KR20210038661A - 피부 특성을 개선시키기 위한 방법, 장치, 및 시스템 - Google Patents
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Abstract
피험자의 하나 이상의 피부 특성을 개선시키기 위한 시스템, 조성물, 및 방법이 본원에 제공된다. 이러한 시스템, 조성물, 및 방법은 표적 부위에서 피험자의 피부를, 지방세포 신호전달을 변경하지만 피하 지질-풍부 세포의 현저한 파괴를 생성하지는 않는 정도로 냉각시키도록 구성된다. 일부 양태에서, 지방세포 신호전달의 변경으로 인해, 하나 이상의 피부 특성의 개선이 생성된다.
Description
관련 출원의 상호참조
본 국제 출원은 2018년 7월 31일자로 출원된 미국 가특허출원 62/712,562의 이익과 우선권을 주장하며, 이의 전문은 인용에 의해 본원 명세서에 포함된다.
피부는 표면 표피층과 표피 바로 아래의 더 두꺼운 진피층으로 구성된다. 피하층이라고도 하는 피부 아래 영역은 진피 바로 아래에 있다. 이러한 피하 지방층은 지방을 저장하고 진피를 아래에 있는 근육과 뼈에 고정시키는 역할을 한다.
저온지방분해술(cryolipolysis)은 표적 조직을 제어 방식으로 냉각하여 지방의 체적을 줄여 더 슬림한 미학적으로 보기 좋은 외관을 초래하는, 피하 지방에서 지질-풍부 세포(예를 들면, 지방세포(adipocyte))를 파괴하기 위한 비-외과적 방법이다. 차가운 온도를 표피에 적용하여 지질-풍부 세포(예를 들면, 지방세포)를 손상시키기에 충분한 시간 동안 피하층을 목표 온도로 냉각시킨다. 이후 이 세포는 분해되고 지질은 시간이 지남에 따라 신체로부터 제거된다.
저온지방분해식 지방 제거(cryolipolytic fat removal)를 위해서는 피하 지방층의 온도를 충분히 낮은 온도로 저하시켜 상당수의 지방 세포를 손상시켜야 한다. 이를 달성하기 위해 다양한 특정 프로토콜이 개발되었다. 일반적으로, 지질-풍부 표적 조직(예를 들면, 피하 지방)은 약 10초 내지 3분 간격으로 약 10℃로부터 약 -25℃까지 온도가 저하된다(예를 들면, 미국 특허 7,367,341 참조). 특정 프로토콜에서는 단일 처리 세션(treatment session) 동안 여러 냉각 주기가 사용되며 냉각 주기는 비-냉각 주기에 의해 구분된다. 처리 세션은 며칠, 몇 주 또는 몇 달에 걸쳐 여러 번 반복될 수 있다.
저온 처리(cold treatment)는 특정 조건에서 지방 세포와 비-지방 세포에 영향을 끼치고 손상시킬 수 있다. 따라서, 저온지방분해술의 적용을 제한하는 한 가지 인자는, 저온에 과다 노출되어 주변 표피가 손상될 가능성이 있다는 점이다. 이러한 이유로, 지방 제거 프로토콜은 일반적으로 노출 시간을 제한하고/하거나 비-지방 세포에 대한 손상을 방지하거나 최소화하기 위해 특정 임계치 이상으로 온도를 유지하고자 한다.
특정 양태에서, 표적 부위에서 피험자의 피부를, 지방세포 신호전달(signaling)을 변경(alteration)하지만 피하 지질-풍부 세포의 현저한 파괴를 생성하지는 않는 정도로 냉각시키는 단계를 포함하며, 지방세포 신호전달의 상기 변경으로 하나 이상의 피부 특성이 개선되는, 피험자의 하나 이상의 피부 특성을 개선하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 피하 지질-풍부 세포의 10% 미만이 파괴된다. 특정 양태에서, 피하 지질-풍부 세포의 1% 미만, 2% 미만, 3% 미만, 4% 미만, 5% 미만 또는 7% 미만이 파괴된다. 일부 양태에서, 상기 냉각은 어떠한 유해한 피부 효과도 생성하지 않는다. 특정 양태에서, 상기 유해 효과는 과색소침착(hyper-pigmentation), 저색소침착(hypo-pigmentation), 원치 않는 물집형성(blistering), 원치 않는 흉터형성(scarring), 원치 않는 영구적인 변경, 및 흉터 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 지방세포 신호전달의 상기 변경은 TGF-β, TNF-α, IL-1β, IL-6, MCP-1, 렙틴, 아디포넥틴, 레지스틴, 아실화-자극 단백질, 알파 1 산 당단백질, 펜트락신-3, IL-1 수용체 길항제, 대식세포 이동 억제 인자, 및 SAA3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 사이토킨의 발현을 증가시킨다. 일부 양태에서, 상기 발현 증가는 진피층, 피하층, 또는 둘 다에서 발생한다. 특정 양태에서, 지방세포 신호전달의 상기 변경은 콜라겐, 엘라스틴, 프로테오글리칸 (예를 들면, 헤파란 설페이트, 케라틴 설페이트, 및 콘드로이틴 설페이트), 피브리노겐, 라미닌, 피브린, 피브로넥틴, 히알루로난, 히알루론산, 베르시칸, 아그레칸, 루미칸, 데코린, 글리피칸, 테나신, 신데칸, 인테그린, 디스코이딘 도메인 수용체, 펄레칸, N-CAM, ICAM, VCAM, 초점 부착 키나아제, 기질 메탈로프로테아제, 및 Rho-키나아제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 세포외 기질 성분을 증가시킨다. 일부 양태에서, 하나 이상의 세포외 기질 성분의 증가는 표피층, 진피층, 피하층, 또는 이들의 조합에서 발생한다. 특정 양태에서, 상기 하나 이상의 개선된 피부 특성은 증가된 피부 두께, 증가된 신규 콜라겐 함량, 증가된 피부 견고성, 증가된 피부 매끄러움, 피부 팽팽함, 증가된 진피/표피 수화, 피부 리모델링, 및 섬유 격막(fibrous septum) 농밀화(thickening)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 표적 부위에서 피험자의 피부를, 지방세포 신호전달을 변경하지만 피하 지질-풍부 세포의 현저한 파괴를 생성하지는 않는 정도로 냉각시키는 단계를 포함하며, 지방세포 신호전달의 상기 변경으로 하나 이상의 피부 특성이 개선되는, 피험자의 하나 이상의 피부 특성을 개선하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 상기 냉각은 표적 부위에 근접한 처리 유닛을 적용함으로써 수행된다. 특정 양태에서, 상기 처리 유닛의 온도는 약 -18℃ 내지 약 0℃이다. 일부 양태에서, 상기 냉각은 표적 부위에서 표피의 온도를 약 -15℃ 내지 약 5℃로 저하시킨다. 특정 양태에서, 상기 냉각은, 표적 부위에서 표피의 온도가 약 10분 내지 약 25분 동안 약 -15℃ 내지 약 5℃의 온도로 된 후에 중단된다. 특정 양태에서, 상기 냉각은 표적 부위로부터 7mm 아래에 있는 피하 지방층의 온도를 약 3℃ 아래로 저하시키지 않는다. 일부 양태에서, 상기 냉각은 표적 부위로부터 7mm 아래에 있는 피하 지방층의 온도를 약 3℃ 내지 약 30℃로 저하시킨다. 특정 양태에서, 상기 냉각은, 표적 부위로부터 7mm 아래에 있는 피하 지방층의 온도가 약 10분 내지 약 25분 동안 약 3℃ 내지 약 30℃의 온도로 된 후에 중단된다. 일부 양태에서, 상기 냉각은, 표적 부위로부터 7mm 아래에 있는 피하 지방층의 온도가 3℃ 아래로 떨어지기 전에 중단된다. 특정 양태에서, 상기 냉각은 단일 처리 세션 동안 재가온 기간에 의해 분리되어 2회 이상 반복된다.
특정 양태에서, 피험자의 피부 상의 표적 부위에 근접한 냉각 소자를, 표적 부위에서 표피를 약 -15℃ 내지 약 5℃로 냉각시키기에 충분한 시간 동안 적용하는 단계로서, 상기 냉각은 하나 이상의 지방세포 신호전달 이벤트의 변경을 초래하는, 단계; 및 표적 부위로부터 약 7mm 아래에 있는 피하 지방층의 온도가 +3C의 온도 아래로 저하되기 전에 냉각 소자를 제거하는 단계를 포함하는, 피험자의 하나 이상의 피부 특성을 개선하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 표적 부위로부터 약 7mm 아래에 있는 피하 지방층의 온도는 냉각 소자를 적용하는 동안 약 3℃ 내지 약 15℃로 저하된다. 특정 양태에서, 전체 피하 지방층의 피하 지질-풍부 세포의 10% 미만이 파괴된다. 일부 양태에서, 피하 지질-풍부 세포의 1% 미만, 2% 미만, 3% 미만, 4% 미만, 5% 미만 또는 7% 미만이 파괴된다.
특정 양태에서, 피험자의 피부 상의 표적 부위에 근접한 냉각 소자를, 표적 부위에서 표피를 약 -15℃ 내지 약 5℃로 냉각시키기에 충분한 시간 동안 적용하는 단계로서, 상기 냉각은 하나 이상의 지방세포 신호전달 이벤트의 변경을 초래하는, 단계; 및 표적 부위 아래의 전체 피하 지방층의 온도가 그 안의 피하 지질-풍부 세포의 현저한 파괴를 생성하는 수준으로 저하되기 전에 냉각 소자를 제거하는 단계를 포함하는, 피험자의 하나 이상의 피부 특성을 개선하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 표적 부위로부터 약 7mm 아래에 있는 피하 지방층의 온도는 냉각 소자를 적용하는 동안 약 3℃ 내지 약 15℃로 저하된다. 특정 양태에서, 전체 피하 지방층의 피하 지질-풍부 세포의 10% 미만이 파괴된다. 일부 양태에서, 피하 지질-풍부 세포의 1% 미만, 2% 미만, 3% 미만, 4% 미만, 5% 미만 또는 7% 미만이 파괴된다.
특정 양태에서, 표적 부위에서 피험자의 피부를, 지방세포 신호전달을 변경하지만 피하 지질-풍부 세포의 현저한 파괴를 생성하지는 않는 정도로 냉각시키는 단계를 포함하며, 지방세포 신호전달의 상기 변경은 신규한 콜라겐 형성을 증가시키는, 피험자에서 신규한 콜라겐 형성을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 특정 양태에서, 피험자의 피부 상의 표적 부위에 근접한 냉각 소자를, 표적 부위에서 표피를 약 -15℃ 내지 약 5℃로 냉각시키기에 충분한 시간 동안 적용하는 단계로서, 상기 냉각은 하나 이상의 지방세포 신호전달 이벤트의 변경 및 신규한 콜라겐 형성의 증가를 초래하는, 단계; 및 표적 부위로부터 약 7mm 아래에 있는 피하 지방층의 온도가 +3C의 온도 아래로 저하되기 전에 냉각 소자를 제거하는 단계를 포함하는, 피험자에서 신규한 콜라겐 형성을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 특정 양태에서, 피험자의 피부 상의 표적 부위에 근접한 냉각 소자를, 표적 부위에서 표피를 약 -15℃ 내지 약 5℃로 냉각시키기에 충분한 시간 동안 적용하는 단계로서, 상기 냉각은 지방세포 신호전달의 변경 및 신규한 콜라겐 형성의 증가를 초래하는, 단계; 및 표적 부위 아래의 전체 피하 지방층의 온도가 그 안의 피하 지질-풍부 세포의 현저한 파괴를 생성하는 수준으로 저하되기 전에 냉각 소자를 제거하는 단계를 포함하는, 피험자에서 신규한 콜라겐 형성을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 콜라겐 형성은 진피 지방층에서 증가한다. 특정 양태에서, 콜라겐 형성은 기저 표피 접합, 진피, 및 섬유 격막에서 증가한다(예를 들면, 진피에 대한 기저판을 부착한다).
특정 양태에서, 표적 부위에서 피험자의 피부를, 지방세포 신호전달을 변경하지만 피하 지질-풍부 세포의 현저한 파괴를 생성하지는 않는 정도로 냉각시키는 단계를 포함하며, 지방세포 신호전달의 상기 변경은 피부 이완을 감소시키는, 피험자의 피부 이완을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 피험자의 피부 상의 표적 부위에 근접한 냉각 소자를, 표적 부위에서 표피를 약 -15℃ 내지 약 5℃로 냉각시키기에 충분한 시간 동안 적용하는 단계로서, 상기 냉각은 하나 이상의 지방세포 신호전달 이벤트의 변경 및 피부 이완의 감소를 초래하는, 단계; 및 표적 부위로부터 약 7mm 아래에 있는 피하 지방층의 온도가 +3C의 온도 아래로 저하되기 전에 냉각 소자를 제거하는 단계를 포함하는, 피험자의 피부 이완을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 특정 양태에서, 피험자의 피부 상의 표적 부위에 근접한 냉각 소자를, 표적 부위에서 표피를 약 -15℃ 내지 약 5℃로 냉각시키기에 충분한 시간 동안 적용하는 단계로서, 상기 냉각은 하나 이상의 지방세포 신호전달 이벤트의 변경 및 피부 이완의 감소를 초래하는, 단계; 및 표적 부위 아래의 전체 피하 지방층의 온도가 그 안의 피하 지질-풍부 세포의 현저한 파괴를 생성하는 수준으로 저하되기 전에 냉각 소자를 제거하는 단계를 포함하는, 피험자의 피부 이완을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
특정 양태에서, 표적 부위에서 피험자의 피부를, 지방세포 신호전달을 변경하지만 피하 지질-풍부 세포의 현저한 파괴를 생성하지는 않는 정도로 냉각시키는 단계를 포함하며, 지방세포 신호전달의 상기 변경은 피부 두께의 증가를 생성하는, 피부 두께를 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 특정 양태에서, 피험자의 피부 상의 표적 부위에 근접한 냉각 소자를, 표적 부위에서 표피를 약 -15℃ 내지 약 5℃로 냉각시키기에 충분한 시간 동안 적용하는 단계로서, 상기 냉각은 하나 이상의 지방세포 신호전달 이벤트의 변경 및 피부 두께의 증가를 초래하는 단계; 및 표적 부위로부터 약 7mm 아래에 있는 피하 지방층의 온도가 +3C의 온도 아래로 저하되기 전에 냉각 소자를 제거하는 단계를 포함하는, 피험자의 피부 두께를 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 특정 양태에서, 피험자의 피부 상의 표적 부위에 근접한 냉각 소자를, 표적 부위에서 표피를 약 -15℃ 내지 약 5℃로 냉각시키기에 충분한 시간 동안 적용하는 단계로서, 상기 냉각은 하나 이상의 지방세포 신호전달 이벤트의 변경 및 피부 두께의 증가를 초래하는 단계; 및 표적 부위 아래의 전체 피하 지방층의 온도가 그 안의 피하 지질-풍부 세포의 현저한 파괴를 생성하는 수준으로 저하되기 전에 냉각 소자를 제거하는 단계를 포함하는, 피험자의 피부 두께를 증가시키는 방법이 본원에 제공된다.
특정 양태에서, 본원에 기재된 방법에서 사용하기 위한 시스템이 본원에 제공된다. 또한, 일부 양태에서, 처리 유닛, 및 처리 유닛과 통신(communication)하는 냉각 유닛을 갖는 어플리케이터(applicator)로서, 표적 부위에서 피험자의 피부를, 지방세포 신호전달을 변경하지만 피하 지질-풍부 세포의 현저한 파괴를 생성하지는 않는 정도로 냉각시키도록 구성되는 어플리케이터를 포함하는, 피험자의 하나 이상의 피부 특성을 개선시키기 위한 시스템이 본원에 제공된다. 일부 양태에서, 상기 처리 유닛의 온도는 약 -18℃ 내지 약 0℃이다. 특정 양태에서, 상기 어플리케이터가 피험자의 피부를 냉각시킬 때, 상기 냉각은 표적 부위의 표피의 온도를 약 -15℃ 내지 약 5℃로 저하시킨다. 특정 양태에서, 상기 냉각은, 상기 어플리케이터가 피험자의 피부를 냉각시킬 때, 표적 부위에서 표피의 온도가 약 10분 내지 약 25분 동안 약 -15℃ 내지 약 5℃의 온도로 된 후에 중단된다. 일부 양태에서, 상기 어플리케이터가 피험자의 피부를 냉각시킬 때, 상기 냉각은 표적 부위로부터 7mm 아래에 있는 피하 지방층의 온도를 약 3℃ 아래로 저하시키지 않는다. 특정 양태에서, 상기 어플리케이터가 피험자의 피부를 냉각시킬 때, 상기 냉각은 표적 부위로부터 7mm 아래에 있는 피하 지방층의 온도를 약 3℃ 내지 약 30℃로 저하시킨다. 특정 양태에서, 상기 어플리케이터가 피험자의 피부를 냉각시킬 때, 상기 냉각은, 표적 부위로부터 7mm 아래에 있는 피하 지방층의 온도가 약 10분 내지 약 25분 동안 약 3℃ 내지 약 30℃의 온도로 된 후에 중단된다. 일부 양태에서, 상기 어플리케이터가 피험자의 피부를 냉각시킬 때, 상기 냉각은, 표적 부위로부터 7mm 아래에 있는 피하 지방층의 온도가 3℃ 아래로 떨어지기 전에 중단된다. 특정 양태에서, 상기 어플리케이터가 피험자의 피부를 냉각시킬 때, 상기 냉각은 단일 처리 세션 동안 재가온 기간에 의해 분리되어 2회 이상 반복된다. 일부 양태에서, 어플리케이터가 지방세포 신호전달을 변경할 때, 하나 이상의 피부 특성의 개선이 생성된다.
일부 양태에서, 처리 유닛, 및 처리 유닛과 통신하는 냉각 유닛을 갖는 어플리케이터로서, 표적 부위에서 피험자의 피부를, 지방세포 신호전달을 변경하지만 피하 지질-풍부 세포의 현저한 파괴를 생성하지는 않는 정도로 냉각시키도록 구성되는 어플리케이터를 포함하는, 피험자의 하나 이상의 피부 특성을 개선시키기 위한 시스템이 본원에 제공된다. 일부 양태에서, 피하 지질-풍부 세포의 10% 미만이 파괴된다. 특정 양태에서, 피하 지질-풍부 세포의 1% 미만, 2% 미만, 3% 미만, 4% 미만, 5% 미만, 또는 7% 미만이 파괴된다. 특정 양태에서, 어플리케이터가 표적 부위에서 피험자의 피부를 냉각시킬 때, 냉각은 어떠한 유해한 피부 효과도 생성하지 않는다. 일부 양태에서, 상기 유해 효과는 과색소침착, 저색소침착, 원치 않는 물집형성, 원치 않는 흉터형성, 원치 않는 영구적인 변경, 및 흉터 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 어플리케이터가 지방세포 신호전달을 변경할 때, 상기 변경은 TGF-β, TNF-α, IL-1β, IL-6, MCP-1, 렙틴, 아디포넥틴, 레지스틴, 아실화-자극 단백질, 알파 1 산 당단백질, 펜트락신-3, IL-1 수용체 길항제, 대식세포 이동 억제 인자, 및 SAA3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 사이토킨의 발현을 증가시킨다. 일부 양태에서, 어플리케이터가 지방세포 신호전달을 변경할 때, 상기 발현 증가는 진피층, 피하층, 또는 둘 다에서 발생한다. 특정 양태에서, 어플리케이터가 지방세포 신호전달을 변경할 때, 상기 변경은 콜라겐, 엘라스틴, 프로테오글리칸 (예를 들면, 헤파란 설페이트, 케라틴 설페이트, 및 콘드로이틴 설페이트), 피브리노겐, 라미닌, 피브린, 피브로넥틴, 히알루로난, 히알루론산, 베르시칸, 아그레칸, 루미칸, 데코린, 글리피칸, 테나신, 신데칸, 인테그린, 디스코이딘 도메인 수용체, 펄레칸, N-CAM, ICAM, VCAM, 초점 부착 키나아제, 기질 메탈로프로테아제, 및 Rho-키나아제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 세포외 기질 성분을 증가시킨다. 특정 양태에서, 어플리케이터가 지방세포 신호전달을 변경할 때, 상기 하나 이상의 세포외 기질 성분의 증가는 표피층, 진피층, 피하층, 또는 이들의 조합에서 발생한다. 특정 양태에서, 어플리케이터가 지방세포 신호전달을 변경할 때, 상기 하나 이상의 개선된 피부 특성은 증가된 피부 두께, 증가된 신규 콜라겐 함량, 증가된 피부 견고성, 증가된 피부 매끄러움, 피부 팽팽함, 증가된 진피/표피 수화, 피부 리모델링, 및 섬유 격막 농밀화로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특허 또는 출원 파일은 컬러로 작성된 도면을 적어도 하나 함유한다. 컬러 도면(들)이 있는 이러한 특허 또는 특허 출원 간행물의 사본은 요청 및 필요한 비용 지불시 사무국에서 제공한다.
도면에서 동일한 참조 번호는 유사한 소자 또는 작용을 식별한다. 도면에서 소자의 크기와 상대적 위치는 반드시 축척에 따라 도시되지는 않는다. 예를 들면, 다양한 소자의 모양과 각도는 배율에 맞게 그려지지 않을 수 있으며 이들 소자 중 일부는 도면 가독성을 높이기 위해 임의로 확대 및 배치된다. 또한, 도시된 소자의 특정 모양은 특정 소자의 실제 모양에 관한 정보를 전달하기 위한 것은 아니며, 도면에서 쉽게 인식할 수 있도록 선택되었다.
도 1a 내지 도 1d: 동일반응계 혼성화(in situ hybridization)에 의해 시각화된 피부 및 지방 조직의 TGF-β mRNA 발현에 있어서의 제어된 표피 냉각 효과를 나타내는 대표적인 조직 절편. 형광 의사색상(fluorescence pseudocolor): TGF-β mRNA = Cy5, 황색. 핵 = TRITC, 청색. 도 1a: 피부 및 지방 조직에서의 TGF-β mRNA 발현의 변화가 없는 대조군 (처리되지 않은 조직). 도 1b 내지 도 1d: 처리 후 3주. 도 1b: 진피 및 피하 지방 조직 처리 후의 TGF-β mRNA의 상승된 발현을 나타내는 Cy5의 강한 신호를 보여주는 슬라이드. 도 1c 및 도 1d: 지방세포 주변에 TGF-β mRNA의 상승된 발현(화살표)을 보여주는 진피 및 피하 지방 각각의 확대도.
도 2a 및 도 2b: 동일반응계 혼성화에 의해 시각화된 피부 및 지방 조직의 콜라겐 COL1A1 mRNA 발현에 있어서의 제어된 표피 냉각 효과를 보여주는 대표적인 조직 절편. 형광 의사색상: COL1A1 mRNA = Cy5, 적색. 핵 = TRITC, 청색. 도 2a: COL1A1 mRNA의 발현을 나타내는 피부 및 콜라겐 조직에서만의 Cy5의 양성 신호를 보여주는 대조군 (처리되지 않은 조직). 도 2b: 피하 지방 조직에서 COL1A1 mRNA 발현의 상승된 신호를 보여주는 처리 후 3주 샘플.
도 3a 내지 도 3d: 제어된 표피 냉각 후 지방세포 부근에서의 콜라겐 합성을 보여주는 대표적인 지방 조직 절편. 콜라겐 = 마손의 삼색염색법(Masson's Trichrome), 청색. 도 3a: 지방세포 주변에 콜라겐 염색(staining)이 없는 대조군 (처리되지 않음). 도 3b: 지방세포 주변에 콜라겐 염색이 없는, 처리 후 1주. 도 3c: 지방세포 주변에 양성 콜라겐 염색(신규 합성된 콜라겐)을 나타내는 처리 후 3주. 도 3d: 신규 합성된 콜라겐(화살표)을 보여주는 처리 후 3주 샘플의 확대도.
도 4: 제어된 표피 냉각에 대한 반응인 허벅지 피부 두께 변화의 히스토그램. 제조업체의 동반 분석 소프트웨어를 사용하여 사람 피험자 20명의 270개 표적 부위에서 50MHz 초음파를 사용하여, 피부 두께 측정치를 얻었다. 히스토그램은 270개의 모든 표적 부위에 걸쳐 최종 처리한지 12주가 지난 후의 두께와 기준선(baseline) 두께 간의 차이의 분포를 보여준다.
도 5a 내지 도 5h: 2개의 상이한 부위에서 2명의 피험자의 피부 두께에 대한 제어된 표피 냉각 효과의 대표적인 이미지. 피부는 이미지의 중심부에 이종 반향발생 밴드(heterogeneous echogenic band)로서 표시되고, 가장 밝은 층은 초음파 라이너이며(얇은 고반향 밴드(thin hyperechoic band)), 커플링 젤(coupling gel)은 피부 및 라이너 사이에 놓여 있다(뚜렷한 저반향 밴드(markedly hypoechoic band)). 도 5a: 피험자 1, 부위 1, 기준선 (1.42mm). 도 5b: 피험자 1, 부위 1, 최종 처리 후 12주 (2.05mm). 도 5c: 피험자 1, 부위 2, 기준선 (1.28mm). 도 5d: 피험자 1, 부위 2, 최종 처리 후 12주 (1.77mm). 도 5e: 피험자 2, 부위 1, 기준선 (0.96mm). 도 5f: 피험자 2, 부위 1, 최종 처리 후 12주 (1.19mm). 도 5g: 피험자 2, 부위 2, 기준선 (1.05mm). 도 5h: 피험자 2, 부위 2, 최종 처리 후 12주 (1.23mm).
도 6a 내지 도 6c: 동일반응계 혼성화에 의해 시각화된 피부 및 지방 조직에서의 TGF-β Mrna의 신호전달 깊이에서 제어된 표피 냉각의 상이한 처리 기간의 효과를 보여주는 대표적인 조직 절편. 형광 의사색상: TGF-β mRNA = Cy5, 황색. 핵 = TRITC, 청색. 도 6a: TGF-β mRNA의 지방 약 5밀리미터(mm)에 대한 신호전달 깊이를 갖는 -11℃에서 20분 동안 처리한 후의 피험자의 부위. 도 6b: TGF-β mRNA의 지방 약 9밀리미터(mm)에 대한 신호전달 깊이를 갖는 -11℃에서 35분 동안 처리한 후의 피험자의 부위. 도 6c: TGF-β mRNA의 지방 약 14.5밀리미터(mm)에 대한 신호전달 깊이를 갖는 -11℃에서 60분 동안 처리한 후의 피험자의 부위.
도 7: 냉각 컵, 피부, 지방 및 근육 조직 층을 보여주는 표적 처리 영역에서의 제어된 냉각을 위한 컴퓨터를 사용한 생체열 전달 모델의 횡단면도.
도 8: 제어된 냉각 처리 -11℃에서 35분 동안의 제어된 냉각 처리를 위한 조직내 온도 분포의 횡단면도(도 7에 묘사된 생체열 전달 모델). 컬러바(colorbar)는 섭씨 온도 범위를 나타낸다. 섭씨 0도, 2도, 및 5도에 대한 등온선은 냉각된 조직 범위를 참조하기 위해 포함된다. 일시적인 생체열 전달 3차원 모델은 시판 중인 유한 요소 분석 소프트웨어(COMSOL Multiphysics v 5.0, 미국 매사추세츠주 벌링턴에 소재한 컴솔 인코포레이티드(COMSOL Inc.))를 사용하여 해결하였다.
도 9a 내지 도 9d: -11℃에서의 제어된 냉각 처리를 위한 조직내 2색(황색-청색) 지도의 횡단면도. 색상 지도는 5℃의 임계 온도(Ts)에서 나뉘어, 황색은 T≤ 5℃에서의 조직을 나타내고, 진청색은 T >5℃에서의 조직을 나타낸다. 상이한 처리 기간(Td)에 대한 시뮬레이션은 도 9a에서 10분의 Td, 도 9b에서 20분의 Td, 도 9c에서 35분의 Td, 도 9d에서 60분의 Td로 나타낸다.
도 10a 내지 도 10c: 상이한 처리 기간(Td) 및 상이한 적용된 제어 냉각 온도(Tapp)에 대한 지방 내 모델의 대칭 축을 따른 온도 프로파일(도 7 참조). 도 10a: -5℃의 Tapp. 도 10b: -11℃의 Tapp. 도 10c: -15℃의 Tapp.
도 11: 상이한 처리 기간 및 제어된 냉각 온도(Tapp) -11℃에 대한 지방 내 모델의 대칭 축을 따른 온도 프로파일. 곡선은 2℃의 온도 임계치(Ts) 에서 분석되었다(점선). 신호전달 깊이는 상이한 시간 기간(Td)에 대해 검정되었다, 화살표.
도 12: -5℃, -11℃(도 11에 표시된 예시적인 계산), 및 -15℃의 상이한 제어된 냉각 온도(Tapp)에 대한 2℃의 임계 온도(Ts)에서의 신호전달 깊이 곡선.
도 13: -5℃, -11℃, 및 -15℃의 상이한 제어된 냉각 온도(Tapp)에 대한 5℃의 임계 온도(Ts)에서의 신호전달 깊이 곡선.
도 14: Tapp -11℃ 및 Ts 2℃, 4℃, 및 5℃에서의, 관찰된 신호전달 깊이 (생체내 시험으로부터의 조직 절편에서 측정됨, 도 6a 내지 도 6c 참조) 및 이론적 신호전달 깊이 곡선 (생체열 전달 모델로부터의)의 비교.
도 15는 본 발명의 일양태에 따라 피험자의 피하 지질-풍부 표적 영역으로부터 열을 비-외과적으로 제거하기 위한 처리 시스템의 부분 개략 등각 투영도이다.
도 16은 본 발명의 일양태에 따라 도 15의 시스템에서 사용하기에 적합한 컴퓨팅 장치의 컴퓨팅 시스템 소프트웨어 모듈 및 서브컴포넌트를 예시하는 개략적인 블럭도이다.
도면에서 동일한 참조 번호는 유사한 소자 또는 작용을 식별한다. 도면에서 소자의 크기와 상대적 위치는 반드시 축척에 따라 도시되지는 않는다. 예를 들면, 다양한 소자의 모양과 각도는 배율에 맞게 그려지지 않을 수 있으며 이들 소자 중 일부는 도면 가독성을 높이기 위해 임의로 확대 및 배치된다. 또한, 도시된 소자의 특정 모양은 특정 소자의 실제 모양에 관한 정보를 전달하기 위한 것은 아니며, 도면에서 쉽게 인식할 수 있도록 선택되었다.
도 1a 내지 도 1d: 동일반응계 혼성화(in situ hybridization)에 의해 시각화된 피부 및 지방 조직의 TGF-β mRNA 발현에 있어서의 제어된 표피 냉각 효과를 나타내는 대표적인 조직 절편. 형광 의사색상(fluorescence pseudocolor): TGF-β mRNA = Cy5, 황색. 핵 = TRITC, 청색. 도 1a: 피부 및 지방 조직에서의 TGF-β mRNA 발현의 변화가 없는 대조군 (처리되지 않은 조직). 도 1b 내지 도 1d: 처리 후 3주. 도 1b: 진피 및 피하 지방 조직 처리 후의 TGF-β mRNA의 상승된 발현을 나타내는 Cy5의 강한 신호를 보여주는 슬라이드. 도 1c 및 도 1d: 지방세포 주변에 TGF-β mRNA의 상승된 발현(화살표)을 보여주는 진피 및 피하 지방 각각의 확대도.
도 2a 및 도 2b: 동일반응계 혼성화에 의해 시각화된 피부 및 지방 조직의 콜라겐 COL1A1 mRNA 발현에 있어서의 제어된 표피 냉각 효과를 보여주는 대표적인 조직 절편. 형광 의사색상: COL1A1 mRNA = Cy5, 적색. 핵 = TRITC, 청색. 도 2a: COL1A1 mRNA의 발현을 나타내는 피부 및 콜라겐 조직에서만의 Cy5의 양성 신호를 보여주는 대조군 (처리되지 않은 조직). 도 2b: 피하 지방 조직에서 COL1A1 mRNA 발현의 상승된 신호를 보여주는 처리 후 3주 샘플.
도 3a 내지 도 3d: 제어된 표피 냉각 후 지방세포 부근에서의 콜라겐 합성을 보여주는 대표적인 지방 조직 절편. 콜라겐 = 마손의 삼색염색법(Masson's Trichrome), 청색. 도 3a: 지방세포 주변에 콜라겐 염색(staining)이 없는 대조군 (처리되지 않음). 도 3b: 지방세포 주변에 콜라겐 염색이 없는, 처리 후 1주. 도 3c: 지방세포 주변에 양성 콜라겐 염색(신규 합성된 콜라겐)을 나타내는 처리 후 3주. 도 3d: 신규 합성된 콜라겐(화살표)을 보여주는 처리 후 3주 샘플의 확대도.
도 4: 제어된 표피 냉각에 대한 반응인 허벅지 피부 두께 변화의 히스토그램. 제조업체의 동반 분석 소프트웨어를 사용하여 사람 피험자 20명의 270개 표적 부위에서 50MHz 초음파를 사용하여, 피부 두께 측정치를 얻었다. 히스토그램은 270개의 모든 표적 부위에 걸쳐 최종 처리한지 12주가 지난 후의 두께와 기준선(baseline) 두께 간의 차이의 분포를 보여준다.
도 5a 내지 도 5h: 2개의 상이한 부위에서 2명의 피험자의 피부 두께에 대한 제어된 표피 냉각 효과의 대표적인 이미지. 피부는 이미지의 중심부에 이종 반향발생 밴드(heterogeneous echogenic band)로서 표시되고, 가장 밝은 층은 초음파 라이너이며(얇은 고반향 밴드(thin hyperechoic band)), 커플링 젤(coupling gel)은 피부 및 라이너 사이에 놓여 있다(뚜렷한 저반향 밴드(markedly hypoechoic band)). 도 5a: 피험자 1, 부위 1, 기준선 (1.42mm). 도 5b: 피험자 1, 부위 1, 최종 처리 후 12주 (2.05mm). 도 5c: 피험자 1, 부위 2, 기준선 (1.28mm). 도 5d: 피험자 1, 부위 2, 최종 처리 후 12주 (1.77mm). 도 5e: 피험자 2, 부위 1, 기준선 (0.96mm). 도 5f: 피험자 2, 부위 1, 최종 처리 후 12주 (1.19mm). 도 5g: 피험자 2, 부위 2, 기준선 (1.05mm). 도 5h: 피험자 2, 부위 2, 최종 처리 후 12주 (1.23mm).
도 6a 내지 도 6c: 동일반응계 혼성화에 의해 시각화된 피부 및 지방 조직에서의 TGF-β Mrna의 신호전달 깊이에서 제어된 표피 냉각의 상이한 처리 기간의 효과를 보여주는 대표적인 조직 절편. 형광 의사색상: TGF-β mRNA = Cy5, 황색. 핵 = TRITC, 청색. 도 6a: TGF-β mRNA의 지방 약 5밀리미터(mm)에 대한 신호전달 깊이를 갖는 -11℃에서 20분 동안 처리한 후의 피험자의 부위. 도 6b: TGF-β mRNA의 지방 약 9밀리미터(mm)에 대한 신호전달 깊이를 갖는 -11℃에서 35분 동안 처리한 후의 피험자의 부위. 도 6c: TGF-β mRNA의 지방 약 14.5밀리미터(mm)에 대한 신호전달 깊이를 갖는 -11℃에서 60분 동안 처리한 후의 피험자의 부위.
도 7: 냉각 컵, 피부, 지방 및 근육 조직 층을 보여주는 표적 처리 영역에서의 제어된 냉각을 위한 컴퓨터를 사용한 생체열 전달 모델의 횡단면도.
도 8: 제어된 냉각 처리 -11℃에서 35분 동안의 제어된 냉각 처리를 위한 조직내 온도 분포의 횡단면도(도 7에 묘사된 생체열 전달 모델). 컬러바(colorbar)는 섭씨 온도 범위를 나타낸다. 섭씨 0도, 2도, 및 5도에 대한 등온선은 냉각된 조직 범위를 참조하기 위해 포함된다. 일시적인 생체열 전달 3차원 모델은 시판 중인 유한 요소 분석 소프트웨어(COMSOL Multiphysics v 5.0, 미국 매사추세츠주 벌링턴에 소재한 컴솔 인코포레이티드(COMSOL Inc.))를 사용하여 해결하였다.
도 9a 내지 도 9d: -11℃에서의 제어된 냉각 처리를 위한 조직내 2색(황색-청색) 지도의 횡단면도. 색상 지도는 5℃의 임계 온도(Ts)에서 나뉘어, 황색은 T≤ 5℃에서의 조직을 나타내고, 진청색은 T >5℃에서의 조직을 나타낸다. 상이한 처리 기간(Td)에 대한 시뮬레이션은 도 9a에서 10분의 Td, 도 9b에서 20분의 Td, 도 9c에서 35분의 Td, 도 9d에서 60분의 Td로 나타낸다.
도 10a 내지 도 10c: 상이한 처리 기간(Td) 및 상이한 적용된 제어 냉각 온도(Tapp)에 대한 지방 내 모델의 대칭 축을 따른 온도 프로파일(도 7 참조). 도 10a: -5℃의 Tapp. 도 10b: -11℃의 Tapp. 도 10c: -15℃의 Tapp.
도 11: 상이한 처리 기간 및 제어된 냉각 온도(Tapp) -11℃에 대한 지방 내 모델의 대칭 축을 따른 온도 프로파일. 곡선은 2℃의 온도 임계치(Ts) 에서 분석되었다(점선). 신호전달 깊이는 상이한 시간 기간(Td)에 대해 검정되었다, 화살표.
도 12: -5℃, -11℃(도 11에 표시된 예시적인 계산), 및 -15℃의 상이한 제어된 냉각 온도(Tapp)에 대한 2℃의 임계 온도(Ts)에서의 신호전달 깊이 곡선.
도 13: -5℃, -11℃, 및 -15℃의 상이한 제어된 냉각 온도(Tapp)에 대한 5℃의 임계 온도(Ts)에서의 신호전달 깊이 곡선.
도 14: Tapp -11℃ 및 Ts 2℃, 4℃, 및 5℃에서의, 관찰된 신호전달 깊이 (생체내 시험으로부터의 조직 절편에서 측정됨, 도 6a 내지 도 6c 참조) 및 이론적 신호전달 깊이 곡선 (생체열 전달 모델로부터의)의 비교.
도 15는 본 발명의 일양태에 따라 피험자의 피하 지질-풍부 표적 영역으로부터 열을 비-외과적으로 제거하기 위한 처리 시스템의 부분 개략 등각 투영도이다.
도 16은 본 발명의 일양태에 따라 도 15의 시스템에서 사용하기에 적합한 컴퓨팅 장치의 컴퓨팅 시스템 소프트웨어 모듈 및 서브컴포넌트를 예시하는 개략적인 블럭도이다.
본 발명의 하기 설명은 단지 본 발명의 다양한 양태를 예시하기 위한 것이다. 따라서, 본원에서 논의된 특정 변형은 본 발명의 범위에 대한 제한으로 해석되지 않아야 한다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않고도 다양한 등가물, 변경 및 수정이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이며, 이러한 등가의 양태가 본원에 포함되는 것으로 이해된다.
본 명세서 전체에서 "일례", "예", "일양태" 또는 "양태"에 대한 언급은 이러한 예와 관련하여 설명된 특정한 특징, 구조 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 예에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 여러 곳에서 "일례에서", "예에서", "일양태" 또는 "양태"라는 문구가 모두 반드시 동일한 예를 언급하는 것은 아니다. 또한, 특정한 특징, 구조, 루틴, 단계 또는 특성은 본 발명의 하나 이상의 예에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다. 본원에 제공된 제목은 편의를 위한 것일 뿐이며 발명의 범주 또는 의미를 제한하거나 해석하기 위한 것은 아니다.
본원에 제공된 방법, 시스템, 및 장치는, 기저(underlying) 피하 지질-풍부 세포에 현저한 손상을 유발하기에는 충분하지 않은 시간 및 온도에서 수행된 표피 냉각이, 표피 냉각이 기저 피하 지질-풍부 세포에 현저한 손상(예를 들면 20%가 넘는 손상)을 유발하기에 충분한 시간 및 온도에서 표피 냉각이 수행될 때 발생할 수 있는 피부 외관의 개선을 포함하여 인접한 진피 및 표피층에 다양한 유익한 효과를 유발하기에 충분한, 표피, 진피 및 피하 지방에서의 하나 이상의 지방세포 신호전달 경로를 활성화한다는 예상치 못한 발견을 근거로 한다. 일부 양태에서, 진피 및 표피층(예를 들면, 피부)에 대한 유익한 효과는 피험자의 피하층의 변화를 초래하는 하나 이상의 지방세포 신호전달 경로의 활성화에 반응하여 발생한다. 예를 들면, 피험자의 피하층, 진피 및/또는 표피층에서 콜라겐 생성이 증가하면 피부 외관이 개선될 수 있다.
이러한 예상치 못한 발견은 아래에 제시된 실험 예에 의해 설명되며, 이는 진피 및 피하 지방 둘 다에서 TGF-β mRNA 발현을 현저히 증가시키기 위한 시간 및 온더에서 제어된 표피 냉각의 투여를 수행하며 피하 지방에 대한 영향이 가장 두드러짐을 보여준다. 본원에서 사용되는 용어 "제어된 냉각" 또는 "제어된 표피 냉각"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 기저 피하 지질-풍부 세포에 현저한 손상을 유발하기에는 충분하지 않은 온도에서 수행되는 피험자 표피의 냉각을 의미한다. 또한 제어된 냉각은 지방에서 콜라겐 COL1A1 mRNA 발현의 현저한 증가를 가져 왔으며, 피하층과 진피층 및/또는 표피층에서와 같이 처리된 지방 조직 근처에서 콜라겐 합성이 부수적으로 증가하였다. 콜라겐 생성 증가는, 예를 들면, 눈에 띄는 선과 주름이 적고 덜 뚜렷한 선과 주름이 있는 더 팽팽하고 더 매끄러운 피부를 포함하여 많은 유익한 미적 효과와 관련이 있다. 이러한 결과를 바탕으로 피부 두께에 대한 제어된 표피 냉각의 효과를 사람 피험자에서 평가하였다. 피험자는 최종 치료 후 12주에 허벅지 피부 두께가 현저하게 증가하였다.
본원에서 사용되는 용어 "제어된 과-저온지방분해식 냉각(controlled sub-cryolipolytic cooling)" 및 "과-저온지방분해술(sub-cryolipolysis)"은 표피의 제어된 냉각, 및 냉각되는 표피 아래에 있는 인접한 진피 및 피하 층의 임의의 수반되는 냉각을 의미하며 이는 피하 지방 세포의 현저한 손상이나 파괴를 일으키지 않는다. 즉, 피하 지방 세포의 20% 이상을 손상시키지 않는다.
저온지방분해식 지방 제거 절차와 관련하여 특정 유익한 피부 효과가 이전에 관찰되었지만, 이러한 이점은 피하층 전체에 걸쳐 피하 지질-풍부 세포의 현저한 손상 및/또는 파괴의 결과인 것으로 가정되었다. 본원에 개시된 결과는 유익한 피부 효과가 또한 피하층의 지질-풍부 세포를 손상시키지 않거나 최소한으로 손상시키는 과-저온지방분해식 냉각 프로토콜을 사용하여 얻어질 수 있다는 첫 번째 징후(indication)를 제공한다(예를 들면, 제어된 냉각). 특정 이론에 얽매이지 않고, 저온지방분해술 동안 발생하는 특정 신호전달 이벤트(예를 들면, 온도가 약 -11℃이고 약 35분 동안 피부에 도포되는 피부 표면 어플리케이터에 의해 전달되는 냉각 처리)가 또한 과-저온지방분해식 냉각 프로토콜의 사용 동안 발생한다고 생각된다. 그러나, 피험자의 피하층 전체에 걸쳐 피하 지질-풍부 세포의 현저한 손상 및/또는 파괴를 일으키는 저온지방분해술과는 달리, 과-저온지방분해식 냉동 프로토콜은 동일하거나 일반적으로 유사한 현저한 손상 및/또는 파괴를 유발하지 않는다. 피험자의 피하층의 상부 1/3 또는 대략 상부 1/3이 저온지방분해술 및 과-저온지방분해술과 동일하거나 유사하거나 일반적으로 유사한 온도로 처리되고/되거나 사용되는 동안, 온도의 지속 시간은 피험자의 피하층의 상부 1/3은 저온지방분해술에 비해 과-저온지방분해술 동안 더 짧다. 과-저온지방분해술 동안 사용되는 더 짧은 기간의 온도는, 동일하거나 유사하거나 일반적으로 유사한 수준, 양, 유형, 및/또는 과-저온지방분해식 또는 저온지방분해식 치료요법 후 피험자에서의 신호전달 이벤트의 정도를 유지하면서, 저온지방분해술에 비해 피험자에 대한 손상 감소 및 파괴 및/또는 손상되는 지방 세포 감소를 초래하는 것으로 생각된다.
특정 양태에서, 표적 부위에서 피험자의 피부를, 지방세포 신호전달을 변경하지만 피하 지질-풍부 세포에 현저한 손상을 일으키지 않는 정도로 냉각시키는 단계를 포함하는, 피험자에서 지방세포 신호전달을 변경하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 이러한 방법은 하나 이상의 피부 특성을 개선시킨다. 따라서, 표적 부위에서 피험자의 피부를, 지방세포 신호전달을 변경하지만 피하 지질-풍부 세포에 현저한 손상을 일으키지 않는 정도로 냉각시키는 단계를 포함하는, 피험자의 하나 이상의 피부 특성을 개선하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 이러한 방법을 사용하여 개선될 수 있는 피부 특성의 예는 두께, 견고성, 매끄러움, 팽팽함, 진피/표피 수화 및 콜라겐 함량을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 따라서, 특정 양태에서, 피부 및/또는 섬유 격막 두께가 증가하고, 콜라겐 생성이 증가하고, 콜라겐 함량이 증가하고, 피부 견고성이 증가하고, 피부 매끄러움이 증가하고, 피부 팽팽함이 증가하고, 피험자의 진피 및/또는 표피 수화가 증가하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 피부 리모델링, 재생 리모델링, 피부 치유(예를 들면, 상처 치유), 또는 피부 치유 반응 향상에 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 "표적 부위"는 제어된 냉각을 받는 피험자 표피의 일부(예를 들면, 피험자 피부의 외부 표면)를 지칭한다. 제어된 냉각이 피험자의 피부와 직접 접촉하는 처리 유닛(예를 들면, 냉각 유닛)을 사용하여 수행되는 양태에서, 표적 부위는 처리 유닛과 그 아래의 피부가 직접 접촉하는 피부 부분을 적어도 포함한다.
이들 중 특정 양태에서, 표적 부위에 제어된 냉각을 적용하면 표적 부위를 포함하는 "처리 부위"를 생성할 수 있으며, 접촉 부위로부터 방사상 내측으로 연장되는 피험자 신체의 일부, 예를 들면, 처리 부위의 적어도 일부를 포함하는 피험자 신체의 일부는 처리 유닛과 직접 접촉하는 피부 부분으로부터 적어도 약 1mm, 적어도 약 2mm, 적어도 약 3mm, 적어도 약 5mm, 적어도 약 10mm, 적어도 약 15mm, 적어도 약 20mm, 적어도 약 30mm, 적어도 약 40mm, 또는 적어도 약 50mm 방사상 연장된다. 다른 양태에서, 처리 부위는 피험자의 신체 또는 피험자의 신체의 적어도 많은 부분을 포함할 수 있다. 이러한 양태에서, 표적 부위에 적용되는 제어된 냉각은 하나 이상의 전신 신호전달 이벤트, 또는 일반적으로 전신 신호전달 이벤트를 유발할 수 있는 피험자에서 하나 이상의 신호전달 경로를 활성화할 수 있다.
일부 양태에서, 피험자의 표피는 약 -40℃ 내지 약 10℃의 온도 범위 내의 표적 온도로, 또는 약 -25℃ 내지 약 5℃, 약 -20℃ 내지 약 5℃, 또는 약 -15℃ 내지 약 5℃의 온도 범위 내의 표적 온도로 제어 가능하게 냉각될 수 있다. 특정 양태에서, 피험자의 피하층은 피험자의 피부 아래 약 15mm, 약 10mm, 약 9mm, 약 8mm, 약 7mm, 약 6mm, 약 5mm, 약 4mm, 약 3mm, 약 2mm, 약 1mm, 또는 약 1mm 미만(예를 들면, 피험자의 피부 아래쪽 표면)에서 전술된 표적 온도 중 임의의 것 내에서 표적 온도로 냉각될 수 있다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 제어된 냉각 (예를 들면, 과-저온지방분해식 냉각)은 전술된 깊이 중 어느 하나에서 달성될 수 있으며 이에 따라 과-저온지방분해식으로 냉각된 조직에서 하나 이상의 신호전달 이벤트를 유도할 수 있는 것으로 생각된다. 이러한 양태에서, 하나 이상의 신호전달 이벤트는 전술된 깊이 중 어느 하나보다 더 피험자의 피부 표면 아래에 있는 조직에서 유도되지 않는다. 일부 양태에서, 피험자의 표피(예를 들면, 표피층)는 과-저온지방분해술 및/또는 저온지방분해술 동안 적어도 약 5℃로 냉각된다.
피험자의 표피를 특정 온도로 냉각시키는 것 이외에도, 본 발명은 피험자의 피하층(예를 들면, 피하 지방층)을 피험자의 진피층 아래 약 1mm 내지 약 20mm까지 냉각시키는데 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 피험자의 피하층은 피험자의 진피층 아래 약 1mm, 약 2mm, 약 3mm, 약 4mm, 약 5mm, 약 6mm, 약 7mm, 약 9mm, 약 14mm, 약 18mm, 또는 약 20mm까지 약 -25℃ 내지 약 20℃, 또는 내지 약 -15℃ 내지 약 15℃, 또는 내지 약 0℃ 내지 약 15℃로 냉각될 수 있다. 제어된 냉각을 적용하기 전에, 전술된 깊이 중 어느 하나에서의 피험자의 피하층은 약 35℃ 내지 약 40℃, 예컨대 약 37℃일 수 있다. 본 발명의 방법은, 일부 양태에서, 전술된 깊이에서 피하 온도를 결정하는데 유용한 종래 기술을 사용하여 피험자의 진피층으로부터 적어도 약 20mm 아래로 피험자의 기준선 피하 온도를 결정하는 것을 포함할 수 있다.
개시된 방법의 유형 또는 방법의 매개변수를 제한하려는 의도 없이, 온도(예를 들면, 진피, 표피, 및/또는 피하 온도)를 결정하기 위한 예시적인 방법은 특정 조직(예를 들면, 피부, 지방, 근육), 및 이들의 구성에 특성화된 간접 측정(예를 들면, 열 전달 방정식), 및 직접 측정을 포함한다. 일부 양태에서, 직접 측정은 전기 임피던스, 광학 및/또는 결정화 측정을 수행하도록 구성된 것과 같이 온도를 직접 측정 및/또는 결정하도록 구성된 하나 이상의 시스템 및/또는 장치를 사용하여 수행된다. 이러한 시스템은 특히 제어 유닛에 대한 피드백으로서 표피, 진피 및/또는 지방 세포로부터 온도 정보를 추출하도록 구성된 검출기를 포함할 수 있다. 검출된 온도 정보는 입력된 속성 및/또는 매개변수를 기반으로 제어 장치에 의해 분석될 수 있다. 예를 들면, 지방 세포의 온도는 검출기에 의해 검출된 표피의 온도에 근거한 계산에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 처리 시스템은 하나 이상의 지방 세포의 온도를 비-외과적으로 측정할 수 있다. 이러한 정보는 예를 들면 냉각/가열 소자의 에너지/온도 및 처리 인터페이스를 조정함으로써 처리 유닛의 지속적인 피드백 제어를 위해 제어 유닛에 의해 사용될 수 있으며, 따라서 주변 표피와 진피가 부당하게 손상되지 않도록 처리 온도와 시간을 제어하는 동안 표적 지방 세포의 최적 처리 온도를 유지한다. 일부 양태에서, 냉각/가열 소자는 약 -10℃ 내지 42℃ 이하 범위의 조정 가능한 온도를 제공할 수 있다. 절차가 완료될 때까지 이러한 온도 범위를 유지하기 위해 자동화된 온도 측정 및 제어 시퀀스를 반복할 수 있다.
지질-풍부 세포를 냉각시켜 지방 조직을 감소시키는 것은 조직 냉각이 표적 조직의 물리적 조작(예를 들면, 마사지)을 수반할 때 더욱 효과적일 수 있다는 점에 주목한다. 본 발명의 일양태에 따르면, 처리 유닛은 진동 장치 등과 같은 조직 마사지 장치를 포함할 수 있다. 대안적으로, 압전 변환기(piezoelectric transducer)가 처리 유닛 내에서 사용되어, 냉각/가열 소자의 기계적 진동 또는 이동을 제공할 수 있다. 검출기는 처리 효과를 모니터링하고/하거나 주변 조직의 임의의 손상을 방지하기 위해 피부 점도의 변화를 검출하기 위한 피드백 장치를 포함할 수 있다. 예를 들면, 진동 감지 장치를 사용하여 표적 조직 또는 주변 조직의 공명 주파수의 변화를 감지할 수 있으며, 이는 조직 점도의 변화를 나타낼 수 있고, 처리 유닛에 함유된 진동 장치에 의해 기계적으로 이동되거나 진동된다.
냉각 처리에 의해 표피 및/또는 진피가 손상되지 않게 하기 위해, 광학 검출기/피드백 장치를 사용하여 표피의 광학적 특성의 변화를 모니터링할 수 있고/있거나(얼음 형성시 산란 강화); 전기 피드백 장치를 사용하여 표피의 얼음 형성으로 인한 표피의 전기 임피던스 변화를 모니터링할 수 있고/있거나; 초음파 피드백 장치를 사용하여 피부의 얼음 형성(실제로는 방지)을 모니터링할 수 있다. 이러한 장치는, 피부 손상을 예방하거나 최소화하기 위해 처리를 중지하거나 조정하는 신호 제어 장치를 포함할 수 있다.
본 발명의 양태에 따르면, 처리 시스템은 다수의 구성 및 기구를 포함할 수 있다. 다양한 유형의 절차, 구성 및/또는 기기를 위해 설계된 알고리즘이 제어 유닛에포함될 수 있다. 처리 시스템은 지방 세포의 최소의 외과적 온도 측정을 위한 프로브 컨트롤러 및 프로브를 포함할 수 있다. 유리하게는, 프로브는 지방 세포 온도를 보다 정확하게 측정할 수 있어, 처리 유닛의 제어 및 처리 효과를 향상시킬 수 있다.
제어된 냉각은 처리 부위의 손상을 방지하기 위해 온도에 반비례하는 시간에 걸쳐 발생할 수 있다. 예를 들면, 일부 양태에서, 처리 유닛은 표적 부위에 배치되고 냉각은 약 10초 내지 약 2시간의 시간 범위 내의 시간 동안 적용된다. 이러한 양태에서, 표적 온도가 예를 들면 약 -40℃일 때 더 짧은 시간(예를 들면, 약 10초)이 사용되고 표적 온도가 예를 들면 약 10℃일 때 더 긴 시간(예를 들면, 약 2시간)이 사용된다. 일부 양태에서, 표적 온도는 약 -15℃ 내지 약 0℃의 온도 범위에 있고 냉각은 약 10분 내지 약 25분 동안 적용된다. 다른 양태에서, 표적 온도는 약 -40℃ 내지 약 0℃의 온도 범위 내에 있고 냉각은 약 10초 내지 약 25분 동안 적용된다. 표피 온도는 표준 온도 측정 장치, 시스템 및/또는 방법을 사용하여 제어된 냉각 처리를 적용하기 전, 적용하는 동안 및/또는 적용한 후에 지속적으로 또는 간헐적으로 모니터링할 수 있다.
피하 지질-풍부 세포의 "파괴(destruction)" 및 피하 지질-풍부 세포에 대한 "손상(damage)"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며 세포 사멸, 세포 파괴 및/또는 세포 결정화를 지칭한다. "현저한 파괴" 및 "현저한 손상"은 피하 지질-풍부 세포와 관련하여 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 특정 모집단의 피하 지질-풍부 세포(예를 들면, 특정 거리의 표적 부위 내에서의 및/또는 표적 부위 아래의 특정 깊이에서의 및/또는 표적 부위 아래의 특정 체적의 피하 지질-풍부 세포 내의, 예컨대 전체 체적에 걸친, 또는 표적 부위 아래 전체 체적의 특정 부분에 걸친 모든 피하 지질-풍부 세포)에서의 약 20% 미만, 약 19% 미만, 약 18% 미만, 약 17% 미만, 약 16% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 8% 미만, 약 7% 미만, 약 5% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 피하 지질-풍부 세포의 파괴를 지칭한다. 일부 양태에서, 제어된 냉각은 피하 지질-풍부 세포에서 결정화를 일으키기에 불충분하지만 여전히 피하 지질-풍부 세포에 손상 또는 심각한 손상을 일으킬 수 있다.
본원에서 사용되는 "지방세포 신호전달"은 지방세포에 의해 개시되거나, 지방 세포를 포함하거나, 지방 세포가 유도되지 않았거나 관여하지 않았을 신호전달 경로의 일부가 아닌 지방세포로부터의 반응을 유도하는 임의의 신호전달 경로를 지칭한다. 또한, 지방세포 신호전달은 항상성 상태가 돌아올 때까지 간헐적 수동적 및/또는 간헐적 활성을 포함하여 수동적 또는 활성으로 유지될 수 있는 수동적 또는 활성 캐스케이드의 이벤트를 의미한다. 따라서 지방세포 신호전달은, 지방세포가 손상된 후 궁극적으로 TGF-β 또는 다른 사이토카인을 방출할 수 있는 면역 세포 및/또는 염증 세포(예를 들면, 대식세포)를 유인하는 하나 이상의 케모카인 또는 사이토카인이 방출되는 하나 이상의 이벤트를 포함한다. 지방세포 신호전달은 사이토카인, 케모카인, 아디포카인, 펩티드, 전사 인자(예를 들면, TGF-β를 포함하는 하나 이상의 신호전달 이벤트 또는 발현과 관련된 전사 인자) 핵산, 당류 또는 기타 당 또는 탄수화물 기반 분자 및 지질로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 분자를 포함한다. 이러한 분자는 또한 염, 염기, 포스페이트, 에스테르, 에테르, 알킬 또는 이들의 임의의 다른 유도체를 포함할 수 있다. 지방세포 신호전달에 관여하는 사이토카인 및 기타 분자는 때때로 본원에서 지방세포 신호전달 분자로 지칭된다.
본원에서 사용되는 "변경(altering)" 지방세포 신호전달은 처리전 기준선 수준으로부터 하나 이상의 지방세포 신호전달 분자의 수준을 증가 또는 감소시키는 것을 의미한다. 지방세포 신호전달 분자의 증가 또는 감소는 진피층, 피하 지방층 또는 2개 층 둘 다에서 관찰될 수 있다.
특정 양태에서, 지방세포 신호전달의 변경은 하나 이상의 지방세포 신호전달 분자의 증가(예를 들면, 하나 이상의 지방세포 신호전달 분자의 발현 증가(분자 또는 분자 자체를 암호화하는 핵산), 생성 및/또는 분비)일 수 있다. 이러한 증가는 "켜진" 신호, 즉, 사전에 비활성 또는 거의 비활성인 지방세포 신호의 활성화를 나타낼 수 있거나, 이는 단순히 처리 전 수준에 비해 상향조절된 신호를 나타낼 수 있다.
특정 양태에서, 지방세포 신호전달의 변경은 하나 이상의 지방세포 신호전달 분자의 감소(예를 들면, 하나 이상의 지방세포 신호전달 분자의 발현 감소(분자 또는 분자 자체를 암호화하는 핵산), 생성 및/또는 분비)일 수 있다. 이러한 감소는 신호가 완전히 "꺼진" 것(즉, 사전에 활성인 지방세포 신호의 비활성화)일 수 있거나 단순히 신호가 처리 전 수준에 비해 하향조절된 것을 나타낼 수 있다.
특정 양태에서, 지방세포 신호전달의 변경은 하나 이상의 지방세포 신호전달 분자의 증가 및 하나 이상의 상이한 지방세포 신호전달 분자의 동시 감소일 수 있다.
본원에 개시된 방법의 특정 양태에서, 냉각에 대한 직접 및/또는 간접 반응에 의해 증가 또는 감소되는 지방세포 신호전달 분자 중 하나 이상은 사이토카인, 아디포킨 및 케모카인이다. 예를 들면, 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 종양 성장 인자 베타("TGF-β"), 종양 괴사 인자 알파("TNF-α"), 인터류킨 1 베타("IL-1β"), 인터류킨 6("IL-6"), 및 단핵구 화학유인 단백질 1("MCP-1"), 렙틴, 아디포넥틴, 레지스틴, 아실화-자극 단백질, 알파 1 산 당단백질, 펜트락신-3, IL-1 수용체 길항제, 대식세포 이동 억제 인자, 및 혈청 아밀로이드 A3("SAA3")의 발현을 증가시킬 수 있다. 특정 양태에서, 사이토카인 수준의 증가 또는 감소는 피험자의 진피층, 피하 지방층, 또는 2개 층 둘 다에서 발생한다. 일부 양태에서, 지방세포 신호전달 분자 중 하나 이상은 하나 이상의 외인성 과정에 반응하여 발현, 방출, 유도, 침묵, 열화(degraded) 또는 변형된다. 저산소 상태인 경우 지방세포는 하나 이상의 사이토카인의 발현을 증가시키고/시키거나 이를 방출할 수 있다. 예를 들면, 외인성 과정은 피험자의 혈액 미세순환(microcirculation)에 의해 제공되는 것과 같은 피험자의 산소 및/또는 영양 공급의 변화에 의해 또는 장기간의 혈액 혈관수축(blood vasoconstriction)으로 인해 발생하거나 영향을 받는 저산소 상태의 지방세포를 포함한다. 따라서, 특정 양태에서, TGF-β 수준을 증가시키기에는 충분하지만 피하 지질-풍부 세포를 현저하게 파괴하기에는 불충분한 정도로, 피험자의 진피층, 피하 지방층, 또는 둘 다에서 TGF-β 수준을 증가시키는 것을 포함하는, 피험자의 사이토카인(예를 들면, TGF-β) 수준을 증가시키는 방법이 제공된다.
본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 냉각에 대한 직접 및/또는 간접 반응에 의해 증가 또는 감소되는 지방세포 신호전달 분자 중 하나 이상은 세포외 기질 성분이다. 예를 들면, 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 콜라겐, 엘라스틴, 프로테오글리칸 (예를 들면, 헤파란 설페이트, 케라틴 설페이트, 및 콘드로이틴 설페이트), 피브리노겐, 라미닌, 피브린, 피브로넥틴, 히알루로난, 히알루론산, 베르시칸, 아그레칸, 루미칸, 데코린, 글리피칸, 테나신, 신데칸, 인테그린, 디스코이딘 도메인 수용체, 펄레칸, 및/또는 이에 결합하는 임의의 분자, 예를 들면 이에 한정되지 않는, 세포 부착 분자(예를 들면, N-CAM, ICAM, VCAM), 초점 부착 키나아제, 기질 메탈로프로테아제, 및 Rho-키나아제)를 증가시킬 수 있다. 특정 양태에서, 피험자의 진피층, 피하 지방층, 또는 둘 다에서 콜라겐 생성 및/또는 함량을 증가시킨다. 일부 양태에서, 하나 이상의 세포외 기질 성분(예를 들면, ECM 리모델링)에 대한 하나 이상의 변경은 피험자의 지방 세포와 관련된다. 이러한 변경은 피험자의 피부 감각을 유발할 수 있거나 피험자의 피부가 처리 전에 느꼈던 것과 비교하여 더 단단하거나 뻣뻣하거나 견고하다는 등의 감각을 가질 수 있다. 그러나, 이러한 변화는 피부 자체에 직접적으로 영향을 주지 않지만 피험자의 피부에 직접 또는 간접적으로 결합된 하나 이상의 구조에 영향을 미칠 수 있다. 특정 양태에서, ECM 리모델링은, 리모델링이 끝나고 처리 전에 피험자의 콜라겐 기질에 비해 더 강건한(예를 들면, 더 큰 밀도, 강도 및 또는 콜라겐 섬유의 길이) 콜라겐 기질를 생성하는 임계치를 가질 수 있다.
따라서, 특정 양태에서, 표적 부위에서 피험자의 피부를, 콜라겐 생성을 증가시키고/거나 콜라겐 함량을 증가시키기에 충분하지만 피하 지질-풍부 세포를 현저히 파괴하기에는 충분하지 않은 정도로 냉각시킴으로써, 피험자에서 콜라겐 생성을 증가시키고/시키거나 콜라겐 함량을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 이러한 방법은 진피층, 피하 지방층, 또는 둘 다에서 증가된 콜라겐 생성 및/또는 콜라겐 함량을 생성할 수 있다.
본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 지방세포 신호전달은 처리 과정 동안에만 변경된다(즉, 신호전달은 냉각이 중단되는 시점 또는 그 시점 부근에서 처리전 기준선 수준 부근으로 복귀한다). 다른 양태에서, 지방세포 신호전달은 냉각이 중단된 후 일정 기간 동안 변경된 상태로 유지된다. 예를 들면, 지방세포 신호전달은 냉각이 중단된 후 2분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 5시간, 8시간, 12시간, 16시간, 24시간, 36시간, 48시간, 3일, 5일, 7일, 10일, 15일, 30일, 60일, 90일, 120일, 150일, 또는 150일 이상 동안 유지될 수 있다.
또한, 특정 양태에서, 개시된 방법을 수행하기 위한 장치 및 시스템이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 피험자 피부 상의 표적 부위에 근접하게 적용되는 처리 유닛을 이용한다. 특정 양태에서, 도 19와 관련하여 더 상세하게 설명된 것과 같은 이러한 처리 유닛을 포함하는 장치 및 시스템이 본원에 제공된다.
본원에 개시된 방법의 특정 양태에서, 표피 냉각은 후 피하 지질-풍부 세포의 현저한 파괴의 부재는, 피하층이 현저한 지방 세포 파괴를 유발하기에 충분한 긴 기간 동안 충분히 낮은 온도로 냉각되지 않은 결과일 수 있다. 이는, 저온지방분해술 절차에 통상 사용되는 것보다 더 높은 표피 냉각 온도, 저온지방분해술 절차에 일반적으로 사용되는 것보다 더 짧은 냉각 기간, 또는 이들의 조합을 사용한 결과일 수 있다.
본원에 개시된 방법의 특정 양태에서, 표피 냉각은 후 피하 지질-풍부 세포의 현저한 파괴의 부재는, 지방 세포 파괴를 유발하기에 충분한 기간 동안 피하층이 냉각되지 않은 결과이다. 이러한 양태에서, 피하층은 충분히 긴 기간에 걸쳐 피하 지질-풍부 세포의 현저한 파괴를 초래할 온도로 냉각될 수 있지만, 상기 현저한 파괴가 발생하기 전에 냉각을 중단한다.
본원에 제공된 방법, 시스템, 및 장치의 특정 양태에서, 표피 냉각은 표적 부위에서 표피에 근접한 처리 유닛을 적용함으로써 수행되며, 여기서 처리 유닛은 기저 조직을 저온지방분해술에 필요한 깊이로 냉각시키지 않지만, 제어된 과-저온지방분해식 냉각을 달성하기 위해 그렇게 한다.
본원에 제공된 방법, 시스템, 및 장치의 특정 양태에서, 표피 냉각은 표적 부위에서 표피에 근접한 처리 유닛을 적용함으로써 수행되며, 여기서, 처리 유닛은 현저한 피하 지질-풍부 세포 파괴를 생성하기에는 불충분하게 낮은 온도로 설정된다. 이러한 양태에서, 처리 유닛의 온도는 저온지방분해식 절차에 사용될 온도보다 높다. 이러한 상대적으로 높은 온도 때문에, 처리 유닛의 적용은 피하 지질-풍부 세포의 현저한 파괴를 초래할 정도로 피하층의 온도를 저하시키지 않는다.
전술된 바와 같이, 표피 냉각(예를 들면, 제어된 냉각)은, 피하 지질-풍부 세포의 현저한 파괴를 일으키기에는 불충분한 시간 동안 표적 부위에서 표피에 근접하게 처리 유닛을 적용함으로써 수행한다. 이러한 양태에서, 처리 유닛이 표피에 근접한 기간은 저온지방분해술에 사용되는 기간보다 짧다. 특정 양태에서, 이러한 비교적 짧은 노출 시간은, 처리 유닛이 피하 지질-풍부 세포의 현저한 파괴를 초래하는 정도로 피하층의 온도를 저하시키지 않음을 의미한다. 다른 양태에서, 이러한 비교적 짧은 노출 시간은, 피하 지질-풍부 세포의 현저한 파괴를 초래하는 정도로 피하층의 온도를 저하시키지만 상기 파괴를 생성하기에는 지나치게 짧은 기간 동안 그렇게 한다는 것을 의미한다. 특정 양태에서, 처리 유닛은 특정 기간 동안 (예를 들면, 저온지방분해술에 사용되는 시간의 1/2, 1/4, 1/8, 또는 1/10) 표피에 근접하게 적용될 수 있다.
전술된 바와 같이, 피하 지질-풍부 세포의 현저한 파괴를 일으키기에는 불충분한 시간 동안 표피에 근접하게 처리 유닛을 적용하는 본원에 제공된 방법, 시스템, 및 장치의 특정 양태에서, 처리 유닛은 저온지방분해술에 사용될 수 있는 온도에서 또는 해당 온도에 가깝게 설정된다. 다른 양태에서, 처리 유닛은 저온지방분해술에 사용될 수 있는 온도보다 높은 온도로 설정된다 (즉, 냉각은 저온지방분해술에 사용되는 것보다 더 높은 온도에서 더 짧은 기간 동안 수행된다).
본원에 제공된 방법, 시스템, 및 장치의 특정 양태에서, 다중(즉, 2개 이상의) 냉각 사이클이, 비(non)-냉각 사이클에 의해 분리된 연속 냉각 사이클, 및 바람직하게는 활성 재가온의 사이클과 함께, 단일 처리 세션 과정에 걸쳐 이용될 수 있다. 예를 들면, 특정 양태에서, 처리 유닛은 제1 냉각 사이클 동안 표적 부위에서 표피에 근접하게 적용되고, 제1 비-냉각 사이클 동안 제거된 다음, 제2 냉각 사이클 동안 재적용될 수 있다. 이러한 과정은 원하는 결과를 얻기 위해 필요한 만큼의 사이클 동안 반복될 수 있다. 대안적으로, 처리 유닛은, 정확하게 제어될 수 있는 냉각/가열 소자를 갖는 처리 유닛과 함께, 모든 냉각 및 가온/재가열 사이클 동안 표적 부위에서 표피에 근접하게 적용될 수 있다. 예를 들면, 열전 소자(thermoelectric element)는, 단순히 열전 냉각기의 전압을 반전시킴으로써, 냉각시킨 다음 재가온하는 데 사용할 수 있다. 특정 양태에서, 비-냉각 사이클은 소정의 시간 기간일 수 있다. 다른 양태에서, 비-냉각 사이클은 가변적일 수 있다. 예를 들면, 특정 양태에서, 비-냉각 사이클은 피하층, 진피층 또는 표피의 온도가 표적 온도로 다시 (예를 들면, 처리전 기준선 온도로 다시) 상승하기에 충분한 시간일 수 있다. 특정 양태에서, 비-냉각 사이클은 수동 가온을 이용할 수 있다 (즉, 피부는 어떠한 개입 없이도 기준선 또는 다른 소정의 온도로 자연적으로 가온되도록 허용된다). 다른 양태에서, 비-냉각 사이클은 표피 온도를 기준선 또는 다른 소정의 온도로 되돌리기 위해 가온 활성화를 이용할 수 있다.
본원에 제공된 방법, 시스템, 및 장치의 특정 양태에서, 다중(즉, 2개 이상) 처리 세션이 수행될 수 있다. 예를 들면, 원하는 결과를 얻거나 유지하기 위해 필요에 따라 처리 세션을 반복할 수 있다. 특정 양태에서, 고정된 시간 기간 동안 소정의 간격으로(예를 들면, 약 2일마다, 약 5일마다, 약 1주마다, 약 1개월마다, 약 2개월마다, 약 3개월마다, 또는 약 4개월마다) 처리 세션을 반복할 수 있다. 대안적으로, 필요에 따라 처리 세션을 반복할 수 있다.
본원에 제공된 방법, 시스템, 및 장치의 일부 양태에서, 표적 부위에 표피 냉각 처리를 적용하는 동안 온도는 제1 온도에서부터 제2 온도, 제3 온도, 제4 온도 등으로 변할 수 있다. 온도는 상승할 수 있거나(예를 들면, 제1 온도는 제2 온도보다 낮고, 제3 온도보다 낮고, 제4 온도보다 낮은 등) 온도는 하강할 수 있다(예를 들면, 제1 온도는 제2 온도보다 높고, 제3 온도보다 높고, 제4 온도보다 높은 등). 이러한 양태에서, 온도는 처리 기간의 일부 또는 전체 처리에 걸쳐 변할 수 있다.
본원에 개시된 방법의 특정 양태에서, 표피 냉각은 표적 부위 아래의 피하 지방층의 온도를 현저하게 저하시키지는 않는다. 다른 양태에서, 표피 냉각은 기저 피하 지방층의 온도를 저하시킬 수 있지만, 전술된 바와 같이 특정 깊이까지만 저하시킬 수 있다. 예를 들면, 특정 양태에서, 표피 냉각은, 피험자의 진피층 아래 약 1mm, 약 2mm, 약 3mm, 약 4mm, 약 5mm, 6mm, 7mm, 약 9mm, 약 14mm, 약 18mm, 또는 약 20mm에서 또는 그보다 아래에서 피하 조직의 온도를 현저하게 감소시키지 않는다. 일양태에서, 표피 냉각은 처리전 기준선 온도로부터 피부 표면 아래 약 5mm 내지 약 7mm에서 기저 피하 지방층의 온도를 감소시킬 수 있는 반면, 약 7mm 또는 그보다 아래의 기저 피하 지방층은 기준선으로부터 충분히 냉각되지 않는다. 이러한 양태에서, 약 5mm 내지 약 7mm 아래의 피하 지방층의 냉각 정도 및/또는 냉각 기간은 이러한 더 깊은 층에서 피하 지질-풍부 세포의 현저한 파괴를 생성하기에는 불충분하다. 전술된 바와 같이, 본 발명의 방법은, 처리 유닛을 표적 부위 상에 배치하고 과-저온지방분해식 냉각을 적용함으로써 약 -40℃ 내지 약 10℃로 약 5분 내지 약 2시간 동안 표적 영역의 표면을 냉각시키는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 표적 온도는 약 -15℃ 내지 약 0℃의 온도 범위내에 있으며 냉각은 약 10분 내지 약 25분 동안 적용된다. 다른 양태에서, 표적 온도는 약 -40℃ 내지 약 0℃의 온도 범위 내에 있고 냉각은 약 10초 내지 약 25분 동안 적용된다. 특정 양태에서, 피하 조직 온도의 현저한 감소는 기준선 온도로부터 약 1℃ 이상의 감소를 지칭한다. 기준 온도는 제어된 냉각을 적용하기 전에 개별 피험자에 대해 결정될 수 있다. 따라서, 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 하나 이상의 특정 깊이에서 피하 조직의 기준선 온도를 결정하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 과-저온지방분해식 제어된 냉각은 피부 표면으로부터 적어도 약 5mm 내지 약 10mm 아래에 위치한 피하 조직의 온도를 소정의 최저 온도에서 또는 그 이상으로 유지한다. 예를 들면, 과-저온지방분해식 제어된 냉각은 피부 표면으로부터 적어도 약 5mm 내지 약 10mm 아래에 위치한 피하 조직의 온도를 약 20℃, 약 15℃, 약 10℃, 약 5℃, 약 4℃, 약 3℃, 약 2℃, 약 1℃, 약 0℃, 또는 약 -5℃의 소정의 최저 온도에서 또는 그 이상으로 유지할 수 있다.
본원에 제공된 방법, 시스템, 및 장치의 특정 양태에서, 제어된 과-저온지방분해식 냉각은 저온지방분해식 지방 제거와 관련된 것보다 더 낮은 정도로 표피 및/또는 진피층을 냉각시킨다.
제어된 과-저온지방분해식 냉각은 저온지방분해식 지방 제거와 관련된 유해 효과의 위험성을 감소시킬 것으로 예상된다. 예를 들면, 더 높은 온도 및/또는 더 짧은 노출 시간으로 인해, 제어된 과-저온지방분해식 냉각은 저색소 또는 과색소 침착을 포함한 표피 손상의 위험성을 줄일 것으로 예상된다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 방법, 시스템, 및 장치에서 사용하기 위한 처리 유닛은 저온지방분해식 지방 제거에 사용되는 처리 유닛과 동일하거나 유사하다. 이러한 양태에서, 처리 유닛은 지방 제거를 초래할 정도로 피하 지방층을 냉각시킬 수 있지만, 이는 이러한 방식으로 사용되지 않는다. 예를 들면, 처리 유닛은 지방 제거에 사용되는 것보다 더 높은 온도로 설정(즉, 더 낮은 온도로 냉각)되거나, 이는 더 짧은 시간 기간 동안 또는 더 적은 냉각 사이클 동안 적용될 수 있다. 이러한 처리 유닛의 이점은, 저온지방분해식 지방 제거에 사용되거나 또는 본원에서 제공되는 과-저온지방분해식 방법에 사용될 수 있다는 점이다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 방법, 시스템, 및 장치에서 사용하기 위한 처리 유닛은 저온지방분해식 지방 제거를 위해 사용되는 처리 유닛과는 상이하다. 이들 중 특정 양태에서, 처리 유닛은 저온지방분해식 지방 제거에 필요한 정도로 피하 층을 냉각시킬 수 없을 수 있다. 예를 들면, 처리 유닛은 피하층을 현저하게 냉각시키는 데 필요한 정도로 냉각될 수 없도록 설계될 수 있다. 대안적으로, 처리 유닛은, 진피 냉각의 목표 수준에 도달하거나 피하층이 냉각을 나타내기 시작할 때 온도가 증가하는 피드백 메커니즘을 통합할 수 있다. 이러한 처리 유닛의 이점은, 피하층의 의도되지 않은 과냉각의 위험을 감소시켜 저온 냉각과 관련된 하나 이상의 부작용(예를 들면, 과색소침착, 저색소침착, 원치 않는 물집형성, 원치 않는 흉터형성, 원치 않는 영구적인 변경, 피부 동결(freeze), 감각 상실(예를 들면, 영구적 및/또는 일시적) 및 흉터 손상)의 위험을 줄일 수 있다는 점이다. 특정 양태에서, 본원에 개시된 처리 방법, 시스템, 및 장치는 부종을 유발한다. 다른 양태에서, 본원에 개시된 처리 방법, 시스템, 및 장치는 치료량의 부종(예를 들면, 피험자에 대한 하나 이상의 바람직하고/하거나 유익한 효과에 기여하는 양의 부종)을 유도한다. 그러나, 일부 양태에서, 본원에 개시된 처리 방법, 시스템, 및 장치는 일시적인 국소 발적, 멍 및/또는 무감각을 유발할 수 있다.
다른 양태에서, 본원에 개시된 처리 방법, 시스템, 및 장치는, 피내 지방세포가 피부 상처 치유 동안 섬유아세포 모집을 매개하는 것으로 알려져 있기 때문에 상처 치유를 촉진할 수 있다 (Schmidt, B.A., Horsley, V. Intradermal adipocytes mediate fibroblast recruitment during skin wound healing (2013) Development (Cambridge), 140 (7), pp. 1517-1527). 특정 이론에 얽매이지 않고, 피험자의 피부와 관련된 세포외 기질의 복원은 피험자의 피부를 둘러싸거나 피험자의 피부와 관련된 조직에서, 조직 내부에서 또는 조직 내에서 상처 치유를 유도, 촉진, 개선 또는 매개할 것으로 예상된다.
콜라겐 생성 증가 이외에도, 본원에 제공된 제어된 비(non)-저온지방분해식 냉각 방법은 예를 들면 엘라스틴 섬유, 당단백질 및 단백질-다당류 중 하나 이상을 포함하는 피부 세포외 기질의 하나 이상의 추가 성분을 증가시킬 수 있다. 본원에 제공된 방법이 엘라스틴 형성, 분해, 및 새로운 합성(리모델링) 및/또는 천연 엘라스틴의 복원을 촉진하는 양태에서, 이러한 변화는 처리된 지방 조직 내에서 또는 근처에서 트로포엘라스틴 발현의 상향조절에 의해 매개될 수 있다.
어떠한 가설에도 얽매이지 않고, 제어된 과-저온지방분해식 냉각 후 콜라겐 생성 및 피부 두께의 관찰된 변화는, 피하 지방 방출 사이토카인/성장 인자(예를 들면, TGF-β, PDGF, bFGF, IGF)에서의 손상되거나 자극된 세포(예를 들면, 전지방세포, 지방세포, 국소 섬유아세포, 염증 세포, 줄기 세포)의 결과일 수 있으며, 차례로 진피 지방 및 피부(예를 들면, 섬유아세포, 근섬유아세포)에서 인접한 결합 조직 세포를 자극하여 세포외 기질 성분(예를 들면, 콜라겐, 엘라스틴)을 합성한다.
예를 들면, TGF-β는 여러 결합 조직 유전자의 발현의 핵심 매개체로 알려져 있다. TGF-β 신호전달은 세린/트레오닌 단백질 키나아제인 이의 동족 세포막 수용체에 리간드 결합에 의해 유도된다. 세포막 수용체는 I형 또는 II형 수용체(TGFβRI 및 TGFβRII)로 분류된다. II형 수용체는 구성적으로 활성이다. 리간드 결합시, 이는 I형 수용체에 매우 근접하여 이를 인산화 및 활성화시킨다. 표준 신호전달에서, 수용체 활성화는 SMAD로 알려진 전사 인자(TF) 군의 C-말단 인산화를 유도한다. 이어서, 인산화된 SMAD는 공동-매개체 SMAD, SMAD4와 복합체를 형성하며, 이는 유전자 프로모터에 결합하는 핵으로 전위된다. 상이한 TF 및 보조-인자와의 협력에서, 이러한 복합체는 수백 개의 유전자 전사를 제어한다. 이에 의해 또는 다른 유사한 경로에 의해, TGF-β의 조직 제어된 과-저온지방분해식 냉각 및 방출시, 근처 섬유아세포 및/또는 다른 회복 세포가 증식하고 세포외 기질 성분을 합성할 수 있다. TGF-β의 존재하에 피부 세포에 의한 콜라겐 및 엘라스틴 합성의 조절에 대한 증거는 광범위하게 연구되어 있다 [1-10].
당업자는 본원에 개시된 다양한 양태가 조합될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들면, 만족스럽거나 개선된 수준의 처리를 달성하기 위해 본원에 개시된 다양한 처리 방법으로부터의 단계를 조합할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 언급된 값 또는 값 범위의 10% 이내를 의미한다.
도 15를 참조하면, 예시는 복부 영역(1502) 또는 다른 적절한 영역과 같은 환자 또는 피험자(1501)의 피하 지질-풍부 표적 영역으로부터 열을 비-외과적으로 제거하기 위한 처리 시스템(1500)의 일례를 보여주는 부분 개략 등각 투영도이다. 어플리케이터(1504)는, 피험자(1501)의 표적 영역과, 피험자(1501)의 피하 지질-풍부 세포로부터 열을 제거하거나 냉각시키기 위해 함께 작동하는 처리 유닛(1506)과 맞물리게 할 수 있다. 어플리케이터(1504)는 적용 시스템의 일부일 수 있으며, 어플리케이터(1504)는 피험자(1501)의 임의의 피부 또는 피하 지질-풍부 표적 영역으로부터 열이 제거될 수 있도록 다른 신체 부위에 적합한 다양한 구성, 모양 및 크기를 가질 수 있다. 예를 들면, 진공 어플리케이터, 벨트 어플리케이터(둘 중 하나는 마사지 또는 진동 기능과 함께 사용할 수 있다) 등과 같은 다양한 유형의 어플리케이터가 처리 중에 적용될 수 있다. 각각의 어플리케이터(1504)는 턱, 뺨, 팔, 가슴 부위, 허벅지, 종아리, 엉덩이, 복부, "러브 핸들(love handle)" 등, 유방 등과 같은 환자 신체의 식별된 부분을 처리하도록 설계될 수 있다. 예를 들면, 진공 어플리케이터는 등 영역에 적용될 수 있고, 벨트 어플리케이터는 마사지 또는 진동을 사용하거나 사용하지 않고 허벅지 영역 주위에 적용될 수 있다. 처리 시스템(100)과 함께 사용하기 위해 사용할 수 있거니 적응할 수 있는 예시적인 어플리케이터 및 그 구성은 다양하게 개시되어 있다(예를 들면, 전문이 인용에 의해 본원 명세서에 포함된 공동 양도된 미국 특허 7,854,754 및 미국 특허 공개 2008/0077201, 2008/0077211 및 2008/0287839). 추가 양태에서, 시스템(1500)은, 어플리케이터가 환자의 피부에 직접 접촉하는 것을 방지하여 환자들간의 교차 오염 가능성을 감소시켜 어플리케이터의 청소 요구사항을 최소화하는 어플리케이터(1504)에 통합되거나 이와 함께 사용하도록 구성된 환자 보호 장치(도시되지 않음)를 포함할 수도 있다. 환자 보호 장치는 또한 무선 주파수 식별(radio frequency identification)(RFID) 구성요소와 같은 다양한 저장, 컴퓨팅, 및 통신 장치를 포함하거나 통합할 수 있으며, 예를 들면 모니터링 및/또는 계량하는 데 사용할 수 있다. 예시적인 환자 보호 장치는 전문이 인용에 의해 본원 명세서에 포함된 공동 양도된 미국 특허 공개 2008/0077201에 개시되어 있다.
본 예에서, 시스템(1500)은 또한 처리 유닛(1506)을 포함할 수 있고 어플리케이터(1504)와 처리 유닛(1506) 사이에 유체 라인(1508a, 1508b)을 공급 및 복귀시킬 수 있다. 처리 유닛(1506)은 피험자 및/또는 피험자의 표적 영역과 맞물리도록 구성된 연결된 어플리케이터(1504)의 온도를 증가 또는 감소시킬 수 있는 장치이다. 처리 유닛(1506)은 순환 냉각제(circulating coolant)로부터 히트 싱크(heat sink)로 열을 제거하고 유체 라인(1508a, 1508b)을 통해 어플리케이터(1504)에 냉각된 냉각제(chilled coolant)를 제공할 수 있다. 대안적으로, 처리 유닛(1506)은 가온 기간 동안 가온 냉각제(warm coolant)를 어플리케이터(1504)로 순환시킬 수 있다. 추가의 양태에서, 처리 유닛(1506)은 어플리케이터(1504)를 통해 냉각제를 순환시킬 수 있고 어플리케이터 내에 통합된 하나 이상의 펠티에-형(Peltier-type) 열전 소자로의 전력 전달을 제어함으로써 어플리케이터의 온도를 증가 또는 감소시킬 수 있다. 순환 냉각제의 예는 물, 글리콜, 합성 열 전달 유체, 오일, 냉매(refrigerant) 및/또는 임의의 다른 적절한 열 전도 유체를 포함한다. 유체 라인(1508a, 1508b)은 폴리에틸렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리우레탄 및/또는 특정 순환 냉각제를 수용할 수 있는 기타 재료로 구성된 호스 또는 기타 도관일 수 있다. 처리 유닛(1506)은 냉동(refrigeration) 유닛, 냉각 타워, 열전 냉각기, 또는 냉각수로부터 열을 제거할 수 있는 임의의 다른 장치일 수 있다. 일양태에서, 처리 유닛(1506)은 냉각제를 수용하고 제공하도록 구성된 유체 챔버(1505)를 포함할 수 있다. 대안적으로, 도시 상수도(예를 들면, 수돗물)가 처리 유닛(1506) 대신 또는 이와 함께 사용될 수 있다. 추가의 양태에서, 어플리케이터(1504)는 전문이 인용에 의해 본원 명세서에 포함된 미국 특허 출원 13/830,027에 개시되어 있는 바와 같은 원하는 온도 프로파일을 달성할 수 있는 유체 냉각 어플리케이터일 수 있다. 당업자는 처리 유닛, 냉각기(chiller) 및/또는 어플리케이터가 본원에 설명된 것에 제한될 필요가 없도록 사용될 수 있는 다수의 다른 냉각 기술이 있음을 인식할 것이다.
시스템(1500)은, 예를 들면, 어플리케이터(1504)와 에너지-생성 유닛(1507)간의 전력 라인(1509a, 1509b)을 통해 피부 또는 피하층에서 냉각된 지질-풍부 세포를 추가로 조사하기 위해 에너지를 표적 영역에 적용하기 위한 에너지-생성 유닛(1507)을 임의로 포함할 수 있다. 일양태에서, 에너지-생성 유닛(1507)은 고전압 또는 저전압 펄스 발생기와 같은 전기천공 펄스 발생기일 수 있으며, 이는 각각 고전압 전류 또는 저전압 전류를 생성하여 이를 전력 라인(1509a, 1509b)을 통해 어플리케이터(1504)의 하나 이상의 전극(예를 들면, 캐소드, 애노드)으로 전달할 수 있다. 다른 양태에서, 에너지-생성 유닛(1507)은 RF 펄스와 같은 RF 에너지를 생성하여 이를 전력 라인(1509a, 1509b)을 통해 또는 다른 전력 라인(도시되지 않음)으로 전달할 수 있는 가변 전력 RF 생성기를 포함할 수 있다. 추가의 양태에서, 에너지-생성 유닛(1507)은 마이크로파 펄스 생성기, 초음파 펄스 레이저 생성기, 또는 고주파 초음파(HIFU) 위상 신호 생성기, 또는 예를 들면 피부 또는 피하층의 냉각된 지질-풍부 세포를 추가로 연구하기 위해 에너지를 인가하기에 적합한 다른 에너지 생성기를 포함할 수 있다. 일부 양태(예를 들면, RF 리턴 전극, 단극(monopolar) 구성 사용시의 전압 리턴 등)에서, 시스템(1500)은 어플리케이터(1504)와는 별도로 위치된 리턴 전극(1511)을 포함할 수 있으며; 전력선(1509c)(점선으로 도시됨)은 리턴 전극(1511)(존재하는 경우)과 에너지-생성 유닛(1507)을 전기적으로 연결할 수 있다. 추가의 양태에서, 시스템(1500)은 본원에 개시된 에너지 양식(modality) 생성 유닛들의 조합 중 어느 하나와 같은 하나 이상의 에너지-생성 유닛(1507)을 포함할 수 있다. 에너지 생성 유닛을 갖는 시스템 및 하나 이상의 전극을 갖는 어플리케이터는 공동 양도된 미국 특허 공개 2012/0022518 및 미국 특허 출원 13/830,413에 개시되어 있다.
예시된 일례에서, 어플리케이터(1504)는 적어도 하나의 처리 유닛(1506)과 연관된다. 어플리케이터(1504)는 적어도 하나의 처리 유닛(1506)과 연관된다. 어플리케이터(1504)는 기계적 에너지를 제공하여 진동, 마사지 및/또는 박동 효과를 생성할 수 있다. 어플리케이터(1504)는, 진동 에너지 또는 다른 기계적 에너지를 처리 부위에 제공하기 위해, 편심 중량(eccentric weight)을 갖는 모터와 같은 하나 이상의 액추에이터(actuator), 또는 유압 모터, 전기 모터, 공압 모터, 솔레노이드, 기타 기계 모터, 압전 쉐이커 등과 같은 다른 진동 모터를 포함할 수 있다. 또한, 일례는, 임의의 원하는 조합으로 단일 어플리케이터(1504)와 함께 사용하기 위한 복수의 액추에이터를 포함한다. 예를 들면, 편심 중량 액추에이터는 어플리케이터(1504)의 하나의 섹션과 연관될 수 있는 반면, 공압 모터는 동일한 어플리케이터(1504)의 다른 섹션과 연관될 수 있다. 이는, 예를 들면, 처리 시스템(1500)의 작업자에게, 피험자(1501)의 단일 영역 내에서 또는 다수의 영역 사이에서 지질-풍부 세포를 차등 처리하기 위한 선택사항을 제공한다. 어플리케이터(1504)와 함께 다양한 조합 및 구성으로 하나 이상의 액추에이터 및 액추에이터 유형의 사용이 가능할 수 있다.
어플리케이터(1504)는 하나 이상의 열 교환 유닛을 포함할 수 있다. 각각의 열 교환 유닛은 하나 이상의 펠티에-형 열전 소자를 포함하거나 이와 연관될 수 있으며, 어플리케이터(104)는 개별적으로 제어되는 다수의 열 교환 구역(예를 들면, 1 내지 50, 10 내지 45, 15 내지 21, 대략 100 등)을 가져, 맞춤형 공간 냉각 프로파일 및/또는 시간에 따른 냉각 프로파일을 생성할 수 있다. 각각의 맞춤형 처리 프로파일은 하나 이상의 세그먼트를 포함할 수 있으며, 각각의 세그먼트는 진동, 마사지, 진공, 및 기타 처리 모드와 같은 기능에 대한 지정된 기간, 표적 온도 및 제어 매개변수를 포함할 수 있다. 다수의 개별적으로 제어되는 열 교환 유닛을 갖는 어플리케이터는 전문이 인용에 의해 본원 명세서에 포함된 공동 양도된 미국 특허 공개 2008/0077211 및 2011/0238051에 개시되어 있다.
시스템(1500)은 어플리케이터(1504)에 작동 가능하게 결합된 전원 공급기(1510) 및 컨트롤러(1514)를 추가로 포함할 수 있다. 일양태에서, 전원 공급기(1510)는 피험자(1501)로부터 열을 제거하기 위해 어플리케이터(1504)에 직류 전압을 제공할 수 있다. 컨트롤러(1514)는 제어 라인(1516)을 통해 어플리케이터(1504)에 근접 배치된 센서(도시되지 않음)를 통해 프로세스 매개변수를 모니터링하여, 무엇보다도, 프로세스 매개변수에 근거하여 열 제거율 및/또는 에너지 전달율을 조정할 수 있다. 또한 컨트롤러(1514)는, 프로세스 매개변수를 추가로 모니터링하여, 예를 들면 전문이 인용에 의해 본원 명세서에 포함된 공동 양도된 미국 특허 8,275,442에 개시된 것과 같이, 맞춤형 처리 프로파일 또는 환자-특이적 처리 계획에 정의된 처리 매개변수와 같은 처리 매개변수에 근거하여 어플리케이터(1504)를 조정할 수 있다.
컨트롤러(1514)는 전기 라인(1512)을 통해 또는 대안적으로 무선 또는 광 통신 링크를 통해 어플리케이터(1504)와 데이터를 교환할 수 있다. 지지 구조물 없이 제어 라인(1516) 및 전기 라인(1512)이 도 15에 도시되어 있음을 주목한다. 대안적으로, 제어 라인(1516) 및 전기 라인(1512) (및 유체 라인(108a, 108b) 및 전력 라인(1509a, 1509b)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 라인)은 도관 등에 묶이거나 수반되어, 이들 라인을 보호하고, 인체공학적 편안함을 향상시키고, 원치 않는 움직임(및 이에 따른 피험자(1501)로부터 열의 비효율적인 제거 및/또는 피험자(1501)로의 에너지 전달)을 최소화하고, 시스템(1500)에 미적 외관을 제공할 수 있다. 이러한 도관의 예는 가요성 중합체, 직물, 또는 합성 외피(composite sheath), 조정 가능한 암(arm) 등을 포함한다. 이러한 도관(도시되지 않음)은 피험자(1501)의 처리를 위해 도관을 제자리에 "설정"하도록 (조정 가능한 조인트 등을 통해) 설계될 수 있다.
컨트롤러(1514)는 임의의 프로세서, 프로그래머블 로직 컨트롤러, 분산 제어 시스템, 보안 프로세서 등을 포함할 수 있다. 보안 프로세서는 액세스-제어된 물리적 인터페이스가 있는 집적 회로; 변조 방지 봉쇄; 물리적 변조를 감지하고 이에 대응하는 수단; 보안 스토리지; 및 컴퓨터 실행 명령의 보호된 실행으로서 구현될 수 있다. 일부 보안 프로세서는 암호화 가속기 회로를 또한 제공한다. 보안 스토리지는 보안 플래시 메모리, 보안 직렬 EEPROM, 보안 필드 프로그래밍 가능한 게이트 어레이, 또는 보안 애플리케이션-특이적 집적 회로로서 구현될 수도 있다.
또 다른 양상에서, 컨트롤러(1514)는 입력 장치(1518)(터치 스크린으로 도시됨)로부터 데이터를 수신하고/하거나 데이터를 출력 장치(1520)로 전송하고/하거나 컨트롤 패널(도시되지 않음)과 데이터를 교환할 수 있다. 입력 장치(1518)는 키보드, 마우스, 스타일러스, 터치 스크린, 푸시 버튼, 스위치, 전위차계, 스캐너, 마이크와 같은 오디오 소자, 또는 사용자 입력을 수용하기에 적합한 임의의 다른 장치를 포함할 수 있다. 출력 장치(1520)는 디스플레이 또는 터치 스크린, 프린터, 비디오 모니터, 매체 판독기, 스피커와 같은 오디오 장치, 이들의 임의의 조합, 및 사용자 피드백을 제공하기에 적합한 임의의 다른 장치 또는 장치들을 포함할 수 있다.
도 15의 양태에서, 출력 장치(1520)는 입력 장치(1518) 및 출력 장치(1520)로 기능하는 터치 스크린이다. 컨트롤 패널은 시각 표시 장치 또는 컨트롤(예를 들면, 표시등, 숫자 디스플레이 등) 및/또는 오디오 표시 장치 또는 컨트롤을 포함할 수 있다. 컨트롤 패널은 입력 장치(1518) 및/또는 출력 장치(1520)로부터 분리된 구성요소일 수 있으며, 장치들 중 하나 이상과 통합될 수 있고, 장치들 중 하나 이상과 부분적으로 통합될 수 있고, 또 다른 위치 등에 있을 수 있다. 대안적인 예에서, 컨트롤 패널, 입력 장치(1518), 출력 장치(1520) 또는 이의 일부(본원에 개시됨)는 어플리케이터(1504)에 함유되거나 이에 부착되거나 이와 통합될 수 있다. 이러한 예에서, 컨트롤러(1514), 전원 공급기(1510), 컨트롤 패널, 처리 유닛(1506), 입력 장치(1518) 및 출력 장치(1520)는 이동을 위해 바퀴(1526)가 있는 랙(rack)(1524)에 의해 운반된다. 대안적인 양태에서, 컨트롤러(1514)는 전술된 다중-모드 어플리케이터(1504) 및/또는 환자 보호 장치에 함유되거나 이에 부착되거나 이와 통합될 수 있다. 또 다른 양태에서, 다양한 구성요소는 처리 부위에 고정적으로 설치될 수 있다. 어플리케이터(1504), 처리 유닛(1506) 및 기타 구성요소의 구성요소 및/또는 작동에 관한 상세한 설명은 공동 양도된 미국 특허 공개 2008/0287839에서 찾을 수 있다.
작동 중에, 처리 프로토콜을 개시하기 위한 입력을 수신하면, 컨트롤러(1514)는, 하나 이상의 전원 공급기(1510), 하나 이상의 처리 유닛(1506) 및 하나 이상의 어플리케이터(1504)가 처방된 처리 계획의 각각의 세그먼트를 순환하게 할 수 있다. 그렇게 함으로써, 전원 공급기(1510) 및 처리 유닛(1506)은, 열전 냉각기(예를 들면, TEC "구역")와 같은 어플리케이터(1504)의 하나 이상의 기능 구성요소에 냉각제 및 전원을 제공하여, 냉각 사이클을 시작하고 예를 들면 진동, 마사지, 진공 등의 기능 또는 모드를 활성화시킨다.
하나 이상의 어플리케이터(1504), 환자의 피부, 환자 보호 장치 또는 다른 위치 또는 이들의 조합에 근접한 온도 센서(도시되지 않음)를 사용하여, 컨트롤러(1514)는, 온도 또는 열 유속이 표적 온도 또는 열 유속에 충분히 근접한지의 여부를 결정할 수 있다. 신체의 한 영역(예를 들면, 지방 조직)이 표적 온도로 냉각되거나 가열되었지만, 신체의 자연적인 가열 및 냉각 변화로 인해, 실제로는 신체의 해당 영역은 표적 온도에 가깝지만 표적 온도와는 동일하지 않을 수 있다. 따라서, 시스템이 조직을 표적 온도로 가열 또는 냉각시키거나 표적 열 유속을 제공하려고 시도할 수 있지만, 센서는 충분히 가까운 온도 또는 열 유속을 측정할 수 있다. 표적 온도에 도달하지 않은 경우, 전력을 증가 또는 감소시켜 열 유속을 변경하여 표적 온도를 유지하거나 "설정점(set-point)"을 선택적으로 유지하여 지질-풍부 피하 지방 조직에 영향을 끼칠 수 있다.
컨트롤러(1514)는, 소정의 세그먼트 기간이 만료되면, 다음 처리 프로파일 세그먼트에 표시된 온도 및 기간을 적용할 수 있다. 일부 양태에서, 온도는 전력 이외의 또는 전력에 추가한 변수를 사용하여 제어될 수 있다.
일부 양태에서, 열 유속 측정은 처리 투여 동안 발생할 수 있는 다른 변화 또는 이상(anomaly)을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 열 유속 센서에 의해 감지된 온도 상승은 피부 또는 기저 조직(즉, 진피 조직)에서 동결 이벤트를 나타낼 수 있다. 열 유속 센서에 의해 감지된 온도 상승은 또한 어플리케이터와 관련된 움직임을 나타내어, 어플리케이터가 예를 들면 피부의 더 따뜻한 영역에 접촉하게 한다. 피드백 데이터 수집 및 온도 측정 모니터링을 위한 방법 및 시스템은 공동 양도된 미국 특허 8,285,390에 개시되어 있다.
어플리케이터(1504)는 또한 프로세스 처리 피드백을 검출하기 위한 추가의 센서를 포함할 수 있다. 다른 프로세스 매개변수 중에서도, 조직 임피던스, 처리 인가력, 어플리케이터와의 조직 접촉 및 피험자(1501)의 피부와의 에너지 상호 작용을 측정하기 위해, 추가의 센서가 포함될 수 있다.
일양태에서, 피부 또는 피하 층의 지질-풍부 세포로부터의 열 제거와 관련된 피드백 데이터는 실시간으로 수집될 수 있다. 이러한 피드백 데이터의 실시간 수집 및 처리는 처리 투여와 함께 사용되어 피하 지방 조직을 변경하거나 감소시키는 데 사용되는 프로세스 매개 변수가 정확하고 효과적으로 투여되도록 할 수 있다.
시스템(1500)의 예는 일반적으로 처리 영역에서 비-지질-풍부 세포에 대한 부수적인 손상 없이 지질-풍부 세포를 손상, 훼손, 파괴 또는 감소시키는 어플리케이터(1504)를 제공할 수 있다. 일반적으로, 지질-풍부 세포는 이러한 세포를 비-지질-풍부 세포에 영향을 끼치지 않는 저온에 노출시킴으로써 선택적으로 영향(예를 들면, 손상, 훼손, 또는 파괴)을 받을 수 있는 것으로 여겨진다. 더욱이, 위에서 논의된 바와 같이, 동결보호제(cryoprotectant)는 처리 부위에서 피험자(1501)의 피부에 국소 투여될 수 있고/있거나 어플리케이터(1504)와 함께 사용되어, 다른 이점들 중에서도, 피하 지방 조직을 유익하게 미용적으로 변경하고/하거나 땀샘을 처리하고/하거나 피지 분비를 감소시키기 위해 처리 영역에서 지질-풍부 세포를 임의로 조사하기 위해 처리하는 과정에서 (예를 들면, 진피 및 표피 피부층에서) 비-지질 풍부 조직의 동결을 방지하는데 도움을 줄 수 있다. 결과적으로, 피하 지방 조직 및 선상피 세포(glandular epithelial cell)와 같은 지질-풍부 세포는 손상될 수 있는 반면, 비-지질-풍부 세포는 표면에서 훨씬 더 낮은 온도에 노출될 수 있지만, 동일한 부위에 있는 다른 비-지질-풍부 세포(예를 들면, 진피 및 표피 피부 세포)는 일반적으로 손상되지 않는다. 일부 양태에서, 어플리케이터(104)에 의해 제공되는 기계적 에너지는 영향을 받은 지질-풍부 세포를 기계적으로 파괴함으로써 지질-풍부 세포에 대한 효과를 추가로 향상시킬 수 있다. 하나의 작동 모드에서, 어플리케이터(1504)는 전문이 인용에 의해 본원 명세서에 포함된 공동 양도된 미국 특허 7,854,754에 개시된 장치와 같은 휴대용 장치로 구성될 수 있다.
어플리케이터(1504)를 피험자의 피부에 압력 또는 진공 유형의 힘으로 가하거나 피부를 누르는 것은 효율적인 처리를 달성하는 데 유리할 수 있다. 일반적으로, 피험자(1501)의 체온은 약 37℃이며, 혈액 순환은 일정한 체온을 유지하기 위한 하나의 메커니즘이다. 결과적으로, 처리할 부위의 피부 및 피하층을 통한 혈류는 피하 지방의 냉각을 방해하는 열원으로 볼 수 있다. 따라서 관심 조직을 냉각하려면 해당 조직으로부터 열을 제거할 뿐만 아니라 이러한 조직에 걸쳐 순환하는 혈액의 열도 제거해야 한다. 따라서, 예를 들면, 어플리케이터에 압력을 가하는 것과 같은 수단에 의해 처리 영역에 걸친 혈류를 일시적으로 줄이거나 제거하면, 조직 냉각 효율을 개선하고 진피 및 표피에 걸친 과도한 열 손실을 방지할 수 있다. 또한, 진공은 피부를 신체로부터 떼어 낼 수 있어, 표적 기저 조직을 냉각시키는 데 도움을 줄 수 있다.
시스템(1500)(도 15)은 여러 전처리 및 처리 방법을 수행하는데 사용될 수 있다. 방법들의 특정 예가 본원에 개시되어 있지만, 당업자는 시스템이 수행할 수 있는 다른 방법을 식별할 수 있다. 더욱이, 본원에 개시되어 있는 방법은 다양한 방식으로 변경될 수 있다. 예로서, 예시된 로직의 순서가 재배열될 수 있고, 서브-스테이지가 병렬로 수행될 수 있으며, 예시된 로직이 생략될 수 있고, 다른 로직이 포함될 수 있다.
도 16은 본 발명의 양태에 따른 컴퓨팅 장치(1600)의 하위 구성요소를 예시하는 개략적인 블럭도이다. 컴퓨팅 장치(1600)는 프로세서(1601), 메모리(1602)(예를 들면, SRAM, DRAM, 플래시 또는 다른 메모리 장치), 입력/출력 장치(1603), 및/또는 서브시스템 및 기타 구성요소(1604)를 포함할 수 있다. 컴퓨팅 장치(1600)는 다양한 컴퓨팅 프로세싱, 저장, 감지, 이미징 및/또는 기타 기능 중 임의의 것을 수행할 수 있다. 컴퓨팅 장치(1600)의 구성요소는 단일 유닛에 수용되거나 다수의 상호연결된 유닛에 (예를 들면, 통신 네트워크를 통해) 분산될 수 있다. 따라서, 컴퓨팅 장치(1600)의 구성요소는 국부 및/또는 원격 메모리 저장 장치 및 다양한 컴퓨터 판독 가능 매체 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
도 16에 예시된 바와 같이, 프로세서(1601)는 프로세서(1601)에 의해 실행되는 소프트웨어 모듈과 같은 복수의 기능 모듈(1606)을 포함할 수 있다. 소스 코드의 (즉, 종래의 프로그래밍 언어에서의) 다양한 구현은 컴퓨터 판독 가능 저장 장치에 저장될 수 있거나, 반송파의 전송 매체에서 구현될 수 있다. 프로세서의 모듈(1606)은 입력 모듈(808), 데이터베이스 모듈(1610), 프로세스 모듈(1612), 출력 모듈(1614) 및 임의로 디스플레이 모듈(1616)을 포함할 수 있다.
작업시, 입력 모듈(1608)은 도 15와 관련하여 전술된 하나 이상의 입력 장치를 통한 작업자 입력(1619)을 수용하며, 추가의 프로세싱을 위해 수락된 정보 또는 선택사항을 다른 구성요소에 전달한다. 데이터베이스 모듈(1610)은 환자 기록, 처리 데이터 세트, 처리 프로파일, 작업 기록 및 기타 작업자 활동을 포함하는 기록을 구성하고, 데이터 저장 장치(예를 들면, 내부 메모리(1602), 외부 데이터베이스 등)로의 그리고 이 장치로부터의 이러한 기록의 저장 및 검색을 용이하게한다. 플랫 파일(flat file) 시스템, 계층적 데이터베이스, 관계형 데이터베이스, 분산형 데이터베이스 등을 포함하는 모든 유형의 데이터베이스 구성을 활용할 수 있다.
예시된 일례에서, 프로세스 모듈(1612)은 센서(예를 들면, 온도 측정 구성요소) 및/또는 다른 데이터 공급원으로부터의 센서 판독값(1618)에 근거하여 제어 변수를 생성할 수 있으며, 출력 모듈(1614)은 작업자 입력을 외부 컴퓨팅 장치에 전달하여 컨트롤러(1914)에 대해 변수를 제어할 수 있다(도 15). 디스플레이 모듈(1616)은 디스플레이 스크린, 프린터, 스피커 시스템 등과 같은 하나 이상의 연결된 디스플레이 장치를 통해 프로세싱 매개변수, 센서 판독값(1618), 출력 신호(1620), 입력 데이터, 처리 프로파일 및 규정된 작동 매개변수를 변환하고 전송하도록 구성될 수 있다. 적절한 디스플레이 모듈(1616)은 컨트롤러(1614)가 센서 판독값(1618) 또는 다른 처리 진행 상태를 출력 장치(1620)에 표시할 수 있게 하는 비디오 드라이버를 포함할 수 있다(도 15).
다양한 양태에서, 프로세서(1601)는 표준 중앙 프로세싱 유닛 또는 보안 프로세서일 수 있다. 보안 프로세서는 데이터 또는 프로그래밍 로직을 추출하려는 정교한 공격을 견딜 수 있는 특수 목적의 프로세서(예를 들면, 축소된 명령어 집합 프로세서(reduced instruction set processor))일 수 있다. 보안 프로세서는, 외부 디버거가 보안 프로세서의 실행 또는 레지스터를 모니터링할 수 있는 디버깅 핀(debugging pin)을 갖지 않을 수 있다. 다른 양태에서, 시스템은 보안 필드 프로그래밍 가능 게이트 어레이, 스마트 카드 또는 기타 보안 장치를 사용할 수 있다.
메모리(1602)는 표준 메모리, 보안 메모리, 또는 2개 메모리 유형의 조합일 수 있다. 보안 프로세서 및/또는 보안 메모리를 사용함으로써, 시스템은 데이터와 명령이 매우 안전하고 암호해독과 같은 민감한 작업이 관찰되지 않도록 보호될 수 있다.
적합한 컴퓨팅 환경 및 기타 컴퓨팅 장치 및 사용자 인터페이스가, 발명의 명칭이 "신체 컨투어링 적용을 위한 처리 계획 시스템 및 방법"인 공동 양도된 미국 특허 8,275,442에 개시되어 있으며, 이의 전문은 인용에 의해 본원 명세서에 포함된다.
실시예
실시예 1: TGF-β 발현에 대한 제어된 저온지방분해식 냉각의 효과
본 발명의 양수인인 젤디크 애스세틱스, 인코포레이티드(Zeltiq Aesthetics, Inc.)에서 시판 중인 CoolAdvantage Petite™ 처리 유닛은 -11℃의 제어된 냉각 온도로 설정하였으며 35분의 처리 기간 동안 사람 피험자의 피부에 있는 표적 부위에 근접하게 적용하였다.
피부 및 지방층에서의 TGF-β mRNA 발현에 대한 표피 냉각 효과는 Invitrogen viewRNA™ ISH 검정 프로토콜을 사용하여 포르말린-고정 파라핀-내장(formalin-fixed paraffin-embedded)(FFPE) 조직 샘플의 RNA 동일반응계 혼성화 (RNA-ISH) 염색(staining)에 의해 평가하였다. 프로브는 사람 TGF-β1 유전자(Thermofisher, #VA6-17264)였다.
처리 3주 후, 피험자는 피부 TGF-β mRNA 수준의 변화가 거의 또는 전혀 없으며 지방에서의 TGF-β mRNA 발현의 현저한 증가를 나타내었다(도 1b 내지 도 1d). 이러한 증가는 지방세포 주변의 진피 및 계면 피하 지방 둘 다에서 관찰되었고(도 1c 및 도 1d), 피하층에서 더 큰 발현을 나타내었다(도 1b). 처리되지 않은 조직(대조군)은 피부 또는 피하 지방에서 TGF-β mRNA의 발현을 나타내지 않았다(도 1a).
실시예 2: 콜라겐 발현에 대한 제어된 저온지방분해식 냉각의 효과
-11℃로 설정된 CoolAdvantage Petite 처리 유닛을 사람 피험자의 피부에 있는 표적 부위에 근접하게 35분 동안 적용하였다.
피부 및 지방층에서의 콜라겐 발현에 대한 표피 냉각 효과는 Invitrogen viewRNA™ ISH 검정 프로토콜을 사용하여 포르말린-고정 파라핀-내장(FFPE) 조직 샘플의 RNA-ISH 염색에 의해 평가하였다. 프로브는 사람 COL1A1(Thermofisher, #VA6-18298)이었다.
처리 3주 후, 피험자는 피하 지방 조직에서 콜라겐, COL1A1 mRNA 수준의 현저한 증가를 나타냈다(도 2a(처리되지 않음) 대 도 2b(처리됨)와 비교한다). 처리되지 않은 부위의 피하 지방 조직은 COL1A1 mRNA의 변화 또는 상승된 신호를 나타내지 않았다(도 2a).
콜라겐 mRNA의 상향조절은 (mRNA에서 단백질 중심 도그마로의) 네오콜라겐 합성에 중요하다. 제어된 과-저온지방분해식 냉각 후 mRNA 상향조절로 인해 콜라겐 합성이 실제로 존재하는지를 확인하기 위해, 조직 샘플을 마손의 삼색염색법으로 염색하였다(청색 염색 = 콜라겐). 처리된 지방 세포 주변의 섬유성 콜라겐 수준의 현저한 증가는, 제어된 과-저온지방분해식 냉각 후 관찰되었으며, 도 3a(처리되지 않음) 및 도 3b(처리 후 1주) 대 도 3a(처리되지 않음) 및 도 3c(처리 후 3주)와 비교한다. 처리된 지방세포 주변의 콜라겐의 확대도가 도 3d에 도시되어 있다. 이러한 증거는, 제어된 과-저온지방분해식 냉각 후 COL1A1 및 TGF-β mRNA의 존재하에서의 네오콜라겐의 형성을 확인한다.
실시예 3: 피부 두께에 대한 제어된 과-저온지방분해식 냉각의 효과
-14℃로 설정된 얕은 표면 프로토타입 어플리케이터(허벅지 곡률에 맞게 설계됨, 젤디크 애스세틱스, 인코포레이티드로부터 구입 가능함) 처리 유닛을 1회 처리당 20분 동안 사람 피험자 20명의 피부에 있는 표적 부위에 근접하게 적용하였다.
허벅지 피부 두께를 측정하여 표피 냉각이 피부 두께에 끼치는 영향을 평가하였다. 피부 단면을 나타내는 이미지를 생성하는 50-MHz(DermaScan, 코텍스 테크놀로지(Cortex Technology))를 사용하여 초음파를 수행하였다. 피부는 이미지의 중심부에 이종 반향발생 밴드로서 표시된다. 이미지 설명, 층 좌측에서 우측으로: 밝은 박층은 초음파 라이너이며(얇은 고반향 밴드), 수계 커플링 전송 젤(뚜렷한 저반향 밴드), 피부 표피/진피(이종 반향발생 밴드) 및 피하 지방(뚜렷한 저반향 밴드)이다. 이미징은, 제조업체의 분석 소프트웨어를 사용하여 생체 내에서 피부 두께를 측정하는 데 사용하였다. 기준선 피부 두께 측정은 처리 전에 얻었다. 처리 후 피부 두께 측정은 최종 처리 후 12주에 얻었다.
피험자 20명을 대상으로 총 270개의 표적 부위를 평가하였다. 피험자들은 1.45±0.29mm의 평균 기준선 두께 측정값을 나타내었다. 처리 후 12주에 평균 두께 측정 값은 1.57±0.31mm이었으며, 기준선에서 전체 평균 증가는 0.11±0.27mm이었다. 모든 표적 부위에 걸친 피부 두께 변화의 분포를 보여주는 히스토그램이 도 4에 제시되어 있다. 2명의 상이한 피험자에서 관찰된 특정 변화의 예가 도 5에 예시되어 있다. 피험자 1은 제1 부위에서 처리 12주 후 기준선에서 1.42mm로부터 2.05mm로 변화를 나타내었고(도 5a 대 도 5b 비교) 제2 부위에서 1.28mm로부터 1.77mm로 변화를 나타내었다(도 5c 대 도 5d 비교). 피험자 2는 제1 부위에서 처리 12주 후 기준선에서 0.96mm로부터 1.19mm로 변화를 나타내었고(도 5e 대 도 5f 비교) 제2 부위에서 1.05mm로부터 1.23mm로 변화를 나타내었다(도 5g 대 도 5h 비교).
실시예 4: 표적 부위의 신호전달 깊이에 대한 제어된 과-저온지방분해식 냉각의 처리 기간의 효과
-11℃로 설정된 CoolAdvantage Petite 처리 유닛을 사람 피험자의 피부에 있는 표적 부위에 근접하게 20분, 35분 및 60분 동안 적용하였다.
피부 및 지방층에서의 TGF-β mRNA 발현에 대한 표피 냉각 효과는 Invitrogen viewRNA™ ISH 검정 프로토콜을 사용하여 포르말린-고정 파라핀-내장(FFPE) 조직 샘플의 RNA 동일반응계 혼성화 (RNA-ISH) 염색에 의해 평가하였다. 프로브는 사람 TGF-β1 유전자(Thermofisher, #VA6-17264)였다.
도 6a 내지 도 6c에 도시된 바와 같이, 처리 기간이 증가하면 피험자의 피하 지방층으로의 TGF-β mRNA 발현의 깊이가 약 5mm(도 6a에서 20분 처리)로부터 약 9mm(도 6b에서 35분 처리)까지, 약 14.5mm(도 6c에서 60분 처리)까지 증가한다.
실시예 5: 표적 부위의 온도 분포 및 신호전달 깊이에 대한 제어된 과-저온지방분해식 냉각의 효과: 이론적 및 실험적
CoolAdvantage Petite의 컴퓨터를 사용한 3차원 모델을 도 7에 도시된 바와 같이 생성하였다, 모든 관련 물리적 경계 및 초기 조건, 및 생체내 시험의 기하학적 고체 및 조직 특성이 포함되었다. 시판 중인 유한 요소 분석 소프트웨어(미국 매사추세츠주 벌링턴에 소재한 컴솔 인코포레이티드로부터의 COMSOL Multiphysics v5.0)를 사용하여 과도(transient) 생체열 전달 모델링을 수행하였다. 생체열 전달 모듈을 사용하여 온도 분포 및 깊이 관계를 냉각 온도 및 처리 기간의 함수로서 결정하였다. 열적 특성과 대표적인 치수는 표 1에 나와 있다.
표 1의 데이터는 문헌[Cohen, ML. Measurement of the thermal properties of human skin. A review. J. Invest. Dermatol., 69, pp. 333-338, 1977; Duck, F.A., Physical Properties of Tissues: A comprehensive Reference Book, Academic Press, 1990; and Jimenez Lozano, J.N., Vacas-Jacques, P., Anderson, R.R., Franco, W. Effect of fibrous septa in radiofrequency heating of cutaneous and subcutaneous tissues: Computational study, Lasers in Surgery and Medicine, 45 (5), pp. 326-338, 2013]으로부터 채택되었다.
-11℃에서 35분 동안 도포하는 동안 처리 부위의 조직 내 온도 분포의 횡단면도가 도 8에 도시되어 있다. 0℃, 2℃ 및 5℃에서의 등온선은 특정 온도 이하의 온도에서 냉각된 조직의 범위를 강조한다. 참고로, 임계 온도(Ts)는 신호전달 이벤트가 촉발되는 한계 온도로 정의될 수 있다(예를 들면, TGF-β 및/또는 COL1A1 mRNA의 발현 증가). 이렇게 함으로써, 신호전달 및 비-신호전달 조직을 둘러싸는 조직 도메인을 매핑할 수 있다. 온도 임계치는 상이한 세포 유형들, 분자 함량들 및 기타 생물학적 특성들 사이에서 변할 수 있다. 5℃의 임계 온도에서 조직 내 신호전달의 체적 범위에 대한 처리 기간(Td)의 효과는 도 9a 및 9d에 도시되 어있다. 도 9a 내지 도 9d에서, Ts ≤ 5℃에서 조직(신호전달을 받는 조직)의 체적은, 고정된 냉각 온도(Tapp)에서, 10분(도 9a)에서부터 20분(도 9b)으로, 35분(도 9c)으로, 60분(도 9d)으로 처리 기간에 따라 증가한다.
유사하게, Tapp 변화는 조직 내에서 신호전달의 정도를 변경하는데 사용될 수 있다(도 10a 내지 10c를 비교). 이러한 곡선을 계산하여, 지방 내 최대 신호전달 깊이를 정량화하고(대칭 선의 온도 프로파일, 도 7 참조) Td, Tapp 및 Ts의 변화에 대한 신호전달 깊이의 변화를 검사한다. 다양한 냉각 온도에 대한 온도 프로파일이 도 10a(Tapp = -5℃), 도 10b(Tapp = -11℃) 및 도 10c(Tapp = -11℃)에 도시되어 있으며 여기서 색 곡선은 특정 처리 기간(Td)을 나타낸다.
예를 들면 냉각 온도(Tapp = -11℃) 및 특정 임계 온도(Ts = 2℃)와 같은 고정된 조건의 경우, 신호전달 깊이는 도 11에 도시된 바와 같이 임의의 처리 기간(Td)에 대해 평가할 수 있다. 도 11의 처리 기간은 5 내지 60분으로 설정하고 신호전달 지방 깊이는 각각의 곡선에 대해 평가하였다(화살표). 유사한 곡선을 생성하여, 특정 임계 값 Ts = 2℃(도 12) 및 Ts = 5℃(도 13)에서 특정 처리 기간(Td)에 대한 신호전달 깊이에서 Tapp의 효과를 검사할 수 있다.
고정된 냉각 온도(CoolAdvantage Petite, Tapp = -11℃) 및 상이한 처리 기간에 대한 이론적 값과 생체내 시험 간의 신호전달 깊이 비교는 도 14에 나타낸다. 2℃, 4℃ 및 5℃의 임계 온도에 대한 곡선을 도 6a 내지 도 6c에 제시된 생체내 시험 결과와 비교하였으며 이는 TGF-β1 mRNA의 발현 증가와 밀접한 상관관계를 보였다. 이러한 결과는 신호전달 반응이 본원에 제시된 특이적 과-저온지방분해식 냉각 조건 및 방법으로 제어될 수 있다는 뒷받침되는 증거를 나타낸다.
위에서 설명한 바와 같이, 과-저온지방분해식 냉각은 피험자의 하나 이상의 신호전달 이벤트를 유도할 수 있지만; 과-저온지방분해식 냉각 처리 프로토콜과 관련된 매개변수는 피험자의 피하층을 현저하게 손상시키지 않는다(예를 들면, 피험자의 지방의 체적은 저온지방분해식 냉각으로 관찰되는 것과 같이 미학적으로 적어도 약 20% 감소하지 않는다). 하나 이상의 신호전달 이벤트가 약 2℃, 약 3℃, 또는 약 5℃에서 유도되고, 피험자의 피하 지방의 심미적 감소가 약 2℃, 약 5℃, 및 약 10℃에서 발생하며; 심미적인 지방 감소를 달성하기 위해, 피험자의 피하 지방층을 피험자의 피부 표면 아래 적어도 약 10mm로 처리한다(예를 들면, 2℃, 5℃, 또는 10℃로 냉각한다). 반면, 과-저온지방분해식 냉각은 상부 피부 표면 아래 약 7mm, 8mm, 또는 9mm 이상인 피하층에서 지방을 현저하게 손상시키지 않는 온도 및/또는 처리 시간을 사용하여 달성된다(예를 들면, 깊은 피하층 지방은 최소한의 영향을 받는다.
처리 기간, 어플리케이터 온도, 신호전달 임계 온도, 및 처리 영역의 두께는 도 10 내지 도 14에 나타낸 바와 같이 그래프, 차트 및 기타 도해를 사용하여 선택되어 과-저온지방분해식 냉각을 달성(예를 들면, 피하 지방을 현저하게 파괴하지 않고도 하나 이상의 신호전달 이벤트를 유도)할 수 있다. 예를 들면, 어플리케이터 온도는 약 -11℃이고 신호전달 온도는 약 2℃이면, 피험자의 피하층 내에 원하는 깊이 1mm 내지 12mm에서 이러한 신호전달 온도를 달성하는 데 필요한 처리 기간은 도 11로부터 결정할 수 있다. 또 다른 예로서, 도 14 내지 도 18 및 그 안에 있는 원리에 따라, 약 -5℃ 내지 약 -15℃ 내지의 어플리케이터 온도를 선택하여 약 2℃, 4℃, 또는 5℃의 신호전달 온도를 달성할 수 있다. 또한, 피험자의 피하층으로의 원하는 깊이에서 신호전달 온도가 달성되고 이러한 신호전달 깊이를 달성하는 데 필요한 처리의 처리 기간이 결정될 수 있다.
또한, 피험자의 피하층(예를 들면, 지방층)의 두께는 피험자의 피부층의 두께와 관련이 있을 수 있다(예를 들면, 피부층이 두꺼운 피험자는, 피부가 적절하게 영향을 받을 수 있도록 적절한 신호전달을 보내도록 손상된 더 두꺼운 지방층을 필요로 할 수 있다). 따라서, 과-저온지방분해식 냉각을 위해 선택된 매개변수는 피험자의 피부층 두께를 고려하여, 피험자의 피하층의 신호전달 깊이를 약 0.5배, 약 1배, 약 2배 또는 약 3배의 인자로 선택할 수 있다. 이러한 인자는 피험자의 피하층에서 하나 이상의 신호전달 이벤트가 발생하는 기간에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 약 -25℃의 어플리케이터 온도는 약 -15℃의 어플리케이터 온도보다 더 급속하게 피험자의 피하층으로 더 깊숙하게 냉각될 수 있지만, 하나 이상의 원하는 신호전달 이벤트는 충분히 유도되지 않는 경우, 처리 기간은 약 -15℃에 비해 약 -25℃에서 더 길어질 수 있다.
추가의 양태
본 발명의 다양한 양태가 기술되었다. 당업자가 개시된 양태들을 제조하고 사용하는 것을 가능하게 하는데 충분한 방식으로 양태들을 설명하도록 상기된 상세가 제공된다는 것을 이해할 것이다. 그러나, 몇몇 상세 및 장점은 일부 양태들을 실시하는데 필수적이지 않을 수 있다. 추가로, 일부 널리 공지된 구조 또는 기능은 다양한 양태의 관련 설명을 불필요하게 애매하게 하는 것을 피하기 위해 상세히 도시되거나 또는 기술되지 않을 수도 있다. 비록 일부 양태가 본 발명의 범위 내에 있을 수 있을지라도, 이러한 것들은 도면과 관련하여 상세히 설명되지 않을 수 있다. 또한, 다양한 양태의 특징, 구조 또는 특성이 임의의 적합한 방식으로 결합될 수 있다. 또한, 당업자는 상기된 것과 유사한 기능을 수행하기 위해 사용될 수 있는 다수의 다른 기술이 있다는 것을 인식할 것이다. 프로세스 또는 블럭이 주어진 순서로 제시되는 동안, 대안적인 양태는 단계를 갖는 루틴을 수행할 수 있거나, 블럭을 상이한 순서로 갖는 시스템을 사용할 수 있으며, 일부 프로세스 또는 블럭은 삭제, 이동, 추가, 세분화, 조합 및/또는 수정될 수 있다. 이러한 프로세스 또는 블럭 각각은 다양한 방식으로 구현될 수 있다. 또한, 프로세스 또는 블럭이 때로는 직렬로 수행되는 것으로 표시되지만, 이러한 프로세스 또는 블럭은 그 대신 병렬로 수행될 수 있거나 다른 시간에 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 표제는 단지 편의를 위한 것이며 설명된 발명의 범위 또는 의미를 해석하지 않는다.
설명에 사용된 용어는 식별된 양태의 상세한 설명과 함께 사용 되더라도 가장 광범위하고 합리적인 방식으로 해석되도록 의도된다.
문맥이 달리 명료하게 요구하지 않는 한, 상세한 설명을 통해, "포함한다", "포함하는" 등의 단어는 독점적이거나 배타적인 의미와 반대되는 포괄적인 의미로, 즉 "포함하지만 이에 한정되지 않는"의 의미로 해석되어야 한다. 단수 또는 복수의 숫자를 사용하는 단어는 각각 복수 또는 단수 숫자를 각각 또한 포함한다. 2개 이상의 항목 목록과 관련하여 "또는" 이라는 단어의 사용은 다음과 같은 단어의 해석을 모두 커버한다: 목록에 있는 항목의 임의의 것, 목록에 있는 모든 항목, 및 목록에 있는 항목의 임의의 조합. 또한, "A, B, 및 C 등 중 적어도 하나"는 당업자가 관례를 이해할 것이라는 의미에서 의도된다(예를 들면, "A, B, 및 C 중 적어도 하나를 갖는 시스템"은 A 단독, B 단독, C 단독, A 및 B를 함께, A와 C를 함께, B와 C를 함께, 및/또는 A, B 및 C를 함께 갖는 시스템 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않음). "A, B 또는 C 등 중 적어도 하나"와 유사한 관례가 사용되는 이러한 예에서, 일반적으로 이러한 구성은 당업자가 관례를 이해할 수 있는 의미로 의도된다 (예를 들면, "A, B, 또는 C 중 적어도 하나를 갖는 시스템"은 A 단독, B 단독, C 단독, A 및 B를 함께, A와 C를 함께, B와 C를 함께, 및/또는 A, B 및 C를 함께 갖는 시스템 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않음).
본원에 설명된 기능 유닛 중 일부는 구현 독립성을 보다 구체적으로 강조하기 위해 모듈로 표시되었다. 예를 들면, 모듈(예를 들면, 도 20과 관련하여 논의된 모듈)은 다양한 유형의 프로세서에 의한 실행을 위해 소프트웨어에서 구현될 수 있다. 식별된 실행 코드 모듈은, 예를 들면, 객체, 절차 또는 기능으로 조직화될 수 있는 컴퓨터 명령의 하나 이상의 물리적 또는 논리적 블럭을 포함할 수 있다. 식별된 컴퓨터 명령어 블럭은 물리적으로 함께 위치할 필요는 없지만, 논리적으로 함께 결합될 때 모듈을 포함하고 모듈에 대해 명시된 목적을 달성하는 서로 상이한 위치에 저장된 서로 다른 명령어를 포함할 수 있다.
모듈은 또한 맞춤형 VLSI 회로 또는 게이트 어레이; 로직 칩, 트랜지스터 또는 기타 개별 부품과 같은 기성품 반도체를 포함하는 하드웨어 회로로서 구현될 수 있다. 또한 모듈은 필드 프로그램 가능한 게이트 어레이, 프로그램 가능한 어레이 로직, 프로그램 가능한 로직 장치 등과 같은 프로그램 가능한 하드웨어 장치 등에서 구현될 수 있다.
실행 가능한 코드의 모듈은 단일 명령어 또는 다중 명령어 일 수 있으며, 여러 상이한 코드 세그먼트에 걸쳐, 서로 다른 프로그램간에, 여러 메모리 장치에 걸쳐 배포될 수도 있다. 유사하게, 운영 데이터는 모듈 내에서 식별 및 예시될 수 있으며, 임의의 적절한 형태로 구현되어 임의의 적절한 유형의 데이터 구조 내에서 조직화될 수 있다. 운영 데이터는 단일 데이터 세트로서 수집될 수 있거나 또는 상이한 저장 장치를 포함하여 상이한 위치에 배포될 수 있으며, 적어도 부분적으로 시스템 또는 네트워크의 전자 신호로서만 존재할 수 있다.
첨부된 서류에 열거될 수 있는 임의의 특허, 출원 및 기타 참고 문헌은 참조에 의해 본원에 통합된다. 설명된 본 발명의 양태들은, 필요하면, 상기된 다양한 참고 문헌의 시스템, 기능 및 개념을 이용하여 또 다른 양태를 제공하도록 변경될 수 있다.
이러한 및 다른 변경은 상기 상세한 설명에 비추어서 만들어질 수 있다. 상기 설명이 특정 양태를 상세하게 설명하고 의도된 최상의 모드를 설명하지만, 상세하고 다양한 변경이 만들어질 수 있다. 상세한 실시는 상당히 다양할 수 있지만, 여전히 본 명세서에 개시된 발명에 포함된다. 상기된 바와 같이, 본 발명의 특정한 특징 또는 양상을 설명할 때 사용되는 특정 용어는 용어가 관련되는 본 발명의 임의의 특정 특징, 특징 또는 양상으로 본원에서 재정의되고 있음을 의미하지 않는다.
전술된 내용은 본 발명의 다양한 양태를 설명하기 위한 것일 뿐이다. 위에서 논의된 특정한 수정은 본 발명의 범주에 대한 제한으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 범주를 벗어나지 않고도 다양한 등가물, 변형 및 수정이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이며, 이러한 등가의 양태가 본원에 포함되는 것으로 이해된다. 본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌은 본 명세서에 완전히 설명된 바와 같이 참고로 포함된다.
Claims (43)
- 피험자의 하나 이상의 피부 특성을 개선하는 방법으로서, 표적 부위에서 상기 피험자의 피부를, 지방세포 신호전달을 변경하지만 피하 지질-풍부 세포의 현저한 파괴를 생성하지는 않는 정도로 냉각시키는 단계를 포함하며, 지방세포 신호전달의 상기 변경으로 하나 이상의 피부 특성이 개선되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 피하 지질-풍부 세포의 10% 미만이 파괴되는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 피하 지질-풍부 세포의 1% 미만, 2% 미만, 3% 미만, 4% 미만, 5% 미만, 또는 7% 미만이 파괴되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 냉각은 어떠한 유해한 피부 효과도 생성하지 않는, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 유해 효과는 과색소침착, 저색소침착, 원치 않는 물집형성, 원치 않는 흉터형성, 원치 않는 영구적인 변경, 및 흉터 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 지방세포 신호전달의 상기 변경은 TGF-β, TNF-α, IL-1β, IL-6, MCP-1, 렙틴, 아디포넥틴, 레지스틴, 아실화-자극 단백질, 알파 1 산 당단백질, 펜트락신-3, IL-1 수용체 길항제, 대식세포 이동 억제 인자, 및 SAA3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 사이토킨의 발현을 증가시키는, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 발현 증가는 진피층, 피하층, 또는 둘 다에서 발생하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 지방세포 신호전달의 상기 변경은 콜라겐, 엘라스틴, 프로테오글리칸 (예를 들면, 헤파란 설페이트, 케라틴 설페이트, 및 콘드로이틴 설페이트), 피브리노겐, 라미닌, 피브린, 피브로넥틴, 히알루로난, 히알루론산, 베르시칸, 아그레칸, 루미칸, 데코린, 글리피칸, 테나신, 신데칸, 인테그린, 디스코이딘 도메인 수용체, 펄레칸, N-CAM, ICAM, VCAM, 초점 부착 키나아제, 기질 메탈로프로테아제, 및 Rho-키나아제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 세포외 기질 성분을 증가시키는, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 하나 이상의 세포외 기질 성분의 증가는 표피층, 진피층, 피하층, 또는 이들의 조합에서 발생하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 개선된 피부 특성은 증가된 피부 두께, 증가된 신규 콜라겐 함량, 증가된 피부 견고성, 증가된 피부 매끄러움, 피부 팽팽함, 증가된 진피/표피 수화, 피부 리모델링, 및 섬유 격막 농밀화로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 냉각은 상기 표적 부위에 근접한 처리 유닛을 적용함으로써 수행되는, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 처리 유닛의 온도는 약 -18℃ 내지 약 0℃인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 냉각은 상기 표적 부위에서 상기 표피의 온도를 약 -15℃ 내지 약 5℃로 저하시키는, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 냉각은, 상기 표적 부위에서 상기 표피의 온도가 약 10분 내지 약 25분 동안 약 -15℃ 내지 약 5℃의 온도로 된 후에 중단되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 냉각은 상기 표적 부위로부터 7mm 아래에 있는 상기 피하 지방층의 온도를 약 3℃ 아래로 저하시키지 않는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 냉각은 상기 표적 부위로부터 7mm 아래에 있는 상기 피하 지방층의 온도를 약 3℃ 내지 약 30℃로 저하시키는, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 냉각은, 상기 표적 부위로부터 7mm 아래에 있는 상기 피하 지방층의 온도가 약 10분 내지 약 25분 동안 약 3℃ 내지 약 30℃의 온도로 된 후에 중단되는, 방법
- 제1항에 있어서, 상기 냉각은, 상기 표적 부위로부터 7mm 아래에 있는 상기 피하 지방층의 온도가 3℃ 아래로 떨어지기 전에 중단되는, 방법
- 제16항에 있어서, 상기 냉각은 단일 처리 세션 동안 재가온 기간에 의해 분리되어 2회 이상 반복되는, 방법
- 피험자의 하나 이상의 피부 특성을 개선하는 방법으로서,
상기 피험자의 피부 상의 표적 부위에 근접한 냉각 소자를, 상기 표적 부위에서 표피를 약 -15℃ 내지 약 5℃로 냉각시키기에 충분한 시간 동안 적용하는 단계로서, 상기 냉각은 하나 이상의 지방세포 신호전달 이벤트의 변경을 초래하는, 단계; 및
상기 표적 부위로부터 약 7mm 아래에 있는 피하 지방층의 온도가 +3C의 온도 아래로 저하되기 전에 상기 냉각 소자를 제거하는 단계
를 포함하는, 방법. - 피험자의 하나 이상의 피부 특성을 개선하는 방법으로서,
상기 피험자의 피부 상의 표적 부위에 근접한 냉각 소자를, 상기 표적 부위에서 표피를 약 -15℃ 내지 약 5℃로 냉각시키기에 충분한 시간 동안 적용하는 단계로서, 상기 냉각은 하나 이상의 지방세포 신호전달 이벤트의 변경을 초래하는, 단계; 및
상기 표적 부위 아래의 전체 피하 지방층의 온도가 그 안의 피하 지질-풍부 세포의 현저한 파괴를 생성하는 수준으로 저하되기 전에 상기 냉각 소자를 제거하는 단계
를 포함하는, 방법. - 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 표적 부위로부터 약 7mm 아래에 있는 상기 피하 지방층의 온도가 냉각 소자를 적용하는 동안 약 3℃ 내지 약 15℃로 저하되는, 방법.
- 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전체 피하 지방층의 상기 피하 지질-풍부 세포의 10% 미만이 파괴되는, 방법.
- 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피하 지질-풍부 세포의 1% 미만, 2% 미만, 3% 미만, 4% 미만, 5% 미만 또는 7% 미만이 파괴되는, 방법.
- 피험자의 하나 이상의 피부 특성을 개선시키기 위한 시스템으로서,
처리 유닛; 및
상기 처리 유닛과 통신하는 냉각 유닛을 갖는 어플리케이터로서, 표적 부위에서 상기 피험자의 피부를, 지방세포 신호전달을 변경하지만 피하 지질-풍부 세포의 현저한 파괴를 생성하지는 않는 정도로 냉각시키도록 구성되는 어플리케이터
를 포함하는, 시스템. - 제25항에 있어서, 상기 처리 유닛의 온도는 약 -18℃ 내지 약 0℃인, 시스템.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 어플리케이터가 상기 피험자의 피부를 냉각시킬 때, 상기 냉각은 상기 표적 부위의 표피의 온도를 약 -15℃ 내지 약 5℃로 저하시키는, 시스템.
- 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어플리케이터가 상기 피험자의 피부를 냉각시킬 때, 상기 냉각은, 상기 표적 부위에서 상기 표피의 온도가 약 10분 내지 약 25분 동안 약 -15℃ 내지 약 5℃의 온도로 된 후에 중단되는, 시스템.
- 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어플리케이터가 상기 피험자의 피부를 냉각시킬 때, 상기 냉각은 상기 표적 부위로부터 7mm 아래에 있는 상기 피하 지방층의 온도를 약 3℃ 아래로 저하시키지 않는, 시스템.
- 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어플리케이터가 상기 피험자의 피부를 냉각시킬 때, 상기 냉각은 상기 표적 부위로부터 7mm 아래에 있는 상기 피하 지방층의 온도를 약 3℃ 내지 약 30℃로 저하시키는, 시스템.
- 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어플리케이터가 상기 피험자의 피부를 냉각시킬 때, 상기 냉각은, 상기 표적 부위로부터 7mm 아래에 있는 상기 피하 지방층의 온도가 약 10분 내지 약 25분 동안 약 3℃ 내지 약 30℃의 온도로 된 후에 중단되는, 시스템.
- 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어플리케이터가 상기 피험자의 피부를 냉각시킬 때, 상기 냉각은, 상기 표적 부위로부터 7mm 아래에 있는 상기 피하 지방층의 온도가 3℃ 아래로 떨어지기 전에 중단되는, 시스템.
- 제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어플리케이터가 상기 피험자의 피부를 냉각시킬 때, 상기 냉각은 단일 처리 세션 동안 재가온 기간에 의해 분리되어 2회 이상 반복되는, 시스템.
- 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어플리케이터가 지방세포 신호전달을 변경할 때, 하나 이상의 피부 특성의 개선이 생성되는, 시스템.
- 제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피하 지질-풍부 세포의 10% 미만이 파괴되는, 시스템.
- 제25항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피하 지질-풍부 세포의 1% 미만, 2% 미만, 3% 미만, 4% 미만, 5% 미만, 또는 7% 미만이 파괴되는, 시스템.
- 제25항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어플리케이터가 상기 표적 부위에서 상기 피험자의 피부를 냉각시킬 때, 상기 냉각은 어떠한 유해한 피부 효과도 생성하지 않는, 시스템.
- 제25항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유해 효과는 과색소침착, 저색소침착, 원치 않는 물집형성, 원치 않는 흉터형성, 원치 않는 영구적인 변경, 및 흉터 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 시스템.
- 제25항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어플리케이터가 지방세포 신호전달을 변경할 때, 상기 변경은 TGF-β, TNF-α, IL-1β, IL-6, MCP-1, 렙틴, 아디포넥틴, 레지스틴, 아실화-자극 단백질, 알파 1 산 당단백질, 펜트락신-3, IL-1 수용체 길항제, 대식세포 이동 억제 인자, 및 SAA3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 사이토킨의 발현을 증가시키는, 시스템.
- 제25항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어플리케이터가 지방세포 신호전달을 변경할 때, 상기 발현 증가는 진피층, 피하층, 또는 둘 다에서 발생하는, 시스템.
- 제25항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어플리케이터가 지방세포 신호전달을 변경할 때, 상기 변경은 콜라겐, 엘라스틴, 프로테오글리칸 (예를 들면, 헤파란 설페이트, 케라틴 설페이트, 및 콘드로이틴 설페이트), 피브리노겐, 라미닌, 피브린, 피브로넥틴, 히알루로난, 히알루론산, 베르시칸, 아그레칸, 루미칸, 데코린, 글리피칸, 테나신, 신데칸, 인테그린, 디스코이딘 도메인 수용체, 펄레칸, N-CAM, ICAM, VCAM, 초점 부착 키나아제, 기질 메탈로프로테아제, 및 Rho-키나아제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 세포외 기질 성분을 증가시키는, 시스템.
- 제25항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어플리케이터가 지방세포 신호전달을 변경할 때, 상기 하나 이상의 세포외 기질 성분의 증가는 표피층, 진피층, 피하층, 또는 이들의 조합에서 발생하는, 시스템.
- 제25항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어플리케이터가 지방세포 신호전달을 변경할 때, 상기 하나 이상의 개선된 피부 특성은 증가된 피부 두께, 증가된 신규 콜라겐 함량, 증가된 피부 견고성, 증가된 피부 매끄러움, 피부 팽팽함, 증가된 진피/표피 수화, 피부 리모델링, 및 섬유 격막 농밀화로 이루어진 군으로부터 선택되는, 시스템.
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