PL185765B1 - Nowe pochodne pirazolu, sposób wytwarzania nowychpochodnych pirazolu, środek pasożytobójczy i zastosowanie pochodnych pirazolu do zwalczania pasożytów - Google Patents

Nowe pochodne pirazolu, sposób wytwarzania nowychpochodnych pirazolu, środek pasożytobójczy i zastosowanie pochodnych pirazolu do zwalczania pasożytów

Info

Publication number
PL185765B1
PL185765B1 PL96324995A PL32499596A PL185765B1 PL 185765 B1 PL185765 B1 PL 185765B1 PL 96324995 A PL96324995 A PL 96324995A PL 32499596 A PL32499596 A PL 32499596A PL 185765 B1 PL185765 B1 PL 185765B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
group
hydrogen
halogen
Prior art date
Application number
PL96324995A
Other languages
English (en)
Other versions
PL324995A1 (en
Inventor
Bernard J. Banks
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9516454.7A external-priority patent/GB9516454D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL324995A1 publication Critical patent/PL324995A1/xx
Publication of PL185765B1 publication Critical patent/PL185765B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

1. Nowe pochodne pirazolu o ogólnym wzorze I w którym R1 oznacza CN, C1 -C 6-alkoksykarbonyl lub C1 -C 6-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca; R2 oznacza grupe o wzorze II, III lub IV, gdzie R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, tri(C1 -C6 -alkilo)silil, C1 -C6 -alkil ewentualnie podstawiony OH lub C1 -C6 -alkoksylem, C1 -C 6-alkoksykarbonyl, fenyl lub tienyl, a R8 , R9 i R1 0 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub atom chlorowca; R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, NH2 , NH(C1 - C5 -alkanoil), NH(C1 -C6 -alkoksykarbonyl), N(C1-C6 - -alkoksykarbonyl)2 , N(C1 -C6 -alkil)2 , N-pirolil lub S(C1 -C6 -alkil); R4 i R6 oznaczaja atomy chlorowca; R3 oznacza CF3 , OCF3 lub SF5 ; albo ich sole dopuszczalne w weterynarii lub rolnictwie. PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne pirazolu, sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolu, środek pasożytobójczy i zastosowanie pochodnych pirazolu do zwalczania pasożytów.
Znane są pewne pochodne pirazolu o właściwościach pasożytobójczych. Zalicza się do nich fipronil (5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluorometylosulfmylopirazol) oraz jego niektóre analogi wymienione w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym numer WO 87/03781.
W zgłoszeniu patentowym EP 0658547 Al ujawniono jako środki przeciwgrzybicze szereg 4-alkenylo- i 4-alkinylopirazoli zawierające w pozycji 1 pirazolu atom wodoru i alkil, a w pozycji 5 grupę karbaminianową.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowa grupa pochodnych pirazolu ma korzystniejsze właściwości pasożytobójcze.
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych pirazolu o ogólnym wzorze I
185 765
R
R6
I w którym R1 oznacza CN, Cj-C6-alkoksykarbonyl, C|-Cb-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca lub fenyl;
R2 oznacza grupę o wzorze Π, ΙΠ lub IV
ίο
IV gdzie R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, tri(C]-C6-alkilo)siIil, Cj-Có-aikil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca, OH lub Cj-CJ-aikoksy!em, CrCć-alkoksykarbonyl, feny! lub tienyl, a R8, R9 i R10 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, fenyl, CN lub Cj-Ce-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca;
R3 oznaczą atom wodoru, Cj-Ce-alkil, atom chlorowca, NH2, NH(Ci-C6-alkanoil), NH(Ci-Ce-alkoksjkaibonjd), N(Cł-C6-alkoksykarbonyl)2, N(Ci-C6-alkil)2, N-pirolil lub S(C]-C6-alkil);
R4 i R6 oznaczają atomy chlorowca;
R5 oznacza CpCó-alkil podstawiony 3 atomami chlorowca, C]-Cć-alkoksyl podstawiony 3 atomami chlorowca, SO(C[-C6-alkil) podstawiony 3 atomami chlorowca, OCF3 lub SFs, oraz ich soli dopuszczalnych w weterynarii lub rolnictwie.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania nowych pochodnych pirazolu o wzorze I określonych powyżej, który polega na tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze Ę w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, związek o wzorze V:
2Α l
w którym R1 i R3 - R6 mają wyżej podane znaczenie, a R2A oznacza atom jodu, atom bromu lub ugrupowanie trifluorometylosuifonianu, poddąje się reakgi ze związkiem o wzorze H&CR7, w którym R7 ma wyżej podane znaczenie, albo z odpowiednim związkiem alkinylomiedzianowym wytworzonym ze związku o wzorze HC^CR , w którym R7 ma wyżej podane znaczenie, przy czym reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym i w obecności katalizatora palladowego; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze ΙΠ, związek o wzorze V, w którym R2A oznacza atom jodu, poddąje się reakcji ze związkiem winylowym, korzystnie ze związkiem winylo(trialkilo)cynowym, przy czym reakcję prowadzi
185 765 się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym i w obecności katalizatora palladowego, po czym otrzymany związek ewentualnie poddaje się chlorowcowaniu; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze IV, związek o wzorze V, w którym R!a oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z cykloheksanonem, przy czym reakcję prowadzi się w obecności kwasu organicznego, korzystnie kwasu octowego; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R1 oznacza Cj-Ce-alkoksykarbonyl, inny związek o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę cyjanową, poddaje się działaniu zasady w obecności alkoholu, korzystnie Ci-Cg-alkanolu; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R3 oznacza atom chlorowca, inny związek o wzorze L, w którym R3 oznacza grupę aminową, poddaje się działaniu azotynu Ci-Cć-alkilu, korzystnie azotynu n-butylu, i związku dostarczającego chlorowca, korzystnie bromoformu, w rozpuszczalniku organicznym; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R3 oznacza atom wodoru, inny związek o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową, poddaje się działaniu azotynu C|-Cft-alkilu, korzystnie azotynu t-butylu, w rozpuszczalniku organicznym; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R3 oznacza S(C|-C6-alkil), inny związek o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową, poddaje się działaniu azotynu Ci-Cg-aikilu, korzystnie azotynu n-butylu, i disulfidu di(Ci-Cć-alkilu ewentualnie podstawionego jednym lub większą liczbą atomów chlorowca), w rozpuszczalniku organicznym; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze ΙΠ, w którym podstawniki R9 - R10 oznaczają atomy chlorowca, związek o wzorze V, w którym podstawniki R1 i R3 - Rć mają wyżej podane znaczenie, a R2A oznacza grupę o wzorze COR8, poddaje się reakcji z tri(alkilo lub arylo) podstawioną fosfiną, korzystnie z trifenylofosfiną, i tetrahalogenkiem węgla; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze HI, w którym κ oznaczą atom wodoru, jeden z podstawników R9 i R10 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a drugi oznacza grupę o wzorze C(CI, Br lub 1)3, związek o wzorze V, v/ którym R2A oznacza grupę o wzorze COR8, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (Cl, Br lub I)3CC(C1, Br lub 1)3, przy czym tę reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w obecności cynku i bezwodnika octowego; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, związek o wzorze V, w którym R2A oznacza atom jodu, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R7-OC-Sn, przy czym reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, w obecności katalizatora palladowego; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, a R7 ma znaczenie inne niż atom wodoru, inny związek o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, a R7 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R7Z, w którym Z oznacza grupę odszczepiającą się, korzystnie atom chlorowca; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, a R7 oznacza Cj-Có-alkoksykarbonyl, utlenia się inny związek o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, a R7 oznacza hydroksymetyl. korzystnie z użyciem ditlenku manganu/cyjanku potasu w alkoholu metylowym, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, z wytworzeniem odpowiedniego kwasu, który estryfikuje się Ci-Cń-alkanoiem; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R3 oznacza NH(Ci-Cń-alkanoil), inny związek o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową, poddaje się reakcji acylowania chlorkiem, bromkiem lub jodkiem Ci-Cą-alkanoilu, korzystnie w obecności pirydyny, lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R3 oznacza N(Ci-C6-alkoksykarbonyl)?, inny związek o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową, poddaje się reakcji z di węglanem di(C i-Cg-alkilu); lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R3 oznacza NH(C!-C6-alkoksykarbonyl), inny związek o wzorze I, w którym R3 oznacza N(C[-C6-alkoksykarbonyi)2, poddaje się reakcji z kwasem, korzystnie z kwasem triSuorooctowym, w rozpuszczalniku organicznym; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R3 oznacza N(C|-C6-alkil)2, inny związek o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową, poddaje się reakcji ze śród185 765 kiem Ci-C^-alkilującym, takim jak chlorek, bromek lub jodek alkilu, w obecności zasady i w rozpuszczalniku organicznym; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze UL w którym niektóre lub wszystkie spośród podstawników R , R9 i RlQ oznaczają atomy chlorowca, inny związek o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, poddaje się reakcji z chlorowcem, korzystnie w obecności zasady i w rozpuszczalniku organicznym; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze U, związek o wzorze V, w którym R2A oznacza atom jodu, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HOC-R7 w obecności butylolitu, chlorku cynku i związku palladu, korzystnie w obecności zasady i w rozpuszczalniku organicznym; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, w którym R' oznacza atom chlorowcą inny związek o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 oznacza atom wodoru, a R9 i R10 oznaczają atomy chlorowcą poddaje się reakcji zasadą korzystnie z l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem, w polarnym rozpuszczalniku organicznym, w korzystnie dimetylosulfotlenku; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze ΙΠ, w którym podstawnik R8 oznacza Ci-C6-alkil, związek o wzorze V, w którym R2A oznacza grupę COR8, poddaje się reakgi ze związkiem o wzorze kR^C^Ti, korzystnie w rozpuszczalniku organicznym; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze EU, w którym podstawnik R8 oznacza atom wodoru, związek o wzorze V, w którym R2A oznacza grupę CHO, poddaje się reakcji ze związkiem R9R10CH-fosfoniowym lub ze związkiem R9R10CH-fosfonianowym, w obecności zasady;
po czym ewentualnie przeprowadza się związek o wzorze I w jego sól dopuszczalną w rolnictwie lub weterynarii.
Ponadto zakresem wynalazku jest objęty środek pasożytobójczy do stosowania w weterynarii lub w rolnictwie zawierający substancję czynną w mieszaninie z kompatybilnym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, charakteryzujący się tym, że jako substancję czynną zawiera wyżej zdefiniowaną pochodną pirazolu o wzorze I lub jej sól.
Ponadto wynalazek dotyczy pochodnych pirazolu o wyżej zdefiniowanym wzorze I lub ich soli do zwalczania pasożytów w miejscu ich występowanią do zwalczania pasożytów na skórze lub sierści zwierzęcia i do zwalczania pasożytów na roślinach lub nasionach.
Korzystnie R2 oznacza grupę o wzorze Πζ w którym R8, R9 i R10 oznaczają atomy wodoru;
albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym dwa z podstawników R8, R9 i Rro oznaczają atomy chlorowcą a trzeci podstawnik oznacza atom wodoru, grupę cyjanową fenyl lub Ci-Có-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowcą albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8, R9 i R10 niezależnie oznaczają atom fluoru, chloru, bromu lub jodu;
albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 oznacza atom wodoru lub Ci-Cg-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowcą a R9 i R10 oznaczają atomy chlorowca;
albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 oznacza atom wodoru, jeden z podstawników R9 i R10 oznacza atom chlorowcą a drugi oznacza Ci-Ce-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowcą albo grupę o wzorze HI, w którym R8 oznacza atom wodoru, jeden z podstawników R9 i R10 oznacza atom wodoru, a drugi z nich oznacza grupę cyjanową lub Ci-Cć-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca;
albo grupę o wzorze HI, w którym R oznacza atom wodoru, a R i R są niezależnie wybrane z grupy obejmującej CrCó-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowcą albo grupę o wzorze HI, w którym R8 oznacza Ci-Cg-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowcą a R9 i R10 oznaczają atomy wodoru;
albo grupę o wzorze IV.
Korzystnie R3 oznacza Ci-Có-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowcą Ci-Cg-alkoksyl ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca lub SF5.
Korzystnie R1 oznacza CN, fenyl, CO2C2H5, CH3, CF3, lub CO2CH3.
185 765
Korzystnie R oznacza grupę o wzorze Π, w którym R7 oznacza trimetylosilil, atom wodoru, CH3, izopropyl, CO2CH3, fenyl, tien-2-yl, atom bromu, atom chloru lub CF3, albo grupę o wzorze ΠΙ, w którym R8, R9 i R10 oznaczają atomy wodoru;
albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8, R9 i R10 oznaczają atomy chloru;
albo grupę o wzorze HI, w którym R8 i R9 oznaczają atomy bromu, a R10 oznacza atom wodoru;
albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 i R10 oznaczają atomy bromu, a R9 oznacza atom wodoru;
albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 i R9 oznaczają atomy bromu, a R10 oznacza CH3;
albo grupę o wzorze HI, w którym R8 i R10 oznaczają atomy bromu, a R9 oznacza CH3;
albo grupę o wzorze HI, w którym R8 i R10 oznaczają atomy bromu, a R9 oznacza fenyl; albo grupę o wzorze HI, w którym R8 i R9 oznaczają atomy bromu, a R10 oznacza fenyl; albo grupę o wzorze HI, w którym R8 i R10 oznaczają atomy chloru, a R9 oznacza fenyl; albo grupę o wzorze HI, w którym R8 i R9 oznaczają atomy chloru, a R10 oznacza fenyl;
albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 i R10 oznaczają atomy chloru, a R9 oznacza atom bromu;
albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 i R9 oznaczają atomy chloru, a R10 oznacza atom bromu;
albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 oznacza atom wodoru, a R10 i R9 oznaczają atomy bromu;
albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 oznacza atom wodoru, a R10 i R9 oznaczają atomy chloru;
albo grupę o wzorze HI, w którym R8 oznacza atom wodoru, a R10 i R9 oznaczają atomy fluoru;
albo grupę o wzorze ΠΙ, w którym R8 oznacza atom wodoru, R10 oznacza CF3, a R9 oznacza atom chloru;
albo grupę o wzorze ΠΙ, w którym R8 oznacza atom wodoru, R9 oznacza CF3, a R10 oznacza atom chloru;
albo grupę o wzorze HI, w którym R8 oznacza atom wodoru, R10 oznacza CF3, a R9 oznacza atom bromu;
albo grupę o wzorze ΠΙ, w którym R8 oznacza atom wodoru, R9 oznacza CF3, a R10 oznacza atom bromu;
albo grupę o wzorze HI, w którym R8 oznacza atom wodoru, R10 oznacza CF3, a R9 oznacza atom fluoru;
albo grupę o wzorze HI, w którym R8 oznacza atom wodoru, R9 oznacza CF3, a R10 oznacza atom fluoru;
albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 i R10 oznaczają atomy wodoru, a R9 oznacza grupę cyjanową albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R i R oznaczają atomy bromu, a R oznacza CF3; albo grupę o wzorze HI, w którym R8 i R10 oznaczają atomy bromu, a R9 oznacza CF3; albo grupę o wzorze HI, w którym R8 oznacza atom bromu, R9 oznacza atom bromu, a R10 oznacza atom chloru;
albo grupę o wzorze HI, w którym R8 oznacza atom bromu, R10 oznacza atom bromu, a R9 oznacza atom chloru;
albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 oznacza CH3, a R9 i R10 oznaczają atomy bromu;
albo grupę o wzorze ΠΙ, w którym R8 oznacza CH3, a R9 i R10 oznaczają atomy fluoru; albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 oznacza CH3, a R9 i R10 oznaczają atomy wodoru; albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 oznacza atom wodoru, a R9 i Rro oznaczają grupy metylowe;
albo grupę o wzorze ΠΙ, w którym każdy z R8, R9 i R10 oznacza atom bromu;
albo grupę o wzorze IV.
Korzystnie R3 oznacza atom wodoru, grupę aminową N-pirolil, N(CH3)2, NH(CO2(t-butyl)), N(CO2(t-butyl))2, NHCOCH3, atom bromu, atom chloru lub SCH3.
185 765
Korzystnie R4 i R6 oznaczają atomy chloru.
Korzystniej R5 oznacza CF3, OCF3 lub SF5.
Najkorzystniej związek o wzorze I jest wybrany z grupy obejmującej
-cyj ano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenyło)-4-etynylopirazoi;
3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometoksyfenylo)-4-etynylopirazol;
-cyj ano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylosulfenylofenyio)-4-etynylopirazol;
4-(2-bromo-l^-dichloroetenylo)-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometoksyfenylo)pirazol;
3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometoksyfenylo)-4-tribromoetenylopirazol;
4-(2,2-dibromoetenylo)-3-cyjano-l-(2,6-dichJoro-4-trifluorometylofenylo)pirazol; 3-cyjano-4-(2,2-dichloroetenylo)-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol; 3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(2,2-difluoroetenylo)pirazol;
3-cyj ano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-tribromoetenylopirazol;
3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trichloroetenyiopirazol;
4-(2-bromo-l,2-dichloroetenylo)-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol; 4-(2-chloro-l ,2-dibromoetenylo)-3-cyjano-l -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol; 3-cyjano-l -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenyio)-4-(l -metyio-2,2-dibromoetenylo)pirazol; 3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenyio)-4-(l-metylo-2,2-difluoroetenylo)pirazol;
-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etynylo-3 -trifluorometylopirazol;
4-(2-bromo-lv2-dichloroetenylo)-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenyio)-3-trifluorometyiopirazol i l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenyio)-4-etynylo-3-metylopirazol.
Grupy alkilowe mogą być grupami o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, gdy liczba atomów to umożliwia. Określenie atom chlorowca oznacza atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Dopuszczalne farmaceutycznie albo weterynaryjnie sole addycyjne są dobrze znane specjalistom i zalicza się do nich np. sole wymienione przez Berge i innych w JPharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
Związki o wzorze (I) mogą mieć jedno lub większą liczbę centrów asymetrii i tym samym mogą występować w dwóch lub w większg liczbie postaci stereoizomerycznych. A zatem związki o wzorze (I) mogą stanowić pojedyncze stereoizomery oraz ich mieszaniny.
Diastereoizomery można rozdzielić znanymi sposobami, np. takie jak krystalizacja frakcjonowaną chromatografia lub wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC) mieszaniny stereoizomerycznej związku o wzorze (I) albo jego odpowiedniej soli Pojedynczy enancjomer można także otrzymać z odpowiedniego optycznie czystego półproduktu albo przez rozdział odpowiedniego racematu metodą HPLC, z użyciem odpowiedniej chiralnej fazy stacjonarnej lub drogą krystalizacji frakcjonowanej soli diastereoizomerycznej utworzonej w wyniku reakcji odpowiedniego racematu z odpowiednim optycznie czynnym kwasem lub z optycznie czynną zasadą
Poniżej dokładniej opisano sposoby wytwarzania związków według wynalazku.
Związek o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π (OCR7), można wytworzyć ze związku o wzorze V:
w którym R1 i R3 - R° mają wyżej podane znaczenie, a R2A oznacza atom jodu, atom bromu lub grupę trifluorometyiosulfonianową w reakcji ze związkiem o wzorze HOCR7, w którym R ma wyżej podane znaczenie. Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności kata
185 765 lizatora palladowego, np. chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II) (PdCh^CsHsfi)?] i chlorku miedziawego.
Można także wytworzyć wstępnie ze związku o wzorze HC^CR7 odpowiedni alkinylomiedzian i poddać go reakcji z określonym powyżej związkiem o wzorze V.
Reakcję prowadzi się korzystnie w rozpuszczalniku, który nie wpływa niekorzystnie na przebieg reakcji (np. w trietyloaminie i/lub dimetyloformamidzie (DMF)).
Związki o wzorze I, w których R2 oznacza grupę o wzorze C=CR , można przekształcać jeden w drugi znanymi sposobami. Przykładowo związki, w których R7 oznacza Ci-Ce-trialkilosilil, można przekształcić w związki, w których R7 oznacza atom wodoru, działaniem takiej zasady jak węglan potasowy, w takim rozpuszczalniku jak metanol.
Związki o wzorze V, w którym R2A oznacza atom jodu lub bromu, można wytworzyć z odpowiedniego związku o wzorze V, w którym R2A oznacza atom wodoru, w reakgi z takim związkiem jodującym lub bromującym jak N-jodo- lub N-bromosukcynoimid.
Związki o wzorze V, w którym R2A oznacza atom wodoru, są dostępne w handlu lub można je wytworzyć znanymi sposobami lub sposobami przedstawionymi w niniejszym opisie, ewentualnie po odpowiedniej adaptacji.
Związek o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze HI, można wytworzyć ze związku o wzorze V, w którym R~A oznacza atom jodu, w reakcji z odpowiednim związkiem winylowym, takim jak związek winylo(trialkilo)cynowy, ewentualnie w obecności katalitycznych ilości związków palladu. Następnie, w razie potrzeby, otrzymany związek poddaje się chlorowcowaniu. Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności katalizatora palladowego, takiego jak np. tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0) lub octan palladu. Korzystnie reakcja zachodzi w rozpuszczalniku, który nie wpływa niekorzystnie na przebieg reakcji (np. w trietyloaininie lub w DMF), w temperaturze równej lub zbliżonej do 75°C. Chlorowcowanie można prowadzić znanymi sposobami.
Związek o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze IV, można wytworzyć w reakcji cykloheksanonu z wyżej zdefiniowanym związkiem o wzorze V, w którym R2A oznacza atom wodoru. Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności kwasu organicznego (np. kwasu octowego), w temperaturze równej lub zbliżonej do 120°C.
Związki o wzorze V, w którym R1 oznacza grupę cyjanową grupę nitrową grupę aldehydową CrCg-alkanoil lub Ci-Cg-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowcą R2A oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę nitrową hydroksyl, Ci-Cg-alkoksyl lub S(Ci-C6-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca), a podstawniki R4 - R6 mają wyżej podane znaczenie, są znane lub można je wytworzyć znanymi sposobami.
Związek o wzorze I, w którym R1 oznacza Ci-Ce-alkoksykarbonyl, można wytworzyć z odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę cyjanową działaniem zasady w obecności odpowiedniego alkoholu. Do odpowiednich zasad należą węglan potasowy i wodorotlenek potasowy. Reakgę można prowadzić w temperaturze pokojowej lub w temperaturze do niq zbliżonej.
Związek o wzorze I, w którym R3 oznacza atom chlorowcą można wytworzyć z odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową w reakcji z azotynem alkilu, takim jak azotyn π-butyłu, i odpowiednim związkiem dostarczającym chlorowiec. Do odpowiednich związków dostarczających chlorowiec zalicza się bromoform. Reakcję prowadzi się korzystnie w rozpuszczalniku, który nie wpływa niekorzystnie na przebieg reakcji (np. w acetonitryłu), w temperaturze równej lub zbliżonej do 70°C.
Związek o wzorze I, w którym R3 oznacza atom wodoru, można wytworzyć z odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową działaniem azotynu alkilu, takiego jak azotyn t-butylu. Reakgę prowadzi się korzystnie w rozpuszczalniku, który nie wpływa niekorzystnie na przebieg reakcji (np. w tetrahydrofuranie), w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.
Związek o wzorze I, w którym R3 oznacza S(C]-C6-alkil), można wytworzyć z odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową działaniem azotynu alkilu, takiego jak azotyn n-butylu, i disulfidu di(Ci-C6-alkilu). Reakcję prowadzi się korzyst185 765 nie ogrzewając związek o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową, z disulfidem, w odpowiednim rozpuszczalniku, który nie wpływa niekorzystnie na przebieg reakcji (np. w acetonitrylu), w podwyższonej temperaturze, a następnie dodając azotyn alkilu i dalej ogrzewając.
Związek o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze ΙΠ, w którym podstawniki R9- R10 oznaczają atomy chlorowca, można wytworzyć w reakcji związku o wzorze V, w którym podstawniki R11R3 - R6 mają wyżej podane znaczenie, a R2A oznacza grupę o wzorze COR8, z tri(alkilo lub aryio) podstawioną fosfiną i tetrahalogenkiem węgla. Tripodstawioną fosfiną jest korzystnie trifenylofosfina.
Związki o wzorze V, w którym R2A oznacza CO(Ci-C6-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca), można otrzymać z odpowiedniego związku o wzorze I, w któiym R2 oznacza C(Ci-C6-alkiI ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca)=CH2, w reakcji z takim układem utleniającym jak tlenek N-metyiomorfoliny/tetratlenek osmu (katalizator)/metanadjodan sodowy. Alternatywnie związki o wzorze V, w którym R2A oznacza CO(CH2(Ci-C5-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca), można otrzymać przez uwodnienie odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, w którym R7 oznacza (Ci-Cg-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca), np. w reakcji z półwodzianem kwasu toluenosulfonowego w wilgotnym acetonitrylu.
Związek o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 oznacza atom wodoru, jeden z podstawników R9 i R10 oznacza atom chlorowca, a drugi z nich oznacza CF3, można wytworzyć w reakcji związku o wzorze V, w którym podstawniki R1 i R3 - R6 mają wyżej podane znaczenie, a R24 oznacza fonnyl, ze związkiem o wzorze (chlorowiec)3CCF3, w obecności halogenku cynku, takiego jak chlorek cynku, i halogenku miedziawego, takiego jak chlorek miedziawy. Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności rozpuszczalnika polarnego, takiego jak N,N-dimetyloformamid.
Związek o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze EOL, w którym R8 oznacza atom wodoru, jeden z podstawników R9 i R10 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a drugi z nich oznacza grupę o wzorze C(C1, Br lub I)3, realizuje się w analogiczny sposób z użyciem reagentów o wzorze (Cl, Br lub I)3CC(C1, Br lub I)3. Mniej reaktywne wiązanie C-chlorowiec nie ulega rozerwaniu i fragment C(C1, Br lub I)3 jest przenoszony w analogiczny sposób do przenoszenia fragmentu CF3 przedstawionego powyżej.
Związki o wzorze V, w któiym RM oznacza fonnyl, można wytworzyć z odpowiedniego związku o wzorze I, w którym R2 oznacza etenyl, w reakcji z takim układem utleniającym jak tlenek N-metylomoribliny/tetratlenek osmu (katalizator)/metanadjodan sodowy.
Związek o wzorze I, w któiym R2 oznacza grupę o wzorze Π, można wytworzyć w reakcji związku o podanym powyżej wzorze V, w którym R2A oznacza atom jodu, ze związkiem zawierającym grupę R-C^C-Sn, takim jak związek R7-C=C-Sn(alkil)3. Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności katalizatora palladowego, takiego jak np. tetrakis(trifenyiofosfina)pallad(O). Reakcję prowadzi się korzystnie w rozpuszczalniku, który nie wpływa niekorzystnie na przebieg reakcji (np. w dimetyloformamidzie), w temperaturze równej lub zbliżonej do 75°C.
Związek o wzorze I, w któiym R2 oznacza grupę o wzorze Π, a R7 nie jest atomem wodoru, można wytworzyć w reakcji związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, a R7 oznacza atom wodoru, ze związkiem o wzorze R7Z, w którym Z oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, taką jak atom chloru, atom bromu, atom jodu albo alkil lub ugrupowanie arylosulfonianu, ewentualnie w obecności zasady. Reakcję ze związkiem R7! prowadzi się np. w obecności jodku miedziawego, związku Pdn, takiego jak chlorek bis(trifenylofosfina)palladu (Π) i takiej zasady jak trietyloamina.
Związek o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, a R7 oznacza Ci-Cg-alkoksykarbonyi, można wytworzyć w reakcji utleniania związku o wzorze L w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, a R7 oznacza hydroksymetyl, z wytworzeniem odpowiedniego kwasu, któiy następnie poddaje się estryfikacji Ci-Ce-alkoholem. Proces prowadzi się dogodnie stosując mieszaninę ditlenek manganu/cyjanek potasowy w alkoholu.
185 765
Związek o wzorze I, w którym R3 oznacza NH(Ci-C6-alkanoil), można wytworzyć w reakcji związku o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową, z takim środkiem acylującym jak chlorek, bromek lub jodek Ci-Ce-alkanoilu. Proces przebiega korzystnie z użyciem chlorku kwasowego i takiego akceptora kwasu jak pirydyna.
Związek o wzorze I, w którym R3 oznacza N(Ci-C6-alkoksykarbonyl)2, można wytworzyć w reakcji związku o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową, z diwęglanem di(Ci-C6-alkilu). Proces prowadzi się korzystnie z użyciem układu zasadowego, takiego jak trietyloamina/4-dimetyloaminopirydyna (DMAP), w takim rozpuszczalniku jak DMF.
Związek o wzorze I, w którym R3 oznacza NH(Ci-C6-alkoksykarbonyl), można wytworzyć w reakcji związku o wzorze I, w którym R3 oznacza N(C]-C6-alkoksykarbonyl)2, z kwasem. Proces prowadzi się korzystnie z użyciem kwasu trifluorooctowego (TFA) w takim rozpuszczalniku jak dichlorometan.
Związek o wzorze I, w którym R3 oznacza N(Ci-C6-alkil)2, można wytworzyć w reakcji związku o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową, z takim środkiem Ci-Cg-alkilującym jak chlorek, bromek lub jodek alkilu. Proces prowadzi się korzystnie z użyciem jodku alkilu, w obecności takiej zasady jak NaH. Korzystnie reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak THF.
Związki o wzorze I, w którym R3 oznacza pochodną aminową, wytwarza się ze związków o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową znanymi sposobami, takimi jak opisane powyżej.
Związki o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze UL, w którym niektóre lub wszystkie spośród podstawników R8, R9 i R10 oznaczają atomy chlorowca, można wytworzyć w reakcji związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze U, z chlorowcem, ewentualnie w obecności zasady. Przykładem jest reakcja alkinu, w którym R7 oznacza atom wodoru, z butylolitem, a następnie ze związkiem dostarczającym chloro wiec, w odpowiednim dla reakcji rozpuszczalniku eterowym, w wyniku której otrzymuje się związki, w których R8, R9 i R10 oznaczają atomy chlorowca. Reakga alkilu zawierającego dowolną grupę R7 ze związkiem dostarczającym chlorowiec (takim jak CI2, Br2 lub I2) daje w wyniku 1,2-dichlorowcozwiązki.
Związek o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, można wytworzyć w reakcji związku o wzorze V, w którym R2A oznacza atom jodu, ze związkiem o wzorze HC^C-R7, w obecności butylołitu, chlorku cynku i związku palladu. Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina, i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak DMF.
Korzystnie alkin rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak THF, dodaje się butylołitu w obniżonej temperaturze, a następnie dodaje się chlorku cynku w rozpuszczalniku i pozwala się na podwyższenie temperatury do temperatury otoczenia. Mieszaninę korzystnie ponownie oziębia się i dodaje się związku palladu, takiego jak chlorek bis(trifenylofosfina)pallad, łącznie ze związkiem o wzorze V, w którym R2A oznacza atom jodu. Korzystnie podnosi się następnie temperaturę reakcji, np. do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.
Związek o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, w którym R7 oznacza atom chlorowca, można wytworzyć w reakcji związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 oznacza atom wodoru a R9 i R10 oznaczają atomy chlorowca, z taką zasadąjak l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
Związek o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze ΙΠ, w którym podstawnik R8 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl i alkil, można wytworzyć w reakcji związku o wzorze V, w którym R2A oznacza grupę COR8, ze związkiem zawierającym grupę R9R‘°C=Ti. Przykładem związku zawierającego grupę R^R^C^Ti jest p-chloro-p-metyleno[bis-(cyklopentadienylo)tytano]dimetyloglin („odczynnik Tebbe'a”). Korzystnie związek o wzorze V, w którym oznacza COR8, rozpuszcza się w takim obojętnym rozpuszczalniku jak tetrahydrofuran (THF), oziębia w atmosferze gazu obojętnego, a następnie dodaje się karbenu tytanowego i pozwala się, aby mieszanina ogrzała się.
Związek o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze HI, w którym R8 oznacza atom wodoru, można wytworzyć w reakcji związku o wzorze V, w którym R2A oznacza formyl, ze związkiem R^^CH-fosfoniowym (reakcja Wittiga), ze związkiem R^^CH-sililowym
185 765 (reakga olefinowania Petersona) lub ze związkiem R^R^CH-fosfonianowym (reakcja Homera-Emmonsa lub reakcja Wadswortha-Emmonsa), w obecności zasady. Takie reagenty są dostępne w handlu lub można je wytworzyć znanymi sposobami.
Farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalną sól związku o wzorze (Γ) można łatwo otrzymać przez zmieszanie roztworów związku o wzorze (I) i żądanego kwasu lub zasady. Sól można wytrącić z roztworu i oddzielić na drodze filtracji albo można ją wydzielić innymi sposobami, takimi jak odparowanie rozpuszczalnika.
Związki według wynalazku można oddzielać i oczyszczać znanymi sposobami. Dla specjalistów jest oczywiste, że wrażliwe grupy funkcyjne należy zabezpieczać i odblokowywać w trakcie syntezy związku według wynalazku, np. znanymi sposobami takimi jak opisane w T.W. Greene i P.G.M. Wuts w „Protective Groups in Organie Synthesis”, John Wiley and Sons Inc., 1991.
Związki według wynalazku są aktywne przeciw pasożytom u ludzi, zwierząt i roślin. Są one szczególnie użyteczne w leczeniu pasożytów zewnętrznych.
W przypadku stosowania związków według wynalazku u zwierząt, związki można podawać same lub w postaci odpowiedniej kompozycji do określonego zastosowania i do poszczególnych gatunków leczonego gospodarza zwierzęcego oraz do pasożyta wywołującego chorobę. Do metod podawania związków zalicza się podawanie doustne form farmaceutycznych w postaci kapsułek, bolusów, tabletek lub płynu albo podawanie miejscowe kompozycji lub wlewy albo odmiennie, można je podawać przez wstrzyknięcie (np. podskórnie, domięśniowo lub dożylnie) albo w postaci implantu albo jako środek do stosowania przez zanurzenie lub w aerozolu albo zasypki lub szamponu.
Tego typu kompozycje wytwarza się znanymi sposobami, zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną i weterynaryjną Tak więc kapsułki, bolusy lub tabletki można otrzymywać przez zmieszanie składnika aktywnego z odpowiednim rozdrobnionym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, zawierającym dodatkowo substancję ułatwiającą rozpad i/lub substancję wiążącą, taką jak skrobia, laktoza, talk lub stearynian magnezu. Płyny doustne otrzymuje się w wyniku rozpuszczenia składnika aktywnego lub sporządzenia jego zawiesiny w odpowiednim środku. Kompozycje do wstrzyknięć można wytworzyć w postaci roztworu sterylnego, który może zawierać inne substange, np. odpowiednią ilość soli lub glukozy dla uzyskania roztworu izotonicznego z krwią Do akceptowalnych ciekłych nośników zalicza się oleje roślinne, takie jak olej sezamowy itp., glicerydy, takie jak triacetyna itp., estry, takie jak benzoesan benzylu, mirystynian izopropylu oraz estry glikolu propylenowego z kwasami tłuszczowymi itp., jak również rozpuszczalniki organiczne, takie jak pirolidon, formal gliceryny itp. Kompozycje ciekłe otrzymuje się przez rozpuszczenie składnika aktywnego lub sporządzenie jego zawiesiny w ciekłym nośniku, tak że gotowa kompozycja zawiera od 0,5% do 60 % wagowych składnika aktywnego. Kompozyge stałe otrzymuje się metodami znanymi w tq dziedzinie.
Kompozycje te mogą różnić się zawartością wagową związku aktywnego, w zależności od gatunku leczonego gospodarza zwierzęcego, ostrości i typu zakażenia oraz wagi ciała gospodarza. W przypadku podawania pozajelitowego, miejscowego i doustnego, typowe zakresy dawki składnika aktywnego wynoszą od 0,1 mg do 50 mg/kg wagi ciała zwierzęcia, korzystnie w zakresie od 1 mg do 5 mg/kg.
Alternatywnie związki można podawać z paszą zwierzęcą i w tym celu można wytworzyć stężone dodatki paszowe lub przedmieszki do mieszania ich z normalną paszą zwierzęcą
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w zwalczaniu takich szkodników jak stawonogi, nicienie żerujące na roślinach, pasożyty jelitowe lub pierwotniaki. W szczególności związki według wynalazku można stosować w weterynarii i w hodowli inwentarza żywego oraz w celu ochrony zdrowia publicznego przed stawonogami, pasożytami jelitowymi i pierwotniakami, które pasożytują wewnętrznie lub zewnętrznie na kręgowcach, szczególnie kręgowcach ciepłokrwistych, np. ludziach i zwierzętach domowych, takich jak bydło domowe, owce, kozy, koniowate, świnie, ptactwo domowe, psy, koty i ryby, np. przed takimi szkodnikami jak Acarina (roztocze), w tym kleszcze (np. bcodes sp., Boophilus sp. np. Boophilus microplus, Amblyomma sp. , Hyalomma sp., Rhipicephalus sp. np. Rhipicephalus
185 765 appendiculatus, Haemaphysalis sp., Dermacentor sp., Omithodorus sp. np. Omithodorus moubata) i roztocze (np. Damalinia sp., Dermahyssus gallinae, Sarcoptes sp. np. Sarcoptes scabiei, Psoroptes sp., Chorioptes sp., Demodex sp., Eutrombicula sp.); Diptera (muchówki), (np. Aedes sp., Anopheles sp., Musca sp., Hypoderma sp., Gastrophilus sp., Simulium sp.); Hemiptera (pluskwiaki), (np. Triatoma sp.); Phthiraptera (wszy zwierzęce), (np. Damalinia sp., Linoąnathus sp.); Siphonaptera (pchły), (np. Ctenocephalides sp.); Dictiyoptera (karaczany), (np. Periplaneta sp., Blatella sp.); Hymenoptera (błonkoskrzydłe), (np. Monomorium pharaonis); np. przeciw zakażeniom przewodu żołądkowo-jelitowego spowodowanego przez pasożytnicze robaki nicieniowe, np. członków rodziny Trichostrongylidae (nicienie przewodu pokarmowego) Nippostronylus brasiliensis, Trichinella spiralis, Haemonchus contortus, Trichostronylus columbriformis, Nematodirus battus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Cooperia sp. i Hymenolepis nana; w zwalczaniu i leczeniu schorzeń pierwotniakowych spowodowanych np. przez Eimeria sp., np. Eimeria tenella, Eimeria acervulina, Eimeria brunetti, Eimeria maxima, Eimeria necatrix, Eimeria bovis, Eimeria zuerni i Eimeria ovinoidalis, Trypanosoma cruzi, Leishmania sp., Plasmodium sp., Babesia sp., Trichomonadidae sp., Histomonas sp., Giardia sp., Toxoplasma sp., Entamoeba histolytica i Theileria sp.; w zabezpieczaniu przechowywanych produktów, np. produktów zbożowych, w tym ziarna i mąki, orzechów ziemnych, pasz dla zwierząt, drewna i artykułów gospodarstwa domowego, np. dywanów i tekstyliów, przeciwko atakowi stawonogów, zwłaszcza chrząszczy, takich jak ryjkowce, mole i roztocze, np. Ephestia sp. (mkliki mączne), Anthrenus sp. (chrząszcze mrzyki), Tribolium sp. (chrząszcze trojszyki), Sitophilus sp. (chrząszcze wołki) i Acarus sp. (roztocza - rozkruszki); w zwalczaniu karaczanów, mrówek i termitów i podobnych stawonogów będących szkodnikami, w przypadku inwazji w zabudowaniach domowych i na terenach przemysłowych, oraz w zwalczaniu larw komarów w arteriach wodnych, studniach, zbiornikach albo w innych wodach bieżących lub stojących; do zapobiegawczego zabezpieczania fundamentów, konstrukcji i gleby przed zaatakowaniem budynków przez termity, np. przez Reticulitermes sp., Heterotermes sp., Coptoterms sp.; w rolnictwie przeciwko osobnikom dojrzałym, larwom i jajom Lepidoptera (motyle i ćmy), np. Heliothis sp. takim jak Heliothis virescens (słonecznica oręźówka), Heliothis armioera i Heliothis zea, Spodoptera sp. takim jak S. exempta, S. littoralis (sówka bawełnówka), S. eridania (sówka drapieżna), Mamestra configurata (piętnówka drapieżna); Earias sp. np. E. Insulana (niekreślanka bawełnówka), Pectinophora sp. np. Pectinophora gossypiella (skośnik bawełnianek), Ostrinia sp. takim jak O. nubilalis (omacnica prosowianka), Trichoplusia ni (błyszczka kapustnica), Pieris sp. (bielinki), Laphyqma sp. (światłołówki), Agrotis i Amathes sp. (rolnice), Wiseana sp. (ćmy), Chilo sp. (roztoczki ryźowce), Tryporyza sp. i Diatraea sp. (komiki cukroczcinowce i komiki ryżowe), Sparganothis pilleriana (zwójka winniczanka), Cydia pomonella (owocówka jabłkóweczka), Archips sp. (zwójki drzew owocowych), Plutella xylostella (tantniś kizyżowiaczek); przeciwko osobnikom dorosłym i larwom Coleoptera (chrząszcze), np. Hypothenemus hampei (komik kawowiec), Hylesinus sp. (cetyńce), Anthonomus grandis (kwieciak bawełnowiec), Acalymma sp. (chrząszcze żerujące na ogórkach), Lema sp., Psylliodes sp., Leptinotarsa decemlineata (stonka ziemniaczana), Diabrotica sp. (glisty korzeni kukurydzy), Gonocephalum sp. (omrzele), Agriotes sp. (osiewniki), Dermolepida i Heteronychus sp. (pędraki), Phaedon cochleariae (żaczka warzuchówka), Lissorhoptrus oryzophilus (ryjkowiec ryżowy), Melioethes sp. (chrząszcze pyłku kwiatowego), Ceutorhynchus sp., Rhynchophorus sp. i Cosmopolites sp. (ryjkowce chowacze); przeciwko Hemiptera (pluskwiakom) np. Psylla sp., Bemisia sp., Trialeurodes sp., Aphis sp., Myzus sp., Megoura viciae, Phylloxera sp., Adelges sp., Phorodon humuli (mszyca śliwowo-chmielowa), Aeneolamia sp., Nephotettix sp. (skoczki ryżowe), Empoasca sp., Nilaparvata sp., Perkinsiella sp., Pyrilla sp., Aonidiella sp. (tarczniki), Coccus sp., Pseucoccus sp., Helopeltis sp. (moskity), Lygus sp., Dysdercus sp., Oxycarenus sp., Nezara sp.; Nemenoptera, np. Athalia sp. i Cephus sp. (ździeblarze), Atta sp. (mrówki); Diptera (muchówki), np. Hylemyia sp. (śmietki), Atherigona sp. i Chlorops sp. (niczmiarki), Phytomyza sp. (miniarki), Ceratitis sp. (owocówki); Thysanoptera (przyłżeńce) takie jak Thrips tabaci; Orthoptera (prostoskrzydłe) takie jak Locusta (szarańcze wędrowne) i Schistocerca sp. (szarańcze pustynne) oraz świerszcze np. Gryllus sp. oraz Acheta sp.; Col
185 765 lembola (skoczogonki) np. Sminthurus sp. i Onychiurus sp. (podskoczki i przyślepki); Isoptera (tennity) np. Odontotermes sp. (termity); Dennaptera (skorki) np. Fcrficula sp. (nagoprządki) jak również inne stawonogi znaczące w rolnictwie, takie jak Ącarina (roztocza) np. Tetranychus sp., Panonychus sp. i Bryobia sp. (rubinowce), Eriophyes sp. (szpeciele), Polyphacotarsonemus sp.; Blaniulus sp. (krocionogi), Scutigerella sp. (drobnonogi), Oniscus sp. (stonogi) i Triops sp. (skorupiaki bezpancerzowe); nicienie atakujące rośliny i drzewa ważne dla rolnictwa, obszary leśne i ogrodnicze, albo bezpośrednio lub przez roznoszenie wśród roślin zakażeń bakteryjnych, wirusowych, mikoplazmatycznych i grzybiczych; nicienie korzeni bulwiastych, takie jak Meliodogyne sp. (np. M. incognito); nicienie cyst, takie jak Globodera sp. (np. G. rostochiensis); Heterodera sp. (np. H. avenae); Radopholus sp. (np. R. similis); nicienie łąkowe, takie jak Pratylenchus sp. (np. P. pratensis); Belonoliamus sp. (np. B. gracilis); Tylenchulus sp. (np. T. semipenems); Rotylenchulus sp. (np. R. reniformis); Rotylenchus sp. (np. R. robustus); Helicotylenchus sp. (np. H. multicinctus); Hemicycliophora sp. (np. H. gracilis); Criconemoides sp. (np. C. similis); Trichodorus sp. (np. T. primitivus); nicienie sztyletowe, takie jak Xiphinema sp. (np. X. diversicaudatum), Longidorus sp. (np. L. elongatus); Hoplolaimus sp. (np. H. coronatus); Aphelenchoides sp. (np. A. ritzemabosi, A. besseyi); nicienie łodyg i bulw, takie jak Ditylenchus sp. (np. D. dipsaci).
Związki według wynalazku znajdują także zastosowanie w zwalczaniu takich szkodników roślin jak stawonogi i nicienie. Związek aktywny stosuje się zwykle w miejscu, w którym ma być zwalczana inwazja stawonogów lub nicieni, w ilości od 0,1 kg do 25 kg związku aktywnego na hektar zaprawianego miejsca. W warunkach idealnych, w zależności od rodzaju zwalczanego szkodnika, mniejsza dawka może zapewniać odpowiednie zabezpieczenie. Z drugiej strony, niekorzystne warunki pogodowe, oporność szkodnika i inne czynniki, mogą wymagać użycia składnika aktywnego w wyższych proporcjach. W zastosowaniach na liście można stosować dawkę od I g do 1000 g na hektar.
Gdy szkodnik pochodzi z gleby, kompozycję zawierającą związek aktywny rozprowadza się na zaprawianej powierzchni w dowolny, tradycyjny sposób. W razie potrzeby kompozyqę można stosować na całym polu lub na powierzchni upraw albo w bezpośredniej bliskości nasion lub roślin zabezpieczanych przed inwazją Składnik aktywny można wprowadzić do gleby poprzez natryskiwanie powierzchni wraz z wodą lub w wyniku naturalnego działania opadów deszczu. Podczas stosowania lub po zastosowaniu, w razie potrzeby kompozycję można rozprowadzić mechanicznie w glebie, np. przez zaorywanie lub bronowanie broną talerzową, Środek stosować można przed sadzeniem roślin, w trakcie sadzenia lub po sadzeniu ale przed kiełkowaniem lub po kiełkowaniu.
Związki według wynalazku można stosować do gleby w kompozycjach stałych lub ciekłych, przede wszystkim do zwalczania tych nicieni, które znajdują się w glebie ale także na ulistnienie, przede wszystkim do zwalczania tych nicieni które atakują powierzchnię roślin (np. Aphelenchoides sp. i Ditilenchus sp., wymienionych powyżej).
Związki według wynalazku mają znaczenie w zwalczaniu szkodników, które żerują w miejscach oddalonych od miejsc w których stosowano te związki; np. owady żerujące na liściach są zabijane przez związki, które stosuje się do korzeni. Ponadto związki mogą obniżyć inwazję na roślinę za pomocą działania odstraszającego i zniechęcającego do żerowania.
Związki według wynalazku są szczególnie wartościowe w przypadku zabezpieczania upraw polowych, zielonek, plantacji, upraw szklarniowych, sadów i winnic lub upraw roślin dekoracyjnych i drzew leśnych oraz hodowanych na plantacjach, np. zbóż (takich jak kukurydza, pszenica, ryż, sorgo), bawełny, tytoniu, warzyw i jarzyn (takich jak fasole, kapustne, dyniowate, sałata, cebule, pomidory i pieprze), upraw polowych (takich jak ziemniaki, buraki cukrowe, orzeszki ziemne, soja, rzepak oleisty), trzciny cukrowej, traw i zielonek (takich jak kukurydza, sorgo, lucerna), upraw plantacyjnych (takich jak herbaty, kawy, kakao, bananów, palmy oleistej, orzecha kokosowego, drzew kauczukowych, korzeni wonnych), sadów i gajów (takich jak owoców pestkowych i pesteczkowych, cytrusów, kiwi, awokado, mango, oliwek i orzechów włoskich), winnic, plantacji roślin ozdobnych, kwiatów i krzewów pod szkłem i w ogrodach oraz parkach, drzew leśnych (zarówno liściastych jak i iglastych), w lasach, na plantacjach i w szkółkach.
185 765
Związki są także wartościowe w przypadku zabezpieczania drewna (rosnącego, ściętego, przerabianego, magazynowanego lub budowlanego), przed atakiem błonkówki z rodziny pilarzy (np. Uroceus sp.) lub chrząszczy (takich jak np. ogłódkowate, wyrynnikowate, miazgowe, kaptumikowce, kózkowate, kołatkowate) albo termitów, np. Reticulitermes sp., Heterotermes sp., Coptotermes sp.
Znajdują one zastosowanie do zabezpieczania przed inwazją moli, chrząszczy i roztoczy takich magazynowanych produktów jak ziarna, owoce, orzechy, przyprawy korzenne i tytoń, albo w całości albo zmielonych lub przetworzonych w produkty. Zabezpieczają także przed atakiem moli i chrząszczy przechowywane produkty pochodzenia zwierzęcego, takie jak skóry, włosy, wełna i pióra, w postaci naturalnej lub przerobionej (np. w postaci dywanów lub tekstyliów), jak również mięso i ryby przed inwazją chrząszczy, roztoczy i much.
Związki według wynalazku mają znaczenie w zwalczaniu stawonogów, pasożytów jelitowych lub pierwotniaków, które działają szkodliwie, powodują rozszerzanie się chorób lub są nosicielami chorób u ludzi i zwierząt domowych, np. tych wyżej wymienionych i szczególnie w zwalczaniu kleszczy, roztoczy, wszy, pcheł, komarów oraz gryzących, uciążliwych i roznoszących choroby czerwi much. Związki według wynalazku są szczególnie użyteczne w zwalczaniu stawonogów, pasożytów jelitowych lub pierwotniaków, które znajdują się wewnątrz zwierząt domowych będących żywicielami lub które żerują wewnątrz skóry lub na skórze albo ssą krew zwierząt, dla których to celów związki można podawać doustnie, pozajelitowo, przezskómie lub miejscowo.
Kokcydioza, choroba powodowana zakażeniem przez pasożyty pierwotniakowe z rodzaju Eimeria, jest ważnym, potencjalnym powodem strat ekonomicznych w hodowli zwierząt i ptactwa domowego, szczególnie tych które rosną lub są intensywnie hodowane. Na przykład, chorobie tej może ulegać bydło, owce, świnie i króliki, z tym że ma ona szczególne znaczenie w przypadku drobiu, przede wszystkim kurczaków.
Choroba drobiu roznoszona jest zwykle przez ptactwo, które rozgrzebuje na ściółce lub na ziemi odpady ptasie z organizmami będącymi źródłem zakażeń łub roznoszona jest z pożywieniem albo z wodą pitną, Choroba objawia się krwotokiem, zbieraniem się łowi w jelicie ślepym, przedostawaniem się krwi do odchodów, osłabieniem i zaburzeniami trawiennymi. Choroba często kończy się śmiercią zwierzęcia, przy czym kurczak który przeżyje ostrą infekcję, jego wartość handlowa jest obniżona znacznie z powodu infekcji.
Podawanie, w połączeniu z paszą dla drobiu, małej ilości związku według wynalazku, jest skuteczne w zapobieganiu lub znacznie zmniejsza występowanie kokcydiozy. Związki są skuteczne zarówno przeciwko postaci kąiniczej (powodowanej przez E. tenella) jak i postaci jelitowej (powodowanej w pierwszym rzędzie przez E. acervulina, E. brunetti, E. maxima i E. necatrbc).
Związki według wynalazku wywierają wpływ hamujący na oocysty, przez znaczne zmniejszenie ich liczby i/lub sporulację już wytworzonych.
Test aktywności owadobójczej
Dorosłe muchy (Stomoxys caldtrans) gromadzi się razem i znieczula przy użyciu CO2· Jeden μΐ acetonowego roztworu zawierającego związek testowany stosuje się bezpośrednio na tułów muchy. Następnie muchy umieszcza się ostrożnie w probówce o pojemności 50 ml przykrytej zwilżoną gazą w celu dojścia do siebie po znieczuleniu CO2. W kontrolnych próbach odniesienia zastosowano na muchy 1 μΐ acetonu. Śmiertelność szacowano po 24 godzinach od podania.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których: wartości temperatury topnienia oznaczano przy pomocy aparatu Gallenkampa do oznaczania temperatury topnienia i są one niekorygowane; dane dotyczące magnetycznego rezonansu jądrowego uzyskano stosując urządzenie Bruker'a AC300 lub AM300; dane spektralnej analizy masowej uzyskano stosując aparat Finnigan Mat. TSQ 7000 lub Fisons Instruments Trio 1000 - obliczone i obserwowane dane dotyczące jonów odnoszą się do składu izotopowego o najniższej masie.
Przykład Al (ilustracyjny)
5-Amino-3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazolu (5,0 g, związek z odpowiedniego przykładu 1 z EP 295117 Al) w acetonitrylu
185 765 (60 ml) w temperaturze pokojowej dodano porcjami w ciągu 5 minut N-jodosukcynoimidu (3,52 g). Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę, a następnie mieszaninę odparowano do sucha i otrzymano surowy produkt (8,2 g) zawierający jeszcze sukcynoimid. Ten produkt może być dalej użyty bez dalszego oczyszczania lub gdy chcemy może być oczyszczony drogą rozdzielenia między dichlorometan i wodę, a potem oddzielenia, wysuszenia (MgSO4) i odparowania organicznej warstwy, w wyniku czego otrzymano żółtą substancję stałą. Po roztarciu z heksanem otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o t.t. = 213°C (rozkład).
Przykład A2
5-Amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trimetylosililoetynyiopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodopirazolu (6,96 g, surowy produkt z przykładu Al) w trietyloaminie (30 ml) i dimetyloformamidzie (6 ml) w temperaturze pokojowej dodano trimetylosililoacetylenu (3 ml), jodku miedziawego (150 ml) i chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(ri) (300 ml). Mieszaninę ogrzewano w 50-60°C przez 1 godzinę, a następnie dodano trimetylosililoacetylenu (0,3 ml) i ogrzewanie z mieszaniem kontynuowano jeszcze przez 30 minut. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (250 ml) i wyekstrahowano ją eterem (250 ml). Warstwę organiczną oddzielono (za pomocą dodania solanki). Warstwę wodną ponownie wyekstrahowano eterem (250 ml). Połączone ekstrakty eterowe wysuszono (MgSO4), odparowano i otrzymano surowy produkt w postaci żywicy (4,67 g). Po oczyszczeniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym zelucją dichlorometanem:heksanem (1:1), a następnie po rekrystalizacji z eteru/heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o t.L = 181-182°C.
’H NMR (CDC13) δ: 0,2 (s, 9H), 4,1 (br. s, 2H), 7,7 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 434,2;
Ci6Hi3C12F3N4Si+NH4 obliczono 434,0.
Przykład A3
5-Amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etynylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trimetylosililoetynylopirazolu (2,0 g, surowy produkt z przykładu A2) w metanolu (30 ml) dodano węglanu potasowego (1 g). Po 10 minutach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozdzielono między eter (100 ml) i wodę (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką (100 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem, a następnie po rekrystalizacji z eteru otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o tt. = 215-216°C.
’H NMR (CDCI3) δ: 3,49 (s, 1H), 4,2 (br. s, 2H), 7,8 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 362,4;
C13H5CI2F3N4+NH4 obliczono 362,0.
Przykład A4
5- Amino-3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-prop-1 -ynylo)pirazol
W bombie ze stali nierdzewnej w trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodopirazolu (0,904 g, związek z przykładu Al) w dimetyloformamidzie (2 ml) i trietyloaminy (10 ml) dodano jodku miedziawego (60 ml) i chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II) (120 mg). Ten reaktor ochłodzono do -78°C i wprowadzono doń propyn (2 g) drogą kondensacji. Reaktor zamknięto i ogrzewano go w temperaturze 70°C przez 18 godzin, a następnie pozostawiono w temperaturze pokojowej na 2 dni. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między eter i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym zelucją dichlorometanem:heksanem (1:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o t.t. = 226-228°C.
ίΗ NMR (CDCI3) δ: 2,2 (s, 3H) ,4,19 (szeroki s, 2H) , 7,78 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 358,9;
C14H7CI2F3N4+H obliczono 359,0.
185 765
Przykład Α5
5-Amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(3-metylobut-l-ynylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodopirazolu (447 mg, związek z przykładu Al) w trietyloaminie (10 ml) w temperaturze pokojowej dodano 3-metylobut-l-ynu (0,5 ml), jodku miedziawego (15 mg) i chlorku bis(trifenylofosfina)panadu(II) (30 mg). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 70°Ć przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między eter (100 ml) i wodę (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanemrheksanem (1:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtęj substancji stałej o tt = 210-212°C.
JH NMR (CDCI3) δ: 1,3 (d, 6H), 2,83 (h, 1H), 4,0 (br. s, 2H), 7,78 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [Μ+ΝΉ] 387,0;
C16H11CI2F3N4+H obliczono 387,0.
Przykład A6
5-Amino-3-cyjano-l -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(3-hydroksyprop-l -ynylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometyiofenylo)-4-jodopirazolu (200 mg związek z przykładu Al) w trietyloaminie (2 ml) i dimetyloformamidzie (1 ml) w temperaturze pokojowej dodano alkoholu propargilowego (0,2 ml), jodku miedziawego (10 mg) i chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II) (20 mg). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 70°Ć przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między eter (10 ml) i wodę (10 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją eterem:dichlorometanem (10:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtęj substancji stałej o t.t = 237-239°C.
(H NMR (d^-DMSO) 6: 4,32 (d, 2H), 5,3 (t, 1H), 6,58 (br. s, 1H), 8,28 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 391,8;
C14H7CI2F3N4O+NH4 obliczono 392,0.
Przykład A7
5-Amino-3 -cyj ano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(4-hydroksybut-1 -ynylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodopirazolu (447 mg, związek z przykładu Al) w trietyloaminie (20 ml) i dimetyloformamidzie (2 ml) w temperaturze pokojowej dodano 3-butyn-l-olu (0,5 ml), jodku miedziawego (15 ml) i chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II) (30 mg). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 70°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między eter (10 ml) i wodę (10 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją eterem i otrzymano związek tytułowy w postaci jasnobrązowęj substancji stałej ot.Ł = 215-216°C.
JH NMR (CDCI3) 5:2,72 (t, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,1 (br. s, 1H), 7,8 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 406,4;
C15H9CI2F3N4O+NH4 obliczono 406,0.
Przykład A8
5-Amino-3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-metoksykarbonyloetynylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(3-hydroksyprop-l-ynylo)pirazolu (250 mg związek z przykładu A6) w eterze (10 ml) dodano ditlenku manganu (1 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano metanolu (2 ml) i cyjanku potasowego (250 mg) i mieszanie kontynuowano jeszcze przez 15 minut Mieszaninę reakcyjną przesączono i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem. Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci jasnobrązowęj substancji stałej o tt = 201-202°C.
185 765
Ή NMR (CDC13) δ: 3,82 (s, 3H), 4,6 (br. s, 2H), 7,81 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NFU] 420,5;
Ci5H7C12F3N4O2+NH4 obliczono 420,0.
Przykład A9
5-Amino-3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-fenyloetynylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodopirazolu (250 mg, związek z przykładu Al) w dimetyloformamidzie (2 ml) dodano w temperaturze pokojowej 2-fenyloetynylotri-n-butylocyny (0,6 ml) i tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (30 mg). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w75°C przez 2 godziny, a potem odstawiono w temperaturze pokojowej na noc. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między eter i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją początkową heksanem:dichlorometanem (1:1), a następnie dichlorometanem i otrzymano jako związek tytułowy bezpostaciową bladożółtą substancję stałą o t.t = 265-267°C.
Ή NMR (CDC13) δ: 4,21 (br. s, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,8 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 420,8;
Ci9H9Cl2F3N4+H obliczono 421,0.
Przykład A10
5-Amino-3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(tien-2-yloetynylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etynylopirazolu (200 mg, związek ź przykładu A3) w trietyloaminie (4 ml) i dimetyloformamidzie (1 ml) w temperaturze pokojowej dodano 2-jodotiofenu (0,5 ml), jodku miedziawego (15 ml) i chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II) (30 mg). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między eter (100 ml) i wodę (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją heksanem dichlorometanem (1:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci jasnobrązowęj substancji stałej o t.t. = 262°C rozkład.
*H NMR (CDC13) δ: 4,23 (br. s, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,8 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 426,6;
Ci7H7C12F3N4S+H obliczono 427,0.
Przykład Ali
5-Amino-3-cyj ano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofcnylo)-4-(metoksyprop-1 -ynylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodopirazolu (200 mg, związek z przykładu Al) w trietyloaminie (2 ml) i dietyloformamidzie (1 ml) w temperaturze pokojowej dodano eteru metylowo propargilowego (0,5 ml), jodku miedziawego (15 mg) i chlorku bis(trifenylofosfina)panadu(II) (30 mg). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 70°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między eter (50 ml) i wodny roztwór kwasu cytrynowego (50 ml, 20 %). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem i otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtej substancji stałej o tt. = 210°C rozkład.
łH NMR (CDC13) δ: 3,48 (s, 3H), 4,2 (br. s, 2H), 4,89 (s, 2H), 7,8 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 406,0;
Ci5H9C12F3N4O+NH4 obliczono 406,0.
Przykład A12
5-Amino-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-etoksykarbonylo-4-etynyłopirazol
W trakcie mieszania do roztworu wodorotlenku potasowego (0,25 g) w etanolu (3 ml) dodano 5-amino-3 -cyj ano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trimetylosililoetynylopirazolu (0,21 g). Po 30 minutach w temperaturze 30°C mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny wody (10 ml) i lodu (10 g), a potem dodano eteru (30 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano eterem (2x30 ml) . Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (4 g) z elucją dichlorometanem. Odpowiednie frakcje
185 765 połączono i odparowano, a następnie po rekrystalizacji z eteru/heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci bladopomarańczowej substancji stałej o t.t. = 152-154°C.
łH NMR (CDC13) δ: 1,42 (t, 3H), 3,49 (s, 1H), 4,11 (br. s, 2H), 4,43 (q, 2H), 7,78 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M] 391,3;
Ci5H10Cl2F3N3O2 obliczono 391,01.
Przykład A13
5-Amino-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etynyio-3 -metoksykarbonylopirazol
W trakcie mieszania do suspensji węglanu potasowego (0,03 g) w metanolu (2 ml) dodano 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trimetylosililoetynylopirazolu (0,03 g). Po 40 godzinach w temperaturze 25°C, mieszaninę reakcyjną wlano do wody (10 ml) i wyekstrahowano eterem (2 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSOi) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą rekrystalizacji z eteru/heksanu i otrzymano związek tytułowy.
’H NMR (CDC13) δ: 3,51 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,13 (br. s, 2H), 7,78 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M] 377,0;
Ci4H8Cl2F3N3O2 obliczono 376,99.
Przykład BI (ilustracyjny)
5-Acetamido-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenyio)-4-jodopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodopirazolu (447 mg, związek z przykładu Al) w pirydynie (5 ml) wkroplono chlorek acetylu (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni, a następnie ogrzewano w 50°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między eter (50 ml) i wodę (50 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (40 g) zehrcją eterem:heksanem (10:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej.
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 505,4;
Ci3HóC12F3IN4O-ł-NH4 obliczono 505,9.
Przykład B2
5-Acetamido-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trimetylosililoetynylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-acetamido-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodopirazolu (80 mg, związek z przykładu BI) w trietyloaminie (5 ml) dodano trimetylosililoacetyienu (0,1 ml), jodku miedziawego (4 ml) i chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II) (8 mg). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 1 godzinę, a następnie wlano ją do wody (20 ml) i eteru (20 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluqąeterem:heksanem (10:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej.
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 475,7;
Ci8Hi5C12F3N4OSi+NH4 obliczono 476,1.
Przykład B3
5-Acetamido-3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etynylonpirazol
Do roztworu 5-acetamido-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trimetylosililoetynylopirazolu (20 mg, związek z przykładu B2) w metanolu (1 ml) dodano węglanu potasowego (20 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 minut, a następnie wlano ją do wody (20 ml) i eteru (20 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluqą eterem i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej.
’H NMR (CDC13) δ: 2,1 (s, 3H), 3,51 (s, 1H), 7,78 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 403,9;
CI5HtC12F3N4O+NH4 obliczono 404,0.
185 765
Przykład B4
3-Cyjano-5-di-(t-butoksykarbonylo)amino-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etynylopirazol
Do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometyIofenylo)-4-etynylopirazolu (1,3 g, związek z przykładu A3) w dimetyloformamidzie (4 ml) i trietyloaminie (20 ml) dodano diwęglanu di-t-butylu (0,9 g) i 4-dimetyloaminopirydyny (5 mg), a potem mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodano jeszcze wodorowęglanu di-t-butylu (0,45 g) i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie wlano do eteru (200 ml) i wodnego roztworu kwasu cytrynowego (200 ml, 20 %). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem:heksanem (1:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtęj substancji stałej o t.t = 227-228°C.
!H NMR (CDC13) δ: 1,41 (s, 18H), 3,48 (s, 1H), 7,75 (s, 2H).
Analiza elementarna:
stwierdzono: C, 50,66, H, 3,88, N, 10,27%;
C23H21C12F3N4O4 obliczono: C, 50,34, H, 3,80, N, 10,04%.
Przykład B5
3-Cyjano-5-di-(t-butoksykarbonylo)ammoi-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-bromoetynylopirazol
Do roztworu 3-cyjano-5-di-(t-butoksykarbonylo)amino-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etynylopirazolu (100 mg, związek z przykładu B4) w acetonie (10 ml) dodano azotanu srebrowego (5 mg) i N-bromosukcynoimidu (80 ml) . Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie wlano ją do eteru (100 ml) i wody (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem i otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtęj substancji stałej o Łt. = 130-131°C.
Ή NMR (CDCI3) δ: 1,41 (s, 18H), 7,75 (s, 1H).
MS (elektrozpylanie): M/Z [M+Na] 645,0;
C23H2oBrCl2F3N404+Na obliczono 645,0.
Przykład B6
5-t-Butoksykarbonyloamino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenyIo)-4-bromoetynylopirazol
Do roztworu 3-cyjano-5-di-(t-butoksykarbonylo)amino-l-(2,6-dichIoro-4-trifiuorometylofenylo)-4-bromoetynylopirazolu (200 mg, związek z przykładu B5) w bezwodnym dichlorometanie (2 ml) wkroplono kwas trifluorooctowy (0,2 ml). Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną poddano działaniu eteru (10 ml) nasyconego wodnego roztworu węglanu sodowego (10 nil). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o tt. = 168-170°C.
łH NMR (CDCI3) δ: 1 s38 (s, 9H), 6,23 (s, 1H), 7,75 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NHt] 539,6;
Ci8Hi2BrCl2F3N4O2+NH| obliczono 540,0.
Przykład B7(ilustracyjny)
3-Cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodo-5-(N-pirolilo)pirazol
Mieszaninę 5-amino-3-cyjano-l -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodopirazolu (0,5 g) i 2,5-dimetoksytetrahydrofuranu (1 ml) w kwasie octowym (5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wlano do eteru dietylowego (100 ml) i wody (100 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu potasowego (50 ml) i wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto i otrzymano związek tytułowy.
'H NMR (CDCI3) δ: 6,38 (s, 2H), 6,7 (s, 2H), 7,7 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NFU] 513,6;
Ci5H6Cl2F3lN4+NH4 obliczono 513,9.
185 765
Przykład B8
3-Cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etynylo-5-(N-pirolilo)pirazol
Do roztworu 3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-5-(N-piroliIo)-4-trnnetyiosililoetynylopirazolu (0,045 g) w dichlorometanie (5 ml) wkroplono fluorek tetra-n-butyloamoniowy (0,1 ml, IM w tetrahydrofuranie) w ciągu 5 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut a następnie odparowano i otrzymano olej, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (5 g), z elucją dichlorometanem i otrzymano związek tytułowy w postaci bladobrązowej substancji stałej o tt. = 161-163°C.
*HNMR (CDCI3) δ: 3,44 (s, 1H), 6,3 (m, 2H), 6,77 (m, 2H), 7,74 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 394,9;
C17H7CI2F3N4+H obliczono 395,0.
Przykład B9
3-Cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-5-dimetyloamino-4-etynylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trimetylosililoetynylopiiazolu (0,417 g) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodano porcjami w ciągu 5 minut wodorku sodowego (0,1 g 60 % dyspersji w oleju). Wkroplono w ciągu 2 minut jodek metylu (0,156 ml). Po 5 minutach dodano wodorku sodowego (0,05 g) i jodku metylu (0,050 ml) i mieszanie kontynuowano jeszcze przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie wlano do wody/eteru dietylowego. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci bladobrązowej substancji stałej o tt. = 145147°C.
’HNMR (CDCI3) δ: 2,83 (s, 6H), 3,42 (s, 1H), 7,78 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 373,2;
C15H9CI2F3N4+H obliczono 373,02.
Przykład Cl
5-Bromo-3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trimetylosililoetynylopirazo]
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trimetylosililoetynylopirazolu (30 mg, związek z przykładu A2) w acetonitrylu (0,5 ml) i bromoformie (0,5 ml) wkroplono w ciągu 5 minut azotyn n-butylu (0,025 ml). Mieszaninę ogrzewano w 70°C przez 30 minut, a następnie ochłodzono ją i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (40 g) z elucją dichlorometanem:heksanem (1:4) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o tt = 130°C (rozkład).
NMR (CDC13) δ: 0,2 (s, 9H), 7,78 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 497,0;
Ci6HnBrC12F3N3Si+NH4 obliczono 497,0.
Przykład C2
5-Bromo-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etynylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-bromo-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trimetylosililoetynylopirazolu (43 mg, związek z przykładu Cl) w dichlorometanie (1 ml) wkroplono w ciągu 5 minut fluorek tetra-n-butyloamoniowy (0,098 ml) i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie wlano do dichlorometanu (10 ml) i wody (10 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (10 g) z elucją dichlorometanem :heksanem (1:2) i otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtęj substancji stałej o tt. = 134-135°C.
‘H NMR (CDCI3) δ: 3,55 (s, 1H), 7,8 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 425,0;
C13H3BrC12F3N3+NH4 obliczono 424,9.
Przykład C3
5-Bromo-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etynylo-3-metoksykarbonylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-bromo-3-cyjano-l-(2,6-dichIoro-4-trifluorometylofenylo)-4-trimetylosililoetynylopirazolu (100 mg, związek z przykładu Cl) w metanolu (1 ml) dodano węglanu potasowego (2,9 ml). Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej
185 765 przez 2 godziny, a potem dodano węglanu potasowego (3,0 mg) i mieszanie kontynuowano jeszcze przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie wlano do eteru (10 ml) i wody (10 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4), odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o t.L = 198°C (rozkład).
Ή NMR (CDC13) 8: 3,6 (s, IH), 4,09 (s, 3H), 7,79 (s, 2H).
MS (elektrorozpylanie): M/Z [M+H] 441,0;
Ci^ćBrChFsNaCh+H obliczono 440,9.
Przykład C4
3-Cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trimetylosiliłoetynylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trimetylosililoetynylopirazolu (30 mg, związek z przykładu Cl) w tetrahydrofuranie (10 ml) wkroplono wciągu 5 minut azotyn t-butylu (0,025 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut, a następnie ochłodzono ją i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (50 g) z elugą dichlorometanem:heksanem (1:4) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substangi stałej o t.t = 128-129°C.
’H NMR (CDCI3) δ: 0,3 (s, 9H), 7,72 (s, IH), 7,78 (s, 2H).
MS (tennozpylanie): M/Z [M+iNH4] 419,0;
Ci6Hi2Cl2F3N3Si+NH4 obliczono 419,0.
Przykład C5
3-Cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etynylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trimetylosililoetynylopirazolu (201 mg, związek z przykładu C4) w dichlorometanie (5 ml) wkroplono w ciągu 5 minut fluorek tetra-n-butyloamoniowy (0,55 ml) i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie wlano do dichlorometanu (10 ml) i wody (10 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnową na żelu krzemionkowym zelucją dichlorometanenr.heksanem (1:4) i otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtą substancji stałą o tt. = 130-132°C.
Ή NMR (CDCI3) 6: 3,4 (s, IH), 7,79 (s, IH + 2H).
MS (tennorozpylanie): M/Z [M+NH4] 347,0;
C13H4CI2F3N3+NH.4 obliczono 347,0.
Przykład C6 '
4-Bromoetynylo-3-cyjano-l -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo) pirazol
W trakcie mieszania dó roztworu 3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etynylopirazolu (100 mg, związek z przykładu C5) w acetonie (5 ml) dodano N-bromosukcynoimidu (54,9 mg) i azotanu srebrowego (5 mg) i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojową przez 60 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie wlano do eteru (10 ml) i wody (10 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnową na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem:heksanem (2:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci białą substancji stałą o tt = 166-168°C.
!H NMR (CDCI3) δ: 7,78 (s, IH), 7,79 (s, 2H).
MS (tennorozpylanie): M/Z [M+NH4] 425,0;
Cj3H3BrCl2F3N3 +NH4 obliczono 424,9.
Przykład C7
4-Chloroetynylo-3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu 3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etynylopirazolu (2 g) w acetonitrylu (50 ml) dodano N-chlorosukcynoimidu (4 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, a następnie odstawiono ją w temperaturze pokojowej na noc. Dodano N-chlorosukcynoimidu (1,2 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a potem dodano znowu N-chlorosukcynoimidu (4 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Objętość mieszaniny reakcyjnej zmnięj36
185 765 szono pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją dichlorometanemrheksanem (5:1). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, a otrzymany produkt w postaci substancji stałej poddano dalszemu oczyszczaniu drogą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie 21 x 250 mm Dynamax™ 0,005 mm ODS, z elucją 10 ml/minutę acetonitryiem:0,005M wodnym roztworem kwasu heptanosulfonowegoimetanolem (5:4:1). Odpowiednie frakcje połączono, składniki niewodne odparowano, a następnie pozostałość rozdzielono między eter dietylowy i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego, warstwę organiczną wysuszono, a rozpuszczalnik odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, o Lt = 132-134°C.
*H NMR (CDC13) δ: 7,75 (s, IH), 7,78 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 380,9;
Ci3H3Cl3F3N3 +NH4 obliczono 380,97.
Przykład C8
3-Cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etynylo-5-metylotiopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trimetylosililoetynylopirazolu (0,46 g) w acetonitrylu (20 ml) dodano disiarczku dimetylu (0,108 ml) i mieszaninę ogrzano do 50°C. Dodano azotynu n-butylu (0,401 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 70°C przez 30 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej do mieszaniny dodano fluorku tetra-n-butyloamoniowego (1,2 ml, IM w heksanie). Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną wlano do eteru dietylowego (50 ml) i wody (50 ml). Warstwę organiczną wysuszono (MgSO^ i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g) z elucją dichlorometanem:heksanem (2:1). Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymaną substancję stałą przemyto heksanem. Ciecz po przemyciu heksanem odparowano, a pozostałość poddano jeszcze chromatografii na żelu krzemionkowym (20 g) z elugą eterem dietylowym:heksanem (1:10). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o t.t. = 85-86°C.
JH NMR (CDC13) δ: 2,56 (s, 3H), 3,51 (s, IH), 7,79 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 376;
CI4H6C12F3N3S+H obliczono 375,97.
Przykład Dl (ilustracyjny)
5-Amino-3-cyj ano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometoksyfenyło)-4-jodopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometoksyfenylo)pirazolu (4,1716 g) w acetonitrylu (20 ml) w temperaturze pokojowg dodano N-jodosukcynoimidu (2,79 g). Po 15 minutach mieszaninę odparowano do suchą a pozostałość w postaci pomarańczowej substancji stałg roztworzono w dichlorometanie. Ten roztwór przemyto wodą a potem solanką wysuszono (Na2SO4), odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci bladopomarańczowej substancji stałej o t.t. = 149,5-150,0°C.
NMR (CDC13) δ: 3,95 (br. s, 2H), 7,41 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 463,1;
CiiH4C12F3IN4O+H obliczono 462,88.
Przykład D2
5-Amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometoksyfenylo)-4-trimetylosililoetynylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometoksyfenylo)-4-jodopirazolu (5,489 g) w dimetyloformamidzie (4 ml) w temperaturze pokojowg dodano trimetylosililoacetylenu (3,35 ml), jodku miedziawego (0,116 g), chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II) (0,228 g) i trietyloaminy (1 ml). Mieszaninę ogrzewano w60°C przez 2,5 godziny, a następnie dodano trimetylosililoacetylenu (1,675 ml), jodku miedziawego (0,058 g) i chlorku bis(trifenylofosfrna)palladu(II) (0,114 g), a potem mieszanie i ogrzewanie kontynuowano jeszcze przez 1 godzinę. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano eterem. Ten ekstrakt eterowy wysuszono (MgSO4), odparowano i otrzymano surowy produkt, który oczyszczono drogą chromatografii kolumnowg na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem:heksanem. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, a następnie
185 765 po rekrystalizacji z dićhlorometanu/heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtej substancji stałej o tt = 151,5-152,1°C.
’H NMR (CDC13) δ: 0,26 (s, 9H), 4,15 (br. s, 2H), 7,42 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 433,7;
Ci6Hi3Cl2F3N4OSi+H obliczono 433,03.
Przykład D3
5-Amino-3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometoksyfenylo)-4-etynylopirazol
W trakcie mieszania do ochłodzonego na łaźni woda-lód roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometoksyfenylo)-4-trimetylosililoetynylopirazolu (0,4657 g) w dichlorometanie (5 ml) powoli dodano fluorku tetra-n-butyloamoniowego (1,07 ml IM roztworu w tetrahydrofuranie). Po 5 minutach łaźnię woda-lód usunięto i mieszanie kontynuowano przez 10 minut, a następnie mieszaninę reakcyjną przemyto wodą. Warstwę wodną przemyto dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką wysuszono (Na2SÓ4), odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci oleistej substancji stałej, któiy po wysuszeniu w piecu wykrystalizował jako biała substancja stała o tt. = 175,7-176,1°C.
NMR (CDCI3) δ: 3,48 (s, 1H), 4,2 (br. s, 2H), 7,42 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 377,9;
C13H5CI2F3N4O+NH4 obliczono 378,01.
Przykład D4
3-Cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometoksyfenylo)-4-trimetylosililoetynyiopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometoksyfenylo)-4-trimetylosililoetynylopirazolu (4,0 g) w tetrahydrofuranie (50 ml) wkroplono azotyn t-butylu (3,29 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, a następnie odparowano ją do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluqą dichlorometanemrheksanem (3:1). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, a następnie po rekrystalizacji z heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o tt = 142,3-142,9°C.
’H NMR (CDCI3) δ: 0,3 (s, 9H), 7,39 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 418,1;
C16H12CI2F3N3OS+H obliczono 418,02.
Przykład D5
3-Cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometoksyfenylo)-4-etynylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometoksyfenyIo)-4-trimetylosililoetynylopirazolu (2,691 g) w dichlorometanie (25 ml) dodano fluorku tetra-n-butyloamoniowego (6,45 ml IM roztworu w tetrahydrofuranie). Mieszanie kontynuowano przez 30 minut, a następnie mieszaninę reakcyjną rozdzielono między wodę i dichlorometan. Warstwę wodną oddzielono i dwukrotnie wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z ehicją dichlorometanem: heksanem (1:1). Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o t.t. = 95,2 - 96,0°C.
NMR (CDCI3) δ: 3,39 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,77 (s,lH) .
MS (termorozpylanie): M/Z [Μ+ΝΉ4] 363,1;
C13H4CI2F3N3O+NH4 obliczono 363,0.
Przykład D6
4-BromoetynyIo-3-cyjano-l -(2,6-dichloro-4-trifluorometoksyfenylo) pirazol
W trakcie mieszania do roztworu 3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometoksyfenyio)-4-etynylopirazolu (0,5 g) w acetonie (5 ml) dodano N-bromosukcynoimidu (0,258 g), a następnie azotanu srebrowego (0,024 g). Całość mieszano przez 1 godzinę, a następnie mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha. Pozostałość rozdzielono między eter i wodę. Warstwę wodną oddzielono i wyekstrahowano eterem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem:heksanem (1:1). Odpowied38
185 765 nie frakcje połączono, odparowano i po rekrystalizacji z heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o t.t. = 123,0-123,8°C.
Ή NMR (CDC13) δ: 7,40 (s, 2H), 7,72 (s, 1H).
MS (tennorozpylanie): M/Z [M+NH4] 440,9;
Ci3H3BrCl2F3N3O+NH4 obliczono 440,91.
Przykład D7(ilustracyjny)
5-Amino-3-cyjano-l-(2,6-dichłoro-4-trifluorometylosułfenylofenylo)-4-jodopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dicłiloro-4-trifluorometylosulfenylofenylo)pirazolu (10 g) w acetonitrylu (50 ml) w temperaturze pokojowej dodano N-jodosukcynoimidu (6,4 g) w acetonitrylu (25 ml). Po 15 minutach mieszaninę odparowano do sucha, a pozostałość w postaci płowożółtęj substancji stałej roztworzono w dichlorometanie (300 ml). Ten roztwór przemyto wodą (3 x 75 ml), a potem solanką (50 ml), a następnie wysuszono (MgSO4) odparowano. Po roztarciu z heksanem (2 x 100 ml) otrzymano związek tytułowy w postaci płowożółtęj substancji stałej o tt. = 172-174°C.
‘HNMR (CDCI3) δ: 3,96 (br. s, 2H), 7,81 (s, 2H).
Przykład D8
5-Amino-3-cyj ąno-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylosulfenylofenylo)-4-trimetylosililoetynylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylosulfenylofenylo)-4-jodopirazolu (10 g) w dimetyloformamidzie (45 ml) w temperaturze pokojowej dodano trietyloaminy (34 ml), trimetylosililoacetylenu (6 ml), jodku miedziawego (0,4 g) i chlorku bis(trifenylofosfina)palładu(II) (0,4 g). Mieszaninę ogrzewano w 75°C przez 6 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha i pozostałość rozdzielono między wodę i dichlorometan. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, a potem wysuszono (Na2SO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano surowy produkt, który oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (400 g) z elucją dichlorometanem. Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano oleistą substancję stałą, którą poddano dalszemu oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (400 g) z elucją dichlorometanem:heksanem. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, a następnie po rekrystalizacji z dichlorometanu/heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci płowożółtęj substancji stałej o t.L = 165-169°C.
lH NMR (CDCI3) δ: 0,28 (s, 9H), 4,16 (br. s, 2H), 7,8 (s, 2H).
MS (tennorozpylanie): M/Z [M+H] 448,9;
Cł6H13C12F3N4SSi+H obliczono 449,0.
Przykład D9
3-Cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylosulfenylofenylo)-4-trimetyiosililoetynylopirazol
W trakcie mieszania i ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylosulfenylofenylo)-4-tri-metylosililoetynylopirazolu (3,0 g) w tetrahydrofuranie (18 ml) wkroplono roztwór azotynu tbutyiu (2,4 ml) w tetrahydrofuranie (7 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, a następnie pozwolono by mieszanina ochłodziła się do temperatury pokojowej. Po odstawieniu w temperaturze pokojowej na noc mieszaninę odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (100 g) z elucją dichlorometanem. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, a następnie po rekrystalizacji z heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtęj substancji stałej o t.t. = 129-133°C.
Ή NMR (CDC13) δ: 0,29 (s, 9H), 7,72 (s, 1H), 7,8 (s, 2H).
MS (tennorozpylanie): M/Z [M+H] 434,0;
Ci6Hi2Cl2F3N3SSi+H obliczono 433,99.
Przykład D10
3-Cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylosulfenylofenylo)-4-etynylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifiuorometylosulfenylofenylo)-4-trimetylosililoetynylopirazolu (2,2 g) w dichlorometanie (40 ml) w temperaturze pokojowej dodano florku tetra-n-butyloamoniowego (6 ml IM roztworu w tetrahydrofuranie).
185 765
Mieszanie kontynuowano przez 30 min, a następnie mieszaninę reakcyjną zatężono do małej objętości, a potem rozdzielono ją między dichlorometan (50 ml) i wodę (20 ml). Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą (20 ml), solanką (10 ml), wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnową na żelu krzemionkowym (60 g) zelucją dichlorometanem. Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci szarawej szklistej substancji stałej o tt = 118-119°C.
*H NMR (CDC13) δ: 3,39 (s, 1H), 7,80 (s + s, 1H + 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 379,0;
Ci3H4Cl2F3N3CH-NH4 obliczono 378,98.
Przykład Dli (ilustracyjny)
5-Amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-(pentafluorotio)fenylo)-4-jodoprrazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-(pentafluorotio)fenylo)pirazolu (18,95 g) w acetonitrylu (100 ml) w temperaturze pokojowej dodano w czterech porcjach w ciągu 5 minut N-jodosukcynoimidu (11,5 g). Po 15 minutach mieszaninę odparowano do sucha i pozostałą substancję stałą poddano działaniu dichlorometanu i wody. Nierozpuszczalny materiał odsączono i rozpuszczono go w octanie etylu. Ten roztwór wysuszono (Na2SO4), odparowano i otrzymano związek tytułowy wpostaci płowoźółtej substancji stałej o t.t. = 253°C.
Ή NMR (CDC13) δ: 3,94 (br. s, 2H), 7,92 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 521,9;
C10H4CI2F5IN4S+NH4 obliczono 521,88.
Przykład D12
5-Amino-3 -cyj ano-1 -(2,6-dichloro-4-(pentafluorotic)fenylo)-4-trimetylosililoetynylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichIoro-4-(pentafluorotio)fenylo)-4-jodopirazolu (5,05 g) w dimetyloformamidzie (5 ml) w temperaturze pokojową dodano jodku miedziawego (0,1 g), chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II) (0,2 g), trimetylosililoacetylenu (2,9 ml) i trietyloaminy (1 ml). Mieszaninę ogrzewano w 70°C przez 5 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną odstawiono w temperaturze pokojowej na noc, a potem wlano ją do wody. Wytrącony osad odsączono i roztworzono w dichlorometanie (50 ml), a następnie dodano heksanu (100 ml) i olej oddzielono. Ciecz sklarowaną nad osadem odparowano i otrzymano surowy produkt, który oczyszczono drogą chromatografii kolumnową na żelu krzemionkowym (80 g) z elucją dichlorometanem:heksanem (1:9, a potem 2:8). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, a następnie po rekrystalizacji z eteru diizopropylowego/heksanu otrzymano związek tytułowy wpostaci białej mikrokrystalicznej substancji stałą o t.L = 175°C.
’H NMR (CDC13) δ: 0,29 (s, 9H), 4,19 (br. s, 2H), 7,94 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 492,1;
Ci5Hi3C12F5N4SSi+NH4 obliczono 492,02.
Przykład D13
5-Amino-3 -cyj ano-1 -(2,6-dichloro-4-(pentafluorotio)fenylo)-4-etynylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-(pentafluorotio)fenylo)-4-trimetylosililoetynylopirazolu (0,4 g) w dichlorometanie (5 ml) dodano fluorku tetra-n-butyloamoniowego (1,5 ml IM roztworu w tetrahydrofuranie). Po 1 godzinie dodano jeszcze fluorku tetra-n-butyloamoniowego (0,5 ml IM roztworu w tetrahydrofuranie) i po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (6,6 g) z eluąą heksanem:octanem etylu (9:1, a potem 4:1, a następnie 2:1) i w końcu octanem etylu. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, a następnie po rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej mikrokrystalicznej substancji stałej o t.t. = 251°C.
lH NMR (dfi-DMSO) δ: 3,31 (s, 1H), 6,88 (br. s, 2H), 8,47 (s, 2H).
MS (termorozpylanie) : M/Z [M+H] 403,0;
C]2H5C12F5N4S+H obliczono 402,96.
185 765
Przykład El
5-Amino-3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etenylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodopirazolu (2 g, związek z przykładu Al) w dimetyloformamidzie (10 ml) dodano w temperaturze pokojowej winylotri-n-butylocyny (4,25 g) i chlorku tetrakis(trifenylofosfina)palladu(II) (300 mg). Mieszaninę ogrzewano w75°C przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono ją i pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 60 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano eterem. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką wysuszono (MgSO4), odparowano i otrzymano surowy produkt w postaci czarnego oleju (6 g), który oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (200 g) z elugą dichlorometanemrheksanem (1:1). Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci płowożółtęj substancji stałej o LL = 186-187°C.
’HNMR (CDC13) δ: 3,85 (s, 2H), 5,41 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 7,8 (s^H).
NIS (tennorozpylanie):MS [M+H] 347,0;
C13H7CI2F3N4+H obliczono 347,0.
Przykład E2
5-Amino-3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-tribromoetenylopirazol
W trakcie mieszania do ochłodzonego do -20°C roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometyIofenylo)-4-etynylopirazolu (1035,3 mg, związek z przykładu A3) w eterze (20 ml) wkroplono wciągu 5 minut n-butylolitu (2,52 ml, 2,5M roztwór w heksanach). Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do -78°C i dodano w ciągu 2 minut bromu (0,487 ml). Chłodzenie przerwano i pozwolono by mieszanina reakcyjna osiągnęła temperaturę pokojową w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do eteru (100 ml) i wody (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4), odparowano i otrzymano surowy produkt, który oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem:heksanem (1:1). Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej oLt = 187°C (rozkład).
’H NMR (CDCI3) δ: 4,04 (s, 2H), 7,8 (s, 2H).
Analiza elementarna:
stwierdzono: C, 26,95, H, 0,62, N, 9,55 %;
Ci3H4Br3Cl2F3N4 obliczono: C, 26,75, H, 0,69, N, 9,60 %.
Przykłady E3aiE3b
5-Amino-3-cyjano-4-(E-1,2-dibromoetenylo)-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol i
5-Amino-3-cyjano-4-(Z-l,2-dibromoetenylo)-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
Do łagodnie wytrząsanego roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-ctynylopirazolu (100 mg związek z przykładu A3) w eterze (1 ml) wkroplono brom (0,019 ml) w ciągu 1 minuty. Mieszaninę reakcyjną odparowano i uzyskany produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (10 g) z elugą dichlorometanemrheksanem (2:1). Odpowiednie frakge połączono, odparowano i otrzymano w przybliżeniu (60:40) mieszaniny związków tytułowych w postaci białej substancji stałej o LL = 13 8-141 °C, którą jeszcze oczyszczono drogą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie 21 x 250 mm Dynamax™ 0,005 mm ODS z elucją 10 ml/minutę acetonitryłem:0,005 wodnym roztworem kwasu heptanosulfonowego.‘metanolem (5:4:1). Odpowiednie frakcje połączono iniewodne składniki odparowano, a pozostałość rozdzielono między eter dietylowy i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną wysuszono, odparowano i otrzymano (i) Z-izomer związku tytułowego w postaci płowożółtęj substangi stałg o LL = 175-176°C.
Ή NMR (CDCI3) δ: 4,04 (br. s, 2H), 6,92 (s, 1H) , 7,82 (s, 2H) i (ii) E-izomer związku tytułowego w postaci płowożółtęj substangi stałej o LL = 169-170°C. Ή NMR (CDCI3) δ: 3,98 (br. s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,8 (s, 2H), MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 502,0;
Ci3H5Br2C12F3N4+NH4 obliczono 502,8.
185 765
Przykład E4
5-Amino-3-cyjano-4-(cykloheks-1 -enylo)-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
W atmosferze azotu roztwór 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazolu (1 g, związku z odnośnego przykładu 1 zEP 295117) i cykloheksanonu (1,6 ml) w kwasie octowym (5 ml) mieszano i ogrzewano w 120°C przez noc. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu, a następnie eterem. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, a potem wodą, Po wysuszeniu (MgSO4) i odparowaniu otrzymano surowy produkt, który oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (50 g) z ełucją dichlorometanemrheksanem (1:2), a następnie dichlorometanem:heksanem (1:1). Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o LL = 175-177°C.
Ή NMR (CDC13) δ: 1,7 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 5,9 (s, 1H), 7,78 (s, 2H).
Analiza elementarna:
stwierdzono: C, 50,75, H, 3,07, N, 13,68 %;
C17Hi3C12F3N4 obliczono: C, 50,89, H, 3,27, N, 13,96%.
Przykład E5
5-Amino-3-cyjano-4-(E-l,2-dibromopropen-l-ylo)-l-(2,6-dichloro-4-trifluoroinetylofenylolo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(propyn-l-ylo)pirazolu (0,045 g) w eterze (2 ml) wkroplono roztwór bromu (0,02 g) w dichlorometanie (1,5 ml). Po 5 minutach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (5 g) z elucją heksanem, a następnie dichlorometaneni:heksanem (3:7). Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej.
łH NMR (CDC13) δ: 2,63 (s, 3H), 3,94 (br. s, 2H), 7,8 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 516,2;
Ci4H7Br2C12F3N4+H obliczono 516,84.
P rzykład E6
5-Amino-3-cyjano-4-( 1,2-dibromo-2-fenyloetenylo)-l -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-fenetynylopirazolu (0,15 g) w dichlorometanie (4 ml) wkroplono roztwór bromu (0,057 g) w dichlorometanie (0,25 ml). Po 20 minutach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (10 g) z elugą heksanem, a następnie heksanem zawierającym wzrastające ilości dichlorometanu. Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej substangi stałej o tt. = 211°C.
Ή NMR (CDCI3) δ: 4,1 (br. s, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,82 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 578,7;
Ci9H9Br2Cl2F3N4+H obliczono 578,86.
Przykład E7
5-Amino-3-cyjano-4-( 1,2-dichloro-2-fenyloetenylo)-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenyio)-4-fenetynylopirazolu (0,5 g) w dichlorometanie (20 ml) wkroplono roztwór chloru (0,085 g) w dichlorometanie (5 ml). Po 30 minutach w temperaturze pokojowg mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (30 g) z elucjąheksanem, a następnie heksanem zawierającym wzrastające ilości dichlorometanu. Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci pomarańczowej substangi stałg o Łt. = 168-172°C.
łH NMR (CDCI3) δ: 3,7 (br. s, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,74 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 490,8;
Ci9H9C14F3N4+H obliczono 490,96.
185 765
Przykła d E8
4-(2-Bromo-1 ,2-dichloroetenylo)-3-cyj ano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometoksyfenyio)pirazol W trakcie mieszania do ochłodzonego do -78°C roztworu 4-bromoetynylo-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometoksyfenylo)pirazolu (0,4 g) w dichlorometanie (10 ml) dodano roztworu chloru (0,133 g) w dichlorometanie (5 ml). Mieszanie kontynuowano w -78°C przez 2 godziny, a następnie pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej. Mieszaninę mieszano przez noc, a następnie odparowano ją do suchą. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluqą dichlorometanem:heksanem (1:1). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, a następnie po rekrystalizaqi z cykloheksanu otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o Lt. = 143,4-143,8°C.
* H NMR (CDC13) δ: 7,40 (s, 2H), 7,72 (s, 1H).
MS (tennorozpylanie): M/Z [M+H] 494,0;
Cl3H3BrC14F3N3O+H obliczono 493,82.
Przykład E9
3-Cyj ano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometoksyfenylo)-4-tribromoetenylopirazol
W trakcie mieszania do ochłodzonego do -45°C roztworu 3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometoksyfenyio)-4-etynylopirazolu (0,5 g) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodano n-butylolitu (0,876 ml 2,5M roztworu w heksanie) z taką szybkością, aby temperatura utrzymała się poniżej -40°C. Po ochłodzonemu do -78°C mieszanie kontynuowano przez 20 minuk a następnie wkroplono roztwór bromu (0,187 ml). Mieszanie kontynuowano przez 5 minut, a następnie pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano jeszcze przez 15 minut Mieszaninę reakcyjną następnie rozdzielono między eter i wodę. Warstwę wodną oddzielono i dwukrotnie wyekstrahowano eterem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (NaaSO^ i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluq’ą dichlorometanem:heksanem (1:2). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, a następnie po rekrystalizacji z heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci białq substancji stałq' o tt. = 155,9-156,2°C.
’H NMR (CDC13) δ: 7,42 (s, 2H), 7,82 (s, 1H).
MS (tennorozpylanie): M/Z [M+NH4] 598,7;
Ci3H3BrCl2F3N3O+NH4 obliczono 598,75.
Przykład E10
5-Amino-3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-(pentafluorotio)fenylo)-4-etenylopirazol
W trakcie mieszania do odgazowanego roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-(pentafluorotio)fenylo)-4-jodopirazolu (5,05 g) i tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (0,175 g) w dimetyloformamidzie (32 ml) dodano w temperaturze pokojowq‘ winylotri-n-butylocyny (4,5 ml). Mieszaninę ogrzewano do 70°C przez 30 minut, a następnie utrzymywano ją w temperaturze 70°C przez 1 godzinę. Dodano tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (0,175 g) i winylotri-n-butylocyny (4,5 ml) i ogrzewanie kontynuowano jeszcze godzinę. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość rozdzielono między wodę i eter. Warstwę wodną wyekstrahowano eterem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), odparowano i otrzymano surowy produkt w postaci brązowej pasty. Po roztarciu z heksanem otrzymano brązową substanqę stałą, którą roztworzono w octanie etylu i przesączono. Ten przesącz odparowano, pozostałość poddano rekrystalizacji z toluenu i otrzymano związek tytułowy w postaci płowoźółtej substanqi stałej o Lt. = 227-228°C.
* H NMR (CDC13) δ: 3,86 (s, 2H), 5,41 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,5 (dd, 1H), 7,92 (s, 2H).
MS (tennorozpylanie): M/Z [M+H] 405,1;
C12H7CI2F5N4S+H obliczono 404,98.
Przykład Eli (ilustracyjny)
3-Cyj ano-1 -(2,6-dichloro-4-(pentafluorotio)fenylo)-4-jodopirazol
W trakcie mieszania i ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin do roztworu 5-aniino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-(pentafluorotio)fenylo)-4-jodopirazolu (2,5 g) w tetrahydrofuranie (35 ml) wkroplono w ciągu 30 minut roztwór azotynu t-butylu (3,1 g)
185 765 w tetrahydrofuranie (15 ml). Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość poddano rekrystalizacji z izopropanolu i otrzymano związek tytułowy w postaci różowawej substancji stałej o t.t. = 179-180°C.
’H NMR (CDC13) δ: 7,66 (s. 1H), 7,9 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 506,4;
C10H3CI2F5IN3S+NH4 obliczono 506,87.
Przykład E12
3-Cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-(pentafluorotio)fenylo)-4-etenylopirazol
W trakcie mieszania do odgazowanego roztworu 3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-(pentafluorotio)fenylo)-4-jodopirazolu (1,23 g) i tetrakis(trifenylofbsfina)palladu(0) (0,09 g) w dimetyloformamidzie (32 ml) dodano w temperaturze pokojowej winylotri-n-butylocyny (4,2 ml). Mieszaninę ogrzewano w70°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość roztarto z heksanem. Uzyskaną substancję stałą roztworzono w dichlorometanie i poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (60 g) z elucją heksanem, a następnie heksanem:dichlorometanem (4:1) i po połączeniu, a następnie odparowaniu odpowiednich frakgi otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o LL = 156°C.
* H NMR (CDCI3) δ: 5,5 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,92 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [Μ+ΝΉ4] 406,8;
C12H6CI2F5N3S+NH4 obliczono 406,99.
Przykład FI (ilustracyjny)
3-Cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodopirazol
W trakcie mieszania do ogrzewanego do 65°C roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodopirazolu (90 g) w tetrahydrofuranie (720 ml) dodano wciągu 0,5 godziny azotynu t-butylu (144 ml) i mieszanie kontynuowano jeszcze przez 3 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość poddano krystalizacji z n-propanolu i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, o Lt. = 83-84°C.
NMR (CDCI3) δ: 7,7 (s, 1H), 7,79 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 448,8;
C11H3CI2F3N3I+NH4 obliczono 448,9.
Przykład F2
3-Cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etenylopirazol
Roztwór 3-cyjano-l-(2,6-dicłiloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodopirazolu (58 g) w dimetyloformamidzie (350 ml) zawierający winylotri-n-butylocynę (116 ml) itetrakis(trifenylofosfina)palladu(O) (3,5 g) mieszano w 75°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody (600 ml) i eteru (600 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (5 razy), solanką (700 ml) i wysuszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość poddano rekrystalizacji z propan-2-olu i otrzymano związek tytułowy w postaci bladobrązowęj substangi stałej o Łt. = 75-76°C.
* H NMR (CDCI3) δ: 5,5 (d, 1H), 5,94 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,77 (s, 1H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+ŃH4] 349,5;
C13H6CI2F3N3+NH4 obliczono 349,02.
Przykład F3 (ilustracyjny)
3-Cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-formylopirazol
Roztwór 3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etenylopiTazolu (0,1 g), tlenku N-metylomorfoliny (0,005 g), tetratlenku osmu (0,05 ml 2,5% roztworu wt-butanolu) w wodzie (5 ml) i acetonie (45 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodano metanadjodanu sodowego (0,005 g) i mieszanie kontynuowano przez 16 godzin. Objętość mieszaniny reakcyjnej zmniejszono pod próżnią a pozostałość rozdzielono między eter dietylowy i wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Warstwę wodną oddzielono i wyekstrahowano ją eterem dietylowym. Połączone ekstrakty eterowe wysuszono (Na2SC>4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (5 g) z elucją dichlorometanem i otrzymano związek tytułowy w postaci beżowej substancji stałg o t.t. = 167,5-168,5°C.
Ή NMR (CDCI3) δ: 7, 8 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 10,08 (s, 1H).
185 765
MS(termorozpylanie):N M/Z [M+NH4] 351,3;
C12H4CI2F3N3O+NH4 obliczono 351,0.
Przykład F4
4- (2,2-Dibromoetenyło)-3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
W trakcie mieszania i w atmosferze bezwodnego azotu do roztworu trifenylofosfiny (0,983 g) w bezwodnym dichlorometanie (50 ml) dodano w 0°C tetrabromku węgla (0,497 g). Mieszaninę mieszano przez 5 minut, a następnie dodano 3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-formylopirazolu (0,25 g). Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o Lt. = 109-110°C.
!H NMR (CDCI3) δ: 7,48 (s, 1H), 7,76 (s, 2H), 8,34 (s, 1H).
MS(termorozpylanie): M/Z [M+H] 487,2;
CijFUBnCLFsNs+H obliczono 487,8.
Przykład F5a
4-(Z-1,2-Dibromoetenylo)-3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol i Przykład F5b
4-(E-1,2-DibromoetenyIo)-3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-4-dibromoetenylo-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazohi (mieszanina E/Z) (0,3 g) w tetrahydrofuranie (2 ml) dodano azotynu t-butylu (0,21 ml) i mieszaninę ogrzewano w 65°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (20 g) z elucją heksanem, a następnie heksanem:dichlorometanem (1:3). Odpowiednie frakcje połączono i objętość ich zmniejszono pod próżnią a następnie poddano je dalszemu oczyszczaniu drogą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie 21 x 250 mm Dynamax™ 0,005 mm ODS z elucją 11 ml/minutę acetonitrylem:wodą (3:2) i otrzymano:
(i) 4-(Z-1,2-dibromoetenylo)-3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol w postaci białej substancji stałej o t.t. = 88-90°C.
*H NMR (CDCI3) δ: 7,7 (s, 1H), 7,8 (s, 2H), 7,87 (s, 1H).
MS(termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 504,0;
CpHłBraChFsNs+NFŁ» obliczono 504,8.
(ii) 4-(E-l ,2-dibromoetenyl)-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol w postaci białej substancji stałej o t.L = 119°C.
lH NMR (CDCI3) δ: 7,0 (s, 1H), 7,8 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).
MS(termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 504,3;
C13H4BT2C12F3N3+NH4 obliczono 504,8.
Przykład F6
3-Cyjano-4-(2,2-dichloroetenylo)-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazoł
Roztwór trifenylofosfiny (0,983 g) i tetrachlorku węgla (0,145 ml) w bezwodnym dichlorometanie (5 ml) mieszano w0°C przez 5 minut, a następnie dodano 3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-formylopirazolu (0,25 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin, a potem ją odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem. Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o tt = 99-101°C.
Ή NMR (CDCI3) δ: 6,9 (s, 1H), 7,8 (s, 2H), 8,2 (s, 1H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 417,0;
C13H4CI4F3N3+NH4 obliczono 416,95.
Przykład F7
-Cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(2,2-difiuoroetenylo)pirazol
W bombie ze stali nierdzewnej umieszczono 3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-formylopirazol (1,3 g), trifenylofosfinę (5,1 g), dibromodifluorometan (2 g) i dichlorometan (50 ml) i całość mieszano i ogrzewano w 70°Ć przez 3 godziny. Mieszaninę
185 765 reakcyjną odparowano, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem:heksanem (9:1). Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o tt. = 75-77°C.
‘H NMR (CDC13) δ: 5,43 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,79 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4) 368,0;
C13H4CI2F5N3+NH4 obliczono 368,0.
Przykłady F8aiF8b
4-(E-2-Chloro-3,3,3-trifluoropropenylo)-3-cyjano-l-(2,6-dicłiloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol i
4-(Z-2-Qiioro-3,3,3-trifiuoropropenylo)-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenlo)pirazol
Roztwór 3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-formylopirazolu (0,75 g), l,l,l-trichloro-2,2,2-trifluoroetanu (0,54 ml), bezwodnika octowego (0,32 ml) w dimetyloformamidzie (2 ml) zawierający sproszkowany cynk (0,734 g) mieszano i ogrzewano w 50°C przez 3 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (20 ml) i wyekstrahowano eterem (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano i poddano je dalszemu oczyszczaniu drogą chromatografii z odwróconymi fezami na krzemionce Cl 8 z elucją metanolem:acetonitrylem:bufor PIC B7 (10:65:35). Odpowiednie frakcje połączono, częściowo je odparowano i rozdzielono między eter i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, odparowano i otrzymano:
4-(E-2-chloro-3,3,3-trifluoropropenylo)-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol w postaci białej substancji stałej o t.t. = 108-110°C.
!H NMR (CDCI3) δ: 7,1 (s, 1H), 7,8 (s, 2H), 7,83 (s, 1H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 434;
Ci4H4C13F6N3+H obliczono 433,94;
i 4-(Z-2-chloro-3,3,3-trifluoropropenylo)-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol w postaci białej substancji stałej o Lt = 125-126°Ć.
'H NMR (CDCI3) δ: 7,36 (s, 1H), 7,8 (s, 2H), 8,42 (s, 1H).
MS (termorozpylanie): M/Z [Μ+ΝΉ4] 434;
Ci4H4Cl3F6N3+H obliczono 433,94.
Przykłady F9aiF9b
4-(E-2-Bromo-3,3,3-trifluoropropenyIo)-3-cyjano-l-(2,6-<lichloro-4-trifluorometyiofenylo)pirazol
4-(Z-2-Bromo-3,3,3-trifluoropropenylo)-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometyłofenylo)pirazol
Roztwór 3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-formylopirazolu (0,5 g), l,l,l-tribromo-2,2,2-trifluoroetanu (0,96 g), bezwodnika octowego (0,3 ml) w dimetyloformamidzie (2 ml) zawierający sproszkowany cynk (0,49 g) mieszano i ogrzewano w 50°C przez 12 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (20 ml) i dwukrotnie przemyto wodą (10 ml). Fazę organiczną wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluqą dichlorometanem. Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano:
4-(E-2-bromo-3,3,3-trifluoropropenylo)-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol w postaci białej substancji stałej.
!H NMR (CDCI3) δ: 6,58 (s, 1H), 7,8 (s, 2H), 7,97 (s, 1H) i
4-(Z-2-bromo-3,3,3-trifluoropropenylo)-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol w postaci białej substancji stałej o t.t. = 125-126°Ć.
NMR (CDCI3) δ: 7,68 (s, 1H), 7,8 (s, 2H), 8,62 (s, 1H).
MS (termorozpylanie): M/Z [N+NH4] 494,6;
CMHfBrChFgNs+NHf obliczono 494,92.
185 765
Przykład F10
-Cyj ano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(Z-2-fluoro-3,3,3-trifluoropropen-l-ylo)pirazol
W bombie ze stali nierdzewnej umieszczono 3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-formylopirazol (1,25 g), bezwodnik octowy (0,5 ml), dimetyloformamid (50 ml) i sproszkowany cynk (1,2 g) i całość ochłodzono do -40°C. Dodano 1,1-di chloro-1,2,2,2-tetrafluoroetanu (1,6 g) i bombę zamknięto, a następnie mieszaninę mieszano i ogrzewano w 70°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między eter i wodę. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem. Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej.
Ή NMR (CDC13) δ: 6,57 (d, 1H), 7,8 (s, 2H), 8,05 (s, 1H).
Przykład Fil
-Cyj ano-4-(trans-2-cxjanoetenylo)-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
W atmosferze azotu mieszaninę 3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometyłofenylo)-4-jodopirazolu (0,864 g), akrylonitrylu (0,264 g), trietyloaminy (0,4 ml), octanu palladu (0,04 g) i dimetyloformamidu (10 ml) mieszano w 70°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość rozdzielono między wodę i dichlorometan. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, a następnie wysuszono (NaaSO^ i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (40 g) z elucją dichlorometanem. Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o LŁ = 144-145°C.
Ή NMR (CDC13) δ: 6,19 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,8 (s, 2H), 7,81 (s, 1H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 373,8;
Ci4H5C12F3N4+NH4 obliczono 374,02.
Przykład F12
3-Cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluorometyloetynyiopirazol
W trakcie mieszania do roztworu trifluoropropynu (0, 66 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml) dodano w-78°C n-butylolitu (3,125 ml 2,5M roztworu w heksanie) i utrzymywano temperaturę poniżej -70°Ć. Po 30 minutach dodano chlorku cynku (44 ml 0,5M roztworu w tetrahydrofuranie) i pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojową w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny do 0°C dodano chlorku bis(trifenjdofosfina)palladu (0,12 g) i 3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodopirazolu (1,5 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Ochłodzoną mieszaninę rozdzielono między eter i wodę. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem:heksanem (3:7). Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci bladoźółtej substancji stałej o t.t. = 121-123°C.
Ή NMR (CDC13) δ: 7,8 (s, 2H), 7,94 (s, 1H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 414,9;
CM^ClaFeNj+NH* obliczono 414,80.
Przykład F13
4-( 1,2-Dibromo-3,3,3-trifluoropropenylo)-3-cyj ano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu 3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluorometyloetynylopirazolu (0,11 g) w eterze (1 ml) dodano bromu (0,015 ml).
Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjną rozdzielono między eter (10 ml) i wodę (10 ml). Fazę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (mieszanina izomeryczna) w postaci szarawej substancji stałej o t.t. = 119-121°C.
Ή NMR (CDC13) δ: 7,8 (s, 2H), 7,9 i 7,94 (s i s, 1H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NTŁj] 556,0;
Ci4H3Br2C12F6N3+NH4 obliczono 555,8.
185 765
Przykłady F14aiF14b 3-Cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometyiofenylo)-4-tribromoetenylopirazol i 5-bromo-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-tribromoetenylopirazol W trakcie mieszania do roztworu 3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etynylopirazołu (0,25 g) w tetrahydrofuranie (10 ml) dodano w -20°C dodano n-butylolitu (0,455 ml 2,5M roztworu w heksanie). Po 5 minutach mieszaninę ochłodzono do -78°C i wkroplono brom (0,0975 ml). Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 10 minut, a następnie wlano ją do wody (20 ml) i eteru (10 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (10 g) z elucją heksanem, a następnie heksanem: dichlorometanem (2:3). Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci białej krystalicznej substancji stałej o tt. = 163-163,5°C i 136-139°Ć odpowiednio.
‘H NMR (CDC13) δ: 7,8 (s, 2H), 7,85 (s, 1H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 582,4;
CnHsBrsClsFsNs+NHi obliczono 582,72.
i H NMR (CDCI3) δ: 7,8 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 660,7;
C13H2BT4C12F3N3+NH4 obliczono 660,67.
Przykład F15
3-Cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trichloroetenylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-chloroetynylopirazolu (0,25 g) w dichlorometanie (10 ml) dodano chloru (0,049 g) i mieszaninę pozostawiono na noc. Dodano chloru (0,049 g) i mieszaninę ponownie pozostawiono na noc. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (50 g) zelugą heksanem:eterem:dichlorometanem (8:1:1). Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o tt. = 122-124°C.
Ή NMR (CDCI3) δ: 7,79 (s, 2H), 7,93 (s, 1H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 450,8;
Ci3H3C15F3N3+NH4 obliczono 450,91.
Przykład F16
3-Cyjano-4-(E-l ,2-dibromopropenylo)-l -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-4-(E-l,2-dibromopropenylo)-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazolu (0,06 g) w tetrahydrofUranie’(1,5 ml) dodano azotynu t-butyiu (0,05 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (5 g) z elugą heksanem:dichlorometanem (od 100:0 do 20:70). Odpowiednie frakge połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substangi stałg o tt = 134-135°C.
'H NMR (CDCI3) δ: 2,64 (s, 3H), 7,78 (s, 1H), 7,79 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 518,6;
Ci4H6Br2Cl2F3N3+NH4 obliczono 518,86.
Przykład F17
4-2-Bromo-( 1,2-dichloroetenylo)-3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
W trakcie mieszania do ochłodzonego do -78°C roztworu 4-bromoetynylo-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo) pirazolu (0,2 g) w dichlorometanie (5 ml) dodano chloru (2,17 ml 0,255M roztworu w dichlorometanie). Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach dodano chloru (2,17 ml 0,255M roztworu w dichlorometanie) i mieszanie kontynuowano przez 2 dni, a następnie mieszaninę odparowano do sucha i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substangi stałg ott = 128-131°C.
‘H NMR (CDCI3) δ: 7,80 (s, 2H), 7,92 (s, 1H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 495,1;
Ci3H3BrC14F3N3+NH4 obliczono 494,86.
185 765
Przykład F18
4-(2-Chloro-l^-dibromoetenylo)-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu 4-chloroetynylo-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometyiofenylo)pirazolu (0,1203 g) w bezwodnym dichlorometanie (3 ml) dodano bromu (0,017 ml). Całość mieszano przez noc, a następnie mieszaninę odparowano do sucha i po rekrystalizacji z heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o t.t. = 135-138°C.
!H NMR (CDC13) δ: 7,80 (s, 2H), 7,83 (s, 1H).
MS (tennorozpylanie): M/Z [M+NH4] 538,8;
CisHsBrsChFsŃs+NHł obliczono 538,81.
Przykład F19(ilustracyjny)
4-Acetylo-5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
Do roztworu 5-amino-3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etynylopirazolu (0,345 g) w acetonitrylu (5 ml) dodano kwasu p-toluenosulfonowego (0,5 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie wlano ją do wody (100 ml) i eteru (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (50 ml), solanką (50 ml), wysuszono (NaaSO^ i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnową na żelu krzemionkowym (40 g) z elucją dichlorometanem:heksanem (10:1). Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci krystalicznej substancji stałej o t.t. = 200-201 °C.
*H NMR (CDCI3) δ: 2,65 (s, 3H), 5,83 (br. s, 2H), 7,82 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 380,4;
C13H7CI2F3N4O+NH4 obliczono 380,03.
Przykład F20(ilustracyjny)
4-Acetylo-3 -cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
Do roztworu 4-acetylo-5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazolu (0,4 g) w tetrahydrofuranie (2 ml) wkroplono azotynu t-butylu (0,0262 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (1 g) z elucją tetrahydrofuranem i otrzymano związek tytułowy w postaci białą substanąi stałą o Lt = 166-168°C.
'HNMR (CDCI3) δ: 2,67 (s, 3H), 7,8 (s, 2H), 8,12 (s, 1H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 365,0;
C13H6CI2F3N3O+NH4 obliczono 365,02.
Przykład F21
3-Cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(l -metyło-2,2-dibromoetenylo)pirazol
Roztwór trifenylofosfiny (0,94 g) i tetrabromku węgla (0,6 g) w bezwodnym dichlorometanie mieszano w0°C przez 5 minut i dodano 4-acetyIo-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazolu (0,25 g), a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin, a potem ją odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem. Odpowiednie frakcje połączono, odparowano, i otrzymano związek tytułowy w postaci bladoróżową substancji stałą o Łt. = 119-122°C.
’H NMR (CDCI3) δ: 2,35 (s, 3H), 7,79 (s + s, 1H + 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+ŃH4] 518,7;
Ci4H6Br2C12F3N3+NH4 obliczono 518,86.
Przykład F22
3-Cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(l-metylo-2,2-difluoroetenylo)pirazol
W bombie ze stali nierdzewną umieszczono 4-acetylo-3-cyjano-l-(2,6-dichIoro-4-trifluorometylofenylo)pirazol (0,5 g), trifenylofosfinę (1,884 g), dibromodifluorometan (0,33 ml) i dichlorometan (50 ml) i całość mieszano i ogrzewano w 90°C przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem. Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o t.t. = 66-68°C.
’H NMR (CDCI3) δ: 2,15 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,8 (s, 2H).
185 765
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 398,9;
C14H6CI2F5N3+NH4 obliczono 399,02.
Przykład F23 (ilustracyjny)
5-Chloro-3-cxjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodopirazolu (Ig) w acetonitrylu (15 ml) wkroplono wO°C chlorek nitrozyiu (2,7 ml około IM roztworu, w dichlorometanie). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją heksanem:toluenem (2:1), a następnie toluenem. Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci bladopomarańczowej substancji stałej o tt = 115,7-116,3°C.
‘H NMR (CDCI3) δ: 7,8 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 466,0;
C11H2CI3F3IN3+H obliczono 465,84.
Przykład F24
5-Chloro-3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etenyIopirazole
W trakcie mieszania do roztworu 5-chloro-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-triiluorometylofenylo)-4-jodopirazolu (6 g) w dimetyloformamidzie (75 ml) w temperaturze pokojowej dodano tetrakis(trifenylofosfrna)palladu(0) (0,448 g). Po 5 minutach wkroplono winylotri-n-butylocynę (11,3 ml) i mieszaninę ogrzewano w 70°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość rozdzielono między eter i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją heksanem, a następnie heksanem:dichlorometanem (2:1). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, a następnie po rekrystalizacji z heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o t.t = 69,8-70,4°C.
*H NMR (CDCI3) δ: 5,61 (d, IH), 6,2 (d, IH), 6,56 (dd, IH), 7,8 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 383,1;
C13H5CI3F3N3+NH4 obliczono 382,98.
Przykład F25 (ilustracyjny)
5-Chloro-3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-formylopirazol
Do roztworu 5-chloro-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifhiorometylofenylo)-4-etenylopirazolu (0,6352 g) w acetonie (18 ml) dodano wody (2 ml), tetratlenku osmu (0,57 ml 2,5% roztworu w t-butanolu) i metanadjodanu sodowego (0,749 g). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę dodano jeszcze metanadjodanu sodowego (0,749 g) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość poddano działaniu octanu etylu (20 ml) i wodnego roztworu wodorowęglanu potasowego (3 ml). Po mieszaniu przez 20 minut, warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty octanu etylu przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu potasowego, a potem solanką wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elugą heksanem:dichlorometanem (2:1). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, a następnie po rekrystalizacji z heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci białej substangi stałej o t.t = 145,2-145,9°C.
Ή NMR (CDCI3) δ: 7,84 (s, 2H), 10,04 (s, IH).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 385,3;
Ci2H3Cł3F3N3O+NH4 obliczono 384,96.
Przykład F26
5-Chloro-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(2,2-dibromoetenylo)pirazol
W atmosferze bezwodnego azotu i w trakcie mieszania do roztworu trifenylofosfiny (0,709 g) w bezwodnym dichlorometanie (2 ml) dodano w 0°C tetrabromku węgla (0,358 g) w bezwodnym dichlorometanie (2 ml), a następnie 5-chloro-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifiuorometylofenylo)-4-formyiopirazolu (0,2 g) w bezwodnym dichlorometanie (3 ml). Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez noc. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą Warstwę wodną dwukrotnie wyekstrahowa
185 765 no dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką wysuszono (Na^SO^ i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją heksanem:dichlorometanem (1:1). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, a następnie po rekrystalizacji z heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o t.t. = 119,1-119,5°C.
’HNMR (CDC13) 5: 7,24 (s, 1H), 7,81 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 538,8;
obliczono 538,81.
Przykład F27
5-Chloro-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenyIo)-4-etynylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-chloro-3-cyjano-4-(2t2-dibromoetenylo)-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazolu (2,12 g) w sulfotlenku dimetylu (8 ml) wkroplono w 15°C roztwór l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (1,21 ml) w sulfotlenku dimetylu (7,9 ml). Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną zobojętniono z użyciem 0,5N roztworu kwasu solnego i rozdzielono ją między wodę i dichlorometan. Warstwę wodną trzykrotnie wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Warstwę wodną trzykrotnie wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją heksanem:dichlorometanem (1:1). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, a następnie po rekrystalizacji z heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci jasnoróżowej substancji stałej o t.t. = 109,1-109,9°C.
’H NMR (CDCI3) δ: 3,54 (s, 1H), 7,8 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 380,7;
C13H3CI3F3N3+NH4 obliczono 380,97.
Przykład F28
4-Bromoetynylo-5-chloro-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-chloro-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etynylopirazolu (0,499 g) w acetonie (5 ml) dodano N-bromosukcynoimidu (0,244 g), a następnie azotanu srebrowego (0,023 g) i mieszanie kontynuowano jeszcze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha. Pozostałość rozdzielono między eter i wodę. Warstwę wodną oddzielono i wyekstrahowano eterem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem:heksanem (1:1). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, a następnie po rekrystalizacji z heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o t.L = 152,9-153,4°C.
’H NMR (CDCI3) δ: 7,80 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 459,0;
Ci3H2BrC13F3N3+NH4 obliczono 458,88.
Przykład F29
4-(2-Bromo-( 1,2-dichloroetenylo)-5-chloro-3 -cyj ano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol
W trakcie mieszania do ochłodzonego do -78°C roztworu 4-bromoetynylo-5-chloro-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo) pirazolu (0,42 g) w dichlorometanie (10 ml) dodano roztworu chloru (0,134 g) w dichlorometanie (5 ml). Mieszanie kontynuowano w-78°C przez 2 godziny, a następnie pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej. Mieszaninę następnie mieszano przez noc, a potem odparowano ją do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem:heksanem (1:1). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, a następnie po rekrystalizacji z heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o t.t. = 91,1-91,9°C.
!H NMR (CDCI3) δ: 7,80 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 528,9;
Ci3H2BrC15F3N3+NH4 obliczono 528,81.
185 765
Przykład F30
3-Cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo-4-(l-metyloeten-l-ylo)pirazol
W atmosferze azotu do ochłodzonego do -40°C roztworu 4-acetylo-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometyIofenylo)pirazolu (0,75 g) w tetrahydrofuranie (5 ml) dodano μ-chloro-p-metyleno-[bis(cyklopentadienylo)tytan]dimetyloglinu (5,18 ml 0,5M roztworu w toluenie) i mieszaninę mieszano przez 15 minut, a następnie pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej wkraplono 0,lM wodny roztwór siarczanu sodowego do chwili zakończenia wydzielania się gazu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem (50 ml), przemyto wodnym roztworem siarczanu sodowego, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem:heksanem (1:1). Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci brunatnej substancji stałej o tt = 63-64°C.
lH NMR (CDC13) δ: 2,63 (s, 3H), 5,19 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,87 (s, 2H).
MS (tennorozpylanie): M/Z [M+NH4] 363,0;
C14H8CI2F3N3+NH4 obliczono 363,04.
Przykład F31
3-Cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenyło)-4-(2-metyloprop-l-enylo)pirazol
Jodek izopropylotrifenyiofosfoniowy (0,97 g) w bezwodnym eterze (10 ml) w temperaturze pokojowej poddano działaniu n-butylolitu (0,9 ml 2,5M roztworu w heksanach). Do uzyskanego ciemnoczerwonego roztworu dodano 3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-formylopirazolu (0,6 g) w eterze (20 ml) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Ten roztwór przemyto wodą (20 ml) i warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem. Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci bladobrunatnej substancji stałej o t.t. = 72-74°C.
‘H NMR (CDCI3) δ: 1,9 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 6,17 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,77 (s, 2H).
MS (tennorozpylanie): M/Z [M+NHł] 360,2;
CisHioChFsNs+NHł obliczono 360,03.
Przykład G1 (ilustracyjny)
5-Amino-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodo-3 -trifluorometylopirazoł
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-trifluorometylopirazolu (0,182 g) w acetonitrylu (3 ml) w temperaturze pokojowej dodano N-jodosukcynoimidu (0,113 g). Po 20 minutach mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, a pozostałość roztworzono w dichlorometanie (20 ml). Po przemyciu wodą (2 x 20 ml), solanką (20 ml) i wysuszeniu (MgSO4), roztwór odparowano. Pozostałość roztarto z heksanem, supematant odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci szarawej substangi stałej o 1.1. = 126°C.
NMR (CDCI3) δ: 3,9 (br. s, 2H), 7,80 (s, 2H).
MS (tennorozpylanie): M/Z [M+H] 490,2;
Cn^CLFcINs+H obliczono 489,88.
P r z y k ł a d G2 (ilustracyjny) l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodo-3-trifluorometylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodo-3-trifluorometylopirazolu (3,3 g) w tetrahydrofuranie (25 ml) wkroplono w 65°C w ciągu 30 minut roztwór azotynu t-butylu (4,22 g) w tetrahydrofuranie (5 ml) i ogrzewanie kontynuowano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano do oleju, który zestalił się po odstawieniu. Po krystalizagi z propan-2-olu otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej o 1.1. = 109-112°C ’H NMR (CDCI3) δ: 7,7 (s, 1H), 7,77 (s, 2H).
Analiza elementarna: C 27,87, H0,69, N6,15%;
Ci iHłChFelNs obliczono: C 27,82, H0,64, N5,90%.
185 765
Przykład G3 l-(2,6-Dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etenylo-3-trifluorometylopirazol
Roztwór l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodo-3-trifluorometylopirazolu (1 g) w dimetyloformamidzie (5 ml), winylotri-n-butylocyny (2 ml) i tetrakis(trifenylofosfina)palladu(O) (0,1 g) mieszano w 75°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a następnie rozdzielono ją między wodę i eter. Warstwę organiczną oddzielono, pięciokrotnie przemyto wodą, wysuszono (NajSCU) i odparowano. Pozostałość poddano krystalizacji z heksanu i jeszcze oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją eterem. Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano żółtą substancję stałą, którą dalą oczyszczono drogą wysokosprawnej chromatografii z odwróconymi fazami na żelu krzemionkowym C18 z elugą acetonitrylem:metanolem:wodą (40:10:50). Odpowiednie frakcje połączono, odparowano, a następnie po rekrystalizagi z propan-2-olu otrzymano związek tytułowy w postaci jasnoźółtęj substancji stałej o tt. = 95-98°C.
’H NMR (CDC13) 5: 5,39 (d, IH), 5,65 (d, IH), 6,69 (dd, IH), 7,8 (s, IH), 7,81 (s, 2H).
MS (tennorozpylanie): M/Z [M+NH4] 391,9;
Ci3H6C12F6N2+NH4 obliczono 392,02.
Przykład G4
5-Amino-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-trifluorometylo-4-trimetylosililoetynylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenyio)-4-jodo-3-trifluoroinetylopirazolu (28 g) w trietyloaminie (120 ml) i dimetyloformamidzie (24 ml) dodano w temperaturze pokojową trimetylosililoacetylenu (12 ml), jodku miedziawego (0,6 g) i chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II) (1,2 g). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, a następnie pozostawiono ją w temperaturze pokojowej na noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (500 ml), eterem (500 ml) i przesączono. Przesącze zawierające warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (Mg2SO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano surowy produkt w postaci oleju, który oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanetn:heksanem (1:1). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, a następnie po rekrystalizacji z heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci płowożółtej substancji stałej o tt. = 120-123°C.
’H NMR (CDC13) δ: 0,28 (s, 9H), 4,12 (br. s, 2H), 7,75 (s, 2H).
MS (tennorozpylanie): M/Z [M+H] 459,9;
Ci6Hi3Cl2F6N2Si+NH4 obliczono 460,02.
Przykład G5 l-(2,6-Dichloro-4-trifiuorometylofenylo)-3-trifluorometylo-4-trimetylosililoetynyiopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-trifluorometylo-4-trimetylosililoetynylopirazolu (6,39 g) w tetrahydrofuranie (50 ml) wkroplono w 65°Ć w ciągu 1 godziny azotyn t-butylu (7,15 g) w tetrahydrofuranie (10 ml). Ogrzewanie kontynuowano przez 2 godziny, a następnie mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc. Po odparowaniu, pozostałość roztworzono w heksanie i zdekantowano znad nierozpuszczoną substancji. Ten roztwór odparowano, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem:heksanem (1:1). Odpowiednie frakcje połączono, odparowano, a następnie po rekrystalizagi z heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtej substangi stałą o t.t = 105-108°C.
‘H NMR (CDC13) δ: 0,28 (s, 9H), 7,74 (s, IH), 7,75 (s, 2H).
MS (tennorozpylanie): M/Z [M+NH4] 461,8;
Ci6Hi2C12F6N2Si+NH4 obliczono 462,04.
Przykład G6 l-(2,6-Dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etynylo-3-trifluorometylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-trifIuorometylo-4-trimetylosililoetynylopirazolu (4,6 g) w metanolu (75 ml) dodano węglanu potasowego (2,5 g). Po 3 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną zatężono, a następnie rozdzielono ją między eter (250 ml) i wodę (250 ml). Warstwę organiczną od
185 765 dzielono, przemyto solanką wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano olej, który poddano krystalizacji z heksanu i otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtęj substancji stałej o LL = 95-98°C.
lH NMR (CDC13) δ: 3,27 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,79 (s, 1H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+NH4] 390,2;
C13H4CI2F6N2+NH4 obliczono 390,0.
Przykład G7
4-Bromoetynylo-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3 -trifluorometylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenyio)-4-etynylo-3-trifluorometylopirazolu (3,1 g) w acetonie (25 ml) dodano N-bromosukcynoimidu (1,4 g) i azotanu srebrowego (0,14 g) i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość rozdzielono między eter i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (10 g) z elucją heksanem, a następnie dichlorometanem:heksanem (1:1). Odpowiednie frakcje połączono, odparowano, a następnie po krystalizagi z heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałg o t.t = 92-94°C.
łH NMR (CDCI3) δ: 7,77 (s, 1H), 7,78 (s, 2H).
MS (tennorozpylanie): M/Z [M+NH4] 468,6;
Ci3H3BrC12F6N2+NH4 obliczono 468,91.
Przykład G8
4-(2-Bromo-( 1,2-dichloroetenylo)-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-trifluorometylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 4-bromoetynylo-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-trifluorometylopirazolu (0,45 g) w dichlorometanie (10 ml) wkroplono w-78°C roztwór chloru (0,142 g) w dichlorometanie (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 2 godziny, a następnie pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu nocy. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (10 g) zelugą heksanem, a następnie dichlorometanermheksanem (1:1). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, a następnie po krystalizagi z heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci jasnożółtej substangi stałg o ŁL = 57-59°C.
'Η NMR (CDCI3) δ: 7,77 (s, 1H), 7,79 (s, 2H).
Analiza elementarna:
stwierdzono: C 30,14, H 0,55, N 6,67%;
Ci3H3BrC14F6N2 obliczono: C 29,86, H0,58, N5,36%.'
Przykład G9(ilustracyjny) l-(2,6-Dichloro-4-trifluorometyiofcnylo)-3,5-dimetylo-4-jodopirazoł
W trakcie mieszania do roztworu l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3,5-dimetyiopirazolu (0,218 g) w acetonitrylu (3 ml) w temperaturze pokojowg wkroplono roztwór N-jodosukcynoimidu (0,158 g) w acetonitrylu (2 ml). Po 27 godzinach mieszaninę odparowano do sucha i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnową na żelu krzemionkowym (5 g) z elucją dichlorometanem. Odpowiednie frakge połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego oleju.
‘H NMR (CDCI3) δ: 2,11 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 7,73 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 435,0;
C12H8CI2F3IN2+H obliczono 434,91.
Przykład G10 l-(2,6-Dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3,5-dimetylo-4-etenylopirazol
Roztwór l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3,5-dimetylo-4-jodopirazolu (1 g) w dimetyloformamidzie (10 ml), winylotri-n-butylocyny (2 ml) i tetrakis(trifenylofosfina)-palladu(0) (0,1 g) mieszano w 75°C przez 2 godziny, a następnie pozostawiono w temperaturze pokojowg na noc. Mieszaninę ponownie ogrzewano w 75°C przez 2 godziny, a następnie dodano winylotri-n-butylocyny (2 ml) i mieszaninę ogrzewano w 75°C przez 2 godziny. Dodano tetrakis(trifenyIofosfina)palladu(0) (0,1 g) i ogrzewanie kontynuowano jeszcze przez 2 godziny.
185 765
Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość rozdzielono między wodę i dichlorometan. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto dwukrotnie wodą a potem solanką wysuszono (NajSO^ i odparowano. Pozostałość zaadsorbowano na żelu krzemionkowym (20 g) i oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (150 g) zelucją heksanem, a następnie heksanem z wzrastającymi ilościami dichlorometanu i w końcu dichlorometanem. Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego oleju.
‘H NMR (CDC13) δ: 2,11 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 5,23 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 7,71 (s,2H).
MS (termorozpylanie) : M/Z [M+H] 335,1;
CmHiAWNH* obliczono 335,03.
Przykład Gil (ilustracyjny)
5-Amino-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodo-3-metylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-metylopirazolu (9 g) w acetonitrylu (200 ml) w temperaturze pokojową dodano N-jodosukcynoimidu (5,5 g). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, a następnie pozostawiono ją w temperaturze pokojowej na noc. Mieszaninę odparowano i pozostałość roztarto z gorącym heksanem. Otrzymany osad po ochłodzeniu odsączono, wysuszono i otrzymano związek tytułowy w postaci szarawej substancji stałej o tt = 116-118°C.
NMR (CDC13) δ: 2,24 (s, 3H), 3,68 (br. s, 2H), 7,74 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 435,8;
CnH7Cl2F3IN3+H obliczono 435,91.
Przykład G12(ilustracyjny) l-(2,6-Dichloro-4-trifluorometyłofenylo)-4-jodo-3-metylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodo-3-metylopirazolu (2,85 g) w tetrahydrofuranie (35 ml) wkroplono w 0°C azotynu t-butylu (2,33 ml). Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej, a następnie ogrzewano ją w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnową’ na żelu krzemionkowym z eluąą dichlorometanem:heksanem (1:1). Odpowiednie frakąe połączono, odparowano i otrzymano żółty olej, który jeszcze oczyszczono drogą chromatografii kolumnową na żelu krzemionkowym zelucją dichlorometanem:heksanem (1:2). Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o Lt. = 118,5-119,4°C.
]HNMR (CDC13) δ: 2,18 (s, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,7 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 420,5;
ChHćCMWz+H obliczono 419,89.
Przykład G13 ]-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etenylo-3-metylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu lĄ2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodo-3-metylopirazolu (2,06 g) w dimetyloformamidzie (25 ml) dodano tetrakis(trifenylofosfma)palladu(0) (0,1 g) i winylotri-n-butylocyny (2 ml). Mieszaninę ogrzewano w70°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a następnie rozdzielono między wodę i eter. Warstwę wodną oddzielono i dwukrotnie wyekstrahowano eterem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką wysuszono (Na^SCU) odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluąą heksanemieterem (9:1). Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano żółtą substanąę stałą którą jeszcze oczyszczono drogą wysokosprawnęj chromatografii z odwróconymi fazami na żelu krzemionkowym C18 z elucją acetonitrylem:metanolem:wodą (40:10:50). Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałą' o Lt. = 68,1-68,7°C.
*H NMR (CDC13) δ: 2,44 (s, 3H), 5,24 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,74 (s, 2H).
185 765
MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 321,1;
C13H9CI2F3N2+H obliczono 321,02.
Przykład G14
5-Amino-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-metylo-4-trimetylosililoetynylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodo-3-metylopirazolu (9,1 g) w trietyloaminie (45 ml) i dimetyloformamidzie (9 ml) dodano w temperaturze pokojowej trimetylosililoacetylenu (4,5 ml), jodku miedziawego (0,225 g) i chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II) (0,45 g). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godzin, a następnie pozostawiono ją w temperaturze pokojowej na noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano i otrzymano surowy produkt w postaci oleju, który oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem:heksanem (1:1). Odpowiednie frakcje połączono, odparowano, a następnie po rekrystalizacji z heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci płowożółtęj substancji stałej o tt. = 121-123°C.
’H NMR (CDCI3) 5:0,28 (s, 9H), 2,3 (s, 3H), 3,92 (br. s, 2H), 7,82 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 406,0;
CićHjóCLFjNsSi+H obliczono 406,05.
Przykład G15
-(2,6-Dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3 -metylo-4-trimetylosililoetynylopirazoI
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-metyio-4-trimetylosililoetynylopirazolu (1,3 g) w tetrahydrofirranie (15 ml) wkroplono w65°C azotynu t-butylu (1,65 g) w tetrahydrofirranie (5 ml) w ciągu 15 minut i ogrzewanie kontynuowano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc, a następnie odparowano i otrzymano surowy produkt w postaci żywicy, którą oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem:heksanem (1:1). Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtej substancji stałej o t.t = 76-78°C.
Ή NMR (CDCI3) δ: 0,28 (s, 9H), 2,43 (s, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,72 (s, 2H).
MS (teimorozpylanie): M/Z [M+H] 391,0;
Ci6Hi5C12F3N2Si+H obliczono 391,04.
Przykład G16 l-(2,6-dichloro-4-trifluorometyIofenylo)-4-etynylo-3-metylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-metylo-4-trimetylosililoetynylopirazolu (0,82 g) w metanolu (15 ml) dodano węglanu potasowego (0,75 g). Po 3 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do wody (100 ml) i wyekstrahowano eterem (2 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci jasnobeżowej żywicy.
’H NMR (CDCI3) δ: 2,45 (s, 3H), 3,21 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,81 (s, 2H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 319,0;
C13H7CI2F3N2+H obliczono 319,0.
Przykład G17
4-Bromoetynylo-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo-3-metylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu l-(2,6-dichloro-4-trifluorometyłofenylo)-4-etynylo-3-metylopirazolu (0,53 g) w acetonie (5 ml) dodano N-bromosukcynoimidu (0,295 g) i azotanu srebrowego (0,028 g) i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość roztworzono w eterze i przemyto wodą, Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (10 g) z elugą heksanem, a następnie dichlorometanemrheksanem (1:1). Odpowiednie frakcje połączono, odparowano, a następnie po krystalizacji z heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci bardzo bladożółtg substancji stałg o tt = 86-89°C.
[H NMR (CDCI3) δ: 2,42 (s, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,81 (s, 2H).
185 765
Analiza elementarna:
stwierdzono: C 39,20, H 1,52, N6,94%;
Ci3H6BrCUF3N2 obliczono: C 39,23, H 1,52, N7,04%.
Przykład G18 (ilustracyjny)
5-Amino-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-fenylopirazol
Roztwór 2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylohydrazyny (0,245 g) w etanolu (2 ml) dodano do benzoiloacetonitrylu (0,145 g) w etanolu (8 ml) i ten roztwór ogrzewano w 80°C przez 6 godzin. Dodano lodowatego kwasu octowego (1 ml) i mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 4 godziny, a następnie w 90°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (10 g) z elucją dichlorometanem. Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i pozostałość poddano dalszemu oczyszczaniu drogą wysokosprawnęj cieczowej chromatografii z odwróconymi fazami na żelu krzemionkowym Cl8 z elucją metanolem:acetonitrylem:wodą (1:5:4). Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałą o t.t. = 141,5-142,5°C.
*H NMR (CDC13) δ: 3,60 (br. s, 2H), 6,08 (s, 1H), 7,3-7,45 (m, 3H), 7,80 (s, 2H), 7,87,85 (m, 2H).
MS (tennorozpylanie): M/Z [M+H] 372,1;
Ci6HioCl2F3N2+H obliczono 372,03.
Przykład G19 (ilustracyjny)
5-Amino-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodo-3-fenylopirazol
Mieszany roztwór 5-amino-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-fenylopirazolu (0,12 g) i N-jodosukcynimidu (0,08 g) w acetonitrylu (5 ml) pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc. Mieszaninę odparowano do sucha i pozostałość rozdzielono między dichlorometan (15 ml) i wodę (10 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (2 x 20 ml), solanką (15 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto z heksanem i otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej o t.t. = 162-164°C.
‘H NMR (CDC13) δ: 3,8 (br. s, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,78 (s, 2H), 7,95 (m, 2H).
MS (tennorozpylanie): M/Z [M+H] 498,1;
Ci6H9C12F3IN3+H obliczono 497,93.
Przykład G20 (ilustracyjny)
-(2,6-Dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodo-3 -fenylopirazol
W trakcie mieszania do roztworu 5-amino-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodo-3-fenylopirazolu (2,5 g) w tetrahydrofuranie (50 ml) w 65°C wkroplono azotyn t-butylu (3 g) w tetrahydrofuranie (20 ml) w ciągu 30 minut i ogrzewanie kontynuowano przez 3 godziny, a następnie całość pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano do oleju, który oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem. Odpowiednie frakcje połączono, odparowano, a następnie poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją heksanem, a następnie heksanem zawierającym 5% octanu etylu i w końcu heksanem zawierającym 10% octanu etylu. Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci kremowej substancji stałej o Lt. = 88-89°C.
‘Η NMR (CDC13) δ: 7,45 (m, 3H), 7,7 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,95 (m, 2H).
MS (tennorozpylanie): M/Z [M+H] 482,8;
Ci6H8Cl2F3IN2+H obliczono 482,91.
Przykład G21
-(2,6-Dichloro-4-trifluorometylofenylo-4-etenylo-3 -fenylopirazol
Do roztworu l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-jodo-3-fenylopirazolu (1 g) w dimetyloformamidzie (12 ml) dodano tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (0,07 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut Dodano winylotri-n-butylocyny (1,8 ml) i mieszaninę ogrzewano w 70°C przez 6 godzin, a następnie pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a następnie rozdzielono między wodę (50 ml) i dichlorometan (50 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemion
185 765 kowym z elucją heksanem zawierającym zwiększające ilości octanu etylu. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, a pozostałość poddano dalszemu oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją heksanem zawierającym eter. Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego oleju.
Ή NMR (CDC13) δ: 5,25 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,75 (m, 5H).
MS (termorozpylanie): M/Z [M+H] 383,3;
C18HI1C12F3N2+H obliczono 383,03.
Przepisy
Przepis 1: 5-Amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol zastosowany w przykładzie Al wytworzono sposobem opisanym w EP-29511Ί.
Przepis 2: 5-Amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro^l-trifluorometoksyfenylo)pirazol zastosowany w przykładzie Dl wytworzono sposobem opisanym w EP-295117.
Przepis 3: 5-Amino-3-cyjano-l-(2,6-dicMoro-4-trifłuorometyiosulfenylofenylo)pirazol zastosowany w przykładzie D7 wytworzono drogą adaptacji sposobu opisanego w powyższym przepisie 2.
Przepis 4: 5-Amino-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-(pentafluorotio)fenylo)pirazol zastosowany w przykładzie Dli wytworzono sposobem opisanym w WO 93/06089.
Przepis 5: 5-Amino-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-trifluorometyIopirazol zastosowany w przykładzie G1 wytworzono sposobem opisanym w WO 87/03781.
Przepis 6: l-(2,6-Dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3,5-dimetylopirazol zastosowany w przykładzie G9 wytworzono sposobem opisanym w Can. J. Chem., 1979, 57, 904.
Przepis 7: 5-Amino-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-metylopirazol zastosowany w przykładzie Gil wytworzono drogą adaptacji sposobu opisanego w DE 4414333 dla wytwarzania 5-amino-l -[(-3-chloro-5-trifluorometylo)-2-pirydylo]-3-metylopirazolu.
Wynik testu biologicznego
Stwierdzono, że związek z przykładu A3 powodował 100% śmiertelności przy dawce 0,005 -100 pg/muchęprzy użyciu wcześniej opisanej metody testowej.
185 765
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (40)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne pirazolu o ogólnym wzorze I
    w którym R1 oznacza CN, Cj-Có-alkoksykarbonyl lub Cj-Ce-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca;
    R2 oznacza grupę o wzorze Π, ΙΠ lub IV,
    gdzie R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, tri(Ci-C6-alkilo)silil, Cj-C^-alkil ewentualnie podstawiony OH lub Cj-Ce-alkoksyicm, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, fenyl lub tienyl, a
    R8, RM R10 niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom chlorowca;
    R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, NH2, NH(Ci-C6-alkanoil), NH(Ci-Cń-alkoksykarbonyl), N(Ci-C6-alkoksykarbonyl)2, N(Ci-C6-alldl)2, N-pirolil lub S(Ci-C6-alkil);
    R4 i R6 oznaczają atomy chlorowca;
    R5 oznacza CF3, OCF3 lub SF5;
    albo ich sole dopuszczalne w weterynarii lub rolnictwie.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym
    R2 oznacza grupę o wzorze HĘ w którym R8, R9 i Rł0 oznaczają atomy wodoru;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym dwa z podstawników R8, R9 i Rro oznaczają atomy chlorowca, a trzeci podstawnik oznacza atom wodoru, albo grupę o wzorze ΠΊ, w którym R8, R9 i R10 niezależnie oznaczają atom fluoru, chloru, bromu lub jodu;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 oznacza atom wodoru, a R9 i R10 oznaczają atomy chlorowca;
    albo grupę o wzorze IV.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza CN, CO2C2H5, CH3, CF3 lub CO2CH3.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym
    R2 oznacza grupę o wzorze Π, w którym R7 oznacza trimetylosilil, atom wodoru, CH3, izopropyl, CO2CH3, fenyl, tien-2-yl, atom bromu, atom chloru lub CF3;
    albo grupę o wzorze ΠΙ, w którym R8, R9 i R10 oznaczają atomy wodom;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8, R9 i R10 oznaczają atomy chloru;
    185 765 albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 i R9 oznaczają atomy bromu, a Ri0 oznacza atom wodoru;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 i Ri0 oznaczają atomy bromu, a R9 oznacza atom wodoru; „ albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R i R oznaczają atomy chloru, a R oznacza atom bromu;
    R Q 10 albo grapę o wzorze ΙΠ, w którym R i R oznaczają atomy chloru, a R oznacza atom bromu;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 oznacza atom wodoru, a R10 i R9 oznaczają atomy bromu;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 oznacza atom wodoru, a R10 i R9 oznaczają atomy chloru;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 oznacza atom wodoru, a Rł0 i R9 oznaczają atomy fluoru;
    7 O Λ 1 Λ albo grupę o wzorze Ul, w którym R oznacza atom bromu, R oznacza atom bromu, a R oznacza atom chloru;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 oznacza atom bromu, R10 oznacza atom bromu, a R9 oznacza atom chloru;
    albo grupę o wzorze 1H, w którym każdy z R8, R9 i R10 oznacza atom bromu;
    albo grupę o wzorze IV.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupę aminową N-pirolil, N(CH3)2, NH(COz(t-butyl)), N(C02(t-butyl)h, NHCOCH3, atom bromu, atom chloru lub SCH3.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym R4 i R6 oznaczają atomy chloru.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, którym jest 3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etyny!opirazol.
  8. 8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolu o ogólnym wzorze I
    w którym R1 oznacza CN, Ci-Ce-alkoksykarbonyl lub Ci-Cg-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca;
    R2 oznacza grupę o wzorze U, ΠΙ lub IV,
    gdzie R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowcą tri(C]-Có-alkilo)silil, Ci-Có-alkil ewentualnienodstawiony OH lub CpCó-alkoksylem, Ci-C6-alkoksykarbonyl, fenyl lub tienyl, a
    R8, R^i R10 niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom chlorowcą
    R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowcą NH2, NH(Ci-C6-alkanoil), NH(Ci-Cg-alkoksykarbonyl), N(Ci-C6-alkoksykarbonyl)2, N(Cj-Cg-alkil)2, N-pirolil lub S(C]-C6-aIkil);
    R4 i R6 oznaczają atomy chlorowca;
    R5 oznacza CF3, OCF3 lub SF5;
    185 765 lub ich soli, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, związek o wzorze V:
    w którym R1 i R3 - R6 mają wyżej podane znaczenie, a R2A oznacza atom jodu, atom bromu lub ugrupowanie trifluorometyiosulfonianu, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HC^CR7, w którym R7 ma wyżej podane znaczenie, albo z odpowiednim związkiem alkinylomiedzianowym wytworzonym ze związku o wzorze HC^CR7, w którym R7 ma wyżej podane znaczenie, przy czym reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym i w obecności katalizatora palladowego; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze ΙΠ, związek o wzorze V, w którym R2A oznacza atom jodu, poddaje się reakcji z związkiem winylowym, korzystnie ze związkiem winylo(trialkilo)cynowym, przy czym reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym i w obecności katalizatora palladowego, po czym otrzymany związek ewentualnie poddaje się chlorowcowaniu; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze IV, związek o wzorze V, w którym RM oznacza atom wodoru, poddaje się reakgi z cykloheksanonem, przy czym reakcję prowadzi się w obecności kwasu organicznego, korzystnie kwasu octowego; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R1 oznacza Ci-Cć-alkoksykarbonyl, inny związek o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę cyjanową poddaje się działaniu zasady w obecności alkoholu, korzystnie Cj-Ce-alkanolu; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R3 oznacza atom chlorowca, inny związek o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową poddaje się działaniu azotynu Cj-Cń-alkilu, korzystnie azotynu n-butylu, i związku dostarczającego chlorowcą korzystnie bromoformu, w rozpuszczalniku organicznym; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, związek o wzorze V, w którym R2A oznacza atom jodu, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R7-O=C-Sn, przy czym reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, w obecności katalizatora palladowego; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, związek o wzorze V, w którym R2A oznacza atom jodu, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HOC-R7 w obecności butylolitu, chlorku cynku i związku palladu, korzystnie w obecności zasady i w rozpuszczalniku organicznym; lub po czym ewentualnie przeprowadza się związek o wzorze I w jego sól dopuszczalną w rolnictwie lub weterynarii.
  9. 9. Środek pasoźytobójczy do stosowania w weterynarii lub w rolnictwie zawierający substancję czynną w mieszaninie z kompatybilnym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną pirazolu o wzorze I zdefiniowaną jak w zastrz. 1 lub jej sól.
  10. 10. Pochodna pirazolu o wzorze I zdefiniowana w zastrz. 1 lub jej sól do zwalczania pasożytów w miejscu ich występowania.
  11. 11. Pochodna pirazolu lub jej sól według zastrz. 10, do zwalczania pasożytów na skórze lub sierści zwierzęcia.
    185 765
  12. 12. Pochodna pirazolu lub jej sól według zastrz. 10, do zwalczania pasożytów na roślinach lub nasionach.
  13. 13. Nowe pochodne pirazolu o ogólnym wzorze I
    R3
    R6
    I w którym R1 oznacza CN, Ci-Có-alkoksykarbonyl lub Cj-Cć-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca;
    R2 oznacza grupę o wzorze Π, ΙΠ lub IV,
    gdzie R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, tri(Ci-C6-alkilo)silil, Ci-C^-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca, OH lub Ci-Cć-alkoksylem, Ci-C6-alkoksykarbonyl, fenyl lub tienyl, a
    Rs, R9 i R10 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, lub Cj-C^-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca;
    R3 oznaczą atom wodoru, atom chlorowca, NH2, NH(Ci-C6-alkanoil), NHfCj-Có-alkoksykarbonyl), N(Ci-C6-alkoksykarbonyl)2, N(Ci-C6-alkil)2, N-pirolil lub S(Ci-C6-alkil);
    R4 i R6 oznaczają atomy chlorowca;
    R5 oznacza CF3, OCF3 lub SF5;
    z wyjątkiem przypadku gdy
    R1 oznacza CN, Ci-Có-alkoksykarbonyl lub Cj-Cg-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca;
    R2 oznaczą grupę o wzorze Π, ΠΙ lub IV, gdzie R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, tri(Ci-C6-alkilo)silil, Ci-Ce-alkil ewentualnie podstawiony OH lub Cj-Cg-alkoksylem, Cj-Cg-alkoksykarbonyl, fenyl lub tienyl;
    R8, R9 i R10 niezależnie oznaczająatom wodoru lub atom chlorowca;
    R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, NH2, NH(Ci-C6-alkanoil), NH(Ci-C<j-alkoksykarbonyl), N(Ci-C6-alkoksykarbonyl)2, N(Ci-C6-alkil)2, N-pirolil lub S(Ć]-C6-alkil);
    R4 i R6 oznaczają atomy chlorowca; a
    R5 oznacza CF3, OCF3 lub SF5;
    albo ich sole dopuszczalne w weterynarii lub rolnictwie.
  14. 14. Związek według zastrz. 13, w którym
    R2 oznacza grupę o wzorze ΕΠ, w którym R8, R9 i R10 oznaczają atomy wodoru;
    albo grupę o wzorze HI, w którym dwa z podstawników R8, R9 i Rrc oznaczają atomy chlorowca, a trzeci podstawnik oznacza atom wodoru lub Ci-Có-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca, albo grupę o wzorze HI, w którym R , R i R niezależnie oznaczają atom fluoru, chloru. bromu lub iodu;
    Q albo grupę o wzorze ΠΙ, w którym R oznacza atom wodoru lub Ci-Cg-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca, a R9 i R10 oznaczają atomy chlorowca;
    185 765
    8 *9 albo grupę o wzorze ΠΙ, w którym R oznacza atom wodoru, jeden z podstawników R i R10 oznacza atom chlorowca, a drugi oznacza Cj-Cć-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca;
    albo grupę o wzorze IH, w którym R8 oznacza atom wodoru, jeden z podstawników R' i R10 oznacza atom wodoru, a drugi z nich oznacza Ci-Cg-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca;
    albo grupę o wzorze HI, w którym R8 oznacza atom wodoru, a R9 i R10 niezależnie oznaczają Ci-Cg-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca;
    albo grupę o wzorze HL w którym R8 oznacza Ci-Cg-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca, a R9 i R10 oznaczają atomy wodoru;
    albo grupę o wzorze IV.
  15. 15. Związek według zastrz. 13, w którym R1 oznacza CN, CO2C2H5, CH3, CF3 lub CO2CH3.
  16. 16. Związek według zastrz. 13 albo 14, w którym R2 oznacza grupę o wzorze U, w którym R7 oznacza trimetylosilil, atom wodoru, CH3, izopropyl, CO2CH3, fenyl, tien-2-yl, atom bromu, atom chloru lub CF3;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8, R9 i R10 oznaczają atomy wodoru;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 R9 i R10 oznaczają atomy chloru;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 i R9 oznaczają atomy bromu, a R10 oznacza atom wodoru;
    albo grupę o wzorze ΠΙ, w którym R8 i R10 oznaczają atomy bromu, a R9 oznacza atom wodoru;
    albo grupę o wzorze HI, w którym R8 i R9 oznaczają atomy bromu, a R10 oznacza CH3;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 i R10 oznaczają atomy bromu, a R9 oznacza CH3;
    albo grupę o wzorze HI, w którym R8 i R10 oznaczają atomy chloru, a R9 oznacza atom bromu;
    albo grupę o wzorze HI, w którym R8 i R9 oznaczają atomy chloru, a R10 oznacza atom bromu;
    albo grupę o wzorze HI, w którym R8 oznacza atom wodoru, a R10 i R9 oznaczają atomy bromu;
    albo grupę o wzorze HI, w którym R8 oznacza atom wodoru, a R10 i R9 oznaczają atomy chloru;
    albo grupę o wzorze HI, w którym R8 oznacza atom wodoru, a R10 i R9 oznaczają atomy fluoru;
    albo grupę o wzorze HI, w którym R8 oznacza atom wodoru, R10 oznacza CF3, a R9 oznacza atom chloru;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 oznacza atom wodoru, R9 oznacza CF3, a R10 oznacza atom chloru;
    albo grupę o wzorze HI, w którym R8 oznacza atom wodoru, R10 oznacza CF3, a R9 oznacza atom bromu;
    albo grupę o wzorze HI, w którym R8 oznacza atom wodoru, R9 oznacza CF3, a R10 oznacza atom bromu;
    albo grupę o wzorze ΠΙ, w którym R8 oznacza atom wodoru, R10 oznacza CF3, a R9 oznacza atom fluoru;
    albo grupę o wzorze HI, w którym R oznacza atom wodoru, R oznacza CF3, a R oznacza atom fluoru;
    albo grupę o wzorze IH, w którym R8 i R9 oznaczają atomy bromu, a R10 oznacza CF3;
    albo grupę o wzorze HI, w którym R8 i R10 oznaczają atomy bromu, a R9 oznacza CF3;
    albo grupę o wzorze IH, w którym R8 oznacza atom bromu, R9 oznacza atom bromu, a R10 oznacza atom chloru;
    albo grupę o wzorze HI, w którym R8 oznacza atom bromu, R10 oznacza atom bromu, a R9 oznacza atom chloru;
    albo grupę o wzorze HI, w którym R8 oznacza CH3, a R9 i Rw oznaczają atomy bromu;
    albo grupę o wzorze ΠΙ, w którym Rs oznacza CH3, a R9 i R10 oznaczają atomy fluoru;
    185 765 albo grupę o wzorze HI, w którym R8 oznacza CH3, a R9 i R10 oznaczają atomy wodoru;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 oznacza atom wodoru, a R9 i R1<y oznaczają CH3;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym każdy z R8, R9 i R10 oznacza atom bromu;
    albo grupę o wzorze IV.
  17. 17. Związek według zastrz. 13, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupę aminową, N-pirolil, N(CH3)2, NH(CO2(t-butyl)), N(COĄt-butyl))2, NHCOCH3, atom bromu, atom chloru lub SCH3.
  18. 18. Związek według zastrz. 13, w którym R4 i R6 oznaczają atomy chloru.
  19. 19. Związek według zastrz. 13, którym jest 4-(2,2-dibromoetenylo)-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol.
  20. 20. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolu o wzorze I
    w którym R1 oznacza CN, Cj-Ce-alkoksykarbonyl lub Ci-Cg-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca;
    R2 oznacza grupę o wzorze Π, III lub IV,
    gdzie R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifCj-Cń-alkilojsilil, Cj-Ce-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca, OH lub Ci-Cg-alkoksylem, Ći-Cś-alkoksykarbonyi, fenyl lub tienyl, a
    R8, R9 i R10 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca,· lub Ci-Cg-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca;
    R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, NH?, NH(Ci-Có-alkanoil), NH(Ci-C6-alkoksykarbonyl), N(Ci-C6-alkoksykarbonyl)2, N(Ci-C6-aIkil)2, N-pirolil lub S(Ći-C6~alkil);
    R4 i R6 oznaczają atomy chlorowca;
    R5 oznacza CF3, OCF3 lub SF5;
    lub ich soli, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R3 oznacza atom wodoru, inny związek o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową poddaje się działaniu azotynu CrC6-alkilu, korzystnie azotynu t-butylu, w rozpuszczalniku organicznym; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R3 oznacza S(Ci-C6-alkil), inny związek o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową poddaje się działaniu azotynu Ci-C6-alkilu, korzystnie azotynu n-butylu, i disulfidu di(Ci-C6-alkilu ewentualnie podstawionego jednym lub większą liczbą atomów chlorowca), w rozpuszczalniku organicznym; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze DI, w którym podstawniki R9 — R10 oznaczają atomy chlorowcą związek o wzorze V,
    185 765
    w którym podstawniki R1 i R3 - R6 mają wyżej podane znaczenie, a R2A oznacza grupę o wzorze CÓR8, poddaje się reakcji z tri(alkilo łub arylo) podstawioną fosfiną, korzystnie z trifenylofosfiną, i tetrahalogenkiem węgla;
    po czym ewentualnie przeprowadza się związek o wzorze I w jego sól dopuszczalną w rolnictwie lub weterynarii.
  21. 21. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolu o wzorze I
    w którym Rl oznacza CN, Cj-Cg-alkoksykarbonyl lub Cj-Có-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca;
    R2 oznacza grupę o wzorze Π, ΙΠ lub IV,
    gdzie R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, tri(Ci-C6-alkilo)silil, Cj-Cć-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca, OH lub C]-C6-alkoksylem, Ci-Ce-alkoksykarbonyl, fenyl lub tienyl, a
    R8, R9 iR10 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, lub Ci-Cg-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca;
    R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, NH2, NH(Ci-C6-alkanoil), NH(Ci-Có-alkoksykaibonyl), N(Ci-C6-alkoksykarbonyl)2, NfCi-Cć-alkil^, N-pirolil lub S(Ci-C6-alkil);
    R4 i R6 oznaczają atomy chlorowca;
    R5 oznacza CF3, OCF3 lub SF5;
    z wyjątkiem przypadku gdy
    R1 oznacza CN, Ci-C^-alkoksykarbonyl lub Ci-Có-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca;
    R oznacza grupę o wzorze Π, ΙΠ lub IV, gdzie R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, tri(Ci-C6-alkilo)silil, Cj-C^-alkil ewentualnie podstawiony OH lub Cj-Cg-alkoksylem, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, fenyl lub tienyl;
    185 765
    R8, R9 i R10 niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom chlorowca;
    R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, NH2, NH(Ct-C6-alkanoil), NH(Ci-C6-alkoksykarbonyl), N(Ci-C6-alkoksykarbonyl)2j N(C]-C6-alkil)2, N-pirolil lub S(Ci-C6-alkil);
    Rł i R° oznaczają atomy chlorowca; a
    R5 oznacza CF3, OCF3 lub SF5;
    lub ich soli, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, związek o wzorze V
    w którym R1 i R3 - R6 mają wyżej podane znaczenie, a R2A oznacza atom jodu, atom bromu lub ugrupowanie trifluorometylosulfonianu, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HOCR7, w którym R7 ma wyżej podane znaczenie, albo z odpowiednim związkiem alkinylomiedzianowym wytworzonym ze związku o wzorze HC^CR7, w którym R7 ma wyżej podane znaczenie, przy czym reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym i w obecności katalizatora palladowego; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze ΙΠ, związek o wzorze V, w którym R2A oznacza atom jodu, poddaje się reakcji z związkiem winylowym, korzystnie ze związkiem winylo(trialkilo)cynowym, przy czym reakcję prowadzi się v/ obojętnym rozpuszczalniku organicznym i w obecności katalizatora palladowego, po czym otrzymany związek ewentualnie poddaje się chlorowcowaniu; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze IV, związek o wzorze V, w którym R2A oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z cykloheksanonem, przy czym reakcję prowadzi się w obecności kwasu organicznego, korzystnie kwasu octowego; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R1 oznacza Ci-Cg-alkoksykarbonyl, inny związek o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę cyjanową poddaje się działaniu zasady w obecności alkoholu, korzystnie C[-C6-alkanolu; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R3 oznacza atom chlorowcą inny związek o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową poddaje się działaniu azotynu Ci-Co-alkilu, korzystnie azotynu n-butylą i związku dostarczającego chlorowcą korzystnie bromoformu, w rozpuszczalniku organicznym; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze U, związek o wzorze V, w którym R2A oznacza atom jodą poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R7-CsC-Sn, przy czym reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, w obecności katalizatora palladowego; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznaczą grupę o wzorze Π, związek o wzorze V, w którym R2A oznacza atom jodą poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HOC-R7 w obecności butylolitą chlorku cynku i związku palladu, korzystnie w obecności zasady i w rozpuszczalniku organicznym; lub po czym ewentualnie przeprowadza się związek o wzorze I w jego sól dopuszczalną w rolnictwie lub weterynarii.
    185 765
  22. 22. Środek pasożytobójczy do stosowania w weterynarii lub w rolnictwie zawierający substancję czynną w mieszaninie z kompatybilnym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną pirazolu o wzorze I zdefiniowaną]ak w zastrz. 13 lub jej sól.
  23. 23. Pochodna pirazolu o wzorze I zdefiniowana jak w zastrz. 13 lub jej sól do zwalczania pasożytów w miejscu ich występowania.
  24. 24. Pochodna pirazolu lub jej sól według zastrz. 23, do zwalczania pasożytów na skórze lub sierści zwierzęcia.
  25. 25. Pochodna pirazolu lub jej sól według zastrz. 23, do zwalczania pasożytów na roślinach lub nasionach.
  26. 26. Nowe pochodne pirazolu o ogólnym wzorze I
    w którym R1 oznacza CN, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, Ci-Cg-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca lub fenyl;
    R2 oznacza grupę o wzorze Π, ΠΙ lub IV,
    gdzie R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, tri(Ci-C<5-alkilo)silil, Ci-Cg-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca, OH lub Ci-Cń-alkoksylem, Ći-Có-alkoksykarbonyl, fenyl lub tienyl, a
    R8, R9 i R10 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, fenyl, CN lub Ci-Có-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca;
    R3 oznacza atom wodoru, Ci-Cg-alkil, atom chlorowca, NH2, NH(Ci-C6-alkanoil), NH(Ci-C$-alkoksykarbonyl), N(Ci-C6-alkoksykarbonyl)2, N(Ci-C6-alkil)2, N-pirolil lub S(Ci-C6-alkil);
    R4 i R6 oznaczają atomy chlorowca;
    R5 oznacza Ci-Cg-alkil podstawiony 3 atomami chlorowca, Cj-Cg-alkoksyl podstawiony 3 atomami chlorowca, SO(C]-C6-alkil) podstawiony 3 atomami chlorowca, OCF3 lub SF5;
    z wyjątkiem przypadku gdy
    R1 oznacza CN, Ci-Cć-alkoksykarbonyl lub ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca;
    R2 oznacza grupę o wzorze Π, ΙΠ lub IV, gdzie R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, tri(Ci-C6-alkilo)silil, Ci-Cń-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca, OH lub Ci-Cg-alkoksylem. Ci-Cń-alkoksykarbonyl, fenyl lub tienyl;
    R8, R9 i Rl° niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, lub Ci-Cg-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca;
    R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, NH2, NH(Ci-Có-alkanoil), NH(Ci-Cg-alkoksykarbpnyl), N(Ci-Cć-alkoksykarbonyl)2, N(Ci-C6-alkil)2, N-pirolil lub S(Ci-C6-alkil);
    R4 i R6 oznaczają atomy chlorowca; a
    R5 oznacza CF3, OCF3 lub SF5;
    albo ich sole dopuszczalne w weterynarii lub rolnictwie.
    185 765
  27. 27. Związek według zastrz. 26, w którym
    R2 oznacza grupę o wzorze HI, w którym R8, R9 i R10 oznaczają atomy wodoru;
    albo grupę o wzorze HI, w którym dwa z podstawników R8, R9 i Rro oznaczają atomy chlorowca, a trzeci podstawnik oznacza atom wodoru, grupę cyjanową, fenyl lub Ci-Cć-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca, al bo grupę o wzorze IH, w którym R8, R9 i R10 niezależnie oznaczają atom fluoru, chloru, bromu lub jodu;
    al bo grupę o wzorze IH, w którym R8 oznacza atom wodoru lub Ci-Cg-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca, a R9 i R10 oznaczają atomy chlorowca;
    al bo grupę o wzorze BI, w którym R8 oznacza atom wodoru, jeden z podstawników R9 i R10 oznacza atom chlorowca, a drugi oznacza C]-Cg-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca;
    al bo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 oznacza atom wodoru, jeden z podstawników R9 i R10 oznacza atom wodoru, a drugi z nich oznacza grupę cyjanową lub C|-Cg-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca;
    al bo grupę o wzorze HI, w którym R8 oznacza atom wodoru, a R9 i R10 niezależnie oznaczają Ci-Cg-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca;
    al bo grupę o wzorze HL w którym R8 oznacza Cj-Cg-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca, a R9 i R10 oznaczają atomy wodoru;
    albo grupę o wzorze IV.
  28. 28. Związek według zastrz. 26, w którym R5 oznacza Ci-Cg-alkil podstawiony 3 atomami chlorowca, Ci-Cg-alkoksyl podstawiony 3 atomami chlorowca lub SF5.
  29. 29. Związek według zastrz. 26, w którym R1 oznacza CN, fenyl, CO2C2H5, CH3, CF3 lub CO2CH3.
  30. 30. Związek według zastrz. 26 albo 27, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, w którym R7 oznaczą trimetylosilil, atom wodoru, CH3, izopropyl, CO2CH3, fenyl, tien-2-yl, atom bromu, atom chloru lub CF3;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8, R9 i R10 oznaczają atomy wodoru;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 R9 i R10 oznaczają atomy chloru;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 i R9 oznaczają atomy bromu, a R10 oznacza atom wodoru;
    albo grupę o wzorze HĘ w którym R8 i R10 oznaczają atomy bromu, a R9 oznacza atom wodoru;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 i R9 oznaczają atomy bromu, a Rł0 oznacza CH3;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 i R10 oznaczają atomy bromu, a R9 oznacza CH3;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 i R10 oznaczają atomy bromu, a R9 oznacza fenyl; albo grupę o wzorze HI, w którym R8 i R9 oznaczają atomy bromu, a Ri0 oznacza fenyl; albo grupę o wzorze ΠΙ, w którym R8 i R10 oznaczają atomy chloru, a R9 oznacza fenyl; albo grupę o wzorze IH, w którym R8 i R9 oznaczają atomy chloru, a R10 oznacza fenyl; albo grupę o wzorze IH, w którym R8 i R10 oznaczają atomy chloru, a R9 oznacza atom bromu;
    albo grupę o wzorze IH, w którym R8 i R9 oznaczają atomy chloru, a R10 oznacza atom bromu;
    albo grupę o wzorze HI, w którym R8 oznacza atom wodoru, a R10 i R9 oznaczają atomy bromu;
    albo grupę o wzorze IH, w którym R8 oznacza atom wodoru, a R10 i R9 oznaczają atomy chloru;
    y 8 10 9 albo grupę o wzorze HI, w którym R oznacza atom wodoru, a R i R oznaczają atomy fluoru;
    albo grupę o wzorze HI, w którym R8 oznacza atom wodoru. R10 oznacza CF3, a R9 oznacza atom chloru;
    albo grupę o wzorze IH, w którym R8 oznacza atom wodoru, R9 oznacza CF3, a R10 oznacza atom chloru;
    185 765 albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 oznacza atom wodoru, R10 oznacza CF3, a R9 oznacza atom bromu;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 oznacza atom wodoru, R9 oznacza CF3, a R10 oznacza atom bromu;
    albo grupę o wzorze EU, w którym R8 oznacza atom wodoru, R10 oznacza CF3, a R9 oznacza atom fluoru;
    albo grupę o wzorze HI, w którym R8 oznacza atom wodoru, R9 oznacza CF3, a R10 oznacza atom fluoru;
    albo grupę o wzorze ΠΙ, w którym R8 i R10 oznaczają atomy wodoru, a R9 oznacza grupę cyjanową;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R i R oznaczają atomy bromu, a R oznacza CF3;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 i R10 oznaczają atomy bromu, a R9 oznacza CF3;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 oznacza atom bromu, R9 oznacza atom bromu, a R10 oznacza atom chloru;
    * Λ 1Λ albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R oznacza atom bromu, R oznacza atom bromu, a R9 oznacza atom chloru;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 oznacza CH3, a R9 i R10 oznaczają atomy bromu;
    albo grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 oznacza CH3, a R9 i R10 oznaczają atomy fluoru;
    albo grupę o wzorze III, w którym R8 oznacza CH3, a R9 i R10 oznaczają atomy wodoru;
    albo grupę o wzorze ΠΙ, w którym R8 oznacza atom wodoru, a R9 i R10 oznaczają CH3;
    albo grupę o wzorze DI, w którym każdy z R8, R9 i R10 oznacza atom bromu;
    albo grupę o wzorze IV.
  31. 31. Związ^ według zastrz. 26, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupę aminową, N-pirolil, N(CH3)2, NH(CC>2(t-butyl)), N(CO2(t-butyl))2, NHCOCH3, atom bromu, atom chloru lub SCH3.
  32. 32. Związek według zastrz. 26, w którym R4 i R° oznaczają atomy chloru.
  33. 33. Związek według zastrz. 29, w którym Rs oznacza CF3, OCF3 łub SF5.
  34. 34. Związek według zastrz. 26, wybrany z grupy obejmującej
    3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometoksyfenyio)r4-etynylopirazol;
    3-cyjano-l-(2,6-dichIoro-4-trifluorometylosulfenylofenylo)-4-etynylopirazol;
    4-(2-bromo-l^-dichIoroetenyio)-3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-triflwrometoksyfenylo)pirazol; 3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometoksyfenylo)-4-tribromoetenylopirazol;
    3-cyjano-4-(2,2-dichloroetenyio)-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol;
    3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(2,2-difluoroetenylo)pirazol;
    3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-tribromoetenylopirazol;
    3-cyjano-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trichloroetenylopirazol;
    4-^2-bromo-l,2-dichloroetenylo)-3-cyjano-l-(2,6-<HcHoro-4-trifluorometylofenyIo)pirazol;
    4-(2-chloro-l,2-dibromoetenylo)-3-cyiano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)pirazol;
    3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(l-metylo-2:^-dibromoetenylo)pirazol;
    3-cyjano-l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(l-metylo-2,2-difluoroetenylo)pirazol; l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etynylo-3-trifluorometylopirazol;
    4-(2-bromo-1,2-dichloroetenylo)-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometyiofenyio)-3-trifluorometylcpirazol i l-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-etynylo-3-metylopirazol.
  35. 35. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolu o ogólnym wzorze I
    185 765 w którym
    R1 oznacza CN, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, Ci-Cg-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca lub fenyl;
    R2 oznacza grupę o wzorze Π, HI lub IV,
    gdzie R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, tri(Ci-C6-alkilo)silil, Ci-Cs-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca, OH lub Ci-C6-alkoksylem, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, fenyl lub tienyl;
    R8, R9 i R10 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, fenyl, CN lub Ci-Cg-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca;
    R3 oznacza atom wodoru, Ci-Cg-alkil, atom chlorowca, NH?, NH(Ci-Có-alkanoil), NH(Ci-Có-alkoksykarbonyl), N(Ci-C6-alkoksykarbonyl)2, NfCi-Cg-alidlty, N-pirolil lub S(Ci-Có-alkil);
    R i R oznaczają atomy chlorowca;
    R5 oznacza Cj-Ce-alkil podstawiony 3 atomami chlorowca, Ci-Cg-alkoksyl podstawiony 3 atomami chlorowca, SO(Ci-C6-alkil) podstawiony 3 atomami chlorowca, OCF3 lub SF5, lub ich soli, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze ΠΙ, w którym κ oznacza atom wodoru, jeden z podstawników R9 i R10 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a drugi oznacza grupę o wzorze C(C1, Br lub 1)3, związek o wzorze V
    w którym R1 i R3 - Rs mają wyżej podane znaczenie, a R2A oznacza COR8, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (Cl, Br lub I)3CC(C1, Br lub I)3 jako reagentem, przy czym tę reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w obecności cynku i bezwodnika octowego; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze U, a R7 ma znaczenie inne niż atom wodoru, inny związek o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, a R7 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R7Z, w którym Z oznacza grupę odszczepiającą się, korzystnie atom chlorowca; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, a R7 oznacza Ci-Cć-alkoksykarbonyl, utlenia się inny związek o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, a R7 oznacza hydroksymetyl, korzystnie z użyciem ditlenku manganu/cyjanku potasu w alkoholu metylowym, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, z wytworzeniem odpowiedniego kwasu, który następnie estryfikuje się Cj-Cć-alkanolem; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R3 oznacza NH(C]-C6-alkanoii), inny związek o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową, poddaje się reakcji acylowania chlorkiem, bromkiem lub jodkiem Ci-Cć-alkanoilu, korzystnie w obecności pirydyny; lub
    185 765 w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R3 oznacza N(Ci-C6-alkoksykarbonyl)2, inny związek o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową poddaje się reakcji z diwęglanem di(Ci-C6-alkilu); lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R3 oznacza NH (Ci-Cć-alkoksykarbonyl), inny związek o wzorze I, w którym R3 oznacza N(Ci-C6-aIkoksykarbonyl)2, poddaje się reakcji z kwasem, korzystnie z kwasem trifluorooctowym, w rozpuszczalniku organicznym; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R3 oznacza N(Ci-C6-alkil)2, inny związek o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową poddaje się reakcji ze środkiem Cj-Cć-alkilującym, takim jak chlorek, bromek lub jodek alkilu, w obecności zasady i w rozpuszczalniku organicznym; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze IH, w którym niektóre lub wszystkie spośród podstawników R , R9 i Rł0 oznaczają atomy chlorowcą inny związek o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze U, poddaje się reakcji z chlorowcem, korzystnie w obecności zasady i w rozpuszczalniku organicznym; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, w którym R~ oznacza atom chlorowcą inny związek o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze ΙΠ, w którym R8 oznacza atom wodoru, a R9 i R10 oznaczają atomy chlorowcą poddaje się reakcji zasadą korzystnie z l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem, w polarnym rozpuszczalniku organicznym, w korzystnie dimetylosulfotlenku; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze ΙΠ, w którym podstawnik R8 oznacza Ci-C6-alkil, związek o wzorze V, w którym R2A oznacza grupę CÓR8, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R9R10C=Ti, korzystnie w rozpuszczalniku organicznym; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze ΠΙ, w którym podstawnik R8 oznacza atom wodoru, związek o wzorze V, w którym R2A oznacza grupę CHO, poddaje się reakcji ze związkiem R9R10CH-fosfoniowym lub ze związkiem R^^CH-fosfonianowym, w obecności zasady; lub po czym ewentualnie przeprowadza się związek o wzorze I w jego sól dopuszczalną w rolnictwie lub weterynarii.
  36. 36. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolu o wzorze I
    w którym R1 oznacza CN, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, Ci-Cć-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca lub fenyl;
    R2 oznacza grupę o wzorze Π, ΙΠ lub IV,
    185 765 gdzie R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, tri(Ci-C6-alkilo)silil, Ci-C6-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca, OH lub Ci-Cg-alkoksylem, Ci-C6-alkoksykarbonyl, fenyl lub tienyl;
    R8, R9 i R10 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowcą fenyl, CN lub Ci-Có-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca;
    R3 ożnacza atom wodoru, Ci-Cg-alkil, atom chlorowcą NH2, NH(Ci-C6-alkanoil), NH(Ci-C6-aIkoksykarbonyl), N(Ci-Cg-alkoksykaihonyl)2, N(Ci-C6-alkiI)2, N-pirolil lub S(Ci-C6-alkil);
    R4 i R6 oznaczają atomy chlorowca; a
    Rs oznacza Ci-Cg-alkil podstawiony 3 atomami chlorowcą Cj-Cg-alkoksyl podstawiony 3 atomami chlorowcą SO(Ci-Cg-alkil) podstawiony 3 atomami chlorowcą OCF3 lub SF5, z wyjątkiem przypadku gdy
    Rł oznacza CN, Cj-Cg-alkoksykarbonyl lub Ci-C6-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowcą
    R2 oznacza grupę o wzorze Π, ΙΠ lub IV, gdzie R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowcą tri(Ci-C6-alkilo)silil, Ci-C6-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowcą OH lub Ci-Cg-alkoksylem. Ci-Cg-alkoksykarbonyl, fenyl lub tienyl;
    R8, R9 1R10 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowcą lub Ci-C6-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami chlorowca;
    R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowcą NH2, NH(Ci-Cć-alkanoil), NH(Ci-Cg-alkoksykarbonyl), N(Ci-C6-alkoksykarbonyl)2, N(Ci-C6-alkil)2, N-pirolil lub S(Ci-C6-alkil);
    R4 i R6 oznaczają atomy chlorowca; a
    R5 oznacza CF3, OCF3 lub SF5;
    lub ich soli, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, związek o wzorze V
    R3
    w którym R1 i R3 - R6 mają wyżej podane znaczenie, a R2A oznacza atom jodu, atom bromu lub ugrupowanie trifluorometylosulfonianu, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HOCR7, w którym R7 ma wyżej podane znaczenie, albo z odpowiednim związkiem alkinylomiedzianowym wytworzonym ze związku o wzorze HC^CR7, w którym R7 ma wyżej podane znaczenie, przy czym reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym i w obecności katalizatora palladowego; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznaczą grupę o wzorze ΠΙ, związek o wzorze V, w którym R2A oznacza atom jodu, poddaje się reakcji z związkiem winylowym, korzystnie ze związkiem winylo(trialkilo)cynowym, przy czym reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym i w obecności katalizatora palladowego, po czym otrzymany związek ewentualnie poddaje się chlorowcowaniu; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze IV, związek o wzorze V, w którym R^ oznacza atom wodoru, poddaje się reakgi z cykloheksanonem, przy czym reakcję prowadzi się w obecności kwasu organicznego, korzystnie kwasu octowego; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R oznacza Ci-Cg-aikoksykarbonyl, inny związek o wzorze I, w którym R1 oznaczą grupę cyjanową poddaje się działaniu zasady w obecności alkoholu, korzystnie Ci-Cg-alkanolu; lub
    185 765 w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R3 oznacza atom chlorowca, inny związek o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową, poddaje się działaniu azotynu Ci-Có-alkilu, korzystnie azotynu n-butylu, i związku dostarczającego chlorowca, korzystnie bromoformu, w rozpuszczalniku organicznym; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R3 oznacza atom wodoru, inny związek o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową poddaje się działaniu azotynu Ci-Cć-alkilu, korzystnie azotynu t-butylu, w rozpuszczalniku organicznym; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R3 oznacza S(Ci-Cć-alkil), inny związek o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę aminową, poddaje się działaniu azotynu Ch-Có-alkilu, korzystnie azotynu n-butylu, i disulfidu di(Ci-C$-alkilu ewentualnie podstawionego jednym lub większą liczbą atomów chlorowca), w rozpuszczalniku organicznym; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze III, w którym podstawniki R9 - R10 oznaczają atomy chlorowca, związek o wzorze V, w którym podstawniki Rl i R3 - R6 mają wyżej podane znaczenie, a R2A oznacza grupę o wzorze COR8, poddaje się reakcji z tri(alkilo lub arylo)podstawioną fosfiną, korzystnie z trifenylofosfiną, i tetrahalogenkiem węgla; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, związek o wzorze V, w którym R2A oznacza atom jodu, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R7-OC-Sn, przy czym reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, w obecności katalizatora palladowego; lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę o wzorze Π, związek o wzorze V, w którym R^ oznacza atom jodu, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HOC-R7 w obecności butylolitu, chlorku cynku i związku palladu, korzystnie w obecności zasady i w rozpuszczalniku organicznym;
    po czym ewentualnie przeprowadza się związek o wzorze I w jego sól dopuszczalną w rolnictwie lub weterynarii.
  37. 37. Środek pasożytobójczy do stosowania w weterynarii lub w rolnictwie zawierający substancję czynną w mieszaninie z kompatybilnym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną pirazolu o wzorze I zdefiniowaną jak w zastrz. 26 lub jej sól.
  38. 38. Pochodna pirazolu o wzorze I zdefiniowana jak w zastrz. 26 lub jej sól do zwalczania pasożytów w miejscu ich występowania.
  39. 39. Pochodna pirazolu lub jej sól według zastrz. 38, do zwalczania pasożytów na skórze lub sierści zwierzęcia.
  40. 40. Pochodna pirazolu lub jq sól według zastrz. 38, do zwalczania pasożytów na roślinach lub nasionach.
PL96324995A 1995-08-11 1996-08-05 Nowe pochodne pirazolu, sposób wytwarzania nowychpochodnych pirazolu, środek pasożytobójczy i zastosowanie pochodnych pirazolu do zwalczania pasożytów PL185765B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9516454.7A GB9516454D0 (en) 1995-08-11 1995-08-11 Parasiticidal compounds
GBGB9601128.3A GB9601128D0 (en) 1995-08-11 1996-01-19 Parasiticidal compounds
PCT/EP1996/003501 WO1997007102A1 (en) 1995-08-11 1996-08-05 Parasiticidal compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL324995A1 PL324995A1 (en) 1998-07-06
PL185765B1 true PL185765B1 (pl) 2003-07-31

Family

ID=26307556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96324995A PL185765B1 (pl) 1995-08-11 1996-08-05 Nowe pochodne pirazolu, sposób wytwarzania nowychpochodnych pirazolu, środek pasożytobójczy i zastosowanie pochodnych pirazolu do zwalczania pasożytów

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6255333B1 (pl)
EP (1) EP0871617B1 (pl)
JP (1) JP3154413B2 (pl)
KR (1) KR100310571B1 (pl)
CN (1) CN1159298C (pl)
AR (1) AR003976A1 (pl)
AT (1) ATE208762T1 (pl)
AU (1) AU710736B2 (pl)
BR (1) BR9610608A (pl)
CA (1) CA2229173C (pl)
CO (1) CO4480737A1 (pl)
CZ (1) CZ292275B6 (pl)
DE (1) DE69617041T2 (pl)
DK (1) DK0871617T3 (pl)
ES (1) ES2165520T3 (pl)
GB (1) GB9601128D0 (pl)
HU (1) HUP9802865A3 (pl)
IL (1) IL122281A (pl)
MX (1) MX9801147A (pl)
NO (1) NO310459B1 (pl)
NZ (1) NZ316473A (pl)
PL (1) PL185765B1 (pl)
PT (1) PT871617E (pl)
RU (1) RU2151766C1 (pl)
TW (1) TW381082B (pl)
WO (1) WO1997007102A1 (pl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1555797A (en) * 1996-01-30 1997-08-22 Takeda Chemical Industries Ltd. Arylpyrazole insecticides
TW524667B (en) 1996-12-05 2003-03-21 Pfizer Parasiticidal pyrazoles
GB9801851D0 (en) * 1998-01-29 1998-03-25 Pfizer Ltd Parasiticidal agents
GB9810354D0 (en) * 1998-05-14 1998-07-15 Pfizer Ltd Heterocycles
GB9811050D0 (en) * 1998-05-22 1998-07-22 Pfizer Ltd Pyrazoles
AR021608A1 (es) * 1998-12-11 2002-07-31 Merial Ltd Represion de artropodos en animales
US6531501B1 (en) 1998-12-11 2003-03-11 Aventis Cropscience, S.A. Control of arthropods in animals
GB9916052D0 (en) * 1999-07-08 1999-09-08 Pfizer Ltd Anthelmintic compositions
CN1096267C (zh) * 1999-08-19 2002-12-18 李春生 一种治疗鸡住白细胞原虫药物
HUP0300357A3 (en) 1999-12-02 2009-01-28 Merial Ltd Control of parasites in animals, the novel active ingredients applied and compositions containing the same
MXPA02009279A (es) 2000-03-24 2004-09-10 Euro Celtique Sa Pirazoles, triazoles y tetrazoles sustituidos con arilo como bloqueadores del canal de sodio.
PL372918A1 (pl) * 2002-03-05 2005-08-08 Bayer Cropscience S.A. Pochodne 5-podstawionego alkiloaminopirazolu jakopestycydy
US6663876B2 (en) 2002-04-29 2003-12-16 Piedmont Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for treating ectoparasite infestation
AR040082A1 (es) * 2002-05-22 2005-03-16 Novartis Ag Derivados de n-acilaminoacetonitrilo y su uso para el control de parasitos
CH697574B1 (de) * 2003-01-07 2008-12-15 Lanxess Deutschland Gmbh Pyrazolylarylalkine.
DE10300124A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Arylalkinen
US7514464B2 (en) * 2003-12-18 2009-04-07 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
GB0329314D0 (en) 2003-12-18 2004-01-21 Pfizer Ltd Substituted arylpyrazoles
GB0413970D0 (en) * 2004-06-22 2004-07-28 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
ATE462695T1 (de) * 2004-06-26 2010-04-15 Merial Ltd 1-arylpyrazolderivate als pestizidmittel
US20080146643A1 (en) * 2005-06-15 2008-06-19 Pfizer Limited Combination
US7645786B2 (en) 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles
US20080176865A1 (en) * 2005-06-15 2008-07-24 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
ATE456557T1 (de) 2005-06-15 2010-02-15 Pfizer Ltd Substituierte arylpyrazole zur verwendung gegen parasiten
WO2006134459A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
US9447042B2 (en) * 2011-03-02 2016-09-20 The University Of Tokyo Endoparasite control agent
CN103613543B (zh) * 2013-11-05 2015-09-02 温州大学 一种氟虫腈衍生物的制备方法
WO2017117708A1 (en) * 2016-01-05 2017-07-13 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Pyrazole derivatives
CN105541821B (zh) * 2016-01-28 2018-05-18 中南民族大学 噁嗪酮化芳基吡唑型化合物及其超声波辐射合成方法和应用
KR101691604B1 (ko) 2016-03-29 2017-01-02 주식회사 한일라바테크 양변기용 패킹 슬리브
WO2024121264A1 (en) * 2022-12-09 2024-06-13 Syngenta Crop Protection Ag Insecticidal compound based on pyrazole derivatives
WO2024121262A1 (en) * 2022-12-09 2024-06-13 Syngenta Crop Protection Ag Insecticidal compound based on pyrazole derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5547974A (en) * 1985-12-20 1996-08-20 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8531485D0 (en) * 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
US5091378A (en) * 1987-05-22 1992-02-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
EP0658547B1 (en) 1993-12-14 1998-03-11 Mitsubishi Chemical Corporation N-pyrazolyl carbamate derivative, agricultural/horticultural fungicide containing the same as active ingredient and production intermediate thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990036255A (ko) 1999-05-25
EP0871617B1 (en) 2001-11-14
PT871617E (pt) 2002-02-28
NO980570D0 (no) 1998-02-10
NO310459B1 (no) 2001-07-09
US6255333B1 (en) 2001-07-03
CA2229173C (en) 2002-07-02
NO980570L (no) 1998-03-31
DK0871617T3 (da) 2002-03-25
EP0871617A1 (en) 1998-10-21
WO1997007102A1 (en) 1997-02-27
JP3154413B2 (ja) 2001-04-09
NZ316473A (en) 1999-04-29
JPH10510551A (ja) 1998-10-13
TW381082B (en) 2000-02-01
AR003976A1 (es) 1998-09-30
ES2165520T3 (es) 2002-03-16
AU710736B2 (en) 1999-09-30
HUP9802865A2 (hu) 1999-03-29
GB9601128D0 (en) 1996-03-20
AU6871296A (en) 1997-03-12
CZ39298A3 (cs) 1999-01-13
RU2151766C1 (ru) 2000-06-27
CZ292275B6 (cs) 2003-08-13
BR9610608A (pt) 1999-02-17
CN1192735A (zh) 1998-09-09
DE69617041T2 (de) 2002-03-28
PL324995A1 (en) 1998-07-06
ATE208762T1 (de) 2001-11-15
KR100310571B1 (ko) 2002-02-19
CN1159298C (zh) 2004-07-28
IL122281A (en) 2002-11-10
HUP9802865A3 (en) 2000-11-28
CO4480737A1 (es) 1997-07-09
MX9801147A (es) 1998-05-31
DE69617041D1 (de) 2001-12-20
IL122281A0 (en) 1998-04-05
CA2229173A1 (en) 1997-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6255333B1 (en) Parasiticidal compounds
US5104994A (en) N-phenylpyrazole derivatives
PL190926B1 (pl) Nowe 1-arylo-4-cyklopropylopirazole, środek do stosowania w weterynarii lub rolnictwie, środek farmaceutyczny oraz zastosowanie 1-arylo-4-cyklopropylopirazoli, środka do stosowania w weterynarii lub rolnictwie oraz środka farmaceutycznego
US6028096A (en) Parasiticidal pyrazoles
US6812241B2 (en) Nitrogen-containing heterocycles having parasiticidal properties
AU615081B2 (en) N-phenylpyrazol-4-yl ether derivatives
CA2018403C (en) N-phenylpyrazole derivatives
EP0959071B1 (en) 1-Aryl-4-cycloalk(en)ylpyrazoles as antiparasitic agents
US5177100A (en) N-phenylpyrazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20080805