazol
K míchanému roztoku l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-trifluormethyl-4-trimethylsilylethinylpyrazolu (4,6 • 9
9999 • 9 99
999
999 99 .:. .:. ..··.«·
g) v methanolu (75 ml) se přidá uhličitan draselný (2,5 g). Po 3 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zkoncentruje a zbytek se rozdělí mezi ether (250 ml) a vodu (250 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Olejovitý zbytek vykrystaluje z hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 95 až 98°C. XH NMR (CDC13): δ 3,27 (s, IH), 7,75 (s, 2H), 7,79 (s, IH) MS (termosprej): M/Z [M+NH4] 390,2; C13H4C12F6N2+NH4 vypočteno 390,0
Příklad G7
4-Bromethinyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl) -3trif1uormethy1pyrazo1
K míchanému roztoku l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethinyl-3-trifluromethylpyrazolu (3,1 g) v acetonu (25 ml) se přidá N-bromsukcinimid (1,4 g) a dusičnan stříbrný (0,14 g). V míchání se pokračuje 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se reakční směs odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (10 g) za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří a zbytek se překrystaluje z hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 92 až 94°C.
XH NMR (CDC13): δ 7,77 (s, IH), 7,78 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+NH4J 468,6; C13H3BrCl2F6N2+NH4 vypočteno 468,91
Příklad G8
4-(2-Brom-l,2-dichlorethenyl)-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-trifluormethylpyrazol ·· ·»«-♦ • ·· • · · • ·· • · ♦· ·· ··
K míchanému roztoku 4-bromethinyl-l-(2,6-dichlor-4trifluormethylfenyl)-3-trifluormethylpyrazolu (0,45 g) v dichlormethanu (10 ml) se při -78°C přikape roztok chloru (0,142 g) v dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při -78°C, poté nechá přes noc zahřát na teplotu místnosti a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromátografií na silikagelu (10 g) za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří a zbytek se překrystaluje z hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 57 až 59°C.
XH NMR (CDC13): δ 7,77 (s, IH), 7,79 (s, 2H) Mikroanalýza pro Ci3H3BrCl4F6N2: vypočteno: C 29,86, H 0,58, N 5,36 % nalezeno: C 30,14, H 0,55, N 6,67 %
Příklad G9 (ilustrativní)
1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3,5-dimethyl-4jodpyrazol
K míchanému roztoku l-(2,6-dichlor-4-trifluormethyl fenyl)-3,5-dimethylpyrazolu (0,218 g) v acetonitrilu (3 ml) se při teplotě místnosti přikape roztok N-jodsukcinimidu (0,158 g) v acetonitrilu (2 ml). Po 27 hodinách se reakční směs odpaří do sucha a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (5 g) za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje.
XH NMR (CDC13): δ 2,11 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 7,73 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+H] 435,0; C12HgCl2F3IN2+H vypočteno 434,91 • to ····
• to to to · • to* ·· ··
Příklad G10
1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3,5-dimethyl-4-ethenylpyrazol
Roztok 1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3,5dimethyl-4-jodpyrazolu (1 g) v dimethylformamidu (10 ml) obsahující vinyltri-n-butylcín (2 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,1 g) se 2 hodiny míchá při 75°C, poté přes noc nechá stát při teplotě místnosti, znovu 2 hodiny zahřívá na 75°C, načež se k ní přidá vinyltri-n-butylcín (2 ml). V zahřívání se pokračuje 2 hodiny při 75°C a k výsledné směsi se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,1 g), reakční směs se zahřívá další 2 hodiny a poté odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou (2x) a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se adsorbuje na silikagel (20 g) a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (150 g) za použití hexanu a poté hexanu se rostoucím podílem dichlormethanu a na závěr dichlormethanu, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje.
XH NMR (CDC13): 8 2,11 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 5,23 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 7,71 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 335,1; C14H11C12F3N2+H vypočteno 335,03
Příklad Gll (ilustrativní)
5-Amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-j od-3methylpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluromethylfenyl)-3-methylpyrazolu (9 g) v acetonitrilu (200 φφ Φ<Φ·
·· ·· φ « « · • · φ φ ·· • · φ «Φφ « · • ' φ · » · ··· «·· φφ *« ml) se při teplotě místnosti přidá N-jodsukcinimid (5,5 g). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, poté nechá přes noc stát při teplotě místnosti a odpaří. Zbytek se trituruje s horkým hexanem. Sraženina vyloučená při ochlazení se odfiltruje a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 116 až 118°C.
XH NMR (CDC13): δ 2,24 (s, 3H), 3,68 (brs, 2H), 7,74 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+H] 435,8; cnH7Cl2F3IN3+H vypočteno 435,91
Příklad G12 (ilustrativní)
1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-jod-3-methylpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-jod-3-methylpyrazolu (2,85 g) v tetrahydrofuranu (35 ml) se při 0°C přikape terc.butylnitrit (2,33 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, poté 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a odpaří. Zbytek se se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu a hexanu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Žlutý olejovitý zbytek se dále se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:2. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 118,5 až 119,4’C.
XH NMR (CDC13): δ 2,18 (s, 3H), 7,54 (s, IH), 7,7 (s, 2H) MS (termosprej): M/Z [M+H] 420,5; C11H6C12F3IN2+H vypočteno 419,89
Příklad G13
1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethenyl-3-methylpyrazol ··4444 ··4 4 • · 44 • 4 44 • 4 Λ 4
Κ míchanému roztoku 1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-jod-3-methylpyrazolu (2,06 g) v dimethylformamidu (25 ml) se přidá tetrakisftrifenylfosfin)palladium(0) (0,1 g) a vinyltri-n-butylcín (2 ml). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 70°C a poté odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ether. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje dvakrát etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a etheru v poměru 9:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Žlutý pevný zbytek se dále přečistí vysokovýkonnou chromatografií na silikagelu C18 za použití směsi acetónitrilu, methanolu a vody v poměru 40 : 10 : 50, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 68,1 až 68,7°C.
XH NMR (CDC13): δ 2,44 (s, 3H), 5,24 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,74 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 321,1; C13HgCl2F3N2+H, vypočteno 321,02
Příklad
5-Amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-methyl-4trimethylsilylethinylpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluromethylfenyl)-4-jod-3-methylpyrazolu (9,1 g) v triethylaminu (45 ml) a dimethylformamidu (9 ml) se při teplotě místnosti přidá trimethylsilylacetylen (4,5 ml), jodid měďný (0,225 g) a chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (0,45 g). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, přes noc nechá stát při teplotě místnosti a odpaří. Surový olejovitý produkt se se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ··
• • ·· ·»
• · ·· • 9 • ·
• • 9 9 ··
• • 9 999 • ·
• • 9 • ·
·« · ··· 99 99
1:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří a zbytek se překrystaluje z hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 121 až 123°C.
XH NMR (CDC13): δ 0,28 (s, 9H), 2,3 (s, 3H), 3,92 (brs, 2H), 7,82 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 406,0; C16H16Cl2F3N3Si+H, vypočteno 406,05
Příklad G15
1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-methyl-4-trimethylsilylethinylpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trif luormethylf enyl) -3-methyl-4-trimethylsilylethinylpyrazolu (1,3 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) se během 15 minut při 65°C přikape terc.butylnitrit (1,65 g) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se další 3 hodiny zahřívá, poté nechá přes noc stát při teplotě místnosti a odpaří. Surový pryskyřičný produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 76 až 78°C. XH NMR (CDC13): δ 0,28 (s, 9H), 2,43 (s, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,72 (S, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 391,0; C16H15Cl2F3N2Si+H vypočteno 391,04
Příklad G16
1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethinyl-3-methylpyrazol • · · · _ - · · · — 96 ♦ · * · · · ·
K míchanému roztoku 1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylf enyl )-3-methyl-4-trimethylsilylethinylpyrazolu (0,82 g) v methanolu (15 ml) se přidá uhličitan draselný (0,75 g). Po 3 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs nalije do vody (100 ml) a vodná směs se extrahuje etherem (50 ml x 2). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle béžové pryskyřice.
1H NMR (CDC13): 8 2,45 (s, 3H), 3,21 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,81 (s, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 319,0; C13H7C12F3N2+H vypočteno 319,0
Příklad G17
4-Bromethinyl-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3methylpyra z o1
K míchanému roztoku l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethinyl-3-methylpyrazolu (0,53 g) v acetonu (5 ml) se přidá N-bromsukcinimid (0,295 g) a dusičnan stříbrný (0,028 g). V míchání při teplotě místnosti se pokračuje 1 hodinu, načež se reakční směs odpaří. Zbytek se vyjme do etheru a promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší a odpaří. Zbytek se se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (10 g) za použití hexanu a poté směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě velmi světle žluté pevné látky o teplotě tání 86 až 89°C.
•^H NMR (CDC13) : 8 2,42 (s, 3H) , 7,62 (s, 1H) , 7,81 (s, 2H) Mikroanalýza pro C13H6BrC14F3N2: vypočteno: C 39,23, H 1,52, N 7,04 % nalezeno: C 39,20, H 1,52, N 6,94 %
• ·
Příklad G18 (ilustrativní)
5-Amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-fenylpyrazol
Roztok 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylhydrazinu (0,245 g) v ethanolu (2 ml) se přidá k benzoylacetonitrilu (0,145 g) v ethanolu (8 ml). Vzniklý roztok se 6 hodin zahřívá na 80°C a přidá se k němu ledová kyselina octová (1 ml). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na 80°C a 2 hodiny na 90°C a poté odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatograf ií na silikagelu (10 g) za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Zbytek se dále přečistí vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi na silikagelu C18 za použití směsi methanolu, acetonitrilu a vody v poměru 1 : 5 : 4, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 141,5 až 142,5°C.
XH NMR (CDC13): δ 3,60 (brs, 2H) , 6,08 (s, 1H), 7,3 - 7,45 (m, 3H), 7,80 (s, 2H), 7,8 - 7,85 (m, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 372,1; C16H1OC12F3N2+H vypočteno 372,03
Příklad G19 (ilustrativní)
5-Amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-jod-3fenylpyrazol
Míchaný roztok 5-amino-l-(2,6-dichlor-4-tri fluormethylfenyl)-3-fenylpyrazolu (0,12 g) a N-jodsukcinimidu (0,08 g) v acetonitrilu (5 ml) se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (15 ml) a vodu (10 ml). Organická vrstva se oddělí a promyje vodou (20 ml x 2), vodným roztokem chloridu sodného (15 ml), vysuší síranem • · · ·
• · ·-* *-* · ♦ · horečnatým a odpaří. Zbytek se trituruje s hexanem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 162 až 164°C.
1H NMR (CDC13): δ 3,8 (brs, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,78 (s, 2H), 7,95 (m, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 498,1; C16H9C12F3IN3+H vypočteno 497,93
Příklad G20 (ilustrativní)
1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-jod-3-fenylpyrazol
K míchanému roztoku 5-amino-l-(2,6-dichlor-4-tri fluormethylfenyl)-4-jod-3-fenylpyrazolu (2,5 g) v tetrahydrof uranu (50 ml) se při 65°C během 30 minut přikape terc.butylnitrit (3 g) v tetrahydrofuranu (20 ml). V zahřívání se pokračuje další 3 hodiny, načež se reakční směs přes noc nechá stát při teplotě místnosti a odpaří. Olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Zbytek se dále přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití nejprve hexanu, poté 5% ethylacetátu v hexanu a poté 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidila. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 88 až 89°C.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 7,45 (m, 3H), 7,7 (s, IH), 7,72 (s, 2H), 7,95 (m, 2H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 482,8; C^gHgCl2F3IN2+H vypočteno 482,91
Příklad G21
1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethenyl-3-fenylpyrazol
K roztoku 1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4jod-3-fenylpyrazolu (1 g) v dimethylformamidu (12 ml) se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,07 g). Vzniklá směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti a přidá se k ní vinyltri-n-butylcín (1,8 ml). Reakční směs se 6 hodin zahřívá na 70°C, přes noc nechá stát při teplotě místnosti a odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu (50 ml) a dichlormethan (50 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu se stoupacícím podílem ethylacetátu. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Zbytek se dále přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu s obsahem etheru, jako elučního činidla.
Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje.
TH NMR (CDC13): δ 5,25 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,75 (m, 5H)
MS (termosprej): M/Z [M+H] 383,3; C18H11C12F3N2+H vypočteno 383,03
Preparativní postupy
Preparativní postup 1
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyDpyrazol, kterého se použije při postupu podle příkladu Al, se vyrobí způsobem popsaným v EP-295 117.
Preparativní postup 2
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluromethoxyfenyl)pyrazol, kterého se použije při postupu podle příkladu Dl, se vyrobí způsobem popsaným v EP-295 117.
Preparativní postup 3
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylsulfenylfenyl)pyrazol, kterého se použije při postupu podle • 9 · · · 4 • 4 příkladu D7, se vyrobí modifikací způsobu uvedeného výše v preparativním postupu 2.
Preparativní postup 4
5-Amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-sulfurpentafluorfenyl)pyrazol, kterého se použije při postupu podle příkladu Dli, se vyrobí způsobem popsaným ve WO 93/06089.
Preparativní postup 5
5-Amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl) -3trifluormethylpyrazol, kterého se použije při postupu podle příkladu Gl, se vyrobí způsobem popsaným ve WO 87/03781.
Preparativní postup 6
1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3,5-dimethylpyrazol, kterého se použije při postupu podle příkladu G9, se vyrobí způsobem popsaným v Can. J. Chem. 1979, 57, 904.
Preparát i v ní postup 7
5-Amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3methylpyrazol, kterého se použije při postupu podle příkladu Gll, se vyrobí modifikací způsobu popsaného v
DE 4414333 pro výrobu 5-amino-l-[(3-chlor-5-trifluormethyl)2-pyridyl]-3-methylpyrazolu.
Výsledky biologických zkoušek
Bylo zjištěno, že se v rozmezí dávek od 0,005 do 100 μg/moucha sloučeniny z příkladu A3 dosáhne při zkoušce popsané výše 100% mortality.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty pyrazolu obecného vzorce I (I) představuje skupinu CN, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinu N02 nebo CHO, alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu;
    představuje skupinu obecného vzorce II, III nebo IV (III) (II) (IV) kde představuje atom vodíku, atom halogenu, karbamoylskupinu, kyanoskupinu, tri(alkyl)silylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy ·· · uhlíku v alkoxylové části, fenylskupinu nebo pětinebo šestičlenný heterocyklický zbytek, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený a obsahuje až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího až 4 atomy dusíku, až 2 atomy kyslíku a až 2 atomy síry a je připojen k alkinylovému zbytku prostřednictvím atomu uhlíku, síry nebo dusíku, který je k dispozici, pokud to mocenství umožňuje;
    R8, R9 a R10 představuje každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, skupinu CN nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu;
    R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu NH2, NH(alkanoyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, NH(alkoxykarbonyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N(alkoxykarbonyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, NH(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, N(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, NHCONH(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, N-pyrrolyl, NHCONH(fenyl), jejíž fenylová část je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, N=CH(fenyl), hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu SH nebo S(O)n(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž alkylová část je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2; a
    R4, R5 a R6 představuje každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku • · · · · · popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu; alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu; skupinu S(O)n(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž alkylová část je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, nebo skupinu CH3CO, CN, CONH2, CSNH2, OCF3, SCF3 nebo SF5;
    s tou výhradou, že když a R8 jsou atomy vodíku, potom R5 nepředstavuje atom vodíku;
    a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli.
  2. 2. Deriváty pyrazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu CN, popřípadě substituovanou fenylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli.
  3. 3. Deriváty pyrazolu podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II, kde R7 představuje atom vodíku, tri(alkyl)silylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R7 představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylskupinu, pěti- nebo šestičlenný heterocyklický zbytek definovaný výše nebo atom halogenu;
    nebo R2 představuje • ♦ ·» · · φ « · · · · ·* φ φ · · · · φ φ φ φ · · ·* φ ·· φ · •ΦΦ ·ΦΦ·* ·φ skupinu obecného vzorce III, kde R8, R9 a R10 představuje vždy atom vodíku, nebo skupinu obecného vzorce III, kde dva ze zbytků R8, R9 a R10 představují halogen a zbývající představuje atom vodíku, skupinu CN, fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8, R9 a R10 představují každý nezávisle atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku a R9 a R10 představují každý atom halogenu, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku a jeden z R9 a R10 představuje atom halogenu a druhý představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku a jeden z R9 a R10 představuje atom vodíku a druhý skupinu CN nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku a R9 a R10 představuje každý alkylskupinu ·· ··· · s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituvanou jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku a R9 a R10 představuje každý atom vodíku, nebo R2 představuje skupinu obecného vzorce IV;
    a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli.
  4. 4. Deriváty pyrazolu podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu NH2, NH(alkanoyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, NH(alkoxykarbonyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-(alkoxykarbonyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, N(alkyl)2 s 1 až
    6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N-pyrrolyl, atom halogenu nebo skupinu S(O)n(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž alkylová část je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2; a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli.
  5. 5. Deriváty pyrazolu podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R4 a R6 představuje každý atom halogenu a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli.
  6. 6. Deriváty pyrazolu podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R5 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku ♦w ··♦· * · · · popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, skupinu SF5 nebo atom halogenu a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli.
  7. 7. Deriváty pyrazolu podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu vzorce CN, Ph, CO2C2H5, CH3, CF3 nebo CO2CH3 a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli.
  8. 8. Deriváty pyrazolu podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II, kde R7 představuje skupinu Si(CH3)3, atom vodíku, skupinu CH3, CH(CH3)2, CH2OH, (CH2)2OH/ CO2CH3, Ph, thien-2-ylskupinu, CH2OCH3, atom bromu, chloru nebo CF3, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8, R9 a R10 představuje každý atom vodíku, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8, R9 a R10 představuje každý atom chloru, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R9 představuje každý atom bromu a R10 představuje atom vodíku, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R10 představuje každý atom bromu a R9 představuje atom vodíku, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R9 představuje každý atom bromu a R10 představuje skupinu CH3, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R10 představuje každý atom bromu a R9 představuje skupinu CH3, nebo ···· skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R10 představuje každý atom bromu a R9 představuje skupinu Ph, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R9 představuje každý atom bromu a R10 představuje skupinu Ph, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R10 představuje každý atom chloru a R9 představuje skupinu Ph, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R9 představuje každý atom chloru a R10 představuje skupinu Ph, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R10 představuje každý atom chloru a R9 představuje atom bromu, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R9 představuje každý atom chloru a R10 představuje atom bromu, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku a R10 a R9 představuje každý atom bromu, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku a R10 a R9 představuje každý atom chloru, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku a R10 a R9 představuje každý atom fluoru, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku, R10 představuje skupinu CF3 a R9 představuje atom chloru, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku, R9 představuje skupinu CF3 a R10 představuje atom chloru, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku, R10 představuje skupinu CF3 a R9 představuje atom bromu, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku, R9 představuje skupinu CF3 a R10 představuje ·· ···· atom bromu, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku, R10 představuje skupinu CF3 a R9 představuje atom fluoru, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku, R9 představuje skupinu CF3 a R10 představuje atom fluoru, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R10 představuje každý atom vodíku a R9 představuje skupinu CN, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R9 představuje každý atom bromu a R10 představuje skupinu CF3, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R10 představuje každý atom bromu a R9 představuje skupinu CF3, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R9 představuje každý atom bromu a R10 představuje atom chloru, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 a R10 představuje každý atom bromu a R9 představuje atom chloru, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje skupinu CH3 a R9 a R10 představuje každý atom bromu, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje skupinu CH3 a R9 a R10 představuje každý atom fluoru, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje skupinu CH3 a R9 a Rxo představuje každý atom vodíku, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku a R9 a R10 představuje každý skupinu CH3, nebo skupinu obecného vzorce III, kde R8, R9 a R10 představuje každý atom bromu; nebo skupinu obecného vzorce IV;
    a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli.
    ·♦ ····
  9. 9. Deriváty pyrazolu podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R3 představuje atom vodíku, skupinu CH3, NH2, N-pyrrolyl, N(CH3)2, NH(CO2(terc.butyl)), N-(C02(terč.butyl)2), NHCOCH3, Br, Cl, SCH3 nebo SCF3.
  10. 10. Deriváty pyrazolu podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R4 a R6 přednostně představuje každý atom chloru a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli.
  11. 11. Deriváty pyrazolu podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R5 představuje skupinu vzorce CF3, OCF3, SCF3 nebo SF5 a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli.
  12. 12. Deriváty pyrazolu podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího:
    3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethinylpyrazol;
    3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethoxyfenyl)-4-ethinylpyrazol;
    3- kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylsulfenylfenyl)-4ethinylpyrazol;
    4- (2-brom-l,2-dichlorethenyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4trifluormethoxyfenyl)pyrazol;
    3- kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethoxyfenyl)-4-tribromethenylpyrazol;
    4- (2,2-dibromethenyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylf enyl )pyrazol;
    3-kyano-4-(2,2-dichlorethenyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylf enyl )pyrazol ;
    3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(2,2-difluoretheny1)pyrazo1;
    ·· ····
    • • ·· ·· ♦ · ♦ · · · « • • • · * ·· « • · ·♦· · • • » · • ··· ♦ ·· ♦♦ • ·
    3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-tribromethenylpyrazol;
    3- kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-trichlorethenylpyrazol;
    4- (2-brom-l,2-dichlorethenyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4trifluormethylfenyl)pyra zol;
    4-(2-chlor-l,2-dibromethenyl)-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4trifluormethylfenyl)pyrazol;
    3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(1-methyl-
    2.2- dibromethenyl)pyrazol;
    3- kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(1-methyl-
    2.2- difluorethenyl)pyrazol;
    1—( 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethinyl-3-trifluormethylpyrazol;
    4- (2-brom-l,2-dichlorethenyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylf enyl )-3-trifluormethylpyrazol;
    1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-ethinyl-3-methylpyrazol;
    a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli.
  13. 13. Veterinární nebo zemědělská parasiticidní formulace, vyznačující se tím,že obsahuje derivát pyrazolu obecného vzorce I nebo jeho sůl, jak jsou definovány v některém z předchozích nároků, ale bez výhrady, ve směsi s kompatibilním adjuvantem, ředidlem nebo nosičem.
  14. 14. Veterinární kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že je přizpůsoben pro topické podávání.
  15. 15. Způsob potlačování parasitárního zamoření určitého místa, vyznačující se tím, že se toto místo ošetří účinným množstvím derivátu pyrazolu, toto·· • · ·· toto • to ·· » · « * • · · · ·· • to · ··· to * • * · ♦ to • •to ··· ♦♦ ·· jeho soli nebo kompozice, jak jsou definovány v některém z nároků 1 až 12, ale bez výhrady a 13 a 14.
  16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že místem je kůže nebo kožešina zvířete.
  17. 17. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že místem je rostlina nebo semeno.
  18. 18. Farmaceutická kompozice, vyznačuj í cí se tím, že obsahuje derivát pyrazolu obecného vzorce I nebo jeho sůl, jak jsou definovány v některém z nároků 1 až 12, ale bez výhrady, ve směsi s farmaceuticky vhodným adjuvantem, ředidlem nebo nosičem.
  19. 19. Farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že je přizpůsobena pro topické podávání.
  20. 20. Deriváty pyrazolu nebo jejich soli podle některého z nároků 1 až 12, ale bez výhrady, pro použití jako léčiva.
  21. 21. Použití derivátu pyrazolu nebo jeho soli podle některého z nároků 1 až 12, ale bez výhrady, pro výrobu parasiticidního léčiva.
  22. 22. Deriváty pyrazolu nebo jejich soli podle některého z nároků 1 až 12, ale bez výhrady, a kompozice podle nároku 18 nebo 19 pro použití k léčení parasitárního zamoření pacienta.
  23. 23. Způsob výroby derivátů pyrazolu obecného vzorce I nebo jejich solí podle nároku 1, vyznačující s e t í m , že se ·· ··««
    a) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II (C=CR7), se sloučenina obecného vzorce V (V) kde R1 a R3 až R6 mají výše uvedený význam a R2A představuje atom bromu nebo jodu nebo trifluormethylsulfonátovou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce HC=CR7, kde R7 má výše uvedený význam nebo s odpovídajícím alkinylkuprátovým derivátem připraveným ze sloučeniny obecného vzorce HC^CR7, kde R7 má výše uvedený význam;
    b) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce III, sloučenina obecného vzorce V, kde R2A představuje atom jodu, nechá reagovat s vhodnou vinylovou sloučeninou, jako vinyl(trialkyl)cíničitou sloučeninou, načež se výsledná sloučenina, je-li to zapotřebí halogenuje;
    c) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce IV, sloučenina obecného vzorce V definovaného výše, kde R2A představuje atom vodíku, nechá reagovat s cyklohexanonem;
    d) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R1 představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu CN, nechá reagovat s bází za přítomnosti příslušného alkoholu;
    ·· 9999 • · •9
    e) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R3 přestavuje atom halogenu, odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu NH2, nechá reagovat s alkylnitritem, jako n-butylnitritem a vhodným zdrojem halogenidu;
    f) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R3 představuje atom vodíku, odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu NH2, nechá reagovat s alkylnitritem, jako terč.butylnitritem;
    g) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R3 představuje N-pyrrolylskupinu, odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu NH2, nechá reagovat s 2,5-dialkoxytetrahydrofuranem;
    h) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu S(O)n(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž alkylová část je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu NH2, nechá reagovat s alkylnitritem, jako n-butylnitritem a di(alkyl)disulfidem s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, kde R3 představuje S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž alkylová část je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, oxiduje;
    i) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce III, kde R9 a R10 představují vždy atom halogenu, sloučenina obecného vzorce V, kde R1 a R3 až R6 mají výše uvedený význam a R2A představuje skupinu COR8, nechá reagovat s tri(alkyl nebo aryl)substituovaným fosfinem a tetrahalogenmethanem;
    • · · • · · • » ♦ ·
    j) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku a jeden z R9 a R10 představuje atom halogenu a druhý skupinu CF3, sloučenina obecného vzorce V, kde R1 a R3 až R6 mají výše uvedený význam a R2A představuje skupinu CHO, nechá reagovat se sloučeninou vzorce (halogen)3CCF3 za přítomnosti halogenidu zinečnatého, jako chloridu zinečnatého a halogenidu mědňého, jako chloridu měďného;
    k) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku a jeden z R9 a R10 představuje atom chloru, bromu nebo jodu a druhý představuje skupinu vzorce C(C1, Br nebo I)3, se použije podobného postupu, jaký je popsán v odstavci i) za použití reakčních činidel vzorce (Cl, Br nebo I)3CC(C1, Br nebo I)3;
    l) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II, sloučenina obecného vzorce V uvedeného výše, kde R2A představuje atom jodu, nechá reagovat se sloučeninou R7-Csc-Sn;
    m) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II a R7 nepředstavuje atom vodíku, sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II a R7 představuje atom vodíku, nechá reagovat s reakčním činidlem schopným reagovat jako (R7)+ synthon, jako je R7Z, kde Z představuje vhodnou odstupující skupinu;
    n) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II a R7 představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, sloučenina obecného vzorce I, kde R2 představuje ·· ···· skupinu obecného vzorce II a R7 představuje skupinu CN, nechá reagovat s alkoholem s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě za přítomnosti báze;
    o) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II a R7 představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, oxiduje sloučenina obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II a R7 představuje skupinu CH2OH, za vzniku odpovídající kyseliny, která se následně esterifikuje alkoholem s 1 až 6 atomy uhlíku;
    p) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu NH(alkanoyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, sloučenina obecného vzorce I, kde R3 před- stavuje skupinu NH2, nechá reagovat s acylačním činidlem, jako alkanoylchloridem, -bromidem nebo -jodidem s 1 až 6 atomy uhlíku;
    q) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu N(alkoxykarbonyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, sloučenina obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu NH2, nechá reagovat s di(alkyl)dikarbonátem s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
    r) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu NH(alkoxykarbonyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, sloučenina obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu N(alkoxykarbonyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, nechá reagovat s kyselinou;
    s) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu N(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku »4 · · 9 · • · · • · ·
    116· -í · J 1
    99 99
    9 9 ♦*··
    9 9 9 9 9 9 9· • 9 9 999
    9 9 * ♦· · ·· • · 9 99
    999 ··· ··»· v každé z alkylových částí, sloučenina obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu NH2, nechá reagovat s alkylačním činidlem schopným zavést alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako alkylchloridem, -bromidem nebo -jodidem;
    t) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce III, kde některý nebo všechny ze zbytků R8, R9 a R10 představují atomy halogenu, sloučenina obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II, nechá reagovat s halogenem, popřípadě za přítomnosti báze;
    u) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II, sloučenina obecného vzorce V, kde R2A představuje atom jodu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce HC=C-R7, za přítomnosti butyllithia, chloridu zinečnatého a složky palladia;
    v) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II, kde R7 představuje atom halogenu, sloučenina obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku a R9 a R10 představuje každý atom halogenu, nechá reagovat s bází, jako 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec7-enem (DBU);
    w) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku, fenylskupinu nebo alkylskupinu, sloučenina obecného vzorce V, kde R2A představuje skupinu COR8, nechá reagovat se sloučeninou R9R10C=Ti;
    x) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce III, kde R8 představuje atom vodíku, sloučenina obecného vzorce V, kde »· ···· • · * r2A představuje skupinu CHO, nechá reagovat se sloučeninou R9R10CH-fosfonium, sloučeninou R9R10CH-silyl nebo sloučeninou R9R10CH-fosfonát za přítomnosti báze; a/nebo
    y) pro výrobu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce III, sloučenina obecného vzorce V, kde R2A představuje atom vodíku, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R8COCHR9R10;
    a je-li to žádoucí nebo nezbytné, převede se sloučenina obecného vzorce I na svoji farmaceuticky nebo veterinárně vhodnou sůl.
  24. 24. Způsob potlačování nebo usmrcování parazitů, vyznačující se tím, že se na parazita nebo jeho místo aplikuje účinné množství derivátu pyrazolu obecného vzorce I nebo jeho soli podle některého z nároků 1 až 12, ale bez výhrady, nebo kompozice podle některého z nároků 13, 14, 18 a 19.
CZ1998392A 1995-08-11 1996-08-05 Deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, kompozice na jejich bázi a jejich použití a způsob potlačování parazitů CZ292275B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9516454.7A GB9516454D0 (en) 1995-08-11 1995-08-11 Parasiticidal compounds
GBGB9601128.3A GB9601128D0 (en) 1995-08-11 1996-01-19 Parasiticidal compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ39298A3 true CZ39298A3 (cs) 1999-01-13
CZ292275B6 CZ292275B6 (cs) 2003-08-13

Family

ID=26307556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1998392A CZ292275B6 (cs) 1995-08-11 1996-08-05 Deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, kompozice na jejich bázi a jejich použití a způsob potlačování parazitů

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6255333B1 (cs)
EP (1) EP0871617B1 (cs)
JP (1) JP3154413B2 (cs)
KR (1) KR100310571B1 (cs)
CN (1) CN1159298C (cs)
AR (1) AR003976A1 (cs)
AT (1) ATE208762T1 (cs)
AU (1) AU710736B2 (cs)
BR (1) BR9610608A (cs)
CA (1) CA2229173C (cs)
CO (1) CO4480737A1 (cs)
CZ (1) CZ292275B6 (cs)
DE (1) DE69617041T2 (cs)
DK (1) DK0871617T3 (cs)
ES (1) ES2165520T3 (cs)
GB (1) GB9601128D0 (cs)
HU (1) HUP9802865A3 (cs)
IL (1) IL122281A (cs)
MX (1) MX9801147A (cs)
NO (1) NO310459B1 (cs)
NZ (1) NZ316473A (cs)
PL (1) PL185765B1 (cs)
PT (1) PT871617E (cs)
RU (1) RU2151766C1 (cs)
TW (1) TW381082B (cs)
WO (1) WO1997007102A1 (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997028126A1 (en) * 1996-01-30 1997-08-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Arylpyrazole insecticides
TW524667B (en) * 1996-12-05 2003-03-21 Pfizer Parasiticidal pyrazoles
GB9801851D0 (en) * 1998-01-29 1998-03-25 Pfizer Ltd Parasiticidal agents
GB9810354D0 (en) * 1998-05-14 1998-07-15 Pfizer Ltd Heterocycles
GB9811050D0 (en) * 1998-05-22 1998-07-22 Pfizer Ltd Pyrazoles
AR021608A1 (es) * 1998-12-11 2002-07-31 Merial Ltd Represion de artropodos en animales
US6531501B1 (en) 1998-12-11 2003-03-11 Aventis Cropscience, S.A. Control of arthropods in animals
GB9916052D0 (en) * 1999-07-08 1999-09-08 Pfizer Ltd Anthelmintic compositions
CN1096267C (zh) * 1999-08-19 2002-12-18 李春生 一种治疗鸡住白细胞原虫药物
JP2003516941A (ja) 1999-12-02 2003-05-20 アベンティス クロップサイエンス ソシエテ アノニム 動物における節足動物の制御
AU4589701A (en) 2000-03-24 2001-10-08 Cocensys Inc Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles, and the use thereof
SI1483245T1 (sl) * 2002-03-05 2007-02-28 Merial Ltd 5-substituirani alkilaminopirazolni derivati kot pesticidi
US6663876B2 (en) 2002-04-29 2003-12-16 Piedmont Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for treating ectoparasite infestation
AR040082A1 (es) * 2002-05-22 2005-03-16 Novartis Ag Derivados de n-acilaminoacetonitrilo y su uso para el control de parasitos
DE10300124A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Arylalkinen
CH697574B1 (de) * 2003-01-07 2008-12-15 Lanxess Deutschland Gmbh Pyrazolylarylalkine.
US7514464B2 (en) * 2003-12-18 2009-04-07 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
GB0329314D0 (en) 2003-12-18 2004-01-21 Pfizer Ltd Substituted arylpyrazoles
GB0413970D0 (en) * 2004-06-22 2004-07-28 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
ES2341974T3 (es) * 2004-06-26 2010-06-30 Merial Limited Derivados de 1-arilpirazol como agentes pesticidas.
US20080146643A1 (en) * 2005-06-15 2008-06-19 Pfizer Limited Combination
WO2006134459A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
US20080176865A1 (en) * 2005-06-15 2008-07-24 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
KR20080016648A (ko) 2005-06-15 2008-02-21 화이자 리미티드 기생충 방제용 치환된 아릴피라졸
US7645786B2 (en) 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles
US9447042B2 (en) * 2011-03-02 2016-09-20 The University Of Tokyo Endoparasite control agent
CN103613543B (zh) * 2013-11-05 2015-09-02 温州大学 一种氟虫腈衍生物的制备方法
US10941132B2 (en) * 2016-01-05 2021-03-09 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Pyrazole derivatives
CN105541821B (zh) * 2016-01-28 2018-05-18 中南民族大学 噁嗪酮化芳基吡唑型化合物及其超声波辐射合成方法和应用
KR101691604B1 (ko) 2016-03-29 2017-01-02 주식회사 한일라바테크 양변기용 패킹 슬리브

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8531485D0 (en) * 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
US5547974A (en) * 1985-12-20 1996-08-20 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
US5091378A (en) * 1987-05-22 1992-02-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
DE69408950T2 (de) 1993-12-14 1998-10-15 Mitsubishi Chem Corp N-Pyrazolylcarbamatderivate und Fungizide für Landwirtschaft und Gartenbau, die diese als aktive Bestandteile erhalten, Produktion und Zwischenprodukte

Also Published As

Publication number Publication date
NO310459B1 (no) 2001-07-09
AU710736B2 (en) 1999-09-30
IL122281A0 (en) 1998-04-05
KR100310571B1 (ko) 2002-02-19
CN1192735A (zh) 1998-09-09
US6255333B1 (en) 2001-07-03
AR003976A1 (es) 1998-09-30
HUP9802865A3 (en) 2000-11-28
EP0871617B1 (en) 2001-11-14
DE69617041T2 (de) 2002-03-28
WO1997007102A1 (en) 1997-02-27
JP3154413B2 (ja) 2001-04-09
CA2229173A1 (en) 1997-02-27
EP0871617A1 (en) 1998-10-21
BR9610608A (pt) 1999-02-17
MX9801147A (es) 1998-05-31
IL122281A (en) 2002-11-10
TW381082B (en) 2000-02-01
NO980570D0 (no) 1998-02-10
PL324995A1 (en) 1998-07-06
CZ292275B6 (cs) 2003-08-13
PT871617E (pt) 2002-02-28
JPH10510551A (ja) 1998-10-13
DK0871617T3 (da) 2002-03-25
ES2165520T3 (es) 2002-03-16
NZ316473A (en) 1999-04-29
ATE208762T1 (de) 2001-11-15
DE69617041D1 (de) 2001-12-20
GB9601128D0 (en) 1996-03-20
AU6871296A (en) 1997-03-12
HUP9802865A2 (hu) 1999-03-29
PL185765B1 (pl) 2003-07-31
KR19990036255A (ko) 1999-05-25
CO4480737A1 (es) 1997-07-09
NO980570L (no) 1998-03-31
CA2229173C (en) 2002-07-02
RU2151766C1 (ru) 2000-06-27
CN1159298C (zh) 2004-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6255333B1 (en) Parasiticidal compounds
EP0403300B1 (en) N-Phenylpyrazole derivatives
SK74099A3 (en) Pyrazole derivatives, method for the preparation thereof, their use and method for protecting plants
CZ285151B6 (cs) N-fenylpyrazolové deriváty, způsob jejich výroby, insekticidní prostředky, které je obsahují a jejich použití k potírání hmyzu
IE902929A1 (en) N-phenylpyrazole derivatives as insecticides
US6028096A (en) Parasiticidal pyrazoles
EP0295118A1 (en) N-phenylpyrazole derivatives
CA1332608C (en) N-phenylpyrazol-4-yl ether derivatives
US6083965A (en) N-aryl-1,2,3-triazole compounds for pharmaceutical and veterinary application
CA2018403C (en) N-phenylpyrazole derivatives
EP0959071B1 (en) 1-Aryl-4-cycloalk(en)ylpyrazoles as antiparasitic agents
US5177100A (en) N-phenylpyrazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080805