DK175878B1 - 5-Amino-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3-cyano-4-trifluor-methylsulfonyl-pyrazol, et arthropodicidt, plantenematodicidt, anthelmintisk eller antiprotozoisk præparat indeholdende forbindelsen, en fremgangsmåde til fremstilling....... - Google Patents

Description

DK 175878 B1 i

Den foreliggende opfindelse angår 5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trif luormethylphenyl) -3 -cyano-4 -trif luormethylsul-fonyl-pyrazol, et arthropodicidt, plantenematodicidt, anthel-mintisk eller antiprotozoisk præparat indeholdende forbindel-5 sen, en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen, en fremgangsmåde til bekæmpelse af skadelige arthropode-, plan-tenematode-, helminth- eller protozoorganismer, og mellemprodukter til fremstilling af forbindelsen.

EP-A-201 852 (Bayer) beskriver som insecticider, 10 acaricider og nematodicider 1-aryl-5-aminopyrazoler, hvori 3- stillingen er usubstitueret eller substitueret med en alkyl- eller halogenalkylgruppe, og 4-stillingen er substitueret med alkyl-, aralkyl- eller arylsulfenyl, -sulfinyl eller -sulfonyl.

15 EP-A-245 875 (Bayer) beskriver som acaricider 1-aryl- 4- cyano-5-aminopyrazoler, hvori 3-stillingen er substitueret med alkylsulfenyl, -sulfinyl eller -sulfonyl.

I ansøgernes tidligere patentansøgning EP-86 309 981, som blev publiceret som EP-A-234 119, beskrives en 20 fremgangsmåde til bekæmpelse af skadelige arthropoder, plan-tenematoder eller helminther ved anvendelse af forbindelser med formlen: Y R4

X

Λ -|-(R3)n 30 hvori Y betyder halogen, cyano, nitro, RSO2, RSO eller RS, hvori R betyder alkyl, cycloalkyl eller alkenyl, thiocyana-to, sulfamoyl, carbamoyl, alkoxycarbonyl, alkanoyl eller 35 alkyl, Z betyder hydrogen, en aminogruppe -NR^R2, alkylsul-fenylamino, alkoxymethylenamino, halogen, alkyl, carboxyl, DK 175878 B1 i i 2 alkylthio, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl, trialkylsilyl-methyl, trialkylsilyl, cyano eller nitro, R3 betyder halogen, alkyl eller alkoxy, halogensubstitueret alkylthio eller alkylsulfinyl, nitro, cyano eller alkylsulfonyl, R4 betyder 5 halogen, cyano, nitro, alkyl eller cycloalkyl, og n betyder 1 til 5, og salte deraf, med det forbehold, at R4, Y og 2 ikke samtidig betyder én af nitro, cyano, halogen og usubsti-tueret alkyl.

Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes 10 et N-phenylpyrazolderivat med formlen w X> 15 i.

hvori R3 betyder en cyanogruppe, R2 betyder en gruppe R5S02, hvori R3 betyder en trifluormethylgruppe, R3 betyder en aminogruppe, og R4 betyder en 2,6-dichlor-4-trifluormethyl-phenylgruppe, dvs. forbindelsen med formlen I

2 0 CF3SO2 CN

α 1.α (i)

25 I

6f3 som har det kemiske navn 5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluor-30 methylphenyl)-3-cyano-4-trifluormethylsulfonyl-pyrazol.

Denne forbindelse har værdifuld aktivitet mod skade- ! lige arthropoder, plantenematoder, helminther og protozoer, især mod arthropoder.

Den foreliggende opfindelse angår således 5-amino-1-35 (2,6-dichlor-4 - trif 1 uorme t hyl phenyl) -3-cyano-4-trifluor-methylsulfonyl-pyrazol med formlen DK 175878 B1 3 CFjSO, ·γ

Opfindelsen angår også et arthropodicidt, plantenema-todicidt, anthelmintisk eller antiprotozoisk præparat, som 10 indeholder 5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)- 3-cyano-4-trifluormethylsulfonylpyrazol i kombination med ét eller flere forenelige fortyndingsmidler eller bærestoffer.

Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til frem-15 stilling af 5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)- 3-cyano-4-trifluormethylsulfonylpyrazol med formlen I som defineret i krav 1, omfattende: (a) omsætning af en forbindelse med formlen:

Cl c* 20 med en forbindelse med formlen CF3S02CH2CN, 25 (b) oxidation af svovlatomet i en forbindelse svarende til formel I, hvori sulfonyl er erstattet med et svovlatom, (c) diazotering af en forbindelse svarende til formlen I, hvori CN er erstattet med en aminogruppe i 3-stilling, og 30 omdannelse af den diazoterede aminogruppe ved kendte metoder til en cyanogruppe, (d) omsætning af en forbindelse svarende til formel I, hvori cyanogruppen er erstattet med et chlor- eller bromatom, 35 med et metalcyanid til omdannelse af chlor-eller bromatomet til en cyanogruppe, 4 DK 175878 B1 (e) dehydrering af en forbindelse svarende til formel I, hvori cyanogruppen er erstattet med en carbamoylgruppe, eller (f) omdannelse ved kendte metoder af en forbindelse sva- ! 5 rende til formlen I som defineret i krav 1, hvori amino- gruppen er erstattet med en gruppe -NR^r7, hvori R^ betyder en alkyl-, alkenylalkyl- eller alkynylalkylgruppe indeholdende op til 5 carbonatomer, formyl eller en gruppe R11C(0), hvori R11 betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe 10 indeholdende 1-4 carbonatomer, R7 betyder hydrogen eller er som defineret ovenfor for R^, eller R® og R7 sammen danner et 5- eller 6-leddet cyclisk imid, til en forbindelse med formlen I.

Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til 15 bekæmpelse af skadelige arthropode-, plantenematode-, helminth- eller protozoorganismer på et sted, omfattende behandling af stedet med en effektiv mængde af forbindelsen med formlen I som defineret i krav 1, med undtagelse af en fremgangsmåde til behandling af mennesker eller dyr gennemført 20 af en læge eller dyrlæge som terapi.

Opfindelsen angår endelig også en forbindelse med den almene formel: cf3so2 cn x> V : CF3 : .

hvori R4 betyder en gruppe -NR6R7, hvori R6 betyder en alkyl-, alkenylalkyl-eller alkynylalkylgruppe indeholdende op til 5 carbonatomer, formyl eller en gruppe R11C(0)-, 35 hvori R11 betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, R7 betyder hydrogen eller er i DK 175878 B1 5 som defineret ovenfor for R6, eller R6 og R7 sammen danner et 5- eller 6-leddet cyclisk imid.

Ifølge den foreliggende opfindelse er der tilvejebragt en fremgangsmåde til bekæmpelse af skadelige arthropode-, 5 plantenematode-, helminth- eller protozoorganismer på et sted, ved hvilken fremgangsmåde stedet behandles med en effektiv mængde af forbindelsen med formlen (I) . Forbindelsen med formlen (i) kan især anvendes på området veterinærmedicin og husdyrhold og ved opretholdelse af folkesund-10 heden imod arthropoder, helminther eller protozoer, som er parasitiske indvendigt eller udvendigt på hvirveldyr, især varmblodede hvirveldyr, f.eks. mennesker og husdyr, f.eks. kvæg, får, geder, heste, svin, fjerkræ, hunde, katte og fisk, f.eks. Acarina, herunder blodmider (f.eks. Ixodes 15 spp., Boophilus spp., f.eks. Boophilus microplus, Amblyomma spp. , Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., f.eks. Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Orni-thodorus spp. f.eks. Ornithodorus moubata, og mider (f.eks. Damalinia spp., Dermahyssus gallinae, Sarcoptes spp., f.eks.

20 Sarcoptes scabiei, Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., Eutrombicula spp.)? Diptera (f.eks. Aedes spp., Anopheles spp., Musca spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Simulium spp.),* Hemiptera (f.eks. Triatoma spp.); Phthirap-tera (f.eks. Damalinia spp., Linognathus spp.),· Siphonaptera 25 (f.eks. Ctenocephalides spp.); Dictyoptera (f.eks. Periplane-ta spp., Blatella spp.); Hymenoptera (f.eks. Monomorium pharaonis), f.eks. imod infektioner af mave-tarm-kanalen forårsaget af parasitiske nematodeorm, f.eks. medlemmer af familien Trichostrongylidae, Nippostrongylus brasiliensis, 30 Trichinella spiralis, Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Nematodirus battus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Cooperia spp. og Hymenolepis nana, ved kontrol med og behandling af protozosygdomme forårsaget af f.eks. Eimeria spp., f.eks. Eimeria tenella, Eimeria 35 acervulina, Eimeria brunetti, Eimeria maxima og Eimeria necatrix. Trypanosoma cruzi, Leishmania spp., Plasmodium DK 175878 B1 6 spp., Babesia spp.r Trichomonadidae spp., Histomonas spp.,

Giardia spp-, Toxoplasma spp., Entamoeba histolytica og Theileria spp., ved beskyttelsen af oplagrede produkter, f.eks. korn, herunder kerner og mel, jordnødder, dyrefodere, 5 tømmer og boligsartikler, f.eks. tæpper og tekstiler, imod angreb af arthropoder, især biller, herunder snudebiller, møl og mider, f.eks. Ephestia spp. (melmøl), Anthrenus spp. (tæppebiller), Tribolium spp. (melbiller), Sitophilus spp. (kornsnudebiller) og Acarus spp. (mider), ved kontrollen 10 med kakerlakker, myrer og termitter og lignende skadelige arthropoder i angrebne beboelses- og industriområder og ved kontrollen med myggelarver i vandløb, brønde, reservoirer eller andet rendende eller stillestående vand, til behandlingen af fundamenter, konstruktion og jord ved forhindringen 15 af angreb på bygninger af termitter, f.eks. Reticulitermes spp., Heterotermes spp., Coptotermes spp., i landbruget, imod voksne, larver og æg af Lepidoptera (sommerfugle og møl), f.eks. Heliothis spp., såsom Heliothis virescens, Heliothis armigera og Heliothis zea, Spodoptera spp., såsom 20 S.exempta, S.littoralis, S.eridania, Mamestra configurata;

Earias spp., f.eks. E.insulana, Pectinophora spp., f.eks. Pectinophora gossypiella, Ostrinia spp., såsom O.nubilalis, Trichoplusia ni, Pieris spp., Laphygma spp., Agrotis og Amathes spp., Wiseana spp., Chilo spp., Tryporyza spp. og 25 Diatraea spp., Sparganothis pilleriana, Cydia pomonella, Archips spp., Plutella xylostella, imod voksne og larver af Coleoptera (biller), f.eks. Hypothenemus hampei, Hylesinus spp., Anthonomus grandis, Acalymma spp., Lema spp., Psylliodes spp., Leptinotarsa decemlineata, Diabrotica spp., Gono-30 cephalum spp., Agriotes spp., Dermolepida og Heteronychus spp., Phaedon cochleariae, Lissorhoptrus oryzophilus, Meli-gethes spp., Ceutorhynchus spp., Rhynchophorus og Cosmopolites spp., imod Hemiptera, f.eks. Psylla spp., Bemisia spp., Trialeurodes spp., Aphis spp., Myzus spp., Megoura viciae, 35 Phylloxera spp., Adelges spp., Phorodon humuli, Aeneolamia spp., Nephotettix spp., Empoasca spp., Nilaparvata spp., DK 175878 B1 7

Perkinsiella spp., Pyrilla spp., Aonidiella spp., Coccus spp., Pseucoccus spp., Helopeltis spp., Lygus spp., Dysdercus spp., Oxycarenus spp., Nezara spp.; Hymenoptera, f.eks. Athalia spp. og Cephus spp., Atta spp., Diptera, f.eks.

5 Hylemyia spp., Atherigona spp. og Chlorops spp., Phytomyza spp., Ceratitis spp.; Thysanoptera, såsom Thrips tabaci; Orthoptera, såsom Locusta og Schistocerca spp., og fårekyllinger, f.eks. Gryllus spp. og Acheta spp.; Collembola, f.eks. Sminthurus spp. og Onychiurus spp., Isoptera, f.eks.

10 Odontotermes spp., Dermaptera, f.eks. Forficula spp., og ligeledes andre arthropoder af landbrugsmæssig betydning, såsom Acari (mider), f.eks. Tetranychus spp., Panonychus spp. og Bryobia spp., Eriophyes spp., Polyphagotarsonemus spp.; Blaniulus spp., Scutigerella spp., Oniscus spp., og 15 triops spp.; nematoder, som angriber planter og træer af betydning for landbrug, skovbrug og havebrug enten direkte eller ved at sprede bakterie-, virus-, mycoplasma- eller svampesygdomme hos disse planter, rodknudenematoder, såsom Meloidogyne spp. (f.eks. M. incognita); cystenematoder, 20 såsom Globodera spp. (f.eks. G. rostochiensis) ,- Heterodera spp. (f.eks. H. avenae) ; Radopholus spp. (f.eks. R. similis); sårnematoder, såsom Pratylenchus spp. (f.eks. P. pratensis); Belonolaimus spp. (f.eks. B. gracilis); Tylenchulus spp.

(f.eks. T. semipenetrans); Rotylenchulus spp. (f.eks. R.

25 reniformis); Rotylenchus spp. (f.eks. R. robustus); Heli-cotylenchus spp. (f.eks. H. multicinctus); Hemicycliophora spp. (f.eks. H. gracilis); Criconemoides spp. (f.eks. C. similis); Trichodorus spp. (f.eks. T. primitivus); dolknema-toder, såsom Xiphinema spp. (f.eks. X. diversicaudatum), 30 Longidorus spp. (f.eks. L. elongatus); Hoplolaimus spp.

(f.eks. H. coronatus); Aphelenchoides spp. (f.eks. A. rit-zema-bosi, A. besseyi); stængel- og rodknoldål, såsom Di-tylenchus spp. (f.eks. D. dipsaci).

Forbindelsen ifølge opfindelsen kan også anvendes 35 ved en fremgangsmåde til kontrol med skadelige arthropode-eller nematodeorganismer hos planter, ved hvilken fremgangs- 8 DK 175878 B1 måde der til planterne eller til det medium, hvori de vokser, tilføres en effektiv mængde af forbindelsen med formlen (I).

Til kontrol med arthropoder og nematoder tilføres den aktive forbindelse almindeligvis det sted, hvor arthro-5 pode- eller nematodeangreb skal kontrolleres, i en mængde på fra 0,1 kg til 25 kg aktiv forbindelse pr. ha behandlet område. Under ideelle betingelser, afhængigt af den skadelige organisme, som skal kontrolleres, kan den nedre mængde give tilstrækkelig beskyttelse. På den anden side kan ugunstige 10 vejrbetingelser, modstandsevne hos den skadelige organisme og andre faktorer kræve, at den aktive ingrediens anvendes i større mængdeforhold. Ved påføring på bladene kan der anvendes en mængde på fra 1 g til 1000 g pr. ha.

Når den skadelige organisme lever i jordbunden, for-15 deles formuleringen indeholdende den aktive forbindelse jævnt hen over det areal, som skal behandles, på enhver hensigtmæssig måde. Tilførslen kan om ønsket foretages til marken eller det område, hvor der vokser afgrøder, i almindelighed eller tæt op til det frø eller den plante, som skal 20 beskyttes mod angreb. Den aktive forbindelse kan vaskes ned i jorden ved sprøjtning med vand over arealet eller kan efterlades til den naturlige indvirkning af regnvejr. Under eller efter tilførslen kan formuleringen om ønsket fordeles mekanisk i jordbunden, f.eks. ved pløjning eller harvning.

25 Tilførslen kan ske før udplantning, ved udplantning, efter udplantning, men før spiring har fundet sted, eller efter spiring.

Forbindelsen med formlen (I) kan tilføres jorden i faste eller flydende præparater, primært til kontrol med de 30 nematoder, som befinder sig deri, men også tilføres bladene, primært til kontrol med de nematoder, som angriber plantens overjordiske dele, f.eks. de ovenfor angivne Aphelenchoides spp. og Ditylenchus spp.

Forbindelsen med formlen (I) er af værdi ved kontrol 35 med skadelige organismer, som ernærer sig på dele af planten, som er fjernt fra tilførselspunktet, f.eks. udryddes insek- DK 175878 B1 9 ter, som ernærer sig af bladene, af de omhandlede forbindelser tilført til rødderne.

Desuden kan forbindelsen formindske angreb på planten ved hjælp af antiernærende eller frastødende virkninger.

5 Forbindelsen med formlen (I) er af særlig værdi ved beskyttelsen af mark-, foder-, plantage-, drivhus-, frugthave- og vingårdsafgrøder, af prydplanter og af plantage- og skovtræer, f.eks. kornsorter, såsom majs, hvede, ris og sorghum, bomuld, tobak, grøntsager og salater, såsom 10 bønner, rapsafgrøder, græskar, salat, løg, tomater og peber, markafgrøder, såsom kartofler, sukkerroer, jordnødder, sojabønner, oliefrøraps, sukkerrør, græsland og foderafgrøder, såsom majs, sorghum, lucerne, plantager, såsom med te, kaffe, kakao, bananer, oliepalmer, kokosnødder, gummi, krydderier, 15 frugtplantager og -beplantninger, såsom med sten- og kernefrugt, citrus, kiwifrugt, avocado, mango, oliven og valnødder, vingårde, prydplanter, blomster og buske under glas og i haver og parker, skovtræer, både løvfældende og stedsegrønne, i skove, plantager og planteskoler.

20 Den er også værdifuld ved beskyttelsen af tømmer (på rod, opskåret, omdannet, lagret eller strukturelt) mod angreb af bladhvepse, f.eks. Urocerus, eller biller (f.eks. scoly-tider, platypodider, lyctider, bostrychider, cerambucider, anobiider) eller termitter, f.eks. Reticulitermes spp., He-25 terotermes spp., Coptotermes spp.

Den har anvendelser ved beskyttelsen af oplagrede produkter, såsom korn, frugt, nødder, krydderier og tobak, hvadenten de er hele, formalet eller behandlet til produkter, mod angreb af møl, biller og mider. Beskyttet er ligeledes 30 oplagrede animalske produkter, såsom huder, hår, uld og fjer, i naturlig eller omdannet form (f.eks. som tæpper eller tekstiler, mod angreb af møl og biller, ligeledes oplagret kød og fisk mod angreb af biller, mider og fluer.

Forbindelsen med formlen (I) har særlig værdi ved kon-35 trollen med arthropoder, helminther eller protozoer, som er skadelige for eller spreder eller virker som vektorer for 10 DK 175878 B1 sygdomme hos mennesker og husdyr, f.eks. de ovenfor nævnte, mere specielt ved kontrollen med blodmider, mider, lus, lopper, myg og bidende eller irriterende fluer og fluelarver. Forbindelsen med formlen (I) er især værdifuld ved kontrol 5 med arthropoder, helminther eller protozoer, som er til stede inden i husdyr som værter, eller som ernærer sig i eller på huden eller suger dyrets blod, til hvilket formål de kan indgives oralt, parenteralt, perkutant eller topisk.

Coccidiosis, en sygdom, som forårsages af protozoiske 10 parasiter af slægten Eimeria, er en vigtig potentiel årsag til økonomiske tab i husdyr og fugle, især dem, som opdrættes eller holdes under intensive betingelser. F.eks. kan kvæg, får, svin og kaniner påvirkes, men sygdommen er især vigtig hos fjerkræ, især kyllinger.

15 Fjerkræsygdommen spredes i almindelighed, ved at fuglene opsamler den smitsomme organisme i gødning på forurenet strøelse eller jorden eller via foderet eller drikkevandet. Sygdommen manifesterer sig ved blødning, akkumulering af blod i tyktarmen, passage af blod til afføringen, 20 svaghed og fordøjelsesforstyrrelser- Sygdommen ender ofte med dyrets død, men den fugl, som overlever kraftige infektioner, har fået sin markedsværdi væsentligt formindsket som et resultat af infektionen.

Indgivelse af en lille mængde af forbindelsen med 25 formlen {I) , fortrinsvis ved kombination med fjerkræfoderet, er effektiv til forhindring eller kraftig nedsættelse af hyppigheden af coccidiosis. Forbindelsen er effektiv imod både tyktarmsformen (forårsaget E. tenella) og tyndtarmsformerne (hovedsageligt forårsaget af E. acervulina, E. brunet-30 ti, E. maxima og E. necatrix).

Forbindelsen med formlen (I) udøver også en inhiberen-de virkning på oocysterne ved stærk formindskelse af antallet af og/eller sporedannelsen i de producerede.

De præparater, som er beskrevet i det følgende til 35 topisk anvendelse på mennesker og dyr og ved beskyttelsen af oplagrede produkter, husholdningsvarer, ejendom og arealer DK 175878 B1 11 i det almene miljø, kan i almindelighed alternativt anvendes til påføring på voksende afgrøder eller afgrødebærende steder som frøovertræk.

Egnede midler til påføring af forbindelsen med formlen 5 (i) omfatter: til mennesker eller dyr, som er inficeret af eller udsat for infektion af arthropoder, helminther eller protozoer, ved parenteral, oral eller topisk indgivelse af præparater, hvori den aktive ingrediens 10 udviser en øjeblikkelig og/eller langvarig virkning over et tidsrum imod arthropoderne, helmintherne eller protozoerne, f.eks. ved inkorporering i foder eller egnede, oralt indtagelige, farmaceutiske formuleringer, spiselig lokkemad, saltblokke, diætsupplementer, 15 udhældningsformuleringer, sprøjtevæsker, bade, ned- dypninger, brusebade, forstøvninger, puddere, salver, shampooer, cremer, vokser og husdyrselvbehandlingssystemer; til miljøet i almindelighed eller til specifikke 20 steder, hvor skadelige organismer kan lure, herunder oplagrede produkter, tømmer, husholdningsvarer og beboelses- og industriområder, som sprøjtninger, forstøvninger, puddere, røg, vokser, lakker, granuler og lokkemad og i sivepræparater til vandveje, brønde, 25 reservoirer og andet rindende eller stillestående vand; til husdyr i foderet til kontrol med fluelarver, som ernærer sig i deres faeces; til voksende afgrøder som bladsprøjtninger, puddere, 20 granuler, tåger og skum; ligeledes som suspensioner af en findelt og indkapslet forbindelse med formlen (I); som jordbunds- og rodbehandlinger ved væskeudskylninger, puddere, granuler, røg og skum; 25 som frøovertræk ved flydende opslæmninger og puddere.

Forbindelsen med formlen (I) kan tilføres til kontrol 12 DK 175878 B1 med arthropoder, helminther eller protozoer i præparater af enhver type, som er kendt på området, og som er egnet til indvortes eller udvortes indgivelse til hvirveldyr eller tilførsel til kontrol med arthropoder i vilkårlige områder 5 eller indendørs- eller udendørsarealer, idet de som aktiv ingrediens indeholder forbindelsen med formlen (I) i forbindelse med et eller flere forenelige fortyndingsmidler eller hjælpestoffer, som er hensigtsmæssige til den tilsigtede anvendelse. Alle sådanne præparater kan fremstilles på enhver 10 kendt måde.

Præparater, som er egnede til indgivelse til hvirveldyr eller mennesker, omfatter præparater egnede til oral, parenteral, percutan, f.eks. ved påhældning, eller topisk indgivelse.

15 Præparater til oral indgivelse omfatter forbindelsen med formlen (I) i forbindelse med farmaceutisk acceptable bærestoffer eller overtræk og omfatter f.eks. tabletter, piller, kapsler, pastaer, geler, skyllevæsker, medikerede foderstoffer, medikeret drikkevand, medikerede diætsupplemen-20 ter, boli med langsom frigivelse eller andre midler til langsom frigivelse, som tilsigtes tilbageholdt i mave-tarm-kanalen. Alle disse kan inkorporere aktiv ingrediens indeholdt i mikrokapsler eller overtrukket med syrelabile eller alkalilabile eller andre farmaceutisk acceptable, enteriske 25 overtræk. Foderforblandinger og koncentrater indeholdende forbindelser ifølge opfindelsen til anvendelse ved fremstillingen af medikerede diæter, drikkevand eller andre materialer til fortæring af dyrene kan også anvendes.

Præparater til· parenteral indgivelse omfatter opløs-30 ninger, emulsioner eller suspensioner i enhver egnet, farmaceutisk acceptabel grundmasse og faste eller halvfaste, subkutane implantationer eller pellets beregnet til frigivelse af aktiv ingrediens over et længere tidsrum, og de kan fremstilles og gøres sterile på enhver hensigtsmæssig, kendt 3 5 måde.

Præparater til percutan og topisk indgivelse omfatter DK 175878 B1 13 sprøjtevæsker, puddere, bade, neddypninger, brusebade, forstøvninger, fedt, shampoo, creme, vokser eller påhældningspræparater og -midler (f.eks. øremærker), som fæstnes udvendigt på dyr på en sådan måde, at de tilvejebringer lokal 5 eller systemisk arthropodekontrol.

Fast eller flydende lokkemad, som er egnet til kontrol med arthropoder, omfatter forbindelsen med formlen (I) og et bærestof eller fortyndingsmiddel, som kan omfatte et foderstof eller en anden substans, som fremkalder fortæring af 10 .arthropoden.

Flydende præparater omfatter vandblandbare koncentrater, emulgerbare koncentrater, strømmedygtige suspensioner, befugtelige eller opløselige pulvere indeholdende forbindelsen med formlen (1) , som kan anvendes til behandling af 15 underlag eller steder angrebet af eller udsat for angreb af arthropoder, herunder områder og arealer til udendørs eller indendørs oplagring eller behandling, beholdere eller apparatur og stillestående eller rindende vand.

Faste, homogene eller heterogene præparater indehol-20 dende forbindelsen med formlen (I), f.eks. granuler, pellets, briketter eller kapsler, kan anvendes til behandling af stillestående eller rindende vand i et tidsrum. En lignende virkning kan opnås ved anvendelse af sivepræparater eller intermitterende tilførsler af vanddispergerbare koncentrater 25 som her beskrevet.

Præparater i form af aerosoler og vandige eller ikke--vandige opløsninger eller dispersioner, som er egnede til sprøjtning, tågedannelse og sprøjtning med lavt eller ultra-lavt volumen, kan også anvendes.

30 Egnede, faste fortyndingsmidler, som kan anvendes ved fremstillingen af præparater, som er egnede til tilførsel af forbindelsen med formlen (I), omfatter aluminiumsilicat, kiselgur, majsskaller, tricalciumphosphat, pulveriseret kork, absorberende kønrøg, magnesiumsilicat, en lerart, 35 såsom kaolin, bentonit eller attapulgit, og vandopløselige polymere, og sådanne faste præparater kan om ænsket indeholde 14 DK 175878 B1 et eller flere forenelige fugtemidler, dispergeringsmidler, emulgeringsmidler eller farvende midler, som, hvis det er fast, også kan tjene som fortyndingsmiddel.

Sådanne faste præparater, som kan antage form af 5 puddere, granuler eller befugtelige pulvere, fremstilles almindeligvis ved imprægnering af de faste fortyndingsmidler med opløsninger af forbindelsen med formlen (I) i flygtige opløsningsmidler, afdampning af opløsningsmidlerne og om nødvendigt formaling af produkterne, således at der opnås 10 pulvere, og om ønsket granulering eller sammenpresning af produkterne, således at der fås granuler, pellets eller briketter, eller ved indkapsling af findelt, aktiv ingrediens i naturlige eller syntetiske polymere, f.eks. gelatine, syntetiske harpikser og polyamider.

15 De fugtemidler, dispergeringsmidler og emulgerings midler, som kan være til stede, især i befugtelige pulvere, kan være af den ioniske eller ikke-ioniske type, f.eks. sulforicinoleater, kvaternære ammoniumderivater eller produkter baseret på kondensater af ethylenoxid med nonyl- og 20 octylphenol, eller carboxylsyreestere af anhydrosorbitoler, som er blevet gjort opløselige ved etherificering af de frie hydroxygrupper ved kondensation med ethylenoxid, eller blandinger af disse typer af midler. Fugtelige pulvere kan behandles med vand umiddelbart før brugen til opnåelse af 25 suspensioner, som er klar til brug.

Flydende præparater til tilførsel af forbindelsen med formlen (I) kan antage form af opløsninger, suspensioner og emulsioner af forbindelsen med formlen (I) eventuelt indkapslet i naturlige eller syntetiske polymere, og de kan om 30 ønsket inkorporere fugtemidler, dispergeringsmidler eller emulgeringsmidler. Disse emulsioner, suspensioner og opløsninger kan fremstilles ved anvendelse af vandige, organiske eller vandig-organiske fortyndingsmidler, f.eks. acetophenon, isophoron, toluen, xylen, mineralske, animalske eller vegeta-35 bilske olier og vandopløselige polymere (og blandinger af disse fortyndingsmidler) , som kan indeholde fugtemidler, DK 175878 B1 15 dispergeringsmidler eller emulgeringsmidler af den ioniske eller ikke-ioniske type eller blandinger deraf, f.eks. af de ovenfor beskrevne typer. Om ønsket kan emulsionerne indeholdende forbindelsen med formlen (I) anvendes i form af 5 selvemulgerende koncentrater indeholdende den aktive substans opløst i emulgeringsmidlerne eller i opløsningsmidler indeholdende emulgeringsmidler, som er forenelige med den aktive substans, idet simpel tilsætning af vand til sådanne koncentrater giver præparater, som er klar til brug.

10 Præparater indeholdende forbindelsen med formlen (I), som kan tilføres til kontrol med skadelige arthropode-, plantenematode-, helminth- eller protozoorganismer, kan også indeholde synergister (f.eks. piperonylbutoxid eller sesamex), stabiliseringsmidler, andre insecticider, acarici-15 der, plantenematodicider, anthelmintika eller anticoccidiati-ka, fungicider (agrikulturelle eller veterinære som hensigtsmæssigt, f.eks. benomyl, iprodione), baktericider, midler som tiltrækker eller frastøder arthropoder eller hvirveldyr, eller pheromoner, reodoranter, smagsstoffer, 20 farvestoffer og terapeutiske hjælpestoffer, f.eks. sporgrundstoffer. De kan have til formål at forbedre styrken, persi-stensen, sikkerheden, optagelsen, hvor dette ønskes, spektret af kontrollerede skadelige organismer eller for at muliggøre, at præparatet udfører andre værdifulde funktioner i samme 25 behandlede dyr eller areal.

Eksempler på andre, pesticidt aktive forbindelser, som kan medtages i, eller anvendes i forbindelse med, præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse, er: acephate, chlorpyrifos, demeton-S-methyl, disulfoton, etho-30 profos, fenitrothion, malathion, monocrotophos, parathion, phosalone, pirimiphos-methyl, triazophos, cyfluthrin, cyper-methrin, deltamethrin, fenpropathrin, fenvalerate, perme-thrin, aldicarb, carbosulfan, methomyl, oxamyl, pirimicarb, bendiocarb, teflubenzuron, dicofol, endosulfah, lindane, 35 benzoximate, cartap, cyhexatin, tetradifon, avermectiner, ivermectin, milbemyciner, thiophanate, trichlorfon, dichlor- 16 DK 175878 B1 vos, diaveridine og dimetridazole.

Præparaterne til tilførsel til kontrol med skadelige arthropode-, plantenematode-, helminth- eller protozoorganismer indeholder sædvanligvis fra 0,00001% til 95%, fortrinsvis 5 fra 0,0005% til 50%, efter vægt af forbindelsen med formlen (I) sammen med andre stoffer, som er toksiske for arthropoder og plantenematoder, anthelmintika, anticoccidiatika, syner-gister, sporgrundstoffer eller stabiliseringsmidler) . De faktisk anvendte præparater og deres tilførselsmængde vil 10 blive udvalgt til opnåelse af den eller de ønskede virkninger af landmanden, husdyrproducenten, lægen eller dyrlægen, skadedyrskontrollanten eller en anden fagmand på området.

Faste og flydende præparater til topisk tilførsel til dyr, tømmer, oplagrede produkter eller husholdningsartikler inde-15 holder sædvanligvis fra 0,00005% til 90%, fortrinsvis fra 0,001% til 10%, efter vægt af forbindelsen med formlen (I).

Til indgivelse til dyr oralt eller parenteralt, herunder percutant, indeholder faste og flydende præparater normalt fra 0,1% til 90% efter vægt af forbindelsen med formlen (I).

20 Medikerede foderstoffer indeholder normalt fra 0,001% til 3% efter vægt af forbindelsen med formlen (I). Koncentrater og supplementer til blanding med foderstoffer indeholder normalt fra 5% til 90%, fortrinsvis fra 5% til 50%, efter vægt af forbindelsen med formlen (I). Mineralsaltblokke indeholder 25 normalt fra 0,1% til 10% efter vægt af forbindelsen med formlen (I).

Puddere og væskepræparater til tilførsel til husdyr, personer, gods, områder eller udendørsarealer kan indeholde fra 0,0001% til 15%, fortrinsvis fra 0,005% til 2,0%, efter 3 0 vægt af forbindelsen med formlen (I) . Egnede koncentrationer i behandlet vand er mellem 0,0001 ppm og 20 ppm, fortrinsvis fra 0,001 ppm til 5,0 ppm, af forbindelsen med formlen (I) og kan også anvendes terapeutisk ved fiskeopdræt med hensigtsmæssige behandlingstider. Spiselig lokkemad kan inde-35 holde fra 0,01% til 5%, fortrinsvis fra 0,01% til 1,0%, efter vægt af forbindelsen med formlen (I).

DK 175878 B1 17

Indgivet til hvirveldyr parenteralt, oralt eller percutant eller på anden måde vil doseringen af forbindelsen med formlen (I) afhænge af dyrearten/ alderen og helbredet af hvirveldyret og af naturen og graden af dets faktiske 5 eller potentielle infektion af en skadelig arthropode-, helminth- eller protozoorganisme. En enkelt dosis på fra 0,1 til 100 mg, fortrinsvis fra 2,0 til 20,0 mg, pr. kg legemsvægt af dyret eller doser på fra 0,01 til 20,0 mg, fortrinsvis fra 0,1 til 5,0 mg pr. kg legemsvægt af dyret 10 pr. dag til vedvarende medikering er almindeligvis egnet ved oral eller parenteral indgivelse. Ved anvendelse af formuleringer eller midler med forsinket frigivelse kan de daglige doser, som kræves over en periode på måneder, forenes og indgives dyrene ved en enkelt lejlighed.

15 Ved forsøg med henblik på aktiviteten imod arthropoder gennemført med forbindelsen med formlen {I), er der blevet opnået nedenstående resultater, hvor ppm betegner koncentrationen af forbindelsen i dele pr. million af den tilførte forsøgsopløsning.

20

Forsøg 1 ;

En eller flere fortyndinger af forbindelsen med formlen fremstilles i 50%’s vandig acetone.

(a) Forsøgsorganismer: Plutella xylostella.

25 Skiver af turnipsblade placeres i agar i petri skåle og inficeres med 10 larver (Plutella på 2. stadium).

Fire skåle tildeles hver behandling og sprøjtes under et urtepottetårn med den pågældende forsøgsopløsning. Fire \ eller fem døgn efter behandlingen fjernes skålene fra de 30 værelser med konstant temperatur (25°C), hvori de har stået, og den gennemsnitlige procentvise dødelighed af larver bestemmes. Disse data korrigeres imod dødelighederne i skåle behandlet med 50%'s vandig acetone alene, hvilke skåle har tjent som kontroller.

35 Ved ovenstående metode har en tilførsel af forbindel sen med formlen (I) været effektiv imod larver af Plutella 18 DK 175878 B1 xylostella, idet den har givet en dødelighed på mindst 65% ved under 500 ppm.

Nedenstående præparateksempler illustrerer præparater til anvendelse imod skadelige arthropode-, plantenematode-, ! 5 helminth- eller protozoorganismer, hvilke præparater som aktiv ingrediens omfatter forbindelsen med formlen (I). De i præparateksemplerne 1-6 beskrevne præparater kan fortyndes i vand til opnåelse af et sprøjteligt præparat i koncentrationer, som er egnede til anvendelse i marken.

10

Præparateksempel 1

Et vandopløseligt koncentrat fremstilles ud fra: forbindelsen med formlen (I) 7% vægt/vol : i 15 "Ethylan® BCP" 10% vægt/vol og N-methylpyrrolidon til 100% (volumen) ved opløsning af "Ethylan® BCP" i en del af N-methylpyr-rolidonet og derefter tilsætning af den aktive ingrediens under opvarmning og omrøring, indtil den er opløst. Den 20 resulterende opløsning fyldes op til volumen ved tilsætning af resten af opløsningsmidlet.

Præparateksempel 2

Emulgerbart koncentrat fremstilles ud fra: 25 forbindelsen med formlen (I) 7% vægt/vol "Soprophor BSU" 4% vægt/vol "Arylan® CAn 4% vægt/vol j N-methylpyrrolidon 50% vægt/vol og "Solvesso® 150" til 100% (volumen) 30 ved opløsning af "Soprophor BSU", "Arylan® CA" og den aktive ingrediens i N-methylpyrrolidon, hvorefter der tilsættes "Solvesso® 150" til volumen.

Præparateksempel 3 35 Et befugteligt pulver fremstilles ud fra: forbindelsen med formlen (I) . 40% vægt/vægt 19 DK 175878 B1 i "Arylan® S" 2% vægt/vægt "Darvan" nr. 2 5% vægt/vægt og "Celite® PFM til 100% (vægt) ved blanding af ingredienserne og formaling af blandingen i 5 en hammermølle til en partikelstørrelse på under 50 μπι.

Præparateksempel 4 :

En vandig, strømmedygtig formulering fremstilles ud fra: 10 forbindelsen med formlen (I) 30% vægt/vol "Ethylan® BCP" 1% vægt/vol "Sopropon T36” 0,2% vægt/vol

Ethylenglycol 5% vægt/vol "Rhodigel® 23" 0,15% vægt/vol 15 og vand til 100% (volumen) ved inderlig blanding af ingredienserne og formaling i en perlemølle, indtil den gennemsnitlige partikelstørrelse er under 3 μπι.

20 Præparateksempel 5

Et emulgerbart suspensionskoncentrat fremstilles ud fra: forbindelsen med formlen (I) 30% vægt/vol "Ethylan® BCP" 10% vægt/vol 25 "Bentone® 38" 0,5% vægt/vol og "Solvesso® 150" til 100% (volumen) ved inderlig blanding af ingredienserne og formaling i en perlemølle, indtil den gennemsnitlige partikelstørrelse er under 3 μπι.

30

Præparateksempel 6

Vanddispergerbare granuler fremstilles ud fra: forbindelsen med formlen (I) 30% vægt/vægt "Darvan" nr. 2 15% vægt/vægt 35 "Arylan® S" 8% vægt/vægt og "Celite® PF" til 100% (vægt) 20 DK 175878 B1 ved blanding af ingredienserne, mikronisering i en fluidum-energimølle og derefter granulering i et roterende pelletise-ringsapparat ved påsprøjtning af tilstrækkeligt vand (op til 10% vægt/vægt) . De resulterende granuler tørres i et 5 tørreapparat med fluid masse til fjernelse af overskydende vand.

Beskrivelse af kommercielle ingredienser, som er anvendt i ovenstående præparateksempler: "Ethylan® BCP" nonylphenol-ethylenoxid-kondensat 10 "Soprophor BSU" kondensat af tristyrylphenol og ethylenoxid "Arylan® CA" 70%'s opløsning (vægt/vol) af calciumdodecyl-benzensulfonat "Solvesso® 150" lyst C10-aromatisk opløsningsmiddel "Arylan® S" natriumdodecylbenzensulfonat 15 "Darvan" natriumlignosulfonat "Celite® PF" syntetisk magnesiumsilicatbærestof "Sopropon T36" natriumsalt af polycarboxylsyre "Rhodigel® 23" polysaccharidxanthangummi "Bentone® 38" organisk derivat af magnesiummontmorillonit.

20

Præparateksempel 7

Et pulver til pudring kan fremstilles ved inderlig blanding af:

Forbindelsen med formlen (I) 1 til 10% (vaegt/vægt) 25 Talkum, superfint til 100% (vægt)

Dette pulver kan påføres på et sted med arthropode-angreb, f.eks. affaldspladser eller lossepladser, oplagrede produkter eller husholdningsvarer eller dyr angrebet af eller med risiko for angreb af anthropoder, til kontrol med 30 arthropoderne ved oral indtagelse. Egnede organer til fordeling af pudderet på stedet med arthropodeangreb omfatter mekaniske blæsere, håndrysteapparater og husdyrselvbehandlingsorganer .

35 Præparateksempel 8

En spiselig lokkemad kan fremstilles ved inderlig DK 175878 B1 21 blanding af:

Forbindelsen med formlen (I) 0,1 til 1,0% vægt/vægt

Hvedemel 80% vægt/vægt

Melasse til 100% vægt/vægt 5 Denne spiselige lokkemad kan fordeles på et sted, f.eks. beboelses- og industriområder, f.eks. køkkener, hospitaler eller varehuse, eller udendørsarealer, som er angrebet af arthropoder, f.eks. myrer, græshopper, kakerlakker og fluer, til kontrol med arthropoderne ved oral indtagelse.

10

Præparateksempel 9

En opløsning kan fremstilles indeholdende:

Forbindelsen med formlen (I) 15% (vægt/volumen)

Dimethylsulfoxid til 100% (volumen) 15 ved opløsning af pyrazolderivatet i en del af dimethylsulf-oxidet og derefter tilsætning af mere dimethylsulfoxid til det ønskede volumen. Denne opløsning kan tilføres husdyr, som er angrebet af arthropoder, percutant ved overhældnings-tilførsel eller, efter sterilisation ved filtrering gennem 20 en polytetrafluorethylenmembran (porestørrelse 0,22 μια), ved parenteral injektion i en tilført mængde på fra 1,2 til 12 ml opløsning pr. 100 kg dyrelegemsvægt.

Præparateksempel 10 25 Et befugteligt pulver kan fremstilles ud fra:

Forbindelsen med formlen (I) 50% vægt/vægt "Ethylan® BCP" (et nonylphenyl/ethylen-oxid-kondensat indeholdende 9 mol ethylen- oxid pr. mol phenol) 5% vægt/vægt 30 "Aerosil®" (siliciumdioxid af mikrofin partikelstørrelse) 5% vægt/vægt "Celite® PF" (syntetisk magnesium- silicatbærestof) 40% vægt/vægt ved adsorption af "Ethylan® BCP" på "Aerosil®", blanding 35 med de øvrige ingredienser og formaling af blandingen i en hammermølle til opnåelse af et befugteligt pulver, som kan 22 DK 175878 B1 fortyndes med vand til en koncentration på fra 0,001% til 2% vægt/volumen af pyrazolforbindelsen og påføres på et sted, som er angrebet af arthropoder, f.eks. dipteralarver, eller plantenematoder, ved sprøjtning eller husdyr, som er 5 angrebet af eller risikerer angreb af arthropoder, helminther eller protozoer, ved sprøjtning eller neddypning eller ved oral indgivelse i drikkevand, til kontrol med arthropoderne, helmintherne eller protozoerne.

10 Præparateksempel 11

En bolus med langsom frigivelse kan fremstilles ud fra granuler indeholdende et tæthedsgivende middel, et bindemiddel, et middel til langsom frigivelse og forbindelsen med formlen (I) i varierende procentmængder. Ved sammenpres-15 ning af blandingen kan der dannes en bolus med en vægtfylde på 2 eller derover, og den kan indgives oralt til drøvtyggerhusdyr til tilbageholdelse i reticulo-rumen til opnåelse af en kontinuerlig, langsom frigivelse af pyrazolforbindelse over et længere tidsrum til kontrol med angreb af drøvtygger-20 husdyrene af arthropoder, helminther eller protozoer.

Præparateksempel 12

Et præparat med langsom frigivelse kan fremstilles ud fra: 25 Forbindelsen med formlen (I) 0,5 til 25% vægt/vægt polyvinylchloridbasis til 100% vægt/vægt ved blanding af polyvinylchloridet med pyrazolforbindelsen og et egnet blødgøringsmiddel, f.eks. dioctylphthalat, og smelteekstrudering eller varmformgivning af det homogene 30 materiale til egnede former, f.eks. granuler, pellets, briketter eller strimler, som er egnede til f.eks. tilsætning til stillestående vand eller, hvor der er tale om strimler, tilvirkning til halsbånd eller øremærker til befæstelse til husdyr til kontrol med insektskadedyr ved langsom frigivelse 35 af pyrazolforbindelsen.

DK 175878 B1 23

Forbindelsen med formlen (I) kan fremstilles ved anvendelse eller tilpasning af kendte metoder, dvs. metoder, som tidligere er anvendt eller beskrevet i den kemiske litteratur, i almindelighed dannelse af pyrazolringen efterfulgt 5 af ændring af substituenter, hvor dette er nødvendigt.

Det må forstås, at rækkefølgen for indføringen af de forskellige grupper på pyrazolringen ved beskrivelsen af nedenstående processer kan gennemføres i en anden rækkefølge, og at egnede beskyttelsesgrupper kan være nødvendige, således 10 som det vil være indelysende for en fagmand på området.

Når symboler, som forekommer i formler i den efterfølgende beskrivelse, ikke er specielt defineret, må det forstås, at de er "som ovenfor defineret" i overensstemmelse med den første definition af hvert enkelt symbol i nærværende 15 beskrivelse. I procesdefinitionerne refererer "amino" til den usubstituerede aminogruppe, medmindre andet er angivet.

Forbindelsen med formlen (I) kan fremstilles ved en procesvariant "a", ved hvilken en forbindelse med formlen (II> Cl c,

20 no—i K

\*/ Y-CP, (II)

Cl omsættes med en forbindelse med den almene formel CF3SO2-25 CH2CN, fortrinsvis et molækvivalent deraf, almindeligvis i nærværelse af et vandfrit, indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, og et molækvivalent af en base, f.eks. natriumethoxid, og ved en temperatur fra 0 til 50°C.

Ifølge en yderligere procesvariant "b" kan forbindel-30 sen med formlen (I) fremstilles ved oxidation af svovlatomet i den tilsvarende forbindelse med formlen (I) , hvor sulfonyl er erstattet med et svovlatom, idet oxidationen kan gennemføres ved anvendelse af oxidationsmidler med formlen (X) 35 rIO-O-o-H (X) 24 DK 175878 B1 hvor R·1-0 betyder et hydrogenatom eller en trifluoracetyl-eller fortrinsvis 3-chlorbenzoylgruppe, i et opløsningsmiddel, f.eks. dichlormethan eller chloroform eller trifluor-eddikesyre, og ved temperaturer fra 0 til 60°C eller med et 5 sådant reagens som kaliumhydrogenpersulfat eller kaliumsaltet af Caro's syre i et opløsningsmiddel, f.eks. methanol og vand, og ved en temperatur fra -30°C til 50°C.

Ifølge en yderligere procesvariant "c" kan forbindelsen med formlen (I) fremstilles ved diazotering af et mel-10 lemprodukt svarende til formlen (I), hvor cyanogruppen er erstattet af en aminogruppe, ved anvendelse af natriumnitrit i en mineralsyre, f.eks. en blanding af koncentreret svovlsyre og eddikesyre, ved en temperatur fra 0 til 60°C og ved efterfølgende omsætning med cuprocyanid· 15 Ifølge en yderligere procesvariant "d" kan forbindel sen med formlen (I) fremstilles ved omsætning af et halogenid af forbindelsen med formlen (I) , hvor cyanogruppen er erstattet med et chlor- eller bromatom,· med et metalcyanid, fortrinsvis KCN, under vandfrie betingelser i et indifferent 20 opløsningsmiddel, fortrinsvis sulfolan, og ved en temperatur fra stuetemperatur til 150°C.

Ifølge en yderligere procesvariant "e" kan forbindelsen med formlen (I) også fremstilles ved dehydratisering af en forbindelse svarende til formlen (I), hvor cyanogruppen 25 er erstattet af en carbamoylgruppe. Forbindelsen svarende til formlen (I), hvor cyanogruppen er erstattet af en carbamoylgruppe, kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse svarende til formlen (I), hvor cyanogruppen er erstattet af en carboxygruppe, med et chloreringsmiddel, fortrinsvis 30 thionylchlorid, ved fra stuetemperatur til tilbagesvalingstemperatur efterfulgt af omsætning af mellemproduktsyrechlo-ridet med ammoniak til opnåelse af et mel1emproduktamid. Dehydratiseringen gennemføres almindeligvis ved opvarmning med et dehydratiseringsmiddel, f.eks. phosphorpentoxid eller 35 fortrinsvis phosphoroxychlorid, ved en temperatur fra 50°C til 250°C.

DK 175878 B1 25

Ifølge en yderligere procesvariant "f" kan forbindelsen med formlen I fremstilles ved omdannelse ved kendte metoder af en forbindelse svarende til formlen I, hvori amino er erstattet med en gruppe -NR^R7, hvori R6 betyder 5 en alkyl-, alkenylalkyl- eller alkynylalkylgruppe indeholdende op til 5 carbonatomer, formyl eller en gruppe R-^CiO)-, hvori R11 betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R7 betyder hydrogen eller er som defineret ovenfor for Re, eller R6 og R7 sammen danner et ΒΙΟ eller 6-leddet cyclisk imid, til forbindelsen med formlen I.

Mellemproduktforbindelser med formlen (II) kan fremstilles ved diazotering af anilinen R4NH2, hvor R4 har den ovenfor anførte betydning, almindeligvis med en opløsning 15 af et molækvivalent natriumnitrit i en mineralsyre, f.eks. en blanding af koncentreret svovlsyre og eddikesyre, ved en temperatur fra 0 til 60°C og derpå omsætning med en forbindelse med formlen CH3COCH(Cl)CN (fremstillingen beskrevet i J. Org. Chem. 43., (20), 3822 (1978)) i nærværelse af et 20 indifferent opløsningsmiddel, f.eks. en blanding af vand og ethanol, eventuelt puf ret, f.eks. med et overskud af natriumacetat, og ved en temperatur fra 0 til 50°C.

Mellemproduktforbindelsen med formlen I, hvori sul-fonyl er erstattet med et svovlatom, kan fremstilles ved 25 omsætning af en forbindelse med den almene formel II med en forbindelse med formlen CF3SO2CH2CN, fortrinsvis et molækvivalent deraf, generelt i nærværelse af et vandfrit indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, og et molækvivalent af en base, f.eks. natriumethoxid, og ved en tempe-30 ratur fra 0 til 50°C. Alternativt kan me 11 emprodukt forbindelsen med formlen I, hvori sulfonylgruppen er erstattet med et svovlatom, fremstilles ved en proces, hvorved et mellemprodukt svarende til formlen I, hvori CF3SO2 er erstattet med hydrogen, omsættes med en forbindelse med formlen 35 F3CSCI (III) i et indifferent organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis DK 175878 B1 26 chloroform eller dichlormethan, eventult i nærværelse af en base, fortrinsvis pyridin, og ved temperaturer fra 0 til 50°C.

Ifølge en yderligere proces kan mellemproduktforbin-5 delsen med formlen I, hvori sulfonylgruppen er erstattet med svovlatom, også fremstilles ved omsætning af den tilsvarende 4-thiocyanatopyrazol med et organometallisk reagens, såsom en forbindelse med formlen:

FjC-Mg-X1 (VI) 10 hvori X* betyder et halogenatom, et indifferent opløsningsmiddel, såsom diethylether eller tetrahydrofuran, og ved en temperatur fra -78°C til reaktionsblandingens tilbagesva-1ingstemperatur.

Alternativt, ifølge en yderligere proces, kan mel-15 lemproduktforbindelsen med formlen I, hvori sulfonylgruppen er erstattet med et svovlatom, fremstilles ved omsætning af den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori CF3SO2 er erstattet med en thiocyanatgruppe, med en base, fortrinsvis natriumhydroxid, eller et reduktionsmiddel, fortrinsvis 20 natriumborhydrid, i nærværelse af et reagens med formlen: F3C-X2 (VII) hvori X2 betyder halogen, fortrinsvis brom eller iod, eller med en base, fortrinsvis natriumhydroxid, i nærværelse af et reagens med formlen: 25 F2C=C(Z)Z’ (VIIA)

hvori Z betyder fluor, chlor eller brom, og Z' betyder Z eller betyder en trifluormethylgruppe, i et indifferent organisk eller vandigt-organisk opløsningsmiddel, såsom I

methanol, ethanol eller dioxan eller blandinger af disse 30 opløsningsmidler med vand, idet reaktionen gennemføres ved en temperatur fra -40°C til tilbagesvalingstemperatur.

Mellemproduktet svarende til formlen (I), hvor CF3SO2 er erstattet med hydrogen, fremstilles ved diazotering af anilinen 35 DK 175878 B1 27

Cl

FjC-^ ^-NH2

5 C

almindeligvis med en opløsning af et molækvivalent af natriumnitrit i en mineralsyre, f.eks. en blanding af koncentreret svovlsyre og eddikesyre, ved en temperatur fra 0 til 60°C og derefter omsætning med en forbindelse med formlen 10 (XI) NC-CH2-CH(CO-R18)CN (XI) hvor R18 betyder en alkoxygruppe indeholdende 1-6 carbonato- , mer, fortrinsvis en ethoxygruppe, eller et hydrogenatom, i j nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. en | 15 blanding af vand og ethanol, og eventuelt pufret, f.eks.

med natriumacetat, og ved en temperatur fra 0 til 50°C. ;

Efterfølgende mild hydrolyse med en base, såsom vandigt natriumhydroxid, natriumcarbonat eller ammoniak, kan være nødvendig til gennemførelse af ringslutningen. ;

20 Mellemproduktet med den ovenfor viste almene formel I

(XI) , hvor R18 betyder et hydrogenatom, kan anvendes som alkalimetalenolatsalte, som omdannes til aldehyderne under de sure betingelser for ovenstående koblingsreaktion.

Mellemproduktet svarende til formlen (I), hvor CF3SO2 25 er erstattet af et hydrogenatom, kan fremstilles ved decar- boxylering af en forbindelse svarende til formlen (I), hvor > R2 er ombyttet med en carboxygruppe, almindeligvis gennemført ved opvarmning til en temperatur fra 100 til 250°C, eventuelt i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel, 30 især N,N-dimethylanilin. Alternativt kan mellemproduktet svarende til formlen (I) , hvor CF3SO2 er ombyttet med et hydrogenatom, fremstilles direkte ud fra estere svarende til formlen (I) , hvor CF3SO2 er erstattet med en gruppe -COOR, hvor R betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgrup-35 pe indeholdende 1-6 carbonatomer, ved opvarmning i et indifferent organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis eddikesyre, DK 175878 B1 28 ved en temperatur fra 50°C til tilbagesvaling i nærværelse af en stærk syre, fortrinsvis hydrogenbromidsyre. Når cyano-gruppen i forbindelsen med formlen (I) er erstattet med et chlor- eller fluoratom, kan der også ske ledsagende halogen-5 ombytning til opnåelse af mellemprodukter svarende til forbindelsen med formlen I, hvor cyanogruppen er erstattet med et bromatom.

Mellemproduktcarboxyforbindelser svarende til formlen (I) , hvor CF3SO2 er erstattet med en carboxygruppe, kan 10 fremstilles ved hydrolyse af estere, hvor CF3S02 er erstattet med en gruppe -C00R som ovenfor defineret, fortrinsvis med et alkalimetalhydroxid i et opløsningsmiddel, såsom en vandig alkohol, ved en temperatur fra 0°C til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.

15 Mellemproduktestere svarende til formlen (I) , hvor CF3SO2 er erstattet med en gruppe -COOR, som ovenfor defineret, kan fremstilles på lignende måde som fremgangsmådevariant "a", beskrevet i det foregående, ud fra estere ROOCCH2CN og mellemproduktet med formlen (II).

20 4 -Thiocyanatopyra zol mel lemprodukter svarende til formlen (I), hvor CF3SO2 er erstattet af en thiocyanatogrup-pe, kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse svarende til formlen (I), hvor CF3SO2 er erstattet af et hydrogenatom, med et thiocyanateringsmiddel, såsom et alkalimetal- eller 25 ammoniumsalt af thiocyansyre (f.eks. NaSCN) og brom, i et indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom methanol, og ved en temperatur fra 0 til 100°C.

Som et yderligere særligt træk ved opfindelsen kan den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori sulfonyl-30 gruppen er erstattet med et svovlatom, fremstilles ved reduktiv alkylering af disulfidet med formlen VIII

35 DK 175878 B1 29

CN

5 ci /Cl (vin) . v ..

10 2 ved anvendelse af et reduktionsmiddel, fortrinsvis natrium-dithionit eller natriumborhydrid, i nærværelse af en base, fortrinsvis natriumhydroxid eller natriumcarbonat, og et halogenid med formlen VII, i et indifferent organisk eller 15 vandigt-organisk opløsningsmiddel, såsom ethanol eller en blanding af alkohol og vand, ved en temperatur fra stuetemperatur til tilbagesvalingstemperatur.

Disulfidmellemproduktet med formlen (VIII) kan fremstilles ved hydrolyse af thiocyanater svarende til forbindel-20 sen med formlen (I), hvor CF3SO2 er erstattet af en thiocya-natogruppe, ved anvendelse af saltsyre i nærværelse af ethanol eller ved reduktion med natriumborhydrid i ethanol, begge dele ved en temperatur fra stuetemperatur til tilbagesvaling. Alternativt kan thiocyanaterne omdannes til forbin-25 delser med formlen (VIII) ved behandling med base, fortrinsvis vandigt natriumhydroxid, og fortrinsvis under faseoverføringsbetingelser med chloroform som coopløsningsmiddel og i nærværelse af en faseoverføringskatalysator, f.eks. tri-ethylbenzylammoniumchlorid, og ved en temperatur fra stuetem-30 peratur til 60°C.

Mellemproduktforbindelsen med formlen (I), hvori cyanogruppen er erstattet med et chloratom, kan fremstilles ved en proces, hvorved en forbindelse med formlen (IV)

f3cso2 X

35 V--/ (IV)

NC Y

DK 175878 B1 30 hvori X og Y begge betyder chlor, omsættes med et phenyl-hydrazin med formlen: .

i ci i 5 F3c-~—^—NHNH2 (V) ci eller et syreadditionssalt deraf, f.eks. hydrochloridet, i et indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis ether eller 10 tetrahydrofuran, og eventuelt i nærværelse af en base, f.eks.

triethylamin eller natriumacetat, og ved en temperatur fra j 0°C til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Når der anvendes et syreadditionssalt af forbindelsen med formlen (V) , gennemføres omsætningen af forbindelsen med formlen (IV) 15 i nærværelse af et alkalimetal-, f.eks. natrium- eller kaliumacetat, -carbonat eller -hydrogencarbonat.

Ifølge en yderligere udførelsesform for den forelig- 1 gende opfindelse er der tilvejebragt mellemprodukter med den almene formel: 20 : cf3so2 cn

Xi R/ : 25 - I <

V

CF3 I

hvori betyder en gruppe -NR^R7, hvori betyder en 30 alkyl-, alkenylalkyl-eller alkynylalkylgruppe indeholdende op til 5 carbonatomer, formyl eller en gruppe R1:1-C(0)-, hvori R11 betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, R7 betyder hydrogen eller er : som defineret ovenfor for R6, eller R6 og R7 sammen danner ' 35 et 5- eller 6-leddet cyclisk imid. :

De efterfølgende eksempler og referenceeksempler 31 DK 175878 B1 j i i illustrerer fremstillingen af forbindelsen med formlen (X) ifølge den foreliggende opfindelse. Chromatografi er gennemført på en siliciumdioxidkolonne (May & Baker Ltd 40/60 flash silica) ved et tryk på 6,8NnT2, medmindre andet er 5 angivet.

Eksempel 1 :

En delvis opløsning af 48,0 g 5-amino-3-cyano-1-(2,6--dichlor-4-trif luormethylphenyl) -4-trifluormethylthiopyrazol 10 i 600 ml chloroform omrøres mekanisk og behandles med 61,4 g m-chlorperbenzoesyre. Blandingen omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i en nitrogenatmosfære i 3,5 timer. Efter afkøling tilsættes en yderligere mængde på 12,3 g m-chlorperbenzoesyre, og tilbagesvalingen fortsættes i 1 time. Den 15 afkølede blanding fortyndes med 600 ml ethylacetat, vaskes med en opløsning af 2 x 250 ml natriummetabisulfit, derefter med 2 x 250 ml natriumhydroxidopløsning og til sidst med 1 x 500 ml vand. De organiske lag tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum til opnåelse 20 af et lysebrunt faststof. Omkrystallisation fra toluen/hex-an/ethylacetat giver 37,0 g 5-amino-3-cyano-l-(2,6-dichlor--4- trifluormethylphenyl) - 4-trif luormethansulfonylpyrazol som hvide krystaller, smp. 219-221,5°C.

25 Referenceeksempel 1

En opløsning af 20,0 g 5-amino-3-cyano-l-(2,6-dichlor--4-trifluormethylphenyl)-pyrazol i 100 ml dichlormethan omrøres magnetisk og behandles dråbevis med en opløsning af 10,8 g trifluormethylsulfenylchlorid i 50 ml dichlormethan 30 i løbet af 1 time. Opløsningen omrøres natten over ved stuetemperatur, vaskes derefter med 100 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum til opnåelse af 26,3 g faststof. Dette faststof omkrystalliseres fra toluen/hexan til opnåelse af 24,2 g 5-amino-3-35 -cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-trifluormethylthiopyrazol som lysebrune krystaller, smp. 169-171°C.

DK 175878 B1 32

Referenceeksempel 2

Det i ovenstående referenceeksempel anvendte 5-amino- 3-cyano--l- (2,6-dichlor-4-tri fluormethylphenyl)-pyrazol fremstilles som følger: 5 En suspension af nitrosylsvovlsyre fremstillet ud fra 7,0 g natriumnitrit og 27,5 ml koncentreret svovlsyre fortyndes med 25 ml eddikesyre, afkøles til 25°C og omrøres mekanisk. Dertil sættes en opløsning af 21,2 g 2,6-dichlor--4-trifluormethylanilin i 50 ml eddikesyre dråbevist i løbet 10 af 15 minutter ved 25-32°C. Denne blanding opvarmes til 55°C i 20 minutter og hældes i en omrørt opløsning af 14,0 g ethyl-2,3-dicyanaopropionat i 60 ml eddikesyre og 125 ml vand ved 10-20°C. Efter 15 minutters forløb tilsættes 200 ml vand, og olielaget skilles fra. Derefter ekstraheres den 15 vandige opløsning med 3 x 70 ml dichlormethan, og ekstrakterne slås sammen med olien og vaskes med ammoniakopløsning (til en pH-værdi på 9). Derefter omrøres den organiske fase med 20 ml ammoniak i 2 timer, og dernæst skilles dichlor-methanlaget fra. Dette lag vaskes med 1 x 100 ml vand, 1 x 20 100 ml IN saltsyre, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum til opnåelse af et olieagtigt faststof. Krystallisation fra toluen/hexan giver 20,9 g af titelforbindelsen som brune krystaller, smp. 140-142°C.

25 Referenceeksempel 3

Til en omrørt opløsning af 2,23 g 5-amino-3-cyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-pyrazol og 0,55 g py-ridin i 50 ml chloroform sættes dråbevis ved 0°C en opløsning af 1,24 g trifluormethylsulfenylchlorid i 15 ml chloroform 30 i løbet af 20 minutter. Blandingen omrøres ved 0°C i 3 timer, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum til opnåelse af 3,1 g af et gult fast stof. Dette renses ved chromatografi på siliciumoxid (Merck, 0,037-0,062 mm, 0,7 kg/cm2) under elue-ring med dichlormethan og petroleumsether (kp. 40-60°C) 35 (3:1) til opnåelse af 2,33 g 5-amino-l-(2,6-dichlor-4-tri- f luormethylphenyl) -3-cyano-4-trifluormethylthiopyrazol i DK 175878 B1 33 form af et hvidt fast stof, smp. 169,5-170,5°C.

Claims (6)

1. 2. Arthropodicidt, plantenematodicidt, anthelmintisk eller antiprotozoisk præparat, som indeholder 5-amino-1- 15 {2,6-dichlor-4 -1 ri f luorme t hyl phenyl )-3- cyano-4 -trif luormethylsulf onylpyrazol i kombination med ét eller flere forenelige fortyndingsmidler eller bærestoffer.
2. 3. Fremgangsmåde til fremstilling af 5-amino-l-(2,6-dichlor-4 - trif luormethylphenyl) -3 - cyano-4 - trif luormethylsul- 2. fonylpyrazol med formlen I som defineret i krav 1, omfattende : (a) omsætning af en forbindelse med den almene formel: Cl Cl
3. 25 NC ^ ^ \ (II) NNH-^ y-CF3 Cl med en forbindelse med formlen CF3SO2CH2CN, 30 (b) oxidation af svovlatomet i en forbindelse svarende til formel I, hvori sulfonyl er erstattet med et svovlatom, (c) diazotering af en forbindelse svarende til formlen I, 35 hvori CN er erstattet med en aminogruppe i 3-stilling, og omdannelse af den diazoterede aminogruppe ved kendte metoder DK 175878 B1 35 til en cyanogruppe, (d) omsætning af en forbindelse svarende til formel I, j hvori cyanogruppen er erstattet med et chlor- eller bromatom, ! 5 med et metalcyanid til omdannelse af chlor-eller bromatomet ! til en cyanogruppe, (e) dehydrering af en forbindelse svarende til formel I, hvori cyanogruppen er erstattet med en carbamoylgruppe, eller 10 (f) omdannelse ved kendte metoder af en forbindelse svarende til formlen I som defineret i krav 1, hvori amino-gruppen er erstattet med en gruppe -NR6R7, hvori R6 betyder en alkyl-, alkenylalkyl- eller alkynylalkylgruppe indehol- 15 dende op til 5 carbonatomer, formyl eller en gruppe R11C(0), hvori R11 betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, R7 betyder hydrogen eller er som defineret ovenfor for R6, eller R6 og R7 sammen danner et 5- eller 6-leddet cyclisk imid, til en forbindelse med 20 formlen I.
4. 4. Fremgangsmåde til bekæmpelse af skadelige arthro-pode-, plantenematode-, helminth- eller protozoorganismer på et sted, omfattende behandling af stedet med en effektiv 25 mængde af forbindelsen med formlen I som defineret i krav 1, med undtagelse af en fremgangsmåde til behandling af mennesker eller dyr gennemført af en læge eller dyrlæge som terapi.
5. 5. Forbindelse med formlen I som defineret i krav 1 til anvendelse ved fremstilling af et medikament til behandling af en arthropode-, helminth- eller protozoinfektion. 35 DK 175878 B1 36
6. 6. Forbindelse med den almene formel: CF3SO, CN M 5 «/v c. 1^.0. y 10 cFj hvori R4 betyder en gruppe ~NR^R7, hvori R^ betyder en alkyl-, alkenylalkyl-eller alkynylalkylgruppe indeholdende op til 5 carbonatomer, formyl eller en gruppe R11C(0)-, 15 hvori R11 betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, R7 betyder hydrogen eller er som defineret ovenfor for R6, eller R6 og R7 sammen danner et 5- eller 6-leddet cyclisk imid.