KR19990036255A - 기생충 구제용 화합물 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I의 기생충 구제용 피라졸 유도체 또는 이들의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 CN, C1-6알콕시카르보닐, NO2, CHO, C1-6알카노일, 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
R2는 하기 화학식 II, III 또는 IV의 기를 나타내며:
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
[상기 식에서, R7은 H, 할로겐, 카바모일, 시아노, 트리-(C1-6알킬)실릴, C1-6알킬(이는 한 개 이상의 할로겐, OH, 또는 C1-6알콕시로 선택적으로 치환될 수 있다), C1-6알콕시카르보닐, 페닐, 또는 5원환 또는 6원환 헤테로사이클을 나타내는데, 이 때 5원환 또는 6원환 헤테로사이클은 포화되어 있거나, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화되어 있고, 4개 이하의 질소 원자, 2개 이하의 산소 원자 및 2개 이하의 황 원자로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 4개 이하로 함유하고, 원자가가 허용되는 경우 이용가능한 탄소, 황 또는 질소 원자에 의해 알키닐 잔기에 결합되며;
R8, R9, R10은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, CN, 또는 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬을 나타낸다];
R3는 H, C1-6알킬, 할로겐, NH2, NH(C1-6알카노일), NH(C1-6알콕시카르보닐), N(C1-6알콕시카르보닐)2, NH(C1-6알킬), N(C1-6알킬)2, NHCONH(C1-6알킬), N-피롤릴, NHCONH(한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐), N＝CH(페닐), OH, C1-6알콕시, SH 또는 S(O)n(한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬)(여기에서 n은 0, 1 또는 2이다)이며;
R4, R5, R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알콕시, S(O)n(한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬)(여기에서 n은 0, 1 또는 2이다),

Description

기생충 구제용 화합물
특정한 기생충 구제용 피라졸 유도체는 이미 공지되어 있다. 이들은 피프로닐(5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸설피닐-피라졸)과 그 동족체들인데, 이들에 관해서는 국제 특허 출원 WO 87/03781에 언급되어 있다.
EP 0 658 047 A1에는 살진균제로서, 1번 위치에 수소 및 알킬기를, 또한 5번 위치에 카바메이트기를 가진 다수의 4-알케닐 및 4-알키닐 피라졸이 개시되어 있다.
본 발명은 기생충 구제 특성을 가진 피라졸 유도체에 관한 것이다.
최근, 기생충 구제용 피라졸 유도체의 신규한 그룹이 발견되었다. 본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적 또는 수의학적으로 허용가능한 염(이하, "본 발명의 화합물"이라 한다)에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 CN, C1-6알콕시카르보닐, NO2, CHO, C1-6알카노일, 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 또는 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
R2는 하기 화학식II, III 또는 IV의 기를 나타내며:
[상기 식에서,
R7은 H, 할로겐, 카바모일, 시아노, 트리-(C1-6알킬)실릴, C1-6알킬(이는 한 개 이상의 할로겐, OH, C1-6알콕시로 선택적으로 치환될 수 있다), C1-6알콕시카르보닐, 페닐, 또는 5원환- 또는 6원환-헤테로사이클을 나타내는데, 이 때 5원환 또는 6원환 헤테로사이클은 포화되어 있거나, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화되어 있고, 4개 이하의 질소 원자, 2개 이하의 산소 원자 및 2개 이하의 황 원자로부터 독립적으로 선택되는 헤테로 원자를 4개 이하로 함유하고, 원자가가 허용되는 경우 이용가능한 탄소, 황 또는 질소 원자에 의해 알키닐 잔기에 결합되고;
R8, R9, R10은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, CN, 또는 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬을 나타낸다];
R3는 H, C1-6알킬, 할로겐, NH2, NH(C1-6알카노일), NH(C1-6알콕시카르보닐), N(C1-6알콕시카르보닐)2, NH(C1-6알킬), N(C1-6알킬)2, NHCONH(C1-6알킬), N-피롤릴, NHCONH(한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐), N＝CH(페닐), OH, C1-6알콕시, SH 또는 S(O)n(한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬)(여기에서 n은 0, 1 또는 2이다)을 나타내고;
R4, R5, R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알콕시, S(O)n(한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬)(여기에서 n은 0, 1 또는 2이다), CH3CO, CN, CONH2, CSNH2, OCF3, SCF3또는 SF5를 나타낸다.
알킬 그룹은 직쇄이거나, 탄소 원자의 수가 허용된다면 환이거나 분지될 수 있다. 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 뜻한다.
약학적 및 수의학적으로 허용가능한 부가 염들은 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 사람들에게 널리 공지되어 있는데, 한 예로 버지(Berge) 등의 문헌[J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977)]에 언급된 것들이 여기에 포함된다.
R1은 바람직하게는 CN, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐이다.
R1은 더욱 바람직하게는 CN, Ph, CO2C2H5, CH3, CF3또는 CO2CH3이다.
R2는 바람직하게는 R7이 H, 트리(C1-6알킬)실릴, 한 개 이상의 할로겐, OH, C1-6알콕시로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이거나, 또는 R7이 C1-6알콕시카르보닐, 페닐, 전술한 정의대로의 5원환 또는 6원환 헤테로사이클, 할로겐인 화학식 II의 기, 또는
R8, R9, R10이 각각 H인 화학식 III의 기, 또는
R8, R9, R10중 두 개가 할로겐이고 다른 하나는 H, CN, 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬인 화학식 III의 기, 또는
R8, R9, R10이 각각 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I인 화학식 III의 기, 또는
R8이 H, 또는 한 개 이상의 할로겐, OH 또는 C1-6알콕시로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고, R9과 R10이 둘다 할로겐인 화학식 III의 기, 또는
R8이 H이고, R9과 R10중 하나가 할로겐이고 다른 하나가 한 개 이상의 할로겐, OH 또는 C1-6알콕시로 선택적으로 치환된 C1-6알킬인 화학식 III의 기, 또는
R8이 H이고, R9과 R10중 하나가 H이고 다른 하나가 CN, 한 개 이상의 할로겐, OH 또는 C1-6알콕시로 선택적으로 치환된 C1-6알킬인 화학식 III의 기, 또는
R8이 H이고, R9과 R10이, 한 개 이상의 할로겐, OH 또는 C1-6알콕시로 선택적으로 치환된 C1-6알킬인 화학식 III의 기, 또는
R8이 한 개 이상의 할로겐, OH 또는 C1-6알콕시로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고, R9과 R10이 둘다 H인 화학식 III의 기, 또는
화학식 IV의 기이다.
더욱 바람직하게는 R2는 R7이 Si(CH3)3, H, CH3, CH(CH3)2, CH2OH, (CH2)2OH, CO2CH3, Ph, 티엔-2-일, CH2OCH3, Br, Cl 또는 CF3인 화학식 II의 기, 또는
R8, R9, R10이 각각 H인 화학식 III의 기, 또는
R8, R9, R10이 각각 Cl인 화학식 III의 기, 또는
R8, R9이 Br이고, R10이 H인 화학식 III의 기, 또는
R8, R10이 Br이고, R9이 H인 화학식 III의 기, 또는
R8, R9이 Br이고, R10이 CH3인 화학식 III의 기, 또는
R8, R10이 Br이고, R9이 CH3인 화학식 III의 기, 또는
R8, R10이 Br이고, R9이 Ph인 화학식 III의 기, 또는
R8, R9이 Br이고, R10이 Ph인 화학식 III의 기, 또는
R8, R10이 Cl이고, R9이 Ph인 화학식 III의 기, 또는
R8, R9이 Cl이고, R10이 Ph인 화학식 III의 기, 또는
R8, R10이 Cl이고, R9이 Br인 화학식 III의 기, 또는
R8, R9이 Cl이고, R10이 Br인 화학식 III의 기, 또는
R8이 H이고, R10, R9이 Br인 화학식 III의 기, 또는
R8이 H이고, R10, R9이 Cl인 화학식 III의 기, 또는
R8이 H이고, R10, R9이 F인 화학식 III의 기, 또는
R8이 H이고, R10이 CF3이며, R9이 Cl인 화학식 III의 기, 또는
R8이 H이고, R9이 CF3이며, R10이 Cl인 화학식 III의 기, 또는
R8이 H이고, R10이 CF3이며, R9이 Br인 화학식 III의 기, 또는
R8이 H이고, R9이 CF3이며, R10이 Br인 화학식 III의 기, 또는
R8이 H이고, R10이 CF3이며, R9이 F인 화학식 III의 기, 또는
R8이 H이고, R9이 CF3이며, R10이 F인 화학식 III의 기, 또는
R8, R10이 H이고, R9이 CN인 화학식 III의 기, 또는
R8, R9이 Br이고, R10이 CF3인 화학식 III의 기, 또는
R8, R10이 Br이고, R9이 CF3인 화학식 III의 기, 또는
R8이 Br이고, R9이 Br이며, R10이 Cl인 화학식 III의 기, 또는
R8이 Br이고, R10이 Br이며, R9이 Cl인 화학식 III의 기, 또는
R8이 CH3이고, R9과 R10이 Br인 화학식 III의 기, 또는
R8이 CH3이고, R9과 R10이 F인 화학식 III의 기, 또는
R8이 CH3이고, R9과 R10이 H인 화학식 III의 기, 또는
R8이 H이고, R9과 R10이 CH3인 화학식 III의 기, 또는
R8,, R9및 R10이 각각 Br인 화학식 III의 기, 또는
화학식 IV의 기이다.
R3는 바람직하게는 H, C1-6알킬, NH2, NH(C1-6알카노일), NH(C1-6알콕시카르보닐), N(C1-6알콕시카르보닐)2, N(C1-6알킬)2, N-피롤릴, 할로겐 또는 S(O)n(한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬)(여기서 n은 0, 1 또는 2이다)이다.
R3는 보다 바람직하게는 H, CH3, NH2, N-피롤릴, N(CH3)2, NH(CO2(3급-부틸)), N(CO2(3급-부틸))2, NHCOCH3, Br, Cl, SCH3또는 SCF3이다.
R4와 R6는 바람직하게는 할로겐이다.
R4와 R6는 보다 바람직하게는 Cl이다.
R5는 바람직하게는 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알콕시, 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬티오, SF5또는 할로겐이다.
R5는 보다 바람직하게는 CF3, OCF3, SCF3또는 SF5이다.
가장 바람직한 화합물(및 그의 염)은 하기와 같다:
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐피라졸;
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-4-에티닐피라졸;
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸설페닐페닐)-4-에티닐피라졸;
4-(2-브로모-1,2-디클로로에테닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-피라졸;
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-4-트리브로모에테닐피라졸;
4-(2,2-디브로모에테닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-피라졸;
3-시아노-4-(2,2-디클로로에테닐)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-피라졸;
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(2,2-디플루오로에테닐)-피라졸;
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리브로모에테닐피라졸;
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리클로로에테닐피라졸;
4-(2-브로모-1,2-디클로로에테닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-피라졸;
4-(2-클로로-1,2-디브로모에테닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-피라졸;
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(1-메틸-2,2-디브로모에테닐)-피라졸;
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(1-메틸-2,2-디플루오로에테닐)-피라졸;
1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐-3-트리플루오로메틸피라졸;
4-(2-브로모-1,2-디클로로에테닐)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸; 및
1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐-3-메틸피라졸.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 갖고 있을 수 있으며 그 결과 둘 이상의 입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 개별적인 입체이성질체 및 그들의 혼합물을 포함한다.
부분입체이성질체는 화학식 I의 화합물이나 그의 적당한 염 또는 유도체의 입체이성질체의 혼합물을, 종래의 방법, 예를 들어, 분별 결정, 크로마토그래피, H.P.L.C. 등을 이용해 분리할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 개별적인 거울상입체이성질체 또한, 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터 또는, 상응하는 라세미체로부터 적합한 키랄 지지체를 이용하여 H.P.L.C.로 분리하거나, 또는 상응하는 라세미체를 적당히 광학 활성된 산이나 염기와 반응시킴으로써 형성된 부분입체이성질체 염을 분별 결정함으로써 얻을 수 있다.
더 나아가 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것인데, 이는 이하에서 설명되어 있고, 실시예에 예증되어 있다.
방법 1
하기 화학식 V의 화합물을 화학식 HC≡CR7의 화합물과 반응시킴으로써 R2가 화학식 II(C≡CR7)의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
상기 식에서,
R1과 R3내지 R6는 앞에서 정의된 바와 같으며, R2A는 I, Br 또는 트리플루오로메틸설포네이트를 나타내며, R7은 앞에서 기술된 바와 같다.
상기 반응은 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드[PdCl2(PPh3)2] 같은 팔라듐 촉매나 요오드화 제1구리의 존재하에서 바람직하게 수행된다.
또다른 방법으로, HC≡CR7으로부터 만들어지는, 상응하는 알키닐쿠프레이트 화합물을 미리 제조한 후 앞서 정의된 화학식 V의 화합물과 반응시킬 수 있다.
상기 반응은 그 반응에 불리하게 영향을 끼치지 않는 용매(예를 들면, 트리에틸아민 및/또는 디메틸포름아미드(DMF)) 안에서 수행되는 것이 바람직하다.
R2가 C≡CR7인 화학식 I의 화합물은 종래의 방법으로 상호전환될 수 있고, 예컨대 R7이 C1-6트리알킬실릴인 화합물은 메탄올과 같은 용매 안에서 탄산칼륨 같은 염기의 작용에 의해 R7이 H인 화합물로 전환될 수 있다.
R2A가 I, Br을 나타내는 화학식 V의 화합물은, R2A가 H를 나타내는 상응하는 화학식 V의 화합물을 N-(요오도 또는 브로모)석신이미드와 같은 요오드화 또는 브롬화 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R2A가 H인 화학식 V의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나 또는, 종래의 방법이나 다음에 기술된 방법 및 그들의 적당한 응용에 의해 구할 수 있다.
방법 2
선택적으로 Pd 촉매량 존재하에 R2A가 I인 화학식 V의 화합물을 비닐(트리알킬)주석과 같은 적합한 비닐 화합물과 반응시킨 후, 필요에 따라 생성된 화합물을 할로겐화시킴으로써, R2가 화학식 III의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법. 반응은 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이나 아세트산 팔라듐 등의 존재하에 더 바람직하게 수행된다. 반응은 본 반응에 불리하게 영향을 끼치지 않는 용매(예를 들면, 트리에틸아민 또는 DMF)안에서 약 75℃에서 바람직하게 수행된다. 할로겐화는 종래의 기술을 이용하여 수행될 수 있다.
방법 3
R2A가 H를 나타내는 상기 정의된 화학식 V의 화합물을 시클로헥사논과 반응시킴으로써, R2가 화학식 IV의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법. 반응은 유기산(예를 들어 아세트산) 안에서 약 120℃에서 바람직하게 수행된다.
R1이 CN, NO2, CHO, C1-6알카노일 또는 한 개 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고; R2A가 H를 나타내며; R3가 NH2, OH, C1-6알콕시 또는 S(O)n(한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬)을 나타내며; R4내지 R6가 앞에서 정의된 대로인 화학식 V의 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지된 기술을 이용하여 수득할 수 있다.
방법 4
R1이 CN을 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 적당한 알콜의 존재하에 염기로 처리함으로써, R1이 C1-6알콕시카르보닐인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법. 적당한 염기에는 탄산칼륨과 수산화칼륨이 포함된다. 반응은 대략 실온에서 수행될 수 있다.
방법 5
R3가 NH2인 상응하는 화학식 I의 화합물을 n-부틸 니트리트와 같은 알킬 니트리트와 적합한 할로겐 공급원으로 처리함으로써, R3가 할로겐을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법. 적합한 할로겐 공급원에는 브롬형(bromoform)이 포함된다. 반응은 본 반응에 불리하게 영향을 끼치지 않는 용매(예를 들면, 아세토니트릴)안에서, 약 70℃에서 바람직하게 수행된다.
방법 6
R3가 NH2를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 n-부틸 니트리트와 같은 알킬 니트리트로 처리함으로써, R3가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법. 반응은 본 반응에 불리하게 영향을 끼치지 않는 용매(예를 들어 테트라히드로푸란)안에서, 용매의 환류 온도에서 바람직하게 수행된다.
방법 7
R3가 NH2를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 산 존재하에 2,5-디메톡시테트라히드로푸란과 같은 2,5-디알콕시테트라히드로푸란으로 처리함으로써, R3가 N-피롤릴을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법. 반응은 아세트산과 같은 유기산을 이용하고, 아세트산의 환류 온도와 같이 상승된 온도에서 바람직하게 수행된다.
방법 8
R3가 NH2인 화학식 I의 화합물을 n-부틸 니트리트와 같은 알킬 니트리트와 디(한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬) 디설피드로 처리함으로써, 그리고 필요한 경우에는 R3가 S(한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬)을 나타내는 화학식 I의 화합물을 산화시킴으로써, R3가 S(O)n(한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬)을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법. R3가 S(O)n(한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬)을 나타내고 n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물은 R3가 S(O)n(한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬)을 나타내고 n이 0 또는 1인 화학식 I의 화합물을 산화시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 R3가 NH2를 나타내는 화학식 I의 화합물을, 본 반응에 불리하게 영향을 끼치지 않는 적합한 용매(예를 들어 아세토니트릴)안에서, 상승된 온도에서, 디설피드 화합물과 함께 가열한 후, 알킬 니트리트를 첨가하고 더 가열함으로써 바람직하게 수행된다. 설피드(또는 설폭시드)의 산화는 퍼트리플루오로아세트산을 이용하는 것과 같은 종래의 방법을 이용하여 수행될 수 있다.
방법 9
R1과 R3내지 R6가 앞에서 정의된 대로이고 R2A가 COR8인 화학식 V의 화합물을 트리(알킬 또는 아릴)-치환된 포스핀과 사할로겐화탄소와 반응시킴으로써, R2가, R9및 R10이 각각 할로겐인 화학식 III의 기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법. 트리-치환된 포스핀은 트리페닐포스핀이 바람직하다.
R2A가 CO(한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬)을 나타내는 화학식 V의 화합물은 N-메틸모르폴린 옥시드/사산화오스뮴(촉매)/소디움 메타퍼요오데이트와 같은 산화 시스템과 반응시킴으로써 R2가 C(한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬)＝CH2인 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 또 다른 방법으로, R2가, R7이 (한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-5알킬)인 화학식 II의 기를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을, 예를 들어 습윤 아세토니트릴 안에서 톨루엔설폰산 반(半)수화물과 반응시키는 등과 같이 수화시킴으로써 R2A가 CO(CH2(한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-5알킬))을 나타내는 화학식 V의 화합물을 제조할 수 있다.
방법 10
R1과 R3내지 R6가 앞에서 정의된 대로이고 R2A가 CHO인 화학식 V의 화합물을 염화 아연과 같은 할로겐화 아연 및 염화 제1구리와 같은 할로겐화 제1구리의 존재하에 화학식 (할로겐)3CCF3의 화합물과 반응시킴으로써, R2가, R8이 H이고 R9과 R10중 하나가 할로겐이고 다른 하나가 CF3인 화학식 III의 기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법. 반응은 N,N-디메틸 포름아미드와 같은 극성 용매의 존재하에 바람직하게 수행된다.
R2가, R8이 H이고 R9과 R10중 하나가 Cl, Br 또는 I이며 다른 하나가 C(Cl, Br 또는 I)3인 화학식 I의 화합물은 화학식 (Cl, Br 또는 I)3CC(Cl, Br 또는 I)3의 시약을 사용하여 이와 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 반응성이 떨어지는 C-할로겐 결합은 절단되지 않고, 이 결합을 포함한 C(Cl, Br 또는 I)3부분은 상기 CF3부분의 전달과 유사한 방법으로 전달된다.
R2가 에테닐을 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 N-메틸모르폴린 옥시드/사산화오스뮴(촉매)/소디움 메타퍼요오데이트와 같은 산화 시스템과 반응시킴으로써, R2A가 CHO를 나타내는 화학식 V의 화합물을 제조할 수 있다.
방법 11
R2A가 I인 상기 화학식 V의 화합물을 R7-C≡CSn(알킬)3화합물과 같은 R7-C≡CSn 화합물과 반응시킴으로써, R2가 화학식 II의 기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법. 반응은 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 바람직하게 수행된다. 반응은 본 반응에 불리하게 영향을 끼치지 않는 용매(예를 들면, 디메틸포름아미드) 안에서, 약 75℃에서 바람직하게 수행된다.
방법 12
R2가 화학식 II의 기이고 R7이 H인 화학식 I의 화합물을, 선택적으로 염기의 존재하에, Z가 클로로, 브로모, 요오도, 또는 알킬 또는 아릴설포네이트와 같은 적합한 이탈기인 R7Z와 같은, (R7)+신튼(synthon)으로서 반응가능한 시약과 반응시킴으로써, R2가 화학식 II의 기이고 R7이 H가 아닌 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법. 반응은 예를 들어 요오드화 제1구리의 존재하에 R7I 화합물과, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드와 같은 PdII화합물 및 트리에틸아민과 같은 염기를 사용하여 수행할 수 있다.
방법 13
R2가 화학식 II의 기이고 R7이 CN인 화학식 I의 화합물을 선택적으로 염기의 존재하에 C1-6알콜과 반응시킴으로써, R2가 화학식 II의 기이고 R7이 C1-6알콕시카르보닐인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법. 적합한 염기에는 탄산칼륨과 수산화칼륨이 포함된다. 반응은 대략 실온에서 수행될 수 있다.
방법 14
R2가 화학식 II의 기이고 R7이 CH2OH인 화학식 I의 화합물을 산화시켜 상응하는 산을 수득한 후, C1-6알콜로 에스테르화시킴으로써, R2가 화학식 II의 기이고 R7이 C1-6알콕시카르보닐인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법. 이 방법은 알콜에서 이산화망간/시안화칼륨을 이용하여 용이하게 수행된다.
방법 15
R3가 NH2인 화학식 I의 화합물을 C1-6알카노일(클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드)와 같은 아실화제와 반응시킴으로써, R3가 NH(C1-6알카노일)인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법. 이 방법은 산 염화물과 피리딘같은 산 수용체를 사용하여 바람직하게 수행된다.
방법 16
R3가 NH2인 화학식 I의 화합물을 디(C1-6알킬)디카르보네이트와 반응시킴으로써, R3가 N(C1-6알콕시카르보닐)2인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법. 이 방법은 DMF와 같은 용매안에서 트리에틸아민/4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 같은 염기 시스템을 이용하여 바람직하게 수행된다.
방법 17
R3가 N(C1-6알콕시카르보닐)2인 화학식 I의 화합물을 산과 반응시킴으로써, R3가 NH(C1-6알콕시카르보닐)인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법. 이 방법은 디클로로메탄과 같은 용매안에서 트리플루오로아세트산(TFA)을 이용하여 바람직하게 수행된다.
방법 18
R3가 NH2인 화학식 I의화합물을 알킬(클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드)와 같은 C1-6알킬화제와 반응시킴으로써, R3가 N(C1-6알킬)2인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법. 바람직하게는, 반응은 알킬 요오다이드를 사용하여 수행된다. 반응은 NaH와 같은 염기의 존재하에 바람직하게 수행된다. THF와 같은 적합한 용매안에서 바람직하게 수행된다.
전술한 것과 같은 통상적인 방법을 이용하여 R3가 NH2인 화학식 I의 화합물로부터 R3가 아미노 유도체인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
방법 19
R2가 화학식 II의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을, 선택적으로 염기의 존재하에 할로겐과 반응시킴으로써, R2가, R8, R9, R10중에서 전부나 일부가 할로겐인 화학식 II의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법. 반응의 예는, R7이 H인 알킨을 에테르 용매안에서 부틸리튬과 반응시킨 후 할로겐 공급원과 반응시켜, R8, R9, R10이 모두 할로겐인 화합물을 제공하는 것이다. 알킨과 R7그룹과 할로겐 공급원(Cl2, Br2, I2) 사이의 반응으로 1,2-디할로 화합물을 수득한다.
방법 20
R2A가 I인 화학식 V의 화합물을 부틸리튬, 염화 아연, Pd 화합물의 존재하에 화학식 HC≡C-R7의 화합물과 반응시킴으로써, R2가 화학식 II의 기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법. 반응은 DMF와 같이 적합한 용매안에서 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 바람직하게 수행된다.
바람직하게는, 알킨을 THF와 같이 적합한 용매에 용해시키고, 온도를 감소시켜 부틸리튬으로 처리한 후 용매 속의 염화 아연을 가하고 온도를 주위 온도까지 높인다. 바람직하게는 혼합물을 다시 냉각시키고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드와 같은 팔라듐 화합물을, R2A가 I인 화학식 V의 화합물과 함께 가한다. 바람직하게는, 그리고나서 반응 온도를 용매의 환류 온도까지 다시 높인다.
방법 21
R2가 화학식 III의 기를 나타내고 R8이 H이며, R9과 R10이 할로겐인 화학식 I의 화합물을, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 염기와 반응시킴으로써, R2가 화학식 II의 기이고 R7이 할로겐인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
방법 22
R2A가 COR8인 화학식 V의 화합물과 R9R10C＝Ti 화합물을 반응시킴으로써, R2가 화학식 III의 기이고 R8이 H인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법. R9R10C＝Ti 화합물의 예는 μ-클로로-μ-메틸렌-[비스(시클로펜타디에닐)티타늄]디메틸알루미늄(테베(Tebbe) 시약)이 있다. 바람직하게는 R2A가 COR8인 화학식 V의 화합물을 테트라히드로푸란(THF)과 같은 불활성 용매에 녹이고, 불활성 대기에서 냉각시킨 후, 티타늄 카르벤 화합물을 가하고, 반응 혼합물의 온도를 상승시킨다.
방법 23
R2A가 CHO인 화학식 V의 화합물을 염기의 존재하에 R9R10CH-포스포늄 화합물과 함께 반응시키거나(비티그 반응(Wittig reaction)), R9R10CH-실릴 화합물과 반응시키거나(피터슨 올레핀화(Peterson olefination)), 또는 R9R10CH-포스포네이트 화합물과 반응시킴으로써(호르너-에몬스 반응(Horner-Emmons reaction) 또는 와즈워쓰-에몬스 반응(Wadsworth-Emmons reaction)), R2가 화학식 III의 기이고 R8이 H인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
방법 24
R2A가 H인 화학식 V의 화합물과 화학식 R8COCHR9R10의 화합물을 반응시킴으로써, R2가 화학식 III의 기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법. 반응은 유기산(예를 들어 아세트산)안에서, 약 120℃의 상승된 온도에서 바람직하게 수행된다.
방법 25
필요한 경우, 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 방법. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염은, 화학식 I의 화합물 용액과, 요구되는 산 또는 염기를 적당하게 함께 혼합함으로써 제조할 수 있다. 염은 용액으로부터 침전시켜서 여과에 의해 수거할 수 있거나 또는 용매를 증발시키는 등의 다른 방법에 의해 회수할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 본원의 방법란과 실시예란에 기술된 방법에 따르거나, 또는 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자들에게 공지되어 있는 종래의 방법에 따라서 또는, 본 기술분야에 공지되어 있는 방법을 이용하여 적합하게 응용함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물들은 종래의 방법에 따라 분리하고 정제할 수 있다. 본 발명의 화합물을 합성하는 동안에 민감한 작용기들을 보호하고 탈보호시킬 필요가 있다는 것은 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자들에게는 자명하다. 이는 한 예로 티 더블유 그린(T. W. Greene)과 피 지 엠 붓츠(P. G. M. Wuts)의 문헌['유기 합성에서의 보호기', John Wiley and Sons Inc, 1991]에 기재되어 있는 바와 같이 종래의 기술에 따라 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물들은, 그들이 인간과 동물 및 식물에서 기생충 구제 활성을 갖고 있기 때문에 유용하다. 그들은 특히 외부 기생충의 처치에 유용하다.
첫 번째로 본 발명의 화합물을 인간에게 사용함과 관련하여 다음과 같은 것이 제공된다:
1) 국소 투여에 적용가능하고 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 제제;
2) 의약품으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
3) 기생충 구제용 의약품을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도;
4) 기생충 감염증 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 기생충 감염증을 치료하는 방법.
본 발명의 화합물을 동물에게 사용함과 관련하여, 본 화합물들은 단독으로 또는 의도되는 특정 용도나, 기생충에 감염되어 치료되어야 할 특정 종류의 숙주동물에 적당한 제제로 투여될 수 있다. 본 화합물을 투여할 수 있는 방법에는 캡슐, 환약, 정제, 또는 물약 형태로 경구투여하거나, 부어바르는(pour-on 또는 spot-on) 제제로서 투여하거나, 다른 방법으로는, 주사(예를 들면, 피하주사, 근육내주사, 정맥내주사)에 의해, 또는 이식물 또는 침액 또는 스프레이로서, 또는 먼지 주머니(dust-bag) 또는 샴푸 등을 통해 투여할 수 있다.
그러한 제제들은 표준적인 약학적, 수의학적 관행에 따라 종래의 방법으로 제조할 수 있다. 그러므로 캡슐, 환약 또는 정제는, 붕해제 및/또는 전분, 락토오즈, 활석 또는 스테아르산 마그네슘 같은 결합제를 부가적으로 함유하는 적합한 미분된 희석제 또는 담체와 활성 성분을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 경구용 물약은 활성성분을 적합한 매체에 용해시키거나 현탁시킴으로써 제조한다. 주사용 제제는 혈액과 등장액이 되도록 충분량의 염이나 글루코오즈와 같은 다른 물질을 함유할 수 있는 멸균 용액의 형태로 제조할 수 있다. 허용가능한 액체 담체에는 피롤리돈이나 글리세롤 포르말 등과 같은 유기용매들 뿐만 아니라, 호마유 등의 식물유, 트리아세틴 등과 같은 글리세리드, 벤질 벤조에이트, 이소프로필 미리스테이트, 프로필렌 글리콜의 지방산 유도체 등과 같은 에스테르 등도 포함된다. 액체 제제는 최종 제제가 활성 성분을 0.5 내지 60중량%로 함유하도록 활성 성분을 액체 담체에 용해시키거나 현탁시켜 제조한다. 고체 제제는 본 기술분야에서 널리 공지된 방법에 따라 제조된다.
이들 제제는 활성 화합물 중량면에서, 치료되어야 할 숙주 동물의 종류, 감염 정도 및 그 형태, 숙주의 체중 등에 따라 다양할 것이다. 비경구, 국소 및 경구 투여에 있어서, 활성 성분의 전형적인 투여용량 범위는 동물의 체중 1kg당 0.1 내지 50mg이고, 바람직하게는 kg당 1 내지 5mg의 범위내이다.
다른 방법으로는 화합물을 동물 사료와 함께 투여할 수 있는데, 이 목적을 위해서는 통상적인 동물 사료와 혼합하기 위해 농축된 사료 첨가제 또는 프리믹스(premix)를 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 절지동물이나 식물 선충, 기생충 또는 원생동물 기생충 등의 억제에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 수의학적 의약품 분야 및 목축업에 있어서, 그리고 척추동물, 특히 온혈성 척추동물, 예를 들어 인간이나 소, 양, 염소, 말, 돼지, 가금류, 개, 고양이, 물고기 등의 가축들에 내부적 또는 외부적으로 기생하는 절지동물이나 기생충 또는 원생동물, 예를 들어, 참진드기(ticks)[예를 들면, 익소데스(Ixodes) 종, 부필루스 미크로플루스(Boophilus microplus)와 같은 부필루스(Boophilus)종, 앰브리오마(Amblyomma)종, 히얄로마(Hyalomma)종, 리피세팔루스 아펜디쿨라투스(Rhipicephalus appendiculatus)와 같은 리피세팔루스(Rhipicephalus)종, 헤마피살리스(Haemaphysalis)종, 더마센토(Dermacentor)종, 오르니토도루스 모바타(Ornithodorus moubata)와 같은 오르니토도루스(Ornithodorus)종], 그리고 좀진드기(mites)[예를 들면, 다말리니아(Damalinia)종, 더마히수스 갈리네(Dermahyssus gallinae), 사콥테스 스카비에(Sarcoptes scabiei)와 같은 사콥테스(Sarcoptes)종, 소롭테스(Psoroptes)종, 코리옵테스(Chorioptes)종, 데모덱스(Demodex)종, 유트롬비쿨라(Eutrombicula)종]를 비롯한 아카리나(Acarina); 디프테라(Diptera)[예를 들면, 아에데스(Aedes)종, 아노펠레스(Anopheles)종, 무스카(Musca)종, 히포더마(Hypoderma)종, 가스트로필루스(Gastrophilus)종, 시물리움(Simulium)종]; 헤미프테라(Hemiptera)[예를 들면, 트리아토마(Triatoma)종]; 프티라프테라(Phthiraptera)[예를 들면, 다말리니아(Damalinia)종, 리노크나투스(Linoqnathus)종]; 시포나프테라(Siphonaptera)[예를 들면, 테노세팔리데스(Ctenocephalides)종]; 딕티오프테라(Dictyoptera)[예를 들면, 페리플라네타(Periplaneta)종, 블라텔라(Blatella)종]; 히메노프테라(Hymenoptera)[예를 들면, 모노모리움 파라오니스(Monomorium pharaonis)]등에 대하여; 또 기생하는 선충, 예를 들어, 트리코스트롱길리대(Trichostrongylidae), 니포스트로닐루스 브라질리엔시스(Nippostronylus brasiliensis), 트리키넬라 스피랄리스(Trichinella spiralis), 헤몬쿠스 콘토투스(Haemonchus contortus), 트리코스트로닐루스 콜루브리포미스(Trichostronylus colubriformis), 네마토디루스 바투스(Nematodirus battus), 오스터타기아 서컴싱크타(Ostertagia circumcincta), 트리코스트롱길루스 액세(Trichostrongylus axei), 쿠페리아(Cooperia)종, 히메놀레피스 나나(Hymenolepis nana)에 의해 야기되는 위장관 감염증에 대하여 공중 보건을 유지하는 데에 있어서; 그리고 예를 들어 에메리아 테넬라(Eimeria tenella), 에메리아 아세불리나(Eimeria acervulina), 에메리아 브루네티(Eimeria brunetti), 에메리아 맥시마(Eimeria maxima), 에메리아 네카트릭스(Eimeria necatrix), 에메리아 보비스(Eimeria bovis), 에메리아 주에르니(Eimeria zuerni) 그리고 에메리아 오비노이달리스(Eimeria ovinoidalis)와 같은 에메리아(Eimeria)종; 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 레쉬마니아(Leishmania)종, 플라스모디움(Plasmodium)종, 바베시아(Babesia)종, 트리코모나디데(Trichomonadidae)종, 히스토모나스(Histomonas)종, 기아디아(Giardia)종, 톡소플라스마(Toxoplasma)종, 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica) 그리고 테일레리아(Theileria)종 등에 의해 야기되는 원생동물성 질병의 억제와 치료에 있어서; 절지동물, 더욱 구체적으로는 바구미, 좀나방, 좀진드기를 비롯한 딱정벌레류, 예를 들어 에페스티아(Ephestia)종(밀가루 좀나방), 안트레누스(Anthrenus)종(카페트 딱정벌레), 트리볼리움(Tribolium)종(밀가루 딱정벌레), 시토필루스(Sitophilus)종(낟알 바구미) 그리고 아카루스(Acarus)종(좀진드기) 등의 공격에 대해 낟알 및 밀가루를 비롯한 곡류, 땅콩, 동물 사료, 목재 그리고 직물이나 카페트와 같은 가정용품 등 저장된 물품을 보호하는 데에 있어서; 그리고 해충에 감염된 가정이나 산업적 재산에서 주방바퀴벌레나 개미, 흰개미, 그리고 유사한 절지동물 해충을 억제하는 데에 있어서, 그리고 수로나 우물, 물 저장고, 그리고 물이 지나가거나 고여 있는 곳에서 모기 유충을 억제하는데에 있어서; 흰개미, 예를 들어, 레티쿨리터메스(Reticulitermes)종, 헤테로터메스(Heterotermes)종, 코프토텀스(Coptoterms)종 등에 의한 건물의 피해를 방지하기 위해 건물의 기초나 구조, 토양을 처리하는 데에 있어서; 농업 분야에서, 레피도프테라(Lepidoptera)(나비 및 좀나방), 예를 들어 헬리오티스 비레센스(Heliothis virescens)(담배 모충(tobacco budworm)), 헬리오티스 아미오에라(Heliothis armioera), 헬리오티스 지(Heliothis zea) 등과 같은 헬리오티스(Heliothis)종, 에스. 이그젬프타(S. exempta), 에스. 리토랄리스(S. littoralis)(이집트 목화 벌레), 에스. 에리다니아(S. eridania)(남부 거염 벌레(southern army worm)) 등과 같은 스포도프테라(Spodoptera)종, 마메스트라 컨피규라타(Mamestra configurata)(버타 거염벌레(bertha army worm)); 이. 인술라나(E. insulana)(이집트 솜벌레(Egyptian bollworm))과 같은 에아리아스(Earias)종, 펙티노포라 고시피엘라(Pectinophora gossypiella)(분홍 솜벌레(pink bollworm))와 같은 펙티노포라(Pectinophora)종, 오. 누빌라리스(O. nubilalis)(유럽 조명충나방(European cornborer))와 같은 오스트리니아(Ostrinia)종, 트리코플루시아 니(Trichoplusia ni)(양배추 자벌레(cabbage looper)), 피에리스(Pieris)종(양배추 벌레), 라피크마(Laphyqma)종(거염벌레(army worm)), 아그로티스(Agrotis)종 및 아마테스(Amathes)종(컷웜(cutworms)), 위지아나(Wiseana)종(포리나 좀나방(porina moth)), 칠로(Chilo)종(벼 줄기 나무좀(rice stem borer)), 트리포리자(Tryporyza)종 및 디아트라에(Diatraea)종(사탕수수 나무좀(sugar cane borers) 및 벼 나무좀( rice borers)), 스파가노티스 필레리아나(Sparganothis pilleriana)(포도 좀나방(grape berry moth)), 시디아 포모넬라(Cydia pomonella)(사과 좀나방(codling moth)), 아칩스(Archips)종(과일나무 토트릭스 좀나방(fruit tree tortrix moth)), 플루텔라 크실로스텔라(Plutella xylostella)(다이아몬드 검정 좀나방(diamond black moth))등의 성충이나 유충 그리고 알에 대하여; 콜레옵테라(Coleoptera)(딱정벌레류), 예컨대, 히포테네무스 햄페(Hypothenemus hampei)(커피 베리 나무좀(coffee berry borer)), 힐레시누스(Hylesinus)종(바크 딱정벌레(bark beetles)), 안토노무스 그란디스(Anthonomus grandis)(목화 솜벌레(cotton boll weevil)), 아칼리마(Acalymma)종(오이 딱정벌레(cucumber beetles)), 레마(Lema)종, 실리오데스(Psylliodes)종, 렙티노타사 데셈리네타(Leptinotarsa decemlineata)(콜로라도 감자 딱정벌레(Colorado potato beetle)), 디아브로티카(Diabrotica)종(옥수수 루트웜(corn rootworms)), 고노세팔룸(Gonocephalum)종(폴스 방아벌레(false wire worms)), 아그리오테스(Agriotes)종(방아벌레(wireworms)), 데모레피다(Dermolepida)종과 헤테로니쿠스(Heteronychus)종(화이트 그럽(white grubs)), 파에돈 코클레리아(Phaedon cochleariae)(머스타드 딱정벌레(mustard beetle)), 리소로프트루스 오리조필루스(Lissorhoptrus oryzophilus)(벼 물바구미(rice water weevil)), 멜리오에테스(Melioethes)종(폴렌 딱정벌레(pollen beetles)), 세토린쿠스(Ceutorhynchus)종, 린코포러스(Rhynchophorus)종과 코스모폴리테스(Cosmopolites)종(뿌리 바구미(root weevils) 등의 유충이나 성충에 대해서; 헤미프테라(Hemiptera), 예를 들어 실라(Psylla)종, 베미시아(Bemisia)종, 트리아레로데스(Trialeurodes)종, 아피스(Aphis)종, 미주스(Myzus)종, 메고우라 비시애(Megoura viciae), 필록세라(Phylloxera)종, 아델제스(Adelges)종, 포로돈 휴뮬리(Phorodon humuli)(호프 뎀슨 진디(hop damson aphid)), 에네오라미아(Aeneolamia)종, 네포테틱스(Nephotettix)종(벼 잎 호퍼스(rice leaf hoppers)), 엠포아스카(Empoasca)종, 닐라파바타(Nilaparvata)종, 퍼킨시엘라(Perkinsiella)종, 피릴라(Pyrilla)종, 아오니디엘라(Aonidiella)종(붉은 개각충(red scales)), 코쿠스(Coccus)종, 슈코쿠스(Pseucoccus)종, 헬로펠티스(Helopeltis)종(모기 버그(mosquito bugs)), 리구스(Lygus)종, 디스데르쿠스(Dysdercus)종, 옥시카레누스(Oxycarenus)종, 네자라(Nezara)종이나; 니메노프테라(Nymenoptera), 예컨대 아탈리아(Athalia)종과 세푸스(Cephus)종(잎벌(saw flies)), 아타(Atta)종(잎 커팅 엔트(leaf cutting ants)); 디프테라(Diptera), 예를 들어 힐레미아(Hylemyia)종(루트 플라이(root flies)), 아테리고나(Atherigona)종 및 클로로프스(Chlorops)종(슛 플라이(shoot flies)), 피토미자(Phytomyza)종(잎 마이너(leaf miners)), 세라티티스(Ceratitis)종(과일 플라이(fruit flies)); 트리프스 타바시(Thrips tabaci)와 같은 티사노프테라(Thysanoptera); 로쿠스타(Locusta)종과 스키스토세르카(Schistocerca)종(메뚜기(locusts))과 같은 오르토프테라(Orthoptera) 및, 그릴루스(Gryllus)종이나 아체타(Acheta)종과 같은 귀뚜라미(crickets); 콜렘볼라(Collembola), 예컨대 스민투루스(Sminthurus)종 및 오니키우루스(Onychiurus)종(스프링테일스(springtails)); 이소프테라(Isoptera), 예컨대 오돈토터메스(Odontotermes)종(흰개미(termites)); 더마프테라(Dermaptera), 예를 들어 포피큘라(Forficula)종(집게벌레(earwigs)); 그리고 터트라니쿠스(Tetranychus)종, 파노니쿠스(Panonychus)종, 브리오비아(Bryobia)종(스파이더 좀진드기(spider mites)), 에리오피에스(Eriophyes)종(골 좀진드기(gall mites)), 폴리파코타소네무스(Polyphacotarsonemus)종과 같은 아카리(Acari)(좀진드기(mites))나; 블라니울루스(Blaniulus)종(노래기(millipedes)), 스쿠티게렐라(Scutigerella)종(심필리드(symphilids)), 오니스쿠스(Oniscus)종(우드리스(woodlice)), 그리고 트리옵스(Triops)종(크루스타세(crustacea)) 등과 같이 농업적으로 중요성을 갖는 다른 절지동물들; 박테리아성, 바이러스성, 미코플라스마성 또는 진균성 식물 질병을 퍼트리거나, 또는 직접적으로 농업, 임업, 원예 등에서 중요한 식물이나 나무를 공격하는 선충, 또는 멜리오도진(Meliodogyne)종(예를 들어 엠. 인코그니타(M. incognita))과 같은 뿌리혹 선충; 글로보데라(Globodera)종(예를 들면 지. 로스토키엔시스(G. rostochiensis))와 같은 시스트 선충(cyst nematodes); 에이치. 아베네(H. avenae)와 같은 헤테로데라(Heterodera)종; 알. 시밀리스(R. similis)와 같은 라도폴루스(Radopholus)종; 프라틸렌쿠스(Pratylenchus)종(예를 들면 피. 프라텐시스(P. pratensis))과 같은 병변 선충(lesion nematodes); 비. 그라실리스(B. gracilis)와 같은 벨로노리아무스(Belonoliamus)종; 티. 세미페네트란스(T. semipenetrans)와 같은 틸렌쿨루스(Tylenchulus)종; 알. 레니포미스(R. reniformis)와 같은 로틸렌쿨루스(Rotylenchulus); 알. 로부스투스(R. robustus)와 같은 로틸렌쿠스(Rotylenchus); 에이치. 멀티싱크투스(H. multicinctus)와 같은 헬리코틸렌쿠스(Helicotylenchus)종; 에이치. 그라실리스(H. gracilis)와 같은 헤미시클리오포라(Hemicycliophora)종; 씨. 시밀리스(C. similis)와 같은 크리코네모이데스(Criconemoides)종; 티. 프리미티부스(T. primitivus)와 같은 트리코도루스(Trichodorus)종; 크시피네마(Xiphinema)종(예를 들면 엑스. 디베시카우다툼(X. diversicaudatum)) 같은 데거 선충(dagger nematodes); 엘. 엘롱가투스(L. elongatus)와 같은 롱기도루스(Longidorus)종; 에이치. 코로나투스(H. coronatus)와 같은 호플로라이무스(Hoplolaimus)종; 에이. 리체마보시(A. ritzemabosi)나 에이. 베세예이(A. besseyi)와 같은 아펠렌코이데스(Aphelenchoides)종; 디틸렌쿠스(Ditylenchus)종(예를 들어 디. 디프사시(D. dipsaci))와 같은 줄기 및 괴경 엘웜(stem and bulb eelworms) 등에 대하여 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 식물의 절지동물이나 선충류 해충의 억제에도 유용성을 가지고 있다. 활성 화합물은 일반적으로 처리되어야 할 장소 헥타르당 활성 화합물 약 0.1 내지 약 25 kg의 비율로 절지동물이나 선충류 해충이 억제되어야 할 장소에 투여된다. 이상적인 조건에서는 억제되어야 할 해충에 따라서, 더 적은 비율로도 적당한 보호를 제공할 수 있다. 반대로, 기상 악조건하에서는, 해충의 저항성이나 그 외의 다른 조건에 의해 활성 성분을 더 높은 비율로 사용해야 할 필요가 있을 수도 있다. 엽상 투여의 경우, 1 내지 1000g/ha의 비율로 사용될 수 있다.
해충이 토양에서 생겨난 경우에는, 활성 화합물을 함유한 제제는 임의의 용이한 방법에 의해서 처리되어야 할 지역에 균일하게 분포되도록 한다. 필요에 따라, 일반적으로 들이나 작물이 자라고 있는 지역에, 또는 해충의 공격으로부터 보호되어야 할 나무나 종자 가까이에 투여될 수 있다. 활성 성분은 지역전체에 물을 뿌림으로써 토양으로 씻겨 내려가거나, 또는 강우의 자연적 작용에 맡겨질 수도 있다. 투여하는 동안 또는 그 이후에, 필요한 경우에는, 제제를 쟁기질 등의 방법으로 기계적으로 토양에 분포시킬 수 있다. 식물을 심기 전이나 심을 때에 또는 그 이후에, 그러나 발아하기 전이나 또는 그 이후에 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 토양에 대해, 주로 그 안에 서식하고 있는 선충류를 억제하기 위해서, 또한 잎에 대해, 주로 식물의 지상 부분을 공격하는 선충류(예를 들면, 앞서 열거된 아펠렌코이데스(Aphelenchoides)종과 디틸렌쿠스(Ditylenchus)종)을 억제하기 위해서 고체나 액체 조성물로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이것이 투여된 곳으로부터 멀리 있는 식물 부분을 먹고 사는 해충을 억제하는 데에 유용한데, 예를 들면, 뿌리에 투여된 본 화합물에 의해 잎을 먹고 사는 벌레를 제거할 수 있다. 그리고 본 화합물은 영양공급 중단 또는 기피 효과에 의해 식물상에서의 공격을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 숲, 농장 및 묘목밭에서 밭, 마초, 농장, 온실, 과수원 및 포도농장 작물, 관상용 및 농장용 및 숲의 나무들, 예를 들어, 곡물(옥수수, 밀, 벼, 수수 등), 면화, 담배, 야채 및 샐러드용 채소(콩, 평지과 식물들, 커커빗츠(curcurbits), 상치, 양파, 토마토 및 후추 등), 밭 작물(감자, 사탕무, 땅콩, 대두, 평지씨 등), 사탕수수, 목초지 및 마초(옥수수, 수수, 자주개자리(lucerne) 등), 농장(차, 커피, 코코아, 바나나, 야자수, 코코넛, 고무, 향신료 등), 과수원(핵과나 종자 과일, 귤류, 키위, 아보카도, 망고, 올리브 및 호두 등), 포도농장 작물, 관상용 식물, 온실 속이나 정원 또는 공원 안에 있는 꽃 및 관목, 숲 속의 나무(낙엽수 및 상록수 양자 모두)를 보호하는데 특별히 가치가 있다.
그것들은 또한 잎벌(우로세루스(Urocerus) 등) 또는 딱정벌레(스콜리티드(scolytids), 플라티포디드(platypodids), 릭티드(lyctids), 보스트리키드(bostrychids), 세람비시드(cerambycids), 아노비이드(anobiids) 등), 또는 흰개미, 예를 들면 레티쿨리터메스(Reticulitermes)종, 헤테로터메스(Heterotermes)종, 콥토터메스(Coptotermes)종 등과 같은 것에 의해 목재(서 있거나, 베어져 있거나, 전환되었거나, 저장되었거나 또는 구조를 이루고 있는 것)가 공격받는 것을 보호하는데에 가치가 있다.
그것들은 곡식, 과일, 콩류, 향신료 및 담배 등과 같은 저장 상품이, 그것이 통째로이건, 제분되었건, 상품으로 만들어졌건 간에, 나방, 딱정벌레 및 좀진드기의 공격을 받는 것을 보호하는데에도 적용될 수 있다. 또한 가죽, 털, 양털, 및 깃털 등이 자연그대로이거나 또는 전환된 형태(카페트나 직물 등)인 저장된 동물성 상품이 나방이나 딱정벌레의 공격을 받는 것으로부터 보호될 수 있고; 또한 저장된 육류나 어류도 딱정벌레, 좀진드기 또는 파리로부터 보호될 수 있다.
본 발명의 화합물은 사람이나 가축에 해가 되거나 질병을 옮기거나 퍼뜨리는 절지동물, 기생충 또는 원생동물, 예를 들면 앞서 언급한 것들의 억제에, 더욱 구체적으로는, 참진드기, 좀진드기, 이, 벼룩, 작은 곤충(midge), 물고 귀찮게 하는 파리 등의 억제에 유용하다. 본 발명의 화합물은 숙주 가축 안에 존재하거나 또는 동물의 피를 빨거나 피부를 무는 절지동물, 기생충, 원생동물 등의 억제에 특별히 유용한데, 이 목적을 위해서 화합물을 경구적, 비경구적, 경피적 또는 국소적으로 투여할 수 있다.
에이메리아(Eimeria)속의 원생동물 기생충에 의해 감염되어 발병하는 질병인 콕시디오시스(Coccidiosis)는 가축이나 조류, 특히 집중적인 조건하에 사육된 것들에 있어서 경제적 손실의 중요하고도 강력한 원인이다. 예를 들어 소, 양, 돼지, 토끼가 영향을 받을 수 있으나, 이러한 질병은 가금류, 특히 닭에서 매우 중요하다.
가금류 질병은 일반적으로, 오염된 잡동사니나 땅에 떨어져 있는 감염체를 주워 먹는 새에 의하거나 또는 먹이나 물을 마시는 것에 의해서 확산된다. 그 질병은 출혈이나 맹장에 혈액이 고이는 것, 배설물에 혈액이 섞이는 것, 약해지고 소화 장애가 생기는 것등에 의해 확인된다. 질병은 종종 동물의 사망으로 종결되는데, 심한 감염에서 살아남은 가축은, 감염의 결과로 그의 시장에서의 가치가 낮아지게 된다.
보다 바람직하게, 본 발명의 화합물을 소량으로 가금류의 먹이와 함께 투약하는 것은 콕시디오시스의 발병을 예방하거나 급격히 감소시키는 데에 유효하다. 화합물은 맹장 질환 형태(이. 테넬라(E. tenella)에 의해 야기되는 것)나 장관 질환 형태(주로 이. 아세불리나(E. acervulina), 이. 브루네티(E. brunetti), 이. 맥시마(E. maxima) 및 이. 네카트릭스(E. necatrix) 등에 의해 야기되는 것) 모두에 대해 유효하다.
본 발명의 화합물은 또한, 생성된 낭포체(oocysts)의 포자생성 및/ 또는 그 수를 매우 감소시킴으로써 낭포체에 대한 저해 효과를 나타낸다.
그러므로, 본 발명은, 또다른 측면에 따라, 병존가능한 보조제, 희석제, 담체 등과 혼합된 본 발명의 화합물을 포함하는 수의학적으로 기생충 구제 활성을 갖는 제제에 관한 것이다. 바람직하게 이 제제는, 국소 투여에 적합하다.
본 발명은 나아가 기생충 구제제로 사용하기 위한 본 발명의 화합물; 본 발명의 화합물 유효량으로 서식지를 처리하는 것을 포함하는, 서식지에서 기생충 감염증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게, 서식지는 동물의 가죽이나 털, 또는 식물이나 종자 또는 식물이나 종자를 둘러싼 주변 지역이다.
본 발명은 나아가, 화학식 I의 화합물이나 그의 염 또는 전술한 바와 같은 그들의 제제 유효량을 상기 기생충이나 그의 서식지에 투여하는 것을 포함하는, 기생충에 해를 가하거나 죽이는 방법에 관한 것이다.
치료라 함은, 기생충 감염증의 드러난 증상을 경감시키는 것 외에도 그 예방을 포함하고 있음을 알아야 한다.
기생충 구제 활성에 대한 시험
파리 성충(스토목시스 칼시트란스(Stomoxys calcitrans))을 수집해서 CO2로 마취시킨다. 시험 물질을 함유한 아세톤 용액 1μl를 파리 흉부에 직접 투여한다. 파리를 CO2에서 화복될 때까지, 적신 가아제로 덮혀 있는 50ml 시험관에 조심스럽게 놓아 둔다. 대조용에는 아세톤 1μl를 투여하였다. 투여한지 24시간 후에 치사율을 평가한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시될 수 있으며, 이들 실시예에서, 융점은 갈렌캠프(Gallenkamp) 융점 기구를 사용하여 측정하였는데, 이는 보정하지 않았고; 핵자기공명 데이터는 브루커(Bruker) AC300 또는 AM300을 사용하여 얻었으며; 질량분석 데이터는 피니간 매트(Finnigan Mat.) TSQ 7000 또는 피손 인스트루먼트 트리오(Fisons Instruments Trio) 1000을 사용하여 얻었는데, 인용되어 있는, 측정되고 관찰된 이온은 최저질량 동위원소 성분에 관한 것이다.
실시예 A1(예시적)
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도피라졸
N-요오도석신이미드(3.52g)을 실온에서, 아세토니트릴(60ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸 (5.0g, EP 295,117 A1의 참고 실시예 1의 화합물)의 교반 용액에 5분동안에 조금씩 나누어 넣었다. 한시간동안 교반한 후, 혼합물을 건조해질때까지 증발시켜 여전히 석신이미드를 함유한 조질 생성물(8.2g)을 얻었다. 이것은 더 이상 정제하지 않아도 사용할 수 있는데, 만일 필요하다면, 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 분리해서, 황산마그네슘으로 건조시키고나서, 황색 고체가 얻어지도록 유기층을 증발시켜 정제할 수 있다. 헥산으로 분쇄하여 융점이 213℃(분해)인 백색 고체로서 상기 표제 화합물을 수득한다.
실시예 A2
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸
트리메틸실릴아세틸렌(3ml)과 요오드화 제1구리(150mg) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(300mg)를, 실온에서 트리에틸아민(30ml)과 디메틸포름아미드(6ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도피라졸(6.96g, 실시예 A1의 조질 생성물)의 교반 용액에 가하였다. 한 시간동안 혼합물을 50 내지 60℃로 가열한 후 트리메틸실릴아세틸렌(0.3ml)을 가하여 30분동안 더 교반하고 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물(250ml)로 희석하고 에테르(250ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하였다(보조적으로 염수를 가하기도 함). 수층은 에테르(250ml)로 다시 추출하였다. 에테르 추출물을 합쳐 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시킴으로써 조질 생성물을 검(4.67g)으로서 수득하였다. 실리카겔 상에서 디클로로메탄:헥산 (1:1) 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피에 이어 에테르/헥산에서 재결정함으로써 정제하여 융점이 181 내지 182℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.2(s, 9H), 4.1(br. s, 2H), 7.7(s, 2H).
MS(열분사(thermospray)): M/Z[M+NH4] 434.2; C16H13Cl2F3N4Si+NH4의 이론치는 434.0이다.
실시예 A3
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐피라졸
탄산칼륨(1g)을 메탄올(30ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸(2.0g, 실시예 A2의 조질 생성물)의 교반 용액에 가하였다. 실온에서 10분간 방치한 후에 반응 혼합물을 에테르(100ml)와 물(100ml) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리해, 염수(100ml)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 디클로로메탄 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피에 이어 에테르에서 재결정함으로써 정제하여, 융점이 215 내지 216℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.49(s, 1H), 4.2(br. s, 2H), 7.8(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 362.4; C13H5Cl2F3N4+NH4의 이론치는 362.0이다.
실시예 A4
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(프로프-1-이닐)피라졸
요오드화 제1구리(60mg)와 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(120mg)를 스테인레스 강 봄베(bomb)에 담겨있는 디메틸포름아미드(2ml) 및 트리에틸아민(10ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도피라졸 (0.904g, 실시예 A1의 화합물)의 교반 용액에 가하였다. 반응 용기를 -78℃까지 냉각시키고 프로핀(2g)을 반응 용기내로 응축시켰다. 반응 용기를 밀봉해서 18시간동안 70℃에서 가열한 후 2일동안 실온에서 방치시켰다. 반응 혼합물을 에테르와 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리해서 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 디클로로메탄 : 헥산 (1:1) 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 융점이 226 내지 228 ℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.2(s, 3H), 4.19(br. s, 2H), 7.78(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 358.9; C14H7Cl2F3N4+H의 이론치는 359.0이다.
실시예 A5
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(3-메틸부트-1-이닐)피라졸
3-메틸부트-1-인(0.5ml)과 요오드화 제1구리(15mg) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (30mg)를, 실온에서, 트리에틸아민(10ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도피라졸(447mg, 실시예 A1의 화합물)의 교반 용액에 가하였다. 두시간동안 반응 혼합물을 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에테르(100ml)와 물(100ml) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리해 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 디클로로메탄:헥산 (1:1) 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 융점이 210 내지 212 ℃인 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.3(d, 6H), 2.83(h, 1H), 4.0(br. s, 2H), 7.78(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 387.0; C16H11Cl2F3N4+H의 이론치는 387.0이다.
실시예 A6
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(3-히드록시프로프-1-이닐)피라졸
프로파길 알콜(0.2ml)과 요오드화 제1구리(10mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(20mg)를 실온에서, 트리에틸아민(2ml)과 디메틸포름아미드(1ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도피라졸(200mg, 실시예 A1의 화합물)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 두시간동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에테르(10ml)와 물 (10ml) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리해 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨후 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 에테르:디클로로메탄(10:1) 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 융점이 237 내지 239℃인 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 4.32(d, 2H), 5.3(t, 1H), 6.58(br. s, 1H), 8.28(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 391.8; C14H7Cl2F3N4O+NH4의 이론치는 392.0이다.
실시예 A7
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(4-히드록시부트-1-이닐)피라졸
3-부틴-1-올(0.5ml)과 요오드화 제1구리(15mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(30mg)를 실온에서, 트리에틸아민(20ml)과 디메틸포름아미드(2ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도피라졸(447mg, 실시예 A1의 화합물)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 두시간동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에테르(10ml)와 물(10ml) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리해 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨후 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 에테르 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 융점이 215 내지 216℃인 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.72(t, 2H), 3.49(m, 1H), 3.87(m, 2H), 4.1(br. s, 1H), 7.8(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 406.4; C15H9Cl2F3N4O+NH4의 이론치는 406.0이다.
실시예 A8
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-메톡시카르보닐에티닐피라졸
이산화망간(1g)을 에테르(10ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(3-히드록시프로프-1-이닐)피라졸(250mg, 실시예 A6의 화합물)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 두시간동안 실온에서 교반시켰다. 메탄올(2ml)과 시안화칼륨(250mg)을 가하여 15분 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 디클로로메탄 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 201 내지 202℃인 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.82(s, 3H), 4.6(br. s, 2H), 7.81(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 420.5; C15H7Cl2F3N4O2+NH4의 이론치는 420.0이다.
실시예 A9
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-페닐에티닐피라졸
2-페닐에티닐트리-n-부틸틴(0.6ml)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (30mg)을 실온에서, 디메틸포름아미드(2ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도피라졸(250mg, 실시예 A1의 화합물)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 두시간동안 75℃에서 가열하고 실온에서 밤새 방치하였다. 반응 혼합물을 에테르와 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리해 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨후 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 초기에는 헥산:디클로로메탄(1:1) 용리액을, 나중에는 디클로로메탄 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 융점이 265 내지 267℃인 담황색 무정형 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 4.21(br. s, 2H), 7.38(m, 3H), 7.54(m, 2H), 7.8(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 420.8; C19H9Cl2F3N4+H의 이론치는 421.0이다.
실시예 A10
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(티엔-2-일에티닐)피라졸
2-요오도티오펜(0.5ml)과 요오드화 제1구리(15mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(30mg)를 실온에서, 트리에틸아민(4ml)과 디메틸포름아미드(1ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐피라졸(200mg, 실시예 A3의 화합물)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 한시간동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에테르(100ml)와 물 (100ml) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리해 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨후 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 에테르:디클로로메탄(1:1) 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 융점이 262℃(분해)인 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 4.23(br. s, 2H), 7.05(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.8(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 426.6; C17H7Cl2F3N4S+H의 이론치는 427.0이다.
실시예 A11
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(메톡시프로프-1-이닐)피라졸
메틸 프로파길 에테르(0.5ml)와 요오드화 제1구리(15mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(30mg)를 실온에서, 트리에틸아민(2ml)과 디메틸포름아미드(1ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도피라졸(200mg, 실시예 A1의 화합물)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 두시간동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에테르(50ml)와 시트르산 수용액 (50ml, 20%) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리해 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨후 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 디클로로메탄 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 융점이 210℃(분해)인 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.48(s, 3H), 4.2(br. s, 2H), 4.89(s, 2H), 7.8(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 406.0; C15H9Cl2F3N4O+NH4의 이론치는 406.0이다.
실시예 A12
5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-에톡시카르보닐-4-에티닐피라졸
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸(0.21g)을 에탄올(3ml) 중의 수산화 칼륨(0.25g)의 교반 용액에 가하였다. 30℃에서 30분간 방치시킨 후에, 반응 혼합물을 물(10ml)과 얼음(10g)의 혼합물에 부었다. 에테르(30ml)를 가하였다. 유기층을 분리하였다. 수층은 에테르(30ml, ×2)로 추출하였다. 유기층을 합쳐 황산 마그네슘으로 건조시킨후 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(4g)상에서 디클로로메탄 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시킨 후 에테르/헥산 중에서 재결정하여, 융점이 152 내지 154℃인 엷은 주황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.42(t, 3H), 3.49(s, 1H), 4.11(br. s, 2H), 4.43(q, 2H), 7.78(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M] 391.3; C15H10Cl2F3N3O2의 이론치는 391.01이다.
실시예 A13
5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐-3-메톡시카르보닐피라졸
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸(0.03g)을 메탄올(2ml) 중의 탄산 칼륨(0.03g)의 교반 현탁액에 가하였다. 25℃에서 40분간 방치시킨 후에, 반응 혼합물을 물(10ml)에 붓고 에테르(20ml, ×2)로 추출하였다. 유기층을 모아 황산 마그네슘으로 건조시킨후 증발시켰다. 잔사를 에테르/헥산 중에서 재결정함으로써 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.51(s, 1H), 3.97(s, 3H), 4.13(br. s, 2H), 7.78(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M] 377.0; C14H8Cl2F3N3O2의 이론치는 376.99이다.
실시예 B1(예시적)
5-아세트아미도-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도피라졸
아세틸 클로라이드(0.5ml)를 피리딘(5ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도피라졸(447mg, 실시예 A1의 화합물)의 교반 용액에 적가하였다. 2일동안 반응 혼합물을 실온에서 교반하고나서 4시간동안 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에테르(50ml)와 물(50ml)사이에 분배시켜, 유기층을 분리한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔(40g)상에서 에테르:헥산 (10:1) 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 505.4; C13H6Cl2F3IN4O+NH4의 이론치는 505.9이다.
실시예 B2
5-아세트아미도-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸
트리메틸실릴아세틸렌(0.1ml)과 요오드화 제1구리(4mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(8mg)를 트리메틸아민(5ml) 중의 5-아세트아미도-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도피라졸(80mg, 실시예 B1의 화합물)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 60℃에서 가열하고나서 물(20ml)과 에테르(20ml)에 부었다. 유기층을 분리해서, 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 에테르:헥산 (10:1) 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 475.7; C18H15Cl2F3N4OSi+NH4의 이론치는 476.1이다.
실시예 B3
5-아세트아미도-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐피라졸
탄산 칼륨(20mg)을 메탄올(1ml) 중의 5-아세트아미도-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸(20mg, 실시예 B2의 화합물)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 40분동안 실온에서 교반한 후에 물(20ml)과 에테르(20ml)에 부었다. 유기층을 분리해서, 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 에테르 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.1(s, 3H), 3.51(s, 1H), 7.78(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 403.9; C15H7Cl2F3N4O+NH4의 이론치는 404.0이다.
실시예 B4
3-시아노-5-디-(3급-부톡시카르보닐)아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐피라졸
디-3급-부틸디카르보네이트(0.9g)와 4-디메틸아미노피리딘(5mg)을 디메틸포름아미드(4ml)와 트리에틸아민(20ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐피라졸(1.3g, 실시예 A3의 화합물)의 용액에 가하고 반응 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 그리고나서 디-3급-부틸디카르보네이트(0.45g)를 가하여 두시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르(200ml)와 시트르산 수용액(200ml, 20%)에 부었다. 유기층을 분리해서, 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 디클로로메탄:헥산 (1:1) 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 융점이 227 내지 228℃인 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41(s, 18H), 3.48(s, 1H), 7.75(s, 2H).
미세분석(Microanalysis)-실측치: C, 50.66, H, 3.88, N, 10.27%; C23H21Cl2F3N4O4의 이론치는 C, 50.34, H, 3.80, N, 10.04%이다.
실시예 B5
3-시아노-5-디-(3급-부톡시카르보닐)아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-브로모에티닐피라졸
질산은(5mg)과 N-브로모석신이미드(80mg)를 아세톤(10ml) 중의 3-시아노-5-디-(3급-부톡시카르보닐)아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐피라졸(100mg, 실시예 B4의 화합물)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 한시간동안 실온에서 교반한 후에 물(100ml)과 에테르(100ml)에 부었다. 유기층을 분리해서, 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 디클로로메탄 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 융점이 130 내지 131℃인 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41(s, 18H), 7.75(s, 1H).
MS(전기분사(electrospray)): M/Z[M+Na] 645.0; C23H20BrCl2F3N4O4+Na의 이론치는 645.0이다.
실시예 B6
5-3급-부톡시카르보닐아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-브로모에티닐피라졸
트리플루오로아세트산(0.2ml)을 무수 디클로로메탄(2ml) 중의 3-시아노-5-디-(3급-부톡시카르보닐)아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-브로모에티닐피라졸(200mg, 실시예 B5의 화합물)의 용액에 적가하였다. 30분 후에 반응 혼합물을 에테르(10ml)와 탄산수소나트륨 포화수용액(10ml)으로 처리하였다. 유기층을 분리해서, 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 융점이 168 내지 170℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.38(s, 9H), 6.23(s, 1H), 7.75(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 539.6; C18H12BrCl2F3N4O2+NH4의 이론치는 540.0이다.
실시예 B7(예시적)
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도-5-(N-피롤릴)피라졸
아세트산(5ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도피라졸(0.5g)과 2,5-디메톡시테트라히드로푸란(1ml)의 혼합물을 한시간동안 환류하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(100ml)와 물(100ml)에 부었다. 유기층을 중탄산칼륨 포화수용액(50ml)으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 6.38(s, 2H), 6.7(s, 2H), 7.7(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 513.6; C15H6Cl2F3IN4+NH4의 이론치는 513.9이다.
실시예 B8
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-(N-피롤릴)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸
트리메틸실릴아세틸렌(1ml)과 요오드화 제1구리(15mg)와 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(30mg)를 트리에틸아민(1ml)과 디메틸포름아미드(10ml) 중의 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도-5-(N-피롤릴)피라졸(0.55g)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 70℃에서 가열한 후 물(100ml)과 디에틸 에테르(100ml)에 부었다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔(50g)상에서 디클로로메탄:헥산 (1:1) 용리액을 이용한 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 B9
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐-5-(N-피롤릴)피라졸
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(테트라히드로푸란 중의 1M, 0.1ml)를 디클로로메탄(5ml) 중의 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-(N-피롤릴)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸(0.045g)의 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 5분동안 교반시키고 증발시켜 오일을 수득한 후, 이를 실리카겔(5g) 상에서 디클로로메탄 용리액으로 크로마토그래피하였다. 융점이 161 내지 163℃인 담갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.44(s, 1H), 6.3(m, 2H), 6.77(m, 2H), 7.74(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 394.9; C17H7Cl2F3N4+H의 이론치는 395.0이다.
실시예 B10
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-디메틸아미노-4-에티닐피라졸
수소화 나트륨(오일중 60% 분산액, 0.1g)을 테트라히드로푸란(20ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸(0.417g)의 교반 용액에 5분간 조금씩 나누어 가하였다. 2분에 걸쳐 요오드화 메틸(0.156ml)을 적가하였다. 5분 후에 수소화 나트륨(0.05g)과 요오드화 메틸(0.050ml)을 가하고 5분동안 교반시켰다. 그리고나서 반응 혼합물을 물/디에틸 에테르에 부었다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시켜 융점이 145 내지 147℃인 담갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.83(s, 6H), 3.42(s, 1H), 7.78(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 373.2; C15H9Cl2F3N4+H의 이론치는 373.02이다.
실시예 C1
5-브로모-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸
n-부틸 니트리트(0.025ml)를 아세토니트릴(0.5ml)과 브로모포름(0.5ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸(30mg, 실시예 A2의 화합물)의 교반 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 70℃에서 가열한 후 냉각시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(40g)상에서 디클로로메탄:헥산 (1:4) 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 융점이 130℃(분해)인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.2(s, 9H), 7.78(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 497.0; C16H11BrCl2F3N3Si+NH4의 이론치는 497.0이다.
실시예 C2
5-브로모-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐피라졸
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(0.098ml)를 디클로로메탄(1ml) 중의 5-브로모-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸(43mg, 실시예 C1의 화합물)의 교반 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(10ml)과 물(10ml)에 부었다. 유기층을 분리해 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(10g)상에서 디클로로메탄:헥산 (1:2) 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 융점이 134 내지 135℃인 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.55(s, 1H), 7.8(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 425.0; C13H3BrCl2F3N3+NH4의 이론치는 424.9이다.
실시예 C3
5-브로모-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐-3-메톡시카르보닐피라졸
탄산 칼륨(2.9mg)을 메탄올(1ml) 중의 5-브로모-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸(100mg, 실시예 C1의 화합물)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 계속 교반하고, 탄산칼륨(3.0mg)을 가하였다. 추가로 4시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르(10ml)와 물(10ml)에 부었다. 유기층을 분리해 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 융점이 198℃(분해)인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.6(s, 1H), 4.09(s, 3H), 7.79(s, 2H).
MS(전기분사): M/Z[M+H] 441.0; C14H6BrCl2F3N2O2+H의 이론치는 440.9이다.
실시예 C4
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸
3급-부틸 니트리트(0.025ml)를 테트라히드로푸란(10ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸(30mg, 실시예 C1의 화합물)의 교반 용액에 5분동안 적가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 환류하며 가열시키고나서 냉각시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(50g)상에서 디클로로메탄:헥산 (1:4) 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 융점이 128 내지 129℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.3(s, 9H), 7.72(s, 1H), 7.78(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 419.0; C16H12Cl2F3N3Si+NH4의 이론치는 419.0이다.
실시예 C5
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐피라졸
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(0.55ml)를 디클로로메탄(5ml) 중의 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸(201mg, 실시예 C4의 화합물)의 교반 용액에 5분동안 적가하였다. 실온에서 30분동안 계속 교반하였다. 그리고나서 반응 혼합물을 디클로로메탄(10ml)과 물(10ml)에 부었다. 유기층을 분리해 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 디클로로메탄:헥산 (1:4) 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 융점이 130 내지 132℃인 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.4(s, 1H), 7.79(s, 1H+2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 347.0; C13H4Cl2F3N3+NH4의 이론치는 347.0이다.
실시예 C6
4-브로모에티닐-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
N-브로모석신이미드(54.9mg)와 질산은(5mg)을 아세톤(5ml) 중의 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐피라졸(100mg, 실시예 C5의 화합물)의 교반 용액에 가하였다. 실온에서 60분동안 계속 교반하였다. 그리고나서 반응 혼합물을 에테르(10ml)와 물(10ml)에 부었다. 유기층을 분리해 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 디클로로메탄:헥산 (2:1) 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 융점이 166 내지 168℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.78(s, 1H), 7.79(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 425.0; C13H3BrCl2F3N3+NH4의 이론치는 424.9이다.
실시예 C7
4-클로로에티닐-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
N-클로로석신이미드(4g)를 아세토니트릴(50ml) 중의 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐피라졸(2g)의 교반 용액에 가하고 반응 혼합물을 1시간동안 환류하며 가열시키고나서, 실온에서 밤새 방치시켰다. N-클로로석신이미드(1.2g)를 반응 혼합물에 가하고 2시간동안 환류하며 가열시켰다. N-클로로석신이미드(4g)를 반응 혼합물에 가하고 4시간동안 환류하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공으로 감압하였고, 잔사를 실리카겔 상에서 디클로로메탄:헥산 (5:1) 용리액을 이용한 크로마토그래피하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜서 얻어진 고체 생성물을 21×250mm 다이나맥스(DynamaxTM) 0.005mm ODS 역상(reverse-phase) 칼럼 상에서, 아세토니트릴:0.005M 헵탄설폰산 수용액:메탄올 (5:4:1) 용리액(10ml/분)을 이용한 HPLC로 정제시켰다. 적절한 분획물을 모으고 그의 비수성 성분을 증발시킨 후, 디에틸 에테르와 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시키고, 유기층을 건조시키며, 용매를 증발시켜, 융점이 132 내지 134℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.75(s, 1H), 7.78(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 380.9; C13H3Cl3F3N3+NH4의 이론치는 380.97이다.
실시예 C8
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐-5-메틸티오피라졸
디메틸 디설피드(0.108ml)를 아세토니트릴(20ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸(0.46g)의 교반 용액에 가하고 반응 혼합물을 50℃에서 가열시켰다. n-부틸 니트리트(0.401ml)를 가하고 반응 혼합물을 30분동안 70℃에서 가온시켰다. 실온까지 냉각시키고나서, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(헥산 속의 1M, 1.2ml)를 가하였다. 10분 후에 반응 혼합물을 디에틸 에테르(50ml)와 물(50ml)에 부었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔(50g) 상에서 디클로로메탄:헥산 (2:1) 용리액을 이용하여 크로마토그래피하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜서 얻은 고체 생성물을 헥산으로 세척하였다. 이를 다시 증발시키고나서 얻은 잔사를 실리카겔(20g)상에서 디에틸에테르:헥산 (1:10) 용리액을 이용하여 크로마토그래피하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 85 내지 86℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.56(s, 3H), 3.51(s, 1H), 7.79(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 376; C14H6Cl2F3N3S+H의 이론치는 375.97이다.
실시예 D1(예시적)
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-4-요오도피라졸
N-요오도석신이미드(2.79g)를 실온에서 아세토니트릴(20ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)피라졸(4.1716g)의 교반 용액에 가하였다. 15분 후에 반응 혼합물을 건조해질때까지 증발시켜 얻은 주황색 고체를 디클로로메탄속에 용해시켰다. 용액을 물과 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 융점이 149.5 내지 150.0℃인 엷은 주황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.95(br. s, 2H), 7.41(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 463.1; C11H4Cl2F3IN4O+H의 이론치는 462.88이다.
실시예 D2
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸
트리메틸실릴아세틸렌(3.35ml)과 요오드화 제1구리(0.116g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.228g)를 실온에서 디메틸포름아미드(4ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-4-요오도피라졸(5.489g)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 반동안 60℃에서 가열하였다. 트리메틸실릴아세틸렌(1.675ml)과 요오드화 제1구리(0.058g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.114g)를 가하여 한시간동안 계속 교반하면서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 조질 생성물을 얻어서, 실리카겔상에서 디클로로메탄/헥산 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물을 모아서 증발시킨 후, 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정하여 융점이 151.5 내지 152.1℃인 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.26(s, 9H), 4.15(br. s, 2H), 7.42(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 433.7; C16H13Cl2F3N4OSi+H의 이론치는 433.03이다.
실시예 D3
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-4-에티닐피라졸
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(테트라히드로푸란 속의 1M 수용액, 1.07ml)를, 빙수욕속에서 냉각된 디클로로메탄(5ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸(0.4657g)의 교반 용액에 서서히 가하였다. 5분후에 빙수욕을 제거하였다. 10분동안 계속 교반시키고나서 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 수층을 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고나서 증발시켜 유성 고체로서 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 오븐에서 건조시키면 융점이 175.7 내지 176.1℃인 백색 고체로 결정화되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.48(s, 1H), 4.2(br. s, 2H), 7.42(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 377.9; C13H5Cl2F3N4O+NH4의 이론치는 378.01이다.
실시예 D4
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸
3급-부틸 니트리트(3.29ml)를 테트라히드로푸란(50ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸(4.0g)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류하며 가열시키고나서 건조해질때까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 디클로로메탄:헥산 (3:1) 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시키고나서 잔사를 헥산으로부터 재결정시켜 융점이 142.3 내지 142.9℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.3(s, 9H), 7.39(s, 2H), 7.70(s, 1H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 418.1; C16H12Cl2F3N3OSi+H의 이론치는 418.02이다.
실시예 D5
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-4-에티닐피라졸
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(테트라히드로푸란 속의 1M 용액, 6.45ml)를 디클로로메탄(25ml) 중의 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸(2.691g)의 교반 용액에 가하였다. 30분동안 계속 교반시키고나서 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 수층을 분리해 디클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고 나서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 디클로로메탄:헥산 (1:1) 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 95.2 내지 96.0℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.39(s, 1H), 7.40(s, 2H), 7.77(s, 1H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 363.1; C13H4Cl2F3N3O+NH4의 이론치는 363.0이다.
실시예 D6
4-브로모에티닐-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)피라졸
아세톤(5ml) 중의 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-4-에티닐피라졸(0.5g)의 교반 용액에 N-브로모석신이미드(0.258g)를 가한 후, 질산은(0.024g)을 가하였다. 한시간동안 계속 교반시키고나서 반응 혼합물을 건조해질때까지 증발시켰다. 잔사를 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 수층을 분리해 에테르로 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고 나서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 디클로로메탄:헥산 (1:1) 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시키고 헥산 중에서 재결정하여 융점이 123.0 내지 123.8℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.40(s, 2H), 7.72(s, 1H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 440.9; C13H3BrCl2F3N3O+NH4의 이론치는 440.91이다.
실시예 D7(예시적)
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸설페닐페닐)-4-요오도피라졸
아세토니트릴(25ml) 중의 N-요오도석신이미드(6.4g)를 실온에서 아세토니트릴(50ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸설페닐페닐)피라졸(10g)의 교반 용액에 가하였다. 15분 후에 반응 혼합물을 건조해질때까지 증발시킨 다음, 담황색의 고체 잔사를 디클로로메탄(300ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 차례로 물(75ml, ×3)과 염수(50ml)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 나서 증발시켰다. 헥산(100ml, ×2)으로 분쇄시켜 융점이 172 내지 174℃인 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.96(br. s, 2H), 7.81(s, 2H).
실시예 D8
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸설페닐페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸
트리에틸아민(34ml)과 트리메틸실릴아세틸렌(6ml), 요오드화 제1구리(0.4g) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.4g)를 실온에서 디메틸포름아미드(45ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸설페닐페닐)-4-요오도피라졸(10g)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 6시간동안 75℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 건조해질때까지 증발시키고나서 잔사를 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리해서 물과 염수로 세척하고나서 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔(400g)상에서 디클로로메탄 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜서 유성 고체를 수득하였고 이를 실리카겔(400g)상에서 디클로로메탄/헥산 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적당한 분획물을 모아 증발시킨 후, 잔사를 디클로로메탄/헥산에서 재결정하여 융점이 165 내지 169℃인 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.28(s, 9H), 4.16(br. s, 2H), 7.8(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 448.9; C16H13Cl2F3N4SSi+H의 이론치는 449.0이다.
실시예 D9
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸설페닐페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸
테트라히드로푸란(7ml) 중의 3급-부틸니트리트(2.4ml)의 용액을 환류 가열된 테트라히드로푸란(18ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸설페닐페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸(3.0g)의 교반 용액에 적가하였다. 다 첨가한 후에 반응 혼합물을 1시간동안 환류하며 가열한 후 실온으로 냉각되도록 방치시켰다. 실온에서 밤새 방치한 후에 반응 혼합물을 건조해질때까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(100g)상에서 디클로로메탄 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적당한 분획물을 모아 증발시킨 후, 잔사를 헥산에서 재결정하여 융점이 129 내지 133℃인 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.29(s, 9H), 7.72(s, 1H), 7.8(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 434.0; C16H12Cl2F3N3SSi+H의 이론치는 433.99이다.
실시예 D10
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸설페닐페닐)-4-에티닐피라졸
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(테트라히드로푸란 중의 1M 용액, 6ml)를 실온에서 디클로로메탄(40ml) 중의 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸설페닐페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸(2.2g)의 교반 용액에 가하였다. 30분동안 계속 교반하고나서 반응 혼합물을 농축시켜 소량으로 만들고 디클로로메탄(50ml)과 물(20ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리해 물(20ml)과 염수(10ml)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨후 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(60g)상에서 디클로로메탄 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜서 융점이 118 내지 119℃인 회백색의 유리질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.39(s, 1H), 7.80(s+s, 1H+2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 379.0; C13H4Cl2F3N3O+NH4의 이론치는 378.98이다.
실시예 D11(예시적)
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-설퍼펜타플루오로페닐)-4-요오도피라졸
N-요오도석신이미드(11.5g)를 실온에서 아세토니트릴(100ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-설퍼펜타플루오로페닐)피라졸(18.95g)의 교반 용액에, 5분동안 4번으로 나누어 가하였다. 15분 후에 반응 혼합물을 건조해질때까지 증발시키고 잔류 고체를 디클로로메탄과 물로 처리하였다. 불용성 물질을 여과하여 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 황산 나트륨으로 건조시킨후 증발시켜 융점이 253℃인 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.94(br. s, 2H), 7.92(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 521.9; C10H4Cl2F5IN4S+NH4의 이론치는 521.88이다.
실시예 D12
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-설퍼펜타플루오로페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸
요오드화 제1구리(0.1g)와 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.2g) 및 트리메틸실릴아세틸렌(2.9ml), 트리에틸아민(1ml)을 실온에서 디메틸포름아미드(5ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-설퍼펜타플루오로페닐)-4-요오도피라졸(5.05g)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 5시간동안 70℃에서 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치시켰고 그후 물에 부었다. 침전을 여과하여 디클로로메탄(50ml)에 넣었다. 헥산(100ml)을 가하여 오일을 분리하였다. 표면에 뜨는 층을 증발시켜 조질생성물을 수득하고, 이를 실리카겔(80g) 상에서 디클로로메탄:헥산 (1:9, 그리고 나서 2:8) 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시킨 후, 잔사를 디-이소프로필 에테르/헥산에서 재결정하여, 융점이 175℃인 백색의 미세결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 029(s, 9H), 4.19(br. s, 2H), 7.94(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 492.1; C15H13Cl2F5N4SSi+NH4의 이론치는 492.02이다.
실시예 D13
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-설퍼펜타플루오로페닐)-4-에티닐피라졸
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(테트라히드로푸란 중의 1M 용액, 1.5ml)를 디클로로메탄(5ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-설퍼펜타플루오로페닐)-4-트리메틸실릴에티닐피라졸(0.4g)의 교반 용액에 가하였다. 1시간후에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(테트라히드로푸란 중의 1M 용액, 0.5ml)를 가하였다. 3시간 후에 반응 혼합물을 건조해질때까지 증발시켰다.잔사를 실리카겔(6.6g) 상에서 헥산:에틸 아세테이트(9:1, 그리고나서 4:1, 그리고나서 2:1), 나중에는 에틸 아세테이트 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적당한 분획물을 모아 증발시킨 후 잔사를 에틸 아세테이트/헥산에서 재결정하여 융점이 251℃인 황색의 미세결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 3.31(s, 1H), 6.88(br. s, 2H), 8.47(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 403.0; C12H5Cl2F5N4S+H의 이론치는 402.96이다.
실시예 E1
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에테닐피라졸
비닐트리-n-부틸틴(4.25g)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(300mg)을 실온에서 디메틸포름아미드(10ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도피라졸(2g, 실시예 A1의 화합물)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 한시간동안 75℃에서 가열한 후 냉각시키고 실온에서 60시간동안 방치시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리해서, 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켜 흑색 오일(6g)로서 조질 생성물을 수득하였는데 이것을 실리카겔(200g) 상에서 디클로로메탄:헥산(1:1) 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 186 내지 187℃인 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.85(s, 2H), 5.41(d, 1H), 5.7(d, 1H), 6.52(dd, 1H), 7.8(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 347.0; C13H7Cl2F3N4+H의 이론치는 347.0이다.
실시예 E2
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리브로모에테닐피라졸
n-부틸 리튬(헥산 중의 2.5M, 2.52ml)을 -20℃까지 냉각된 에테르(20ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐피라졸(1035.3mg, 실시예 A3의 화합물)의 교반 용액에, 5분동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시킨후 2분동안 브롬(0.487ml)을 가하였다. 냉각을 중지시킨 후 반응 혼합물을 한시간동안 실온이 되도록 방치시켰다. 반응 혼합물을 에테르(100ml)와 물(100ml)에 부었다. 유기층을 분리해서 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켜 조질 생성물을 수득하였는데 이것을 실리카겔 상에서 디클로로메탄:헥산(1:1) 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 187℃(분해)인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 4.04(s, 2H), 7.8(s, 2H).
미세분석-실측치: C, 26.95, H, 0.62, N, 9.55%; C13H4Br3Cl2F3N4의 이론치는 C, 26.75, H, 0.69, N, 9.60%이다.
실시예 E3a와 E3b
5-아미노-3-시아노-4-(E-1,2-디브로모에테닐)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
5-아미노-3-시아노-4-(Z-1,2-디브로모에테닐)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
에테르(1ml) 중에서 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐피라졸(100mg, 실시예 A3의 화합물)을 온화하게 교반한 용액에 브롬(0.019ml)을 1분동안 적가하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 생성물을 실리카겔(10g) 상에서 디클로로메탄:헥산 (2:1) 용리액을 이용하여 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 138 내지 141℃인 백색 고체로서의 표제 화합물의 약 60:40 혼합물을 수득하였는데, 이것을 21×250mm 다이나맥스(DynamaxTM) 0.005mm ODS 역상 칼럼상에서 아세토니트릴:0.005 헵탄설폰산 수용액:메탄올 (5:4:1) 용리액을 분당 10ml로 이용하여 수행되는 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획물을 모아, 비수성 성분들을 증발시킨 후 디에틸 에테르와 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켜 처리하였다. 유기층을 건조시키고 증발시켜 (ⅰ) 융점이 175 내지 176℃인 담황색 고체로서의 표제 화합물의 Z-이성질체{1H NMR (CDCl3) δ: 4.04(br. s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.82(s, 2H)}, 및 (ⅱ) 융점이 169 내지 170℃인 담황색 고체로서의 표제 화합물의 E-이성질체{1H NMR (CDCl3) δ: 3.98(br. s, 2H), 7.26(s, 1H), 7.8(s, 2H)}를 수득하였다.
MS(열분사): M/Z[M+H] 502.0; C13H5Br2Cl2F3N4+NH4의 이론치는 502.8이다.
실시예 E4
5-아미노-3-시아노-4-(시클로헥스-1-에닐)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
아세트산(5ml)중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸(1g, EP 295,117의 참고 실시예 1의 화합물)과 시클로헥사논(1.6ml)의 용액을 질소 기체하에 밤새 120℃에서 교반하며 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 먼저 에틸 아세테이트로, 그 다음에 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 탄산수소나트륨 포화수용액으로, 이어 물로 세척하였다. 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켜 조질 생성물을 수득하였는데 이것을 실리카겔(50g) 상에서 디클로로메탄:헥산 (1:2), 나중에는 디클로로메탄:헥산 (1:1) 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 175 내지 177℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.7(m, 2H), 1.8(m, 2H), 2.2(m, 2H), 2.45(m, 2H), 3.74(s, 2H), 5.9(s, 1H), 7.78(s, 2H).
미세분석-실측치: C, 50.75, H, 3.07, N, 13.68%; C17H13Cl2F3N4의 이론치는 C, 50.89, H, 3.27, N, 13.96%이다.
실시예 E5
5-아미노-3-시아노-4-(E-1,2-디브로모프로펜-1-일)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
디클로로메탄(1.5ml) 중의 브롬(0.02g)의 용액을 에테르(2ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(프로핀-1-일)피라졸(0.045g)의 교반 용액에 적가하였다. 실온에서 5분 후에, 반응 혼합물을 증발시켜 잔사를 실리카겔(5g) 상에서 헥산, 그다음에는 디클로로메탄:헥산 (3:7) 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.63(s, 3H), 3.94(br. s, 2H), 7.8(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 516.2; C14H7Br2Cl2F3N4+H의 이론치는 516.84이다.
실시예 E6
5-아미노-3-시아노-4-(1,2-디브로모-2-페닐에테닐)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
디클로로메탄(0.25ml) 중의 브롬(0.057g)의 용액을 디클로로메탄(4ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-페네티닐피라졸(0.15g)의 교반 용액에 적가하였다. 실온에서 20분 후에, 반응 혼합물을 증발시켜 잔사를 실리카겔(10g) 상에서 헥산, 그다음에는 디클로로메탄을 점점 더 많이 함유하는 헥산 용리액을 이용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 211℃인 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 4.1(br. s, 2H), 7.28(m, 1H), 7.42(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.82(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 578.7; C19H9Br2Cl2F3N4+H의 이론치는 578.86이다.
실시예 E7
5-아미노-3-시아노-4-(1,2-디클로로-2-페닐에테닐)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
디클로로메탄(5ml) 중의 염소(0.085g)의 용액을 디클로로메탄(20ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-페네티닐피라졸(0.5g)의 교반 용액에 적가하였다. 실온에서 30분 후에, 반응 혼합물을 증발시켜 잔사를 실리카겔(30g) 상에서 헥산, 그다음에는 디클로로메탄을 점점 더 많이 함유하는 헥산 용리액을 이용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 적당한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 168 내지 172℃인 주황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.7(br. s, 2H), 7.3(m, 2H), 7.4(m, 2H), 7.47(m, 1H), 7.74(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 490.8; C19H9Cl4F3N4+H의 이론치는 490.96이다.
실시예 E8
4-(2-브로모-1,2-디클로로에테닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)피라졸
디클로로메탄(5ml) 중의 염소(0.133g)의 용액을 -78℃까지 냉각된 디클로로메탄(10ml) 중의 4-브로모에티닐-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)피라졸(0.4g)의 교반 용액에 가하였다. 두시간동안 -78℃에서 계속하여 교반한 후에 반응 혼합물을 실온이 되도록 방치시켰다. 밤새 교반하여 반응 혼합물을 건조해질때까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 디클로로메탄:헥산 (1:1) 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획물을 모아 증발시킨 후 시클로헥산에서 재결정함으로써 융점이 143.4 내지 143.8℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.40(s, 2H), 7.72(s, 1H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 494.0; C13H3BrCl4F3N3O+H의 이론치는 493.82이다.
실시예 E9
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-4-트리브로모에테닐피라졸
-45℃까지 냉각된 테트라히드로푸란(20ml) 중의 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-4-에티닐피라졸(0.5g)의 교반 용액에, n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액, 0.876ml)을 -40℃ 미만의 온도를 유지할 수 있는 정도의 속도로 가하였다. -78℃까지 냉각시킨 후 20분동안 계속하여 교반시킨 후에 브롬(0.187ml)을 적가하였다. 15분동안 계속 교반시킨 후에 반응 혼합물을 실온이 되도록 방치시킨 후에, 15분 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 수층을 분리하여 에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 후 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 디클로로메탄:헥산 (1:2) 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획물을 모아 증발시킨 다음 헥산에서 재결정함으로써 융점이 155.9 내지 156.2℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.42(s, 2H), 7.82(s, 1H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 598.7; C13H3BrCl2F3N3O+NH4의 이론치는 598.75이다.
실시예 E10
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-설퍼펜타플루오로페닐)-4-에테닐피라졸
비닐트리-n-부틸틴(4.5ml)을 실온에서 디메틸포름아미드(32ml) 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.175g)과 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-설퍼펜타플루오로페닐)-4-요오도피라졸(5.05g)의 탈기된 교반 용액에 가하였다. 30분동안 70℃에서 가열하고나서 한시간동안 70℃가 유지되도록 하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.175g)과 비닐트리-n-부틸틴(4.5ml)을 가하여 한시간 더 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔사를 물과 에테르 사이에 분배시켰다. 수층을 에테르로 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켜 갈색 페이스트 형태의 조질 생성물을 수득하였다. 헥산으로 분쇄시킨후 갈색 고체를 수득하였는데 이것을 에틸 아세테이트에 용해시켜 여과하였다. 여액을 증발시켜 잔사를 톨루엔에서 재결정하여 융점이 227 내지 228℃인 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.86(s, 2H), 5.41(d, 1H), 6.5(d, 1H), 6.5(dd, 1H), 7.92(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 405.1; C12H7Cl2F5N4S+H의 이론치는 404.98이다.
실시예 E11(예시적)
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-설퍼펜타플루오로페닐)-4-요오도피라졸
테트라히드로푸란(15ml) 중의 3급-부틸 니트리트(3.1g)의 용액을 30분동안, 환류하며 가열된 테트라히드로푸란(35ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-설퍼펜타플루오로페닐)-4-요오도피라졸(2.5g)의 교반 용액에 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 이소프로판올에서 재결정하여 융점이 179 내지 180℃인 분홍색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.66(s, 1H), 7.9(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 506.4; C10H3Cl2F5IN3S+NH4의 이론치는 506.87이다.
실시예 E12
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-설퍼펜타플루오로페닐)-4-에테닐피라졸
비닐트리-n-부틸틴(4.2ml)을 실온에서 디메틸포름아미드(32ml) 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.09g)과 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-설퍼펜타플루오로페닐)-4-요오도피라졸(1.23g)의 탈기된 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 한시간 30분동안 70℃에서 가열하고나서 반응 혼합물을 증발시켜 잔사를 헥산으로 분쇄시켰다. 생성된 고체를 디클로로메탄에 녹여 실리카겔(60g) 칼럼에 적용시켰다. 먼저 헥산, 그리고나서 헥산:디클로로메탄 (4:1) 용리액으로 용리시키고 적당한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 156℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 5.5(d, 1H), 5.95(d, 1H), 6.63(dd, 1H), 7.77(s, 1H), 7.92(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 406.8; C12H6Cl2F5N3S+NH4의 이론치는 406.99이다.
실시예 F1(예시적)
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도피라졸
3급-부틸 니트리트(144ml)를 30분에 걸쳐, 65℃로 가열된 테트라히드로푸란(720ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도피라졸(90g)의 교반용액에 가하였다. 3시간동안 교반과 가열을 계속하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 n-프로판올에서 결정화시켜 융점이 83 내지 84℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.7(s, 1H), 7.79(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 448.8; C11H3Cl2F3N3I+NH4의 이론치는 448.9이다.
실시예 F2
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에테닐피라졸
비닐트리-n-부틸틴(116ml)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(3.5g)을 함유한 디메틸포름아미드(350ml) 중의 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도피라졸(58g)의 용액을 75℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(600ml)과 에테르(600ml)에 부었다. 유기층을 물(5번)과 염수(700ml)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하고 잔사를 프로판-2-올에서 재결정하여 융점이 75 내지 76℃인 담갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 5.5(d, 1H), 5.94(d, 1H), 6.64(dd, 1H), 7.64(s, 1H), 7.77(s, 1H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 349.5; C13H6Cl2F3N3+NH4의 이론치는 349.02이다.
실시예 F3(예시적)
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-포르밀피라졸
물(5ml)과 아세톤(45ml) 중의 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에테닐피라졸(0.1g), N-메틸모르폴린 옥시드(0.005g), 사산화오스뮴(3급-부탄올 중의 2.5% 용액, 0.05ml)의 용액을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 소디움 메타퍼요오데이트(0.005g)를 가하고나서 16시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 진공으로 감압하여 잔사를 디에틸 에테르와 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 수층을 분리하여 디에틸에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 모아 황산 나트륨으로 건조시키고나서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(5g) 상에서 디클로로메탄 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 융점이 167.5 내지 168.5℃인 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.8(s, 2H), 8.18(s, 1H), 10.08(s, 1H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 351.3; C12H4Cl2F3N3O+NH4의 이론치는 351.0이다.
실시예 F4
4-(2,2-디브로모에테닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
사브롬화탄소(0.497g)를 0℃에서 무수 질소 존재하에 무수 디클로로메탄(50ml) 중의 트리페닐포스핀(0.983g)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 5분동안 교반하고나서 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-포르밀피라졸(0.25g)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 가온시켜 1시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔사를 실리카겔 상에서 디클로로메탄 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 융점이 109 내지 110℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.48(s, 1H), 7.76(s, 2H), 8.34(s, 1H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 487.2; C13H4Br2Cl2F3N3+H의 이론치는 487.8이다.
실시예 F5a
4-(Z-1,2-디브로모에테닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
실시예 F5b
4-(E-1,2-디브로모에테닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
3급-부틸 니트리트(0.21ml)를 테트라히드로푸란(2ml) 중의 5-아미노-4-디브로모에테닐-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸(E/Z혼합물)(0.3g)의 교반 용액에 가하여, 반응 혼합물을 한시간동안 65℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔사를 실리카겔(20g) 상에서 먼저 헥산, 그리고나서 헥산:디클로로메탄 (1:3) 용리액을 이용한 칼럼 크로마토그래피하였다. 적절한 분획물을 모아 진공으로 감압한 후, 21×250mm 다이나맥스(DynamaxTM) 0.005mm ODS 역상 칼럼상에서 아세토니트릴:물 (3:2) 용리액을 분당 11ml로 이용하여 수행되는 HPLC로 정제하여, (ⅰ) 융점이 88 내지 90℃인 백색 고체로서의 4-(Z-1,2-디브로모에테닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸{1H NMR (CDCl3) δ: 7.7(s, 1H), 7.8(s, 2H), 7.87(s, 1H); MS(열분사): M/Z [M+NH4] 504; C13H4Br2Cl2F3N3+NH4의 이론치는 504.8이다} 및 (ⅱ) 융점이 119℃인 백색 고체로서의 4-(E-1,2-디브로모에테닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸{1H NMR (CDCl3) δ: 7.0(s, 1H), 7.8(s, 2H), 7.98(s, 1H); MS(열분사): M/Z[M+NH4] 504.3; C13H4Br2Cl2F3N3+NH4의 이론치는 504.8이다}을 수득하였다.
실시예 F6
3-시아노-4-(2,2-디클로로에테닐)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
무수 디클로로메탄(5ml) 중의 사염화탄소(0.145ml)와 트리페닐포스핀(0.983g)의 용액을 0℃에서 5분동안 교반하였다. 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-포르밀피라졸(0.25g)을 가하여 반응 혼합물을 5시간동안 환류하며 가열한 후 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 디클로로메탄 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 99 내지 101℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 6.9(s, 1H), 7.8(s, 2H), 8.2(s, 1H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 417.0; C13H4Cl4F3N3+NH4의 이론치는 416.95이다.
실시예 F7
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(2,2-디플루오로에테닐)피라졸
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-포르밀피라졸(1.3g),트리페닐포스핀(5.1g), 디브로모디플루오로메탄(2g) 및 디클로로메탄(50ml)을 스테인레스 강 봄베에 넣어 3시간동안 70℃에서 교반하며 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔사를 실리카겔 상에서 디클로로메탄:헥산 (9:1) 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 75 내지 77℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 5.43(d, 1H), 7.7(s, 1H), 7.79(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 368.0; C13H4Cl2F5N3+NH4의 이론치는 368.0이다.
실시예 F8a 및 F8b
4-(E-2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로페닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-피라졸
4-(Z-2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로페닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-피라졸
아연 가루(0.734g)를 함유한 디메틸포름아미드(2ml) 중의 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-포르밀피라졸(0.75g), 1,1,1-트리클로로-2,2,2-트리플루오로에탄(0.54ml), 아세트산 무수물(0.32ml)의 교반용액을 50℃에서 3시간동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물(20ml)로 희석하고 에테르(50ml, ×3)로 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 디클로로메탄 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜서 C18 실리카 상에서 메탄올:아세토니트릴:PIC B7 완충액 (10:65:35) 용리액으로 역상 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 부분적으로 증발시키고 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 건조시키고 증발시켜, 융점이 108 내지 110℃인 백색 고체로서의 4-(E-2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로페닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-피라졸{1H NMR (CDCl3) δ: 7.1(s, 1H), 7.8(s, 2H), 7.83(s, 1H); MS(열분사): M/Z[M+H] 434; C14H4Cl3F6N3+H의 이론치는 433.94이다} 및 융점이 125 내지 126℃인 백색 고체로서의 4-(Z-2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로페닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-피라졸{1H NMR (CDCl3) δ: 7.36(s, 1H), 7.8(s, 2H), 8.42(s, 1H); MS(열분사): M/Z[M+NH4] 434; C14H4Cl3F6N3+H의 이론치는 433.94이다}을 수득하였다.
실시예 F9a 및 F9b
4-(E-2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로페닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-피라졸
4-(Z-2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로페닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-피라졸
아연 가루(0.49g)를 함유한 디메틸포름아미드(2ml) 중의 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-포르밀피라졸(0.5g), 1,1,1-트리브로모-2,2,2-트리플루오로에탄(0.96g), 아세트산 무수물(0.3ml)의 교반용액을 50℃에서 12시간동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 디클로로메탄(20ml)으로 희석하고 물(10ml)로 두 번 세척하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 디클로로메탄 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜서 C18 실리카 상에서 메탄올:아세토니트릴:PIC B7 완충액 (10:65:35) 용리액으로 역상 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜, 백색 고체로서의 4-(E-2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로페닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-피라졸{1H NMR (CDCl3) δ: 6.58(s, 1H), 7.8(s, 2H), 7.97(s, 1H)} 및 융점이 125 내지 126℃인 백색 고체로서의 4-(Z-2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로페닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-피라졸{1H NMR (CDCl3) δ: 7.68(s, 1H), 7.8(s, 2H), 8.62(s, 1H)}을 수득하였다.
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 494.6; C14H4BrCl2F6N3+NH4의 이론치는 494.92이다.
실시예 F10
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(Z-2-플루오로-3,3,3-트리플루오로프로펜-1-일)피라졸
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-포르밀피라졸(1.25g), 아세트산 무수물(0.5ml), 디메틸포름아미드(50ml), 아연 가루(1.2g)를 스테인레스 강 봄베에 넣고 -40℃까지 냉각하였다. 1,1-디클로로-1,2,2,2-테트라플루오로에탄(1.6g)을 가하여 봄베를 밀봉하고나서 70℃에서 6시간동안 가열, 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 디클로로메탄 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜서 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 6.57(d, 1H), 7.8(s, 2H), 8.05(s, 1H).
실시예 F11
3-시아노-4-(트랜스-2-시아노에테닐)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도피라졸(0.864g), 아크릴로니트릴(0.264g), 트리에틸아민(0.4ml), 팔라듐 아세테이트(0.04g) 및 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합물을 70℃에서 24시간동안 질소 기체 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔사를 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 물과 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(40g) 상에서 디클로로메탄 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜서 융점이 144 내지 145℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 6.19(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.8(s, 2H), 7.81(s, 1H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 373.8; C14H5Cl2F3N4+NH4의 이론치는 374.02이다.
실시예 F12
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸에티닐피라졸
-70℃를 유지하는 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액, 3.125ml)을, - 78℃에서, 무수 테트라히드로푸란(10ml)중의 트리플루오로프로핀(0.66g)의 교반 용액에 가하였다. 30분 후에 염화 아연(테트라히드로푸란 중의 0.5M 용액, 44ml)을 가하고 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(0.12g)와 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도피라졸(1.5g)을 가하여 반응 혼합물을 6시간동안 환류하며 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 디클로로메탄:헥산 (3:7) 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 121 내지 123℃인 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.8(s, 2H), 7.94(s, 1H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 414.9; C14H3Cl2F6N3+NH4의 이론치는 414.80이다.
실시예 F13
4-(1,2-디브로모-3,3,3-트리플루오로프로페닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
브롬(0.015ml)을 에테르(1ml)중의 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸에티닐피라졸(0.11g)의 교반 용액에 가하였다. 24시간 후에 반응 혼합물을 에테르(10ml)와 물(10ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여 건조시키고, 증발시켜 융점이 119 내지 121℃인 회백색 고체로서 표제 화합물(이성질체 혼합물)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.8(s, 2H), 7.9 & 7.94(s & s, 1H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 556.0; C14H3Br2Cl2F6N3+NH4의 이론치는 555.8이다.
실시예 F14a 및 F14b
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리브로모에테닐피라졸
5-브로모-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리브로모에테닐피라졸
n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액, 0.455ml)을 -20℃에서 테트라히드로푸란(10ml) 중의 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐피라졸의 교반 용액에 가하였다. 5분 후에 혼합물을 -78℃까지 냉각 시키고, 브롬(0.0975ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 10분간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 후 물(20ml)과 에테르(10ml)에 부었다. 유기층을 분리하여 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(10g) 상에서 먼저 헥산, 그리고나서 헥산:디클로로메탄 (2:3) 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜서 융점이 각각 163 내지 163.5℃, 및 136 내지 139℃인 백색 결정질의 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.8(s, 2H), 7.85(s, 1H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 582.4; C13H3Br3Cl2F3N3+NH4의 이론치는 582.72이다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.8(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 660.7; C13H2Br4Cl2F3N3+NH4의 이론치는 660.67이다.
실시예 F15
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리클로로에테닐피라졸
염소(0.049g)를 디클로로메탄(10ml) 중의 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-클로로에티닐피라졸(0.25g)의 교반 용액에 가하여 반응 혼합물을 밤새 방치시켰다. 다시 염소(0.049g)를 가하여 반응 혼합물을 밤새 방치시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔사를 실리카겔(50g) 상에서 헥산:에테르:디클로로메탄 (8:1:1) 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 122 내지 124℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.79(s, 2H), 7.93(s, 1H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 450.8; C13H3Cl5F3N3+NH4의 이론치는 450.91이다.
실시예 F16
3-시아노-4-(E-1,2-디브로모프로페닐)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
3급-부틸 니트리트(0.05ml)를 테트라히드로푸란(1.5ml) 중의 5-아미노-4-(E-1,2-디브로모프로페닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸(0.06g)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 두시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 실리카겔(5g) 상에서 헥산:디클로로메탄 (100:0 에서 20:70) 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 134 내지 135℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.64(s, 3H), 7.78(s, 1H), 7.79(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 518.6; C14H6Br2Cl2F3N3+NH4의 이론치는 518.86이다.
실시예 F17
4-(2-브로모-1,2-디클로로에테닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-피라졸
염소(디클로로메탄 중의 0.225M 용액, 2.17ml)를 -78℃까지 냉각시킨 디클로로메탄(5ml) 중의 4-브로모에티닐-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸(0.2g)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 가온하였다. 2시간 후에 다시 염소(디클로로메탄 중의 0.255M 용액, 2.17ml)를 가하여 2일동안 계속 교반시킨후 반응 혼합물을 건조해질때까지 증발시켜 융점이 128 내지 131℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.80(s, 2H), 7.92(s, 1H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 495.1; C13H3BrCl4F3N3+NH4의 이론치는 494.86이다.
실시예 F18
4-(2-클로로-1,2-디브로모에테닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-피라졸
브롬(0.017ml)을 무수 디클로로메탄(3ml) 중의 4-클로로에티닐-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸(0.1203g)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고 건조해질때까지 증발시켜 헥산에서 재결정한후 융점이 135 내지 138℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.80(s, 2H), 7.83(s, 1H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 538.8; C13H3Br2Cl3F3N3+NH4의 이론치는 538.81이다.
실시예 F19(예시적)
4-아세틸-5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
p-톨루엔설폰산(0.5g)을 아세토니트릴(5ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐피라졸(0.345g)의 교반 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨 후 물(100ml)과 에테르 (100ml)에 부었다. 유기층을 분리하여 탄산수소나트륨 포화수용액(50ml), 염수(50ml)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 후 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(40g) 상에서 디클로로메탄:헥산 (10:1) 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 200 내지 201℃인 백색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.65(s, 3H), 5.83(br. s, 2H), 7.82(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 380.4; C13H7Cl2F3N4O+NH4의 이론치는 380.03이다.
실시예 F20(예시적)
4-아세틸-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
3급-부틸니트리트(0.0262ml)를 테트라히드로푸란(2ml) 중의 4-아세틸-5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-피라졸(0.4g)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 환류하며 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카겔(1g) 상에 적용시키고 테트라히드로푸란으로 용리시켜 융점이 166 내지 168℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.67(s, 3H), 7.8(s, 2H), 8.12(s, 1H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 365.0; C13H6Cl2F3N3O+NH4의 이론치는 365.02이다.
실시예 F21
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(1-메틸-2,2-디브로모에테닐)피라졸
무수 디클로로메탄(30ml) 중의 사브롬화탄소(0.6g)와 트리페닐포스핀(0.94g)의 용액을 0℃에서 5분동안 교반하였다. 4-아세틸-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸 (0.25g)을 가하고 반응 혼합물을 6시간동안 환류하며 가열하고나서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 디클로로메탄 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 119 내지 122℃인 엷은 분홍색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.35(s, 3H), 7.79(s+s, 1H+2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 518.7; C14H6Br2Cl2F3N3+NH4의 이론치는 518.86이다.
실시예 F22
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(1-메틸-2,2-디플루오로에테닐)피라졸
4-아세틸-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸 (0.5g), 트리페닐포스핀(1.884g), 디브로모디플루오로메탄(0.33ml) 및 디클로로메탄(50ml)을 스테인레스 강 봄베에 넣어 90℃에서 12시간동안 가열, 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 실리카겔 상에서 디클로로메탄 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 66 내지 68℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.15(m, 3H), 7.68(s, 1H), 7.8(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 398.9; C14H6Cl2F5N3+NH4의 이론치는 399.02이다.
실시예 F23(예시적)
5-클로로-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도피라졸
니트로실 클로라이드(디클로로메탄 중의 1M 용액, 2.7ml)를 0℃에서 아세토니트릴(15ml) 중의 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도피라졸(1g)의 교반 용액에 적가하였다. 반응혼합물을 10분동안 환류 가열시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 실리카겔 상에서 먼저 헥산:톨루엔 (2:1), 그리고나서 톨루엔 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 115.7 내지 116.3℃인 엷은 주황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.8(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 466.0; C11H2Cl3F3IN3+H의 이론치는 465.84이다.
실시예 F24
5-클로로-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에테닐피라졸
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.448g)을 디메틸포름아미드(75ml)중의 5-클로로-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도피라졸(6g)의 교반 용액에 가하였다. 5분후에 비닐트리-n-부틸틴(11.3ml)을 적가하고 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔사를 물과 에테르 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시켜 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 먼저 헥산, 그리고나서 헥산:디클로로메탄 (2:1) 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시킨 후 헥산에서 재결정하여, 융점이 69.8 내지 70.4℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 5.61(d, 1H), 6.2(d, 1H), 6.56(dd, 1H), 7.8(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 383.1; C13H5Cl3F3N3+NH4의 이론치는 382.98이다.
실시예 F25(예시적)
5-클로로-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-포르밀피라졸
물(2ml)과 사산화오스뮴(3급 부탄올 중의 2.5% 용액, 0.57ml) 및 소디움 메타퍼요오데이트(0.749g)를 아세톤(18ml) 중의 5-클로로-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에테닐피라졸(0.6352g)의 교반 용액에 가하였다. 한시간동안 실온에서 교반한 후에 소디움 메타퍼요오데이트(0.749g)를 가하여 1시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔사를 에틸 아세테이트(20ml)와 탄산수소나트륨 수용액(3ml)으로 처리하였다. 20분간 교반한 후에 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 모아 탄산수소칼륨 수용액과 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고나서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 헥산:디클로로메탄 (2:1) 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시킨 후 헥산에서 재결정하여 융점이 145.2 내지 145.9℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.84(s, 2H), 10.04(s, 1H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 385.3; C12H3Cl3F3N3O+NH4의 이론치는 384.96이다.
실시예 F26
5-클로로-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(2,2-디브로모에테닐)피라졸
무수 질소 기체하에 0℃에서 무수 디클로로메탄(2ml) 중의 트리페닐포스핀(0.709g)의 교반 용액에 무수 디클로로메탄(2ml) 중의 사브롬화탄소(0.358g)를, 이어 무수 디클로로메탄 (3ml) 중의 5-클로로-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-포르밀피라졸(0.2g)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 수층을 디클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 후 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 헥산:디클로로메탄 (1:1) 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시킨 후 헥산에서 재결정하여 융점이 119.1 내지 119.5℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.24(s, 1H), 7.81(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 538.8; C13H3Br2Cl3F3N3+NH4의 이론치는 538.81이다.
실시예 F27
5-클로로-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐피라졸
디메틸설폭시드(7.9ml) 중의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (1.21ml)의 용액을 15℃에서 디메틸설폭시드(8ml)중의 5-클로로-3-시아노-4-(2,2-디브로모에테닐)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸(2.12g)의 교반 용액에 적가하였다. 두시간 후에 반응 혼합물을 0.5N 염산으로 중화시키고 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 수층을 디클로로메탄으로 세 번 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 후 증발시켰다. 수층을 디클로로메탄으로 세 번 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 후 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 헥산:디클로로메탄(1:1) 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시킨 후 헥산에서 재결정하여 융점이 109.1 내지 109.9℃인 밝은 분홍색의 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.54(s, 1H), 7.8(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 380.7; C13H3Cl3F3N3+NH4의 이론치는 380.97이다.
실시예 F28
4-브로모에티닐-5-클로로-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
N-브로모석신이미드(0.244g)를 아세톤(5ml) 중의 5-클로로-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐피라졸(0.499g)의 교반 용액에 가하고 이어서 질산은(0.023g)을 가하였다. 한시간동안 교반시킨 후 반응혼합물을 건조해질때까지 증발시켰다. 잔사를 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 수층을 분리하여 에테르로 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 후 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 헥산:디클로로메탄(1:1) 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시킨 후 헥산에서 재결정하여 융점이 152.9 내지 153.4℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.80(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 459.0; C13H2BrCl3F3N3+NH4의 이론치는 458.88이다.
실시예 F29
4-(2-브로모-1,2-디클로로에테닐)-5-클로로-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
디클로로메탄(5ml) 중의 염소(0.134g)의 용액을, -78℃까지 냉각된 디클로로메탄(10ml) 중의 4-브로모에티닐-5-클로로-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸(0.42g)의 교반 용액에 가하였다. -78℃에서 두시간동안 교반시키고나서 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후에 건조해질때까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 헥산:디클로로메탄(1:1) 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시킨 후 헥산에서 재결정하여 융점이 91.1 내지 91.9℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.80(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 528.9; C13H2BrCl5F3N3+NH4의 이론치는 528.81이다.
실시예 F30
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(1-메틸에텐-1-일)피라졸
μ-클로로-μ-메틸렌-[비스(시클로펜타디에닐)티타늄]디메틸알루미늄(톨루엔 중의 0.5M 용액, 5.18ml)을 질소기체 존재하에, -40℃까지 냉각시킨 테트라히드로푸란(5ml) 중의 4-아세틸-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸(0.75g)의 용액에 가하고 반응 혼합물을 15분동안 교반시킨 후 실온으로 가온시켰다. 실온에서 두시간 후에 황산나트륨 0.1M 수용액을 비등이 멈출때까지 적가하였다. 반응 혼합물을 에테르(50ml)로 희석하고 황산나트륨 수용액으로 세척한후 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 헥산:디클로로메탄(1:1) 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 63 내지 64℃인 황갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.63(s, 3H), 5.19(m, 1H), 5.32(m, 1H), 7.49(s, 1H), 7.87(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 363.0; C14H8Cl2F3N3+NH4의 이론치는 363.04이다.
실시예 F31
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(2-메틸프로프-1-에닐)피라졸
무수 에테르(10ml)중의 이소프로필트리페닐포스포늄 요오다이드(0.97g)를 실온에서 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액, 0.9ml)으로 처리하였다. 생성된 암적색 용액에 에테르(20ml) 중의 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-포르밀피라졸(0.6g)을 가하고 반응 혼합물을 2시간동안 교반시켰다. 용액을 물(20ml)로 세척하고 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 디클로로메탄 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 72 내지 74℃인 엷은 황갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.9(s, 3H), 1.99(s, 3H), 6.17(s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.77(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 360.2; C15H10Cl2F3N3+NH4의 이론치는 360.03이다.
실시예 G1(예시적)
5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도-3-트리플루오로메틸피라졸
N-요오도석신이미드(0.113g)를 실온에서 아세토니트릴(3ml) 중의 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸(0.182g)의 교반용액에 가하였다. 20분 후에 반응 혼합물을 건조해질때까지 증발시키고 잔사를 디클로로메탄(20ml)에 넣었다. 물(20ml, ×2)과 염수(20ml)로 차례로 세척한 후에 황산 마그네슘으로 건조시키고나서 용액을 증발시켰다. 잔사를 헥산으로 분쇄한후 위에 뜨는 층을 증발시켜 융점이 126℃인 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.9(br. s, 2H), 7.80(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 490.2; C11H4Cl2F6IN3+H의 이론치는 489.88이다.
실시예 G2(예시적)
1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도-3-트리플루오로메틸피라졸
테트라히드로푸란(5ml)중의 3급-부틸니트리트(4.22g)를 65℃에서, 테트라히드로푸란(25ml) 중의 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도-3-트리플루오로메틸피라졸(3.3g)의 교반용액에 30분에 걸쳐 적가하고 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 오일로 만드는데 이것은 방치시키면 굳어졌다. 프로판-2-올에서 결정화시켜 융점이 109 내지 112℃인 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.78(s, 1H), 7.77(s, 2H).
미세분석-실측치: C:27.87, H:0.69, N:6.15%; C11H4Cl2F6IN3의 이론치는 C:27.82, H:0.64, N:5.90%이다.
실시예 G3
1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에테닐-3-트리플루오로메틸피라졸
비닐트리-n-부틸틴(2ml)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1g)을 함유한 디메틸포름아미드(5ml) 중의 1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도-3-트리플루오로메틸피라졸(1g)의 용액을 75℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 물과 에테르 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 물(×5)로 세척하고나서 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 헥산에서 결정화시키고 실리카겔상에서 에테르 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 황색 고체를 수득하였는데 이것을 C18실리카 상에서 아세토니트릴:메탄올:물 (40:10:50) 용리액으로 역상 고성능 크로마토그래피하여 추가로 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시킨 후, 프로판-2-올에서 재결정하여 융점이 95 내지 98℃인 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 5.39(d, 1H), 5.65(d, 1H), 6.69(dd, 1H), 7.8(s, 1H), 7.81(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 391.9; C13H6Cl2F6N2+NH4의 이론치는 392.02이다.
실시예 G4
5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-트리플루오로메틸-4-트리메틸실릴에티닐피라졸
트리메틸실릴아세틸렌(12ml), 요오드화 제 1 구리(0.6g), 그리고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(1.2g)를 실온에서 트리에틸아민(120ml)과 디메틸포름아미드(24ml) 중의 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도-3-트리플루오로메틸피라졸(28g)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 환류하며 가열하고나서 실온에서 밤새 방치시켰다. 반응 혼합물을 물(500ml)과 에테르(500ml)로 희석한 후에 여과하였다. 여액의 유기층을 분리하여 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 오일로서 조질 생성물을 수득하였는데, 이것을 실리카겔상에서 디클로로메탄:헥산 (1:1) 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시키고나서 헥산에서 재결정하여 융점이 120 내지 123℃인 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.28(s, 9H), 4.12(br. s, 2H), 7.75(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 459.9; C16H13Cl2F6N3Si+H의 이론치는 460.02이다.
실시예 G5
1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-트리플루오로메틸-4-트리메틸실릴에티닐피라졸
테트라히드로푸란(10ml) 중의 3급-부틸니트리트(7.15g)를 테트라히드로푸란(50ml) 중의 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-트리플루오로메틸-4-트리메틸실릴에티닐피라졸(6.39g)의 교반 용액에, 65℃에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 2시간 더 가열한 후에 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치시켰다. 증발시킨 후, 잔사를 헥산에 넣고, 따라내어 불용성 물질을 분리시켰다. 용액을 증발시키고, 잔사를 실리카겔상에서 디클로로메탄:헥산 (1:1) 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시키고나서 헥산에서 재결정하여 융점이 105 내지 108℃인 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.28(s, 9H), 7.74(s, 1H), 7.75(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 461.8; C16H12Cl2F6N2Si+NH4의 이론치는 462.04이다.
실시예 G6
1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐-3-트리플루오로메틸피라졸
탄산칼륨(2.5g)을 메탄올(75ml) 중의 1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-트리플루오로메틸-4-트리메틸실릴에티닐피라졸(4.6g)의 교반 용액에 가하였다. 실온에서 3시간 후에, 반응 혼합물을 농축하고나서 에테르(250ml)와 물(250ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고나서 건조시키고 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 헥산에서 재결정하여, 융점이 95 내지 98℃인 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.27(s, 1H), 7.75(s, 2H), 7.79(s, 1H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 390.2; C13H4Cl2F6N2+NH4의 이론치는 390.0이다.
실시예 G7
4-브로모에티닐-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸
N-브로모석신이미드(1.4g)와 질산은(0.14g)을 아세톤(25ml) 중의 1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐-3-트리플루오로메틸피라졸(3.1g)의 교반용액에 가하였다. 실온에서 2시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 물과 에테르 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 건조시키고나서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(10g) 상에서 먼저 헥산, 그리고나서 디클로로메탄:헥산 (1:1) 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시킨 후 헥산에서 결정화시켜, 융점이 92 내지 94℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.77(s, 1H), 7.78(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+NH4] 468.6; C13H3BrCl2F6N2+NH4의 이론치는 468.91이다.
실시예 G8
4-(2-브로모-1,2-디클로로에테닐)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸
디클로로메탄(5ml) 중의 염소(0.142g)의 용액을 -78℃에서 디클로로메탄(10ml) 중의 4-브로모에티닐-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸(0.45g)의 교반용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간동안 교반한 후에 밤새 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 실리카겔(10g) 상에서 먼저 헥산, 그리고나서 디클로로메탄:헥산 (1:1) 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시킨 후 헥산에서 결정화시켜, 융점이 57 내지 59℃인 밝은 황색의 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.77(s, 1H), 7.79(s, 2H).
미세분석-실측치: C:30.14, H:0.55, N:6.67%; C13H3BrCl4F6N2의 이론치는 C:29.86, H:0.58, N:5.36%이다.
실시예 G9(예시적)
1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3,5-디메틸-4-요오도피라졸
아세토니트릴(2ml) 중의 N-요오도석신이미드(0.518g)의 용액을 실온에서 아세토니트릴(3ml) 중의 1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3,5-디메틸피라졸(0.218g)의 교반 용액에 적가하였다. 27시간 후에 반응 혼합물을 건조해질때까지 증발시키고, 잔사를 실리카겔(5g) 상에서 디클로로메탄 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.11(s, 3H), 2.32(s, 3H), 7.73(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 435.0; C12H8Cl2F3IN2+H의 이론치는 434.91이다.
실시예 G10
1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3,5-디메틸-4-에테닐피라졸
비닐트리-n-부틸틴(2ml)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1g)을 함유한 디메틸포름아미드(10ml) 중의 1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3,5-디메틸-4-요오도피라졸(1g)의 용액을 75℃에서 2시간동안 교반하고나서 밤새 실온에서 방치시켰다. 반응 혼합물을 다시 75℃에서 2시간동안 가열하고나서 비닐트리-n-부틸틴(2ml)을 가하고 다시 75℃에서 2시간동안 가열하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1g)을 가하고 2시간 더 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 물(×2)과 염수로 차례로 세척하고나서 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(20g)에 흡착시키고나서 실리카겔(150g) 상에서 먼저 헥산, 그리고나서 점점 증가하는 양의 디클로로메탄과 헥산, 그리고나서 디클로로메탄 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.11(s, 3H), 2.4(s, 3H), 5.23(d, 1H), 5.41(d, 1H), 6.59(dd, 1H), 7.71(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 335.1; C14H11Cl2F3N2+H의 이론치는 335.03이다.
실시예 G11(예시적)
5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도-3-메틸피라졸
N-요오도석신이미드(5.5g)를 실온에서 아세토니트릴(200ml) 중의 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸피라졸(9g)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 한시간동안 환류하며 가열하고나서 실온에서 밤새 방치시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 고온의 헥산으로 분쇄시켰다. 냉각시켜 수득한 침전물을 여과하고 건조시켜 융점이 116 내지 118℃인 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.24(s, 3H), 3.68(br. s, 2H), 7.74(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 435.8; C11H7Cl2F3IN3+H의 이론치는 435.91이다.
실시예 G12(예시적)
1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도-3-메틸피라졸
3급-부틸니트리트(2.33ml)를 0℃에서 테트라히드로푸란(35ml) 중의 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도-3-메틸피라졸(2.85g)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고나서 한시간 30분동안 환류하며 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 실리카겔 상에서 디클로로메탄:헥산 (1:1) 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 황색 오일을 수득하였는데, 이것을 실리카겔 상에서 디클로로메탄:헥산 (1:2) 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 추가로 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 118.5 내지 119.4℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.18(s, 3H), 7.54(s, 1H), 7.7(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 420.5; C11H6Cl2F3IN2+H의 이론치는 419.89이다.
실시예 G13
1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에테닐-3-메틸피라졸
비닐트리-n-부틸틴(2ml)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1g)을, 디메틸포름아미드(25ml) 중의 1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도-3-메틸피라졸(2.06g)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 증발시킨 후 물과 에테르 사이에 분배시켰다. 수층을 분리하여 에테르로 두 번 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 헥산:에테르 (9:1) 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 황색 고체를 수득하였는데, 이것을 C18 실리카 상에서 아세토니트릴:메탄올:물 (40:10:50) 용리액으로 역상 고성능 액체 크로마토그래피하여 추가로 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 68.1 내지 68.7℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.44(s, 3H), 5.24(d, 1H), 5.5(d, 1H), 6.62(dd, 1H), 7.57(s, 1H), 7.74(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 321.1; C13H9Cl2F3N2+H의 이론치는 321.02이다.
실시예 G14
5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸-4-트리메틸실릴에티닐피라졸
트리메틸실릴아세틸렌(4.5ml), 요오드화 제1구리(0.225g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.45g)를 실온에서 트리에틸아민(45ml)과 디메틸포름아미드(9ml) 중의 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도-3-메틸피라졸(9.1g)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 환류하며 가열하고나서 실온에서 밤새 방치시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 오일로서의 조질 생성물을 수득하였는데, 이것을 실리카겔 상에서 디클로로메탄:헥산 (1:1) 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시키고 헥산에서 재결정하여 융점이 121 내지 123℃인 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.28(s, 9H), 2.3(s, 3H), 3.92(br. s, 2H), 7.82(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 406.0; C16H16Cl2F3N3Si+H의 이론치는 406.05이다.
실시예 G15
1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸-4-트리메틸실릴에티닐피라졸
테트라히드로푸란(5ml) 중의 3급-부틸니트리트(1.65g)를, 테트라히드로푸란(15ml) 중의 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸-4-트리메틸실릴에티닐피라졸(1.3g)의 교반 용액에 65℃에서 15분간에 걸쳐 적가하고 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치시키고나서 증발시켜 검으로서의 조질 생성물을 수득하였는데, 이것을 실리카겔 상에서 디클로로메탄:헥산 (1:1) 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 76 내지 78℃인 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.28(s, 9H), 2.43(s, 3H), 7.62(s, 1H), 7.72(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 391.0; C16H15Cl2F3N2Si+H의 이론치는 391.04이다.
실시예 G16
1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐-3-메틸피라졸
탄산칼륨(0.75g)을 메탄올(15ml) 중의 1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸-4-트리메틸실릴에티닐피라졸(0.82g)의 교반 용액에 가하였다. 3시간동안 실온에서 방치시키고나서 반응 혼합물을 물(100ml)에 붓고 에테르(50ml, ×2)로 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켜 밝은 베이지색 검으로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.45(s, 3H), 3.21(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.81(s, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 319.0; C13H7Cl2F3N2+H의 이론치는 319.0이다.
실시예 G17
4-브로모에티닐-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸피라졸
N-브로모석신이미드(0.295g)와 질산은(0.028g)을 아세톤(5ml) 중의 1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐-3-메틸피라졸(0.53g)의 교반 용액에 가하였다. 실온에서 1시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 에테르에 넣어 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(10g) 상에서 먼저 헥산, 그리고나서 디클로로메탄:헥산 (1:1) 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시킨 후 헥산에서 결정화시켜, 융점이 86 내지 89℃인 매우 담황색의 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.42(s, 3H), 7.62(s, 1H), 7.81(s, 2H).
미세분석-실측치: C:39.20, H:1.52, N:6.94%; C13H6BrCl4F3N2의 이론치는 C:39.23, H:1.52, N:7.04%이다.
실시예 G18(예시적)
5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-페닐피라졸
에탄올(2ml) 중의 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐히드라진(0.245g)의 용액을 에탄올(8ml) 중의 벤조일아세토니트릴(0.145g)에 가하고, 이 용액을 80℃에서 6시간동안 가열하였다. 빙초산(1ml)을 가하고 반응 혼합물을 80℃에서 4시간동안 그리고나서 90℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 실리카겔(10g) 상에서 디클로로메탄 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시키고나서 잔사를 C18 실리카 상에서 메탄올:아세토니트릴:물 (1:5:4) 용리액으로 역상 고성능 액체 크로마토그래피하여 추가로 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 141.5 내지 142.5℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.60(br. s, 2H), 6.08(s, 1H), 7.3-7.45(m, 3H), 7.80(s, 2H), 7.8-7.85(m, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 372.1; C16H10Cl2F3N2+H의 이론치는 372.03이다.
실시예 G19(예시적)
5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도-3-페닐피라졸
아세토니트릴(5ml)중 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-페닐피라졸(0.12g) 및 N-요오도석신이미드(0.08g)의 교반 용액을 실온에서 밤새 방치시켰다. 반응 혼합물을 건조해질때까지 증발시켜 잔사를 디클로로메탄(15ml)과 물(10ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 물(20ml, ×2), 염수(15ml)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 헥산으로 분쇄시켜 융점이 162 내지 164℃인 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.8(br. s, 2H), 7.35(m, 3H), 7.78(s, 2H), 7.95(m, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 498.1; C16H9Cl2F3IN3+H의 이론치는 497.93이다.
실시예 G20(예시적)
1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도-3-페닐피라졸
테트라히드로푸란(20ml) 중의 3급-부틸니트리트(3g)를, 테트라히드로푸란(50ml) 중의 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도-3-페닐피라졸(2.5g)의 교반 용액에 65℃에서 30분에 걸쳐 적가하고 3시간동안 가열한 후 실온에서 밤새 방치시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 오일을 수득하고, 이것을 실리카겔 상에서 디클로로메탄 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시키고나서 다시 잔사를 실리카겔 상에서 먼저 헥산, 그리고나서 에틸 아세테이트를 5% 함유한 헥산, 최종적으로 에틸 아세테이트를 10% 함유한 헥산 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 융점이 88 내지 89℃인 크림색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.45(m, 3H), 7.7(s, 1H), 7.72(s, 2H), 7.95(m, 2H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 482.8; C16H8Cl2F3IN2+H의 이론치는 482.91이다.
실시예 G21
1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에테닐-3-페닐피라졸
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.07g)을, 디메틸포름아미드(12ml) 중의 1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-요오도-3-페닐피라졸(1g)의 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 10분동안 교반시켰다. 비닐트리-n-부틸틴(1.8ml)을 가하고 반응 혼합물을 70℃에서 6시간동안 가열하고나서 실온에서 밤새 방치하였다. 반응 혼합물을 증발시키고나서 물(50ml)과 디클로로메탄(50ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시켜 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서, 점점 더 많아지는 양의 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시키고, 잔사를 실리카겔 상에서 에테르를 함유하는 헥산 용리액으로 칼럼 크로마토그래피하여 추가로 정제하였다. 적절한 분획물을 모아 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 5.25(d, 1H), 5.65(d, 1H), 6.80(dd, 1H), 7.45(m, 3H), 7.75(m, 5H).
MS(열분사): M/Z[M+H] 383.3; C18H11Cl2F3N2+H의 이론치는 383.03이다.
제조
제조 1: 실시예 A1에서 사용된 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸을 EP-295,117에 기재된 바에 따라 제조하였다.
제조 2: 실시예 D1에서 사용된 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)피라졸을 EP-295,117에 기재된 바에 따라 제조하였다.
제조 3: 실시예 D7에서 사용된 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸설페닐페닐)피라졸을 상기 제조 2의 참고문헌에 언급된 방법을 사용하여 제조하였다.
제조 4: 실시예 D11에서 사용된 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-설퍼펜타플루오로페닐)피라졸을 WO 93/06089에 기재된 바에 따라 제조하였다.
제조 5: 실시예 G1에서 사용된 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸을 WO 87/03781에 기재된 바에 따라 제조하였다.
제조 6: 실시예 G9에서 사용된 1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3,5-디메틸피라졸을 문헌[Can. J. Chem., 1979, 57, 904]에 기재된 바에 따라 제조하였다.
제조 7: 실시예 G11에서 사용된 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸피라졸을, 5-아미노-1-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3-메틸-피라졸의 제조를 위해 DE 4414333에 기재되어 있는 방법을 사용하여 제조하였다.
생물학적 시험 결과
실시예 A3의 화합물은 상기한 시험 방법을 사용하여, 파리 한 마리당 0.005 내지 100μg의 투여량 범위에서 100%의 치사율을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 CN, C1-6알콕시카르보닐, NO2, CHO, C1-6알카노일, 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
    R2는 하기 화학식 II, III 또는 IV의 기를 나타내며:
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    [상기 식에서,
    R7은 H, 할로겐, 카바모일, 시아노, 트리(C1-6알킬)실릴, C1-6알킬(이는 한 개 이상의 할로겐, OH, C1-6알콕시로 선택적으로 치환될 수 있다), C1-6알콕시카르보닐, 페닐, 또는 5원환 또는 6원환 헤테로사이클을 나타내는데, 이 때 5원환 또는 6원환 헤테로사이클은 포화되어 있거나, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화되어 있고, 4개 이하의 질소 원자, 2개 이하의 산소 원자 및 2개 이하의 황 원자로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 4개 이하로 함유하고, 원자가가 허용되는 경우 이용가능한 탄소, 황 또는 질소 원자에 의해 알키닐 잔기에 결합되고;
    R8, R9, R10은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, CN, 또는 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬을 나타낸다];
    R3는 H, C1-6알킬, 할로겐, NH2, NH(C1-6알카노일), NH(C1-6알콕시카르보닐), N(C1-6알콕시카르보닐)2, NH(C1-6알킬), N(C1-6알킬)2, NHCONH(C1-6알킬), N-피롤릴, NHCONH(한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐), N＝CH(페닐), OH, C1-6알콕시, SH 또는 S(O)n(한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬)(여기에서, n은 0, 1 또는 2이다)을 나타내고;
    R4, R5, R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알콕시, S(O)n(한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬)(여기에서 n은 0, 1 또는 2이다), CH3CO, CN, CONH2, CSNH2, OCF3, SCF3또는 SF5를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 CN, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 또는 C1-6알콕시카르보닐인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가, R7이 H, 트리(C1-6알킬)실릴; 한 개 이상의 할로겐, OH, C1-6알콕시로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이거나, 또는 R7이 C1-6알콕시카르보닐, 페닐, 전술한 바와 같은 5원환 또는 6원환 헤테로사이클, 할로겐인 화학식 II의 기, 또는
    R8, R9, R10이 각각 H인 화학식 III의 기, 또는
    R8, R9, R10중 두 개가 할로겐이고 다른 하나가 H, CN, 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬인 화학식 III의 기, 또는
    R8, R9, R10이 각각 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I인 화학식 III의 기, 또는
    R8이 H, 또는 한 개 이상의 할로겐, OH 또는 C1-6알콕시로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고, R9과 R10이 둘다 할로겐인 화학식 III의 기, 또는
    R8이 H이고, R9과 R10중 하나가 할로겐이고 다른 하나가 한 개 이상의 할로겐, OH 또는 C1-6알콕시로 선택적으로 치환된 C1-6알킬인 화학식 III의 기, 또는
    R8이 H이고, R9과 R10중 하나가 H이고 다른 하나가 CN, 또는 한 개 이상의 할로겐, OH 또는 C1-6알콕시로 선택적으로 치환된 C1-6알킬인 화학식 III의 기, 또는
    R8이 H이고, R9과 R10이 한 개 이상의 할로겐, OH 또는 C1-6알콕시로 선택적으로 치환된 C1-6알킬인 화학식 III의 기, 또는
    R8이 한 개 이상의 할로겐, OH 또는 C1-6알콕시로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고, R9과 R10이 둘다 H인 화학식 III의 기, 또는
    화학식 IV의 기인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 H, C1-6알킬, NH2, NH(C1-6알카노일), NH(C1-6알콕시카르보닐), N(C1-6알콕시카르보닐)2, N(C1-6알킬)2, N-피롤릴, 할로겐 또는 S(O)n(한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬)(여기서 n은 0, 1 또는 2이다)인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4와 R6가 할로겐인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알콕시, 한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬티오, SF5또는 할로겐인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 CN, Ph, CO2C2H5, CH3, CF3또는 CO2CH3인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가, R7이 Si(CH3)3, H, CH3, CH(CH3)2, CH2OH, (CH2) 2 OH, CO2CH3, Ph, 티엔-2-일, CH2OCH3, Br, Cl 또는 CF3인 화학식 II의 기, 또는
    R8, R9, R10이 각각 H인 화학식 III의 기, 또는
    R8, R9, R10이 각각 Cl인 화학식 III의 기, 또는
    R8, R9이 Br이고, R10이 H인 화학식 III의 기, 또는
    R8, R10이 Br이고, R9이 H인 화학식 III의 기, 또는
    R8, R9이 Br이고, R10이 CH3인 화학식 III의 기, 또는
    R8, R10이 Br이고, R9이 CH3인 화학식 III의 기, 또는
    R8, R10이 Br이고, R9이 Ph인 화학식 III의 기, 또는
    R8, R9이 Br이고, R10이 Ph인 화학식 III의 기, 또는
    R8, R10이 Cl이고, R9이 Ph인 화학식 III의 기, 또는
    R8, R9이 Cl이고, R10이 Ph인 화학식 III의 기, 또는
    R8, R10이 Cl이고, R9이 Br인 화학식 III의 기, 또는
    R8, R9이 Cl이고, R10이 Br인 화학식 III의 기, 또는
    R8이 H이고, R10, R9이 Br인 화학식 III의 기, 또는
    R8이 H이고, R10, R9이 Cl인 화학식 III의 기, 또는
    R8이 H이고, R10, R9이 F인 화학식 III의 기, 또는
    R8이 H이고, R10이 CF3이며, R9이 Cl인 화학식 III의 기, 또는
    R8이 H이고, R9이 CF3이며, R10이 Cl인 화학식 III의 기, 또는
    R8이 H이고, R10이 CF3이며, R9이 Br인 화학식 III의 기, 또는
    R8이 H이고, R9이 CF3이며, R10이 Br인 화학식 III의 기, 또는
    R8이 H이고, R10이 CF3이며, R9이 F인 화학식 III의 기, 또는
    R8이 H이고, R9이 CF3이며, R10이 F인 화학식 III의 기, 또는
    R8, R10이 H이고, R9이 CN인 화학식 III의 기, 또는
    R8, R9이 Br이고, R10이 CF3인 화학식 III의 기, 또는
    R8, R10이 Br이고, R9이 CF3인 화학식 III의 기, 또는
    R8이 Br이고, R9이 Br이며, R10이 Cl인 화학식 III의 기, 또는
    R8이 Br이고, R10이 Br이며, R9이 Cl인 화학식 III의 기, 또는
    R8이 CH3이고, R9과 R10이 Br인 화학식 III의 기, 또는
    R8이 CH3이고, R9과 R10이 F인 화학식 III의 기, 또는
    R8이 CH3이고, R9과 R10이 H인 화학식 III의 기, 또는
    R8이 H이고, R9과 R10이 CH3인 화학식 III의 기, 또는
    R8,, R9및 R10이 각각 Br인 화학식 III의 기, 또는
    화학식 IV의 기인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 H, CH3, NH2, N-피롤릴, N(CH3) 2 , NH(CO2(3급-부틸)), N(CO2(3급-부틸))2, NHCOCH3, Br, Cl, SCH3또는 SCF3인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4와 R6가 Cl인 화합물 또는 그의 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 CF3, OCF3, SCF3또는 SF5인 화합물 또는 그의 염.
  12. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 염:
    3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐피라졸;
    3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-4-에티닐피라졸;
    3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸설페닐페닐)-4-에티닐피라졸;
    4-(2-브로모-1,2-디클로로에테닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-피라졸;
    3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-4-트리브로모에테닐피라졸;
    4-(2,2-디브로모에테닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-피라졸;
    3-시아노-4-(2,2-디클로로에테닐)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-피라졸;
    3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(2,2-디플루오로에테닐)피라졸;
    3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리브로모에테닐피라졸;
    3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리클로로에테닐피라졸;
    4-(2-브로모-1,2-디클로로에테닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸;
    4-(2-클로로-1,2-디브로모에테닐)-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸;
    3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(1-메틸-2,2-디브로모에테닐)피라졸;
    3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(1-메틸-2,2-디플루오로에테닐)-피라졸;
    1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐-3-트리플루오로메틸피라졸;
    4-(2-브로모-1,2-디클로로에테닐)-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸;
    1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-에티닐-3-메틸피라졸; 또는
    이들의 염.
  13. 병존 가능한(compatible) 보조제, 희석제, 또는 담체와 혼합된, 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 수의학적 또는 농학적 기생충 구제용 제제.
  14. 제 13 항에 있어서,
    국소 투여에 적합한 수의학적 제제.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항, 및 제 13 항 및 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물이나 그의 염, 또는 그들의 제제 유효량으로 기생충의 서식지를 처리하는 것을 포함하는, 기생충의 서식지에서 기생충 감염증을 치료하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    기생충의 서식지가 동물의 가죽이나 털인 방법.
  17. 제 15 항에 있어서,
    기생충의 서식지가 식물이나 종자인 방법.
  18. 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된, 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화합물이나 그의 염을 포함하는 약학적 제제.
  19. 제 18 항에 있어서,
    국소 투여에 적합한 제제.
  20. 의약픔으로 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염.
  21. 기생충 구제용 의약품의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화합물이나 그의 염의 용도.
  22. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화합물이나 그의 염, 또는 제 18 항 또는 제 19 항에 따른 그들의 제제 유효량을 기생충 감염증 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 기생충 감염증을 치료하는 방법.
  23. a) 하기 화학식 V의 화합물을 R7이 앞에서 기술된 바와 같은 화학식 HC≡CR7의 화합물과, 또는 R7이 앞에서 기술된 바와 같은 화학식 HC≡CR7의 화합물로부터 생성되는 상응하는 알키닐쿠프레이트 화합물과 반응시킴으로써 R2가 화학식 II(C≡CR7)의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나;
    b) R2A가 I인 화학식 V의 화합물을 비닐(트리알킬)틴 화합물 같은 적당한 비닐 화합물과 반응시킨 후 필요에 따라 생성된 화합물을 할로겐화함으로써, R2가 화학식 III의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나;
    c) R2A가 H인 화학식 V의 화합물을 시클로헥사논과 반응시킴으로써, R2가 화학식 IV의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나;
    d) R1이 CN을 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 적당한 알콜의 존재하에 염기로 처리함으로써, R1이 C1-6알콕시카르보닐을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나;
    e) R3가 NH2를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 n-부틸 니트리트 같은 알킬 니트리트 및 적당한 할라이드 공급원으로 처리함으로써, R3가 할로겐을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나;
    f) R3가 NH2를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 3급-부틸 니트리트 같은 알킬 니트리트로 처리함으로써, R3가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나;
    g) R3가 NH2를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 2,5-디알콕시테트라히드로푸란으로 처리함으로써, R3가 N-피롤릴을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나;
    h) R3가 NH2를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 n-부틸 니트리트 같은 알킬 니트리트 및 디(한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬) 디설피드로 처리한 후, 필요한 경우에는 R3가 S(한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬)을 나타내는 화학식 I의 화합물을 산화시킴으로써, R3가 S(O)n(한 개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬)을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나;
    i) R1과 R3내지 R6가 앞에서 정의된 바와 같고 R2A가 COR8인 화학식 V의 화합물을 트리(알킬 또는 아릴)-치환된 포스핀 및 사할로겐화탄소와 반응시킴으로써 R2가, R9및 R10이 각각 할로겐인 화학식 III의 기인, 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나;
    j) R1과 R3내지 R6가 앞에서 정의된 바와 같고 R2A가 CHO인 화학식 V의 화합물을 염화 아연과 같은 할로겐화 아연 및 염화 제1구리와 같은 할로겐화 제1구리의 존재하에 화학식 (할로겐)3CCF3의 화합물과 반응시킴으로써, R2가, R8이 H이고, R9과 R10중 하나가 할로겐이고 다른 하나가 CF3인 화학식 III의 기인, 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나;
    k) 화학식 (Cl, Br, 또는 I)3CC(Cl, Br, 또는 I)3의 시약을 사용하여 상기 i)에서 청구된 방법과 유사한 방법으로, R2가, R8이 H이고, R9과 R10중 하나가 Cl, Br, 또는 I이고 다른 하나가 C(Cl, Br, 또는 I)3인 화학식 III의 기인, 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나;
    l) R2A가 I인 화학식 V의 화합물을 R7-C≡C-Sn 화합물과 반응시킴으로써 R2가 화학식 II의 기인 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나;
    m) R2가 화학식 II의 기이고 R7이 H인 화학식 I의 화합물을, Z가 적당한 이탈기인 R7Z와 같은 (R7)+신튼(synthon)으로서 반응할 수 있는 시약과 반응시킴으로써, R2가 화학식 II의 기이고 R7이 H가 아닌 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나;
    n) R2가 화학식 II의 기이고 R7이 CN인 화학식 I의 화합물을, 선택적으로 염기의 존재하에, C1-6알콜과 반응시킴으로써, R2가 화학식 II의 기이고 R7이 C1-6알콕시카르보닐인 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나;
    o) R2가 화학식 II의 기이고 R7이 CH2OH인 화학식 I의 화합물을 산화시켜 상응하는 산을 수득한 후, C1-6알콜로 에스테르화시킴으로써, R2가 화학식 II의 기이고 R7이 C1-6알콕시카르보닐인 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나;
    p) R3가 NH2인 화학식 I의 화합물을 C1-6알카노일(클로라이드, 브로마이드, 또는 요오다이드)와 같은 아실화제와 반응시킴으로써, R3가 NH(C1-6알카노일)인 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나;
    q) R3가 NH2인 화학식 I의 화합물을 디(C1-6알킬)디카르보네이트와 반응시킴으로써 R3가 N(C1-6알콕시카르보닐)2인 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나;
    r) R3가 N(C1-6알콕시카르보닐)2인 화학식 I의 화합물을 산과 반응시킴으로써 R3가 NH(C1-6알콕시카르보닐)인 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나;
    s) R3가 NH2인 화학식 I의 화합물을 알킬(클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드)와 같은 C1-6알킬화제와 반응시킴으로써 R3가 N(C1-6알킬)2인 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나;
    t) R2가 화학식 II의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을, 선택적으로 염기의 존재하에, 할로겐과 반응시킴으로써, R2가, R8, R9, R10중 일부나 전부가 할로겐인 화학식 III의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나;
    u) R2A가 I인 화학식 V의 화합물을 부틸 리튬, 염화 아연, Pd 화합물의 존재하에 일반식 HC≡C-R7의 화합물과 반응시킴으로써, R2가 화학식 II의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나;
    v) R2가, R8이 H이고 R9및 R10이 할로겐인 화학식 III의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 염기와 반응시킴으로써, R2가, R7이 할로겐인 화학식 II의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나;
    w) R2A가 COR8인 화학식 V의 화합물을 R9R10C=Ti 화합물과 반응시킴으로써, R2가, R8이 H, 페닐 또는 알킬인 화학식 III의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나;
    x) R2A가 CHO인 화학식 V의 화합물을 염기의 존재하에 R9R10CH-포스포늄 화합물, R9R10CH-실릴 화합물, R9R10CH-포스포네이트 화합물과 반응시킴으로써, R2가, R8이 H인 화학식 III의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나;
    y) R2A가 H인 화학식 V의 화합물을 화학식 R8COCHR9R10의 화합물과 반응시킴으로써 R2가 화학식 III의 기인 화학식 I의 화합물을 제조하고,
    필요한 경우, 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는,
    제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조방법:
    화학식 V
    상기 식에서, R1과 R3내지 R6는 앞에서 정의된 바와 같고, R2A는 I, Br, 또는 트리플루오로메틸설포네이트이다.
  24. 하기 화학식 V의 화합물의 합성 중간체로서의 용도:
    화학식 V
    상기 식에서, R1및 R3내지 R6는 제 1 항에서 정의된 바와 같고, R2A는 I이다.
  25. 제 24 항에 따른 화학식 V의 화합물의, 기생충 구제용 피라졸 제조시 합성 중간체로서의 용도.
  26. 제 1 항 내지 제 12 항, 및 제 13 항, 제 14 항, 제 18 항 및 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물이나 그의 염, 또는 그들의 제제 유효량을 기생충 또는 그 기생충의 서식지에 투여하는 것을 포함하는, 상기 기생충에 손상을 입히거나 기생충을 죽이는 방법.
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