CN109602726A - 托吡酯缓释剂及制备方法 - Google Patents

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张晓明
朱明�
黄春霞
谭垚婷
冯婉仪
赖敏君
沈黎江
黄家俊
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Abstract

本发明提供了托吡酯缓释剂，该缓释剂包括托吡酯10～30份、骨架材料5～40份和填充剂40～60份。本发明的托吡酯缓释剂中，所需要用到的辅料种类少，生产成本低，制备方法操作简单，制备条件不苛刻，易于产业化推广。

Description

托吡酯缓释剂及制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及托吡酯缓释剂及制备方法。
背景技术
托吡酯是一种广谱抗癫痫新药，具有多重抗癫痫的作用机制，对各类癫痫发作均有效，对部分发作、原发性全面性发作、继发性全面性发作的单药治疗和添加治疗均有明显疗效。但是其治疗窗很窄，血药浓度波动会产生很多副作用，因此为提高患者顺从性和临床给药需要，一般制成缓释制剂。
CN102824302B公开了一种药物缓释制剂及制备方法，该托吡酯缓释制剂由缓释颗粒加制剂辅料制备得到，缓释颗粒原料包括托吡酯、离子交换树脂、浸渍剂和缓释包衣材料，该发明的托吡酯缓释制剂减少了副反应的发生率并掩盖了托吡酯的不良口味，提高了患者的适应性。制备时，需要配制托吡酯药物溶液，然后加入离子交换树脂搅拌，进行离子交换，交换结束后过滤，使用去离子水洗去游离药物，干燥，即得药物树脂复合物，然后再向药物树脂复合物中加入聚乙二醇水溶液，搅拌均匀，干燥，最后采用流化床工艺进行缓释层包衣，得到缓释颗粒。该发明的制备过程需要干燥3次，其缓释效果既需要控制树指复合物用量对缓释胶囊的效果的影响又要控制流化床包衣的缓释效果，对缓释的控制较复杂。CN102579367B公开了托吡酯缓释药物组合物、其制备方法及用途。该吡酯缓释药物组合物的药物层不含有粘结剂，托吡酯缓释药物组合物为缓释微丸，该发明的托吡酯缓释药物组合物具有缓释效果佳、可控性强、稳定性高、重现性好、处方简单。然而，该发明提供的方法在制备时，需要取托吡酯及药物层其它辅料，加入适量溶剂溶解，对空白丸芯进行包衣上药，得到载药小丸，再对载药小丸进行缓释包衣，得到缓释微丸，该专利制备过程需要干燥2次。CN106265579A公开了一种托吡酯缓释制剂，由托吡酯、离子交换树脂、填充剂、浸渍剂、缓释剂、致孔剂、润滑剂、pH调节剂、矫味剂和防腐剂制成，该发明提供的托吡酯缓释制剂，减少了副反应的发生率。然而其制备过程涉及多种辅料，一方面多种辅料成本高，另一方面缓释制剂产业化过程存在很多的关键点，而该缓释效果需由多种辅料控制，产业化难度大。
综上，仍需开发一种新的托吡酯缓释剂。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，本发明的目的之一在于提供一种托吡酯缓释剂。
本发明的目的之二在于提供上述托吡酯缓释剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
托吡酯缓释剂，包括以下重量份计的原料：
托吡酯10～30份，
骨架材料5～40份，
填充剂40～60份。
优选地，所述骨架材料为单硬酸甘油酯。
优选地，所述填充剂为甘露醇、蔗糖、微晶纤维素和乳糖中的至少一种。
上述托吡酯缓释剂的制备方法，步骤包括：
(1)按配比称取所述托吡酯、骨架材料和填充剂，将所述托吡酯和填充剂加入制粒机中，设置第一转速和第一切割速度后启动制粒机，在制粒过程中加入预热的单硬酸甘油酯并搅拌；
(2)冷却步骤(1)所得产物，设置第二转速和第二切割速度后制粒，即得所述托吡酯缓释剂。
制粒机需要具备冷却功能，在步骤(2)的冷却中可以使用冰水进行冷却。
优选地，步骤(1)所述第一转速为700rpm，所述第一切割速度为700rpm。
优选地，步骤(1)所述预热的温度为75～85℃。
进一步优选地，步骤(1)所述预热的温度为80℃，可以通过水浴进行预热。
优选地，步骤(1)所述搅拌的时间大于20min。
优选地，步骤(2)所述第二转速为700rpm，所述第二切割速度为2000rpm。
填充剂的主要作用是用来填充片剂或颗粒的重量或体积，从而便于压片或制粒，常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等。
甘露醇流动性略差。
单硬酸甘油酯是含有C16～C18长链脂肪酸与丙三醇进行酯化反应而制得的，是一种非离子型的表面活性剂。既有亲水又有亲油基团，具有润湿、乳化、起泡等多种功能，一级品为乳白色似蜡固体，可溶于甲醇、乙醇、氯仿，丙酮和乙醚等溶液。用作乳化剂可以使膏体细腻、滑润，可以在塑料薄膜中用作流滴剂和防雾剂，在塑料加工中作润滑剂和抗静电剂，在其他方面还可作为消泡剂、分散剂、增稠剂和湿润剂等。
在美国药典16版(the National Formulary X vl)中列有单硬酸甘油酯，可以用于制备膏药、擦剂和软膏邓外用药，也用于悬浮液和乳状液口服制剂中。单硬酸甘油酯在本发明的制剂中具有阻滞作用。
微晶纤维素是天然纤维素经稀酸水解至极限聚合度的可自由流动的极细微的短棒状或粉末状多孔状颗粒，颜色为白色或近白色，无臭、无味，极限聚合度在15～375，不具纤维性而流动性极强，不溶于水、稀酸、有机溶剂和油脂，在稀碱溶液中部分溶解、润涨，在羧甲基化、乙酰化、酯化过程中具有较高的反应性能。由于具有较低聚合度和较大的比表面积等特殊性质，微晶纤维素被广泛应用于医药、食品、化妆品以及轻化工行业。
在制药工业中，微晶纤维素广泛应用于药物制剂，常用作吸附剂、助悬剂、稀释剂、崩解剂，在口服片剂和胶囊中用作稀释剂和粘合剂，不仅可用于湿法制粒也可用于干法直接压片，还有一定的润滑和崩解作用，在片剂制备中非常有用。
乳糖是一种优良的片剂填充剂，无引湿性，适用于具有引湿性的药物，其流动性、可压性良好，可供粉末直接压片使用。
将本发明的托吡酯缓释剂装在胶囊壳中，即可制备成缓释胶囊。
本发明的有益效果
1、本发明的托吡酯缓释剂中，所需要用到的辅料种类少，生产成本低；
2、本发明提供的托吡酯缓释剂的制备方法操作简单，制备条件不苛刻，易于产业化推广。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，并结合实施例对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
托吡酯缓释剂，包括以下重量份计的原料：
托吡酯10份，骨架材料5份，填充剂40份。
其中，骨架材料为单硬酸甘油酯。填充剂为甘露醇。
实施例2
托吡酯缓释剂，包括以下重量份计的原料：
托吡酯30份，骨架材料40份，填充剂0份。
其中，骨架材料为单硬酸甘油酯。填充剂为蔗糖和乳糖按质量比为1:1的混合物。
实施例3
托吡酯缓释剂，包括以下重量份计的原料：
托吡酯20份，骨架材料20份，填充剂50份。
其中，骨架材料为单硬酸甘油酯。填充剂为微晶纤维素。
实施例4
托吡酯缓释剂，包括以下重量份计的原料：
托吡酯10份，骨架材料10份，填充剂15份。
其中，骨架材料为单硬酸甘油酯。填充剂为微晶纤维素。
实施例5
托吡酯缓释剂，包括以下重量份计的原料：
托吡酯10份，骨架材料12份，填充剂20份。
其中，骨架材料为单硬酸甘油酯。填充剂为微晶纤维素。
实施例6
托吡酯缓释剂的制备方法，步骤包括：
(1)按配比称取所述托吡酯、骨架材料和填充剂，将所述托吡酯和填充剂加入制粒机中，设置第一转速和第一切割速度后启动制粒机，在制粒过程中加入预热的单硬酸甘油酯并搅拌；
(2)冷却步骤(1)所得产物，设置第二转速和第二切割速度后制粒，即得所述托吡酯缓释剂。
其中，步骤(1)所述第一转速为700rpm，所述第一切割速度为700rpm，预热的温度为75～85℃，搅拌的时间大于20min。
步骤(2)所述第二转速为700rpm，所述第二切割速度为2000rpm。
实施例7
本例提供了一种托吡酯缓释胶囊，将根据实施例1～5的配比，采用实施例6方法制备得到的托吡酯缓释剂装于硬胶囊壳中即可。
检测例
根据实施例4和5的配方，采用实施例6方法制备了对应配方编号的托吡酯缓释剂，照(中国药典2010年版二部附录XE第一法)的释放度测试法，采用溶出度测定第一法装置，以Tirs缓冲液(三羟甲基氨基甲烷6.05g+盐酸4ml→1000ml，pH7.2)900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法测定，经2、4、8小时，分别取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液，并及时在操作容器中补充相同温度的溶剂10ml。另取托吡酯对照品适量，用溶出介质溶解并定量释释制成每1ml中约含0.11mg溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各100ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，用外标法计算托吡酯每粒在不同时间的释放量，结果如表1所示。
表1实施例4和5的托吡酯缓释剂释放度
取样时间 标准％ 实施例4 实施例5
2小时 10～40％ 23.3％ 25.5％
4小时 30～70％ 44.6％ 45.2％
6小时 50～80％ 61.5％ 60.5％
12小时 80％以上 94.4％ 93.6％
与市售参比制剂不同介质溶出度结果：
取实验例5与美国上市的参比制剂(商品名:Qudexy XR、生产厂家：Upsher-SmithLaboratories)进行比较，结果如表2～5所示。
表2水溶液中的释放度比较结果
表3 Tirs缓冲液溶液中的释放度比较结果
表4 0.1M盐酸溶液中的释放度比较结果
表5磷酸盐pH6.8缓冲液中的释放度比较结果
上述结果表明，本发明与参比制剂在不同溶出介质中溶出曲线相似，体外质量一致。
本发明的托吡酯缓释剂中，所需要用到的辅料种类少，生产成本低，制备方法操作简单，制备条件不苛刻，易于产业化推广。

Claims (8)

1.托吡酯缓释剂，其特征在于，包括以下重量份计的原料：
托吡酯10～30份，
骨架材料5～40份，
填充剂40～60份。
2.根据权利要求1所述的托吡酯缓释剂，其特征在于，所述骨架材料为单硬酸甘油酯。
3.根据权利要求1所述的托吡酯缓释剂，其特征在于，所述填充剂为甘露醇、蔗糖、微晶纤维素和乳糖中的至少一种。
4.根据权利要求1～3任一项所述托吡酯缓释剂的制备方法，其特征在于，步骤包括：
(1)按配比称取所述托吡酯、骨架材料和填充剂，将所述托吡酯和填充剂加入制粒机中，设置第一转速和第一切割速度后启动制粒机，在制粒过程中加入预热的骨架材料并搅拌；
(2)冷却步骤(1)所得产物，设置第二转速和第二切割速度后制粒，即得所述托吡酯缓释剂。
5.根据权利要求4所述托吡酯缓释剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述第一转速为700rpm，所述第一切割速度为700rpm。
6.根据权利要求4所述托吡酯缓释剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述预热的温度为75～85℃。
7.根据权利要求4所述托吡酯缓释剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述搅拌的时间大于20min。
8.根据权利要求4所述托吡酯缓释剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述第二转速为700rpm，所述第二切割速度为2000rpm。
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