KR20160124930A - 서방성 토피라메이트 캡슐 - Google Patents

서방성 토피라메이트 캡슐 Download PDF

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Abstract

본 발명은 코팅된 입자의 단일한 집단을 포함하는 캡슐 외피를 포함하는 서방성 토피라메이트 캡슐로서, 각각의 코팅된 입자가 코어 및 그 위에 코팅을 포함하고; 각각의 입자 코어가 그 코어에 걸쳐 토피라메이트를 포함하는 균질한 혼합물을 포함하며; 코팅이 하나 이상의 방출 조절제(들)를 포함하는, 서방성 토피라메이트 캡슐에 관한 것이다.

Description

서방성 토피라메이트 캡슐{EXTENDED-RELEASE TOPIRAMATE CAPSULES}
계속 출원 데이터
본 출원은 2013년 3월 13일 출원된 미국 가특허출원 61/779,576호의 이익을 주장하고, 또한 2013년 3월 15일 출원된 미국 가특허출원 61/788,880호의 이익을 주장하며, 이들 각각은 본원에 참조로서 포함된다.
본 발명은 서방성 토피라메이트의 고체 투여 제형, 특히 캡슐, 그러한 캡슐을 포함하는 컨테이너, 및 투여 방법에 관한 것이다.
배경
제약 산업은 환자에게 의약 제제를 경구 투여하기 위해 다양한 투여 제형을 재용한다. 경구 투여에 전형적인 제형은 액체 용액, 에멀젼, 또는 현탁액, 뿐만 아니라 캡슐 또는 정제와 같은 고체 형태를 포함한다 (본원에서 사용되는 용어 "정제"는 캐플릿을 포함하는 임의의 형상의 압축된 고체 투여 형태를 의미한다).
의약품의 효능은 종종 투약 일정에 대한 환자의 준수에 따라 달라진다. 따라서, 하루에 한 번, 서방성 투여는 다용량 요법보다 장기간에 걸쳐 더 나은 효능을 갖는다.
본 발명의 목적은 서방성 토피라메이트의 고체 투여 제형, 특히 캡슐, 그러한 캡슐을 포함하는 컨테이너, 및 투여 방법을 제공하는 것이다.
개요
본 발명은 토피라메이트 [2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 설파메이트]의 고체 투여 제형, 특히 캡슐, 그러한 캡슐을 포함하는 컨테이너, 및 투여 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 하루에 한 번 투여되는, 캡슐 형태의 서방성 제형을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 캡슐 외피 및 캡슐 외피 내에 함유된 코팅된 입자의 단일한 집단을 포함하는 서방성 토피라메이트 캡슐을 제공하고, 이 때 각각의 코팅된 입자는 코어 및 그 위에 코팅을 포함한다. 특정 구체예에서, 입자는, 코팅 여부와 상관없이, 구형이다.
각각의 입자 코어는 코어에 걸쳐 토피라메이트를 포함하는 균질한 혼합물을 포함한다. 특정 구체예에서, 각각의 입자 코어는 또한 균질한 혼합물에 충전제 및/또는 결합제 (바람직하게는, 충전제와 결합제 둘 모두)를 포함한다.
코팅은 방출 조절제를 포함한다. 특정 구체예에서, 코팅은 또한 기공 형성제 및/또는 가소제를 포함한다.
한 구체예에서, 코팅된 입자의 단일한 집단을 함유하는 캡슐 외피를 포함하는 서방성 토피라메이트 캡슐이 제공되고; 여기서 각각의 코팅된 입자는 코어 및 그 위에 코팅을 포함하고; 각각의 입자 코어는 그 코어에 걸쳐 균질한 혼합물을 포함하며, 상기 혼합물은 코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 40 중량% 내지 50 중량%의 토피라메이트; 코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 45 중량% 내지 55 중량%의 하나 이상의 충전제(들); 및 코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 3 중량% 내지 7 중량%의 하나 이상의 결합제(들)를 포함하고; 상기 코팅은 코팅의 총 중량을 기준으로 하여 55 중량% 내지 65 중량%의 하나 이상의 하나 이상의 방출 조절제(들); 코팅의 총 중량을 기준으로 하여 20 중량% 내지 25 중량%의 하나 이상의 기공 형성제(들); 및 코팅의 총 중량을 기준으로 하여 10 중량% 내지 20 중량%의 하나 이상의 가소제(들)를 포함하고; 여기서 상기 입자는 8% 내지 14%의 (코팅)중량 증가를 제공하기에 충분한 양으로 코팅된다.
본원에서 사용되는 용어 "토피라메이트 활성 제제" 및 "토피라메이트의 활성 제제" 및 "토피라메이트"는 동의어이고 화합물 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 설파메이트를 나타내기 위해 명세서를 통틀어 상호교환적으로 이용된다. 이의 약학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 다형태, 용매화물, 수화물, 탈수화물, 공-결정, 무수물, 및 무정형이 이러한 용어 내에 포함된다.
용어 "서방성"은 일반적으로 60분 이내에 80%가 넘는 활성 제제를 방출시키는 즉시 방출 제형으로부터의 방출보다 훨씬 긴 기간에 걸쳐 활성 제제를 방출시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 치료하려는 질환의 증상의 완화 및/또는 예방을 포함하는, 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의약 반응을 유도하는 활성 화합물의 양을 의미한다.
용어 "포함하다" 및 이의 변형은 이러한 용어들이 설명 및 청구항에 표시하는 제한된 의미를 갖지 않는다. 상기 용어는 언급된 단계 또는 요소 또는 단계 또는 요소의 그룹을 포함하지만 임의의 그 밖의 단계 또는 요소 또는 단계 또는 요소의 그룹의 배제를 의미하는 것은 아님이 이해될 것이다. "구성되는"은 문구 "구성되는" 다음에 무엇이 오든지 간에, 이를 포함하고, 이로 제한됨을 의미한다. 따라서, 문구 "구성되는"은 나열된 요소가 필요하거나 필수적이며, 다른 요소가 존재하지 않을 수 있음을 나타낸다. "필수적으로 포함하는"은 상기 문구 뒤에 열거되고, 열거된 요소에 대한 설명에 명시된 활성 또는 작용을 방해하거나 원인이 되지 않는 그 밖의 요소로 제한된 임의의 요소를 포함함을 의미한다. 따라서, 문구 "필수적으로 포함하는"은 나열된 요소가 필요하거나 필수적이지만, 다른 요소는 선택사항이며 이들이 열거된 요소의 활성 또는 작용에 실질적으로 영향을 미치는 지에 따라 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 나타낸다.
단어 "바람직한" 및 "바람직하게"는 특정 상황에서, 어떠한 혜택을 줄 수 있는 발명의 구체예를 의미한다. 그러나, 그 밖의 구체예도 동일하거나 다른 상황에서, 바람직할 수 있다. 더욱이, 하나 이상의 바람직한 구체예에 대한 언급은 다른 구체예가 유용하지 않음을 의미하는 것이 아니고, 본 발명의 범위로부터 다른 구체예를 제외시키려는 것이 아니다.
본원에서 단수 형태, "적어도 하나" 및 "하나 이상"은 상호교환적으로 이용된다. 따라서, 예를 들어, 결합제를 포함하는 입자 코어는 입자 코어가 "하나 이상의" 결합제를 포함함을 의미하는 것으로 해석될 수 있다. 유사하게, 기공 형성제를 포함하는 코팅은 "하나 이상의" 기공 형성제를 포함하는 조성물을 의미하는 것으로 해석될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "또는"은 내용이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 일반적으로 "및/또는"을 포함하는 이의 일반적인 의미로 이용된다.
용어 "및/또는"은 열거된 요소들 중 하나 또는 전부 또는 열거된 요소들 중 임의의 둘 이상의 조합물을 의미한다 (예컨대, 병을 예방 및/또는 치료하는 것은 병을 예방, 치료, 또는 예방과 치료하는 것 둘 모두를 의미한다).
또한 본원에서, 모든 숫자는 "약"이라는 용어 및 바람직하게는 "정확하게"라는 용어에 의해 수정되는 것으로 가정된다. 측정된 양에 관해 본원에서 이용되는 용어 "약"은 측정을 수행하고 측정의 목적 및 사용된 측정 장치의 정밀도에 상응하는 케어 수준을 실행하는 당업자에 의해 예상되는 측정된 양에서의 변동을 의미한다.
또한 본원에서, 종말점에 의한 수치 범위의 언급은 그 범위 뿐만 아니라 종말점 내에 포함된 모든 수치를 포함한다 (예컨대, 1 내지 5는 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4, 5 등을 포함한다). 본원에서, 숫자 "이하" (예컨대, 50 이하)는 그 숫자 (예컨대, 50)을 포함한다.
본 발명의 상기 개요는 각각의 기재된 구체예 또는 본 발명의 모든 구현을 기술하려는 것이 아니다. 다음의 설명은 보다 구체적으로 실례가 되는 구체예를 예시한다. 명세서 전반에 걸쳐 여러 곳에서, 실시예의 목록을 통해 지침이 제공되는데, 실시예는 다양한 조합으로 이용될 수 있다. 각각의 예에서, 기술된 목록은 대표적인 그룹으로서만 기능하고 배타적인 목록으로 해석되어서는 안된다.
예시적인 구체예의 상세한 설명
본 발명은 토피라메이트 [2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 설파메이트]의 고체 투여 제형을 제공한다. 상기 고체 투여 제형은 하루에 한 번 투여량의 서방성 캡슐이다 (즉, 하루에 한 번 투여를 위해 설계됨).
한 구체예에서, 본 발명은 캡슐 외피 및 캡슐 외피 내에 함유된 코팅된 입자의 단일한 집단을 포함하는 서방성 토피라메이트 캡슐을 제공한다. 이러한 문맥에서, "단일한 집단"은 한 캡슐의 모든 입자가 조성에 관해 동일함을 의미한다 (합리적인 제조 변수 내에서). 이러한 문맥에서, "동일한"은 한 캡슐의 입자가 단일한 배치 공정으로 또는 다수의 배치에서 동일한 공정을 이용하여 제조됨을 의미한다.
임의의 한 캡슐에서 입자의 단일한 집단의 이용은 제조 (예컨대, 품질 및 비용) 관점에서 상당한 이점을 제공한다. 예를 들어, 한 제품을 위해 상이한 조성을 갖는 입자 (예컨대, 비드)의 상이한 집단이 제조될 필요가 없다.
더욱이, 특정 구체예에서, 본 발명의 캡슐은 어떠한 상당한 양의 즉시 방출 구성요소를 포함하지 않는다. 전형적으로, 본 발명의 캡슐에는 즉시-방출 구성요소가 없다.
각각의 코팅된 입자는 코어 및 그 위에 코팅을 포함한다. 특정 구체예에서, 입자는, 코팅 여부와 상관없이, 하기에 더욱 상세하게 정의되는 대로, 구형이다.
각각의 입자 코어는 코어에 걸쳐 토피라메이트를 포함하는 균질한 혼합물을 포함한다. 특정 구체예에서, 각각의 입자 코어는 또한 균질한 혼합물에 충전제 및/또는 결합제를 포함한다 (바람직하게는, 충전제와 결합제 둘 모두).
각각의 코어 상의 코팅은 방출 조절제를 포함한다. 특정 구체예에서, 코팅은 또한 기공 형성제 및/또는 가소제를 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 코어 입자와 그 위에 코팅을 포함하는 캡슐을 포함하는 고체 투여 제형을 제공한다. 코어 입자는 활성 제제를 포함한다. 코어 입자는 또한 충전제 및/또는 결합제 (바람직하게는, 충전제와 결합제 둘 모두)를 포함할 수 있다. 코팅은 방출 조절제를 포함한다. 코팅은 또한 기공 형성제 및/또는 가소제를 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 입자는, 코팅 여부와 상관없이, 구형이다. 이러한 문맥에서, 용어 "구형"은 육안 검사에 의해 일반적으로 둥근 입자를 의미한다. 이들은 완전 구형이거나 아닐 수 있다. 구형 입자 (즉, 비드)의 대표적인 집단은 전형적으로 적어도 0.7의 평균 구형도를 갖는다. 특정 구체예에서, 입자의 대표적인 집단의 평균 구형도는 적어도 0.75, 및 특정 구체예에서 적어도 0.8이다. 바람직한 구형도는 0.8이다. 구형도는 디지털 현미경 및 2차원 이미지 분석 소프트웨어 (예컨대, Soft Imaging System GmbH, version 5.0 Build 1054에 의한 것과 같음)를 이용하여 결정될 수 있다.
특정 구체예에서, 코팅된 입자의 입자 크기 (전형적으로 구형 입자의 직경이다)는 적어도 500 ㎛ (미크론)이다. 특정 구체예에서, 코팅된 입자의 입자 크기는 1300 ㎛ 이하이다. 특정 구체예에서, 캡슐의 대부분의 입자는 전형적으로 700 ㎛ 내지 1000 ㎛의 범위이다.
입자 용해 속도는 전형적으로 코팅 중량에 의존적인데, 이는 제조 동안 조정될 수 있다. 특정 구체예에서, 입자는 적어도 2%, 또는 적어도 4%, 또는 적어도 6%, 또는 적어도 8%, 또는 적어도 9%, 또는 적어도 10%의 중량 증가를 제공하기에 충분한 양으로 코팅된다. 특정 구체예에서, 입자는 30% 이하, 또는 25% 이하, 또는 20% 이하, 또는 15% 이하, 또는 12% 이하의 중량 증가를 제공하기에 충분한 양으로 코팅된다. 바람직하게는, 입자는 10% 내지 12%의 중량 증가를 제공하기에 충분한 양으로 코팅된다. 특정 구체예에서, 입자는 8% 내지 14%의 중량 증가를 제공하기에 충분한 양으로 코팅된다.
이러한 문맥에서, "중량 증가"는 100% 코팅 효율을 가정하여, 코팅의 결과로서 입자의 집단의 이론적인 중량 증가로서 정의된다. 따라서, "중량 증가"는 코팅 중량 증가를 의미한다. 예로서, 8%의 이론적 중량 증가로 코팅된 100 그램의 코팅되지 않은 입자 (예컨대, 비드)는 8 그램 (g)의 비휘발성 구성요소, 예컨대 방출 조절제, 기공 형성제, 및 가소제를 갖는 코팅 용액의 양이 코팅 단계에 코팅되지 않은 비드에 도포되었지만, 제조 공정에서 약간의 손실이 있을 수 있음을 의미한다.
입자 코어 내의 적합한 활성 제제는 토피라메이트 (2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 설파메이트)를 포함한다. "토피라메이트"는 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 설파메이트 뿐만 아니라 비제한적으로 토피라메이트 소듐, 토피라메이트 리튬, 토피라메이트 포타슘을 포함하는 토피라메이트의 약학적으로 허용되는 염, 및 이의 다형태, 용매화물, 수화물, 탈수화물, 공-결정, 무수물, 및 무정형을 의미한다. 토피라메이트는 시판 업체에서 구입할 수 있다. 이것은 현재 특정 발작 적응증 및 편두통 예방을 위한 즉시-방출 정체 제품으로서 (TOPAMAX로서) 마케팅에 이용가능하다.
소정량의 토피라메이트 활성 제제는 요망되는 용량을 전달하기에 충분한 양으로 캡슐 내에 포함된다. 달리 언급하면, 치료적 유효량의 토피라메이트가 캡슐 내에 포함된다. 캡슐은 코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 10 중량 퍼센트 (중량% 또는 % w/w), 또는 적어도 25 중량%, 또는 적어도 35 중량%, 또는 적어도 40 중량%, 또는 적어도 44 중량%의 양의 토피라메이트 활성 제제를 포함할 수 있다. 캡슐은 코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 80 중량% 이하, 또는 50 중량% 이하, 또는 46 중량% 이하의 양의 토피라메이트 활성 제제를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 캡슐의 입자 코어는 코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 40 중량% 내지 50 중량%의 토피라메이트 활성 제제를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 캡슐의 입자 코어는 코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 44 중량% 내지 46 중량%의 토피라메이트 활성 제제를 포함한다.
활성 제제는 하나 이상의 충전제 및/또는 결합제를 포함하는 입자 코어 내에 균질하게 혼합될 수 있다. 하나 이상의 안정화제가 또한 입자 코어에 포함될 수 있다. 안정화제의 포함은 시간 경과에 따라 토피라메이트의 효능을 유지하는데 도움이 될 수 있다.
본원에서, 명시된 임의의 구성요소에 대해, 다수 등급 (예컨대, 분자량)의 상기 구성요소가 존재하는 경우, 구성 요소의 언급은 임의의 또는 모든 그러한 변동을 포함한다.
입자 코어에 사용하기에 적합한 충전제는 미세결정질 셀룰로스, 이염기성 칼슘 포스페이트, 락토스, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 만니톨, 그 밖의 적합한 탄수화물 (예컨대, 그 밖의 당 또는 전분)을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 요망되는 경우 충전제의 조합물이 이용될 수 있다. 바람직하게는, 미세결정질 셀룰로스가 충전제로서 이용된다 (예컨대, JRS Pharma으로부터 상표명 EMCOCEL 90M 하에 이용가능한 것).
하나 이상의 충전제는 코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 10 중량%, 또는 적어도 25 중량%, 또는 적어도 45 중량%, 또는 적어도 48 중량%의 양으로 이용될 수 있다. 하나 이상의 충전제는 코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 85 중량% 이하, 또는 75 중량% 이하, 또는 55 중량% 이하, 또는 52 중량% 이하의 양으로 이용될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 캡슐의 입자 코어는 코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 45 중량% 내지 55 중량% 충전제(들)를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 캡슐의 입자 코어는 코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 48 중량% 내지 52 중량%의 충전제(들)를 포함한다.
입자 코어에 사용하기에 적합한 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (즉, 하이프로멜로스 또는 "HPMC"), 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 (즉, 포비돈), 전분 (예컨대, 전호화된 전분), 및 천연 검 (예컨대, 아카시아 검, 소듐 알기네이트, 구아 검, 잔탄 검)을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 요망되는 경우 결합제의 조합물이 이용될 수 있다. 바람직하게는, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (하이프로멜로스 2910)가 결합제로서 이용된다 (예컨대, The Dow Chemical Company로부터 상표명 METHOCEL E5 Premium 하에 이용가능한 것).
하나 이상의 결합제는 코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 1 중량%, 또는 적어도 2 중량%, 또는 적어도 3 중량%, 또는 적어도 4 중량%의 양으로 이용될 수 있다. 하나 이상의 결합제는 코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 10 중량% 이하, 또는 9 중량% 이하, 또는 8 중량% 이하, 또는 7 중량% 이하, 또는 6 중량% 이하의 양으로 이용될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 캡슐의 입자 코어는 코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 3 중량% 내지 7 중량%의 결합제(들)를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 캡슐의 입자 코어는 코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 4 중량% 내지 6 중량%의 결합제(들)를 포함한다.
본원에 기재된 입자는, 바람직하게는 코어에 안정화제를 추가로 포함할 수 있다. 입자 코어에 사용하기에 적합한 안정화제는 칼슘 하이드록사이드, 칼슘 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트, 및 그 밖의 알칼리 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 및 카르보네이트를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 요망되는 경우 안정화제의 조합물이 이용될 수 있다. 바람직하게는, 칼슘 카르보네이트가 안정화제로서 이용된다.
하나 이상의 안정화제는 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 1 중량%, 또는 적어도 2 중량%의 양으로 이용될 수 있다. 하나 이상의 안정화제는 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 10 중량% 이하, 또는 5 중량% 이하의 양으로 이용될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 캡슐의 입자 코어는 코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 2 중량% 내지 10 중량%의 안정화제(들)를 포함한다.
입자 코어 상의 코팅에 이용하기에 적합한 방출 조절제는 에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트, 폴리아크릴레이트 및 폴리메트아크릴레이트 (예컨대, 암모니오 메트아크릴레이트 공중합체, 타입 A 및 타입 B; 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메트아크릴레이트 공중합체), 및 이의 공중합체를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 요망되는 경우 방출 조절제의 조합물이 이용될 수 있다. 바람직하게는, 에틸셀룰로스 (예컨대, The Dow Chemical Company로부터 상표명 ETHOCEL Standard 10 Premium 하에 이용가능한 것)가 방출 조절제로서 이용된다.
하나 이상의 방출 조절제는 코팅의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 45 중량%, 또는 적어도 50 중량%, 또는 적어도 55 중량%, 또는 적어도 60 중량%의 양으로 이용될 수 있다. 하나 이상의 방출 조절제는 코팅의 총 중량을 기준으로 하여 80 중량% 이하, 또는 70 중량% 이하, 또는 65 중량% 이하, 또는 62 중량% 이하의 양으로 이용될 수 있다. 특정 구체예에서, 입자 코팅은 코팅의 총 중량을 기준으로 하여 55 중량% 내지 65 중량%의 방출 조절제(들)를 포함한다. 특정 구체예에서, 입자 코팅은 코팅의 총 중량을 기준으로 하여 60 중량% 내지 62 중량%의 방출 조절제(들)를 포함한다.
본원에서, "코팅의 총 중량을 기준으로 하여"는 코팅의 비휘발성 구성요소 (예컨대, 방출 조절제, 기공 형성제, 및 가소제)의 총 중량을 의미한다.
코팅 제형에 사용하기에 적합한 기공 형성제는 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 구아 검, 잔탄 검, 소듐 알기네이트, 포비돈 (즉, 폴리비닐피롤리돈), 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 소듐, 전분 (예컨대, 전호화된 전분), 탄수화물 (예컨대, 만니톨, 글루코스, 수크로스, 프룩토스, 만노스, 갈락토스, 소르비톨, 및 덱스트란), 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 및 칼슘 클로라이드를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 입자 코어 상의 코팅에 사용하기에 바람직한 기공 형성제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 ("HPMC" 예컨대 상표명 METHOCEL E5 Premium, METHOCEL E15 Premium 하에 이용가능한 하이프로멜로스 2910 USP), 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 전분 (예컨대, 전호화된 전분), 알긴산, 구아 검, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 요망되는 경우 기공 형성제의 조합물이 이용될 수 있다. 바람직하게는, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (하이프로멜로스 2910)가 기공 형성제로서 이용된다 (예컨대, The Dow Chemical Company로부터 상표명 METHOCEL E5 Premium 하에 이용가능한 것).
하나 이상의 기공 형성제는 코팅의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 5 중량%, 또는 적어도 10 중량%, 또는 적어도 15 중량%, 또는 적어도 20 중량%, 또는 적어도 22 중량%의 양으로 이용될 수 있다. 하나 이상의 기공 형성제는 코팅의 총 중량을 기준으로 하여 30 중량% 이하, 또는 26 중량% 이하, 또는 25 중량% 이하, 또는 24 중량% 이하의 양으로 이용될 수 있다. 특정 구체예에서, 입자 코팅은 코팅의 총 중량을 기준으로 하여 20 중량% 내지 25 중량%의 기공 형성제(들)를 포함한다, 특정 구체예에서, 입자 코팅은 코팅의 총 중량을 기준으로 하여 22 중량% 내지 24 중량%의 기공 형성제(들)를 포함한다.
입자 코어 상의 코팅에 사용하기에 적합한 가소제는 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 글리세롤, 및 프로필렌 글리콜을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 요망되는 경우 가소제의 조합물이 이용될 수 있다. 바람직하게는, 디에틸 프탈레이트가 가소제로서 이용된다.
하나 이상의 가소제는 코팅의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 5 중량%, 또는 적어도 10 중량%, 또는 적어도 15 중량%의 양으로 이용될 수 있다. 하나 이상의 가소제는 코팅의 총 중량을 기준으로 하여 30 중량% 이하, 또는 20 중량% 이하, 또는 18 중량% 이하의 양으로 이용될 수 있다. 특정 구체예에서, 입자 코팅은 코팅의 총 중량을 기준으로 하여 10 중량% 내지 20 중량%의 가소제(들)를 포함한다. 특정 구체예에서, 입자 코팅은 코팅의 총 중량을 기준으로 하여 15 중량% 내지 18 중량%의 가소제(들)를 포함한다.
코팅 용액은, 코팅 용액 중 비휘발성 구성요소의 농도가 5 중량% 내지 10 중량%가 되도록, 알콜 및 물의 혼합물과 같은 용매와 함께 전형적으로 "고체" 또는 비휘발성 구성요소 (예컨대, 에틸셀룰로스, 하이프로멜로스 2910 및 디에틸 프탈레이트)를 포함한다. 예시적인 용액에서, 용매는 3.7:1의 중량비의 탈수화된 알콜 및 정제수이다.
입자는 당업자에게 공지된 통상적인 기법을 이용하여 본원에 기재된 대로 코팅 조성물로 코팅될 수 있다. 간단히 말해, 그러한 코팅 기법은 하부-분무 유동층 코팅 (예컨대, Wurster), 상부-분무 유동층 코팅, 및 접선-분무 유동층 코팅을 포함한다. 전형적으로, 그러한 방법은 각각의 개별 입자 상에 실질적으로 균일한 코팅을 발생시킨다.
요망되는 용량을 전달하기에 충분한 소정량의 코팅된 입자는 임의의 요망되는 크기, 예를 들어 크기 000, 00, 0el, 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5의 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다.
적합한 캡슐 외피의 구성요소는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 젤라틴을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 캡슐 외피는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 외피이다 (예컨대, 외피의 중량을 기준으로 하여, 적어도 90 중량%의 HPMC). 전형적으로, 시판되는 HPMC 캡슐은 소량의 물, 착색제 (예컨대, TiO2 및 산화철), 및 임의로 겔화제 및 겔화 촉진제를 포함한다. 이들은 비교적 낮은 수분 함량을 지녀서, 이들을 습기에 민감한 재료에 적합하게 만든다. 그러한 캡슐은 낮은 수분 수준에서도 파손에 저항한다. HPMC 캡슐은 전형적으로 에탄올, 특히 위에서 발견되는 것과 같은 산성 매질에서 낮은 용해성을 나타낸다. 상기 HPMC 캡슐 외피에서 본 발명의 입자의 캡슐화는 바람직하게는 코팅된 입자로부터 토피라메이트의 과량 방출(dose dumping) (및 즉시 방출)을 감소시킨다 (실시예 섹션에서 "알콜 과량 방출" 실험을 참조하라).
본 발명의 캡슐의 화학적 안정성은 전형적으로 습도 및/또는 수 활성에 의존적이다. 따라서, 저장 동안 과도한 습기에 노출되는 것을 감소시키는 것이 바람직할 수 있다. 이는, 예를 들어 본 발명의 캡슐을 컨테이너, 특히 건조제를 포함하는 밀봉된 컨테이너에 저장함에 의해 수행될 수 있다. 건조제가 이용되는 경우, 건조제의 중량 대 충전된 캡슐의 중량의 비는 적어도 0.01, 또는 적어도 0.1, 또는 적어도 0.25일 수 있고, 0.9 이하일 수 있다.
적합한 컨테이너는, 예를 들어 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE)을 포함한다. 그러한 컨테이너는 스크류 캡 등이 구비된 보틀일 수 있다. 바람직하게는, 그러한 보틀은 밀봉되고, 특히 스크류 캡에 의해 제공된 경계층에 추가하여, 유도 밀봉된다.
적합한 건조제는, 예를 들어 실리카 겔, 벤토나이트 클레이, 및 분자체를 포함한다. 요망에 따라 건조제의 조합물이 이용될 수 있다.
본 발명의 캡슐은 바람직하게는 화학적으로 안정하다. 즉, 본 발명의 캡슐은 25℃ 및 60% 상대 습도 (RH)에서 밀봉된 컨테이너에서 주어진 저장 기간 이후에 적어도 90%의 효능을 보유한다. 이들은 또한 주어진 기간 이후에 거의 또는 전혀 분해되지 않아서, 2000 백만율분 (ppm) 이하의 각각의 설페이트 또는 설파메이트 분해 생성물이 생성된다 (실시예 섹션을 참조하라). 이러한 문맥에서, 주어진 기간은 바람직하게는 적어도 12개월 (전형적으로, 어떤 포장 없이), 또는 적어도 24개월 (잠재적으로, 예컨대, 본원에 기재된 밀봉된 컨테이너 및 건조제와 같은 포장이 이러한 기간 동안 화학적 안정성을 달성하는데 바람직할 것이나, 어떤 포장 없이), 또는 적어도 36개월 (전형적으로, 본원에 기재된 밀봉된 컨테이너 및 건조제와 같은 포장)이다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 피검체에 투여하는 방법을 제공한다. 그러한 투여는 경련(convulsion) (예컨대, 간질(epilepsy)과 관련된 경련)의 치료를 위한 것일 수 있다. 그러한 투여는, 예를 들어 편두통의 예방적 치료를 위한 것일 수 있다. 그러한 투여 방법은 토피라메이트 캡슐을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 캡슐의 하루에 한 번 투여는 아침에 일어난다. 특정 구체예에서, 본 발명의 캡슐의 하루에 한 번 투여는 저녁에 일어난다.
특정 구체예에서, 본 발명의 서방성 토피라메이트 캡슐은, 하루에 한 번 (예컨대, 아침 또는 저녁에) 건강한 인간 피검체에 투여될 때, 하루에 두 번 투여되는 즉시-방출 토피라메이트에 비해, 80% 내지 125%의 생물학적 등가 기준 내에 있는 피검체의 혈장에서 항정-상태에서, AUC0 -24h, Cmax, 및 Cmin을 달성한다 (이 때 하루-한 번 용량은 개개의 즉시-방출 용량의 2x 토피라메이트 활성 제제를 함유한다).
이러한 문맥에서, 2개의 치료제는, 각각의 약동학적 (PK) 파라메터 (예컨대, AUC0-24h, Cmax, 및 Cmin)에 대한 한 제형-대-또 다른 제형 (예컨대, 하루에 한 번 투여되는 토피라메이트에 대한 본 발명의 캡슐) 비의 최소 제곱 기하 평균의 90% 신뢰 구간 (CI)이 80-125% 구간 내에 완전히 포함되는 경우, 항정-상태에서 생물학적 등가이다 (즉, 이들은 서로 다르지 않다).
특정 구체예에서, 본 발명의 서방성 토피라메이트 캡슐은, 하루에 한 번 아침에 건강한 인간 피검체에 투여될 때, 하루에 두 번 투여되는 즉시-방출 토피라메이트에 비해, 항정-상태에서 적어도 15%의 변동 지수의 감소를 달성한다. 특정 구체예에서, 변동 지수의 감소는 하루에 두 번 투여되는 즉시-방출 토피라메이트에 비해 적어도 20%이다. 특정 구체예에서, 변동 지수의 감소는 하루에 두 번 투여되는 즉시-방출 토피라메이트에 비해 적어도 25%이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 서방성 토피라메이트 캡슐은, 하루에 한 번 아침에 건강한 인간 피검체에 투여될 때, 항정-상태에서, 하루에 두 번 투여되는 즉시-방출 토피라메이트의 Cmin보다 높은 피검체의 혈장에서의 Cmin을 달성한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 서방성 토피라메이트 캡슐은, 건강한 인간 피검체에 투여될 때, 95% 신뢰 구간 내에서 170 내지 210 h·μg/mL의 AUC0 - inf, 및 95% 신뢰 구간 내에서 2 내지 4 μg/mL의 Cmax를 달성한다
본 발명의 캡슐은 다른 토피라메이트 생성물에 비해 감소된 수준의 부작용을 나타낸다. 예를 들어, 특정 구체예에서, 본 발명의 서방성 토피라메이트 캡슐은, 간질로 고통받는 인간 환자의 집단에 하루에 한 번 투여될 때, 하루에 두 번으로 분할된 동일한 총 일일 용량으로 투여되는 즉시-방출 토피라메이트에 비해 적어도 하나의 부작용의 발생률 감소를 달성한다. 이러한 비교는 위약에 비해 본 발명의 서방성 토피라메이트 캡슐, 및 위약에 비해 즉시-방출 토피라메이트 (TOPAMAX)를 기반으로 한다. 용어 "발생률"은 연구 동안 새로운 부작용을 경험한 환자의 백분율을 나타낸다. 적어도 하나의 부작용은 졸음, 현기증, 운동 실조, 주의력 장애, 기억 장애, 인지 장애 및 정신운동성 둔화를 포함한다.
예시적인 구체예의 목록
1. 코팅된 입자의 단일한 집단을 포함하는(또는 필수적으로 포함하는, 또는 구성되는) 캡슐 외피를 포함하는 서방성 토피라메이트 캡슐로서,
각각의 코팅된 입자가 코어 및 그 위에 코팅을 포함하고;
각각의 입자 코어가 그 코어에 걸쳐 토피라메이트를 포함하는 균질한 혼합물을 포함하며;
코팅이 하나 이상의 방출 조절제(들)를 포함하는, 캡슐.
2. 구체예 1에 있어서,
각각의 입자 코어가,
토피라메이트;
하나 이상의 충전제(들); 및
하나 이상의 결합제(들)를 포함하는 균질한 혼합물을 포함하고; 및
코팅이,
하나 이상의 방출 조절제(들);
하나 이상의 기공 형성제(들); 및
하나 이상의 가소제(들)를 포함하는 캡슐.
3. 코팅된 입자의 단일한 집단을 포함하는(또는 필수적으로 포함하는, 또는 구성되는) 캡슐 외피를 포함하는(또는 필수적으로 포함하는, 또는 구성되는) 서방성 토피라메이트 캡슐로서,
각각의 코팅된 입자가 코어 및 그 위에 코팅을 포함하고(또는 필수적으로 포함하고, 또는 구성되고);
각각의 입자 코어가 그 코어에 걸쳐 균질한 혼합물을 포함하며(또는 필수적으로 포함하며, 또는 구성되며), 상기 혼합물이,
코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 40 중량% 내지 50 중량%의 토피라메이트;
코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 45 중량% 내지 55 중량%의 하나 이상의 충전제(들); 및
코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 3 중량% 내지 7 중량%의 하나 이상의 결합제(들)를 포함하고(또는 필수적으로 포함하고, 또는 구성되고);
상기 코팅이,
코팅의 총 중량을 기준으로 하여 55 중량% 내지 65 중량%의 하나 이상의 방출 조절제(들);
코팅의 총 중량을 기준으로 하여 20 중량% 내지 25 중량%의 하나 이상의 기공 형성제(들); 및
코팅의 총 중량을 기준으로 하여 10 중량% 내지 20 중량%의 하나 이상의 가소제(들)를 포함하고(또는 필수적으로 포함하고, 또는 구성되고);
상기 입자가 8% 내지 14%의 중량 증가를 제공하기에 충분한 양으로 코팅되는, 캡슐.
4. 구체예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 입자가 10% 내지 12%의 중량 증가를 제공하기에 충분한 양으로 코팅되는 서방성 토피라메이트 캡슐.
5. 구체예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 충전제(들)가 미세결정질 셀룰로스, 이염기성 칼슘 포스페이트, 락토스, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 만니톨, 및 이의 조합물의 군으로부터 선택되는 서방성 토피라메이트 캡슐.
6. 구체예 5에 있어서, 충전제가 미세결정질 셀룰로스인 서방성 토피라메이트 캡슐.
7. 구체예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 결합제(들)가 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 천연 검, 및 이의 조합물의 군으로부터 선택되는 서방성 토피라메이트 캡슐.
8. 구체예 7에 있어서, 결합제가 하이드록시프로필 메틸셀룰로스인 서방성 토피라메이트 캡슐.
9. 구체예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 방출 조절제(들)가 에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트, 폴리아크릴레이트 및 폴리메트아크릴레이트, 이의 공중합체, 및 이의 조합물의 군으로부터 선택되는 서방성 토피라메이트 캡슐.
10. 구체예 9에 있어서, 방출 조절제가 에틸셀룰로스인 서방성 토피라메이트 캡슐.
11. 구체예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 기공 형성제(들)가 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 구아 검, 잔탄 검, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 소듐, 전분, 만니톨, 글루코스, 수크로스, 프룩토스, 만노스, 갈락토스, 소르비톨, 덱스트란, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 및 이의 조합물의 군으로부터 선택되는 서방성 토피라메이트 캡슐.
12. 구체예 11에 있어서, 기공 형성제가 하이드록시프로필 메틸셀룰로스인 서방성 토피라메이트 캡슐.
13. 구체예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 가소제(들)가 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 이의 조합물의 군으로부터 선택되는 서방성 토피라메이트 캡슐.
14. 구체예 13에 있어서, 가소제가 디에틸 프탈레이트인 서방성 토피라메이트 캡슐.
15. 구체예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 각각의 입자 코어가 하나 이상의 안정화제(들)를 추가로 포함하는 서방성 토피라메이트 캡슐.
16. 구체예 15에 있어서, 하나 이상의 안정화제(들)가 칼슘 하이드록사이드, 칼슘 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트, 및 이의 조합물의 군으로부터 선택되는 서방성 토피라메이트 캡슐.
17. 구체예 15 또는 16에 있어서, 하나 이상의 안정화제(들)가 코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 2 중량% 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 서방성 토피라메이트 캡슐.
18. 코팅된 입자의 단일한 집단을 포함하는(또는 필수적으로 포함하는, 또는 구성되는) 캡슐 외피를 포함하는(또는 필수적으로 포함하는, 또는 구성되는) 서방성 토피라메이트 캡슐로서,
각각의 코팅된 입자가 코어 및 그 위에 코팅을 포함하고(또는 필수적으로 포함하고, 또는 구성되고);
각각의 입자 코어가 그 코어에 걸쳐 균질한 혼합물을 포함하며(또는 필수적으로 포함하며, 또는 구성되며), 상기 혼합물이,
코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 40 중량% 내지 50 중량%의 토피라메이트;
코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 45 중량% 내지 55 중량%의 하나 이상의 충전제(들) (이 때, 하나 이상의 충전제(들)는 미세결정질 셀룰로스, 이염기성 칼슘 포스페이트, 락토스, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 만니톨, 및 이의 조합물의 군으로부터 선택된다); 및
코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 3 중량% 내지 7 중량%의 하나 이상의 결합제(들) (이 때, 하나 이상의 결합제(들)는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 천연 검, 및 이의 조합물의 군으로부터 선택된다)를 포함하고(또는 필수적으로 포함하고, 또는 구성되고);
상기 코팅이,
코팅의 총 중량을 기준으로 하여 55 중량% 내지 65 중량%의 하나 이상의 방출 조절제(들) (이 때, 하나 이상의 방출 조절제(들)는 에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트, 폴리아크릴레이트 및 폴리메트아크릴레이트, 이의 공중합체, 및 이의 조합물의 군으로부터 선택된다);
코팅의 총 중량을 기준으로 하여 20 중량% 내지 25 중량%의 하나 이상의 기공 형성제(들) (이 때, 하나 이상의 기공 형성제(들)는 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 구아 검, 잔탄 검, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 소듐, 전분, 만니톨, 글루코스, 수크로스, 프룩토스, 만노스, 갈락토스, 소르비톨, 덱스트란, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 및 이의 조합물의 군으로부터 선택된다); 및
코팅의 총 중량을 기준으로 하여 10 중량% 내지 20 중량%의 하나 이상의 가소제(들) (이 때, 하나 이상의 가소제(들)는 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 이의 조합물의 군으로부터 선택된다)를 포함하고 (또는 필수적으로 포함하고, 또는 구성되고);
상기 입자가 8% 내지 14%의 중량 증가를 제공하기에 충분한 양으로 코팅되는, 캡슐.
19. 코팅된 입자의 단일한 집단을 포함하는(또는 필수적으로 포함하는, 또는 구성되는) 캡슐 외피를 포함하는(또는 필수적으로 포함하는, 또는 구성되는) 서방성 토피라메이트 캡슐로서,
각각의 코팅된 입자가 코어 및 그 위에 코팅을 포함하고(또는 필수적으로 포함하고, 또는 구성되고);
각각의 입자 코어가 그 코어에 걸쳐 균질한 혼합물을 포함하며(또는 필수적으로 포함하며, 또는 구성되며), 상기 혼합물이,
코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 40-50 중량%의 토피라메이트;
코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 45-55 중량%의 미세결정질 셀룰로스; 및
코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 3-7 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하고(또는 필수적으로 포함하고, 또는 구성되고);
상기 코팅이,
코팅의 총 중량을 기준으로 하여 55-65 중량%의 에틸셀룰로스;
코팅의 총 중량을 기준으로 하여 20-25 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 및
코팅의 총 중량을 기준으로 하여 10-20 중량%의 디에틸 프탈레이트를 포함하고(또는 필수적으로 포함하고, 또는 구성되고);
상기 입자가 8% 내지 14%의 중량 증가를 제공하기에 충분한 양으로 코팅되는, 캡슐.
20. 코팅된 입자의 단일한 집단을 포함하는(또는 필수적으로 포함하는, 또는 구성되는) 캡슐 외피를 포함하는(또는 필수적으로 포함하는, 또는 구성되는) 서방성 토피라메이트 캡슐로서,
각각의 코팅된 입자가 코어 및 그 위에 코팅을 포함하고(또는 필수적으로 포함하고, 또는 구성되고);
각각의 입자 코어가 그 코어에 걸쳐 균질한 혼합물을 포함하며(또는 필수적으로 포함하며, 또는 구성되며), 상기 혼합물이,
코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 44-46 중량%의 토피라메이트;
코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 48-52 중량%의 미세결정질 셀룰로스; 및
코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 4-6 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하고(또는 필수적으로 포함하고, 또는 구성되고);
상기 코팅이,
코팅의 총 중량을 기준으로 하여 60-62 중량%의 에틸셀룰로스;
코팅의 총 중량을 기준으로 하여 22-24 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 및
코팅의 총 중량을 기준으로 하여 15-18 중량%의 디에틸 프탈레이트를 포함하고(또는 필수적으로 포함하고, 또는 구성되고);
상기 입자가 10-12%의 중량 증가를 제공하기에 충분한 양으로 코팅되는, 캡슐.
21. 구체예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 하루에 한 번 (예컨대, 아침 또는 저녁에) 건강한 인간 피검체에 투여될 때, 하루에 두 번 투여되는 즉시-방출 토피라메이트에 비해, 80% 내지 125%의 생물학적 등가 기준 내에 있는 피검체의 혈장에서 항정-상태에서, AUC0 -24h, Cmax, 및 Cmin을 달성하는 서방성 토피라메이트 캡슐.
22. 구체예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 하루에 한 번 아침에 건강한 인간 피검체에 투여될 때, 하루에 두 번 투여되는 즉시-방출 토피라메이트에 비해, 항정-상태에서 적어도 15%의 변동 지수의 감소를 달성하는 서방성 토피라메이트 캡슐.
23. 구체예 22에 있어서, 하루에 한 번 아침에 건강한 인간 피검체에 투여될 때, 하루에 두 번 투여되는 즉시-방출 토피라메이트에 비해, 항정-상태에서 적어도 20%의 변동 지수의 감소를 달성하는 서방성 토피라메이트 캡슐.
24. 구체예 23에 있어서, 하루에 한 번 아침에 건강한 인간 피검체에 투여될 때, 하루에 두 번 투여되는 즉시-방출 토피라메이트에 비해, 항정-상태에서 적어도 25%의 변동 지수의 감소를 달성하는 서방성 토피라메이트 캡슐.
25. 구체예 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 하루에 한 번 아침에 건강한 인간 피검체에 투여될 때, 항정-상태에서, 하루에 두 번 투여되는 즉시-방출 토피라메이트의 Cmin보다 높은 피검체의 혈장에서의 Cmin을 달성하는 서방성 토피라메이트 캡슐.
26. 구체예 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 건강한 인간 피검체에 단일-용량으로 제공될 때, 95% 신뢰 구간 내에서 170 내지 210 h·μg/mL의 AUC0 - inf, 및 95% 신뢰 구간 내에서 2 내지 4 μg/mL의 Cmax를 달성하는 서방성 토피라메이트 캡슐.
27. 구체예 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 간질로 고통받는 인간 환자의 집단에 하루에 한 번 투여될 때, 하루에 두 번으로 분할된 동일한 총 일일 용량으로 투여되는 즉시-방출 토피라메이트 비해 적어도 하나의 부작용의 발생률 감소를 달성하는 서방성 토피라메이트 캡슐.
28. 구체예 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 적어도 12개월 동안 화학적으로 안정한 서방성 토피라메이트 캡슐.
29. 구체예 28에 있어서, 적어도 24개월 동안 화학적으로 안정한 서방성 토피라메이트 캡슐.
30. 구체예 29에 있어서, 건조제를 지닌 밀봉된 컨테이너에 저장될 때 적어도 24개월 동안 화학적으로 안정한 서방성 토피라메이트 캡슐.
31. 구체예 30에 있어서, 건조제를 지닌 밀봉된 컨테이너에 저장될 때 적어도 36개월 동안 화학적으로 안정한 서방성 토피라메이트 캡슐.
32. 구체예 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 즉시 방출 구성요소가 없는 서방성 토피라메이트 캡슐.
33. 구체예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 코팅된 입자가 적어도 0.7의 구형도를 갖는 서방성 토피라메이트 캡슐.
34. 구체예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 코팅된 입자가 적어도 500 ㎛의 입자 크기를 갖는 서방성 토피라메이트 캡슐.
35. 구체예 1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 코팅된 입자가 1300 ㎛ 이하의 입자 크기를 갖는 서방성 토피라메이트 캡슐.
36. 구체예 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 캡슐 외피가 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 젤라틴을 포함하는 서방성 토피라메이트 캡슐.
37. 구체예 36에 있어서, 캡슐 외피가 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 캡슐인 서방성 토피라메이트 캡슐.
38. 구체예 1 내지 37 중 어느 하나의 서방성 토피라메이트 캡슐 및 건조제를 포함하는 컨테이너.
39. 구체예 38에 있어서, 건조제의 중량 대 충전된 캡슐의 중량의 비가 적어도 0.01인 컨테이너.
40. 구체예 38 또는 39에 있어서, 건조제의 중량 대 충전된 캡슐의 중량의 비가 0.9 이하인 컨테이너.
41. 구체예 38 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 건조제가 실리카 겔, 벤토나이트 클레이, 분자체, 및 이의 조합물로부터 선택되는 컨테이너.
42. 구체예 1 내지 37 중 어느 하나의 서방성 토피라메이트 캡슐을 피검체에 하루에 한 번 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 피검체에 투여하는 방법.
43. 구체예 42에 있어서, 투여가 하루에 한 번 아침에 일어나는 방법.
44. 구체예 42에 있어서, 투여가 하루에 한 번 저녁에 일어나는 방법.
45. 구체예 42 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 투여가 경련의 치료를 위한 것인 방법.
46. 구체예 42 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 투여가 편두통의 예방적 치료를 위한 것인 방법.
실시예
공정 및 제형화
1. 고 전단 과립화: 하기 표에 열거된 코어 비드 구성요소를 고 전단 제립기에 첨가하여 블렌딩한다. 예비-혼합 단계 후, 정제수를 고 전단 제립기에 첨가하고 혼합물을 반죽하여 습윤 과립을 생성한다.
2. 압출: 그 후 습윤 과립을 0.8 mm 포어를 갖는 돔 다이가 구비된 트윈 돔 압출기에 지정된 속도로 공급하여 압출물을 형성한다.
3. 구형화: 압출기로부터의 압출물의 일부를 칭량하고, 구형 입자 (즉, 비드)를 형성하기에 충분한 지정된 시간 동안, 2 x 2 mm 마찰판이 구비된 구형화기에서 가공한다.
4. 건조: 습윤 구형 입자를 유동층 프로세서에서, 건조시 공정내 손실 분석(in-process loss-on-drying analysis)에 의해 측정시 3.0% w/w 이하(NMT)의 수분 함량으로 건조시킨다.
5. 크기 조정: 14-메시 및 30-메시 체 (Market Grade mesh screen)를 이용하여 건조된 입자의 크기를 조정한다. 14-메시 체를 통과하지만, 30-메시 체에 유지된 물질을 후속 코팅 단계로 보낸다.
6. 코팅: 건조되고, 크기 조정되고, 코팅되지 않은 비드를 Wurster 유동층 프로세서에서 하기 표에 열거된 코팅 조성물을 이용하여 요망되는 코팅 중량 증가로 코팅한다.
7. 크기 조정: 코팅 후에, 비드의 크기를 14-메시 및 30-메시 체 (Market Grade mesh screen)를 이용하여 조정한다. 14-메시 체를 통과하지만, 30-메시 체에 유지된 물질을 후속 캡슐화 단계로 보낸다.
8. 캡슐화: 적합한 봉인제를 이용하여, 적절한 양의 코팅된 비드를 적절한 크기의 캡슐에 채워 상이한 강도의 생성물을 수득한다. 캡슐화된 생성물은 또한 캡슐 폴리셔, 금속 검출기 및 중량 검사기를 통해 실행된다.
Figure pat00001
*가공 동안 제거됨.
**중량 증가는 100% 코팅 효율을 가정하여, 코팅되지 않은 입자의 집단의 코팅 후에 이론적인 중량 증가로서 정의된다.
***코팅 용액의 고체 함량 (비휘발성 구성요소, 즉, 에틸셀룰로스, 하이프로멜로스 2910 및 디에틸 프탈레이트)은 B의 경우 7.5% w/w이고 A의 경우 6% w/w였다. 탈수화된 알콜 대 정제수의 비는 중량 기준으로 약 3.7:1이다.
PK 결과
임상 연구에서, 제형 A의 서방성 토피라메이트 캡슐은, 단일-용량으로서 건강한 인간 피검체에 제공될 때, 95% 신뢰 구간 내에서 173.9 내지 200.1 h·μg/mL의 AUC0-inf, 및 95% 신뢰 구간 내에서 2.64 내지 3.16 μg/mL의 Cmax를 달성하였다.
임상 연구에서, 제형 B의 서방성 토피라메이트 캡슐은, 단일-용량으로서 건강한 인간 피검체에 제공될 때, 95% 신뢰 구간 내에서 179.7 내지 204.3 h·μg/mL의 AUC0-inf, 및 95% 신뢰 구간 내에서 2.94 내지 3.43 μg/mL의 Cmax를 달성하였다.
부작용 평가
임상 연구에서, 본 발명의 서방성 토피라메이트 캡슐은, 간질 환자에게 (보다 구체적으로, 보편화되거나 보편화되지 않은 난치성 부분 개시 발작 환자에서의 보조 치료처럼) 하루에 한 번 투여될 때, 하루에 두 번으로 분할된 동일한 총 일일 용량으로 투여되는 즉시-방출 토피라메이트 비해 적어도 하나의 부작용의 발생률 감소를 달성하였다.
이러한 비교는 위약에 비해 본 발명의 서방성 토피라메이트 캡슐, 및 위약에 비해 즉시-방출 토피라메이트 (TOPAMAX)를 기반으로 한다. 각각을 위약과 비교할 때 (서로가 아니라), 이러한 평가는 본 발명의 서방성 토피라메이트 캡슐이 적어도 하나의 부작용 (예컨대, 졸음, 현기증, 운동 실조, 주의력 장애, 기억 장애, 인지 장애 및 정신운동성 둔화)의 감소를 달성함을 나타내었다.
알콜 과량 방출
에탄올-용해성 입자 코팅을 포함하는 본 발명의 캡슐은 5 내지 40% v/v (부피 대 부피)의 에탄올을 함유하는 pH 1.2 HCl 완충제와 100 분당 회전수 (rpm)로 동작하는 USP 장치 1 (바스켓)을 이용하여 에탄올 중 과량 방출에 대해 시험관내 평가되었다. 토피라메이트의 즉시 방출 또는 허용될 수 없는 가속 방출의 증거는 없었다.
설페이트/설파메이트 방법
설페이트 및 설파메이트 분해 생성물은 이온 억제 전도도 검출과 이온 크로마토그래피 (IC) 방법을 이용하여 측정되었다. 크로마토그래피 시스템은 43℃에서 유지된 Alltech Novosep A-2, 250 x 4.0 mm, 5-μm 입자 크기 컬럼을 이용하였다. 3.6 mM 소듐 카르보네이트 이동상의 유량은 1.0 mL/분이었다. 10% 아세토니트릴을 함유하는 물 중 토피라메이트의 7 mg/mL 용액을 음파처리 및 혼합을 이용하여 입자 (본 발명의 캡슐로부터 제거됨)로부터 제조하여 설페이트 및 설파메이트 분해 생성물을 추출하였다. 본 발명의 캡슐 내의 입자는 주어진 기간 후에 거의 또는 전혀 분해되지 않아서, 2000 백만율분 (ppm) 이하의 각각의 설페이트 또는 설파메이트 분해 생성물이 생성되었다.
본원에 인용된 특허, 특허 문서, 및 공보의 전체 개시내용은 각각이 개별적으로 포함되는 것처럼 그 전문이 참조로서 포함된다. 본 발명에 대한 다양한 변형 및 변경이 본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않으며 당업자에게 자명해질 것이다. 본 발명은 본원에 기새된 예시적인 구체예 및 실시예에 의해 과도하게 제한되지 않으며 그러한 실시예 및 구체예는 예로서만 제공되며 본 발명의 범위는 이어지는 본원에 개시된 청구범위에 의해서만 제한됨이 이해되어야 한다.

Claims (30)

  1. 코팅된 입자의 단일한 집단을 포함하는 캡슐 외피를 포함하는 서방성 토피라메이트 캡슐로서,
    각각의 코팅된 입자가 코어 및 그 위에 코팅을 포함하고;
    각각의 입자 코어가 그 코어에 걸쳐 균질한 혼합물을 포함하며, 상기 혼합물이,
    코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 40 중량% 내지 50 중량%의 토피라메이트;
    코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 45 중량% 내지 55 중량%의 하나 이상의 충전제(들); 및
    코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 3 중량% 내지 7 중량%의 하나 이상의 결합제(들)를 포함하고;
    상기 코팅이,
    코팅의 총 중량을 기준으로 하여 55 중량% 내지 65 중량%의 하나 이상의 방출 조절제(들);
    코팅의 총 중량을 기준으로 하여 20 중량% 내지 25 중량%의 하나 이상의 기공 형성제(들); 및
    코팅의 총 중량을 기준으로 하여 10 중량% 내지 20 중량%의 하나 이상의 가소제(들)를 포함하고;
    상기 입자가 8% 내지 14%의 중량 증가를 제공하기에 충분한 양으로 코팅되는, 캡슐.
  2. 제 1항에 있어서, 하루에 한 번 건강한 인간 피검체에 투여될 때, 하루에 두 번 투여되는 즉시-방출 토피라메이트에 비해, 80% 내지 125%의 생물학적 등가 기준 내에 있는 피검체의 혈장에서 항정-상태에서, AUC0 -24h, Cmax, 및 Cmin을 달성하는 서방성 토피라메이트 캡슐.
  3. 제 1항에 있어서, 하루에 한 번 아침에 건강한 인간 피검체에 투여될 때, 하루에 두 번 투여되는 즉시-방출 토피라메이트에 비해, 항정-상태에서 적어도 15%의 변동 지수의 감소를 달성하는 서방성 토피라메이트 캡슐.
  4. 제 1항에 있어서, 하루에 한 번 아침에 건강한 인간 피검체에 투여될 때, 항정-상태에서, 하루에 두 번 투여되는 즉시-방출 토피라메이트의 Cmin보다 높은 피검체의 혈장에서의 Cmin을 달성하는 서방성 토피라메이트 캡슐.
  5. 제 1항에 있어서, 건강한 인간 피검체에 단일-용량으로 제공될 때, 95% 신뢰 구간 내에서 170 내지 210 h·μg/mL의 AUC0 - inf, 및 95% 신뢰 구간 내에서 2 내지 4 μg/mL의 Cmax를 달성하는 서방성 토피라메이트 캡슐.
  6. 제 1항에 있어서, 간질로 고통받는 인간 환자의 집단에 하루에 한 번 투여될 때, 하루에 두 번으로 분할된 동일한 총 일일 용량으로 투여되는 즉시-방출 토피라메이트 비해 적어도 하나의 부작용의 발생률 감소를 달성하는 서방성 토피라메이트 캡슐.
  7. 제 1항에 있어서, 입자가 10% 내지 12%의 중량 증가를 제공하기에 충분한 양으로 코팅되는 서방성 토피라메이트 캡슐.
  8. 제 1항에 있어서, 적어도 12개월 동안 화학적으로 안정한 서방성 토피라메이트 캡슐.
  9. 제 8항에 있어서, 건조제를 지닌 밀봉된 컨테이너에 저장될 때 적어도 24개월 동안 화학적으로 안정한 서방성 토피라메이트 캡슐.
  10. 제 1항에 있어서, 캡슐 외피가 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 캡슐인 서방성 토피라메이트 캡슐.
  11. 제 1항에 있어서, 즉시 방출 구성요소가 없는 서방성 토피라메이트 캡슐.
  12. 제 1항에 있어서, 하나 이상의 충전제(들)가 미세결정질 셀룰로스, 이염기성 칼슘 포스페이트, 락토스, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 만니톨, 및 이의 조합물의 군으로부터 선택되는 서방성 토피라메이트 캡슐.
  13. 제 12항에 있어서, 충전제가 미세결정질 셀룰로스인 서방성 토피라메이트 캡슐.
  14. 제 1항에 있어서, 하나 이상의 결합제(들)가 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 천연 검, 및 이의 조합물의 군으로부터 선택되는 서방성 토피라메이트 캡슐.
  15. 제 14항에 있어서, 결합제가 하이드록시프로필 메틸셀룰로스인 서방성 토피라메이트 캡슐.
  16. 제 1항에 있어서, 하나 이상의 방출 조절제(들)가 에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트, 폴리아크릴레이트 및 폴리메트아크릴레이트, 이의 공중합체, 및 이의 조합물의 군으로부터 선택되는 서방성 토피라메이트 캡슐.
  17. 제 16항에 있어서, 방출 조절제가 에틸셀룰로스인 서방성 토피라메이트 캡슐.
  18. 제 1항에 있어서, 하나 이상의 기공 형성제(들)가 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 구아 검, 잔탄 검, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 소듐, 전분, 만니톨, 글루코스, 수크로스, 프룩토스, 만노스, 갈락토스, 소르비톨, 덱스트란, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 및 이의 조합물의 군으로부터 선택되는 서방성 토피라메이트 캡슐.
  19. 제 18항에 있어서, 기공 형성제가 하이드록시프로필 메틸셀룰로스인 서방성 토피라메이트 캡슐.
  20. 제 1항에 있어서, 하나 이상의 가소제(들)가 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 이의 조합물의 군으로부터 선택되는 서방성 토피라메이트 캡슐.
  21. 제 20항에 있어서, 가소제가 디에틸 프탈레이트인 서방성 토피라메이트 캡슐.
  22. 제 1항에 있어서, 각각의 입자 코어가 칼슘 하이드록사이드, 칼슘 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트, 및 이의 조합물의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 안정화제(들)를 추가로 포함하는 서방성 토피라메이트 캡슐.
  23. 코팅된 입자의 단일한 집단을 포함하는 캡슐 외피를 포함하는 서방성 토피라메이트 캡슐로서,
    각각의 코팅된 입자가 코어 및 그 위에 코팅을 포함하고;
    각각의 입자 코어가 그 코어에 걸쳐 균질한 혼합물을 포함하며, 상기 혼합물이,
    코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 40 중량% 내지 50 중량%의 토피라메이트;
    코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 45 중량% 내지 55 중량%의 하나 이상의 충전제(들) (이 때, 하나 이상의 충전제(들)는 미세결정질 셀룰로스, 이염기성 칼슘 포스페이트, 락토스, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 만니톨, 및 이의 조합물의 군으로부터 선택된다); 및
    코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 3 중량% 내지 7 중량%의 하나 이상의 결합제(들) (이 때, 하나 이상의 결합제(들)는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 천연 검, 및 이의 조합물의 군으로부터 선택된다)를 포함하고;
    상기 코팅이,
    코팅의 총 중량을 기준으로 하여 55 중량% 내지 65 중량%의 하나 이상의 방출 조절제(들) (이 때, 하나 이상의 방출 조절제(들)는 에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트, 폴리아크릴레이트 및 폴리메트아크릴레이트, 이의 공중합체, 및 이의 조합물의 군으로부터 선택된다);
    코팅의 총 중량을 기준으로 하여 20 중량% 내지 25 중량%의 하나 이상의 기공 형성제(들) (이 때, 하나 이상의 기공 형성제(들)는 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 구아 검, 잔탄 검, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 소듐, 전분, 만니톨, 글루코스, 수크로스, 프룩토스, 만노스, 갈락토스, 소르비톨, 덱스트란, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 및 이의 조합물의 군으로부터 선택된다); 및
    코팅의 총 중량을 기준으로 하여 10 중량% 내지 20 중량%의 하나 이상의 가소제(들) (이 때, 하나 이상의 가소제(들)는 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 이의 조합물의 군으로부터 선택된다)를 포함하고;
    상기 입자가 8% 내지 14%의 중량 증가를 제공하기에 충분한 양으로 코팅되는, 캡슐.
  24. 제 23항에 있어서, 하루에 한 번 건강한 인간 피검체에 투여될 때, 하루에 두 번 투여되는 즉시-방출 토피라메이트에 비해, 80% 내지 125%의 생물학적 등가 기준 내에 있는 피검체의 혈장에서 항정-상태에서, AUC0 -24h, Cmax, 및 Cmin을 달성하는 서방성 토피라메이트 캡슐.
  25. 제 23항에 있어서, 하루에 한 번 아침에 건강한 인간 피검체에 투여될 때, 하루에 두 번 투여되는 즉시-방출 토피라메이트에 비해, 항정-상태에서 적어도 15%의 변동 지수의 감소를 달성하는 서방성 토피라메이트 캡슐.
  26. 제 23항에 있어서, 하루에 한 번 아침에 건강한 인간 피검체에 투여될 때, 항정-상태에서, 하루에 두 번 투여되는 즉시-방출 토피라메이트의 Cmin보다 높은 피검체의 혈장에서의 Cmin을 달성하는 서방성 토피라메이트 캡슐.
  27. 제 23항에 있어서, 건강한 인간 피검체에 단일-용량으로 제공될 때, 95% 신뢰 구간 내에서 170 내지 210 h·μg/mL의 AUC0 - inf, 및 95% 신뢰 구간 내에서 2 내지 4 μg/mL의 Cmax를 달성하는 서방성 토피라메이트 캡슐.
  28. 제 23항에 있어서, 간질로 고통받는 인간 환자의 집단에 하루에 한 번 투여될 때, 하루에 두 번으로 분할된 동일한 총 일일 용량으로 투여되는 즉시-방출 토피라메이트 비해 적어도 하나의 부작용의 발생률 감소를 달성하는 서방성 토피라메이트 캡슐.
  29. 코팅된 입자의 단일한 집단을 포함하는 캡슐 외피를 포함하는 서방성 토피라메이트 캡슐로서,
    각각의 코팅된 입자가 코어 및 그 위에 코팅을 포함하고;
    각각의 입자 코어가 그 코어에 걸쳐 균질한 혼합물을 포함하며, 상기 혼합물이,
    코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 40-50 중량%의 토피라메이트;
    코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 45-55 중량%의 미세결정질 셀룰로스; 및
    코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 3-7 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하고;
    상기 코팅이,
    코팅의 총 중량을 기준으로 하여 55-65 중량%의 에틸셀룰로스;
    코팅의 총 중량을 기준으로 하여 20-25 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 및
    코팅의 총 중량을 기준으로 하여 10-20 중량%의 디에틸 프탈레이트를 포함하고;
    상기 입자가 8% 내지 14%의 중량 증가를 제공하기에 충분한 양으로 코팅되는, 캡슐.
  30. 코팅된 입자의 단일한 집단을 포함하는 캡슐 외피를 포함하는 서방성 토피라메이트 캡슐로서,
    각각의 코팅된 입자가 코어 및 그 위에 코팅을 포함하고;
    각각의 입자 코어가 그 코어에 걸쳐 균질한 혼합물을 포함하며, 상기 혼합물이,
    코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 44-46 중량%의 토피라메이트;
    코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 48-52 중량%의 미세결정질 셀룰로스; 및
    코팅되지 않은 입자 코어의 총 중량을 기준으로 하여 4-6 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하고;
    상기 코팅이,
    코팅의 총 중량을 기준으로 하여 60-62 중량%의 에틸셀룰로스;
    코팅의 총 중량을 기준으로 하여 22-24 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 및
    코팅의 총 중량을 기준으로 하여 15-18 중량%의 디에틸 프탈레이트를 포함하고;
    상기 입자가 10-12%의 중량 증가를 제공하기에 충분한 양으로 코팅되는, 캡슐.
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