KR20150142002A - 코엔자임 q10 병용 요법을 이용한 암 치료 - Google Patents

코엔자임 q10 병용 요법을 이용한 암 치료 Download PDF

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Abstract

CoQ10 제형과 화학요법제 및/또는 수술의 병용 투여로 종양 질환을 치료하는 방법이 제공된다. CoQ10 제형은 정맥, 국소적, 또는 흡입 중 적어도 하나 일 수 있다. 화학요법제는 항대사물질 또는 안트라시클린 중 적어도 하나 일 수 있다. CoQ10 제형은 화학요법의 투여 전에, 동시에 또는 실질적으로 동시에, 간헐적으로 또는 이어서, 투여할 수 있다.

Description

코엔자임 Q10 병용 요법을 이용한 암 치료 {TREATMENT OF CANCER USING COENZYME Q10 COMBINATION THERAPIES}
관련 출원
본 출원은 2013년 4월 8일자로 출원된 미국 가출원 번호 제 61/809,840호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 코엔자임 Q10 (CoQ10) 및 화학요법제의 투여를 포함하는 종양학적 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
암은 현재 선진국에서 주요 사망 원인 중 하나이다. 전통적으로 암의 진단은 심각한 건강 합병증을 수반한다. 암은 외관을 손상시키거나, 만성 또는 급성 통증, 병변, 장기 부전, 심지어는 사망을 일으킬 수 있다. 일반적으로 진단 암은 췌장암, 유방암, 폐암, 흑색종, 림프종, 암종, 육종 비-호지킨 림프종, 백혈병, 자궁 내막암, 결장 및 직장암, 전립선암, 및 방광암을 포함한다. 전통적으로, 대부분의 암(예, 유방암, 백혈병, 폐암 등)은 수술, 화학 요법, 방사선, 또는 이들의 조합으로 치료한다. 암 치료에 사용되는 화학요법제는 환자에게 여러 심각하고 불쾌한 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 일부 화학요법제는 신경병증, 신독성(예, 고지혈증, 단백뇨, 저 단백혈증, 이들의 조합 등), 구내염, 점막염 구토, 탈모증, 거식증, 식도염, 무월경, 면역성 감소, 빈혈, 높은 음 난청, 심장독성, 피로, 신경병증, 또는 이들의 조합을 일으킨다. 암을 포함하여 종양학적 장애의 치료 방법 및 질환 및 기타 증상 치료에 도움이 되는 생리활성제를 운반할 수 있는 조성물을 개선이 필요하다.
본원에서 CoQ10, 유비퀴논, 또는 우비데카레논으로 지칭되기도 하는 코엔자임 Q10은 대중적인 보조 영양제이며, CoQ10의 환원된 형태인, 유비퀴놀의 항산화제 성질을 통해 면역계를 보호하는데 일조하는 비타민형 보조제로서, 영양제 판매점, 건강식품 판매점, 약국 등에서 캡슐 형태로 구할 수 있다. CoQ10은 대부분의 인체 조직 및 기타 포유류의 조직에 걸쳐 발견되며, 미토콘드리아에 농축되어 있다. CoQ10은 매우 친유성이며, 대부분은 물에 불용성이다. 불용성은, 하기 구조의 CoQ10에 보인 바와 같이, 탄화수소의 50개의 탄소 원자 이소프레노이드 측쇄와 관련이 있다.
Figure pct00001
본 발명은 코엔자임 Q10 (CoQ10) 및 화학요법제의 투여를 포함하는 종양학적 장애를 치료하는 방법을 제공하려 한다.
발명의 요약
본 발명은 CoQ10 및 적어도 하나의 화학요법제를 대상체에 투여하여 종양학적 장애를 치료하는, 대상체의 종양학적 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 방법은 (a) 대상체에 코엔자임 Q10 (CoQ10)을 투여하는 단계; (b) CoQ10의 투여를 중단하는 단계; 및 (c) CoQ10의 투여를 중단한 후, 상기 대상체에 적어도 하나의 화학요법제를 투여하여, 종양학적 장애를 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 방법은 (a) 대상체에 코엔자임 Q10 (CoQ10)을 투여하는 단계; (b) CoQ10의 투여를 개시한 후, 상기 대상체에 적어도 하나의 화학요법제를 투여하는 단계; 및 (c) 적어도 하나의 화학요법제의 투여를 개시한 후, CoQ10 치료를 지속하여, 종양학적 장애를 치료하는 단계를 포함한다.
소정 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제 제1 용량의 투여 전에 CoQ10을 투여한다. 바람직한 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제 1회분의 투여 전에, 적어도 24시간 동안 CoQ10을 투여한다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제 1회분의 투여 전에, 적어도 48시간 동안 CoQ10을 투여한다. 더 바람직한 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제 1회분의 투여 전에, 적어도 1주 동안 CoQ10을 투여한다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제 1회분의 투여 전에, 적어도 2 주 동안 CoQ10을 투여한다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제 1회분의 투여 전에, 적어도 3 주 동안 CoQ10을 투여한다. 다른 바람직한 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제 1회분의 투여 전에, 적어도 4 주 동안 CoQ10을 투여한다. 다른 바람직한 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제 1회분의 투여 전에, 적어도 5 주 동안 CoQ10을 투여한다. 다른 바람직한 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제 1회분의 투여 전에, 적어도 6 주 동안 CoQ10을 투여한다. 다른 바람직한 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제 1회분의 투여 전에, 적어도 7 주 동안 CoQ10을 투여한다. 다른 바람직한 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제 1회분의 투여 전에, 적어도 8 주 동안 CoQ10을 투여한다.
바람직한 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제 1회분의 투여 전에, 약 24시간 동안 CoQ10을 투여한다. 바람직한 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제 1회분의 투여 전에, 약 48시간 동안 CoQ10을 투여한다. 더 바람직한 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제 1회분의 투여 전에, 약 1 주 동안 CoQ10을 투여한다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제 1회분의 투여 전에, 약 2 주 동안 CoQ10을 투여한다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제 1회분의 투여 전에, 약 3 주 동안 CoQ10을 투여한다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제 1회분의 투여 전에, 약 4 주 동안 CoQ10을 투여한다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제 1회분의 투여 전에, 약 5 주 동안 CoQ10을 투여한다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제 1회분의 투여 전에, 약 6 주 동안 CoQ10을 투여한다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제 1회분의 투여 전에, 약 7 주 동안 CoQ10을 투여한다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제 1회분의 투여 전에, 약 8 주 동안 CoQ10을 투여한다.
소정 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제의 투여는, CoQ10의 투여 개시한 지 적어도 24시간 후, CoQ10의 투여 개시한 지 적어도 1 주일 후, CoQ10의 투여 개시한 지 적어도 2 주일 후, CoQ10의 투여 개시한 지 적어도 3 주일 후, CoQ10의 투여 개시한 지 적어도 4 주일 후, CoQ10의 투여 개시한 지 적어도 5 주일 후, CoQ10의 투여 개시한 지 적어도 6 주일 후, CoQ10의 투여 개시한 지 적어도 7 주일 후, CoQ10의 투여 개시한 지 적어도 8 주일 후에, 개시한다.
상술한 방법의 바람직한 구체예에서, 치료에 대한 종양학적 장애의 반응은 대상체에 적어도 하나의 화학요법제 단독으로, 즉, CoQ10의 투여 없이 실시되는 치료에 비교하여 향상된다. 더 바람직한 구체예에서, 상기 반응은, 적어도 하나의 화학요법제 단독으로 치료한 것에 비교하여, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 16%, 적어도 17%, 적어도 18%, 적어도 19%, 적어도 20%, 적어도 21%, 적어도 22%, 적어도 23%, 적어도 24%, 적어도 25%, 적어도 26%, 적어도 27%, 적어도 28%, 적어도 29%, 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 39%, 적어도 40%, 적어도 41%, 적어도 42%, 적어도 43%, 적어도 44%, 적어도 45%, 적어도 46%, 적어도 47%, 적어도 48%, 적어도 49%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% or 적어도 100% 향상된다.
소정 구체예에서, 상기 반응은, 종양 부하의 감소, 종양 크기의 감소, 종양 성장 억제, 종양 성장 완화, RECIST 기준 개선, 치료 전 진행형 종양학적 장애를 갖는 대상체 내에서의 안정적인 종양학적 장애를 달성하는 것, 종양학적 장애의 진행 시간이 길어지는 것, 및 생존 시간 연장을 포함한다.
상술한 방법의 바람직한 구체예에서, CoQ10은 국소적으로 투여한다. 다른 바람직한 구체예에서, CoQ10은 흡입을 통하여 투여한다. 다른 바람직한 구체예에서, CoQ10은 주사 또는 주입에 의하여 투여한다. 다른 바람직한 구체예에서, CoQ10은 정맥 투여한다. 더 바람직한 구체예에서, CoQ10은 지속적으로 정맥 주입한다. 더욱 바람직한 구체예에서, CoQ10의 용량은 24시간 이상 지속적인 주입에 의하여 투여한다.
소정 구체예에서, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 12.5 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 58 mg/kg, 약 58.6 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 78 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 104 mg/kg, 약 125 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 175 mg/kg, 약 200 mg/kg, 약 300 mg/kg, 또는 약 400 mg/kg의 투여량으로 CoQ10를 투여한다.
또한, 본 발명은 대상체의 종양학적 장애를 위한 화학 치료 요법을 개선하는 것으로, 화학 치료 요법의 개시 전 충분한 시간 동안 종양학적 장애를 갖는 대상체를 코엔자임 Q10(CoQ10)으로 전처리하는 단계를 포함하며, 이 때, 상기 화학 치료 요법은 하나 이상의 화학요법제의 투여를 포함하여, 종양학적 장애의 반응이 화학 치료 요법 단독으로 처리하는 것에 비하여 향상되는 방법을 제공한다. 상술한 방법의 소정 구체예에서, 화학 치료 요법은 CoQ10의 투여를 포함하지 않는다. 상술한 방법의 일부 구체예에서, CoQ10의 전처리는 화학 치료 요법의 개시 전에 중단한다.
상술한 방법의 바람직한 구체예에서, 화학 치료 요법의 개시 전 적어도 24 시간, 적어도 48 시간, 적어도 1 주일, 적어도 2 주일, 적어도 3 주일, 적어도 4 주일, 적어도 5 주일, 적어도 6 주일, 적어도 7 주일, 또는 적어도 8 주일 동안 대상체를 CoQ10로 전처리한다. 다른 바람직한 구체예에서, 화학 치료 요법의 개시 전 약 24 시간, 약 48 시간, 약 1 주일, 약 2 주일, 약 3 주일, 약 4 주일, 약 5 주일, 약 6 주일, 약 7 주일, 또는 약 8 주일 동안 대상체를 CoQ10로 전처리한다.
상술한 방법의 다른 바람직한 구체예에서, CoQ10 전처리를 개시한 지 적어도 24시간 후, CoQ10 전처리를 개시한 지 적어도 1 주 후, CoQ10 전처리를 개시한 지 적어도 2 주 후, CoQ10 전처리를 개시한 지 적어도 3 주 후, CoQ10 전처리를 개시한 지 적어도 4 주 후, CoQ10 전처리를 개시한 지 적어도 5 주 후, CoQ10 전처리를 개시한 지 적어도 6 주 후, CoQ10 전처리를 개시한 지 적어도 7 주 후, 또는 CoQ10 전처리를 개시한 지 적어도 8 주 후, 화학 치료 요법을 개시한다.
상술한 방법의 소정 구체예에서, 반응은 화학 치료 요법 단독으로 처리한 것에 비하여 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 16%, 적어도 17%, 적어도 18%, 적어도 19%, 적어도 20%, 적어도 21%, 적어도 22%, 적어도 23%, 적어도 24%, 적어도 25%, 적어도 26%, 적어도 27%, 적어도 28%, 적어도 29%, 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 39%, 적어도 40%, 적어도 41%, 적어도 42%, 적어도 43%, 적어도 44%, 적어도 45%, 적어도 46%, 적어도 47%, 적어도 48%, 적어도 49%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 100% 향상된다.
상술한 방법의 소정 구체예에서, 상기 반응은, 종양 부하의 감소, 종양 크기의 감소, 종양 성장 억제, 종양 성장 완화, RECIST 기준 개선, 치료 전 진행형 종양학적 장애를 갖는 대상체 내에서의 안정적인 종양학적 장애를 달성하는 것, 종양학적 장애의 진행 시간이 길어지는 것, 및 생존 시간 연장을 포함한다.
일부 구체예에서, CoQ10은 국소적으로 투여한다. 일부 구체예에서, CoQ10은 흡입에 의하여 투여한다. 다른 구체예에서, CoQ10은 주사 또는 주입에 의하여 투여한다. 다른 구체예에서, CoQ10은 정맥 투여한다.
더 바람직한 구체예에서, CoQ10은 지속적으로 정맥 주입한다. 더욱 바람직한 구체예에서, CoQ10의 용량은 24시간 이상 지속적인 주입에 의하여 투여한다.
소정 구체예에서, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 12.5 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 58 mg/kg, 약 58.6 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 78 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 104 mg/kg, 약 125 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 175 mg/kg, 약 200 mg/kg, 약 300 mg/kg, 또는 약 400 mg/kg의 투여량으로 CoQ10를 투여한다.
또한, 본 발명은 대상체의 종양학적 장애를 치료하는 것으로, (a) 상기 대상체에 CoQ10을 투여하는 단계; 및 (b) 대상체에 적어도 하나의 화학요법제를 종양학적 장애를 치료하는데 사용된 화학요법제의 표준 용량보다 낮는 용량으로 투여하여, 종양학적 장애를 치료하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 대상체에 적어도 하나의 화학요법제를 투여하기 전에, CoQ10의 투여를 중단한다. 기타 구체예에서, 대상체에 적어도 하나의 화학요법제를 투여한 후에, CoQ10의 투여를 중단한다.
상술한 발명의 일부 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제 투여 전에, 적어도 24 시간, 적어도 48 시간, 적어도 1 주일, 적어도 2 주일, 적어도 3 주일, 적어도 4 주일, 적어도 5 주일, 적어도 6 주일, 적어도 7 주일, 또는 적어도 8 주일 동안 CoQ10를 투여한다. 상술한 발명의 기타 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제 투여 전에, 약 24 시간, 약 48 시간, 약 1 주일, 약 2 주일, 약 3 주일, 약 4 주일, 약 5 주일, 약 6 주일, 약 7 주일, 또는 약 8 주일 동안 CoQ10를 투여한다.
상술한 방법의 기타 구체예에서, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 24시간 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 1 주 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 2 주 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 3 주 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 4 주 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 5 주 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 6 주 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 7 주 후, 또는 CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 8 주 후, 적어도 하나의 화학요법제를 투여한다.
상술한 방법의 소정 구체예에서, CoQ10은 국소적으로 투여한다. 기타 구체예에서, CoQ10은 흡입에 의하여 투여한다. 기타 구체예에서, CoQ10은 주사 또는 주입에 의하여 투여한다. 기타 구체예에서, CoQ10은 정맥 투여한다. 기타 구체예에서, CoQ10은 지속적으로 정맥 주입한다. 기타 구체예에서, CoQ10은 24시간 이상 지속적으로 주입한다.
상술한 방법의 소정 구체예에서, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 12.5 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 58 mg/kg, 약 58.6 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 78 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 104 mg/kg, 약 125 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 175 mg/kg, 약 200 mg/kg, 약 300 mg/kg, 또는 약 400 mg/kg의 투여량으로 CoQ10를 투여한다.
상술한 방법의 소정 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제는 토포이소머라제 I 저해제, 토포이소머라제 II 저해제, 유사분열 저해제, 알킬화제, 백금 화합물, 및 항대사물질로 구성되는 군에서 선택되는 화학요법제를 포함한다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제는 토포이소머라제 II 저해제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 토포이소머라제 II 저해제는 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 아이오속산트론, 에토포시드, 및 테니포시드 중 적어도 하나를 포함한다. 기타 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제는 토포이소머라제 I 저해제를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 토포이소머라제 I 저해제는 이리노테칸, 토포테칸, 9-니트로캄프토테신, 캄프토테신, 및 캄프토테신 유도체 중 적어도 하나를 포함한다. 기타 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제는 항대사물질을 포함한다. 항대사물질의 바람직한 구체예에서, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 겜시타빈, 메토트렉세이트, 및 에타트렉세이트 중 적어도 하나를 포함한다. 기타 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제는 알킬화제를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 알킬화제는 질소 겨자, 에틸렌이민 화합물, 아킬설포네이트, 니트로소우레아, 다카바진, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 및 멜팔란 중 적어도 하나를 포함한다. 기타 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제는 백금 화합물을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 백금 화합물은 시스플라틴, 옥살리플라틴, 및 카르보플라틴 중 적어도 하나를 포함한다. 기타 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제는 유사분열 저해제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 유사분열 저해제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 및 포도필로톡신 유도체 중 적어도 하나를 포함한다.
상술한 방법의 소정 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제는 아미포스틴 (에토일), 시스플라틴, 다카바진(DTIC), 닥티노마이신, 메클로레타민(질소 겨자), 스트렙토조신, 사이클로포스파미드, 카르누스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 독소루비신(아드리아마이신), 독소루비신 리포(doxi), 겜시타빈 (Gemza) 다우노루비신, 다우노루비신 리포(daunoxome), 프로카르바진, 미토마이신, 시타라빈, 에토포시드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실(5-FU), 빈블라스틴, 빈크리스틴, 블레오마이신, 파클리탁셀(daxol), 도세탁셀(taxotere), 알데슬레우킨, 아스파라기나제, 부술판, 카르보플라틴, 클라드리빈, 캄프토테신, CPT-I 1, IO-하이드옥시-7-에틸-캄토테신(SN38), 다카르바진, S-I 카페시타빈, 프토라푸르, 5'-데옥시플루로우리딘, UFT, 에닐우라실, 데옥시시티딘, 5-아자시토신, 5-아자데옥시시토신, 알로푸리놀, 2-클로로 아데노신, 트리메트렉세이트, 아미노프테린, 메틸렌-10-데아자아미노프테린(MDAM), 옥사플라틴, 피코플라틴, 테트라플라틴, 사트라플라틴, 백금-DACH, 오르마플라틴, CI-973, JM-216, 및 이의 유사체들, 에피루비신, 에토포시드 포스페이트, 9-아미노캄프토테신, 10, 11-메틸렌디옥시캄프토테신, 카레니테신, 9-니트로탐프토테신, TAS 103, 빈데신, L-페닐알라닌 겨자, 이포소파미데메포스파미드, 페르포스파미드, 트로포스파미드, 카르무스틴, 세무스틴, 에포틸로네스 A-E, 토무덱스, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 암사크린, 에토포시드 포스페이트, 카레니테신, 아시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 아만타딘, 리만타딘, 라미부딘, 지도부딘, 베바시주맙, 트라스츄주맙, 리툭시맙, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 펜토스타틴, 트리메트렉세이트, 클라드리빈, 플록스우리딘, 플루다라빈, 하이드록시우레아, 이포스파미드, 이다루비신, 멘스나, 이리노테칸, 미톡산트론, 토포테칸, 레우프롤리데, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 플리카마이신, 미토탄, 페가스파르가세, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 스트렙토조신, 타목시펜, 테니포시드, 테스톨락톤, 티오구아닌, 티오테파, 우라실 겨자, 비노렐린, 클로람부실, 시스플라틴, 독소루비신, 파클릭탁셀(taxol), 블레오마이신, mTor, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 및 이들의 섬유 아세포 성장 인자 (FGF), 및 이들의 조합으로 구성되는 군에서 선택된 화학요법제를 포함한다.
상술한 방법의 바람직한 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제는 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 카페시타빈, 메토트렉세이트, 에다트렉세이트, 도세탁셀, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 및 이리노테칸 중 적어도 하나를 포함한다.
상술한 방법의 소정 구체예에서, 종양학적 장애는 암, 육종, 림프종, 흑색종, 및 백혈병으로 구성되는 군에서 선택된다. 바람직한 구체예에서, 종양학적 장애는 췌장암, 유방암, 간암, 피부암, 폐암, 결장암, 전립선암, 갑상선암, 방광암, 직장암, 자궁내막암, 신장암, 골암, 뇌암, 자궁경부암, 위암, 입 및 경구 암, 신경아세포종, 고환암, 자궁경부암, 외음부암으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더 바람직한 구체예에서, 피부암은 흑색종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 및 피부 T 세포 림프종 (CTCL)으로 구성되는 군에서 선택된다. 다른 바람직한 구체예에서, 종양학적 장애는 삼중 음성 유방암이다.
상술한 방법의 소정 구체예에서, 종양학적 장애는 난친성 질환이다. 상술한 방법의 소정 구체예에서, 종양학적 장애는 적어도 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회의 종전 치료에 반응하지 않는다. 상술한 방법의 소정 구체예에서, 종양학적 장애는 말기 암이다. 상술한 방법의 소정 구체예에서, 상기 방법은 치료를 위하여 난치성 종양학적 장애를 갖는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 상술한 방법의 소정 구체예에서, 상기 방법은 치료를 위하여 적어도 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회의 종전 치료에 반응하지 않는 종양학적 장애를 갖는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 상술한 방법의 소정 구체예에서, 상기 방법은 치료를 위하여 말기 암을 갖는 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
상술한 방법의 바람직한 구체예에서, 대상체는 인간이다.
상술한 방법의 소정 구체예에서, 화학요법제는 겜시타빈, 시스플라틴, 도세탁셀, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 이리노테칸, 및 5-플루오로우라실 중 적어도 하나를 포함한다.
상술한 방법의 바람직한 구체예에서, 상기 방법은 약 100 mg/kg의 겜시타빈 내지 약 10 mg/kg의 겜시타빈을 3주 동안 매주 1회씩 투여하고 1주 중단하는 것을 포함한다.
상술한 방법의 다른 바람직한 구체예에서, 상기 방법은 대상체에 5 mg/kg 도세탁셀, 1 mg/kg 독소루비신, 및 35 mg/kg 사이클로포스파미드를 3주에 한 번씩, 6회의 주기 동안 투여하는 것을 포함한다.
상술한 방법의 소정 구체예에서, 화학요법제는 SN38이고 종양학적 장애는 전립선 암이며, 화학요법제는 SN38이며 종양학적 장애는 간암이고, 화학요법제는 독소루비신이며 종양학적 장애는 유방암이고, 화학요법제는 독소루비신이고 종양학적 장애는 췌장암이고, 화학요법제는 독소루비신이며 종양학적 장애는 간암이고, 화학요법제는 5-플루오로우라실이며 종양학적 장애는 유방암이고, 화학요법제는 5-플루오로우라실이며 종양학적 장애는 삼중 음성 유방암이고, 화학요법제는 5-플루오로우라실이며 종양학적 장애는 간암이고, 화학요법제는 시스플라틴이며 종양학적 장애는 폐암이고, 화학요법제는 4-HCP이며 종양학적 장애는 유방암이고, 화학요법제는 4-HCP이며 종양학적 장애는 삼중 음성 유방암이고, 화학요법제는 4-HCP이며 종양학적 장애는 유방암이고, 화학요법제는 4-HCP이며 종양학적 장애는 난소암이고, 화학요법제는 타목시펜이며 종양학적 장애는 유방암이고, 화학요법제는 겜시타빈이며 종양학적 장애는 폐암이고, 화학요법제는 플루타미드이며 종양학적 장애는 전립선암이고, 화학요법제는 고세렐린이며 종양학적 장애는 전립선암이다.
일부 구체예에서, CoQ10는 정맥 CoQ10 제형으로 제공되며, 정맥 CoQ10 제형은 (1) 수용액, (2) 입자 나노 분산액으로 분산된 CoQ10; 및 (3) 분산 안정화제와 옵소닌화 감소제 중 적어도 하나를 포함하며, CoQ10 나노 분산액은 200 nm 미만의 평균 입경을 갖는 나노 입자에 분산되어 있다.
일부 구체예에서, 분산 안정화제는 페길화(pegylated) 피마자유, Cremophor EL, Cremophor RH 40, 페킬화 비타민 E, 비타민 E TPGS, 및 디미리스토일포스파티딜콜린(DMPC)으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 분산 안정화제는 바람직하게는 DMPC이다.
일부 구체예에서, 옵소닌화 감소제는 폴록사머와 폴록사민으로 구성되는 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 옵소닌화 감소제는 폴록사머 188이다. 일부 바람직한 구체예에서, 옵소닌화 감소제는 폴록사머 188이며, 분산안정화제는 DMPC이다.
일부 구체예에서, CoQ10 제형은 CoQ10, DMPC, 및 폴록사머 188의 부피당 중량이 각각 4%, 3%, 및 1.5%이다.
일부 구체예에서, CoQ10은 국소 CoQ10 제형으로 제공되는데, 국소 CoQ10 제형은 3% CoQ10이며, 이는 (1) 조성물에 대하여 약 4.0% w/w의 C12-15 알킬 벤조에이트, 조성물에 대하여 약 2.00% w/w의 세틸 알코올, 약 1.5% w/w의 스테아릴 알코올, 글리세릴 스테아레이트, 및 약 4.5% w/w의 PEG-100를 갖는 상 A; (2) 약 2.00% w/w의 글리세린, 약 1.5% w/w의 프로필렌 글리콜, 약 5.0% w/w의 에톡시디글리콜, 약 0.475% w/w의 페녹시에탄올, 약 40% w/w의 카르보머 분산액, 및 약 16.7% w/w의 정제수를 갖는 상 B; (3) 약 1.3% w/w의 트리에탄올아민, 약 0.5% w/w의 젖산, 약 2.0% w/w의 젖산 나트륨 용액, 및 약 2.5% w/w의 물을 갖는 상 C; (4) 약 1.0% w/w의 이산화티타늄을 갖는 상 D; 및 (5) 약 15.0% w/w의 21% 농도 CoQ10을 갖는 상 E를 포함한다.
일부 구체예에서, CoQ10은 흡입 제형으로 제공되며, 상기 제형은 지속적인 분무주입에 적합한 리포좀 입자 분산액을 포함하는 약학 조성물을 포함하는 것으로, 상기 조성물은, 약 30 내지 300 nm의 평균 직경을 가지며, 각각 소수성 생리활성제, 인지질, 및 수계 분산 비이클(vehicle)을 포함하는 리포좀 입자의 분산액을 포함하며, 소수성 생리활성제:인지질의 비는 약 5:1 내지 약 1:5이며, 소수성 생리활성제는 조성물에 대하여 약 0.1 내지 30% w/w을 가지며, 인지질은 조성물에 대하여 약 0.1 내지 30 % w/w을 가지며, 리포좀 입자는 수계 분산 비이클 내에 분산되는 것으로, 상기 조성물은, 대상체 투여시, 대상체에 소수성 생리활성제의 치료 용량을 제공하도록 충분히 지속적으로 분무주입하는 것을 특징으로 한다. 소정 구체예에서,수계 분산 비이클은 물 또는 염 수용액을 포함한다. 소정 구체예에서, 리포솜 입자 분산액은, 리포좀 분산액을 함유하고 공기 역학적 질량 중위 직경(mass median aerodynamic diameter, MMAD)이 약 1 내지 5 ㎛인 다수의 수계 액적을 포함하는 지속적인 호흡성 에어로졸의 형태를 가진다. 소정 구체예에서, 조성물은 적어도 15분의 지속적인 분무주입에서 약 50 내지 100%의 평균 퍼센트 전송(percent transmission, APT)을 갖는 것을 특징으로 한다. 소정 구체예에서, 다수의 액적은 적어도 15분의 지속적인 분무주입에서 약 1 내지 5 ㎛의 MMAD를 가진다.
화학요법제는 사이클로포스파미드, 탁산(예, 파클리탁셀 또는 도세탁셀), 부설판, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 다우노루비신, 독소루비신, 멜팔란, 클라드리빈, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 클로람부실, 타목시펜, 탁솔, 에토포시드 (VP-16), 아드리아마이신, 5-플루오로우라실 (5FU), 캄프토테신, 악티노마이신-D, 미토마이신-D, 시스플라틴 (CDDP), 콤브레타스타틴(들), 및 이리노테칸, 및 이들의 유도체 및 프로드러그를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 화학요법제는 항혈관형성제를 포함한다. 항혈관형성제는 안지오스타틴, 엔도스타틴, 16 kDa의 프로락틴 단편, 라미닌 펩티드, 피브로넥틴 펩티드, 조직 메탈로프로테이나제 억제제 (TIMP 1, 2, 3, 4), 플라스미노겐 활성화제 억제제 (PAI-1, -2), 종양 괴사 인자 알파, TGF-β1, 인터페론 (IFN-α, -β, -γ), ELR- CXC 케모카인 : IL-12; SDF-1; MIG; 혈소판 인자 4 (PF-4); IP-10, 트롬보스폰딘 (TSP), SPARC, 2-메톡시오에스트라디올 프로리페린-관련 단백질, 수라민, 탈리도미드, 코르티손, 푸마길린 (AGM-1470; TNP-470), 타목시펜, 한국 겨우살이 추출물 (Viscum album coloratum), 레티노이드, CM101, 덱사메타손, 및 백혈병 억제 인자 (LIF)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에서는 추가적인 화학요법제가 제공된다.
일부 구체예에서, 항대사물질은 퓨린 또는 피리미딘 동족체 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 구체예에서, 항대사물질은 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 메토트렉세이트, 및 에타트렉세이트 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 바람직한 구체예에서, 항대사물질은 겜시타빈이다.
일부 구체예에서, 안스라사이클린 항생제는 토포이소머라제 II 저해제이다. 일부 구체예에서, 토포이소머라제 II 저해제는 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 아이오속산트론, 에토포시드, 및 테니포시드 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 구체예에서, 토포이소머라제 II 저해제는 독소루비신이다.
일부 구체예에서, 화학요법제는 토포이소머라제 I 저해제이다. 일부 구체예에서, 토포이소머라제 I 저해제는 이리노테칸, 토포테칸, 9-니트로캄프토테신, 캄프토테신, 및 캄프토테신 유도체 중 적어도 하나를 포함한다.
화학요법제 투여의 경로 및 방법은 당업계에 알려져 있다.
일부 구체예에서, 상기 방법은, 1회 주기 동안 대상체에 정맥 CoQ10 제형 적어도 약 50 mg/kg/회을 3주 동안 매일 1회씩 정맥투여하고 1주 중단하고, 화학요법제는 병용투여하는 요법을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은, 1회 주기 동안 대상체에 정맥 CoQ10 제형 적어도 약 50 mg/kg/회를 3주 동안 매일 2회씩 정맥투여하고 1주 중단하고, 화학요법제는 병용투여하는 요법을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은, 1회 주기 동안 대상체에 정맥 CoQ10 제형 적어도 약 50 mg/kg/회를 3주 동안 매일 3회씩 정맥투여하고 1주 중단하고, 화학요법제는 병용투여하는 요법을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은, 1회 주기 동안 대상체에 정맥 CoQ10 제형 적어도 약 75 mg/kg/회를 3주 동안 매일 1회씩 정맥투여하고, 1주 중단하고, 화학요법제는 병용투여하는 요법을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은, 1회 주기 동안 대상체에 정맥 CoQ10 제형 적어도 약 75 mg/kg/회를 3주 동안 매일 2회씩 정맥투여하고, 1 주 중단하고, 화학요법제는 병용투여하는 요법을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은, 1회 주기 동안 대상체에 정맥 CoQ10 제형 적어도 약 75 mg/kg/회를 3주 동안 매일 3회씩 정맥투여하고, 1 주 중단하고, 화학요법제는 병용투여하는 요법을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은, 1회 주기 동안 대상체에 정맥 CoQ10 제형 적어도 약 50 mg/kg/회를 3주 동안 매일 1회씩 정맥투여하고, 1 주 중단하고, 연속하여 화학요법제를 투여하는 요법을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은, 1회 주기 동안 대상체에 정맥 CoQ10 제형 적어도 약 50 mg/kg/회를 3주 동안 매일 2회씩 정맥투여하고, 1 주 중단하고, 연속하여 화학요법제를 투여하는 요법을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은, 1회 주기 동안 대상체에 정맥 CoQ10 제형 적어도 약 50 mg/kg/회를 3주 동안 매일 3회씩 정맥투여하고, 1 주 중단하고, 연속하여 화학요법제를 투여하는 요법을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은, 1회 주기 동안 대상체에 정맥 CoQ10 제형 적어도 약 75 mg/kg/회를 3주 동안 매일 1회씩 정맥투여하고, 1 주 중단하고, 연속하여 화학요법제를 투여하는 요법을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은, 1회 주기 동안 대상체에 정맥 CoQ10 제형 적어도 약 75 mg/kg/회를 3주 동안 매일 2회씩 정맥투여하고, 1 주 중단하고, 연속하여 화학요법제를 투여하는 요법을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은, 1회 주기 동안 대상체에 정맥 CoQ10 제형 적어도 약 75 mg/kg/회를 3주 동안 매일 3회씩 정맥투여하고, 1 주 중단하고, 연속하여 화학요법제를 투여하는 요법을 포함한다.
소정 구체예에서, CoQ10는 3주 간격으로 1주의 중단없이 매일 투여한다. 소정 구체예에서, CoQ10는 독성 제한이 관찰될 때까지 매일 투여한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은, 대상체에 화학요법제를 투여하기 전에 지속적인 주입으로 CoQ10를 정맥 투여하는 요법을 포함한다. 일부 구체예에서, 지속적인 주입은 화학요법제 투여 전 24시간 동안 실시할 수 있다.
소정 구체예에서, 1회분의 CoQ10 투여 완료를 위한 24시간 내에 화학요법제 투여를 개시할 수 있다. 소정 구체예에서, 1회분의 CoQ10 투여 완료를 위한 18시간 내에 화학요법제 투여를 개시할 수 있다. 소정 구체예에서, 1회분의 CoQ10 투여 완료를 위한 12시간 내에 화학요법제 투여를 개시할 수 있다. 소정 구체예에서, 1회분의 CoQ10 투여 완료를 위한 6시간 내에 화학요법제 투여를 개시할 수 있다. 소정 구체예에서, 1회분의 CoQ10 투여 완료를 위한 4시간 내에 화학요법제 투여를 개시할 수 있다. 소정 구체예에서, 1회분의 CoQ10 투여 완료를 위한 3시간 내에 화학요법제 투여를 개시할 수 있다. 소정 구체예에서, 1회분의 CoQ10 투여 완료를 위한 2시간 내에 화학요법제 투여를 개시할 수 있다. 소정 구체예에서, 1회분의 CoQ10 투여 완료를 위한 1시간 내에 화학요법제 투여를 개시할 수 있다.
소정 구체예에서, CoQ10 전처리 후, CoQ10 치료를 화학요법제 치료의 동안에 지속할 수 있다. CoQ10를 화학요법제 전에 투여하는 일부 구체예에서, 화학요법제를 2 회 이상(예, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 등)의 주기 동안 투여하기 전에 2 회 이상(예, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 등)의 주기 동안 CoQ10를 투여한다.
소정 구체예에서, CoQ10는 화학요법제의 투여 전에 충분한 시간과 양으로 투여하여 안정한 상태의 CoQ10를 달성하도록 한다.
소정 구체예에서, 화학요법제 치료의 개시 전에 적재 용량의 CoQ10를 투여한다.
CoQ10를 화학요법제 전에 투여하는 일부 구체예에서, 1회 주기의 화학요법제를 투여하기 전에, 1회 주기의 CoQ10를 투여한다. 소정 구체예에서, 각 치료 주기에서 각 1회분의 용량의 화학요법제 전에 CoQ10를 투여한다. 소정 구체예에서, 여러회 주기의 CoQ10를 화학요법제의 주기와 교차하여 투여한다. 소정 구체예에서, 각 치료 주기에서 각 1회분의 용량의 화학요법제 전에 CoQ10를 투여한다. 소정 구체예에서, CoQ10는 각 1회분의 화학요법제 전 및 이와 동시에 투여한다. 소정 구체예에서, CoQ10는 화학요법제 각 1회 주기의 투여 전 및 이와 동시에 투여한다.
CoQ10를 화학요법제 전에 투여하는 일부 구체예에서, 2 회 이상(예, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 등)의 주기의 화학요법제를 투여하기 전에, 1회 주기의 CoQ10를 투여한다.
화학요법제는 빈번히 혼합제로서 투여하는 것을 알아둔다. 본원에서 사용되는 화학요법제는 1 이상(예, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 등)의 화학요법제로서 알아두어야 한다. 또한, 여러 회의 주기의 화학요법제를 투여할 때, 각 주기에서 사용된 특정 투여 요법 및/또는 화학요법제는 동일할 필요가 없다는 것을 알아둔다. 그러나, 소정 구체예에서, 화학요법제 및 이의 투여 요법은 모든 주기에서 동일하다.
소정 구체예에서, CoQ10은 화학요법제로서 동일한 투여 경로로 투여한다. 소정 구체예에서, CoQ10은 화학요법제로서 상이한 투여 경로로 투여한다.
일부 구체예에서, 대상체는 췌장암, 유방암, 피부암, 간암, 암종, 육종, 림프종, 흑색종, 또는 백혈병 중 적어도 하나를 포함하는, 종양학적 장애를 치료한다. 소정 구체예에서, 대상체는 고형암을 포함하는 종양학적 장애를 치료한다. 소정 구체예에서, 대상체는 비-고형암을 포함하는 종양학적 장애를 치료한다.
본 발명은 코엔자임 Q10 (CoQ10) 및 화학요법제의 투여를 포함하는 종양학적 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 인간 췌장 종양 MIAPaCa-2 세포를 이용하는 췌장암의 이종이식 마우스 모델에서, 생존 시간(일)에 대하여, 정맥 CoQ10 단독으로 또는 겜시타빈과 병용하여 1일 1회 투여한 결과를 보여주는 그래프이다. 그래프에서, 1일은 치료 시작일을 나타낸다.
도 2는 인간 췌장 종양 MIAPaCa-2 세포를 이용하는 췌장암의 이종이식 마우스 모델에서, 사망시 종양 크기에 대하여, 정맥 CoQ10 단독으로 또는 겜시타빈과 병용하여 1일 1회 투여한 결과를 보여주는 사진이다. 그룹 1의 종양을 치료개시 한 후 20일에 채취하였다. 그룹 2의 종양을 치료개시 한 후 50-60일에 채취하였다. 그룹 3의 종양을 치료개시 한 후 40-50일에 채취하였다. 그룹 4의 종양을 치료개시 한 후 50-60일에 채취하였다.
도 3는 인간 췌장 종양 MIAPaCa-2 세포를 이용하는 췌장암의 이종이식 마우스 모델에서, 사멸시 종양 크기에 대하여, 정맥 CoQ10 단독으로 또는 겜시타빈과 병용하여 1일 1회 투여한 결과를 보여주는 그래프이다. 그룹 1에서의 종양을 치료개시 한 후 20일에 채취하였다. 그룹 2의 종양을 치료개시 한 후 50-60일에 채취하였다. 그룹 3의 종양을 치료개시 한 후 40-50일에 채취하였다. 그룹 4의 종양을 치료개시 한 후 50-60일에 채취하였다.
도 4는 인간 췌장 종양 MIAPaCa-2 세포를 이용하여 췌장암의 이종이식 마우스 모델에서, 생존 시간(일)에 대하여, 정맥 CoQ10 단독으로 또는 겜시타빈과 병용하여 1일 2회 투여한 결과를 보여주는 그래프이다. 그래프에서, 1일은 치료 시작일을 나타낸다.
도 5a는 겜시타빈, CoQ10, CoQ10 정맥 제형, 또는 겜시타빈과 병용한 CoQ10 정맥 제형을 이용한 6시간 치료의 체외 MIAPaCa-2 췌장암 세포의 생존율에 대한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 5b는 겜시타빈, CoQ10, CoQ10 정맥 제형, 또는 겜시타빈과 병용한 CoQ10 정맥 제형을 이용한 6시간 치료의 체외 SK-Br3 유방암 세포의 생존율에 대한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 6a는 독소루비신, CoQ10, CoQ10 정맥 제형, 또는 독소루비신과 병용한 CoQ10 정맥 제형을 이용한 6시간 치료의 체외 MIAPaCa-2 췌장암 세포의 생존율에 대한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 6b는 독소루비신, CoQ10, CoQ10 정맥 제형, 또는 독소루비신과 병용한 CoQ10 정맥 제형을 이용한 6시간 치료의 체외 SK-Br3 유방암 세포의 생존율에 대한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 7은 인간 췌장 종양 MIAPaCa-2 췌장암 세포를 이용하는 췌장암의 이종이식 마우스 모델에서, 생존 시간에 대하여, 독소루비신와 병용하여 CoQ10으로 또는 독소루비신 단독으로 1일 1회 투여한 효과를 보여주는 그래프이다.
도 8은 인간 췌장 종양 MIAPaCa-2 세포를 이용하는 췌장암의 이종이식 마우스 모델에서, 생존 시간에 대하여, 정맥 제형 CoQ10 단독으로 또는 겜시타빈과 병용하여, 제시된 투여량으로 1일 3회 복강내 투여한 효과를 보여주는 그래프이다. 그래프에서, 1일은 치료 시작일을 나타낸다.
도 9a는 화학요법제 이리노테칸 (SN38) 단독 치료, 또는 CoQ10 (100 uM)와 병용 치료의 체외 Hep3B 간암세포의 생존률에 대한 영향을 보여주는 그래프이다. 생존률은 생균계수로 평가하였다. 수치는 CoQ10 나 화학요법제 없이 치료된 세포수로 정규화한다.
도 9b는 화학요법제 시스플라틴 단독 치료, 또는 CoQ10 (100 uM)와 병용 치료의 체외 Hep3B 간암세포의 생존률에 대한 영향을 보여주는 그래프이다. 생존률은 생균계수로 평가하였다. 수치는 CoQ10 나 화학요법제 없이 치료된 세포수로 정규화한다.
도 9c는 화학요법제 5-플루오로우라실 단독 치료, 또는 CoQ10 (100 uM)와 병용 치료의 체외 Hep3B 간암세포의 생존률에 대한 영향을 보여주는 그래프이다. 생존률은 생균계수로 평가하였다. 수치는 CoQ10 나 화학요법제 없이 치료된 세포수로 정규화한다.
도 10은 화학요법제 독소루비신 단독 치료, 또는 CoQ10 (100 uM)와 병용 치료의 체외 Hep3B 간암세포의 생존률에 대한 영향을 보여주는 그래프이다. 생존률은 생균계수로 평가한다. 수치는 CoQ10 나 화학요법제 없이 치료된 세포수로 정규화한다.
도 11a-11b는 겜시타빈 단독으로 또는 CoQ10 (100 uM, 마이크로몰)와 병용하여 치료한 Mia-PaCa2 췌장암 세포의 이미지를 보여준다. (A) 화학요법의 추가 6시간 전에 또는 (B) 화학요법과 동시에 코엔자임 Q10을 첨가하였다.
도 12a-12b는 MIAPaCa2 췌장암 세포를 겜시타빈 단독으로 또는 CoQ10 (100 uM)와 병용하여 치료한 세포 사멸 분석에서 성장 저해/촉진 결과 그래프이다. (A) 화학요법의 추가 6시간 전에 또는 (B) 화학요법과 동시에 코엔자임 Q10을 첨가하였다. 세포 사멸에서의 성장 저해/촉진을 생균계수로 평가하였다. 수치는 CoQ10 나 화학요법제 없이 치료된 세포수로 정규화한다.
도 13은 생체 세포를 염색하는 세포 추적 염료(cell tracer dye) CFSE를 이용하는 유동 세포 분석(flow cytometeric analysis)를 통한 증식 평가 전에, MIAPaCa2 췌장 세포를 겜시타빈 단독으로 또는 CoQ10와 병용하여 치료하는 증식 분석에서 얻은 결과를 보여준다. 수치는 CoQ10 나 화학요법제 없이 치료된 세포수로 정규화한다.
도 14는 사멸 세포를 염색하는 프로피듐 아이오디드를 이용하는 유동 세포 분석을 통한 잔여 부착세포의 아포프톱시스(apoptosis) 평가 전에, MIAPaCa2 췌장 세포를 겜시타빈 단독으로 또는 CoQ10와 병용하여 치료하는 분석에서 얻은 결과를 보여준다. 수치는 CoQ10 나 화학요법제 없이 치료된 세포수로 정규화한다.
도 15는 도 4는 인간 췌장 종양 MIAPaCa-2 세포를 이용하여 췌장암의 이종이식 마우스 모델에서, 생존 시간(일)에 대하여, 정맥 CoQ10 단독으로 또는 겜시타빈과 병용하여 1일 2회 투여한 결과를 보여주는 그래프이다. 겜시타빈 치료 개시하기 0, 1, 2, 또는 3 주전에, CoQ10 투여를 개시하였다. 그래프에서, 1일은 치료 시작일을 나타낸다.
도 16은 다양한 체외 종양 세포 라인의 생존률에 대한 CoQ10 치료의 결과를 보여준다. 세포를 48-72 시간동안 100 uM CoQ10로 치료하였다.
도 17은 체외 유방암 세포(MDA-MB231 and SKBR-3) 및 비-종양성 대조군 세포(MCF12A)에서의 기초 산소 소비율(OCR), 체포외 산성화율(extracellular acidification rate, ECAR), 및 반응성 산소종(reactive oxygen species, ROS)에 대한 CoQ10 치료의 결과를 보여준다. 세포를 24 시간동안 100 uM CoQ10로 치료하였다.
도 18은 유방암 세포(MDA-MB231 and SKBR-3)에서 카스파제 3 활성에 대한 CoQ10 치료의 결과를 보여준다.
도 19는 A549, PC3, 및 SKOV3 세포에서 CoQ10 및 다양한 화학요법제의 병용 치료 대 전-치료의 결과를 보여준다.
도 20은 CoQ10 (100 uM)와 화학요법제(5-플루오로우라실, 5-FU; 독소루비신, Doxo; SN38, 이리노테칸 활성 대사물)의 병용치료 또는 CoQ10 (6 h) 전치료한 다음, 화학요법제와 병용 배양한 MDA-MB231 및 SkBr-3 유방암 세포 및 MCF12A 대조군 세포를 보여준다. 48시간 후, 생존 세포의 수를 평가하였다. p값은 2-way ANOVA에서 상호작용을 나타낸다. 화학요법제 단독과 비교하여 * p < 0.05.
도 21은 75 mg/체중kg의 CoQ10 (BPM 31510)와 함께 및 이것 없이, TAC 요법(5 mg/kg 도세탁셀, 1 mg/mg 독소루비신, 및 35 mg/kg 사이클로포스파미드)로 치료한 삼중-음성 유방암(TNBC) 이종이식 마우스의 생존 곡선을 보여준다. TAC가 3주에 한번씩 6회 주기 동안 주어졌다.
도 22는 100 uM CoQ10 (BPM 31510) 및 100 ng/ml 독소루비신으로 병용 치료한 SkBr-3 유방암 세포를 보여준다. 절단성 형광 물질을 이용하여 시간에 따른 카스파제 3 활성을 모니터하였다.
도 23은 CoQ10 (BPM 31510)을 증가시키면서 치료한 MDA-MB231 및 SkBr-3 유방암 세포 및 MCF12A 비-종양성 대조군 세포를 보여준다. 48시간 후, 생존 세포의 수를 평가하였다. 비-선형 회귀 분석(non-linear regression analysis)을 이용하여 EC50 값을 산정하였다.
도 24는 48시간 동안 100 μM CoQ10 (BPM 31510)으로 치료한 MDA-MB231 및 SkBr-3 유방암 세포 및 MCF12A 비-종양성 대조군 세포를 보여준다. CoQ10로 치료한 세포에서, 프로피듐 아이오디드 (PI) 및 CFSE 세포 추적자를 이용하여 세포 사멸 및 증식을 각각 측정하였다.
도 25는 24시간 동안 100 uM CoQ10 (BPM 31510)으로 치료한 MDA-MB231 및 SkBr-3 유방암 세포 및 MCF12A 비-종양성 대조군 세포를 보여준다. Seahorse XF96 분석기에서 미토콘드리아 독소(올리고마이신, CCCP, 및 로테논)를 연속 주사하여 미토콘드리아 기능을 평가하였다. 또한, 동일한 방식으로 치료한 세포에서, 반응성 산소종 생산의 지시자로서 DCF 형광을 측정하였다. 대조군과 비교하여 * p < 0.05, N.S.는 통계적 의의가 없음을 나타낸다.
도 26은 인간 췌장암 세포(PcCa2)의 100 uM CoQ10 (BPM31510)으로 전치료한 후, 겜시타빈(0.1,1 and 5 uM)으로 치료하거나, 이들 세포를 CoQ10과 겜시타빈으로 병용치료한 것을 보여 준다. 두 전처리 및 병용 치료는 겜시타빈 단독에 비교하여 생존 세포의 수를 유의하게 감소시켰다(*p < 0.05).
도 27은 인간 췌장암 이종이식 마우스 모델에서 동물 생존에 대한 CoQ10 (BPM 31510) 단독 또는 겜시타빈과 병용한 결과를 평가하기 위한 세 치료 요법을 보여준다.
도 28은 인간 췌장암 이종이식 마우스 모델에서 동물 생존에 대한 CoQ10 (BPM 31510)와 겜시타빈으로 처리한 요법 2 (도 27에 기재)의 결과를 보여준다. 겜시타빈 단독 대 겜시타빈 + CoQ10 (50 mg/kg) p=7.3 E-8
도 29는 인간 췌장암 이종이식 마우스 모델에서 동물 생존에 대한 CoQ10 (BPM 31510)와 겜시타빈으로 처리한 요법 3 (도 27에 기재)의 결과를 보여준다. 겜시타빈 단독 대 겜시타빈 + CoQ10 (50 mg/kg) p=7.3 E-8
도 30은 인간 췌장암 이종이식 마우스 모델에서 동물 생존(일)에 대한 CoQ10 (BPM 31510)을 다양한 농도로 처리한 결과를 보여준다. CoQ10를 200 mg/kg로 연속 주입하면 50mg/kg CoQ10에 비교하여 생존률을 유의하게 향상시켰다(p< 0.00001). 예를 들면, 200 mg/kg CoQ10으로 처리한 마우스는 300일에 가장 높은 생존율(생존 가능성)을 나타냈고, 50 mg/kg CoQ10으로 처리한 마우스는 300일에 가장 낮은 생존율(생존 가능성)을 나타냈으며, 100 mg/kg CoQ10으로 처리한 마우스는 300일에 다른 두 치료 그룹 사이의 생존율(생존 가능성)을 나타냈다.
도 31은 인간 췌장암 이종이식 마우스 모델에서 동물 생존(일)에 대한 CoQ10와 겜시타빈의 결과를 보여준다. 인간 췌장암 이종이식 마우스 모델에서, 겜시타빈 + CoQ10 치료 시작 하기 6일전에 CoQ10 (200 mg/kg)으로 전치료하는 것이 치료요법 시작부터 겜시타빈 + CoQ10으로 치료하는 것에 비교하여 생존을 향상시켰다. 예를 들면, 200일에, 겜시타빈 시작하기 60일 전에 CoQ10으로 치료하고 CoQ10를 계속한 마우스는 가장 높은 생존율(생존 가능성)을 가졌고, 시작부터 겜시타빈과 CoQ10으로 치료한 마우스는 그 다음으로 높은 생존율(생존 가능성)을 가졌고, 대조군 마우스는 가장 낮은 생존율을 가졌다.
상세한 설명
I.정의
본 기재내용에 따라 및 본원에 사용된 것으로서, 하기 용어들은 달리 명백히 언급하지 않는 한, 다음 의미로 정의된다.
본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한" 성분은 합리적인 이점/위험율에 상응한 과도한 부작용(예컨대, 독성 , 자극, 및 알레르기 반응)이 없이 사람 및/또는 동물에 사용하기 적합한 것이다.
“치료” 는 장애의 발전을 예방하고, 장애의 병리, 증상, 또는 징후를 변경하려는 의도로 실시되는 시술이다. 따라서, "치료"는 치료법과 예방책 또는 방지책 둘 다를 지칭한다. 치료를 요하는 자는 이미 장애를 가진 자 뿐만 아니라 장애가 예방되어야 하는 자도 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이, "치료"는 정규화된 값(예를 들면, 건강한 환자 또는 개인에서 수득된 값)에 근접한, 예컨대, 정규화된 값과 50% 미만으로 상이한, 구체예에서는 정규화된 값과 약 25% 미만으로 상이한, 다른 구체예에서는 정규화된 값과 10% 미만으로 상이한, 또 다른 구체예에서는 증상의 존재가 통상의 통계 테스트를 이용하여 측정한 정규화된 값과 유의적으로 상이하지 않는 증상을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 치료는 치료 전에 진행성 질환을 갖는 대상체에서 안정 질환을 유도하거나, 진행 시간을 증가시키거나, 생존 시간을 연장하는 것을 포함하여, 종양 부하의 감소, 종양 성장 억제를 포함한다. 증가는 적절한 대조군 또는 예측된 결과에 상대적으로 결정될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, 처리는 적절한 대조군에 비하여, 종양 부하의 감소와 함께 또는 없이 대상체의 생존을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 치료는 치유할 필요는 없다.
본원에 사용된 바와 같이, “주기”는 CoQ10 또는 화학요법제의 투여에 이용되는 요법으로서 이해한다. 전형적으로, 화학요법제는 단회 치료로서 투여되지 않고, 지속적인 일정한 간격(예, 매일, 매주)으로 치료한다. 주기는 화학요법 시간과, 이어서, 회복을 위하여, 다음 치료 전의 중단을 포함하다. 예를 들면, 4주 지속되는 1회 주기는 1일째날, 2일째날, 및 3일째날 치료하고 4일째부터 28일째는 치료가 없을 수 있다. 이어서, 주기는 다시 시작한다. 다른 예를 들면, 3주 주기는 1일째날과 8일째날에 치료를 하고 2일째 내지 7일째 및 9일째 내지 21일째는 치료가 없을 수 있다. 소정 구체예에서, 주기는 동일 또는 상이한 스케쥴상에서, 화학요법제와의 병용치료 후, 회복을 위하여 비-치료창이 이어지는 것을 포함할 수 있다.
소정 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제의 적어도 1회 주기의 투여 전에 1회 주기의 CoQ10이 투여된다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제의 적어도 1회 주기의 투여 전에 적어도 2회 주기의 CoQ10이 투여된다. 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제의 적어도 1회 주기의 투여 전에 적어도 3회 주기의 CoQ10이 투여된다. 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 화학요법제의 적어도 1회 주기의 투여 전에 적어도 4 회 주기의 CoQ10이 투여된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “지속적인 주입”은 적어도 24시간 동안 치료제를 지속적으로 투여하는 것으로 이해한다. 일반적으로 지속적인 주입은 펌프, 선택적으로는 이식형 펌프를 이용하여 실시한다. 지속적인 주입은 치료 주기 내에서 투여될 수 있다. 예를 들면, 1회분의 치료제는 주 당 한번 24시간 이상 매주 지속적인 주입으로 투여할 수 있다. 지속적인 주입 치료는 전체 치료 기간동안 대상체에 치료제를 주입할 것을 요하지 않는다.
지속적인 주입은 예를 들면, 투여되는 코엔자임 Q10 저장소를 바꾸기 위하여, 단기간의 투여 중단을 포함할 수 있다는 것을 이해한다. 일반적으로 지속적인 주입은 펌프의 이용에 의하여 용이하게 할 수 있다. 지속적인 주입은 계획적으로 임의의 유의한 투여 중단 없이 실시된다. 본원에 사용되는 바와 같이, 환자의 안전을 확보하기 위하여 바이탈 신호를 측정하기 위한 및/또는 실험실 측정을 실시하기 위한, 그리고 허용될 수 없는 부작용이 일어나는 것을 막는 중단은 유의한 중단으로 보지 않는다. 장치 고장, 예컨대, 펌프 고장으로 인한 중단은 설계에 의한 중단이 아니다.
용어 “종양학적 장애”, “암”, “종양”은 업계에서 잘 알려져 있으며, 억제되지 않는 증식, 불멸성, 전이 가능성, 빠른 성장 및 증식 속도, 세포 사멸/아폽토시스 감소, 및 독특한 형태 특징과 같은, 암-유발 세포의 일반적인 특성을 지니는 세포가, 예컨대, 대상체 내에 존재하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, “종양학적 장애", “암”, 또는 “종양”은 인간에게서 발견되는 모든 형태의 암, 종양, 또는 악성 종양을 지칭하며, 백혈병, 림프종, 흑색종, 암종, 및 육종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 또는 언어 “종양학적 장애", “암”, 또는 “종양”은 서로 교환되어 사용되며, 단수 또는 복수 형태로 나타내며, 악성 변환에 의하여 숙주 유기체에 병적으로 되는 세포를 지칭한다. 1차 암세포(즉, 악성 변환 부위 근처에서 수득된 세포)는 확립된 기술, 특히 조직 검사에 의하여 비-암성 세포와 쉽게 구별할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 암 세포의 정의는 1차 암세포 뿐만 아니라 암 줄기 세포눈 물론이고, 암 전구 세포 또는 암 세포 조상으로부터 유래된 임의의 세포를 포함한다. 이는 전이 암세포를 포함하고, 암 세포에서 유래된 체외 배양물 및 세포 라인을 포함한다.
“고형 종양”은 예컨대, CAT 스캔, MR 이미징, X-선, 초음파, 또는 촉진과 같은 과정에 의해 종양 덩어리를 기초로 검출가능, 및/또는 환자로부터 수득가능한 시료에서 하나 이상의 암-특이적 항원의 발현으로 인하여 검출가능한 종양이다. 종양은 측정가능한 규격을 가질 필요는 없다
보통 고형 종양으로 명확해지는 암의 유형을 언급할 때, “임상적으로 측정가능한" 종양은, 예컨대, CAT 스캔, MR 이미징, X-선, 초음파, 또는 촉진과 같은 과정에 의해 종양 덩어리를 기초로 검출가능, 및/또는 환자로부터 수득가능한 시료에서 하나 이상의 암-특이적 항원의 발현으로 인하여 검출가능한 종양이다.
본원에 사용된 바와 같이, “검출가능한 종양”은, 예를 들면, 이미징 방법(예, 조영제와 함께 또는 없이 X-선, CT 스캔, 자기 공명 영상 , 초음파), 촉진 또는 기타 신체 검사 방법, 및/또는 수술 방법 또는 생검에 의한 직접 관찰, 고형 종양인 경우에는 일반적으로 조직 분석과 함께; 또는 혈액 샘플, 예컨대, 백혈병과 같이 비-고형 종양의 경우에는 완전 혈액 수치 검사 또는 조직 분석을 이용하여, 대상체에 존재하는 것이 확인되는 종양이다. 소정 구체예에서, 종양은 소정 마커의 존재를 바탕으로 검출될 수 있다. 종양의 진단 및 검출은 다중 시험 및 진단 방법을 포함할 수 있는 것으로 이해한다.
용어 "육종"은 일반적으로 배아 연결 조직과 같은 물질로 이루어지고 일반적으로 원섬유 또는 균질한 물질 중에 매몰된 밀착 패킹된 세포로 구성된 종양을 지칭한다. IV 제형으로 CoQ10의 콜로이드성 분산액으로 치료될 수 있는 육종의 예는 연골 육종, 섬유 육종, 림프 육종, 흑색 육종, 점액 육종, 골육종, 아베메티스 육종(Abemethy's sarcoma), 지방 육종, 지질 육종, 포상 연부 육종, 사기질 육종, 보트리오이드 육종(botryoid sarcoma), 녹색종 육종, 융모막 암종, 배아 암종, 윌름즈 종양 육종(Wilms' tumor sarcoma), 자궁내막 육종, 기질 육종, 유윙 육종(Ewing's sarcoma), 근막 육종, 섬유아세포 육종, 거대세포 육종, 과립구 육종, 호지킨 육종(Hodgkin's sarcoma), 특발성 다발 색소침착 출혈 육종(idiopathic multiple pigmented hemorrhagic sarcoma), B 세포의 면역아세포 육종, 림프종, T-세포의 면역아세포 육종, 얀센 육종(Jensen's sarcoma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 쿠퍼 세포 육종(Kupffer Cell sarcoma), 혈관 육종, 백혈구 육종, 악성 간엽종 육종, 뼈주위 육종, 망상적혈구 육종, 로우스 육종(Rous sarcoma), 장액낭종 육종, 윤활막 육종, 및 혈관확장 육종(telangiectaltic sarcoma)을 포함한다.
용어 "흑색종"은 피부 및 기타 기관의 멜라닌계로부터의 발생하는 종양을 의미한다. IV 제형의 CoQ10의 콜로이드성 분산액으로 치료할 수 있는 흑색종은, 예를 들면, 말단-흑자 흑색종(acral-lentiginous melanoma), 멜라닌 결핍 흑색종, 양성 소아 흑색종, 클라우드만 흑색종(Cloudman's melanoma), S91 흑색종, 하딩-패시 흑색종(Harding-Passey melanoma), 소아 흑색종, 악성 흑색점 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 손발톱밑 흑색종, 및 표재확산 흑색종을 포함한다.
용어 "암종"은 주변 조직으로 침투하여 전이를 유발하는 경향이 있는 내피 세포로 구성된 악성 신 성장(malignant new growth)을 지칭한다. 본원에 기술된 바와 같이, IV 제형의 CoQ10의 콜로이드성 분산액으로 치료할 수 있는 암종은, 예를 들면, 세엽 세포 암종, 선방상 암종, 샘낭암종, 선낭암종, 선암종, 부신피질의 암종, 폐포 암종, 폐포세포암종, 기저 세포 암종, 바소세포 암종(carcinoma basocellulare), 상피성 암종, 기저편평세포 암종, 세기관지성 암종, 기관지원성 암종, 기관지 암종, 대뇌모양 암종, 담관세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드 암종, 면포 암종, 음경 암종, 소공질의 암종, 갑옷 암종, 내피종 암종(carcinoma cutaneum), 원통형 암종, 원통형 세포 암종, 도관 암종, 듀럼 암종(carcinoma durum), 배아 암종, 엔세팔로이드 암종(encephaloid carcinoma), 에피에르모이드 암종(epiermoid carcinoma), 에피텔리알 아데노이드 암종(carcinoma epitheliale adenoides), 외성장 암종(exophytic carcinoma), 괴양 바깥 암종(carcinoma ex ulcere), 섬유성 암종(carcinoma fibrosum), 젤라틴모양 암종(gelatiniform carcinoma), 젤라틴성 암종, 거대세포 암종, 거대세포핵 암종(carcinoma gigantocellulare), 선암종, 과립세포 암종, 모발매트릭스 암종(hair-matrix carcinoma), 헤마토이드 암종(hematoid carcinoma), 간세포 암종, 허틀 세포 암종 (Hurthle Cell carcinoma), 유리질 암종, 하이페메프로이드 암종(hypemephroid carcinoma), 초기 배아 암종(infantile embryonal carcinoma), 상피내암종(carcinoma in situ), 표피내 암종, 상피내 암종, 크롬페쳐스 암종(Krompecher's carcinoma), 쿨치츠키-세포 암종(Kulchitzky-cell carcinoma), 거대-세포 암종(large-cell carcinoma), 수정체 암종, 수정체양 암종, 지방종 암종, 림프상피성 암종, 수질성 암종(carcinoma medullare), 골수 암종(medullary carcinoma), 멜라닌 암종, 연성 암종(carcinoma molle), 촉각 세포 암종, 점액암종, 무시 파룸 암종(carcinoma muciparum), 액세포 암종(carcinoma mucocellulare), 점막표피모양 암종, 점액암(carcinoma mucosum), 점액암종, 연골종 암종(carcinoma myxomatodes), 코인두 암종, 귀리 세포 암종, 화골성 암종, 유골 암종, 유두상 암종, 문맥주위 암종, 자궁경부상피내암(preinvasive carcinoma), 가시세포 암종, 풀타세우스 암종(pultaceous carcinoma), 신장의 신세포 암종, 예비세포 암종(reserve cell carcinoma), 육종성 암종, 슈나이데리안 암종(schneiderian carcinoma), 굳은 암종(scirrhous carcinoma), 음낭 암종, 반지세포 암종(signet-ring cell carcinoma), 단순 암종(carcinoma simplex), 소-세포 암종(small-cell carcinoma), 솔라노이드 암종(solanoid carcinoma), 구형세포 암종(spheroidal cell carcinoma), 방추세포 암종, 해면양 암종(carcinoma spongiosum), 편평 암종(squamous carcinoma), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 스트링 암종(string carcinoma), 모세혈관확장성 암종, 모세혈관확장고리 암종(carcinoma telangiectodes), 이행세포 암종, 결절성 암종(carcinoma tuberosum), 결절암종(tuberous carcinoma), 사마귀모양 암종, 및 융모막 암종을 포함한다.
암 출현을 위한 특정 기준은 종양의 크기, 조직학적 특성, 종양 마커, 및 당업자에게 공지된 기타 기준에 기초하여 특정 암의 유형에 의존한다. 일반적으로 암 단계는 다음과 같다:
0기: 상피내 암종
I기, II기, III기: 높은 기수는 더 광범위한 질환을 나타낸다:
더 큰 종양 크기 및/또는 기관 너머의 암의 확산은 림프절 근처 및/또는 1차 종양의 위치에 근접한 조직 또는 기관으로 발전한다.
IV기: 암이 먼 조직 또는 기관으로 확산한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 “치료하다” “치료하는 것” 또는 “치료”는, 바람직하게는, 질환 또는 상태의 하나 이상의 징후 또는 증상의 경감 또는 완화 (예, 회귀, 부분 또는 전체), 질환의 정도를 줄이는 것, 질환의 안정성(즉, 안정 질환을 악화시키지 않고나 달성하는 것) 상태, 질환 상태의 완화 또는 일시적 완화, 진행 속도 또는 시간을 줄이는 것, 및 진정(부분 또는 전체)에 한정되지 않지만, 이들을 포함하는 유리하거나 원하는 임상 결과를 얻는 행위를 지칭한다. 또한, 암의 "치료"는 치료가 없을 때 예측된 생존에 비하여 연장된 생존을 의미할 수 있다. 치료는 치유할 필요는 없다. 소정 구체예에서, 치료는, 자격있는 개인, 예컨대, 치료 의사가, 예컨대, 승인된 통증 및 삶의 질(quality of life, QOL) 평가 기구를 이용하여 판정한, 통증 감소 또는 QOL 향상 중 하나 이상을 포함한다. 소정 구체예에서, 치료는, 자격있는 개인, 예컨대, 치료 의사가, 예컨대, 승인된 통증 및 삶의 질(quality of life, QOL) 평가 기구를 이용하여 판정한, 통증 감소 또는 QOL 향상 중 하나 이상을 포함하지 않는다.
RECIST 기준은, 임상 실험에 이용하기 위하여, 고형 종양 측정에 대한 표준 접근법을 제공하고 종양 크기 변화를 객관적으로 평가하기 위한 정의를 제공하는데 이용되는 임상적으로 승인된 평가 기준이다. 또한, 상기 기준은 고형 종양 치료를 받는 개인의 반응을 모니터하는데 이용될 수 있다. RECIST 1.1 기준은 Eisenhauer et al., New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur . J. Cancer. 45:228-247, 2009에 상세히 검토되어 있으며, 이의 내용은 참고로서 본원에 포함된다. 표적 병변에 대한 반응 기준은 다음을 포함한다:
완전 반응(Complete Response, CR): 모든 표적 병변이 사라짐. 모든 병적 림프절(표적이거나 비-표적이거나)은 <10 mm의 단축 감소가 있어야 한다.
부분 반응(Partial Response, PR): 기초선 합 직경을 기준으로 하였을 때, 표적 병변의 직경의 합의 적어도 30% 감소
진행성 질환(Progressive Diseases, PD): 연구에서 최소 합을 기준으로 하였을 때, 표적 병변 직경 합의 적어도 20% 감소 (이는 연구에서 최소값이면 기초선 합을 포함한다). 20%의 상대적 증가와 더불어, 합도 적어도 5 mm의 절대적 증가를 입증해야 한다. (참고: 하나 이상의 새로운 병변의 출현도 진행성으로 고려한다).
안정 질환(Stable Disease, SD): 연구 중 최소 합 직경을 기준으로 하였을 때, RR을 위한 충분한 수축이나 PD를 위한 충분한 증가가 없음.
또한, RECIST 1.1 기준은 측정할 수 있는 병변으로 정의되는 비-표적 병변을 고려하나, 측정할 필요는 없으며, 원하는 시점에서 질적으로 평가해야 할 뿐이다. 비-표적 병변에 대한 반응 기준은 다음을 포함한다:
완전 반응(Complete Response, CR): 모든 비-표적 병변의 소멸 및 종양 마커 수준의 정규화 모든 림프절은 크기가 비-병원적이어야 한다(< 10 mm 단축).
비-CR/ 비-PD: 하나 이상의 비-표적 병변(들)의 지속 및/또는 정상 한도 이상의 종양 마커 수준의 유지
진행성 질환(Progressive Disease, PD): 기존의 비-표적 병변의 명백한 진행(원래 강조함) 하나 이상의 새로운 병변의 출현도 진행성으로 고려한다. 비-표적 질환을 기초로 "명백한 진행"을 이루기 위하여, 비-표적 질환이 전체적인 수준에서 실질적인 악화가 있어서, 대상 질환에서 SD 또는 PR이 있더라도, 전체 종양 부하가 치료를 중단할 만큼 충분히 증가하여야 한다. 하나 이상의 비-표적 병변의 크기의 적당한 "증가"는 명백한 진행 상태에 있기에는 충분하지 않다. 그러므로, 표적 질환에서의 SD 또는 PR에도 불구하고 비-표적 질환의 변화만을 기초로 하여 전체 진행으로 명명하는 것은 극히 드물 것이다.
급성 백혈병의 치료에 대한 반응의 임상적 허용 기준은 다음과 같다:
완전 진정(Complete Remission, CR): 환자는 백혈병과 관계된 모든 증상이 없어야 하고, 절대 호중구수가 > 1.0 x 109/L, 혈소판 수가 > 100 x 109/L, 그리고 정상적인 골수가 < 5% 이다.
불안전한 혈액 카운트 복구(Cri)를 갖는 완전 진정: CE이나, 잔여 혈소판 감소증 (혈소판 수 < 100 x 109/L) 또는 잔여 호중구 감소증 (절대 호중구 수 < 1.0 x 109/L).
부분 진정(Partial Response, PR): A 골수세포의 50% 감소 내지 골수 내 정상 세포의 5-25%; 또는 아우어 막대(Auer rods)가 존재하는 경우 < 5% 세포를 갖는 CR.
치료 실패: 치료가 CR, Cri, 또는 PR를 이루지 못한다. 재발.
CR 확인후 재발: 말초 혈액에서 백혈병 세포의 재출현 또는 기타 원인(예, 통합치료 후 골수 재생)에 기인하지 않는 골수 내 > 5% 세포 또는 새로운 형성이상 변화의 출현.
"화학요법제”는 암 치료에 이용되는 약물을 지칭한다. 화학요법제는 소분자, 호르몬 및 호르몬 유사체, 및 생물제제 (예, 항체, 펩티드 약물, 핵산 약물)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 소정 구체예에서, 화학요법은 호르몬 및 호르몬 유사체를 포함하지 않는다.
“화학요법”은, 특정한 스케줄 상에서 대상체에 하나 이상의 화학요법제를 특정한 양으로 투여하는 것을 포함하는 암 치료를 위한, 임상적으로 허용된 투여 프로토콜이다. 소정 구체예에서, 화학요법제는 임상 실험에서의 제제일 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, “병용-투여” 또는 “조합 치료"는 별도 제형 또는 단일 제형을 이용한 둘 이상의 활성제를 투여하거나, 임의의 순서대로의 연속적으로 투여하여, 두 (또는 모든) 활성제가 동시에 생물학적 활성을 발휘하는 것으로 이해한다. 하나의 활성제(예, CoQ10)는 제2 제제의 활성을 향상시킬 수 있고, 예를 들면, 암세포와 같은 표적 세포를 제 2 제제의 활성에 감작시킬 수 있다. 병용투여는, 제제들을 동시에, 동일한 빈도로, 또는 동일한 투여 경로로 투여하는 것을 요하지 않는다. 본원에 사용되는 바와 같이, "병용 투여" 또는 "조합 치료"는 하나 이상의 화학요법제와 같은 추가 항암제를 갖는 CoQ10 화합물의 투여, 또는 둘 이상의 CoQ10 화합물의 투여를 포함한다. 화학요법제를 포함하는 항암제의 예는 본원에서 제시되어 있다.
바람직한 구체예에서, 본원에서 제공된 치료 방법에서 CoQ10과 병용하여 투여되는, 화학요법제 또는 화학요법과 같은 추가 항암제는, CoQ10를 포함하지 않는, 즉 배제한다.
화학요법은 하나 이상의 암치료용 제제를 투여하고 투여하지 않는 간격을 포함하는 소정의 “주기”로 약물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 연속하여 3주 동안 매주 1번 이상 투여하고 이어서 1주 동안은 제제를 투여하지 않는 4주 주기를 제공할 수 있다. 대상체를 3주간 치료, 1주간 무치료, 3주간 치료, 1주간 무치료 등등 원하는 횟수의 주기만큼 치료하도록 주기를 반복할 수 있다. 소정 구체예에서, 치료 효능 및 실험값(예, 간 효소, 혈구 수치, 간 기능)은 매회 주기 또는 2회 주기 당 1번의 말에 평가할 수 있다.
“화학요법에 실패한 대상체”는 RECIST 1.1 기준(Eisenhauer et al., 2009 및 상기 검토 참조) 당 화학요법의 치료에 반응하지 않거나 반응을 멈춘, 즉 단독으로 또는 수술 및/또는, 가능한 경우, 화학요법과 병용하여 임상적으로 지시되는 방사선 치료와 함께 하는 화학요법 도중 또는 완료 후에, 표적 병변에서 적어도 안정 질환(즉, 안정 질환, 부분 반응, 또는 완전 반응)에 이루지 않거나; 비-표적 병변의 적어도 비-CR/비-PD (즉, 비-CR/비-PD 또는 완전 반응)에 이루지 않는 암을 가지고 있는 대상체이다. 예컨대, 종양 성장에서의 실패한 화학요법 결과는 종양 부하 및/또는 종양 전이를 증가시켰다. 일부 구체예에서, 본원에 사용되는 "실패한 화학요법"은 용량 제한 독성, 예컨대, 화학요법제 치료를 지속하거나 재개할 수 없게 하는 III 등급 또는 IV 등급 독성으로 인하여 종료되는 치료 요법, 또는 독성을 야기하는 요법을 포함한다. 일부 구체예에서, "실패한 화학요법"은, 연장된 기간 동안, 예컨대, 적어도 1달, 적어도 2달, 적어도 3달, 적어도 4달, 적어도 5달, 적어도 6달, 적어도 12달, 적어도 18달 동안, 또는 임상적으로 정의되는 치료보다 적은 기간 동안, 모든 표적 및 비-표적 병변에서 적어도 안정 질환을 이루어내지 못하는 치료 요법을 포함한다. 일부 구체예에서, 실패한 화학요법은, 화학요법제 치료 동안 적어도 하나의 표적 병변의 진행성 질환을 야기하거나, 치료요법의 종료된 후 2주일 미만, 1달 미만, 적어도 2달 미만, 적어도 3달 미만, 적어도 4달 미만, 적어도 5달 미만, 적어도 6달 미만, 적어도 12달 미만, 적어도 18달 미만, 또는 임상적으로 정의되는 치료보다 적은 기간 동안의 진행성 질환을 야기하는 치료 요법을 포함한다.
실패한 화학요법은, 암치료한 대상체가 임상적으로 정의된 치료, 예컨데, 치료 요법이 끝난 후 5년 동안의 완전 반응을 달성하고, 이어서 대상체가, 치료 요법이 끝난 후, 예컨대, 5년 이상, 6년 이상, 7년 이상, 8년 이상, 9년 이상, 10년 이상, 11년 이상, 12년 이상, 13년 이상, 14년 이상, 15년 이상 뚜렷한 암으로 진단된 치료 요법은 포함하지 않는다. 예를 들면, 소아암을 앓는 대상체는 소암암의 치유된 후 인생 후반에 암을 일으킬 수 있다. 그런 대상체에서는, 소아암을 치료한 화학요법은 성공적이라고 여겨진다.
“난치성 암”은 수술이 비효과적이어서, 화학 치료 또는 방사선 치료에 처음에는 반응이 없거나 시간이 지남에 따라 화학 치료 또는 방사선 치료에 반응하지 않게 되는 악성 종양입니다.
“치료학적으로 유효한 양”은 대상체의 질환을 치료하기에 충분한 양을 지칭한다. 치료학적으로 유효한 양은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
용어 “투여하다”, “투여하는 것", “투여”는 약학 조성물 또는 약학 제제를 대상체의 시스템 또는 대상체 내 또는 상의 특정 지역으로 전달하는 방법을 포함하다. 소정 구체예에서, 상기 제제는 경구적으로 전달된다. 소정 구체예에서, 상기 제제는 비경구적으로 전달된다. 소정 구체예에서, 상기 제제는 주사 또는 주입에 의하여 투여한다. 소정 구체예에서, 상기 제제는 경점막으로 하는 것을 포함하여, 국소적으로 전달된다. 소정 구체예에서, 상기 제제는 흡입에 의하여 전달된다. 본 발명의 소정 구체예에서, 상기 제제는 정맥내, 근육내, 피하, 골수내 주사뿐만 아니라, 경막내, 직접 심실내, 복강내, 비강내, 또는 안내 주사를 포함하는, 비경구적인 전달에 의하여 투여된다. 한 구체예에서, 본원에서 제공된 조성물을 종양에 직접 주사하여 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 제형은 정맥 주사 또는 정맥 주입에 의하여 투여될 수 있다. 소정 구체예에서, 본 발명의 제형은 지속적인 주입에 의하여 투여될 수 있다. 소정 구체예에서, 투여는 경구적인 것이 아니다. 소정 구체예에서, 투여는 전신적이다. 소정 구체예에서, 투여는 국소적이다. 일부 구체예에서, 예를 들면, 정맥내 및 종양내, 또는 정맥내 및 입주위, 정맥내 및 경구, 정맥내 및 국소적인, 정맥내 및 경피 또는 경점막과 같은, 하나 이상의 투여 경로가 조합될 수 있다. 협력하여 일하는 수 많은 사람들에 의하여 제제를 투여할 수 있다. 제제를 투여하는 것은, 예를 들면, 구강 전달, 피하 전달, 중앙선을 통한 정맥내 전달과 같은, 자가-전달에 의하여, 또는, 정맥 전달, 근육 전달, 종양 전달 등과 같이, 전문가에 의한 전달을 위하여, 대상체에 투여될 제제를 처방하는 것 및/또는 특정 제제를 섭취하기 위한 설명서를 직접 또는 다른 방식으로 제공하는 것을 포함한다.
“부작용(Adverse events)” 또는 “AEs”는 중증도에 따른 등급이 특징이다. 일부 AE(예, 메스꺼움, 낮은 혈구 수, 통증, 혈액 응고 감소)는, 특정 화학요법이 지속되거나 재개할 수 있도록 치료될 수 있다. 일부 부작용(예, 심장, 간, 신장 기능 상실; 구역질)은 치료될 수 없으며, 약물 치료의 종료를 요한다. 당업자는 AE 등급과 적절한 개입을 결정할 수 있다. Adverse Events v4.0 (CTCAE)의 일반적인 용어 기준(공개일: May 28, 2009)
1 등급 경미함; 무증상 또는 경미한 증상; 임상적 또는 진단적 관찰만 있음; 개입은 표시되지 않음
2등급 보통; 최소한, 국부적, 또는 비침습성 개입 표시; 일상의 연령-적합한 도구적 활동을 제한 (ADL).
3등급 중증 또는 의학적으로 유의하나 바로 생명을 위협하지 않음; 입원 또는 상기 입원의 연장 표시; 불능, 자기 관리 ADL을 제한.
4등급 생명-위협하는 결과; 긴급 개입 표시.
5 등급 부작용과 관련된 사망.
본 발명에 사용되는 바와 같이, 용어 “생존”은 암과 같은 질환 또는 상태를 치료받는 대상체의 지속적인 삶을 지칭한다. 생존 시간은 임산 시험에 진입, 초기 치료 요법 완료 또는 실패의 시간, 진단 시간과 같은 임의의 싯점으로부터 정의된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "옵소닌화(opsonization)"는, 본원에 기재된 친유성 생물활성제가 포식세포에 의한 소화 및 파괴를 위해 표시되는 공정을 말한다 옵소닌화는 옵소닌의 생물활성제에 대한 결합을 포함한다. 옵소닌이 막에 결합한 후에, 포식세포는 활성제에 부착된다. 옵소닌은 포식 과정의 공정을 위한 결합 개선제(binding enhancer)로서 작용하는 특정 분자이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 “옵소닌화 감소제"는 포식작용을 위한 결합 개선제로서 작용하는 옵소닌의 능력을 감소시키기 위해 활성제와 함께 작동하는 임의의 제제를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "분산물"은 임의의 성질(예, 고체, 액체 또는 기체)의 콜로이드성 크기의 입자들이 상이한 조성 또는 상태의 연속 상에서 분산된 시스템을 지칭한다. 정맥내 약물 전달에서, 상기 연속 상은 실질적으로 물이며, 분산된 입자는 고체(현탁물) 또는 비혼화성 액체일 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 치료되는 "대상체"는 사람 또는 비-사람 동물, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 사람을 의미할 수 있다. 소정 구체예에서, 대상체는 본 발명의 방법을 이용한 치료의 개시 전에 검출가능한 종양을 가진다. 소정 구체예에서, 대상체는 본 발명의 방법을 이용한 치료시에 검출가능한 종양을 가진다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 “안전하고 치료학적으로 유효한 양”은 본 공지의 방식으로 이용될 때 합리적인 이점/위험 비에 상응하는, 부당한 부작용 효과(예컨대, 독성, 자극, 또는 알러지 반응) 없이 원하는 치료 반응을 나타내는데 충분한 성분양을 지칭한다.
“치료학적으로 유효한 양”은, 질환 치료를 위해 환자에 투여될 때, 그러한 질환 치료에 효과를 내는데 충분한 화합물 양을 의미한다. 질환을 예방하기 위하여 투여될 때, 상기 양은 질환 발생을 예방하거나 지연시키는데 충분한 것이다. "치료학적으로 유효한 양"은 화합물, 질환 및 그 중증도, 및 치료될 환자의 연령, 체중, 등에 따라 다르다. 치료학적으로 유효한 양은 치유될 필요는 없다. 치료학적으로 유효한 양은 질환 또는 상태가 발생하는 것을 방지할 필요는 없다. 대신에, 치료학적으로 유효한 양은 질환 또는 상태의 발생, 중증도, 또는 진행을 적어도 지연하거나 감소시킬 양이다. 질환 진행은, 예를 들면, 종양 부하, 진행 시간, 생존율, 또는 당업계에 이용된 임상 측정법 중 하나 이상에 의하여 모니터할 수 있다.
용어 "치료학적 효과"는 약리학적으로 활성인 물질에 의해 유발된 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 사람에서의 국소 또는 전신 효과를 지칭한다. 따라서, 상기 용어는 동물 또는 사람에게서 질환의 진단, 치유, 경감, 치료, 또는 예방, 또는 원하는 육체적 또는 정신적 발달 및 상태의 향상에 사용하도록 의도된 특정 물질을 의미한다. 구절 "치료학적-유효량"은 어떠한 치료에도 적용가능한 합리적인 이점/위험 비로 일부 원하는 국소 또는 전신 효과를 내는 그러한 물질의 양을 의미한다. 소정 구체예에서, 화합물의 치료학적-유효량은 이의 치료학적 지표, 가용성, 등에 의존할 것이다.
"예방하는 것" 또는 "예방"은 질환 또는 장애에 걸릴 위험의 감소(즉, 질환에 노출되거나 예비노출될 수 있지만 질환의 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 환자에게서 질환의 임상적 징후들이나 증상들 중 적어도 하나를 야기함)를 지칭한다. 예방은 대상체에 질환 또는 상태가 발생하지 않거나 재발하지 않는 것을 요하지 않는다.
용어 "장애" 및 "질환"은 포괄적으로 사용되며, 신체의 임의의 부분, 기관, 또는 시스템 (또는 이의 조합)의 정상적인 구조 또는 기능으로부터의 일탈(deviation)을 지칭한다. 구체적인 질환은 생물학적, 화학적, 및 물리적 변화를 포함하는, 특징적인 증상 및 징후에 의해 나타나며, 인구학적, 환경적, 고용, 유전적, 및 의학적 병력 인자들을 포함하나, 이들에 한정되지 않는, 다양한 기타 인자들과 흔히 관련되어 있다. 소정의 특징적인 징후, 증상, 및 관련 인자들은 중요한 진단 정보를 내기 위한 다양한 방법을 통해 정량화할 수 있다.
모든 경우에, 일련의 인용 수치 값이 있는 본원에서, 인용 수치 값은 수치 범위의 상한값 또는 하한값일 수 있음을 이해되어야 한다. 또한, 본 발명은 그러한 모든 숫자 범위, 즉 상한치와 하한치의 조합을 갖는 범위를 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 여기서 상한치 및 하한치 각각에 대한 수치는 본원에 인용된 임의의 수치 값일 수 있다. 본원에 제시된 범위는 범위 내의 모든 수치를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 1-10은 값 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10과 적절한 분수를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 소정 값 "까지"로 표현되는 범위, 예컨대, 5까지는 범위의 상한 값을 포함하는 모든 값, 예를 들면, 0, 1, 2, 3, 4, 및 5와 적절한 분수를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 1주까지 또는 이내는 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 유사하게, "적어도"에 의하여 한정되는 범위는 제시된 낮은 값과 그 보다 더 높은 숫자를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
달리 언급되어 있지 않으면, 모든 제형 퍼센트는 w/w이다.
본원에 사용되는 바와 같이, “약”은 평균의 3 표준 편차 내 또는 특정 업계에서의 표준 허용 범위 내를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 소정 구체예에서, "약"은 0.5 이하의 분산으로 이해된다.
본원에 사용된 부정관사 "a" 및 "an"은 본원에서 문법적으로 하나 이상(즉, 적어도 하나)의 대상 물체를 언급하기 위해 사용된다. 예를 들면, 요소("an element")는 하나 이상의 이상의 요소를 의미한다.
용어 "포함하는"은 본원에서 문장 "포함하지만 이에 한정되지 않는"을 의미하며, 이와 상호교환적으로 사용된다.
용어 "또는"은 본원에서 달리 문맥적으로 명백하게 특정되지 않는 한, 용어 "및/또는"을 의미하고, 이와 상호교환적으로 사용된다.
용어 "와 같은"은 본원에서 문장 "와 같지만 이에 한정되지 않는"을 의미하며, 이와 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용되는 용어 “표준 용량”은 장애 치료를 위하여 상용되는 치료제의 용량을 지칭한다. 예를 들면, 치료제의 제조사가 삽입한 제품에 기재된 치료제의 추천 용량이 표준 용량으로 고려될 것이다. 화학요법제의 표준 용량의 예가 표 3에 제시되어 있다.
예를 들면, 표 3에 보인 바와 같이, 난소암 치료에 정맥내로 사용되는 겜시타빈의 표준 용량은 각 21-일 주기의 1일째 및 8일째에 30분 이상 1000 mg/m2이고; 각 21-일 주기의 1일째 및 8일째에 30분 이상 1250 mg/m2이며; 비-소세포 폐암 치료에 정맥내로 사용되는 젬타시비의 표준 용량은 각 28-일 주기의 1일째, 8일째, 및 15일째 30분 이상 1000 mg/m2이고; 각 28-일 주기의 1일째, 8일째, 및 15일째 30분 이상 1250 mg/m2이며; 췌장암 치료에 정맥내로 사용되는 젬타시비의 표준 용량은 처음 7주 동안 매주 한번씩, 이후 각 28-일 주기에서 1주일은 중단하고 3 주동안 매주 한번씩 30분 이상 1000 mg/m2이다.
II. 코엔자임 Q10 화합물
본 발명에 제시된 모든 방법은, 코엔자임 Q10 대신에, 기타 코엔자임 CoQ10 화합물 또는 이의 조합의 투여를 포함하는 것으로 이해할 것이다. 코엔자임 Q10 화합물은 CoQ10 화합물 부류를 포함하는 것으로 한다. 본 원에서 기재된 방법에 효과적인 코엔자임 CoQ10 화합물은, CoQ10, CoQ10 대사물질, CoQ10 생합성 전구체, CoQ10 유사체, CoQ10 유도체, 및 CoQ10 관련 화합물을 포함한다. CoQ10 유사체는 이소프레닐 반복을 갖지 않거나 적어도 하나를 갖는 유사체를 포함한다. CoQ10은 하기 구조를 가진다:
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상기 식 중, x는 10이다. 본 발명에서, CoQ10 화합물은 x가 이소프레닐 단위 4∼10 중 임의의 수, 또는 이소프레닐 단위 6∼10 중 임의의 수, 또는 이소프레닐 유닛 8∼10 중 임의의 수, 또는 이소프레닐 유닛 9∼10 중 임의의 수인 CoQ10의 유도체를 포함할 수 있다. CoQ10은 유비퀴논으로 또한 알려진 완전히 산화된 형태, 세미퀴논 또는 유비세미퀴논으로 또한 알려진 부분 산화된 형태, 또는 유비퀴놀으로 또한 알려진 완전 환원된 형태; 또는 이들의 임의의 혼합물 또는 조합을 포함한다. 소정 구체예에서, 암 치료용 CoQ10 화합물은 유비퀴논이다.
본 발명의 소정 구체예에서, 치료 제제는 코엔자임 Q10 (CoQ10)이다. 본원에서 CoQ10으로도 언급되는 코엔자임 Q10은 유비퀴논 또는 유비데카레논으로도 알려져 있다. CoQ10은 당업계에 인정되어 있고, 추가로 국제 공개 번호 WO 2005/069916 (출원번호 PCT/US2005/001581), WO 2008/116135 (출원번호 PCT/US08/57786), WO2010/132507 (출원번호 PCT/US2010/034453), WO 2011/112900 (출원번호 PCT/US2011/028042), 및 WO2012/174559 (출원번호 PCT/US2012/043001)에 기술되어 있으며, 이들 각각의 전체 내용은 분명히 본 원에 참조로서 병합되어 있다. CoQ10은 진핵 세포의 미토콘드리아 전자전달계에 존재하는 일련의 폴리프레닐 2,3-디메톡시-5-메틸벤조퀴논(유비퀴논) 중 하나이다. 인간 세포는 배타적으로 CoQ10을 생산하며, 이는 간 및 심장과 같은 높은 에너지를 요구하는 기관에서 최고 수준으로 세포 및 모든 인간 세포의 미토콘드리아 막에서 확인된다. CoQ10의 바디풀(body pool)은 약 2 그램인 것으로 추정되고, 이의 50% 이상이 내생적(endogenous)이다. 대략 0.5 그램의 CoQ10이 매일 식생활 또는 생합성으로부터 필요하다. CoQ10은 세계 공급 시장에서 톤 단위 양으로 생산되고, 가네카(Kaneka)의 파데시나(Pasadena), 텍사스(Texas) 및 일본의 다카사고시(Takasagoshi) 공장에서 얻을 수 있다.
코엔자임 Q10 관련 화합물은, 벤조퀴논, 이소프레노이드, 파르네솔, 파르네실 아세테이트, 파르네실 피로포스페이트, 1-페닐알라닌, d-페닐알라닌, dl-페닐알라닌, 1-티로신, d-티로신, dl-티로신, 4-히드록시-페닐피루베이트, 4-히드록시-페닐락테이트, 4-히드록시-신나메이트, 티로신 또는 페닐알라닌의 디펩티드 및 트리펩티드, 3,4-디히드록시만델레이트, 3-메톡시-4-히드록시페닐글리콜, 3-메톡시-4-히드록시만델레이트, 바닐산, 페닐아세테이트, 피리독신, S-아데노실 메티오닌, 판테놀, 메발론산, 이소펜틸 피로포스페이트, 페닐부티레이트, 4-히드록시-벤조에이트, 데카프레닐 피로포스페이트, 베타-히드록시부티레이트, 3-히드록시-3-메틸-글루타레이트, 아세틸카르니틴, 아세토아세틸카르니틴, 아세틸글리신, 아세토아세틸글리신, 카르니틴, 아세트산, 피루브산, 3-히드록시-3-메틸글루타릴카르니틴, 세린, 알라닌, 시스테인, 글리신, 트레오닌, 히드록시프롤린, 리신, 이소류신 및 류신의 모든 이성질체 형태, 카르니틴 및 글리신의 짝수 탄소수의 C4∼C8 지방산(부티르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산) 염, 예컨대, 팔미토일카르니틴 및 팔미토일글리신, 및 4-히드록시-벤조에이트 폴리프레닐트랜스퍼라제, 이러한 화합물의 임의의 염뿐만 아니라, 이들의 임의의 조합 등을 포함한다. 소정 구체예에서, 이러한 제제는 본원에서 제시되는 방법에 따라 암 치료에 사용될 수 있다.
CoQ10의 대사물질 및 생합성 전구체는 비한정적으로 티로신 및 아세틸-CoA의 유비퀴놀로의 화학적/생물학적 전환 사이에 형성되는 이러한 화합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 코엔자임 생합성 경로의 중간생성물은 티로신, 아세틸-CoA, 3-헥사프레닐-4-히드록시벤조에이트, 3-헥사프레닐-4,5-디히드록시벤조에이트, 3-헥사프레닐-4-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 2-헥사프레닐-6-메톡시-1,4-벤조퀴논, 2-헥사프레닐-3-메틸-6-메톡시-1,4-벤조퀴논, 2-헥사프레닐-3-메틸-5-히드록시-6-메톡시-1,4-벤조퀴논, 3-옥타프레닐-4-히드록시벤조에이트, 2-옥타프레닐페놀, 2-옥타프레닐-6-메톡시페놀, 2-옥타프레닐-3-메틸-6-메톡시-1,4-벤조퀴논, 2-옥타프레닐-3-메틸-5-히드록시-6-메톡시-1,4-벤조퀴논, 2-데카프레닐-3-메틸-5-히드록시-6-메톡시-1,4-벤조퀴논, 2-데카프레닐-3-메틸-6-메톡시-1,4-벤조퀴논, 2-데카프레닐-6-메톡시-1,4-벤조퀴논, 2-데카프레닐-6-메톡시페놀, 3-데카프레닐-4-히드록시-5-메톡시벤조에이트, 3-데카프레닐-4,5-디히드록시벤조에이트, 3-데카프레닐-4-히드록시벤조에이트, 4-히드록시 페닐피루베이트, 4-히드록시페닐락테이트, 4-히드록시-벤조에이트, 4-히드록시신나메이트, 및 헥사프레니디포스페이트를 포함한다. 소정 구체예에서, 이러한 제제는 본 원에서 제시되는 방법에 따라 암 치료에 사용될 수 있다.
III. 조성물
본 개시는 암의 치료 및 예방을 위하여, CoQ10 화합물, 예컨대 코엔자임 Q10을 함유한 조성물을 제공한다. 본 개시의 조성물은 그 자체로, 또는 적합한 담체 또는 부형제(들)과 함께 혼합되는 약학 조성물로 환자에 투여될 수 있다. 종양 질환을 나타내는 환자를 치료함에 있어서, 치료학적으로 유효한 양의 CoQ10 화합물이 투여된다.
본 발명의 조성물의 적합한 투여 경로는, 일부 언급하자면, 정맥내, 근육내, 피하, 골수내 주사 뿐만 아니라, 척수강내, 직접 뇌실내, 복막내, 비강내, 또는 안구내 주사를 포함하는, 비경구 전달을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 본원에서 제공되는 조성물은 종양에 직접 주사하여 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 제형은 정맥내 주사 또는 정맥내 주입으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 제형은 연속 주입으로 투여된다. 한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 정맥내 주사로 투여된다. 한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 정맥내 주입으로 투여된다. 상기 투여 경로가, 예를 들어 정맥내 주입인 경우, IV 주입은 활성 제제, 예컨대, CoQ10를 대략 40 mg/mL 농도로 포함하는 구체예가 제공된다. 상기 조성물이 IV 주입으로 투여되는 경우, 이는 약학적으로 허용가능한 수용액, 예컨대 포스페이트 완충 식염수 또는 일반 식염수에 희석될 수 있다 . 일부 구체예에서, 하나 이상의 투여 경로가, 예를 들어 정맥내와 종양내, 또는 정맥내와 입주위, 또는 정맥내와 경구, 또는 정맥내와 국부, 경피 또는 경점막이 조합될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 임의의 적합한 제형으로 대상체에 투여될 수 있다. 이는, 예를 들어, 액상, 반고상, 및 고상 제형, 예컨대 액상 용액(예, 주사가능하고 주입가능한 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 알약, 분말, 크림, 로션, 리니멘트(liniments), 연고 또는 페이스트, 눈, 귀 또는 코에 투여하기 위한 액적, 리포솜. 및 좌약을 포함한다. 바람직한 형태는 의도하는 형태의 투여 및 치료 용도에 따라 다르다.
소정 구체예에서, CoQ10 화합물, 예컨대 CoQ10은, 이식, 경피 패치, 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제형과 같은, 빠른 방출에 대항하여 보호하게 되는 담체와 함께 제조될 수 있다. 생분해가능한, 생체적합한 폴리머, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안히드리드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형을 제조하기 위한 많은 방법이 특허화되거나 당업자에게 일반적으로 공지되어 있다. 예컨대, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978을 참조.
예를 들어, CoQ10 화합물, 예컨대 CoQ10은 비경구 전달, 예건대, 피하, 정맥내, 근육내 또는 종양내 주사용으로 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 단일 볼루스(bolus), 다중 주사로, 또는 연속 주입(예를 들면, 정맥내 또는 복막 투석)에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여용으로, 상기 조성물은 살균된 무-피로겐 형태(sterilized pyrogen-free form)로 제형화될 수 있다.
본 발명의 실시를 위하여, 본원에 개시된 화합물을 제형화하기 위한 약학적으로 허용가능한 담체를 전신 투여에 적합한 투여량으로 사용하는 것은 본 발명의 개시 범위 내에 있다. 담체 및 적합한 제조 실행을 적절히 선택하여, 본 개시의 조성물, 특히 용액으로 제형화된 조성물은 비경구로, 예컨대 정맥내 주사로 투여될 수 있다.
이러한 화합물의 독성 및 치료 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약학 절차에 의해, 예컨대, LD50(개체수의 50%에 치명적인 투여량) 및 ED50 (개체수의 50% 에 치료적으로 유효한 투여량)을 결정하여 판단할 수 있다. 독성 효과 및 치료적 효과 사이의 투여량 비율은 치료학적 지수이고, 이는 LD50/ED50 비율로 나타낼 수 있다. 보다 큰 치료적 지수를 나타내는 화합물이 바람직할 수 있다. 이러한 세포 배양물 분석 및 동물 연구로부터 얻어지는 데이터는 인간에 사용하기 위한 범위의 투여량을 제형화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 독성이 거의 없거나 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있을 수 있다. 상기 투여량은 이러한 범위 내에서 적용되는 제형 및 이용되는 투여 경로에 따라 다른다.
본 발명에 사용하는 데 적합한 약학 조성물은 의도하는 목적을 달성하기 위한 유효량으로 활성 성분을 함유하는 조성물을 포함한다. 상기 유효량은 당업자의 능력 내에서, 특히 본원에서 제공되는 상세한 개시를 참작하여 잘 결정한다. 상기 활성 성분 이외에, 이러한 약학 조성물은 상기 활성 화합물의 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 적합한 담체를 함유할 수 있다. 정맥내 투여용으로 제형화된 제제는 콜로이드 분산 용액의 형태일 수 있다.
비경구 투여용 약학 조성물은 수용성 형태의 상기 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 상기 활성 화합물의 현탁액을 적절한 유성 주사 현탁액으로 제조할 수 있다. 적합한 친지방성 용매 또는 비이클은 참기름과 같은 지방성 오일, 에틸 올레에이트 또는 트리그릴세리드와 같은 지방산 에스테르, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 선택적으로, 상기 현탁액은 적합한 살균제 또는 상기 화합물의 용해도를 증가시켜 고농축 용액을 제조하게 할 수 있는 제제를 또한 함유할 수 있다.
IV. 제형
활성 제제, 예컨대, CoQ10 화합물, 예컨대, CoQ10은 원하는 투여 경로를 위한 임의의 약학적으로 허용가능한 담체로 전달될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, CoQ10 화합물을 포함하는 제형은, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 임의의 투여 경로를 위하여 제형화된다. 바람직한 구체예에서, 상기 제형은 주사, 주입, 또는 국부 투여에 의한 투여를 위한 것이다. 소정 구체예에서, CoQ10 화합물은 경구 투여되지 않는다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 바람직한 치료 제형은, 예컨대, 정맥내 투여를 위한 마이크로입자 형태의 상기 활성 제제(예, CoQ10 화합물, 예를 들면, CoQ10)를 포함한다. 이러한 정맥내 제형은, 예를 들어 WO2011/112900(출원번호 PCT/US2011/028042)에 제시되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에서 명백히 참조로서 병합되며, WO2011/112900(출원번호 PCT/US2011/028042)에 기재된 예시적 정맥내 제형이 하기 기재된 실시예에서 사용된다. 고압 균질화를 통해, 활성 제제(예를 들면, CoQ10 화합물, 예컨대 CoQ10) 입자는 200 nm 살균 필터를 통과할 정도로 충분히 작은 입자를 만들도록 축소한다. 200 nm 살균 필터를 통과할 정도로 충분히 작은 입자는 정맥내 주사될 수 있다. 이러한 입자는 혈구보다 훨씬 작으며, 따라서 모세관에 색전을 일으키지 않는다. 적혈구는 예를 들어 6 마이크론 x 2 마이크론의 디스크이다. 입자들은 안정화제에 분산되고, 이에 의해 인케이싱되거나 둘러싸여진다. 임의의 이론에 구속되는 것을 바라지 않으면, 상기 안정화제가 소수성 치료제에 부착되어 소수성의 치료제의 분산 입자가 안정화제로 둘려싸여 현탁액 또는 에멀션을 형성하는 것으로 생각된다. 상기 현탁액 또는 에멀션 중 분산 입자는 고상 미립자 형태(현탁액) 또는 혼합불가한 액체 형태(에멀션) 로 소수성 치료제, 예를 들어 CoQ10 화합물, 예컨대, CoQ10으로 구성된, 안정화제 표면 및 코어를 포함한다. 상기 분산된 입자는 리포솜의 친지방성 영역 내에 구축될 수 있다.
분산된 콜로이드 시스템은 제형화 시 조용매 사용 없이 높은 약물 장입을 허용한다. 또한, 내생적인 저밀도 지단백질 담체에 대한 의존 없이 비교적 재생가능한 높은 플라즈마 수준을 달성한다. 더 중요하게는, 상기 제형은 소수성 치료제의 콜로이드 입자가 수동적으로 축적되기 때문에 고형 종양에서 높은 약물 수준을 유지하게 할 수 있다.
바람직한 정맥내 제형은 연속 상의 물 및 분산 고체(현택액) 또는 분산된 혼합불가 용액 (에멀션)을 본질적으로 포함한다. 상기 입자가 주로 활성 제제(약물) 그 자체로 구성되어 있는 분산된 콜로이드 시스템은, 그 시스템이 충분히 안정적으로 제조될 수 있다면, 연속 가용화 시스템보다 단위 부피당 약물을 더욱 많이 빈번하게 전달할 수 있다.
제형화 매질로서, 상기 수용액은 행크 용액(Hank’s solution), 링거 용액(Ringer’s solution), 포스페이트 완충 식염수(PBS), 생리 식염수 완충액 또는 다른 적합한 염 또는 조합을 포함하여 비경구 전달 제형화에 적절한 pH 및 오스몰 농도를 달성할 수 있다. 수용액을 사용하여 투여용 제형을 소정의 농도로 희석시킬 수 있다. 예를 들어, 수용액을 사용하여 정맥내 투여용 제형을 약 4% w/w 의 농도로부터 보다 낮은 농도로 희석시킴으로써 보다 낮은 투여량의 CoQ10 투여를 용이하게 할 수 있다. 상기 수용액은 용액 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다.
상기 활성 제제(예를 들어, CoQ10 화합물, 예컨대, CoQ10)는, 소수성 치료제의 나노 분산액 입자가 분산 안정화제에 의해 커버되거나, 둘러싸여 있거나, 감싸져 있어 상기 활성 제제(예를 들어, CoQ10 화합물, 예컨대, CoQ10) 입자의 나노 분산액을 형성하도록, 수용액에 분산된다. 상기 나노분산 활성 제제(예를 들어, CoQ10 화합물, 예컨대, CoQ10) 입자는 안정화제로 둘러싸인 소수성 치료제로 형성된 코어를 가진다. 유사하게는, 특정 양태에서 상기 안정화제는 친수성 및 친유성 부위 둘 모두를 갖는 인지질이다. 상기 인지질은 균질화 시에 리포솜 또는 기타 나노입자를 형성한다. 일부 양태에서, 이러한 리포솜은 이중층 단일 라멜라 리포솜이인 반면에, 다른 구체예에서, 이러한 리포솜은 이중층 다중 라멜라 리포솜이다. 상기 분산된 활성 제제(예를 들어, CoQ10 화합물, 예컨대, CoQ10) 입자는 상기 인지질로부터 형성된 이중층 구조의 리포솜의 친유성 부위에 분산된다. 일부 다른 양태에서, 상기 활성 제제예를 들어, CoQ10 화합물, 예컨대, CoQ10)의 나노 분산액의 코어와 같이, 상기 리포솜의 코어는 소수성 치료제로 형성되고, 외부층은 상기 이중층 구조의 인지질로 형성된다. 소정 구체예에서, 상기 콜로이드 분산액은 동결건조공정으로 처리되며, 이로써 상기 나노입자 분산액은 건조 분말로 전환된다.
일부 구체예에서, 사용되는 주사 또는 주입용 제제는 WO2011/112900에서 제조되는 바와 같은 나노현탁액에 CoQ10을 함유하는 4% 살균 수성 콜로이드 분산액이다. 소정 구체예에서, 상기 제제는 수용액; 분산되어 입자의 콜로이드 나노분산액을 형성하는 소수성 활성 제제, 예를 들어 CoQ10, CoQ10 전구체 또는 대사 산물 또는 CoQ10 관련 화합물; 및 분산 안정화제 및 옵소닌화 감소제 중 적어도 하나를 포함하고, 여기서 상기 활성 제제의 콜로이드 나노분산액은 평균 입경이 200 nm 미만인 나노분산 입자로 분산된다.
소정 구체예에서, 상기 분산 안정화제는 페길화된 피마자유, Cremphor® EL, Cremophor® RH 40, 페길화된 비타민 E, 비타민 E TPGS 및 디미리스토일포스파티딜 콜린(DMPC)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
소정 구체예에서, 상기 옵소닌화 감소제는 폴록사머 또는 폴록사민이다.
소정 구체예에서, 상기 콜로이드 나노분산액은 현탁액 또는 에멀션이다. 선택적으로, 콜로이드 나노분산액은 결정질 형태 또는 초저온 용융 형태로 존재한다.
소정 구체예에서, 주사용 또는 주입용 제형은 동결건조보호제(lyoprotectant), 예컨대 자양당, 예를 들어 락토스, 만노스, 말토스, 갈락토스, 프룩토스, 소르보스, 라피노스, 뉴라민산, 글루코사민, 갈락토사민, N-메틸글루코사민, 만니톨, 소르비톨, 아르기닌, 글리신 및 수크로스 또는 이들의 임의의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
소정 구체예에서, 주사용 또는 주입용 제형은 수용액; 분산되어 입자의 콜로이드 나노분산액을 형성하는 소수성 활성 제제; 및 분산 안정화제 및 옵소닌화 감소제 중 적어도 하나를 포함한다. 상기 활성 제제의 콜로이드 나노분산액은 크기가 200 nm 미만인 나노분산 입자로 분산된다. 일부 구체예에서, 상기 분산 안정화제는 천연 또는 반합성 인지질로부터 선택된다. 예를 들어, 적합한 안정화제는 폴리에톡실화(a/k/a 페길화됨) 피마자유(Cremophor® EL), 폴리에톡실화 수소화된 피마자유(Cremophor® RH 40), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(페길화된 비타민 E, 비타민 E TPGS), 소르비탄 지방산 에스테르(Spans®), 빌산 및 빌산 염 또는 디미리스토일포스 파티딜 콜린(DMPC)을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 안정화제는 DMPC이다.
정맥내, 복막내, 동소적(orthotopical), 두개내, 근육내, 피하, 골수내 주사 뿐만 아니라, 척수강내, 직접 뇌실내, 비강내 또는 안구내 주사를 포함하는, 비경구 투여에 적합하다. 소정 구체예에서, 입자의 나노현탁액을 안정화시키도록 설계된 상기 제형은 CoQ10, 디미리스토일-포파티딜콜린, 및 폴록사머 188을 각각 4:3:1.5의 비율로 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 제형은 주사용으로 2염기성 인산나트륨, 1염기성 인산칼륨, 염화칼륨, 염화나트륨 및 물을 함유하는 포스페이트 완충 식염수 용액을 포함한다. 소정 구체예에서, 나노현탁액 중 CoQ10을 함유하는 상기 4% 살균 수성 콜로이드 분산액은 제공되는 포스페이트 완충 식염수 용액 중에, 예컨대 1:1, 1:2, 1:3, 1:4. 1:5, 1:6, 1:7, 1:8. 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14. 1:15, 1:16, 1:17, 1:18. 1:19, 1:20 또는 상기 수치들 중 임의의 2개가 결합된 적절한 비율로 희석된다.
일부 구체예에서, 상기 제형은 국부 제형이다. CoQ10 화합물의 국부 제형은, 예를 들어 WO2010/132507(PCT 출원번호 PCT/US2010/034453), WO2008116135(PCT 출원번호 PCT/US2008/116135) 및 WO2005/069916(PCT 출원PC/US2005/001581)에 제공되어 있으며, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 명백히 참조 인용된다.
국부 투여에 적합한 제형은 피부를 통한 침투에 적합한 액상 또는 반액상 제제, 예컨대 도찰제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적합한 액적을 포함한다. 본 개시에 따른 액적은 살균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고, 상기 활성 성분을 살균 및/또는 살진균 제제, 및/또는 기타 적합한 보존제의 적합한 수용액에 용해시켜 제조할 수 있으며, 일부 구체예에서 표면활성제를 포함하여 제조할 수 있다. 이어서, 결과의 용액을 여과에 의해 정화 및 살균하고, 무균 기술에 의해 용기로 이송한다. 상기 액적에 포함되는 데 적합한 살균 및 살진균 제제의 예로는 페닐수은 니트레이트 또는 아세테이트(0.002%), 벤잘코늄 클로라이드(0.01%) 및 클로르헥시딘 아세테이트(0.01%)가 있다. 유성 용액 제조에 적합한 용매는 글리세롤, 묽은 알콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
본 발명 개시에 따른 로션은 피부 또는 눈에 도포하는 데 적합한 것을 포함한다. 안과용 로션은 임의로 살균제를 함유하는 살균 용액을 포함할 수 있고, 액적 제조를 위한 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 피부 도포용 로션 또는 도찰제는 건조를 촉진하고 피부를 냉각시키는 제제, 예컨대 알코올, 및/또는 글리세롤과 같은 습윤제, 또는 피마자유 또는 낙화생유(arachis oil)와 같은 오일을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 크림, 연고 또는 페이스트는 외부 도포를 위한 상기 활성 성분의 반고상 제형이다. 이것들은 미세하게 분열된 또는 분말화된 형태의 활성 성분을 단독으로 또는 용액 중에 또는 수성 또는 비수성 유체의 현택액 중에, 유성 또는 비유성 기반으로. 적합한 기계를 이용하여. 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 기반은 탄화수소, 예컨대 경질, 연질 또는 액상 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속성 비누; 점질물(mucilage); 아몬드, 옥수수, 낙화생, 피마자 또는 올리브 오일과 같은 천연 유래 오일; 양모지 또는 이의 유도체, 또는 스테아르산 또는 올레산과 같은 지방산을 프로필렌 글리콜 또는 마크로겔과 같은 알코올과 함께 포함할 수 있다. 상기 제형은 임의의 적합한 표면활성제, 예컨대 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 표면활성제, 예컨대 소르비탄 에스테르 또는 이의 폴리옥시에틸렌 유도체를 포함할 수 있다. 현탁제, 예컨대 천연 검, 셀룰로스 유도체, 또는 예컨대 규질 실리카과 같은 무기 물질, 및 라놀린과 같은 기타 성분 또한 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 국부 전달 비이클의 잔존 성분은 물 또는 수-상일 수 있으며, 구체예에서는 정화된, 예를 들어 탈이온화된, 물, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 에톡시디글리콜, 페녹시에탄올 및 가교된 아크릴산 중합체일 수 있다. 이러한 전달 비이클 조성물은 물 또는 수-상을, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 50 내지 약 95 퍼센트의 양으로 함유할 수 있다. 그러나, 존재하는 물의 특정량은 중요하지 않으며, 소정의 점도(통상 약 50 cps 내지 약 10,000 cps) 및/또는 기타 성분들의 농도를 얻기 위해서 조절가능하다. 상기 국부 전달 비이클의 점도는 약 30 cps 이상일 수 있다.
또한, 국부 제제는, 예를 들어, 결과적으로 완화제, 지방성 알콜, 유화제 또는 이들의 조합 등을 포함할 수 있는 유상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 유상은 완화제, 예를 들면, C12-15 알킬 벤조에이트(Finetex Inc.(Edison, N.J.)의 FINSOLVTM로서 상업적으로 이용가능함), 카프르산-카프릴산 트리글리세라이드(Huls의 MIGLYOLTM 812로서 상업적으로 이용가능함) 등을 포함한다. 기타 사용할 수 있는 적합한 완화제는 식물 유래 오일(옥수수유, 홍화유, 올리브유, 마카다미아 넛 오일 등); 다양한 합성 에스테르, 예컨대 카프레이트, 리놀레이트, 디리놀레이트, 이소스테아레이트, 푸마레이트, 세바케이트, 락테이트, 시트레이트, 스테아레이트, 팔미테이트 등; 합성 중간 사슬 트리글리세리드, 실리콘 오일 또는 중합체; 지방성 알콜, 예컨대 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 세테아릴 알콜, 라우릴 알콜, 이들의 조합 등; 및 유화제, 예컨대 글리세릴 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트 SE, 중성화 또는 부분 중성화 지방산, 예컨대 스테아르산, 팔미트산, 올레산 등; 지방산을 함유하는 식물성 오일 추출물, Ceteareth®-20, Ceteth®-20, PEG-150 스테아레이트, PEG-8 라우레이트, PEG-8 올레에이트, PEG-8 스테아레이트, PEG-20 스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-150 디스테아레이트, PEG-8 디스테아레이트, 이들의 조합 등; 또는 당업자의 시야 내에 있는 피부 완화용으로 사용되는 기타 비극성 미용 또는 약학적으로 허용가능한 물질, 이들의 조합 등을 포함한다.
또한, 국부 제형은 리포솜 농축물, 예컨대 인지질, 예컨대 레시틴, 리소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티드산, 리소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP-포스파티딜에탄올아민 및 이들의 조합, 적어도 하나의 친유성 생활성 제제, 및 적어도 하나의 가용화제를 포함할 수 있다. 상기 리포좀 농축물은 적어도 하나의 침투 강화제를 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 갖는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체와 조합될 수 있다. 상기 인지질은 상기 조성물 중에 그 조성물의 약 2 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재할 수 있고, 상기 생활성 제제는 그 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
경피 피부 침투 촉진제는 또한 CoQ10 전달을 용이하게 하는 데 사용될 수 있다. 예로는 설폭시드, 예컨대 에톡시디글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 이소펜틸 디올, 1,2-펜탄 디올, 프로필렌 글리콜, 2-메틸 프로판-2-올, 프로판-2-올, 에틸-2-히드록시프로파노에이트, 헥산-2,5-디올, 디(2-히드록시프로필)에테르, 펜탄-2,4-디올, 아세톤, 폴리옥시에틸렌(2)메틸 에테르, 2-히드록시프로피온산, 2-히드록시옥탄산, 프로판-1-올, 1,4 디옥산, 테트라히드로푸란, 부탄-1,4-디올, 프로필렌 글리콜 디펠라르고네이트, 폴리옥시프로필렌 15 스테아릴 에테르, 옥틸 알콜, 올레일 알콜의 폴리옥시에틸렌 에스테르, 올레일 알콜, 라우릴 알콜, 디옥틸 아디페이트, 디카프릴 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트, 디이소프로필 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 디메틸 세바케이트, 디옥틸 세바케이트, 디부틸 수베레이트, 디옥틸 아젤레이트, 디벤질 세바케이트, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 아젤레이트, 에틸 미리스테이트, 디메틸 아젤레이트, 부틸 미리스테이트, 디부틸 숙시네이트, 디데실 프탈레이트, 데실 올레에이트, 에틸 카프로에이트, 에틸 살리실레이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 라우레이트, 2-에틸-헥실 펠라르고네이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 부틸 라우레이트, 벤질 벤조에이트, 부틸 벤조에이트, 헥실 라우레이트, 에틸 카프레이트, 에틸 카프릴레이트, 부틸 스테아레이트, 벤질 살리실레이트, 2-히드록시옥탄산, 디메틸 설폭시드, 메틸 설포닐 메탄, n,n-디메틸 아세트아미드, n,n-디메틸 포름아미드, 2-피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리돈, 5-메틸-2-피롤리돈, 1,5-디메틸-2-피롤리돈, 1-에틸-2-피롤리돈, 포스핀 옥시드, 슈가 에스테르, 테트라히드로푸르푸랄 알콜, 우레아, 디에틸-m-톨루아미드, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온, 및 이들의 조합이 있다.
특히 국부 투여용의 가용화제는 폴리옥시알킬렌 덱스트란, 사카로스의 지방산 에스테르, 올리고글루코시드의 지방성 알콜 에테르, 글리세롤의 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스테르, 소르비탄의 폴리에톡실화 지방산 에스테르, 폴리(에틸렌 옥시드)의 지방산 에스테르, 폴리(에틸렌 옥시드)의 지방성 알콜 에테르, 폴리(에틸렌 옥시드)의 알킬페놀 에테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 에톡실화 오일, 및 이들의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
국부 제제는 완화제, 예컨대 C12-15 알킬 벤조에이트, 카프르산-카프릴산 트리글리세리드, 식물 유래 오일, 카프레이트, 리놀레이트, 디리놀레이트, 이소스테아레이트, 푸마레이트, 세바케이트, 락테이트, 시트레이트, 스테아레이트, 팔미테이트, 합성 중간 사슬 트리글리세리드, 실리콘 오일, 중합체 및 이들의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않으며; 상기 지방성 알콜은 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 세테아릴 알콜, 라우릴 알콜 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되며; 상기 유화제는 글리세릴 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 중성화 지방산, 부분 중성화 지방산, 폴리에틸렌 글리콜 150 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 8 라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜 올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 8 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 20 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 150 디스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 8 디스테아레이트 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
국부 제형은 물, 아민, 젖산 나트륨 및 젖산 중 1 이상을 포함하는 중성화 상을 포함할 수 있다.
상기 수상은 하나 이상의 수상을 임의로 더 포함할 수 있고, 상기 수상은 침투 촉진제와 더불어, 가교된 아크릴산 중합체, 풀루란, 만난, 스큘레로글루칸, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 구아르 검, 히드록시프로필 구아르 검, 크산탄 검, 아카시아 검, 아라비아 검, 트라카칸트, 갈락탄, 카로브(carob) 검, 카라야 검, 구주콩(locust bean) 검, 카라기닌(carrageenin), 펙틴, 아밀로펙틴, 아가르, 퀸스 씨(quince seed), 쌀 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 조류 추출물, 덱스트란, 숙시노글루칸, 카르복시메틸 전분, 메틸히드록시프로필 전분, 나트륨 알기네이트, 알긴산 프로필렌 글리콜 에스테르, 나트륨 폴리아크릴레이트, 폴리에틸아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌이민, 벤토나이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 라포나이트, 헥토나이트 및 무수 규산으로 구성된 군으로부터 선택되는 점도 조절제와 선택적으로 조합하여 포함한다.
또한, 국부 제형은 이산화티탄과 같은 안료를 포함할 수 있다.
구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 국부 제형은 C12-15 알킬 벤조에이트 또는 카프르산/카프릴산 트리글리세리드, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 글리세릴 스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트를 조성물의 약 5 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 포함하는 유상; 글리세린, 프로필렌 글리콜, 에톡시디글리콜, 페녹시에탄올, 물 및 가교된 아크릴산 중합체를 조성물의 약 60 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 포함하는 수상; 물, 트리에탄올아민, 나트륨 락테이트 및 락트산을 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 포함하는 중성화 상; 이산화티탄을 조성물의 약 0.2 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 포함하는 안료; 및 소르비탄의 폴리에톡실화 지방산 에스테르, 코엔자임 Q10, 포스파티딜콜린 레시틴, 페녹시에탄올, 프로필렌 글리콜 및 물을 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 포함하는 리포솜 농축물을 포함하며, 여기서 상기 프로필렌 글리콜 및 에톡시디글리콜은 조성물의 약 3 중량% 내지 약 15 중량%의 조합된 양으로 존재하고 상기 코엔자임 Q10은 조성물의 약 0.75 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 기타 제형은, 예를 들면 WO2008/116135(PCT 출원 번호 PCT/US08/57786) 및 WO2010/132507(PCT/US2010/034453)에 제시되어 있으며, 이들 각각의 전체 내용은 본 원에서 명백히 참조 인용된다.
한 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 국부 제형은 US 2011/0027247에 기술된 바와 같은 3% CoQ10 크림이며, 이의 전체 내용은 본 원에서 참용 인용된다. 한 구체예에서, 상기 3% CoQ10은 하기를 포함한다:
(1) C12-15 알킬 벤조에이트 또는 카프르산/카프릴산 트리글리세리드를 조성물의 약 4.0% w/w, 세틸 알콜을 조성물의 약 2.00% w/w, 스테아릴 알콜을 조성물의 약 1.5% w/w, 글리세릴 스테아레이트 및 PEG-100을 약 4.5% w/w 갖는 상 A;
(2) 글리세린을 약 2.00% w/w, 프로필렌 글리콜을 약 1.5% w/w, 에톡시디글리콜을 약 5.0% w/w, 페녹시에탄올을 약 0.475% w/w, 카르보머 분산액을 약 40% w/w, 정제수를 약 16.7% w/w 갖는 상 B;
(3) 트리에탄올아민을 약 1.3% w/w, 락트산을 약 0.5% w/w, 나트륨 락테이트 용액을 약 2.0% w/w, 물을 약 2.5% w/w 갖는 상 C;
(4) 이산화티탄을 약 1.0% w/w 갖는 상 D; 및
(5) CoQ10 21% 농축물을 약 15.0% w/w 갖는 상 E.
CoQ10 21% 농축물 조성물(상기 3% 크림 중 상 E)은 하기 기술되는 상 A 및 B를 조합하여 제조할 수 있다. 상 A는 유비데카레논 USP(CoQ10)를 21 %w/w 및 폴리소르베이트 80 NF를 25 %w/w 포함한다. 상 B는 프로필렌 글리콜 USP 10.00 %w/w, 페녹시에탄올 NF 0.50 %w/w, 레시틴 NF(PHOSPHOLIPON 85G) 8.00 %w/w 및 정제수 USP 35.50 %w/w를 포함한다. 모든 중량 퍼센트는 전체 CoQ10 21% 농축물 조성물의 중량과 관련이 있다. 상기 백분율 및 추가 세부사항은 하기 표에 기재되어 있다.
상 상표명 INCI 명칭 퍼센트
A 리타베이트 80 폴리소르베이트 80 25.000
A 유비데카레논 유비퀴논 21.000
B 정제수 물 35.500
B 프로필렌 글리콜 프로필렌 글리콜 10.000
B 페녹시에탄올 페녹시에탄올 0.500
B 포스폴리폰 85G 레시틴 8.000
총 100.000
페녹시에탄올 및 프로필렌 글리콜은 적합한 용기에 넣고, 맑아질 때까지 혼합한다. 요구되는 물의 양을 제2 용기(혼합 탱크 1)에 첨가한다. 혼합 탱크 1을 혼합시키면서 45℃ 내지 55℃로 가열시킨다. 상기 페녹시에탄올/프로필렌 글리콜 용액을 물에 첨가하고 맑아 균일해질 때까지 혼합시킨다. 혼합 탱크 1 내의 수상의 내용물이 45℃ 내지 55℃의 범위 내에 있을 때, 저(low) 내지 중간(moderate)으로 혼합하면서 포스폴리폰 G를 첨가한다. 어떠한 거품 형성을 억제하면서, 혼합 탱크 1의 내용물을 포스폴리폰 85G이 균일하게 분산될 때까지 혼합한다. 상기 폴리소르베이트 89을 적합한 용기(혼합 탱크 2)에 첨가하고, 50∼60℃ 사이로 가열한다. 이어서, 유비데카레논을 혼합 탱크 2에 첨가한다. 50∼60℃의 온도를 유지하면서 혼합 탱크 2를 모든 유비데카레논이 용해될 때까지 혼합시킨다. 모든 유비데카레논이 용해된 후, 상기 수상을 혼합 탱크 2로 천천히 이동시킨다. 모든 물질이 결합되면, 분산액이 부드럽고 균일해질 때까지 상기 내용물을 균질화시킨다. 과열되지 않도록 주의하면서, 상기 온도를 50∼60℃로 유지시킨다. 이어서, 상기 균질화를 중지하고, 혼합 탱크 2의 내용물을 저장을 위한 적합한 용기로 옮긴다.
일부 구체예에서, 본 발명에 사용하기 위한 임의의 투여 경로용 제형은 CoQ10을 약 0.001% 내지 약 20% (w/w), 더욱 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 15%, 더욱더 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 10% (w/w) 포함할 수 있다. 소정 구체예에서, 본 발명에 사용하기 위한 임의의 투여 경로용 제형은 CoQ10을 약 1% 내지 약 10% (w/w) 포함할 수 있다. 소정 구체예에서, 본 발명에 사용하기 위한 임의의 투여 경로용 제형은 CoQ10을 약 2% 내지 약 8% (w/w) 포함할 수 있다. 소정 구체예에서, 본 발명에 사용하기 위한 임의의 투여 경로용 제형은 CoQ10을 약 2% 내지 약 7% (w/w) 포함할 수 있다. 소정 구체예에서, 본 발명에 사용하기 위한 임의의 투여 경로용 제형은 CoQ10을 약 3% 내지 약 6% (w/w) 포함할 수 있다. 소정 구체예에서, 본 발명에 사용하기 위한 임의의 투여 경로용 제형은 CoQ10을 약 3% 내지 약 5% (w/w) 포함할 수 있다. 소정 구체예에서, 본 발명에 사용하기 위한 임의의 투여 경로용 제형은 CoQ10을 약 3.5% 내지 약 4.5% (w/w) 포함할 수 있다. 소정 구체예에서, 본 발명에 사용하기 위한 임의의 투여 경로용 제형은 CoQ10을 약 3.5% 내지 약 5% (w/w) 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 제형은 CoQ10을 약 4% (w/w) 포함한다. 한 구체예에서, 제형은 CoQ10을 약 8% (w/w) 포함한다. 다양한 구체예에서, 상기 제형은 CoQ10을 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20% (w/w), 또는 인용된 임의의 2개의 수치를 결합하는 임의의 범위를 포함한다. 소정 구체예에서, 상기 제형은 백분율 중량 대 중량보다는 백분율 중량 대 부피로서 제조할 수 있다. 상기 제형에 따라, CoQ10의 농도는 w/w 및 w/v 백분율 제형에서 동일하거나 거의 동일할 수 있다. CoQ10은 Kaneka Q10 (미국 텍사스주 파사데나(Pasadena))으로부터 분말 형태의 Kaneka Q10(USP 유비데카레논)로 얻을 수 있다. 본 원에서 예시되는 방법에 사용되는 CoQ10은 하기의 특징을 가진다: 잔류 용매는 USP 467 요건을 만족하고; 수분 함량은 0.0% 미만, 0.05% 미만 또는 0.2% 미만이며; 연소 잔량은 0.0%, 0.05% 미만, 또는 0.2% 미만이고; 중금속 함량은 0.002% 미만 또는 0.001% 미만이며; 순도는 98내지100% 또는 99.9% 또는 99.5%이다.
소정 구체예에서, 상기 제형 중 CoQ10의 농도는 1 mg/mL 내지 150 mg/mL이다. 한 구체예에서, 상기 제형 중 CoQ10의 농도는 5 mg/mL 내지 125 mg/mL이다. 한 구체예에서, 상기 제형 중 CoQ10의 농도는 10 mg/mL 내지 100 mg/mL이다. 한 구체예에서, 상기 제형 중 CoQ10의 농도는 20 mg/mL 내지 90 mg/mL이다. 한 구체예에서, 상기 CoQ10의 농도는 30 mg/mL 내지 80 mg/mL이다. 한 구체예에서, CoQ10의 농도는 30 mg/mL 내지 70 mg/mL이다. 한 구체예에서, CoQ10의 농도는 30 mg/mL 내지 60 mg/mL이다. 한 구체예에서, CoQ10의 농도는 30 mg/mL 내지 50 mg/mL이다. 한 구체예에서, CoQ10의 농도는 35 mg/mL 내지 45 mg/mL이다. 상한치 또는 하한치로서 상기 수치들 중 임의의 것을 갖는 추가의 범위, 예를 들어 10 mg/mL 내지 50 mg/mL, 또는 20 mg/mL 내지 60 mg/mL는 본 발명의 일부인 것으로 이해되어야 한다.
소정 구체예에서, 상기 제형 중 CoQ10의 농도는 약 10, 15, 20, 25, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 95 mg/mL이다. 한 구체예에서, 상기 제형 중 CoQ10의 농도는 약 50 mg/mL이다. 한 구체예에서, 상기 제형 중 CoQ10의 농도는 약 60 mg/mL이다. 한 구체예에서, 상기 제형 중 CoQ10의 농도는 약 30 mg/mL이다. 바람직한 구체예에서, 상기 제형 중 CoQ10의 농도는 약 40 mg/mL이다. 상한치 또는 하한치로서 상기 수치들 중 임의의 것을 갖는 범위, 예를 들어 37 mg/mL 내지 47 mg/mL, 또는 31 mg/mL 내지 49 mg/mL는 본 발명의 일부인 것으로 이해되어야 한다.
CoQ10 전구체, 대사 산물 및 관련 화합물을 함유하는 제형이 유사하게 제조될 수 있음이 이해된다.
IV. 병용 요법
본원은 CoQ10과 적어도 하나의 화학요법제를 이를 필요로 하는 대상체에 병용-투여하여 대상체 내의 종양 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 사용되는 용어 "병용-투여(co-administring)"는 화학요법제의 투여 전에, 이와 동시에 또는 실질적으로 동시에, 이후에, 또는 이와 간헐적으로 CoQ10을 투여하는 것을 지칭한다. 소정 구체예에서, CoQ10는 화학요법제 전 및 이와 동시에 투여한다. 소정 구체예에서, CoQ10는 화학요법제와 동시는 아니지만 그 전에 투여하는데, 즉, CoQ10 투여가 화학요법제 투여 또는 치료의 개시 전에 중단된다. 한 구체예에서, 정맥 (IV) CoQ10 제형은 본 발명의 방법에 따라 적어도 하나의 다른 화학요법제의 치료와 병용하여 사용할 수 있다. 한 구체예에서, 국소적 CoQ10 제형은 본 발명의 방법에 따라 적어도 하나의 다른 화학요법제의 치료와 병용하여 사용할 수 있다. 한 구체예에서, 흡입성 CoQ10 제형은 본 발명의 방법에 따라 적어도 하나의 다른 화학요법제의 치료와 병용하여 사용할 수 있다. CoQ10 및/또는 이의 약학 제형과 다른 화학요법제는 추가적으로, 더 바람직하게는 상승적으로 작용할 수 있다. 한 구체예에서, CoQ10 및/또는 이의 제형은 다른 화학요법제의 투여와 동시에 투여한다. 다른 구체예에서, CoQ10 및/또는 이의 약학 제형은 다른 화학요법제의 투여 전에 또는 이에 이어서 투여한다. 한 구체예에서, CoQ10와 추가적인 화학요법제는 상승적으로 작용한다. 일부 구체예에서, 상승적인 결과는 종양 질환을 치료한다. 다른 구체예에서, 상승적인 결과는 화학요법제와 관련된 독성을 조절한다. 한 구체예에서, CoQ10와 추가적인 화학요법제는 추가적으로 작용한다. 한 구체예에서, CoQ10는 종양 질환, 암, 또는 암 세포를 다른 화학요법제로 치료할 수 있도록 감작화한다. 한 구체예에서, 화학요법제의 치료 전에 CoQ10로 전치료하는 것은 종양 질환, 암, 또는 암 세포를 다른 화학요법제로 치료할 수 있도록 감작화한다. 한 구체예에서, 화학요법제의 치료 전에 CoQ10로 전치료하고 상기 치료를 중단하는 것은 종양 질환, 암, 또는 암 세포를 다른 화학요법제로 치료할 수 있도록 감작화한다.
일부 구체예에서, 상기 CoQ10는 정맥 CoQ10 제형, 흡입성 CoQ10 제형, 또는 국부적 CoQ10 제형의 형태를 갖는다. 정맥 CoQ10 제형은 2011년 3월 11일에 출원한 WO2011/112900에 공지되어 있다. WO2011/112900의 개시 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 병합되어 있다. 국소적 CoQ10 제형은, 2010년 5월 11일에 출원된, 미국 특허 출원 공개 번호 US2011/0027247에 공지되어 있다. US2011/0027247의 개시 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 병합되어 있다. 흡입성 CoQ10 제형은 2012년 6월 18일에 출원된 미국 특허 공개 번호 20120321698와 2008년 12월 5일에 출원된 20110142914에 공지되어 있다. 상기 CoQ10와 화학요법제는 동일한 투여 경로로 운반될 필요는 없다. 소정 구체예에서, 상기 CoQ10는 경구적으로 투여하지 않는다.
일부 구체예에서, 정맥 CoQ10 제형을 화학요법제와 병용 투여하여 종양 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 소정 구체예에서, 상기 화학요법제는 겜시타빈, 독소루비신, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 및 이리노테칸이다. 일부 구체예에서, 상기 화학요법제는 항대사산물 또는 안트라시클린이다. 화학요법제는 일반적으로, 예를 들어 하기를 포함하는 다양한 부류에 속한다: 1. 토포이소머라제 Ⅱ 억제제(세포독 항생물질), 예컨대 안트라시클린/안트라센디온, 예를 들어 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논, 예를 들어 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신, 예를 들어 에토포시드 및 테니포시드; 2. 미소관 형성에 영향을 미치는 제제(유사분열 억제제), 예컨대 식물성 알칼로이드(예컨대, 생물학적으로 활성이고 세포독성의 식물로부터 유래하는 알칼리성 질소 함유 분자의 화학종에 속하는 화합물), 예를 들어 탁산, 예컨대, 팍리탁셀 및 도세탁셀, 및 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈, 및 포도필로톡신의 유도체; 3. 알킬화제, 예컨대 질소 무스타르드(mustard), 에틸렌이민 화합물, 알킬 설포네이트 및 알킬화 작용을 갖는 다른 화합물, 예컨대 니트로소우레아, 다카르바진, 포스파미드포스파미드, 이포스파미드 및 멜팔란; 4. 대사길항물질(뉴클레오사이드 억제제), 예를 들어 폴레이트, 예를 들어 엽산, 피우로피리미딘, 퓨린 또는 피리미딘 동족체, 예컨대 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 겜시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트; 5. 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 토포테칸, 이리노테칸 및 9-니트로캄토테신, 캄토테신 유도체 및 레티노산; 및 6. 백금 화합물/착물, 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴.
본 발명의 방법에 사용되는 예시적 화학요법제로는 아미포스틴(에티올), 시스플라틴, 다카르바진(DTIC), 닥티노마이신, 메클로레타민(질소 무스타르드), 스트렙토조신, 포스파미드포스파미드, 카르누스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 독소루비신(아드리아마이신), 독소루비신 리포(doxil), 겜시타빈(Gemza), 다우노루비신, 다우노루비신 리포(다우녹솜), 프로카르바진, 미토마이신, 시타라빈, 에토포시드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 (5-FU), 빈블라스틴, 빈크리스틴, 블레오마이신, 파클리탁셀(taxol), 도세탁셀(taxotere), 알데스류킨, 아스파라기나제, 부술판, 카르보플라틴, 클라드리빈, 캄토테신, CPT-I l, 1O-히드록시-7-에틸-캄토테신(SN38), 다카르바진, S-I 카페시타빈, 프토라푸르, 5'에닐플루로우리딘, UFT, 에닐우라실, 에닐시티딘, 5-아자시토신, 5-아자에닐시토신, 알로푸리놀, 2-클로로 아데노신, 트리메트렉세이트, 아미노프테린, 메틸렌-10-데아자아미노프테린(MDAM), 옥사플라틴, 피코플라틴, 테트라플라틴, 사트라플라틴, 백금-DACH, 오르마플라틴, CI-973, JM-216 및 이의 유사체, 에피루비신, 에토포시드 포스페이트, 9-아미노캄토테신, 10,11-메틸렌디옥시캄토테신, 카레니테신, 9-니트로캄토테신, TAS 103, 빈데신, L-페닐알라닌 무스타르드, 이포스파미드메포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드 카르무스틴, 세무스틴, 에포틸로네스 A-E, 토무덱스, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 암사크린, 에토포시드 포스페이트, 카레니테신, 아포스파미드비르, 발라포스파미드비르, 간시클로비르, 아만타딘, 리만타딘, 라미부딘, 지도부딘, 베바시주맙, 트라스투주맙, 리툭시맙, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 펜토스타틴, 트리메트렉세이트, 클라드리빈, 플록스우리딘, 플루다라빈, 하이드록시우레아, 이포스파미드, 이다루비신, 멘스나, 이리노테칸, 미톡산트론, 토포테칸, 류프롤리드, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 플리카마이신, 미토탄, 페가스파르가제, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 스트렙토조신, 타목시펜, 테니포시드, 테스토락톤, 티오구아닌, 티오테파, 우라실 무스타르드, 비노렐빈, 클로람부실, 시스플라틴, 독소루비신, 파클리탁셀(taxol), 블레오마이신, 엠토르, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 및 표피생장인자 수용체(FGF), 및 특정 종양 또는 암 치유의 적절한 표준을 기반으로 한 당업자에게 용이하게 분명한 이들의 조합을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서, 본 발명의 병용 요법을 사용하기 위한 추가의 화학요법제는 생물학적 제제이다. 생물학 제제(생물학제로도 일컬음)는 생물학적 시스템, 예를 들어 기관, 세포 또는 재조합 시스템의 생산물이다. 이러한 생물학 제제의 예로는 핵산 분자(예를 들어, 안티센스 핵산 분자), 인터페론, 인터류킨, 집락 자극 인자, 항체, 예를 들어 단일클로 항체, 항혈관신생제 및 사이토카인을 들 수 있다. 예시적 생물학 제제가 하기에서 더욱 자세하게 검토되며, 일반적으로, 예를 들면 하기를 포함하는 다양한 부류에 속한다: 1. 호르몬, 호르몬 유사체 및 호르몬 착물, 예를 들어 에스트로겐 및 에스트로겐 유사체, 프로게스테론, 프로게스테론 유사체 및 프로게스틴, 안드로겐, 아드레노코르티코스테로이드, 안티에스트로겐, 안티안드로겐, 안티테스토스테론, 아드레날스테로이드 억제제 및 항황체형성 호르몬; 및 2. 효소, 단백질, 펩티드, 다클론성 및/또는 다클론성 항체, 예컨대 인터류킨, 인터페론, 집락 자극 인자 등.
한 구체예에서, 상기 생물학제는 인터페론이다. 인터페론(IFN)은 신체 내에서 천연적으로 발생하는 생물학 제제의 유형이다. 인터페론은 또한 실험실에서 생성되며, 생물학적 요법에서 암 환자에게 주어진다. 이는 암 환자의 면역계가 암 세포에 대항하여 작용하는 방식을 향상시키는 것으로 알려져 있다.
인터페론은 암 세포에 직접 작용하여 이의 성장을 둔화시키거나, 암 세포가 더욱 정상적인 거동을 갖는 세포로 변하도록 유도할 수 있다. 또한, 일부 인터페론은 자연 살해 세포(NK) 세포, T 세포, 및 또한 암 세포와 싸우는 것을 돕는 혈류 내 백혈구 부류인 대식세포를 자극할 수 있다.
한 구체예에서, 상기 생물학제는 인터루킨이다. 인터루킨(IL)은 많은 면역 세포의 성장 및 활성을 자극한다. 이는 신체 내에서 천연적으로 발생하는 단백질(사이토카인 및 케모카인)이나, 실험실에서 또한 제조될 수 있다. 일부 인터류킨은 암 세포를 파괴하는 작용을 하는 면역 세포, 예컨대 림프구의 성장 및 활성을 자극한다.
다른 구체예에서, 상기 생물학제는 집락 자극 인자이다. 집락 자극 인자(CSF)는 골수 내의 줄기 세포가 더욱 많은 혈구를 생산하도록 환자에게 제공되는 단백질이다. 신체는, 특히 암이 존재하는 경우에 지속적으로 새로운 백혈구, 적혈구 및 혈소판을 필요로 한다. CSF는 화학요법과 함께 제공되어 면역계를 활성화시키는 것을 돕는다. 암 환자가 화학요법을 받는 경우, 새로운 혈구를 생산하는 골수의 능력은 억제되어 환자는 감염을 발전시키기 더욱 쉽게 된다. 면역계의 일부는 혈구 없이 작용할 수 없으며, 따라서 집락 자극 인자는 골수 줄기 세포가 백혈구, 혈소판 및 적혈구를 생산하도록 유도한다. 적절한 세포 생산으로, 다른 암 치료가 지속적으로 환자가 보다 높은 투여량의 화학요법을 안정적으로 받을 수 있게 할 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 생물학제는 항체이다. 항체, 예를 들어 단일클론성 항체는 암 세포에 결합하는, 실험실에서 제조된 제제이다.
단일클론성 항체 제제는 건강한 세포를 파괴하지 않는다. 단일클론성 항체는 다양한 메커니즘을 통해 이의 치료적 효과를 달성한다. 이는 아폽토시스 또는 프로그램된 세포 죽음을 생성하는 데 직접적인 영향을 미칠 수 있다. 이는 종양 세포 증식을 효과적으로 억제하는 성장 인자 수용체를 차단할 수 있다. 단일클론성 항체를 발현시키는 세포에서, 이는 항유전형 항체 형성을 유도할 수 있다.
본 발명의 병용 치료에 사용될 수 있는 항체의 예로는 항-CD20 항체, 예컨대 세툭시맙, 토시투모맙, 리툭시맙 및 이브리투모맙을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 항-HER2 항체는 또한 암 치료를 위해 CoQ10와 조합하여 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙(헤르셉틴)이다. 암 치료를 위해 CoQ10와 조합하여 사용될 수 있는 항체의 다른 예로는 항-CD52 항체(예를 들어, 알렘투주맙), 항-CD-22 항체(예를 들어, 에프라투주맙) 및 항-CD33 항체(예를 들어, 겜투주맙 오조가미신)를 들 수 있다. 항-VEGF 항체는 또한 암 치료를 위해 CoQ10와 조합하여 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 항-VEGF 항체는 베바시주맙이다. 다른 구체예에서, 상기 생물학적 제제는 항-EGFR 항체, 예를 들어 세툭시맙인 항체이다. 다른 예로는 항-글리코단백질 17-1A 항체 에드레콜로맙이 있다. 다양한 기타 항-종양 항체가 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명이 포함되는 당업자는 알 수 있을 것이다.
다른 구체예에서, 상기 생물학제는 사이토카인다. 사이토카인 요법은 대상체의 면역계가 암적 세포를 인식하고 파괴하는 데 도움을 주는 단백질(사이토카인)을 이용한다. 사이토카인은 면역계에 의해 체내에서 천연적으로 생성되나, 실험실에서도 생성될 수 있다. 이러한 요법은 진전된 흑색종 및 보조 요법(원발성 암 치료 후 또는 이에 부가하여 제공되는 요법)과 함께 사용한다. 사이토카인 요법은 신체 모든 부위에 도달하여 암 세포를 죽이고 종양 성장을 억제한다.
다른 구체예에서, 상기 생물학제는 융합 단백질이다. 예를 들어, 재조합형 인간 Apo2L/TRAIL(GENETECH)이 병용 요법에 사용될 수 있다. Apo2/TRAIL은, 아폽토시스(프로그래밍된 세포 죽음)를 조절하는 데 관여하는 세포사촉진(pro-apoptotic) 수용체 DR4 및 DR5 둘 모두를 활성화시키도록 설계된 제1 이중 세포사촉진 수용체 작용제이다.
한 구체예에서, 상기 생물학제는 치료용 핵산 분자이다. 핵산 치료제는 당업계에 공지되어 있다. 핵산 치료제는 세포 내 표적 서열에 상보적인 단일 가닥 및 이중 가닥 둘 모두(즉, 길이가 적어도 15 뉴클레오티드인 상보적인 영역을 갖는 핵산 치료제)의 핵산을 포함한다. 치료용 핵산은 본질적으로 세포 내 어떠한 표적 핵산 서열에 대항하여 영향을 미칠 수 있다. 소정 구체예에서, 상기 핵산 치료제는 혈관형성, 예를 들어 VEGF, FGF, 또는 종양 성장, 예를 들어 EGFR의 자극제를 코딩하는 핵산 서열에 대항하여 표적이 된다.
안티센스 핵산 치료제는 길이가 전형적으로 약 16 내지 30 뉴클레오티드인 단일 가닥 핵산 치료제이며, 배지 또는 기관에서 표적 세포 내 표적 핵산 서열에 상보적이다.
또 다른 양태에서, 상기 제제는 단일 가닥 안티센스 RNA 분자이다. 안티센스 RNA 분자는 표적 mRNA 내 서열에 상보적이다. 안티센스 RNA는 mRNA로의 염기 페어링(base pairing) 및 번역 과정을 물리적적으로 방해함으로써, 화학양론적 방식으로 번역을 억제할 수 있다(Dias, N. et al., (2002) Mol Cancer Ther 1:347-355 참조). 안티센스 RNA 분자는 표적 mRNA에 상보적인 약 15 내지 30 뉴클레오티드를 가질 수 있다. 안티센스 핵산, 화학적 변형 및 치료적 용도에 대한 특허, 예를 들어 화학적으로 변형된 RNA 함유 치료 화합물에 관한 미국 특허 번호 5,898,031 및 치료제로서 이러한 화합물을 이용하는 방법에 관한 미국 특허 번호 6,107,094가 제시된다. 단일 가닥의 화학적으로 변형된 RNA 유사 화합물을 투여하여 환자를 치료하는 방법에 관한 미국 특허 번호 7,432,250; 및 단일 가닥의 화학적으로 변형된 RNA 유사 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 미국 특허 번호 7,432,249가 제시된다. 미국 특허 번호 7,629,321은 복수의 RNA 뉴클레오시드를 갖는 단일 가닥의 올리고뉴클레오티드 및 적어도 하나의 화학적 변형을 이용하여 표적 mRNA를 분열시키는 방법에 관한 것이다. 본 단락에 기재된 특허들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로서 병합된다.
또한, 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 핵산 치료제는 이중 가닥 핵산 치료제이다. 본원에서 상호교환적으로 사용되는 “RNAi 제제”, “이중 가닥 RNAi 제제”, ““dsRNA 제제”로도 언급되는 이중 가닥 RNA(dsRNA) 분자, “dsRNA”, “siRNA”, “iRNA 제제”는 2개의 역평행하면서 실질적으로 상보적인, 하기 정의된 바와 같이, 핵산 가닥을 포함하는 이중 구조를 갖는 리보핵산 분자의 착물을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, RNAi 제제도 dsiRNA를 포함할 수 있다(예를 들어, 미국 특허 공개 20070104688 참조, 본원에 참조로서 병합됨). 일반적으로, 각 가닥의 뉴클레오티드 대부분은 리보뉴클레오티드이지만, 본원에서 기술되는 바와 같이, 각각의 또는 둘 모두의 가닥은 또한 하나 이상의 비-리보뉴클레오티드, 예를 들어 에닐리보뉴클레오티드 및/또는 변형된 뉴클레오티드도 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는, “RNA 제제”는 화학적으로 변형된 리보뉴클레오티드를 포함할 수 있고; RNAi 제제는 다중 뉴클레오티드에서의 실질적인 변형을 포함할 수 있다. 이러한 변형은 본원에서 개시되거나 당업계에 공지된 모든 유형의 변형을 포함할 수 있다. siRNA 유형의 분자에서 사용되는 이러한 임의의 변형은 본 명세서 및 특허청구범위의 목적으로 “RNAi 제제”에 의해 달성된다. 본 발명의 방법에 사용되는 RNAi 제제는, 예를 들어 2011년 11월 18일자로 출원된 미국 가출원 번호 61/561,710, 2010년 9월 15일자로 출원된 국제 출원 번호 PCT/US2011/051597 및 PCT 공개 WO 2009/073809에 개시된 바와 같이, 화학적으로 변형된 제제를 포함하며, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로서 병합된다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 예시적인 추가 생물학적 제제로는 게피티닙(이레싸), 아나스트라졸, 디에틸스틸베스테롤, 에스트라디올, 프레마린, 랄록시펜, 프로게스테론, 노레티노드렐, 에스티스테론, 디메스티스테론, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 노레티스테론, 메틸테스토스테론, 테스토스테론, 덱삼타손, 프레드니손, 코르티솔, 솔루메드롤, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 아미노글루테티미드, 테스토락톤, 드롤록시펜, 아나스트로졸, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 고세렐린, 플루타미드, 류프롤리드, 트리프토렐린, 아미노글루테티미드, 미토탄, 고세렐린, 세툭시맙, 에르로티닙, 이마티닙, 토시투모맙, 알렘투주맙, 트라스투주맙, 겜투주맙, 리툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 베바시주맙, 데닐류킨 디프티톡스, 다클리주맙, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 항-4-lBB, 항-4-lBBL, 항-CD40, 항-CD154, 항-OX40, 항-OX40L, 항-CD28, 항-CD80, 항-CD86, 항-CD70, 항-CD27, 항-HVEM, 항-LIGHT, 항-GITR, 항-GITRL, 항-CTLA-4, 가용성 OX40L, 가용성 4-IBBL, 가용성 CD154, 가용성 GITRL, 가용성 LIGHT, 가용성 CD70, 가용성 CD80, 가용성 CD86, 가용성 CTLA4-Ig, GVAX®, 및 특정 종양 또는 암 치유에 대한 적절한 표준을 기준으로 당업자에게 용이하게 명백한 이들의 조합을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 제제의 가용 형태는, 예를 들어 융합 단백질로서, 상기 제제를, 예컨대 Ig-Fc 영역과 효과적으로 연결시켜 제조할 수 있다.
1보단 큰, 예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의 추가 항암 화학요법제는 본원에서 제공되는 코엔자임 Q10 및 코엔자입 Q10 제형과 병용하여 투여할 수 있다는 것을 주지하여야 한다. 예를 들어, 한 구체예에서, 2개의 추가 화학요법제는 코엔자임 Q10와 병용하여 투여할 수 있다. 한 구체예에서, 3개의 추가 화학요법제는 코엔자임 Q10와 병용하여 투여할 수 있다. 한 구체예에서, 4개의 추가 화학요법제는 코엔자임 Q10와 병용하여 투여할 수 있다. 한 구체예에서, 5개의 추가 화학요법제는 코엔자임 Q10와 병용하여 투여할 수 있다. 본 원에서 제공되는 화학요법제의 적절한 투여량 및 투여 경로는 당업계에 공지되어 있다.
소정 구체예에서, 본 발명의 방법은 제공된 코엔자임 Q10의 지속적인 주입 및 추가 항암제 또는 항암 처치(예, 방사선, 수술, 골수 이식)와의 병용 치료에 의한 암 치료를 포함한다. 소정 구체예에서, "병용 요법(combination therapy)"은 코엔자임 Q10으로 치료하여 종양 크기를 줄이고 및/또는 임상 반응을 향상시키는 것을 포함한다. 고통완화 치료 또는 약물 부작용을 감소시키는 치료(예, 구역질, 통증, 불안, 또는 염증을 감소시켜 응고를 정상화시킴)와 함께하는 코엔자인 Q10의 투여는 암의 병용 치료로 여겨지지 않는다.
소정 구체예에서, 지속적인 주입에 의한 코엔자임 Q10 치료는, 예를 들면, 표준 투여량의 하나 이상의 화학요법제를 투여함으로써, 치료할 특정 암 치료를 위한 치료의 표준과 병용한다. 특정 암 유형을 위한 치료의 표준은, 예를 들면, 암의 중증도, 대상체의 연령, 체중, 성, 및/또는 병력, 및 치료 전 성공 및 실패에 기초하여, 당업자에 의하여 판단할 수 있다.
소정 구체예에서, 백혈병, 특히 ALL 또는 AML를 갖는 대상체의 치료에서, 코엔자임 Q10의 투여(예, 정맥, 예컨대, 연속 주입)은 다음 치료 중 하나, 바람직하게는 둘 다와 병용한다.
1. 플루다라빈(Fludarabine)을, 바람직하게는, 5일 동안 12시간 마다, 15 mg/m2의 투여량으로 15-30 마이너스 +15분 동안 정맥 투여(또는 65 세 이상 또는 3의 ECOG 수행상태가 3인 환자의 경우 4일 동안).
2. 시타라빈(Cytarabine)을, 바람직하게는, 5일 동안 12시간+ 2 시간 마다, 정상 식염수 250 ml 중 0.5 g/m2의 용량으로 2 시간+20분 동안 정맥 투여(또는 65 세 이상 또는 ECOG 수행상태가 3인 환자의 경우 4일 동안).
소정 구체예에서, 1, 2, 3, 4, 또는 5회 주기의 병용 요법을 대상체에 투여한다. 대상체는 매회 주기 끝에 반응 기준을 평가한다. 또한 대상체는 매회 주기마다 부작용(예, 응고, 빈혈. 간 및 신장 기능 등)을 모니터하여 치료 요법이 충분히 허용되고 있는지 확인한다.
소정 구체예에서, 지속적인 코엔자임 Q10 주입에 의한 고체 종양 환자의 치료는 다음 치료 중 하나 이상과 병용한다.
1. 겜시타빈을, 바람직하게는, 600 mg/m2에서 시작하여 매주 정맥 투여, 용량은 대상체의 약물 허용량을 기초로 조정.
2. 5-플루오로우라실(5-FU)을, 바람직하게는, 350 mg/m2에서 시작하여 매주 정맥 투여, 용량은 대상체의 약물 허용량을 기초로 조정, 류코보린 100 mg/m2과 병용.
3. 독세탁셀을, 바람직하게는, 20 mg/m2에서 시작하여 일주일에 한번 정맥 투여, 용량은 대상체의 약물 허용량을 기초로 조정.
소정 구체예에서, 1, 2, 3, 4, 또는 5회 주기의 병용 요법을 대상체에 투여한다. 대상체는 매회 주기 끝에 반응 기준을 평가한다. 또한 대상체는 매회 주기마다 부작용(예, 응고, 빈혈. 간 및 신장 기능 등)을 모니터하여 치료 요법이 충분히 허용되고 있는지 확인한다.
다른 구체예에서, 특정 종양 질환을 치료하기 위한 치료의 표준 하에 종양 질환을 치료하는데 이용되는 화학요법제의 표준 용량보다 낮은 용량으로 화학요법제를 투여한다. 화학요법제의 표준 용량은 당업자에 알려져 있으며, 예를 들면, 화학요법제의 제조자가 제공하는 제품 삽입물로부터 구할 수 있다. 화학요법제의 표준 용량의 예가 표 3에 제시되어 있다. 소정 구체예에서, 화학요법제의 투여 용량은, 특정 종양 질환용 화학요법제의 표준 용량보다 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 낮다. 소정 구체예에서, 화학요법제의 투여 용량은, 특정 종양 질환용 화학요법제의 표준 용량의 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5%이다. 한 구체예에서, 비-Q10 화학요법제의 병용이 투여되는 경우, 적어도 하나의 화학요법제를 특정 종양 질환용 화학요법제의 표준 용량보다 낮은 투여량으로 투여한다. 한 구체예에서, 화학요법제(예, 비-Q10)의 병용이 투여되는 경우, 적어도 두 개의 화학요법제를 특정 종양 질환용 화학요법제의 표준 용량보다 낮은 투여량으로 투여한다. 한 구체예에서, 화학요법제(예, 비-Q10)의 병용이 투여되는 경우, 적어도 세 개의 화학요법제를 특정 종양 질환용 화학요법제의 표준 용량보다 낮은 투여량으로 투여한다. 한 구체예에서, 화학요법제(예, 비-Q10)의 병용이 투여되는 경우, 모든 화학요법제를 특정 종양 질환용 화학요법제의 표준 용량보다 낮은 투여량으로 투여한다.
소정 구체예에서, 코엔자임 Q10은, 단독으로 전달되면, 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는데, 즉, 코엔자임 Q10이 치료적 항암제로서 투여 및/또는 작용하고, 제제로서 우세하지 않아서 기타 화학요법 또는 기타 암 치료의 부작용을 개선한다.
V. 종양 질환 치료
본 발명의 병용 치료는 종양 질환 치료에 활용될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 본 발명의 제형을 종양 질환을 치료하거나 예방하는 충분한 양으로 대상체에 투여하여 종양 질환을 치료하거나 예방하는 것을 포함하는, 대상체의 종양 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 제형은 종양 세포 성장을 저해하는데 활용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 제형을 대상체에 정맥 투여하여 종양 세포 성장을 저해하는, 대상체의 종양 세포 성장을 저해하는 방법을 추가로 제공한다. 소정 구체예에서, 암 치료는 대조군, 예컨대, 집단 대조군에 비교하여 생존 또는 연장 시간을 종양 진행까지 연장하는 것을 포함한다. 소정 구쳬예에서, 상기 대상체는 인간 대상체이다. 바람직한 구체예에서, 상기 대상체는 제 1 투여량의 CoQ10를 투여하기 전에 종양을 가지고 있는 것으로 확인된다. 소정 구체예에서, 상기 대상체는 CoQ10의 제1 투여 시 종양을 가지고 있다.
그러한 병용 요법은, 예를 들면, 본원에서 기술되거나 병합된 화학요법제와 병용 투여되는 CoQ10 제형을 포함한다. 소정 구체예에서, 대상체의 종양 질환을 치료하는 방법은 (a) 상기 대상체에 코엔자임 Q10 (CoQ10)을 투여하는 단계; (b) CoQ10 치료를 중단하는 단계; (c) CoQ10의 투여를 중단한 후 상기 대상체에 적어도 하나의 화학요법제를 투여하여, 종양 질환을 치료하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 대상체의 종양 질환을 치료하는 방법은 (a) 대상체에 코엔자임 Q10 (CoQ10)을 투여하는 단계; (b) CoQ10의 투여를 개시한 후, 상기 대상체에 적어도 하나의 화학요법제를 투여하는 단계; 및 (c) 적어도 하나의 화학요법제의 투여를 개시한 후, CoQ10 치료를 지속하여, 종양 질환을 치료하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 대상체의 종양 질환을 치료하는 방법은, 화학 치료 요법의 개시 전 충분한 시간 동안 종양 질환을 갖는 대상체를 코엔자임 Q10 (CoQ10)으로 전처리하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 화학 치료 요법은 하나 이상의 화학요법제의 투여를 포함하여, 종양 질환의 반응이 화학 치료 요법 단독으로 처리하는 것에 비하여 향상되는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 대상체의 종양 질환을 치료하는 방법은, (a) 상기 대상체에 코엔자임 Q10(CoQ10)을 투여하는 단계; 및 (b) 대상체에 적어도 하나의 화학요법체를 종양 질환을 치료하는데 사용된 화학요법제의 표준 용량보다 낮는 용량으로 투여하여, 종양 질환을 치료하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
상술한 다양한 구체예에서, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 24시간 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 1 주 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 2 주 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 3 주 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 4 주 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 5 주 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 6 주 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 7 주 후, 또는 CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 8 주 후, 적어도 하나의 화학요법제 투여를 개시한다.
바람직한 구체예에서, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 24시간 후에 적어도 하나의 화학요법제의 투여는 개시한다. 바람직한 구체예에서, CoQ10 투여를 개시한 지 24시간 내지 4 주 후에 적어도 하나의 화학요법제의 투여를 개시한다. 더 바람직한 구체예에서, CoQ10 투여를 개시한 지 2주 내지 4 주 후에 적어도 하나의 화학요법제의 투여를 개시한다. 더욱 바람직한 구체예에서, CoQ10 투여를 개시한 지 2주 후에 적어도 하나의 화학요법제의 투여를 개시한다. 더욱 바람직한 구체예에서, CoQ10 투여를 개시한 지 1주 후에 적어도 하나의 화학요법제의 투여를 개시한다. 더욱 바람직한 구체예에서, CoQ10 투여를 개시한 지 3주 후에 적어도 하나의 화학요법제의 투여를 개시한다. 더욱 바람직한 구체예에서, CoQ10 투여를 개시한 지 4주 후에 적어도 하나의 화학요법제의 투여를 개시한다. 더욱 바람직한 구체예에서, CoQ10 투여를 개시한 지 5주 후에 적어도 하나의 화학요법제의 투여를 개시한다. 더욱 바람직한 구체예에서, CoQ10 투여를 개시한 지 6주 후에 적어도 하나의 화학요법제의 투여를 개시한다. 더욱 바람직한 구체예에서, CoQ10 투여를 개시한 지 7주 후에 적어도 하나의 화학요법제의 투여를 개시한다. 더욱 바람직한 구체예에서, CoQ10 투여를 개시한 지 8주 후에 적어도 하나의 화학요법제의 투여를 개시한다.
CoQ10 제형은 흡입성 제형, 정맥 제형, 또는 국부적 제형일 수 있다. 소정 구체예에서, CoQ10 제형은 경구 제형이 아니다. 예를 들면, 정맥 제형은 약학적으로 허용가능한 담체에 CoQ10 또는 이의 대사산물을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 그러한 제형은 약 0.001% 내지 약 20% (w/w)의 CoQ10, 더 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 15% 및 더욱 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 10% (w/w)의 CoQ10, 더욱 바람직하게는 약 3% 내지 약 5% (w/w)의 CoQ10을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 제형은 약 4% (w/w)의 CoQ10를 포함한다. 한 구체예에서, 제형은 약 8% (w/w)의 CoQ10를 포함한다. 다양한 구체예에서, 상기 제형은 약 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20% (w/w)의 CoQ10을 포함한다. 또한 본원에 주지한 바와 같이, 본 개시의 조성물은, 당업자의 시계 내에서 투여의 수단 또는 경로에 의하여 대상체에 유도될 수 있는, 액체형태 일 수 있다. 예를 들면, 조성물은, 정맥, 종양내, 복강내, 이들의 조합, 등을 포함하나 이에 한정되니 않는 투여의 경로에 의하여 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 화학요법은 종양 질환을 치료하기 위하여 CoQ10 제형과 함께 병용 투여한다. CoQ10 제형은 화학요법의 투여 전에, 동시에 또는 실질적으로 동시에, 전에 그리고 동시에, 간헐적으로 또는 이어서, 투여할 수 있다. 소정 구체예에서, 화학요법제 투여 전에 적재 용량의 CoQ10를 투여한다. 소정 구체예에서, 화학요법제의 투여 전에 CoQ10의 정상 상태 수준을 달성하기 위하여 CoQ10을 투여한다. 병용 요법이 정맥 CoQ10 제형을 포함하면, 종양 질환을 치료하거나 예방하도록 대상체에 CoQ10을 투여한다. 한 구체예에서, 화학요법제에 대한 반응이, 예컨대 화학요법제 단독으로 치료한 것에 비하여, 향상되도록 상기 대상체에 CoQ10를 정맥 투여한다.
상기 대상체에 1회분의 CoQ10를 약 0.5 mg/kg 내지 약 10,000 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 5,000 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 3,000 mg/kg 범위로 투여한다. 한 구체예에서, 코엔자임 Q10을 약 10 mg/kg 내지 약 1,400 mg/kg의 범위로 투여한다. 한 구체예에서, 코엔자임 Q10 is administered in the range of 약 10 mg/kg 내지 약 650 mg/kg. 한 구체예에서, 코엔자임 Q10을 약 10 mg/kg 내지 약 200 mg/kg의 범위로 투여한다. 다양한 구체예에서, 코엔자임 Q10을 약 2mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, 58 mg/kg, 58.6 mg/kg, 60 mg/kg, 65 mg/kg, 70 mg/kg, 75 mg/kg, 78 mg/kg, 80 mg/kg, 85 mg/kg, 90 mg/kg, 95 mg/kg, 100 mg/kg, 104 mg/kg, 110 mg/kg, 120 mg/kg, 130 mg/kg, 140 mg/kg, 150 mg/kg, 160 mg/kg, 170 mg/kg, 180 mg/kg, 190 mg/kg 또는 200 mg/kg의 용량으로 투여한다. 상한치 또는 하상치로서 상기 수치들 중 임의의 것을 갖는 범위, 예를 들어 약 50 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 또는 약 650 mg/kg 내지 약 1400 mg/kg은 본 발명의 일부인 것으로 또한 의도된다는 것을 이해하여야 한다. 한 구체예에서, 상기 투여량은 적어도 약 1 mg/kg, 적어도 약 5 mg/kg, 적어도 약 10 mg/kg, 적어도 약 12.5 mg/kg, 적어도 약 20 mg/kg, 적어도 약 25 mg/kg, 적어도 약 30 mg/kg, 적어도 약 35 mg/kg, 적어도 약 40 mg/kg, 적어도 약 45 mg/kg, 적어도 약 50 mg/kg, 적어도 약 55 mg/kg, 적어도 약 58 mg/kg, 적어도 약 58.6 mg/kg, 적어도 약 60 mg/kg, 적어도 약 75 mg/kg, 적어도 약 78 mg/kg, 적어도 약 100 mg/kg, 적어도 약 104 mg/kg, 적어도 약 125 mg/kg, 적어도 약 150 mg/kg, 적어도 약 175 mg/kg, 적어도 약 200 mg/kg, 적어도 약 300 mg/kg, 또는 적어도 약 400 mg/kg이다.
소정 구체예에서, CoQ10은 매일 적어도 1회분으로 투여한다. 소정 구체예에서, CoQ10은 매일 적어도 2회분으로 투여한다. 소정 구체예에서, CoQ10은 매일 적어도 3회분으로 투여한다. 소정 구체예에서, CoQ10은 매일 1회분으로 투여한다. 소정 구체예에서, CoQ10은 매일 2회분으로 투여한다. 소정 구체예에서, CoQ10은 매일 3회분으로 투여한다. 기타 구체예에서, CoQ10은 지속 주입에 의하여 투여한다.
예를 들면, 일부 구체예에서, 상술된 방법은 예컨대, 적어도 약 50 mg/kg의 CoQ10를 3주일간 하루에 한 번, 선택적으로는 1주는 중단하면서, CoQ10를 정맥 투여하고, 이어서 화학요법제를 투여하는 요법을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 예컨대, 적어도 약 75 mg/kg의 CoQ10를 3주일간 하루에 한번, 선택적으로는 1주는 중단하면서 CoQ10를 정맥 투여하고, 이어서 화학요법제를 투여하는 요법을 포함한다.
흡입성 CoQ10 제형의 투여 범위는 주사 투여를 위하여 제공되는 것과 유사할 수 있다. 흡입 전달용 분무기 또는 기타 장치는 당업계에 알려져 있고, 본 발명의 방법과 연계하여 이용될 수 있다.
국부적 CoQ10 용량은 전형적으로 치료 영역의 크기에 따라 다르다. 예를 들면, 국부적으로 투여되는 CoQ10는 피부암 치료를 위하여 이용될 수 있다. CoQ10은 병변을 덮을 정도로, 예컨대 여드름에 여드름약을 적용하는 것 같이, 충분한 양으로 암성 병변 부위에, 일반적으로 매일 한 번 또는 두 번, 국부적으로 적용한다. 상기 대상체가 많은 치료 병변을 가지고 있다면, CoQ10을 많은 부위에, 대상체에 투여될 총 투여량을 증가시키면서, 적용한다. 대상체가 단일 병변을 가지고 있다면, 상기 CoQ10은 단일 부위에 적용한다.
한 구체예에서, 병용 요법의 화학요법제는 겜시타빈이다. 병용 요법이 상기 CoQ10 제형과 겜시타빈의 투여를 포함한다면, 종양 질환이 치료되거나 예발될 수 있도록 대상체에 상기 CoQ10 제형과 겜시타빈을 투여한다. 상기 대상체에 1회분의 겜시타빈을 약 10 mg/m2 내지 약 10,000 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 5,000 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 3,000 mg/m2 범위로 투여한다. 한 구체예에서, 겜시타빈을 약 10 mg/m2 내지 약 1,500 mg/m2 범위로 투여한다. 한 구체예에서, 겜시타빈을 약 10 mg/m2 내지 약 1,000 mg/m2 범위로 투여한다. 한 구체예에서, 겜시타빈을 약 10 mg/m2 내지 약 750 mg/m2 범위로 투여한다. 한 구체예에서, 겜시타빈을 약 10 mg/m2 내지 약 500 mg/m2 범위로 투여한다. 한 구체예에서, 겜시타빈을 약 10 mg/m2 내지 약 400 mg/m2 범위로 투여한다. 한 구체예에서, 겜시타빈을 약 10 mg/m2 내지 약 300 mg/m2 범위로 투여한다. 한 구체예에서, 겜시타빈을 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 범위로 투여한다. 한 구체예에서, 겜시타빈을 약 10 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 범위로 투여한다. 한 구체예에서, 겜시타빈을 약 10 mg/m2 내지 약 70 mg/m2 범위로 투여한다. 다양한 구체예에서, 겜시타빈을 약 10 mg/m2, 20 mg/m2, 30 mg/m2, 40 mg/m2, 50 mg/m2, 60 mg/m2, 65 mg/m2, 70 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 100 mg/m2, 200 mg/m2, 300 mg/m2, 400 mg/m2, 500 mg/m2, 600 mg/m2, 700 mg/m2, 800 mg/m2, 900 mg/m2, 1000 mg/m2, 1500 mg/m2, 2000 mg/m2, 3000 mg/m2의 투여량으로 투여한다. 상한치 또는 하상치로서 상기 수치들 중 임의의 것을 갖는 범위는 본 발명의 일부인 것으로 또한 의도된다는 것을 이해하여야 한다. 한 구체예에서, 겜시타빈의 투여량은 적어도 약 10 mg/m2, 적어도 약 30 mg/m2, 적어도 약 50 mg/m2, 적어도 약 65 mg/m2, 적어도 약 100 mg/m2, 적어도 약 150 mg/m2, 적어도 약 200 mg/m2, 적어도 약 300 mg/m2, 적어도 약 400 mg/m2, 적어도 약 500 mg/m2, 적어도 약 600 mg/m2, 적어도 약 700 mg/m2, 적어도 약 750 mg/m2, 적어도 약 800 mg/m2, 적어도 약 900 mg/m2, 적어도 약 1000 mg/m2, 또는 적어도 약 1500 mg/m2이다. 일부 구체예에서, 요법은 정맥 CoQ10 제형과 겜시타빈과 같은 화학요법제를 병용 투여하는 것을 포함한다.
제1 예시적 요법(1일 1회 요법)에서, 정맥 CoQ10 제형을 적어도 약 50 mg/kg/회 또는 적어도 약 75 mg/kg/회의 용량으로 연속해서 3주 동안 매일 1회 투여하고 이어서 1주는 중단하고, 겜시타빈은 150 mg/kg/회로 연속해서 3주 동안 매주 1회 투여하고 이어서 1주는 중단한다. 도 1은 제 1 요법에 따른 정맥 CoQ10 제형과 정맥 겜시타빈을 병용 투여하는 병용 요법의 결과를 보여준다.
제2 예시적 요법(1일 2회 요법)에서, 정맥 CoQ10 제형을 적어도 약 50 mg/kg/회 또는 적어도 약 75 mg/kg/회의 투여량으로 연속해서 3주 동안 매일 2회 투여하고 이어서 1주는 중단하며, 겜시타빈은 150 mg/kg/회로 연속해서 3주 동안 매주 1회 투여하고 이어서 1주는 중단한다. 도 4는 제 2 요법에 따른 정맥 CoQ10 제형과 정맥 겜시타빈을 병용 투여하는 병용 요법의 결과를 보여준다.
제3 예시적 요법(1일 3회 요법)에서, 정맥 CoQ10 제형을 적어도 약 50 mg/kg/회 또는 적어도 약 75 mg/kg/회의 투여량으로 연속해서 3주 동안 매일 3회 투여하고 이어서 1 주는 중단하고, 겜시타빈은 150 mg/kg/회로 연속해서 3주 동안 매주 1회 투여하고 이어서 1주는 중단한다. 도 8는 제 3 요법에 따른 정맥 CoQ10 제형과 정맥 겜시타빈을 병용 투여하는 병용 요법의 결과를 보여준다.
제 4 예시적 요법(전처리 요법)에서, 정맥 CoQ10 제형을 적어도 약 75 mg/kg/1회분의 투여량으로 적어도 24시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 그 이상 동안 매일 3회 투여한다. 소정 구체예에서, 전처리 요법은 첫번째 1회분의 화학요법 투여 전에 이용한다. 소정 구체예에서, 전처리 요법은 매 회분의 화학요법 투여 전에 이용한다. 소정 구체예에서, 전처리 요법은 매회 주기의 화학요법 투여 전에 이용한다.
제1 내지 제4 변형 요법에서, CoQ10는 매일 별개의 1, 2, 또는 3회분 보다는 연속 주입에 의하여 매일 지시된 용량으로 투여한다.
예를 들면, 소정 구체예에서, 상술된 방법은 적어도 약 50 mg/kg의 정맥 CoQ10 제형을 3주 동안 매일 1회 정맥 투여하고 이어서 1주는 중단하며, 약 100 mg/kg의 겜시타빈 내지 약 10 mg/kg의 겜시타빈을 3주 동안 매주 1회 투여하고 이어서 1주는 중단하는 요법을 포함한다.
다른 구체예에서, 상기 방법은 적어도 약 50 mg/kg의 정맥 CoQ10 제형을 3주 동안 1주 쉬고 매일 2회 정맥 투여하고, 약 100 mg/kg의 겜시타빈 내지 약 10 mg/kg의 겜시타빈을 3주 동안 매주 1회 투여하고 이어서 1주는 중단하는 요법을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 적어도 약 50 mg/kg의 정맥 CoQ10 제형을 3주 동안 매일 3회 정맥 투여하고 이어서 1주는 중단하고, 약 100 mg/kg의 겜시타빈 내지 약 10 mg/kg의 겜시타빈을 3주 동안 매주 1회 투여하고 이어서 1주는 중단하는 요법을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 적어도 약 75 mg/kg의 정맥 CoQ10 제형을 3주 동안 매일 1회 정맥 투여하고 이어서 1주는 중단하고, 약 100 mg/kg의 겜시타빈 내지 약 10 mg/kg의 겜시타빈을 3주 동안 매주 1회 투여하고 이어서 1주는 중단하는 요법을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 적어도 약 75 mg/kg의 정맥 CoQ10 제형을 3주 동안 매일 2회 정맥 투여하고 이어서 1주는 중단하고, 약 100 mg/kg의 겜시타빈 내지 약 10 mg/kg의 겜시타빈을 3주 동안 매주 1회 투여하고 이어서 1주는 중단하는 요법을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 적어도 약 75 mg/kg의 정맥 CoQ10 제형을 3주 동안 매일 3회 정맥 투여하고 이어서1주는 중단하고, 약 100 mg/kg의 겜시타빈 내지 약 10 mg/kg의 겜시타빈을 3주 동안 매주 1회 투여하고 이어서 1주는 중단하는 요법을 포함한다.
소정 구체예에서, 상술한 방법은 대상체에 5 mg/kg 도세탁셀, 1 mg/kg 독소루비신, 및 35 mg/kg 사이클로포스파미드를 3주에 한 번씩, 6회의 주기 동안 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 화학 요법은 정맥 CoQ10 제형과 겜시타빈과 같은 화학요법제를 이를 필요로 하는 환자에게 병용 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 병용 요법의 겜시타빈은 제 1주기의 치료로서 약 1000 mg/m2 의 투여량으로 매주 1회 7주까지(또는 독성이 용량을 감소시키거나 유지시키는 것을 요할 때까지) 정맥 주입한 다음, 1주 중단하는 방식으로 투여한다. 소정 구체예에서, 독성을 제한하는 용량이 없는 경우, CoQ10을 원하는 용량으로 빈번히 매일 투여한다. 한 구체예에서, 제 1주기의 투여 후에, 매 4 주 중 연속해서 3주 동안 매주 1회 주입하는 것으로 이루어지는 후속 주기들이 이어진다. 한 구체예에서, 겜시타빈의 용량은 환자가 경험하는 혈액 독성 정도에 기초하여 조정한다. 한 구체예에서, 환자의 절대 과립구수가 1000 x 106 /L 이상이고 환자의 혈소판 수가 100,000 x 106 /L 이상인 경우, 매주 1회 전체 용량 1000 mg/m2을 환자에 투여할 수 있다. 한 구체예에서, 환자의 절대 과립구수가 약 500-999 x 106 /L이고 환자의 혈소판 수가 50,000-99,000 x 106 /L인 경우, 매주 1회 전체 용량의 75%, 예컨대 750 mg/m2을 환자에 투여할 수 있다. 한 구체예에서, 환자의 절대 과립구수가 약 500 x 106 /L이고 환자의 혈소판 수가 50,000 x 106 /L인 경우, 겜시타빈 투여는, 환자의 절대 과립구수가 약 500 x 106 /L이상이거나 환자의 혈소판 수가 50,000 x 106 /L이상이 될 때까지, 유지되어야 한다.
다양한 암 유형에 사용하기 위해 승인된 화학요법제를 위한 적절한 투여 요법에 대한 지침은 당업계에 공지되어 있다. 본원에서 제공된 CoQ10 치료는 본원에서 제공된 예시적인 교시에 기초한 기타 공지의 치료 요법과 병용할 수 있다.
일부 구체예에서, 요법은 정맥 CoQ10 제형과 겜시타빈과 같은 화학요법제를 병용 투여하는 것을 포함한다. 제1 요법(1일 1회 요법)에서, 정맥 CoQ10 제형을 적어도 약 58 mg/kg, 적어도 약 58.6 mg/kg, 적어도 약 78 mg/kg, 또는 적어도 약 104 mg/kg 투여량으로 7주까지 (또는 독성이 용량을 감소하거나 유지할 때까지) 매일 1회 투여하고, 선택적으로 매 4주 중에서 연속하여 3주 동안 매일 1회 주입하는 것으로 이루어지는 후속 주기가 이어지고; 겜시타빈을 적어도 약 1000 mg/m2 또는 적어도 약 750 mg/m2 용량으로 7주까지 (또는 독성이 용량을 감소하거나 유지할 때까지) 매일 1회 투여하고, 선택적으로 매 4주 중에서 연속하여 3주 동안 매일 1회 주입하는 것으로 이루어지는 후속 주기가 이어진다. 제2 요법(1일 2회 요법)에서, 정맥 CoQ10 제형을 적어도 약 58 mg/kg, 적어도 약 58.6 mg/kg, 적어도 약 78 mg/kg, 또는 적어도 약 104 mg/kg 투여량으로 7주까지 (또는 독성이 투여량을 감소하거나 유지할 때까지) 매일 2회 투여하고, 선택적으로 매 4주 중에서 연속하여 3주 동안 매일 1회 주입하는 것으로 이루어지는 후속 주기가 이어지고; 겜시타빈을 적어도 약 1000 mg/m2 또는 적어도 약 750 mg/m2 용량으로 7주까지 (또는 독성이 용량을 감소하거나 유지할 때까지) 매일 1회 투여하고, 선택적으로 매 4주 중에서 연속하여 3주 동안 매일 1회 주입하는 것으로 이루어지는 후속 주기가 이어진다. 제3 요법(1일 3회 요법)에서, 정맥 CoQ10 제형을 적어도 약 58 mg/kg, 적어도 약 58.6 mg/kg, 적어도 약 78 mg/kg, 또는 적어도 약 104 mg/kg 투여량으로 7주까지 (또는 독성이 투여량을 감소하거나 유지할 때까지) 매일 3회 투여하고, 선택적으로 매 번 4주 중에서 연속하여 3주 동안 매일 1회 주입하는 것으로 이루어지는 후속 주기가 이어지고; 겜시타빈을 적어도 약 1000 mg/m2 또는 적어도 약 750 mg/m2 용량으로 7주까지 (또는 독성이 용량을 감소하거나 유지할 때까지) 매일 1회 투여하고, 선택적으로 매 4주 중에서 연속하여 3주 동안 매일 1회 주입하는 것으로 이루어지는 후속 주기가 이어진다. 소정 구체예에서, 상기 CoQ10는 상기 제1 내지 3 요법에서 제공된 것들을 기반으로 1일 총 투여량으로 지속 주입하는 것에 의하여 투여한다. 소정 구체예에서, 독성을 제한하는 용량이 없는 경우, CoQ10을 원하는 용량으로 빈번히 매일 투여한다.
한 구체예에서, 겜시타빈의 용량은 환자가 경험하는 혈액 독성 정도에 기초하여 조정한다. 한 구체예에서, 환자의 절대 과립구수가 1000 x 106 /L 이상이고 환자의 혈소판 수가 100,000 x 106 /L 이상인 경우, 매주 1회 전체 용량 1000 mg/m2을 환자에 투여할 수 있다. 한 구체예에서, 환자의 절대 과립구수가 약 500-999 x 106 /L이고 환자의 혈소판 수가 50,000-99,000 x 106 /L인 경우, 매주 1회 전체 용량의 75%, 예컨대 750 mg/m2을 환자에 투여할 수 있다. 한 구체예에서, 환자의 절대 과립구수가 약 500 x 106 /L이고 환자의 혈소판 수가 50,000 x 106 /L인 경우, 겜시타빈 투여는, 환자의 절대 과립구수가 약 500 x 106 /L이상이거나 환자의 혈소판 수가 50,000 x 106 /L이상이 될 때까지, 유지되어야 한다.
본원에 제공된 병용 치료 방법의 한 구체예에서, 상기 CoQ10 제형은 매주 한 번 투여한다. 한 구체예에서, 상기 CoQ10 제형은 매 주 2회 투여한다. 한 구체예에서, 상기 CoQ10 제형은 매 주 3회 투여한다. 한 구체예에서, 상기 CoQ10 제형은 매 주 5회 투여한다. 한 구체예에서, 상기 CoQ10 제형은 매 주 1회 투여한다. 한 구체예에서, 상기 CoQ10 제형은 매 주 2회 투여한다. 한 구체예에서, 상기 CoQ10 제형은 매 주 3회 투여한다. 일부 구체예에서, IV 제형을 주입에 의하여 투여하는 경우, 상기 용량은 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간. 또는 그 이상 동안 주입에 의하여 투여한다. 한 구체예에서, IV CoQ10 제형은 약 4시간에 걸쳐서 주입에 의하여 투여한다. 소정 구체예에서, IV CoQ10 제형은 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24 시간에 걸쳐서 주입에 의하여 투여한다.
다른 구체예에서, CoQ10은 정맥 CoQ10 제형의 형태로 약 10 mg/kg 내지 약 10,000 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 5000 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 약 3000 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 2000 mg/kg, 약 200 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 또는 약 300 mg/kg 내지 약 500 mg/kg의 용량으로 투여하고, 여기서, 상기 CoQ10 제형은 약 1% 내지 10%의 코엔자임 Q10을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 CoQ10 제형은 약 3% 내지 약 5%의 코엔자임 Q10을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 CoQ10 제형은 약 4%의 코엔자임 Q10을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 CoQ10 IV제형은 약 8%의 코엔자임 Q10을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 COq10 IV 제형은 약 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5% 또는 10%의 코엔자임 Q10을 포함한다. 상한치 또는 하한치로서 상기 수치들 중 임의의 것을 갖는 범위는 본 발명의 일부인 것으로 또한 의도된다는 것을 이해하여야 한다
소정 구체예에서, 제 1 용량의 화학요법제 또는 화학요법의 투여의 적어도 8 시간, 적어도 12 시간, 적어도 18 시간, 적어도 24 시간, 적어도 36 시간, 적어도 48 시간, 적어도 3 일, 적어도 4 일, 적어도 5 일, 적어도 6 일, 적어도 1 주 ,적어도 2 주, 적어도 3 주, 적어도 4 주, 적어도 5 주, 적어도 6 주, 적어도 7 주, 또는 적어도 8 주 전에, CoQ10의 투여를 시작한다. 한 구체예에서, 화학요법제 또는 화학요법의 치료, 즉, CoQ10 치료를 배제한 화학요법제 치료의 개시 전에 CoQ10 투여를 중단한다. 한 구체예에서, CoQ10와 화학요법제를 동시에, 예를 들면, 적어도 1 주기 동안 투여하도록, 화학요법제 또는 화학요법의 치료 개시 후에 CoQ10 투여를 지속하거나 재개한다.
병용 요법에 활용되기 전에, 정맥 CoQ10 제형은, 단일 요법, 주어진 지침에 따른 적어도 하나의 다른 화학요법제와 병용하여, 방사선과 병용하여, 종양을 근본적으로 제거하기 위한 수술 처치가 따르는, 기타 대체적으로 및/또는 보완적으로 허용가능한 암 치료와 병용하여, 및 기타 등등으로, 발암 지역에 치료학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체일 수 있다. 소정 구체예에서, 본 개시는 또한 본 개시의 조성물을 환자의 발암 지역에 투여함으로써 변이된/비활성화된 p53 단백질을 재활성화하는 방법을 제공한다.
일반적으로, 본원에 기술된 CoQ10 제형과 화학요법제를 포함하는 병용 요법은 임의의 종양을 예방학적으로 또는 치료학적으로 치료하는 데 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 병용 요법은 고형 종양을 치료하는데 이용된다. 본 발명의 다양한 구체예에서, 상기 병용 요법은 뇌, 중추신경계, 두경부, 전립선, 유방, 정소, 췌장, 간, 결장, 방광, 요도, 담낭, 신장, 폐, 비소 세포 폐암, 흑색종, 중피종, 자궁, 경부, 난소, 육종, 골, 위, 피부, 및 모세포종의 암을 치료 또는 예방하는데 이용된다. 바람직한 구체예에서, 상기 병용 요법은 삼중-음성 유방암(triple -negative breast cancer (TNBC))을 치료하는데 이용된다. 한 구체예에서, 본원에 기재된 CoQ10을 포함하는 상기 병용 요법은, 폐, 간, 또는 중추신경계와 같은 특정 기관에 존재하거나, 이동하거나, 전이하는, 예컨대 1차 녹색백혈병, 또는 2차 또는 전이성 녹색백혈병과 같은, 녹색백혈병을 치료하는데 이용될 수 있다.
그러나, 본 발명의 병용 요법을 이용하는 치료는 상술한 암 유형에 한정되지 않는다. 병용 요법으로 치료할 수 있는 암의 예는, 호지킨 질환, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경 모세포종, 유방암, 난소암, 폐암, 횡문근 육종, 원발성 혈소판증가증, 원발성 마크로 글로불린혈증, 소세포 폐 종양, 원발성 뇌종양, 위암, 결장암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 유암종, 비뇨기 방광암, 전암성 피부 병변, 피부암, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경아세포종, 식도암, 비뇨 생식관암, 악성 고칼슘혈증, 자궁 경부암, 자궁 내막암, 부신피질암, 및 전립선 암을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 본원에 기재된 CoQ10 IV 제형은 화학요법제와 병용되어 다양한 유형의 피부암 (예, 편평 상피 세포 암 또는 기저 세포 암), 췌장암, 유방암, 전립선암, 간암, 또는 골암을 치료하거나 예방할 수 있다. 한 구체예에서, CoQ10을 포함하는 병용 요법은 편평 세포 암종(SCCIS (in situ) 및 더 진행된 편평 세포 암종을 포함), 기저 세포 암종(표면, 결절 및 침투 기저 세포 암종을 포함), 흑색종, 및 광선 각화증을 포함하나 이에 한정되지 않는 피부 종양 질환을 치료하는데 이용된다. 한 구체예에서, CoQ10을 포함하는 병용 요법으로 치료할 수 있는 상기 종양 질환 또는 암은 흑색종이 아니다. 한 구체예에서, 상기 종양 질환은 머켈 세포 암종(merkel cell carcinoma (MCC))이다. 한 구체예에서, CoQ10을 포함하는 병용 요법으로 치료할 수 있는 상기 종양 질환 또는 암은 피부암이 아니다.
소정 구체예에서, CoQ10을 포함하는 상기 병용 요법이 가질 수 있는 암에 대한 효과는 암 세포에 의해 나타내어지는 대사 및 산화 플럭스(flux)의 다양한 상태에 따라 일부 다를 수 있다. CoQ10는 종양 형성 세포의 당분해 의존도 변환 및 락테이트 이용 증가를 중단 및/또는 개입하기 위하여 이용될 수 있다. 이는 암 상태와 관련이 있기 때문에, 종양 미세환경의 당분해 및 산화 플러스에 대한 이러한 개입은 암 세포의 증식을 감소시키는 방식으로 아폽토시스 및 혈관형성에 영향을 미칠 수 있다. 일부 구체예에서, CoQ10의 당분해 및 산화 플럭스 인자와의 상호작용은 암에서 아폽토시스 회복 효과를 발휘하는 CoQ10 능력을 강화시킬 수 있으며, 약물 발견 및 개발을 위한 시각적 약물 타겟을 설립한다.
한 구체예에서, 본원에 기재되거나 병합된 CoQ10 및 화학요법제의 투여는 종양 크기, 무게, 또는 부피를 감소시키고, 진행 시간을 증가시키고, 종양 성장을 저해하고 및/또는 종양 질환을 가지고 있는 대상체의 생존 시간을 연장한다. 바람직한 구체예에서, CoQ10는, 본원에 기재되거나 병합된 정맥 CoQ10 제형의 주사에 의하여, 예컨대, 정맥 투여에 의하여 투여한다. 소정 구체예에서, CoQ10 및 화학요법제의 투여는, CoQ10 단독으로 또는 화학요법제 단독으로 투여되는 해당 대조군 대상체와 비하여 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400% 또는 500% 정도, 종양 크기, 무게, 또는 부피를 감소시키고, 진행 시간을 증가시키고, 종양 성장을 저해하고 및/또는 종양 질환을 가지고 있는 대상체의 생존 시간을 연장한다. 다른 구체예에서, CoQ10 및 화학요법제의 투여는 치료 전에 진행성 종양 질환을 갖는 대상체의 종양 질환을 안정화한다.
또한, 본 발명은 인간 또는 동물에 유효하고 비-독성적인 양의 CoQ10으로 정맥 투여하여, 인간 또는 기타 동물의 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. 당업자는, 통상의 실험에 의해, 악성 종양을 치료하기 위한 CoQ10의 무독성 유효량이 어느 정도의 양인지 결정할 수 있다. 예를 들어, CoQ10의 치료학적으로 활성적인 양은 대상체의 질환 단계(예, I기 대 Ⅳ기), 연령, 성별, 의학적 합병증(예, 면역억제된 병태 또는 질환) 및 체중, 및 상기 대상체의 소정의 반응을 유도하는 CoQ10의 능력과 같은 인자에 따라 다를 수 있다. 상기 투여량 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조절될 수 있다. 예를 들어, 다수의 분할 투여량을 매일 투여할 수 있고, 상기 투여량은 연속 주입으로 투여될 수 있으며, 또는 상기 투여량은 치료 상황의 위급성에 따라 지시되는 바와 같이 비례하여 감소될 수 있다.
또한, 본 발명은, 다른 양태에서, 인간의 공격적인 종양 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은, 인간에게 CoQ10을, 화학요법제을 병용 투여하면서, 치료학적으로 유효한 양으로 정맥 투여하여 공격적인 종양 질환을 치료하거나 예방하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 이러한 방법은 대상체에 CoQ10을, 덜 공격적이거나 비-공격적인 종양 질환을 위하여 사용되거나 선택된 용량 요법보다 낮은 선택된 용량으로, 정맥 투여하여, 공격적인 종양 질환을 치료하거나 예방하는 것을 포함한다. 소정 구체예에서, 상기 공격적인 종양 질환은 췌장 암종, 간세포 암종, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 전이성 유방암, 전이성 흑색종, 뇌암(성상세포종, 교아세포종), 신경내분비암, 결장암, 간암, 폐암, 골 암종, 안드로겐-비의존성 전립선암, 난소암, 피부암, 및 비호지킨 림프종을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은, 특히 피부암 치료에 있어서, 임의의 투여 경로에 의하여 화학요법제의 투여와 병용하여, CoQ10의 국부적 투여 방법을 제공한다. 그러한 방법은 상기 화학요법제의 제1 투여 전에 CoQ10로 전처리하는 것을 포함한다.
관련 양태에서, 본 발명은 인간의 비-공격적 종양 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은, 대상체에게 CoQ10을 치료학적 유효한 양으로, 화학요법제와 정맥내로 병용 투여하면서, 비-공격적인 종양 질환을 치료하거나 예방하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 이러한 방법은 대상체에 CoQ10을, 공격적인 종양 질환을 위하여 사용되거나 선택된 용량 요법보다 높은 선택된 용량으로 투여하여, 비-공격적인 종양 질환을 치료하거나 예방하는 것을 포함한다. 소정 구체예에서, 상기 비-공격적 종양 질환은 비-전이성 유방암, 안드로겐-의존성 전립선암, 소세포 폐암, 및 급성 림프성 백혈병을 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 종양 질환의 치료 또는 예방은, HNF4-알파, Bcl-XL, Bcl-XS, BNIP-2, Bcl-2, Birc6, Bcl-2-L11 (Bim), XIAP, BRAF, Bax, c-Jun, Bmf, PUMA, cMyc, 트랜스알도라제 1, CoQ1, CoQ3, CoQ6, 프레닐트랜스퍼라제, 4-하이드로벤조에이트, 호중구 세포질 인자 2, 산화 질소 합성 효소 2A, 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 2, VDAC, Bax 채널, ANT, 사이토크롬 c, 복합체 1, 복합체 II, 복합체 III, 복잡한 IV, Foxa 3a, DJ-1, IDH-1, Cpt1C, 및 캠 키나제 II로 구성되는 군에서 선택되는 단백질 또는 기타 세포 성분과 CoQ10의 상호작용을 통하여 이루어진다. 일부 구체예에서, 상기 종양 질환은 백혈병, 림프종, 흑색종, 암종, 육종으로 구성되는 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, 상기 화학요법제, 예를 들면, 겜시타빈은 유사분열에서 복사하는 법 자체를 암 세포에게 전달하는 RNA 또는 DNA를 손상시킴으로써 작용한다. 세포가 분열할 수 없다면, 죽을 것이다. 일부 경우에, 상기 화학요법제는 아폽토시스를 유도한다. 겜시타빈은 그 자체가 암 세포와 병합하여 세포가 분열하는 것을 막는다. 플루오로우라실 및 기타 피리미딘의 경우, 겜시타빈의 3인산염 유사체는 DNA 복제 동안 핵산(즉, 시티딘)의 조립 블록 중 하나를 교체한다. 이는 종양 성장을 중단시키고, 오직 하나의 추가 뉴클레오시드가 결함 뉴클레오시드에 부착하여, 아폽토시스를 유발할 수 있다. 또한, 겜시타빈은 효소 리보뉴클레오티드 환원효소 (RNA)를 타겟한다. 디포스페이트 유사체는 RNA 활성부위와 결합하고 효소를 비가역적으로 비활성화시킨다. RAN가 저해되면, 세포는 DNA 복제 및 복구에 필요한 디옥시리보뉴클레오티드를 생산하지 못하고, 세포 아폽토시스가 일어난다. 일부 구체예에서, 겜타시빈은 GemCarbo에 의하여 투여되는데, 여기서 겜타시빈은 21일 주기동안 카르보플라틴과 병용하여 투여된다.
2009년 4월 9일에 출원한 국제 특허 출원 공개 번호 WO/2009/126764는 CoQ10로 암 치료하는 것을 개시하고 있으며, 2011년 3월 11일에 출원된 국제 특허 출원 공개 번호 WO2011/11290는 CoQ10의 정맥 제형을 개시하고 있다. 2010년 5월 11일에 출원된 미국 특허 출원 공개 번호 US2011/0027247는 국부적으로 투여되는 CoQ10을 이용하여 종양 질환을 치료하는 방법을 개시하고 있다. 2009년 6월 11일에 출원된 국제 특허 출원 번호 WO2009073843 및 2012년 6월 18일에 출원된 국제 특허 출원 번호 WO2012174559는 흡입 투여를 위한 CoQ10 제형을 개시하고 있다. 이들 출원 각각은 그 전체 내용이 참조로서 본원에 병합되어 있다. 본 발명의 소정 구체예에서, 상기 방법은 수술, 방사선, 호르몬 요법, 항체 치료, 성장 인자 치료, 사이토 카인, 및 화학 요법 중 어느 하나 또는 이들의 조합을 포함하는 치료 요법을 추가적으로 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예를 상세히 참조할 것이다. 본 발명은 바람직한 구체예와 함께 기재될 것이지만, 본 발명을 이러한 바람직한 구체예로 한정하려는 의도가 없음을 이해할 것이다. 반대로, 첨부된 특허청구범위에 정의된 본 발명의 사상 및 범위 내에 포함될 수 있도록 변경예, 수정예 및 동등예를 포함하는 것이다.
실시예
하기 실시예는 CoQ10와 화학요법제의 병용 치료로 종양 질환을 치료하는, 비-한정적 예시적인 방법 및 결과를 제공한다.
방법
실시예 1 - 요법 1 - 1일 1회 IV CoQ10와 1주 1회 겜시타빈 병용
췌장 암종은 암의 치명적인 유형이며, 대부분 말기 질환에 진단되어 임상적으로 가장 관리하기 어려운 암 중의 하나이다. 겜시타빈은 단독으로 그리고 췌장암용 기타 항종양성 제제와 병용하여 사용하도록 FDA가 승인한 몇 안 되는 약물에 속한다. CoQ10의 정맥 4% 제형을 단독으로 또는 겜시타빈과 병용하여, 체외 세포 기반 분석으로 그리고 이종이식 마우스 인간 췌장암 모델에서 사용하여, 췌장암 치료에서 CoQ10와 겜시타빈의 병용으로 효능이 증가하는 것을 증명하였다. 사용된 구체적인 제형은 2011년 3월 11일에 출원된 국제 특허 공개 번호 WO2011/112900에 제시되어 있으며, 이의 전체 내용은 참조로서 본원에 병합되어 있다.
이종이식 마우스 인간 췌장암 모델
동수의 MIAPaCa-2 인간 췌장 종양 세포를 MATRIGEL®에 현탁하고, NOD scid 감마 (NSG) 마우스에 주사하였다. NSG 마우스 모델은 선천성 및 후천성 면역 체계가 결여되어 있으며, 생체 내에서 인간 종양의 성장에 적합한 생물학적 환경을 제공한다. MIAPaCa-2는 면역억제된 동물의 췌장 종양을 확립하는 데 사용할 수 있는 잘 확립된 인간 유래의 췌장 암종 세포주이다. MIAPaca-2 종양을 치료 개시 전에 마우스에서, 평균적으로, 적어도 3 주일 동안, 발전시켰다. 촉진이 가능한 종양을 갖는 동물을 처리군으로 무작위 배정하였다. 그래프에 도시된 결과는 연구에서 처리의 첫째날부터의 생존 일수를 나타낸다.
MIAPaca-2 세포(동물 당 1×107 세포)를 상기에서 제공된 방법을 사용하여 NSG 마우스에 주사하였다. 촉진이 가능한 종양을 갖는 마우스를 30 마리씩 다음과 같이 4 개의 그룹에 무작위 배정하였다:
i. 그룹 1 - 비처리
ii. 그룹 2 - 4% 코엔자임 Q10 정맥 투여, 50mg/kg/day
iii. 그룹 3 - 겜시타빈 3주 동안 매주 한 번 150mg/kg/주의 용량으로 정맥 투여한 다음 1주 중단. 이러한 주기를 4주 간격으로 반복하였다.
iv. 그룹 4 - 4% 코엔자임 Q10 50mg/kg/일의 정맥 투여와 겜시타빈 150 mg/kg의 정맥 투여를 3주 동안 매주 1회 병용 투여. 이러한 주기를 4주 간격으로 반복하였다.
마우스의 생존 및 2차 증상을 관찰하였고, 종양 성장을 촉진으로 모니터하였다. 사망시, 종양을 마우스에서 수거하여, 측정하고, 칭량하고, 종양 혈관의 존재에 대해 분석하였다.
생존 곡선이 도 1에 보인다. 도시된 바와 같이, 비처리 군은 가파른 사망률을 나타냈으며, 반면에 CoQ10에서는, 비처리 대조군과 비교하여, 겜시타빈 단독으로 및 CoQ10와 병용하여, 수명을 연장하였다. CoQ10 단독이 겜시타빈 단독보다 생존에 훨씬 더 큰 영향을 미쳤다. 겜시타빈과 CoQ10의 병용으로 처리한 동물은, 다른 군에 비하여, 통계적으로 유의한 생존 연장과 장기적인 차도를 보였다.
사망시 동물에서 거둔 종양이 도 2에 보인다. 치료 개시 후 20 일에 그룹 1(대조군)의 동물에서 종양을 수거하였다. 치료 개시 후 50-60 일에 그룹 2(코엔자임 Q10)의 동물에서 종양을 수거하였다. 치료 개시 후 40-50 일에 그룹 3(겜시타빈 단독)의 동물에서 종양을 수거하였다. 치료 개시 후 50-60 일에 그룹 4(겜시타빈+코엔자임 Q10)의 동물에서 종양을 수거하였다. 도 2에 도시된 종양의 크기는 표시된 시간에 각 그룹에서 전체적으로 관찰된 대표적인 종양 크기이다.
종양을 처리군(그룹 2-4)에서 수거하기 20-40일 전에 대조군(그룹 1)의 동물에서 종양을 수거하였지만, 대조군의 종양이, 평균적으로, 사망 시 처리군의 어느 것보다 유의하게 컸다는 것은 도 2로부터 명백하다. 이러한 결과는 코엔자임 Q10과 겜시타빈 둘 다가 이종이식 마우스 인간 종양 모델에서 췌장 종양의 성장을 억제한 것을 보여준다.
추가적으로, 종양을 칭량하여 정량적으로 크기를 판별하였다. 이 결과가 도 3에 보인다. 평균적으로, 코엔자임 Q10 단독으로 처리한 마우스(그룹 2)의 종양이 대조군의 마우스의 종양보다 작거나(그룹 2 대 그룹 1, p <0.001), 겜시타빈 처리군의 마우스의 종양보다 작았다(그룹 2 대 그룹 3, p <0.001). 코엔자임 Q10과 겜시타빈을 병용 처리한 마우스(그룹 4)의 종양은, 평균적으로, 코엔자임 Q10 단독으로 처리한 마우스(그룹 2 대 그룹 4, p = 0.01) 또는 겜시타빈 단독으로 처리한 마우스(그룹 3 대 그룹 4, P <0.0001)의 종양보다 유의하게 작다는 것을 관찰하였다.
마찬가지로, 촉진이 가능한 종양은 대조군의 종양에 비해 처리군에서 감소하는 것을 관찰하였다. 또한, 종양의 조직학적 분석은, 적어도 비처리 대조군((데이터 미표시)의 종양에 비해, 코엔자임 Q10로 처리한 마우스의 종양에서 종양 혈관이 감소함을 확인하였다. 종양 혈관의 정량적 분석은 수행하지 않았다.
이러한 데이터는 췌장 종양을 갖는 마우스에 코엔자임 Q10을 정맥 투여하는 것이, 비처리 대조군 마우스에 비해, 그리고 인간의 췌장 종양 치료에서 허용된 제제인, 겜시타빈을 단독으로 처리한 마우스에 비해, 췌장 종양 성장을 저해하였음을 입증하였다. 또한, 정맥내로 투여되는 코엔자임 Q10과 겜시타빈의 병용은 제제 단독 처리 보다 마우스의 췌장 종양의 성장을 저해하는데 더 효과적이었다.
또한, 정맥내로 투여된 코엔자임 Q10은 적어도 비처리 대조군의 종양에 비해 췌장 종양의 맥관 구조의 양이 감소한 것을 관찰하였으며, 나아가 암치료에서 코엔자임 Q10의 효용성을 입증하였다.
나아가, 이러한 데이터는 췌장 종양을 갖는 마우스에 코엔자임 Q10을 정맥 투여하는 것이, 비처리 대조군 동물에 비해, 그리고 인간의 췌장 종양 치료에서 허용된 제제인, 겜시타빈을 단독으로 처리한 동물에 비해, 마우스의 생존 시간을 증가시킨다는 것을 입증하였다. 또한, 코엔자임 Q10과 겜시타빈의 병용은 제제 단독 처리 보다 췌장 종양을 갖는 마우스에서 생존 시간을 증가시키는데 더 효과적이었다.
실시예 2 - 요법 2 - 췌장암 치료를 위하여 1일 2회 IV CoQ10 및 1주 1회 겜시타빈 병용
MIAPaca-2 세포(동물 당 1 x 107 세포)를 상기에서 제공된 방법을 사용하여 NSG 마우스에 주사하였다. 촉진이 가능한 종양을 갖는 마우스를 각각 30 마리씩 4 개의 그룹으로 무작위 배정하였다:
제 2 요법에서, 용량은,
i.대조군, 비처리
ii.정맥 4% CoQ10 제형 50 mg/kg의 용량으로 3주 동안 매주 두 번 복강내 투여하고 1주 중단.
iii.겜시타빈 150 mg/kg을 3주 동안 매주 한 번, 1주 중단.
iv.정맥 4% CoQ10 제형 50 mg/kg을 3주 동안 매일 2번 복강내 투여하고 1주 중단하고, 겜시타빈 150 mg/kg 을 3주 동안 매주 한 번 복강내 투여하고 1주 중단한다.
이 실시예에서, 정맥 제형 CoQ10은 빈번한 투여로 인한 혈관 손상을 예방하기 위하여 복강내로 투여하였다.
마우스를 생존하는 동안 모니터하였다. 도 4에 보인 바와 같이, 비처리 마우스나 겜시타빈 단독으로 처리한 마우스에 비하여, CoQ10을 단독으로 또는 겜시타빈과 병용하여 처리한 마우스의 생존률이 증가하였음을 결과가 입증하였다. 이러한 데이터는 CoQ10을 단독으로 또는 겜시타빈과 병용한 것이 겜시타빈 단독 보다 췌장암 치료에서 더 효과적임을 입증한다.
실시예 3 - 줴장암 및 유방암의 시험관 내 병용 요법 ( CoQ10 + 겜시타빈 )
시험관 내 세포 생존률 분석
세포주(예, MIAPaCa-2, Hep3B, 및/또는 SK-Br3)를 각 세포주용 표준 배양 조건을 이용하는 배지에서 유지하였다. 지정된 시간 동안 CoQ10 또는 지정된 화학요법제를 지정된 농도로 처리하였다. 소정의 인큐베이션 시간 후에, 생존 세포와 비생존 세포를 구별하기 위하여. 통상적인 방법으로 세포를 염색하였다. 세포 수를 현미경 또는 유세포법(flow cytometry)으로 카운팅하였다. 처리 후 세포의 수는 비처리 샘플에서의 세포 수로 정규화 하였다.
구체적으로, 시험관 내에서 겜시타빈과 병용한 CoQ10의 효능을 평가하기 위해, MIAPaCa -2 췌장 암종 세포를 배지에서 유지하고, CoQ10와 병용하여 농도가 증가하는 겜시타빈, 4% CoQ10 정맥 제형, 또는 CoQ10 정맥 제형의 부형제에 노출시켰다. 도 5a는 MIAPaCa-2 췌장암 세포에 대하여 CoQ10 또는 4% CoQ10 정맥 제형 단독으로 또는 겜시타빈과 병용하여 6시간 처리한 효과를 나타낸다. 도 5b는 SK-Br3 유방암 세포에 대하여 CoQ10 또는 4% CoQ10 정맥 제형 단독으로 또는 겜시타빈과 병용하여 6시간 처리한 효과를 나타낸다. 겜시타빈과 병용한 4% CoQ10 정맥 제형에 6시간 노출된 두 췌장 및 유방 암 세포에서 세포 사멸이 증가하였음을 결과가 입증하였다. 겜시타빈과 4% CoQ10 정맥 제형의 병용 치료는 겜시타빈 단독 처리에 비하여 세포 사멸을 증가시켰다.
실시예 4 - 췌장암 및 유방암의 시험관 내 병용 요법 ( CoQ10 + Doxorubicin )
시험관내에서 독소루비신과 병용한 CoQ10의 효능을 평가하기 위해, MIAPaCa -2 췌장 암종 세포를 배지에서 유지하고, CoQ10와 병용하여 농도가 증가하는 겜시타빈, 4% CoQ10 정맥 제형, 또는 CoQ10 정맥 제형의 부형제에 노출시켰다. 도 6a는 MIAPaCa-2 췌장암 세포에 대하여 CoQ10 또는 4% CoQ10 정맥 제형 단독으로 또는 독소루비신과 병용하여 6시간 처리한 효과를 나타낸다. 도 6b는 SK-Br3 유방암 세포에 대하여 CoQ10 또는 4% CoQ10 정맥 제형 단독으로 또는 독소루비신과 병용하여 6시간 처리한 효과를 나타낸다. 독소루빈신과 병용한 4% CoQ10 정맥 제형에 6시간 노출된 두 췌장 및 유방 암 세포에서 세포 사멸이 증가하였음을 결과가 입증하였다. 독소루비신과 4% CoQ10 정맥 제형의 병용 치료는 독소루비신 단독 처리에 비하여 세포 사멸을 증가시켰다.
시험관 내에서 관찰된 결과를 확인하기 위하여, 상기 기재된 MIAPaca-2 이종이식 마우스 모델을 이용하여 독소루비신 단독 또는 CoQ10 정맥 제형과 병용한 것의 마우스의 생존율을 증가시키는 활성을 평가하였다. 도 7에 보인 바와 같이, 독소루비신과 병용한 CoQ10 정맥 제형이 독소루비신 단독 처리에 비하여 생존률을 증가시켰다.
CoQ10 단독 또는 독소루비신과 병용한 CoQ10은, 췌장암 치료에 있어서 양호한 치료적 종점과 관련된 반응을 달성시키는 있어서, 특히 생존 증가에 있어서, 겜시타빈 또는 독소루비신보다 더 효과적임이 판명되었다. 또한, 정맥 CoQ10은 유방암 치료에서 잠재적 유용성을 가진다. CoQ10 단독 또는 겜시타빈과의 병용은 췌장암의 이종이식 마우스 모델에서 42일까지 생존율을 연장시켰다. 독소루비신과 병용한 CoQ10의 투여는 독소루비신 단독 처리에 비하여 췌장암의 이종이식 마우스 모델에서 관찰된 사망률을 감소시켰다.
실시예 5 - 요법 3 - 1일 3회 IV CoQ10 및 1주 1회 겜시타빈 병용
동수의 MIAPaca2 인간 췌장 종양 세포(1 x 107)를 MATRIGEL®에 현탁하고, 마우스에 주사하였다. 종양을 치료 개시 전에, 평균적으로, 적어도 3 주 동안, 발전시켰다.
촉진이 가능한 종양을 갖는 마우스를 각각 30 마리의 마우스를 갖는 5 개의 그룹으로 무작위 배정하였다:
i. 그룹 1 - 비처리
ii. 그룹 2 - 4% CoQ10 정맥 제형의 복강내 투여, 50 mg/kg/회, 매일 세 번(150 mg/kg/일)
iii. 그룹 3 - 4% 코엔자임 Q10 정맥 제형의 복강내 투여, 75 mg/kg/회, 매일 세 번(225 mg/kg/일)
iv. 그룹 4 - 4% 코엔자임 Q10 정맥 제형 50 mg/kg/회를 매일 3회(150 mg/kg/일) 복강내 투여와 겜시타빈 150 mg/kg을 3주 동안 매주 1번 정맥내로 투여하고 1주 중단하는 방식으로 병용 한다. 이러한 주기를 4 주 간격으로 반복하였다.
v. 그룹 5 - 4% 코엔자임 Q10 정맥 제형, 75 mg/kg/회, 매일 3회(225 mg/kg/일) 복강내 투여와 겜시타빈 150 mg/kg을 3주 동안 매주 1회 정맥내로 투여하고 1주 중단하는 방식으로 병용한다. 이러한 주기를 4 주 간격으로 반복하였다.
높은 빈도의 코엔자임 Q10의 투여는, 높은 빈도의 정맥 주사로 야기되는 혈관 손상으로 인해 코엔자임 Q10의 정맥 투여를 방해하였다. 동물을 촉진하여 생존률과 종양 성장을 모니터하였다.
417일 동안에 수집된 생존 결과가 도 8에 보인다. 대조군인 비처리 군(그룹 1)의 모든 마우스가 화학요법제를 그룹 2 내지 5의 마우스에 투여하기 시작한 후 23일까지 죽었다. 대조적으로, 각 처리군(그룹 2 내지 5)의 적어도 50%의 동물은 처리 개시후 130일에도 생존하였다. 두 처리 용량에서 코엔자임 Q10 단독으로 처리한 동물은 대조군 동물에 비해 생존율을 유의하게 증가시켰다. 또한, 코엔자임 Q10와 겜시타빈을 병용 처리한 동물은 처리 과정 동안, 동일한 용량의 코엔자임 Q10 단독으로 처리한 마우스에 비해 생존률을 증가시켰다.
실시예 6 - 코엔자임 Q10에 대한 발암성 및 정상 세포의 상대적 민감성
다양한 발암성 및 정상 세포주에 대한 코엔자임 Q10 치료 효과를 조사하고 비교하였다. 코엔자임 Q10에 대한 세포의 민감성을 아폽토시스의 유도를 모니터링하여 평가하였다. 세포의 CoQ1O 처리를 하기의 재료 및 방법에 기재된 바와 같이 수행하였다. 아폽토시스의 유도를 하기 기재된 바와 같이 조기 아폽토시스의 지표(예, Bcl-2 발현, 카스파제 활성화, 및 어넥신 V 분석을 사용함에 의해)를 모니터하여 처리된 세포에서 평가되었다. 이들 연구로부터, 세포주의 패널에서 아폽토시스를 유도하기 위해 요구되는 최소 CoQ10 용량, 예를 들면 CoQ10의 농도 및 처리 시간을 측정하였다.
상기 데이터는 코엔자임 Q10 처리의 효능이, 증가된 발암성 및/또는 보다 큰 전이 가능성을 나타낸 세포 유형, 즉 보다 공격성인 암 또는 종양으로부터 유래된 세포 유형에서 더욱 컸음을 입증하였다. 이들 연구 결과는 하기 표에 요약되어 있다. 상기 데이터는 CoQ10이, 보다 공격적인 암 상태에서 세포에 대해 시간 및 농도 의존적 방식으로 보다 효과적임을 입증한다. 또한, 놀라운 다양한 효과가 발암성 세포와 비교하여 정상 세포 상에서 관찰되었다. 구체적으로, 코엔자임 Q10은 예상치않게 정상 조직 환경에서 약간의 지지 역할을 하는 것으로 밝혀졌고, 여기서, 증가된 증식 및 이동이 각질세포 및 진피 섬유아세포를 포함하는 정상 세포에서 관찰되었다.
암에서 유전자 조절 및 단백질 기작에 대한 코엔자임 Q10의 효과는 정상 세포에서와는 상이하다. 주요 세포 기구 및 성분들, 예를 들면, 세포골격 구조, 막 유동성, 수송 기작, 면역조정, 혈관형성, 세포 주기 조절, 게놈 안정성, 산화적 조절, 해당 과정 흐름, 대사 조절 및 세포외 매트릭스 단백질의 온전성(intergrity)이 조절불능이어서, 세포의 유전자 및 분자 핑거프린트가 변경된다. 질환 환경은 세포 조절 과정의 지배를 선호한다. 본원에 제공된 상기 데이터는, CoQ10이 복구된 아폽토시스 잠재력을 가능하게 하는 방식으로 상기 언급된 주요 과정의 일부를 표준화으로써(예를 들면, 암 세포 대 정상 세포에서, 및 덜 공격적이거나 비공격적인 암 상태의 세포와 비교하여 보다 공격적인 암 상태의 세포에서), 보다 큰 수준의 효능을 발휘함을 시사한다.
다양한 세포 유형에서 조기 아폽토시스 유도를 위해 요구되는 최소 CoQ10 농도 및 치료 시간
조직기원
(세포 유형) 		조기 아폽토시스의 징후 ( Bcl -2, 아넥신 V, 또는 카스파제 활성화)
농도 (uM) 시간 (hr) 공격성 수준:
1 = 정상 조직
2 = 악성
3 = 전이성
스킨 :
각질 세포 (Heka , Hekn) 없음 N/A N/A 1
섬유아세포 (nFib) 없음 N/A N/A 1
멜라닌 세포 (Hema , LP) 없음 N/A N/A 1
흑색종
(Skmel 28)		 강함 20 24 2
흑색종(Skmel 2) 매우 강함 25 24 3
SCC, 편평 세포 암종 매우 강함 25 24 3
유방:
MCF-7 강함 50 48 2
SkBr-3 매우 강함 50 24 3
BT-20 강함 100 48 2
ZR-75 약간 200 72 2
MDA MB 468 강함 100 48 2
유방 섬유아세포:
184A1 및 184B5)
(Lawrence Berkeley)		 없음 N/A 1
전립선:
PC3 매우 강함 25 24 3
간:
HepG2 매우 강함 50 24 3
Hep3B 매우 강함 50 24 3
골:
골육종 (143b) 매우 강함 50 48 2
유잉 육종(Ewing's sarcoma, NCI) 극히 강함 5 1 3
췌장: 3
PaCa2 매우 강함 25 24
심장:
대동맥 평활근 (HASMC) 없음 N/A N/A 1
재료 및 방법
세포 제조 및 처리
디쉬 또는 플라스크에서 제조된 세포
세포를 5% CO2 수준의 37℃ 인큐베이터에서 10% 태아 소 혈청(FBS), 1% PSA (페니실린, 스트렙토마이신, 암포테리신 B)(Invitrogen 및 Cellgro)가 보충된 관련 배지를 갖는 T-75 플라스크에서 70% 내지 80% 컨플루언스에 도달할때까지 배양하였다. 처리 세포를 수거하기 위해, 플라스크를 1mL 트립신으로 프라이밍하고, 흡인하고, 추가의 3ml로 트립신화하고, 3 내지 5분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 동등 부피의 배지로 중화시키고, 후속 용액을 8분 동안 10,000 rpm에서 원심분리하였다. 상청액을 흡인하고, 세포를 8.5ml의 배지에 재현탁시켰다. 500ul의 재현탁액과 9.5ml의 이소프로판올의 혼합물을 코울터 계수기로 2회 판독하고, 각각의 디쉬에 접종된 적절한 수의 세포를 측정하였다. 대조군 및 0 내지 200μM 농도 범위의 그룹을 3회 조사하였다. 500μM CoQ10 모액으로부터, 연속 희석을 수행하여 적합한 디쉬에서 목적하는 실험 농도를 얻었다. 디쉬를 세포 유형 및 실험 프로토콜에 따라 0 내지 72시간 동안 5% CO2 수준으로 37℃ 인큐베이터에서 인큐베이션하였다.
단백질 분리 및 정량
디쉬에서 제조된 세포
세포 처리 인큐베이션 기간 완료 후, 단백질 분리를 수행하였다. 모든 처리 그룹의 디쉬를 빙냉 1 x 인산염 완충 식염수(PBS) 2ml로 2회, 1ml로 1회 세척하였다. 상기 PBS를 단지 처음 2회 세척 후 디쉬로부터 흡인하였다. 세포를 약하게 긁어내고, 제3 세척액 기원의 최종 부피를 사용하여 15ml 원심분리 튜브로 수거하고, 10분 동안 10,000rpm에서 원심분리하였다. 원심분리 후, 상청액을 흡인하고, 펠렛을 용해 완충액(lysis buffer, 용해 완충액 100uL에 대해 1uL의 프로테아제 및 포스포타제 억제제)으로 용해하였다. 이어서, 샘플을 -20℃에서 밤새 동결시켰다.
플라스크에서 제조된 세포
세포 처리 인큐베이션 기간 완료 후, 단백질 분리를 수행하였다. 모든 처리 그룹의 플라스크를 빙냉 1 x PBS 5ml로 2회, 3ml로 1회 세척하였다. 상기 PBS를 단지 처음 2회 세척 후 플라스크로부터 흡인하였다. 세포를 약하게 긁어내고, 제3 세척액 기원의 최종 부피를 사용하여 15ml 원심분리 튜브로 수거하고, 10분 동안 10,000rpm에서 원심분리하였다. 원심분리 후, 상청액을 흡인하고, 펠렛을 용해 완충액(lysis buffer, 용해 완충액 100uL에 대해 1uL의 프로테아제 및 포스포타제 억제제)으로 용해하였다. 용해 완충액 부피는 펠렛 크기에 의존하였다. 샘플을 미량 원심 분리 튜브로 옮기고, 20℃에서 밤새 동결시켰다.
단백질 정량
단백질 분리한 다음날, 샘플을 -4℃에서 해동시키고 초음파 처리하여 균질화하였다. 단백질 정량은 마이크로 BCA 단백질 분석 키트(Pierce)를 사용하여 실시하였다. 면역 블로팅용 샘플을 준비하기 위해, 베타머캅토에탄올(Sigma) 용액과 샘플 완충액(Bio-Rad)의 1:1 용액을 제조하였다. 샘플을 베타머캅토에탄올-샘플 완충액으로 1:1 희석하고, 5분 동안 95℃에서 비등시키고, -20℃에서 밤새 동결시켰다.
면역- 블로팅
Bcl -2, 카스파제 9, 시토크롬 c
로딩 샘플의 웰 당 부피를 BCA 단백질 분석으로부터 수득된 단백질의 본래 평균 농도를 이용하여 측정하였다. 대략 30 내지 60μg의 단백질을 각각의 처리 시점에서 로딩하였다. 단백질을 85V 및 100V에서 12% 트리스-HCl 예비 겔(Bio-Rad)상에서 또는 1 x 전개 완충액 내의 핸드 캐스트 겔 상에서 3회 전개하였다. 이어서, 단백질을 100V에서 1시간 동안 니트로셀룰로스지 상으로 이동시키고, 5% 밀크 용액 중에서 추가 1시간 동안 차단시켰다. 막을 1차 항체(luL Ab: 1000 uL TBST) (Cell signaling) 내에 -4℃에서 밤새 위치시켰다. 다음 날에, 막을 각각 Tris-Buffered Saline Tween®-20 (TBST)로 10분 동안 3회 세척하고, 2차 항체(항-래빗; 1uL Ab: 1000 uL TBST)를 -4℃에서 1시간 동안 적용하였다. 막을 TBST로 10분 동안 3회 재세척하고, Pico 또는 Femto 기질을 이용하는 화학발광을 완료하였다(Pierce®). 이어서, 막을 최상의 가시적 결과를 나타내는 시간 간격으로 전개하였다. 전개 후, 액틴 수준을 측정할 수 있을 때까지 막을 -4℃에서 TBST에 보관하였다.
액틴
막을 -4℃에서 1시간 동안 1차 액틴 항체(1uL Ab:5000 uL TBST) (cell signaling)에 위치시키고, TBST로 각각 10분 동안 3회 세척하고, 2차 항체(항-마우스; 1uL Ab: 1000 uL TBST)를 -4℃에서 1시간 동안 적용하였다. 막을 TBST로 각각 10분 동안 3회 재세척하고, Pico 기질을 이용한 화학발광을 완료하였다(Pierce). 이어서, 막을 최상의 가시적 결과는 나타내는 시간 간격으로 전개하였다.
어넥신 V 분석
세포를 PBS10X에서 2회 세척하고, 결합 완충액(0.1 M HEPES, pH 7.4; 1.4 M NaCl; 25mM CaCl2)에서 재현탁하였다. 100μl의 샘플을 배양 튜브에 5μl의 어넥신-PE 염료 또는 7-ADD와 함께 첨가하였다. 상기 세포를 혼합하고 실온에서 15분 동안 빛 없이 인큐베이션하였다. 이후, 400μl의 1X 결합 완충액을 각각의 샘플에 첨가하고 이들을 유세포분석법으로 분석하였다.
실시예 7 - CoQ10 처리는 종양을 화학요법제에 대하여 생체 내에서 감작화한다 .
실시예 6의 방법을 이용하여, 세포를 테스트하여 CoQ10 및 화학요법제의 세포 치료에 대한 상대적 타이밍이 세포 살해, 예컨대 아폽토시스 촉진, 종양 용해 유도, 세포 증식 저해에 효과가 있는지 판단하였다.
요약하면, 세포를 실시예 6에서와 같이 배양하였다. CoQ10과 화학요법제 단독으로 또는 병합하여, 또는 적절한 비이클 대조군과 함께 세포를 처리하였다. CoQ10과 화학요법제로 처리된 세포에 있어서, 상기 세포를 CoQ10과 화학요법제로 다양한 순서로 접촉시켰다. 다양한 농도의 CoQ10과 화학요법제가 사용된다. 다양한 처리 시간도 이용하였다. 예시적인 조건이 하기 표에 제시되어 있다.
처리 #1 처리 #2
CoQ10 화학요법 CoQ10 화학요법
1 + + + +
2 + -- + --
3 -- + -- +
4 + -- + +
5 + __ __ +
각 CoQ10과 화학요법제를 위한 적절한 비이클 대조군이 사용된다.
기재된 바와 같이 CoQ10과 화학요법제 처리 후, 세포를 수거하고, 상기에서 제공된 방법을 이용하여 생존률과 아폽토시스틀 분석하였다. 화학요법제 처리 전 CoQ10 전처리가, 세포 사멸에 있어서, CoQ10과 화학요법제의 병용 투여 또는 화학요법제 후 CoQ10 처리보다 더 효과적임이 입증되었다. 구체적으로, CoQ10 전처리 후 CoQ10과 화학요법제의 동시 처리는 세포 사멸에 있어서 효과적이다. 또한 CoQ10 전처리, CoQ10 중단, 화학요법제 처리가 세포 사멸에 있어서 효과적이다. 이론에 구속되지 않는다면, CoQ10는, 해당작용에 중독된 암을 "재교육"하여, 펜토스 포스페이트 션트(pentose phosphate shunt), 해당작용, 및 산화적 인산화에 있어서 중요한 조절 효소의 발현을 변경함으로써, 에너지원으로서 미토콘드리아 호흡 체인을 활용한다. 암세포에서 CoQ10에 의해 구현되는 대사 스위치는 아폽토시스 경로를 재현하는 TP53, Bcl-2/Bax, 및 VEGF을 포함하는 신규 통합 신호전달 크로스-톡 (integrated signaling cross-talk)의 유도와 관련이 있다. 데이터는, CoQ10이 정상 세포에 대한 보호 기능을 부여하면서, 화학요법제의 세포독성 효과에 암세포를 감작하는 데 있어서 미토콘드리아 중심 경로에 직접 영향을 미친다는 것을 알려준다.
실시예 8 - CoQ10 처리는 종양을 화학요법제에 대하여 생체 내에서 감작화한다
생체내 종양 이종이식 모델에서, 마우스에 종양을 이식하였다. 예를 들면, MATRIGEL에 현탁된 MIAPaCa-2 췌장암 세포를 NSG 마우스에 주사하였다. 대안적으로, 다른 종양 세포주, 예를 들면, 삼중 음성형 유방암, 간암, 전립선암, 흑색종, 육종, 암종 세포주를 본 종양 이종이식 모델에서 이용한다. 또한, 화학적으로 유도된 종양 및 기타 동물 암 모델을 이용할 수 있다. 모든 동물에서, 종양의 존재는 처리 개시 전에 확인한다.
다양한 순차 요법 및 CoQ10과 화학요법제의 병용에 있어서, 종양 부담을 경감 및/또는 종양 전이를 감소시키는 능력에 대해 테스트한다. 예를 들면, 실시예 7의 표에 제시된 예시적인 요법을 사용한다. 실시예 7의 표에 보인 처리 #1 및 처리 #2 각각은 제제와 하나 이상의 주기를 가진다. 예를 들면, 일부 동물에서, 처리 2에서 1회 주기 이상의 화학요법제 이전에 처리 1에서 2 회 주기 이상의 CoQ10을 투여한다. 일부 동물에서, 처리 2에서 다회 주기의 화학요법 투여 이전에 처리 1에서 1회 주기의 CoQ10을 투여한다
통상의 방법, 예컨대 캘리퍼(calipers) 또는 이미지 분석을 이용하여 종양 부피를 모니터하였다. 연구의 종료 시, 종양을 절개하고, 예컨대, 크기(예, 무게와 부피), 조직학적 특성, 등급 및 혈관을 위한, 통상의 방법을 이용하여 분석하였다. 화학요법제 처리 전에 1회 주기 이상의 CoQ10 처리가, CoQ10와 화학요법제의 병용투여 또는 화학요법제 단독 투여보다 더 효과적임이 입증되었다.
실시예 9 - CoQ10 치료는 시험관 내 간암 세포 치료에 있어서 화학요법제의 효능을 강화시킨다
Hep3B 간암 세포를 표준 조건 하에서 배양하였다. 화학요법제 이리노테칸(SN38), 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 또는 독소루비신으로, 주어진 농도로, 단독으로 또는 소정의 시간 동안 CoQ10(100 μM)와 병용하여, 세포플 처리하였다.
세포 사멸에서의 성장 저해/촉진을 생균계수로 평가하였다. 결과가 도 9a-9c 및 10에 나타나 있다. CoQ10가 세포 사멸을 증가시키고 생균 수를 감소시키는, 모든 화학요법제의 효능을 증가시켰음이 입증되었다. 이러한 데이터는, 이들 치료제의 병용이 화학요법제 단독 보다 간암의 치료에 더욱 효과적임을 시사한다.
실시예 10 -화학요법 효능을 강화시키기 위한 CoQ10에 의한 췌장암 아폽토시스의 미토콘리아성 프라이밍 ( Mitochondrial priming)
기작(mechanism)에 구속됨이 없이, 암에서 아폽토시스를 재현하는 미토콘드리아 산화적 인산화 향상을 위해 CoQ10은 해당작용으로부터 대사 스위치를 유도한다는 것이 제시된다. CoQ10 전처리가 미토콘드리아 프라이밍을 달성하여, 치료 화학요법제의 표준의 세포독성 효과를 강화시키는지 판단하기 위하여 COQ10의 효과를 조사하였다. MIAPaCa-2 인간 췌장암 세포를 (a) 겜시타빈 처리 전에 CoQ10으로 전처리하거나 (b) CoQ10와 겜시타빈으로 병용 처리하였다. 세포 생존률에 대한 처리 효과를 모니터하였으며, 결과가 도 10 내지 14에 보인다.
CoQ10 처리는 겜시타빈 단독 처리에 비하여 MIAPaca-2 세포의 증식을 감소시켰다. MIAPaca-2 세포를 CoQ10으로 처리하여 전처리 및 병용 처리 요법 둘 다에서 겜시타빈의 세포독성능을 강화시켰다.
실시예 11 -화학요법 효능을 강화시키기 위한 CoQ10에 의한 췌장암 아폽토시스의 미토콘리아성 프라이밍 ( Mitochondrial priming)
동수의 MIAPaca2 인간 췌장 종양 세포(1 x 107)를 MATRIGEL®에 현탁하고, 마우스에 주사하였다. 종양을 치료 개시 전에, 평균적으로, 적어도 3 주 동안, 발전시켰다.
촉진이 가능한 종양을 갖는 마우스를 각각 30 마리의 마우스를 갖는 5 개의 그룹으로 무작위 배정하였다:
i. 그룹 1 - 비처리
ii. 그룹 2 - 4% 코엔자임 Q10 정맥 제형 75 mg/kg/회 매일 3회(225 mg/kg/일) 복강내 투여하고, 겜시타빈 150 mg/kg을 3 주 동안 매주 1회 정맥 투여하고 1주 중단하며, 동일한 날에 개시한다.
iii. 그룹 3 - 4% 코엔자임 Q10 정맥 제형 75 mg/kg/회를 매일 3회(225 mg/kg/일) 복강내 투여하고, 겜시타빈 150 mg/kg을 3주 동안 매주 1회 정맥 투여하고 1주 중단하며, CoQ10 처리 개시한 1주 후에 시작한다.
iv. 그룹 4 - 4% 코엔자임 Q10 정맥 제형, 75 mg/kg/회를 매일 3회(225 mg/kg/일) 복강내 투여하고, 겜시타빈 150 mg/kg을 3주 동안 매주 1회 정맥 투여하고 1주 중단하며, CoQ10 처리 개시한 2주 후에 개시한다.
v. 그룹 5 - 4% 코엔자임 Q10 정맥 제형 75 mg/kg/회를 매일 3회(225 mg/kg/일) 복강내 투여하고, 겜시타빈 150 mg/kg을 3주 동안 매주 1회 정맥 투여하고 1주 중단하며, CoQ10 처리 개시한 3주 후에 개시한다.
높은 빈도의 코엔자임 Q10의 투여는, 높은 빈도의 정맥 주사로 야기되는 혈관 손상으로 인해 코엔자임 Q10의 정맥 투여를 방해하였다. 동물을 촉진하여 생존률 및 종양 성장을 관찰하였다.
조기 시점은, 정맥 CoQ10 전처리 후 겜시타빈의 치료는 병용 요법에 비하여, 췌장암 모델에서 생존률을 향상시켰음을 시사한다(도 15A). 기작에 구속됨이 없이, CoQ10은 췌장암에서 암세포를 겜시타빈의 세포독성 효과에 감작하도록 하는 생 미토콘드리아 프라이밍 제제일 수 있음을 데이터가 시사한다. CoQ10 첨가가 췌장암에서 겜시타빈의 세포독성 효과를 증가시키고, 최종시점에서 비처리 대조군에 비하여 통계적으로 유의한 방식으로 생존율을 증가시키고 있음을 입증하였다(하기 참조). 또한, CoQ10 처리 후 겜시타빈 처리는 생존률 향상과 관련이 있다(예, CoQ10 75mg/kg, 화학요법과 병용 개시 vs. CoQ10 75mg/kg x 3 주, 이후 화학요법).
조건 1 조건 2 p-값
대조군 CoQ10 75mg/kg, 화학요법과 병용 개시 <0.00001
대조군 CoQ10 75mg/kg x 1 주, 이어서 화학요법 <0.00001
대조군 CoQ10 75mg/kg x 2 주, 이어서 화학요법 <0.00001
대조군 CoQ10 75mg/kg x 3 주, 이어서 화학요법 <0.00001
CoQ10 75mg/kg, 화학요법과 병용 개시 CoQ10 75mg/kg x 1 주, 이어서 화학요법 0.26503
CoQ10 75mg/kg, 화학요법과 병용 개시 CoQ10 75mg/kg x 2 주, 이어서 화학요법 0.45960
CoQ10 75mg/kg, 화학요법과 병용 개시 CoQ10 75mg/kg x 3 주, 이어서 화학요법 0.02724*
CoQ10 75mg/kg x 1 주, 이어서 화학요법 CoQ10 75mg/kg x 2 주, 이어서 화학요법 0.82980
CoQ10 75mg/kg x 1 주, 이어서 화학요법 CoQ10 75mg/kg x 3 주, 이어서 화학요법 0.20885
CoQ10 75mg/kg x 2 주, 이어서 화학요법 CoQ10 75mg/kg x 3 주, 이어서 화학요법 0.15515
실시예 12-다양한 암 유형에 대한 시험관 내 CoQ10 단일요법
시험관 내 CoQ10 효능을 분석하기 위하여, 다양한 암세포(MIAPaCa -2 췌장 암종 세포, SKOV-3 난소암 세포, PC-3 전립선암 세포, HT-29 결장암 세포, MCF7 유방암 세포, MDA-MB231 유방암 세포, SKBR-3 유방암 세포, A549 폐암 세포. Hep3B 간암 세포)를 배지에서 유지하고, 48-72시간 동안 100 μM CoQ10에 노출하였다. 도 16은 다양한 암 세포에 대한 CoQ10 처리 효과를 보여준다. CoQ10 노출 후 암 세포의 세포 사멸을 증가시켰음을 결과가 입증하였다.
실시예 13-세포 대사 및 카스파제 3 활성에 대한 CoQ10의 효과
기저 산소 소모율(OCR) 및 세포외 산성화율(ECAR)을 24 시간동안 100 μM의 CoQ10로 처리한 MDA-MB213 및 SKBR-3 유방암 세포에서 측정하였다. 도 17은 유방암 세포에서 OCR 및 ECAR에 대한 CoQ10의 효과를 나타낸다. CoQ10으로 처리한 유방암 세포에서 ECAR에 대한 OCR의 높은 비율은 유방암 세포에서 CoQ10이 산화적 인산화(OXPHOS)을 증가시키고 해당작용을 감소시킨다는 것을 나타낸다. 또한, 반응성산소종(ROS) 생산을 100 μM의 CoQ10로 24시간 동안 처리한 MDA-MB213 및 SKBR-3 유방암 세포 및 비-종양성 대조군 세포(MCF12A)에서 측정하였다. 미토콘드리아는 세포 사멸 경로의 활성화에 관여하는 것으로 알려진, ROS의 중요한 원천이다. 도 17은 CoQ10 치료가 유방암 세포 및 대조군 세포 모두에서 ROS 생성을 증가시켰음을 보여준다.
72-96시간 동안 100 μM CoQ10로 처리한 MDA-MB213 및 SKBR-3 유방암 세포와 비처리된 대조군 MDA-MB213 및 SKBR-3 유방암 세포에서, 카스파제 3 활성을 비교하였다. 카스파제 3은 두 내재적인 (미토콘드리아) 및 외부적인 아폽토시스 경로에 필요한 집행자 카스파제이다. 도 18은 CoQ10 치료가 MDA-MB213 및 SKBR-3 유방암 세포에서 카스파제 3 활성을 증가시켰음을 보여준다.
실시예 14 - 다양한 암 세포에서 CoQ10 전처리와 병용처리의 시험관 내 분석
A549 폐암 세포, PC3 전립선암세포, 및 SKOV3 난소암세포를 CoQ10로 전처리하거나 CoQ10와 화학요법제, 시스플라틴, 도세탁셀, 및 시클로 포스파미드로 병용처리하였다. 전처리에서, 세포를 CoQ10으로 6 시간 동안 처리한 후, 지정된 화학요법제를 배지에 첨가하였다. 따라서, 전처리군에서는 화학요법제로 처리하는 동안 CoQ10 처리를 계속하였다. 화학요법제의 치료 시간 길이는 세포 유형에 따라 다르다. A549 세포는 시스플라틴으로 48 시간 동안 처리하고, PC3 세포는 도세탁셀로 48 시간 동안 처리하고, SKOV3 세포는 사이클로파미드로 72시간 동안 처리하였다. 병용처리되고 전처리된 세포는 동일한 시간 동안 화학요법제로 치료하였다. 도 19는 CoQ10 전처리 또는 이와 화학요법제의 병용 처리의 효과를 나타낸다.
실시예 15 - CoQ10 단독 또는 관리 표준 화학요법과의 병용에 반응하는 삼중-음성형 유방암 ( TNBC ) 동물 모델의 평가
삼중-음성형 유방암(TNBC) 이종이식 마우스를 TAC 요법(5 mg/kg 도세탁셀, 1 mg/mg 독소루비신, 및 35 mg/kg 사이클로포스파미드)과 CoQ10와 병용하여 및 병용하지 않고 처리하였다. TCA는 6개 과정 동안 3주 마다 제공하였다. 또한, 마우스를 CoQ10 단독으로 처리하였다. CoQ10 단독 또는 TAC 요법과의 병용은 생존률을 유의하게 향상시켰다. 도 21 참조.
실시예 16 - CoQ10 및 화학요법제로 치료한 유방암 세포의 시험관 내 연구
수용체 상태(SKBR3, MDA-MB231)가 다양한 인간 유방암 세포를 (a) CoQ10 (6 h) 전처리 후 48시간 동안 화학요법제(5-플루오로우라실, 5-FU; 독소루비신, Doxo; SN38, 이리노테칸 활성 대사산물)와 병용 배양, 또는 (b) CoQ10와 화학요법제의 병용 처리를 하였다. 암 세포 반응을 비-종양성 유방 세포(MCF12A)와 비교하였다. 48시간 후, 생존 세포의 수를 평가하였다. 치료한 세포에서, 프로피듐 아이오디드 (PI) 및 CFSE 세포 추적자를 이용하여 세포 사멸 및 증식을 각각 측정하였다. CoQ10 단독 또는 전처리와 CoQ10 플러스 표준 처리의 병용처리 전략 둘 다는 화학요법제에 비해 생존 유방암 세포를 유의하게 감소시켰지만; 비-종양성 MCF12A 세포에서 최소 효과를 관찰하였다. 도 20, 23, 및 24를 참조.
또한, 화학요법제와 병용하는 CoQ10는 카스파제 3 활성화 및 아폽토시스 세포사멸을 증폭시켰는데, 이는 CoQ10가 아폽토시스 시그널링을 강화시킨다는 것을 나타낸다. 도 22 참조. 종합하면, 이러한 데이터는, CoQ10가 유전적으로 형성되는 기본 악성과는 독립적인 암세포의 세포 대사적 및 아폽토시스의 기구를 재이용하는 새로운 제제임을 입증한다. 또한, CoQ10은 미토콘드리아성 대사산물 및 산화 스트레스의 조절을 통해 유방암 세포에서 표준 치료 화학요법제의 세포 독성을 향상시킨다. 이러한 연구 결과는, CoQ10이, 그렇지 않다면, 불량한 예후와 한정된 치료 옵션을 가지는 TNBCs을 포함하는 유방암에서 다중적으로 활용되는(단일 제제로서 또는 병용하여) 새로운 제제임을 확인해준다.
미토콘드리아 생체 에너지학 및 활성 산소종 생산의 효과를 판단하기 위하여, MDA-MB231 및 SKBR-3 유방암 세포 및 MCF12A 대조군 세포를 100 μM CoQ10 (BPM 31510)으로 24시간 동안 처리하였다. Seahorse XF96 분석기에서 미토콘드리아 독소(올리고마이신, CCCP, 및 로테논)를 연속 주사하여 미토콘드리아 기능을 평가하였다. 또한, 동일한 방식으로 치료한 세포에서, 반응성 산소종 생산의 지시자로서 DCF 형광을 측정하였다. 세포 생물 에너지학 프로파일은, CoQ10이 해당작용부터 미토콘드리아 대사에 이르기까지 세포 대사를 변이시키며, 이러한 대사적 변이는 반응성 산소종 (ROS)의 유의한 증가와 관련이 있었다. 도 25 참조.
실시예 17 - 인간 췌장암의 이종이식 마우스 모델에서 CoQ10 단독 또는 겜시 타빈과 병용한, 전처리, 투여량, 및 투여 경로의 효과
도 27에 보인 세 가지 치료 요법(요법 1, 요법 2, 요법 3)을 인간 췌장암의 이종 이식 마우스 모델에서 평가하여, 동물 생존에 대하여 CoQ10 단독으로 또는 겜시타빈과 병용한 효과를 확인하였다. 요법 1의 치료 효과는 상기 실시예 1에 기재되어 있다. 세 가지 상이한 정맥 용량(매일 체중 당 50㎎/kg 또는 75mg/kg, 요법 3)으로 투여한 CoQ10는 투여량-의존적인 생존 증가와 관련이 있고, 겜시타빈의 추가 효과가 있었다. 도 29 참조. CoQ10의 연속 주입은 생존률을 CoQ10의 세 가지 용량(50㎎/㎏ 또는 75mg/kg)에 비해 개선하였으며, 200㎎/㎏에서 가장 좋은 결과를 나타냈다. 도 30 참조. 또한, CoQ10 단독으로 60일간 전처리하고 겜시타빈으로 병용처리하는 것은 겜시타빈 또는 CoQ10 단독에서의 생존 결과를 향상시키는 것과 관련이 있다. 도 31 참조. CoQ10 단독 또는 화학요법제의 표준 치료와 병용하는 용량 및 경로가 췌장암 동물 모델에서의 생존율에 영향을 주거나 향상시킨다는 것을 데이터가 제시한다.
실시예 18 - 시험관 내 인간 췌장암 세포의 생존율에 대한 CoQ10 전처리 후 겜시타빈 처리의 효과
인간 췌장암 세포(PcCa2)를 100 uM CoQ10으로 전처리한 후 겜시타빈(0.1, 1, 5 μM)을 처리하거나 CoQ10과 겜시타빈으로 병용 처리하였다. 전처리 및 병용 치료 둘 다는 겜시타빈 단독에 비교하여 생존 세포의 수를 유의하게 감소시켰다(*p < 0.05). 도 26 참조.
실시예 19 - 암세포에서 다양한 화학요법과 병용하는 CoQ10의 시험관 내 분석
각종 암세포를 CoQ10 및 상이한 암치료제들로 병용 처리하여 세포의 생존 및 세포 대사에 대한 병용 치료의 효과를 확인하였다. 암세포 및 대응 대조군 세포는 아래 표와 같다.
유방 SKBR-3
MDA-231
BT549
MCF-7
MCF12A (대조군)
췌장 PaCa2
PL-45
Panc1
폐 A549
결장 CaCo2
HT29
간 Hep3B
THLE-2 (대조군)
자궁경부 Scc25
전립선 PC-3
LnCap
PNT2 (대조군)
난소 SKOV-3
하기 암 치료제를 테스트하였다:
약물 작용 모드 타겟
헤르셉틴 HER2에 결합하는 항체 유방암대부분/HER2+
이리노테칸 토포이소머라제 I 억제 모든 분열 중인 세포
시스플라틴 결합 및 가교 DNA 모든 분열 중인 세포
5-플루오로우라실 티미딘 형성 억제 모든 분열 중인 세포
도세탁셀 미세소관의 해중합을 방지 모든 분열 중인 세포
4-하이드록시- 알킬화제 모든 분열 중인 세포
사이클로포스파미드
겜시타빈 불소 함유 뉴클레오시드 모든 분열 중인 세포
독소루비신 토포이소II 저해제 및
산화성 스트레스를 유발
mit 복합체 1을 저해 모든 분열 중인 세포
파클리탁셀 미세소관 안정화제 모든 분열 중인 세포
플루타미드 안드로겐(DHT)수용체 블록커 안드로겐 수용체함유세포
에스트라무스틴 에스트로겐 유래 알킬화제 에스트로겐 유도 세포
에토포시드 토포이소머라제II 저해제 모든 분열 중인 세포
옥살리플라틴 DNA를 가교하는 두자리 백금판 모든 분열 중인 세포
고세렐린 GnRH 및 LHRH 작용제(agonist)
타목시펜 에스트로겐 수용체 작용제(antatonist) ER 함유 세포
하기 분석을 이용하여 세포 생존 및 대사를 측정한다.
분석 방법 기구
세포 카운트 트립토판 블루 Nexcelon Cellometer
증식 고정 세포에서 요오드화 프로피듐 유세포 분석기
세포 사멸 요오드화 프로피듐 유세포 분석기
아폽토시스 (카스파제 3) 카스파제 3 염료 형광 현미경
ROS CM-DCFDA 염료 유세포 분석기
산소 소모 미토콘드리아 스트레스 Seahorse 세포외 분석기
세포외 산성화 해당작용 경로 Seahorse 세포외 분석기
세포를 하기 성장 배지에서 배양한다:
　 배지 소스 혈청 항체
PaCa2 DMEM, 피루빈산 나트륨 없음 Lonza 5% FBS; 2.5% HS 1x Pen/Strep/AmphoB
PC-3 DMEM, 피루빈산 나트륨 없음 Lonza 5% FBS 1x Pen/Strep/AmphoB
MDA231 RPMI 1640 Lonza 5% FBS Gentamycin (GA-1000)
SKBR -3 McCoy's 5A Lonza 5% FBS 1x Pen/Strep/AmphoB
Hep3B EMEM Lonza 5% FBS 1x Pen/Strep/AmphoB
A549 KF-12 Invitrogen 5% FBS 1x Pen/Strep/AmphoB
HT-29 McCoy's 5A Lonza 5% FBS 1x Pen/Strep/AmphoB
SKOV -3 McCoy's 5A Lonza 5% FBS 1x Pen/Strep/AmphoB
MCF -7 MEM + NEEA Invitrogen 5% FBS 1x Pen/Strep/AmphoB
HUMEC HUMEC 배지 Invitrogen - 1x Pen/Strep/AmphoB
PNT2 RPMI 1640 Lonza 10% FBS 1x Pen/Strep/AmphoB
Panc1 DMEM Lonza 5%FBS 1x Pen/Strep/AmphoB
MCF -12A HAM/F-12 Lonza 5% Horse Serum 1x Pen/Strep/AmphoB
BT-549 RPMI 1640 Lonza 10%FBS 1x Pen/Strep/AmphoB
보충제
보충제
Hep3B 1x Glutamax
MCF -7 1x Glutamax
MCF -12A 20ng/ml hEGF 10ug/ml 인슐린 500ng/ml 하이드로코티손
BT-549 0.5ug/ml 인슐린
세포 도말 방법
세포수, 증식, 및 반응성 산소종(ROS) 측정에 있어서, 세포량 및 도포 및 치료 방법은 동일하다. 치료제 첨가와 동시에 세포를 접종하였다. 24-웰 플레이트에 세포를 다음과 같이 접종하였다:
샘플 세포/웰 샘플 세포/웰 샘플 세포/웰
SKBR-3 60k PC3 60k HT-29 100k
MDA231 60k PaCa2 50K BT549 30K
MCF-7 50K Panc-1 50K Hep3B 60K
MCF12A 60k A-549 100k 　SKOV-3 　60k
아폽토시스를 측정하기 위한 카스파제 3 분석에서, 세포를 유리 12-웰 플레이트에 110K/웰의 비율로 도말하고, 5시간 내지 18시간동안 부착한 다음, 처리를 하였다. 산소 소모 및 세포외 산성화를 측정하기 위하여, 세포를 Seahorse XF-96 플레이트에 도말하였다. 여러 가지 세포주에 대한 세포 수의 예는 하기 표에 보인 바와 같다.
샘플 세포/웰
SKBR-3 10k
MDA231 10k
MCF12A 30k
화학용법제를 위한 원료, 용매, 및 모액 농도는 하기 표에 보인 바와 같다.
모액 준비 Cat # 용매 바이알 Stock []
SN38 Sigma H0165-10mg 255ul DMSO 10mg 100mM
시스플라틴*** Enzo ALX-400-040-M050 33ml of 0.9% 식염수 50mg 5mM
Doxo Sigma D-1515 1ml DMSO 10mg 10mg/ml
5FU Amresco 0597-5G 1ml DMSO weigh 13mg 100mM
헤르셉틴 Thermo Fisher 20ml provided H2O 400mg 20mg/ml
사이클로포스파미드 Santa Cruz sc-219703 500ul H2O + thiosulfate 25mg 4.4mM
겜시타빈 Sigma G6423-10mg 3.3ml H2O 10mg 10mM
파클리탁셀 Sigma T7402-1mg 118ul DMSO 1mg 10mM
도세탁셀 Sigma 01885-5mg-F 618ul DMSO 5mg 10mM
타목시펜 Sigma H7904
Myoderm Medical
supply
Sigma#SLBD7083V		 1290ul EtOH 5mg 10mM
아바스틴 　 　 　
에스트라무스틴 1ml DMSO 5.6mg 100mM
에토포시드 Sigma lot# BCBH0586V 425ul DMSO 25mg 100mM
옥살리플라틴 Sigma lot# SLBD0630V 1.25ml DMSO 5mg 100mM
각 화학요법에서, 테스트용 농도 범위는 당업계에서의 농도 범위에서 얻을 수 있다. 하기 표에 보인 각 화학요법제에 대하여 용량 반응 곡선을 생성하였다.
약물 투여량 반응 곡선 농도
SN38 0.1nM 1nM 10nM 100nM 1000nM
시스플라틴 1uM 6uM 12uM 25uM 50uM
Doxo 1ng/ml 10ng/ml 100ng/ml 1ug/ml 10ug/ml
5FU 0.1uM 1uM 10uM 100uM 1000uM
1uM 5uM 10uM 25uM 50uM
헤르셉틴 10ug/ml 25ug/ml 50ug/ml 100ug/ml 250ug/ml
1ug/ml 5ug/ml 10ug/ml 25ug/ml 50ug/ml
사이클로포스파미드 0.05uM 0.25uM 1uM 4uM 12.5uM
겜시타빈 0.1uM 1uM 10uM 100uM 1000uM
파클리탁셀 5nM 10nM 25nM 50nM 100nM
도세탁셀 0.1nM 1nM 10nM 100nM 1000nM
타목시펜 0.3uM 0.62uM 1.25uM 2.5uM 5uM
플루타미드 0.01uM 0.1uM 1uM 10uM 100uM
에스트라무스틴 0.01uM 0.1uM 1uM 10uM 100uM
에토포시드 0.01uM 0.1uM 1uM 10uM 100uM
옥살리플라틴 0.1uM 1uM 10uM 100uM 1000uM
병용처리 실험에서, 각 세포주에서 하기 용량을 선택하였다.
병용 농도
약물 SKBR-3 Hep3B MDA231 Paca2 A549 PC-3 THL E-2 SKOV-3 HT-29 MCF-7
SN38 1, 10, 100 nM 10, 100 nM 1, 10, 25 nM 25, 100, 250 nM 1, 10 nM 0.5, 1, 10 nM 1, 5, 10 nM
시스플라틴 1, 5, 10 uM 1, 5, 10 uM 0.1, 1, 10 uM 0.5, 2.5, 5 uM 1.5, 3, 6 uM
독소루비신 10, 50, 100 ng/ml
 10, 25, 50 ng/ml 0.1, 1, 10 ng/ml 10, 50, 100 ug/ml 2, 4, 8 ng/ml
5-플루로로 우라실 0.1, 1, 10 uM 0.1, 1, 10 uM 0.1, 1, 10 uM 0.1, 1, 10 nM
헤르셉틴 10, 25, 50 ug/ml
사이클로포스파미드 0.5, 1, 2 uM 1, 2, 4 uM, 0.5, 1, 2 uM 0.25, 4, 8 uM 0.5, 1, 2 uM
겜시타빈 0.1, 1, 5 uM 0.01, 0.1, 1 uM 25, 100, 200 nM
파클리탁셀 10, 50, 100 nM, 10, 25, 50 nM 5, 10, 25 nM 25, 100, 200 nM
도세탁셀 0.01, 0.1, 1 nM 0.1, 1, 10 nM 1, 10, 100 uM
타목시펜 2, 4, 6 uM
플루타미드 0.01, 0.1, 1 uM
에스트라무스틴 1, 10 100 uM
에토포시드 0.01, 0.1, 1 uM
옥살리플라틴 1, 10, 50 uM 10, 50, 100 uM
처리 시간은 엔드 포인트 분석(end point assay)에 따라 최적화하는데, 예컨대, 대사 분석을 위하여, 더 짧은 인큐베이션 시간을 이용하고; 세포수를 위하여, 더 긴 인큐베이션 시간을 이용한다. 증식과 세포수를 포함하는 인큐베이션을 세포 배가 시간, 즉 세포가 얼마나 빠르게 성장하는 지를 기초로 선택한다. 하기 표는 다양한 세포 유형 및 분석에서 인큐베이션 시간을 제공한다.
　 세포 카운드, ROS,
세포 증식 (요오드화ㅗ 프로피듐)		 OCR, ECAR 카스파제 3
SKBR-3 48h 24h 96h
MDA-231 48h 24h 96h
BT549 48h 24h 96h
MCF-7 72h 24h 96h
MCF12A 48h 24h 96h
PaCa2 72h 24h 96h
PL-45 48h 24h 96h
Panc1 48h 24h 96h
A549 48h 24h 96h
CaCo2 48h 24h 96h
HT29 48h 24h 96h
Hep3B 48h 24h 96h
THLE-2 48h 24h 96h
Scc25 48h 24h 96h
PC-3 48h 24h 96h
LnCap 48h 24h 96h
PNT2 48h 24h 96h
SKOV-3 72h 24h 96h
실시예 20 - 생체 내 다양한 종양에 대한 CoQ10 전처리 후 화학요법제 병용처리의 효과
물 중 CoQ10 (4%w/v): DMPC (3% w/v): Poloxamer 188 (1.5% w/v)가 4:3:1.5의 비율인 농축 CoQ10 나노분산 수용액을 이용하며; 상기 나노분산액 농도는 30-50 nm 입경에서 40 mg/mL의 CoQ10를 함유한다. 단일 용매 대조군은, 최대 허용 용량(1000mg API 상당)에서 투여되는 3% w/v DMPC 및 1.5% w/v Poloxamer 188의 살균 용액을 받는다. 단일 음성 대조군은 완충화된 멸균 생리 식염수를 받는다. CoQ10 나노 분산액은 본 연구 시작 2 주 이내에 준비하고, 연구를 통해 4-25℃에서 저장한다. 테스트 샘플은 연구의 시작 및 종료할 때 CoQ10 활성 및 입자 크기 분포를 분석한다.
나노 분산액에 사용되는 부형제인 DMPC and Poloxamer 188은 CoQ10의 나노분산 수용액의 제형에 이용된다. 농축된 나노분산액은 멸균 완충 생리 식염수(PBS)와 함께 사용될 때 희석한다. 비이클은 희석제로 PBS를 함유하고, PBS는 식염수 대조군으로서 희석하지 않고 사용한다. Jackson 연구소 및 Harlan 연구소의 면역약화된 마우스를 사용한다. 면역 약화된 마우스는 선천성 및 적응성 면역계가 부족하다. 이것은 생체 내에서 인간 종양의 성장에 적합한 생물학적 환경을 제공한다. 이 동물들은 다른 인간 암의 이식에 특히 적합하다.
4주령 마우스 연구실에 도착하고, 48 시간후에 실험을 수행한다. 마우스를 단일 식별자 번호 하에 케이지 당 5 마리 새끼를 넣는다. 동물이 도착한 즉시, 칭량하고, 전체 실험에 걸쳐서, 서로 다른 공식에 반응하는 다른 매개변수를 가진다. 사용된 식이는 PMI Nutrition International, LLC에서 제조한 Lab Diet ® 5001 Rodent Diet 제형이다. 제조자는 ISO 9001:2000 인증 시설이다. 식이는 6 개월마다 구입하고, 로트 번호를 각 방에 추적할 수 있게 하며, 기술자가 기록할 것이다. NSG 마우스에 투여되는 음식은 동물 케이지에 넣기 전에 자동 멸균한다. 물은 모든 마우스에 임의로 공급한다. 물은 Florida Water Department에서 구하고, 동물 기술자에 의하여 각 케이지에 깨끗한 병으로 분주한다. 물은 이물질의 존재를 매일 점검하고, 깨끗한 물로 대체한다. NSG 마우스에 투여된 물은 동물에 투여 전에 멸균해야한다. 동물은 20일령까지 CO2 흡입으로 희생한다. 사망을 확실하게 하기 위하여, 경부 탈구는 각 동물에 대해 수행되고, 횡경막을 천공한다.
무균 CoQ10 제형 및 적합한 멸균 대조군을 정맥 투여한다. CoQ10 용량을 진행 결과에 따라 투여한다. CoQ10을 50mg/㎏까지로 주 3 회 투여 한 경우, 이전 실험은 독성의 징후를 나타내지 않았으며, 마우스의 MTD는 주 3회 4주 동안 250m/kg으로 주어지도록 설정한다. CoQ10의 효과를 각 암 세포주에 특이적인 기타 화학 요법과 비교한다. 이 연구의 다른 부문은 CoQ10과 다른 화학요법 사이의 시너지 효과를 평가는 것이다.
하기 암 세포를 평가한다:
세포 지정
유방 삼중 음성형 MDA-MB-231
폐 소 세포 H522
비-소 세포 A549
난소 SK-OV-3
간 HepG2
전립선 LnCap
급성 백혈병 Kg1, K562
대장 HT29, CaCo
교아세포증 LN229
모든 세포는 37 ℃, 100 % 습도에서 5 % CO2 인큐베이터에서 배양한다. 기본 배지는 각 세포에 따라 변한다. 완전 성장 배지를 제조하기 위해, 하기 성분을 기본 배지에 첨가한다: 소 태아 혈청을 10% 최종 농도로. 동물 세포로 주사 이전에, 세포를 50% 컨플루언시로 성장시킨 후, 세포 프로토콜에 따라 부착하거나 원심분리한다. 다음 기관을 수거한다: 신장, 췌장, 폐, 심장, 간. 기관을 칭량하고 기록한다. 일상적인 얼룩 라이트 또는 헤마톡실린/에오신 얼룩의 병리 보고서를 수행한다. CoQ10 제형 및 화학요법제를 복강 내 또는 정맥 투여한다.
수유 부족, 무기력, 및 체중 감소가 있는지 관찰한다. 그러한 빈사 징후는 초기 희생의 기초이며, 동물에게 부검시을 실시한다(즉, 장기 무게, 병리 슬라이드).
멸균 조건에서, 위에서 설명한 바와 같이 동물에 주사한다. 새끼는 케이지 카드 번호 식별자에 따라 무작위로 배분하고, 각 동물의 무게를 기록한다. 이어서 마우스를 자신의 케이지에 돌려보낸다. 그 후, 마우스가 종양 부하 또는 생존으로 인해 희생될 때까지 매일 복강내로 주사한다.
하기 화학요법을 도시한 바와 같이 다양한 암 세포에 대하여 테스트한다.
유방암 (비-전이성)
병용 화학요법

독소루비신 / 사이클로포스파미드
사이클로포스파미드 / 독소루비신 /5- 플루오로우라실
폐암(소 세포)
병용 화학요법

사이클로포스파미드 / 독소루비신 / 빈크리스틴
사이클로포스파미드 / 독소루비신 / 에토포시드
폐암 (비-소-세포)
병용 화학요법

시스플라틴 / 파클리탁셀
도세탁셀 / 시스플라틴
겜시타빈 / 시스플라틴
난소암
병용 화학요법

시스플라틴 / 사이클로포스파미드 /파클리탁셀
간세포암
간세포 암
단일 제제

독소루비신
시스플라틴
카페시타빈
전립선암
병용 화학요법

파클리탁셀 / 에스트라무스틴
도세탁셀 / 에스트라무신
급성 백혈병
병용 요법

시타라빈 / 다우노루비신
시타라빈 / 이다루비신
시타라빈 / 독소루비신
대장암
단일 제제

카페시타빈
아교모세포종
단일 제제

베바시타맙
발간시클로비르
실시예 21 - CoQ10 와 화학요법제로 처리한 다양한 암세포주의 시험관 내 분석
상기 실시예 14에 기재된 바와 같이, 다양한 세포주에 CoQ10 및 다양한 화학요법제로 병용치료하거나 전처리하였다. 유의하게 생존 세포 수를 감소시키는 세포/화학요법 제제 조합이 하기 표 25에 나타나 있다.
CoQ10과 다양한 화학요법제로 처리한 다양한 암세포주에 대한 시험관 내 연구 요약. Co: 병용처리; Pre: 전처리
PC3 SkBr -3 MB231 MCF -7 MiaPaCa2 BT549 Hep3B A549 SKOV3
전립선 유방 TNBC 유방 췌장 유방 간 폐 난소
SN38 Co Co and Pre
Doxo Pre Pre Pre Pre Co
5-FU Co Co Co
시스플라틴 Pre
4- HCP Co Co Co Co
파클리탁셀 Co
타목시펜 Pre
겜시타빈 Pre
플루타미드 Pre
고세렐린 Pre
화학요법제의 표준 용량. 화학요법제에서 표준 용량은 제조업자의 제품 삽입물에서 구하였다.
화학요법제 권장 용량(dosage)
독소루비신 DOXIL을 1 mg/분의 초기 속도로 투여하여 주입 반응 위험을 최소화한다. 주입 관련 반응이 일어나지 않는다면, 주입 속도를 증가시켜 1시간 동안 완전 투여한다.

볼루스 주사 또는 원액으로 투여하지 않는다.

난소암: 50 mg/m2 IV, 4주마다 한 번씩, 최소 4 과정

AIDS-관련 카포시 육종 : 20 mg/m2 IV, 3주마다 한 번씩

다발성 골수종: 3주 마다 제 1, 4, 8, 10일에 보르테조밉을 1.3 mg/m2 볼루스로 투여한 다음 4일에 30 mg/m2 IV
사이클로포스파미드 악성 질환 치료 - 성인 및 어린이:
종양세포붕괴성 약물 치료만으로 사용하는 경우, 혈액 결핍이 없는 환자를 위한 CYTOXAN 의 초기 과정은 2-5일 동안 분할용량으로 40-50 mg/kg 정맥 투여한다. 다른 정맥 요법은 10-15 mg/kg을 7-10일마다 1회 또는 3-5 mg/kg을 매주 2회 제공한다.

경구 CYTOXAN투여량은 초기 투여량 및 유지 투여량 모두 1-5 ㎎/㎏/일의 범위이다.

CYTOXAN이 병용 세포독성 요법에 포함되는 경우, CYTOXAN 투여량 뿐만 아니라 다른 약물의 투여량도 줄일 필요가 있다.

비악성 질환 치료 - 생체 조직 검사로 어린이의 신장 증후군에 대한 "최소 변화”가 입증됨:
60-90일 동안 매일 2.5-3 mg/kg 경구 투여량이 권장된다. 남자의 경우, CYTOXAN 치료 기간이 60일을 넘기면 정자 감소증 및 무정자증이 증가할 확률이 크다. 90일 이상의 치료는 불임 확률을 증가시킨다. CYTOXAN 치료 과정 동안 부신 피질 스테로이드 치료를 줄이거나 중단할 수 있다.
5-플루오로우라실 플루오로우라실 주사는 정맥으로만 투여하여야 한다.

용량: 1일 1회 12 mg/kg을 4일 연속해서 정맥 투여한다. 1일 투여량은 800 mg을 초과하지 않는다. 독성이 관찰되지 않으면, 6, 8, 10, 12 일째에 6 mg/kg 투여한다. 5, 7, 9, 또는 11일째에는 치료하지 않는다. 독성이 나타나지 않는다면, 치료는 12일째 마지막에 중단한다.

위험이 낮은 환자나 적절한 영양 상태가 아닌 사람인 경우 6㎎/㎏/일을 3일 동안 받아야 한다. 독성이 관찰되지 않으면, 5, 7, 9일째 3mg/kg 투여할 수 있다. 4, 6, 8일째에는 치료하지 않을 수 있다. 1일 투여량은 400 mg을 초과하지 않는다.

유지 요법: 독성이 문제가 되지 않는 경우에는, 다음 중 하나의 스케줄을 이용하여 치료를 지속할 것을 권장한다.

1. 이전 치료 과정의 마지막 날 이후 30 일마다 첫 번째 과정의 투여를 반복한다.

2. 초기 치료 과정으로 인한 독성 증상이 가라 앉으면, 단회 용량으로 10-15mg/㎏/주의 유지 용량으로 투여한다. 주 당 1g을 초과하지 않는다.
빈크리시틴
(Vincristine)		 약물은 1주 간격을 두고 정맥 투여한다.

소아를 위한 빈크리스틴 설페이트 상용량은 2 mg/m2이다. 10kg 이하의 소아 환자의 경우, 시작 용량은 0.05㎎/㎏으로 매주 1회 투여한다.

성인을 위한 빈크리스틴 설페이트 상용량은 1.4 mg/m2이다. 3 mg/100 mL 이상의 직접 혈청 빌리루빈 값을 갖는 환자의 경우 빈크리스틴 설페이트 투여량을 50% 줄일 것을 권한다.
에토포시드
(Etoposide)		 고환암에서는, 다른 승인된 화학요법제와 병용 주사하는 에토포시드의 상용량은 1 부터 5일 내내 50-100 mg/m2/일이고 1, 3, 5일에 100 mg/m2/일이다.

소 세포 폐암에서는, 다른 승인된 화학요법제와 병용하여 주사하는 에토포시드의 상용량은 4일 동안 32 mg/m2/일 내지 5일동안 50 mg/m2/일이다

독성에서 충분히 복구한 후 3-4주 간격으로 화학요법 과정을 반복한다.
시스플라틴
(Cisplatin)		 시스플라틴을 느린 정맥 주입으로 투여한다.

전이성 고환 종양: 다른 승인된 화학요법제와 병용하여 고환암 치료를 위한 시스플라틴(시스플라틴 주사) 상용량은 주기 당 5일 동안 매일 20 mg/m2 IV이다.

전이성 난소 종양: 사이클로포스파미드와 병용하여 전이성 난소 종양 치료를 위한 시스플라틴(시스플라틴 주사) 상용량은 4주에 한 번씩 주기 당 75-100 mg/m2 IV이다 (1일).

시스플라틴(시스플라틴 주사)와 병용하여 사용되는 경우 사이클로포스파미드의 용량은 4주에 한 번씩 600 mg/m2 IV이다 (1일) 병용 요법에서, 시스플라틴(시스플라틴 주사) 및 사이클로포스파미드는 연속하여 투여한다.

단일 제제로서, 시스플라틴(시스플라틴 주사)은 4주에 한 번씩 주기당 100 mg/m2 IV의 투여량으로 투여한다.

진행성 방광암: 시스플라틴(시스플라틴 주사)은, 방사선 치료에 노출되기 전 및/또는 화학요법 이전의 정도에 따라, 3-4주에 한 번씩 주기당 50-70 mg/m2 IV의 투여량으로 단일 제제로서 투여하여야 한다. 강하게 전치료한 환자의 경우에는 4주에 한번씩 주기당 50 mg/m2 초기 용량을 반복할 것을 권장한다.
파클리탁셀
(Paclitaxel)		 모든 환자는 심한 과민 반응을 방지하기 위하여 파클리탁셀 투여 전에 사전 투여하여야 한다. 그러한 사전투여는 덱사메티손 20 mg PO를 파클리탁셀 전 대략 12 및 6 시간에, 디펜히드라민(또는 등가물) 50 mg IV를 파클리탁셀 전 30-60분에, 그리고 시메티딘(300 mg) 또는 라니티딘(50 mg) IV를 파클리탁셀 전 30-60분으로 한다.

난소 종양:
1) 이전에 치료받지 않은 난소 암종 환자의 경우에, 다음의 권장 요법 중 하나를 3주에 한 번씩 행할 수 있다.

파클리탁셀을 175 mg/m2 투여량으로 3시간 동안 정맥 투여한 후, 시스플라틴을 75 mg/m2 으로 투여; 또는
파클리탁셀을 135 mg/m2 투여량으로 24시간 동안 정맥 투여한 후, 시스플라틴을 75 mg/m2 으로 투여한다.

이전에 난소 암종 화학요법으로 치료 받은 환자의 경우, 파클리탁셀을 몇 가지 용량 및 스케쥴로 이용하나; 최적 요법은 아직 명확하지 않다. 권장 요법은 파클리탁셀 135 mg/m2 또는 175 mg/m2을 3주에 한 번씩 3시간동안 정맥 투여한다.

유방 암종 :
1) 노드-양성 유방암의 보조 치료를 위해, 권장 요법은 파클리탁셀 175 mg/m2 투여량으로 3주에 한 번씩 3시간 동안 투여하는 것을 4과정을 실시하고, 이어 독소루빈신-함유 병용 화학요법을 실시한다.

2) 보조 화학요법 6개월 이내에 전이성 질환 또는 재발을 위한 초기 화학요법이 실패한 후에, 파클리탁셀 175 mg/m2 투여량으로 3주에 한 번씩 3시간 동안 투여하는 것은 효과적인 것으로 보인다.
파클리탁셀
(Paclitaxel)		 비-소 세포 폐 암종:
권장 요법은, 3주에 한번씩 제공하며, 파클리탁셀을 135mg/m2 투여량으로 24시간 동안 정맥 투여한 후, 시스플라틴을 75 mg/m2 제공한다.

AIDS-관련 카포시 육종:
파클리탁셀을 135 mg/m2의 용량으로 3주에 한 번씩 3시간 동안 정맥 투여하거나, 100 mg/m2의 투여량으로 2주에 한 번씩 3시간 동안 정맥 투여하는 것을 권장한다 (투여량 세기 45-50 mg/m2/주).

진행성 HIV 질환:
1) 3개의 사전 약물 중 하나로 덱사메타손의 투여량을 10 mg PO (20 mg PO 대신)으로 줄인다;
2) 호중구수가 적어도 1000 세포/mm3이면, 파클리탁셀 치료를 시작하거나 반복한다;
3) 심각한 호중구 감소증(1주일 이상 호중구<500 세포/mm3)을 겪은 환자의 경우 후속 과정에서 파클리탁셀을 20% 줄인다.
4) 부수적인 조혈 성장 인자(G-CSF)를 임상적으로 지시된 바와 같이 시작한다.

간 손상:
치료의 첫 번째 과정에 대한 용량 조절에 대한 권장 사항은 3- 및 24-시간 주입에 있어서 아래 표에 보인 바와 같다. 후속 과정에서 추가 투여량 감소는 개별 허용 오차에 기반하여야 한다.

Figure pct00003

a 이러한 권장은 간 손상이 없는 환자의 용량인 135 mg/m2을 24시간 이상 또는 175 mg/m2을 3시간 이상을 기반으로 하며; 데이터는 다른 요법(예, AIDS-관련 카포시 암종)의 권장 투여량을 조정할 수 없다.
b 3-시간 주입과 24-시간 주입의 기준 빌리루빈 수준의 차이는 임상 시험 디자인의 차이에 기인한다.
c 용량 권장은 치료 제1 과정을 위한 것이며; 후속 과정에서 추가 투여량 감소는 개별 허용 오차에 기반한다.
도세탁셀
(Docetaxel)		 가능한 합병증(예: 과민증)을 관리하기 위해 장착 설비에서 투여한다. 3주에 한번씩 1시간 동안 정맥 (IV) 투여한다. PVC 장비는 권장하지 않는다. 21 게이지 바늘만을 이용하여 바이알에서 TAXOTERE을 꺼낸다.

국소적으로 진행되거나 전이되는 BC: 60 mg/m2 - 100 mg/m2 단일 제제

BC 보조제: 독소루비신 50 mg/m2과 사이클로포스파미드 500 mg/m2을 6회 주기 동안 3주에 한 번씩 투여하고, 1시간 후에 75 mg/m2을 투여한다.

NSCLC : 백금 치료 실패 후: 75 mg/m2 단일 제제

NSCLC : 화학요법-나이브: 75 mg/m2 투여 후에 시스플라틴 75 mg/m2을 투여한다.

HRPC : 5 mg 프레드니손과 함께 75 mg/m2을 하루 2회씩 연속하여 투여한다.

GC : 75 mg/m2, 이어서 시스플라틴 75 mg/m2(둘 다 제 1일에만), 이어서 24-시간 IV(제1-5일)으로서 플루오로우라실 1일에 750 mg/m2을 시스플라틴 주입의 끝에 시작한다.

SCCHN : 75 mg/m2 투여, 이어서 시스플라틴 75 mg/m2 IV (1일), 이어서 24-시간 IV (제1-5일 )로서 플루오로우라실 1일에 750 mg/m2, 시스플라틴 주입 시 시작한다; 4 회 주기

SCCHN : 75 mg/m2 투여, 이어서 시스플라틴 100 mg/m2 IV (1일), 이어서 24-시간 IV (1-4일 )로서 플루오로우라실 1일에 1,000 mg/m2; 3회 주기

모든 환자의 경우: 경구 부신피질 스테로이드를 사전투여하고, 필요한 용량으로 조정한다.
겜시타빈
(Gemcitabine)		 Gemzar는 정맥으로만 이용한다.

난소암: 각 21-일 주기에서 제1 및 8일에 30분 동안 1000 mg/m2 투여.

유방암: 각 21-일 주기에서 제1 및 8일에 30분 동안 1,250 mg/m2 투여.

비-소 세포 폐 암 : 각 21-일 주기에서 제 1, 8, 15일에 30분 동안 1,000 mg/m2 투여하거나 각 21-일 주기에서 제 1, 8일에 1,250 mg/m2 투여한다.

췌장암: 처음 7주 동안 일주일에 한 번 30분 동안 1000 mg/m2 투여한 이후, 1주 쉬고, 각 28-일 주기의 3주 동안 매주 한 번씩 투여한다.
카페시타빈
(Capecitabine)		 식 후 30분 이내에 물과 함께 XELODA 섭취한다.

단일 요법: 1250 mg/m2으로 2주 동안 매일 2회씩(아침 및 저녁; 총 1일 용량 2500 mg/m2 등가) 경구 투여하고, 1주 ㅈ쉬중단하고, 3회 주기로서 주어진다.

보조 요법은 총 6개월(8회 주기)을 권장한다.

도세탁셀과의 병용에 있어서 XELODA 권장량은 1250 mg /m2으로 2주 동안 매일 2회씩 투여한 후, 1 주 중단 기간을 주고, 1 시간 IV 주입을 3주에 한 번씩 75 mg /m2으로 도세탁셀과 병용하여 투여한다.
XELODA 용량은 최적 환자 관리에 개별적으로 할 필요가 있다.

완화된 신장 손상 환자에게서, XELODA의 투여량을 25% 줄인다.
에스트라무스틴
(Estramustine)		 1일 권장 복용량은 체중 kg 당 14 mg(즉, 체중 각 10 kg 또는 22 lb 당 140 mg캡슐 하나), 3 또는 4 분할 용량으로 제공한다. 미국 연구에서 대부분의 환자는 하루에 kg 당 10-16 mg 투여 범위에서 치료를 받는다.

환자들이 식후 2시간 이나 식전 적어도 1시간 EMCYT 캡슐을 먹도록 설명해야 한다. EMCYT는 물과 함께 섭취해야 한다. 우유, 유제품, 칼슘이 풍부한 음식 또는 약물(예컨대, 칼슘 함유 제산제)은 EMCYT와 동시에 섭취해서는 안 된다.

의사가 계속 치료의 가능성 있는 이득을 판정하기 전까지 환자는 30-90일간 치료해야 한다. 좋은 반응이 지속되는 한 치료는 계속되어야 한다. 일부 환자는 하루 체중 kg 당 10-16mg 투여량으로 3 년 이상 치료 한다.
시타라빈
(Cytarabine)		 시타라빈은 구강에서 활성화되지 않는다. 투여 스케쥴과 방법은 이용할 치료 프로그램에 따라 다양하다. 시타라빈은 정맥 주입 또는 주사, 피하, 또는 경막내로 투여할 수 있다.

급성 비-림프구성 백혈병의 유도 치료에 있어서, 다른 항암제와 병용하는 시타라빈 상용량은 연속 IV 주입에 의하여 100 mg/m2/일 또는 12시간 마다 한 번씩 100 mg/m2 IV (1-7일)이다.

수막 백혈병의 경막내 사용: 시타라빈은 급성 백혈병에서 체표면적의 5-75 mg/m2 범위의 투여량으로 경막내로 사용되고 있다. 투여 주기는 4일 동안 매일 1회 내지 4일마다 1회씩 다양하다.
다우노루비신
(Daunorubicin)		 성인 급성 비림프구성 백혈병
병용:
60세 미만의 환자의 경우, 다우노루비신 하이드로클로라이드를 45 mg/㎡/일으로 제 1 과정의 제 1, 2, 3일에 및 후속 과정의 제 1, 2일에 IV 투여, 이어서, 시토신 아라비노시드를 100 mg/㎡/일으로 제 1 과정의 7일 동안 및 후속 과정의 5일 동안 매일 IV 주입한다.

60세 이상 환자의 경우, 다우노루비신 하이드로클로라이드를 30 mg/㎡/일으로 제 1 과정의 제 1, 2, 3일 및 후속 과정의 제 1, 2일에 IV 투여 그리고, 시토신 아라비노시드를 100 mg/㎡/일으로 제 1 과정의 7일 동안 및 후속 과정의 5일 동안 매일 IV 주입한다.

소아 급성 림프구성 백혈병
병용:
다우노루비신 하이드로클로라이드를 25 mg/㎡으로 매주 제 1일에 IV 투여하고, 빈크리시틴을 1.5 mg/㎡으로 매주 제 1일에 IV 투여하고, 프레드니손 40 mg/m2으로 매일 PO 투여한다.

2 세 미만 또는 0.5 m2미만의 체표면적을 갖는 아이들의 경우, 다우노루비신 하이드로클로라이드 용량 계산은 체표면적 대신에 체중(1㎎/㎏)에 기반하여야 한다.

성인 급성 림프구성 백혈병
병용:
다우노루빈신 하이드로클로라이드 45 mg/m2/일 IV 을 제 1, 2, 3일에 및 빈크리시틴 2 mg IV을 제 1, 8, 15일에; 프레드니손 40 mg/m2/일 Po를 제 1 내지 22일에, 이어서 제 22 내지 29일에 용량을 줄임; L-아스파라기나제 500 IU/kg/일 x 10 일 IV를 제 22 내지 32일에 투여한다.
이다루비신
(Idarubicin)		 AML 성인 환자를 치료하기 위하여, 다음의 투여 스케쥴을 권장한다.

이다루비신 하이드로클로라이드 12mg/m2를 시타라빈과 병용하여 3일 동안 매일 천천히(10-15분) 정맥 주사한다. 시타라빈은 7일 동안 매일 100 mg/m2을 연속 주입하거나 100 mg/m2을 정맥내 볼루스 주입한 다음, 5일 동안 매일 200 mg/m2을 연속 주입한다.

제 1 유도 과정 이후 백혈병의 명백한 증거가 있는 환자의 경우, 제 2 과정을 적용한다. 이 독성에서 회복될 때까지, 제 2 과정의 투여는 심한 점막염을 경험한 환자에게는 지연시켜야 하며, 25% 투여량 감소를 권장한다.

간 및/또는 신장 손상이 있는 환자의 경우, 이다루비신 하이드로클로라이드 주사의 투여량 감소를 고려하여야 한다. 빌리루빈 수준이 5mg%를 초과하면, 이다루비신 하이드로클로라이드 주사는 권장되지 않는다.
베바시투맙
(Bevacitumab)		 IV 푸시 또는 볼루스로 투여하지 마십시오.
수술 상처가 충분히 치유될 때까지 주요한 수술 후 28일 동안에는 아바스틴를 시작하지 마십시오.

전이성 대장암
ㆍ 볼루스-IFL로 2주에 1회씩 5 mg/kg IV
ㆍ FOLFOX4로 2주에 1회씩 10 mg/kg IV
ㆍ플루로피리미딘-이리노테칸계 또는 플루로피리미딘-옥살리플라딘계와 함께 2주마다 1회씩 5 mg/kg IV 또는 3주마다 1회씩 7.5 mg/kg IV, 제 1 라인 아마스틴을 함유한 요법 진행 후 화학요법

비- 편평 비-소 세포 폐암
ㆍ 카르보플라틴/파클릭탁셀과 함께 3주 마다 1회씩 15 mg/kg IV

아교모세포종
ㆍ2주마다 1회씩 10 mg/kg IV

전이성 신 세포 암종 ( mRCC )
ㆍ 인터페론 알파와 함께 2주에 1회식 10 mg/kg IV
발간시클로비르
(Valganciclovir)		 정상 신장 기능을 가진 성인 환자
CMV 망막염 치료
유도: 권장 용량은 21일 동안 하루에 2회씩 900 mg(두 개의 450mg 정제)이다.
유지: 유도 치료 후에, 또는 비활성 CMV 망막염을 갖는 성인 환자의 경우에, 권장 용량은 하루에 1회씩 900 mg(두 450 mg의 정제)입니다.

CMV 질환 예방
심장 또는 신장-췌장 이식을 받은 성인 환자의 경우, 권장 용량은, 이식 10일 이내에 시작하여 이식 후 100일까지 하루에 1회씩 900mg(두 개의 450 mg 정제)이다.
신장 이식을 받은 성인 환자의 경우, 권장 용량은, 이식 10일 이내에 시작하여 이식 후 200일까지 하루에 1회씩 900mg(두 개의 450 mg 정제)이다.
발간시클로비르
(Valganciclovir)		 소아 환자
CMV 질환 예방
신장이나 심장 이식을 4 개월-16 세의 소아 환자의 경우, 이식 10일 이내에 시작하여 이식 후 200일까지 발시트(Valcyte)의 1일 1회 권량 투여량은 체표면적(BSA) 및 수정 슈왈츠 공식(Schwartz formula)으로부터 유도되는 크레아티닌 청소율(CrCl)에 기초하고, 아래 식을 이용하여 계산된다:

소아 투여량(mg) = 7 x BSA x CrCl (수정 슈워츠 공식을 이용하여 계산). 슈왈츠 크레아티닌 청소율 계산 값이 150 mL/분/1.73m²를 초과하면, 최대값 150mL/분/1.73m²을 식에 이용해야 한다.

Mosteller BSA (m² ) = √높이(cm) x 무게(kg)/ 3600

슈왈츠 크레아티닌 청소율 mL/min/1.73m²) = k x 높이(cm)/ 혈청 크레아티닌 (mg/ dL)

여기서 4 개월 내지 1세 미만의 환자에서 k = 0.45, 1세 이상 2세 미만의 환자에서 k = 0.45 (k값은 전형적인 값 0.55 대신에 0.45임), 2세 내지 13세 미만의 환자 및 2세 내지 16세의 소녀에서 k = 0.55, 13세 내지 16세의 소년에서 k = 0.7.

계산된 모든 투여량은 실제 전달 투여량에 있어서 약 25 mg 증가분으로 반올림해야 한다. 계산된 용량이 900mg을 초과하면, 최대 투여량 900 mg을 투여해야 한다. 경구 용액용 발시테(valcyte)는 바람직한 제형인데, 이는 그것이 상기 식에 따라 계산된 투여량을 투여하는 능력을 제공하기 때문이다; 그러나, 계산된 투여량이 적용가능한 정제 강도(450mg)의 10% 이내에 있다면, 발시테(valcyte) 정제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 계산된 투여량이 405mg 내지 495mg 사이에 있다면, 하나의 450 mg 정제를 섭취할 수 있다.
메토트렉세이트
(Methotrexate)		 종양성 질환: 저용량이 투여되는 경우 정제 형태의 경구 투여가 종종 바람직한데, 이는 흡수가 빠르고 효과적인 혈청 수준을 얻기 때문이다. 메토트렉세이트 주사는 정맥내, 근육내, 또는 동맥내 경로에 의해 제공될 수 있다.

융모암종 및 유사 영양아세포 질환: 메토트렉세이트는 5-일 과정 동안, 매일 15-30 mg의 용량으로 경구 또는 근육내 투여한다. 이러한 과정은 필요에 따라, 임의의 명백한 독성 증상이 가라앉을 때까지, 과정과 과정 사이에 있는 한 주 이상의 중단 기간을 두고, 항상 3-5회 반복한다. 치료의 효과는 보통 뇨 융모막 생식선 자극 호르몬(hCG)의 24 시간 정량 분석에 의해 평가하는데, 이것은 보통 제3 또는 제 4 과정 후 정상 또는 50 IU/24 hr 미만으로 되돌려야 하며, 4-6 주 내에 측정가능한 병변을 완전히 복구한다. hCG의 정상화 후 메토트렉세이트의 하나 내지 두 개의 과정을 일반적으로 권장한다. 약물의 각 과정 전에, 세심한 임상 평가가 필수적이다. 다른 항암제와 메토트렉세이트의 주기적 병용은 유용한 것으로 보고되었다.

백혈병: 급성 림프구성 백혈병의 차도를 유도하기 위하여, 처음에는 메토트렉세이트 단독으로 또는 스테로이드와 병용으로 사용하였다. 보다 최근에는, 코르티코스테로이드 요법은, 다른 항-백혈병 약물과 병용 또는 포함된 메토트렉세이트와 주기적으로 병용하여, 신속하고 효과적인 차도를 내는 것 같다. 유도을 위해 사용하는 경우, 메토트렉세이트 33 mg/m2을 프레드니손 60 mg/m2와 병용하여, 매일 투여하며, 보통은 4-6주 내에, 치료 환자의 50%에서 차도를 나타낸다. 메토트렉세이트는, 다른 제제와 병용하여, 약물-유도 차도의 유지를 확보하기 위한 선택 약물인 것 같다. 차도가 나타나고 보조 치료가 일반적인 임상적 향상을 나타내는 경우, 다음과 같이 유지 요법을 시작한다: 메토트렉세이트를 1주일에 총 30 mg/m2 투여량으로 입으로 또는 근육내로 1주일에 2회 투여한다. 또한, 14일마다 2.5 mg/kg의 투여량으로 정맥 제공한다. 재발이 발생하면, 초기 유도 요법을 반복하여 다시 차도를 재유도할 수 있다.
메토트렉세이트
(Methotrexate)		 림프종: I-II기 버킷 종양에서, 일부 경우에 메토트렉세이트는 차도를 연장한다. 권장 복용량은 경구로 4-8일 동안 10-25 mg/day이다. III기에서, 메트렉세이트는 보통 다른 항종양제와 병용하여 제공한다. 모든 단계에서의 치료는 일반적으로 7-10일 중단 기간이 개재된 7 개의 약물 과정으로 구성되어 있다. III기 림프 육종은 매일 0 .625-2.5 mg/kg의 투여량으로 제공된 메토트렉세이트와 병용하는 약물 요법에 반응할 수 있다.

균상식육종 (피부 T 세포 림프종): 단일제제로서 메토트렉세이트의 치료는 치료를 받은 환자의 50%까지 임상적 반응을 내는 것 같다. 초기 단계에서 용량은 일반적으로 매주 1회씩 5-50 mg이다. 용량 감소 또는 중단은 환자의 반응과 혈액학적 모니터링에 의해 안내된다. 또한, 메토트렉세이트는 주간 치료에 제대로 반응하지 않은 환자에 매주 2회씩 15-37.5 mg 범위 용량으로 투여한다. 류코보린 구제와 함께 더 높은 용량으로 투여되는 정맥 메토트렉세이트를 포함하는 병용 요법은 질환의 진행 단계에서 이용한다.

골육종: 효과적인 보조 화학요법은 여러가지 세포독성 화학요법제의 투여를 요한다. 류코보린 구조와 병용하는 고-용량 메토트렉세이트에 더하여, 이러한 제제는, 아래 표에 보인 용량 및 스케쥴에서, 독소루비신, 시스플라틴, 및 블레오마이신, 사이클로포스파미드, 와 닥티노마이신(BCD)의 병용을 포함할 수 있다: 고-용량 메트렉세이트 치료에서의 시작 용량은 12g/m2이다. 이 투여량이 메토트렉세이트 주입 끝에 1000 마이크로 몰의 피크 혈청 메토트렉세이트 농도를 생성하기에 충분하지 않다면, 이 용량은 후속 치료에서 15g/m2으로 증가시킬 수 있다. 환자가 구토하거나 구강 약물을 허용할 수 없다면, 류코보린은 동일한 용량 및 스케줄로 IV 또는 IM으로 제공하다.

성인 류마티스 관절염: 권장 시작 용량 스케쥴
1. 매주 1회씩 7.5 mg 1회분 경구 투여.
2. 매주 1회의 과정으로서 3회분에서, 12시간 간격으로 2.5 mg을 분할 경구 투여.

다관절 과정 청소년 류마티스 관절염: 권장 개시 투여량은 매주 1회씩 10 mg/m2으로 제공한다.

건선: 권장 시작 투여량 스케쥴
1. 매주 1회 경구, IM 또는 IV 용량 스케쥴: 적절한 반응이 나타날 때까지 매주 10-25 mg.
2. 3회 투여에서 12시간 간격으로 2.5 mg으로 분할 경구 투여 스케쥴
에피루비신
(Epirubicin)		 3-4주 주기로 반복하며, 각 주기의 1일에 총 투여량 또는 각 주기의 1, 8일에 균등 분할하여 정맥 투여한다.

에피루비신 하이드로클로라이드 주사의 권장 개시 투여량은 100-120 mg/m2이다.

다음 요법을 권장한다:
CEF-120: 6회 주기 동안 28 일마다 1회씩 반복, 사이클로포스파미드 75 mg/m2 PO D1-14, 에피루비신 하이드로클로라이드 주사 60 mg/m2 IV D1-8, 5-플루오로우라실 500mg/m2 IV D1-8.

FEC-100: 5-플루오로우라실 500mg/m2, 에피루비신 하이드로클로라이드 주사 100mg/m2, 사이클로포스파미드 500mg/m2

모든 약은 제 1 일에 정맥 투여하고, 6회 주기 동안 21일마다 반복한다.

특정 조합에 주어지면, 투여량을 감소시킬 수 있다.

제1 치료 주기 후의 용량 조정은 혈액학적 및 비혈액학적 독성에 기초하여 실시해야 한다.

간 손상 환자는 투여량을 감소시킨다.

여러가지 신장 손상 환자는 저용량을 고려한다,
미톡산트론
(Mitoxantrone)		 다발성 경화증: NOVANTRONE의 권장 용량은 3개월마다 짧게(대략 5-15분) 정맥 주입하여 12 mg/m2이다.

호르몬 불감성 전립선암: NOVANTRONE의 권장 용량은 21일마다 짧은 정맥 주입하여 12-14 mg/m2이다.

성인의 ANLL에 대한 병용 초기 요법: 유도를 위해, 권장 용량은 정맥 주입으로 NOVANTRONE을 1-3일에 매일 12-14 mg/m2, 그리고 시타라빈을 1-7일에 24시간 연속 주입으로 7일간 100 mg/m2.
테니포시드
(Teniposide)		 한 연구에서, 어린 시절 시타라빈-함유 요법의 유도 요법에 실패한 ALL 환자를 VUMON 165 mg/m2와 시타라빈 300 mg/m2을 병용하여 8-9회 투여의 동안에, 매주 2회씩 정맥 투여하여 치료하였다.

다른 연구에서, 어린 시절 빈크리스틴/프레드니손-함유 요법에 반응하지 않은 ALL 환자를 VUMON 250 mg/m2와 빈크리스틴 1.5 mg/m2을 병용하여 4-8 주 동안 매주투여하고 프레드니손 40 mg/m2을 28일동안 경구 투여하였다.
이리노테칸
(Irinotecan)		 대장암 병용 요법 1: CAMPTOSAR 125 mg/m2을 제 1, 8, 15, 22일에 90분 이상 정맥 주입하고 LV 20mg/m2을 제 1, 8, 15, 22일에 정맥 볼루스 주입하고, 이어서 5-FU을 6주마다 제 1, 8, 15, 22일에 정맥 볼루스 주입한다.

대장암 병용 요법 2: CAMPTOSAR 180 mg/m2을 제 1, 15, 29일에 90분 이상 정맥 주입하고 LV 200 mg/m2을 제 1, 2, 15, 16, 29, 20일에 2시간 이상 정맥 주입하고, 이어서 5-FU 400 mg/m2을 제 1, 2, 15, 16, 29, 30일에 정맥 볼루스 주입하고 5-FU 600 mg/m2을 1, 2, 15, 16, 29, 30일에 22시간 이상 정맥 볼루스 주입한다.

대장암 단일 제제 요법 1: CAMPTOSAR 125 mg/m2을 1, 8, 15, 22일에 90 분 이상 정맥 주입한 다음, 2주 중단한다.

대장암 단일 제제 요법 2: CAMPTOSAR 350 mg/m2을 3주마다 제 1일에 90 분 이상 정맥 주입한다.
토포테칸
(Topotecan)		 HYCAMTIN 캡슐의 권장 투여량은 5일 동안 연속하여 매일 1회씩 21일마다 반복하여 2.3 mg/m2/일이다.

HYCAMTIN의 권장 투여량은, 21-일 과정의 제 1일에 시작하여 5일 동안 연속하여 매일 1회씩 30분 이상 정맥 투여하여, 1.5 mg/m2이다. 종양 반응이 지연될 수 있기 때문에, 종양이 진행하지 않는다며, 최소 4 과정을 권장한다.

신장 기능 손상: 중증도 신장 손상 환자(20-39 mL/분)는 0.75 mg/m2으로 용량을 조정할 것을 권장한다.
부술판
(Busulfan)		 부술판을 경구 투여한다. 차도 유도를 위한 상용 성인 투여량 범위는 매일 총 4-8 ㎎이다. 중량 기준 투여량은 소아 환자와 성인에게 모두 동일하며, 매일 대략 체중의 60 mcg/kg 또는 체표면의 1.8mg/m2이다.

BUSULFEX ® ( 부술판 ) 주사는 골수 또는 말초 혈액 전구 세포의 교체 이전에 BuCy 개질 요법의 성분으로서 투여하며, 권장 용량은 아래와 같다:

보통 성인 투여량은, 이상적인 체중 또는 실제 체중의 0.8 ㎎/㎏이며, 이 중 더 낮은 투여량으로 4일 동안 6시간마다 투여한다(총 16회분). 비만 또는 심각한 비만 환자의 경우, BUSULFEX를 조정된 이상 체중에 기반하여 투여하여야 한다. 이상 체중(IBW)는 아래와 같이 계산하여야 한다(키 cm. 무게 kg): IBW (kg; 남자)= 50 + 0.91 x (키 cm -152); IBW (kg; 여자)= 45 + 0.91 x (키 cm - 152). 조정된 이상 체중(AIBW)는 아래와 같이 계산하여야 한다: AIBW= IBW + 0.25 x (실제 키-IBW). 시클로포스는 BMT 3일에 시작하여 60 ㎎/㎏의 투여 량으로 1시간 주입을 2일마다 제공하며, 6시간이 되자마자 BUSULFEX 16번째 투여를 한다.
멜팔란
(Melphalan)		 주사용 멜팔란 :
상용 IV 투여량은 16 mg/m2이다. 약물을 단회 주입으로 15-20분 이상 투여한다. ALKERAN을 4회분으로 2주 간격으로 투여한 다음, 독성으로부터 적절히 회복한 후에 4주 간격으로 투여하다. 투여량은 대략 주 간격으로 수행된 혈구 수치 검사에 기초하여 필요에 따라 조정된다. 2-3 주 치료 후, 혈구 수치 검사가 신중하게 이어지는 동안, 약물을 4주까지 중단한다.

멜팔란 정제:
다발성 골수종: 상용 경구 투여량은 매일 6 mg (3개의 정제)이다.

상피성 난소암: 난소 암종을 치료 하기 위하여 공통으로 이용되는 하나는 ALKERAN 0.2 mg 투여량으로 단회 과정으로서 5일 동안 매일 투여하는 것이다. 과정은 혈액학적 오차에 따라 4-5주 마다 과정을 반복한다.
클라드리빈
(Cladribine)		 모발 세포 백혈병:

LEUSTATIN 주사의 권장 용량과 스케쥴은, 1회 과정으로서, 0.09 mg/kg/일 투여량으로 연속하여 7일 동안 지속 주입을 한다.

만성 림프구성 백혈병: 권장 치료는 LEUSTATIN 주사를 0.12mg/kg/일 (4.8 mg/m2/일)의 투여량으로 28일 주기의 1-5일에 2시간 동안 지속 주입하는 것으로 이루어진다. LEUSTATIN 주사를 최대 6-개월 주기까지 반응을 보이는 환자에게 투여하며, 반응을 보이지 않는 환자는 2회 주기 이상의 치료를 받는다.
빈블라스틴
(Vinblastine)		 이 제제는 정맥용으로만 사용된다.

성인 환자:
성인용 주 간격 용량에 대한 단순하고 보존적인 증분 분석은 다음과 같이 요약한다:
1회째 투여량...........................3.7 mg/m2 bsa
2회째 투여량......................5.5 mg/m2 bsa
3회째 투여량..........................7.4 mg/m2 bsa
4회째 투여량........................9.25 mg/m2 bsa
5회째 투여량...........................11.1 mg/m2 bsa
상술한 증가는, 어른의 경우 18.5 mg/m2의 bsa를 초과하지 않는 최대 투여량에 도달할 때까지 이용할 수 있다.

소아 환자
렛테러-시웨병(Letterer-Siwe disease, 조직구증 X)에 대한 단일 제제로서, 빈블라스틴 설페이트의 초기 투여량은 6.5mg/m2인 것으로 보고되어 있다.

빈블라스틴 설페이트를 호지킨병 치료용 화학요법제와 병용하여 사용하는 경우, 초기 투여량은 6 mg/m2으로 보고되어 있다. 고환 생식 세포 암종의 경우, 빈블라스틴 설페이트의 초기 투여량은 병용 요법에서 3 mg/m2으로 보고되어 있다.

신장 또는 간 손상 환자
3 mg/100 mL 이상의 직접 혈청 빌리루빈 값을 갖는 환자의 경우, 빈블라스틴 설페이트 투여량을 50% 줄일 것을 권장한다. 대사 및 배설이 주로 간에서 이루어지므로, 신장 기능 손상 환자에게는 변경을 권장하지 않는다.
클로람
(Chlorambucil)		 상용 경구 용량은 필요에 따라 3-6주 동안 매일 0.1-0.2 mg/체중kg이다. 이것은 일반적으로 평균 환자에서 매일 4-10 mg에 해당한다. 전체 1일 투여량은 한번에 제공할 수 있다.

호지킨병 환자는 일반적으로, 매일 0.2㎎/㎏이 필요한 반면에, 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병 환자는 보통 매일 0.1㎎/㎏이 필요하다. 골수의 림프구 침윤이 있거나 골수가 형성 부전이면, 1일 투여량은 0.1㎎/㎏(평균 환자는 약 6mg)을 초과하지 않아야 한다.

간헐적, 2주마다, 또는 1개월에 한번 주기를 이용하여 클로람을 투여하는, 만성 림프구성 백혈병 치료를 위한 대안적 스케쥴이 보고되어 있다. 클로람부실의 간헐적인 스케쥴은 초기 1회 용량 0.4㎎/㎏으로 시작한다. 림프구 증가증 또는 독성 조절이 관찰될 될 때까지 투여량은 일반적으로 0.1㎎/㎏씩 증가시킨다. 후속 투여량은 가벼운 혈액학적 독성을 내도록 변경한다.

유지 용량이 이용된다면, 그것은 매일 0.1mg/kg을 초과하지 않아야 하고, 매일 0.03 mg/kg 만큼 낮아도 괜찮다. 전형적인 유지 투여량은 혈구 수치 상태에 따라, 1일 2-4 mg 또는 그 이하이다.
타목시펜
(Tamoxifen)		 유방암 환자의 경우, 1일 권장 투여량은 20-40 mg이다. 1일 20 mg 이상의 용량이 분할 회분(아침과 저녁)으로 제공해야 한다.

제자리 도관 암종 ( Ductal Carcinoma in Situ ( DCIS ): 권장 투여량은 5년 동안 매일 20 mg이다.

고-위험 여성의 유방암 발생률 감소: 권장 투여량은 5년 동안 매일 20 mg이다.
악티노마이신-D (Actinomycin-D) 경구 투여용이 아님

성인 또는 어린이를 위하여 2-주 주기 당 투여 강도는 5일 동안 정맥투여 하는 것으로 15 mcg/kg/일 또는 400-600 mcg/m2/일을 초과하지 않아야 한다.

윌름 종양( Wilms ’ Tumor), 소아 횡문근 육종(Childhood Rhabdomyosarcoma) 및 유잉 육종(Ewing’s Sarcoma): 다른 화학요법제와 다양한 병용 및 스케쥴로 15 mcg/kg을 5일 동안 매일 정맥 투여하는 요법을 윌름 종양, 횡문근 육종, 및 유잉 육종 치료에서 활용한다.

전이성 비정상피종성 고환암 : 사이클로포스파미드, 블레오마이신, 빈블라스틴, 및 시스플라틴과 병용하는 일부로서, 1000 mcg/m2을 1일에 정맥 투여한다.

임신 융모 종양: 단일 제제로서 12 mcg/kg을 5일 동안 매일 정맥 투여한다. 에토포시드, 메토트렉세이트, 폴린산, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 및 아이스플라틴과의 병용 요법의 일부로서, 500 mcg을 1, 2일에 정맥 투여한다.

국부적으로 재발 및 국소적 고체 악성 종양에서 국소 관류: 일반적으로, 아래 투여량이 제시된다:
하체 또는 골반에서 체중 kg 당 50 mcg (0.05 mg).
하체 또는 골반에서 체중 kg 당 35 mcg (0.035 mg).
비만 환자의 경우 또는 이전 화학요법 또는 방사선 요법을 이용하는 경우, 낮은 투여량으로 사용할 것을 권장한다.
미토마이신 C (Mitomycin C) 미토마이신은 정맥용으로만 제공해야 한다.

하기 용량 스케쥴은 6-8주 간격으로 이용할 수 있다: 단일 투여량으로서 20 mg/m2을 정맥 카테터를 통해 정맥 투여한다.
미토마이신을 다른 골수억제제와 병용하는 경우, 투여량 따라서 조정해야 한다. 미토마이신의 두 개의 과정 후 질병이 진행이 계속해서 진행한다면, 반응의 가능성이 최소이기 때문에 약물은 중단되어야 한다.
베라파밀
(Verapamil)		 베라파밀 하이드로클로라이드 서방형 정제:

베라파밀 하이드로클로라이드 서방형 정제 180 mg으로 아침에 치료를 개시한다. 베라파밀에 대한 반응이 증가할 수 있는 환자(예, 노인 또는 소인)에서 더 낮은 초기 용량 120 mg을 투여할 수 있다.

180 mg의 베라파밀 하이드로클로라이드 서방형 정제로 적절한 반응을 얻지 못한다면, 투여량은 다음과 같이 상향 적정될 수 있다:
매일 아침 1.240 mg,
매일 아침 2.180 mg + 매일 저녁 180 mg; 또는 매일 아침 240 mg + 매일 저녁 120 mg,
12시간 마다 3.240 mg.

베라파밀 하이드로 클로라이드 - 주사:

베라파밀의 권장 정맥 투여량은 아래와 같다:

성인:
초기 투여량: 5-10 mg (0.075-0.15 mg/kg체중)을 적어도 2분 이상 정맥 볼루스로서 제공한다.

반복 투여량: 초기 반응이 적절하지 않다면, 제1 투여한 지 30분 후 10 mg (0.15 mg/kg체중). 후속 I.V. 투여를 위한 최적 간격은 결정하지 않으며, 각 환자에 대하여 개별화하여야 한다.

노인 환자: 투여량은 부적당한 약물 효과의 위험을 최소화하기 위해 적어도 3 분 이상을 투여하여야 한다.

소아:
초기 투여량:
0-1세: 0.1-0.2 mg/kg체중(단회 상용 투여량 범위 0.75-2 mg)을 연속 ECG 모니터링 하에 적어도 2분 이상 정맥 볼루스로서 투여하여야 한다.

1-15세: 0.1-0.3 mg/kg체중(단회 상용 투여량 범위 2-5 mg)을 적어도 2분 이상 정맥 볼루스로서 투여하여야 한다. 5 mg을 초과하지 않는다.

반복 투여량:
0-1세: 초기 반응이 적절하지 않다면, 제1 투여 후 30분에 0.1-0.2 mg/kg체중(단회 상용 투여량 범위 0.75-2 mg)을 (연속 ECG 모니터링 하에) 투여하여야 한다.

1-15세: 초기 반응이 적절하지 않다면, 제1 투여 후 30분에 0.1-0.3 mg/kg체중(단회 상용 투여량 범위 2-5 mg)을 투여하여야 한다. 단회 투여량으로 10mg을 초과하지 않는다.
포도필로톡신
(Podophyllotoxin)		 연속 3 일 동안 매일 2회 아침과 저녁에(12 시간마다) 적용하고, 다음 4 일 연속하여 사용을 보류한다. 가시적 사마귀 조직이 없을 때까지, 이러한 1-주 주기 치료를 4번까지 반복할 수 있다.

Claims (66)

  1. (a) 대상체에 코엔자임 Q10(CoQ10)을 투여하는 단계;
    (b) CoQ10의 투여를 중단하는 단계; 및
    (c) CoQ10 투여를 중단한 후, 상기 대상체에 적어도 하나의 화학요법제을 투여하여, 상기 종양 질환을 치료하는 단계
    를 포함하는 대상체의 종양성 질환을 치료하는 방법.
  2. (a) 대상체에 코엔자임 Q10을 투여하는 단계;
    (b) CoQ10 투여를 개시한 후, 상기 대상체에 적어도 하나의 화학요법제를 투여하는 단계; 및
    (c) 적어도 하나의 화학요법제의 투여를 개시한 후 CoQ10 치료를 지속하여 상기 종양 질환을 치료하는 단계
    를 포함하는 대상체의 종양성 질환을 치료하는 방법..
  3. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10를, 적어도 하나의 화학요법제 1회분을 투여하기 전 적어도 24시간 동안 투여하는 방법.
  4. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10를, 적어도 하나의 화학요법제 1회분을 투여하기 전 적어도 48시간 동안 투여하는 방법.
  5. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10를, 적어도 하나의 화학요법제 1회분을 투여하기 전 적어도 1주 동안 투여하는 방법.
  6. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10를, 적어도 하나의 화학요법제 1회분을 투여하기 전 적어도 2주 동안 투여하는 방법.
  7. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10를, 적어도 하나의 화학요법제 1회분을 투여하기 전 적어도 3주 동안 투여하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 CoQ10를, 적어도 하나의 화학요법제 1회분을 투여하기 전 적어도 4주 동안 투여하는 방법.
  9. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 화학요법제 투여는, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 24시간 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 1주 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 2주 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 3주 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 4주 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 5주 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 6주 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 7주 후, 또는 CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 8주 후, 개시하는 방법.
  10. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 질환의 치료에 대한 반응은 적어도 하나의 화학요법제 단독(즉, 상기 대상체에 CoQ10 투여가 없을 때)에 비하여 향상되는 방법.
  11. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응은 적어도 하나의 화학요법제 단독으로 치료하는 것에 비하여 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 향상되는 방법.
  12. 제10항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응은, 종양 부하의 감소, 종양 크기의 감소, 종양 성장 억제, 치료 전 진행형 종양 질환을 갖는 대상체에 안정적인 종양 질환을 달성하는 것, 종양 질환의 진행 시간이 길어지는 것, 및 생존 시간 연장 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  13. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10는 국소적으로 투여하는 방법.
  14. 제1 항 내지 제 2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10는 흡입으로 투여하는 방법.
  15. 제1 항 내지 제 2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10는 주사 또는 주입으로 투여하는 방법.
  16. 제1항 내지 제 2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10는 정맥 투여로 투여하는 방법.
  17. 제1항 내지 제 2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CoQ10는 지속 정맥 주입으로 투여하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 투여는 24시간 이상의 지속 주입에 의하여 투여하는 방법.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 CoQ10는, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 12.5 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 58 mg/kg, 약 58.6 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 78 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 104 mg/kg, 약 125 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 175 mg/kg, 약 200 mg/kg, 약 300 mg/kg, 또는 약 400 mg/kg의 투여량으로, 투여하는 방법.
  20. 대상체의 종양 질환을 위한 화학 치료 요법을 개선하는 방법으로서, 화학 치료 요법의 개시 전 충분한 시간 동안 종양 질환을 갖는 대상체를 코엔자임 Q10(CoQ10)으로 전처리하는 단계를 포함하며, 상기 화학 치료 요법은 하나 이상의 화학요법제의 투여를 포함하여, 상기 종양 질환의 반응이 화학 치료 요법 단독으로 처리하는 것에 비하여 향상되는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 화학 치료 요법의 개시 전 적어도 24시간, 적어도 48 시간, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 또는 적어도 4주 동안, 상기 대상체를 CoQ10으로 전치료하는 방법.
  22. 제20항에 있어서, CoQ10 전처리를 개시한 지 적어도 24시간 후, CoQ10 전처리를 개시한 지 적어도 1주 후, CoQ10 전처리를 개시한 지 적어도 2주 후, CoQ10 전처리를 개시한 지 적어도 3주 후, CoQ10 전처리를 개시한 지 적어도 4주 후, CoQ10 전처리를 개시한 지 적어도 5주 후, CoQ10 전처리를 개시한 지 적어도 6주 후, CoQ10 전처리를 개시한 지 적어도 7주 후, 또는 CoQ10 전처리를 개시한 지 적어도 8주 후, 상기 화학 치료 요법을 개시하는 방법.
  23. 제10항에 있어서, 상기 반응은 적어도 하나의 화학 치료 요법 단독으로 치료하는 것에 비하여 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 향상되는 방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 반응은, 종양 부하의 감소, 종양 크기의 감소, 종양 성장 억제, 치료 전 진행형 종양 질환을 갖는 대상체에 안정적인 종양 질환을 달성하는 것, 종양 질환의 진행 시간이 길어지는 것, 및 생존 시간 연장 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  25. 제20항에 있어서, 상기 CoQ10는 국소적으로 투여하는 방법.
  26. 제20항에 있어서, 상기 CoQ10는 흡입으로 투여하는 방법.
  27. 제20항에 있어서, 상기 CoQ10는 주사 또는 주입으로 투여하는 방법.
  28. 제20항에 있어서, 상기 CoQ10는 정맥 투여로 투여하는 방법.
  29. 제20항에 있어서, 상기 CoQ10는 지속 정맥 주입으로 투여하는 방법.
  30. 제20항에 있어서, 상기 투여는 24시간 이상의 지속 주입에 의하여 투여하는 방법.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 CoQ10는, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 12.5 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 58 mg/kg, 약 58.6 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 78 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 104 mg/kg, 약 125 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 175 mg/kg, 약 200 mg/kg, 약 300 mg/kg, 또는 약 400 mg/kg의 투여량으로, 투여하는 방법.
  32. (a) 대상체에 코엔자임 Q10(CoQ10)을 투여하는 단계; 및
    (b) 상기 대상체에 적어도 하나의 화학요법제를 상기 종양 질환 치료에 사용되는 상기 화학요법제의 표준 용량보다 낮은 용량으로 투여하여 상기 종양 질환을 치료하는 단계
    를 포함하는 대상체의 종양성 질환을 치료하는 방법:
  33. 제32항에 있어서, 상기 대상체에 상기 적어도 하나의 화학요법제를 투여하기 전에, CoQ10의 투여를 중단하는 방법.
  34. 제32항에 있어서, 상기 대상체에 상기 적어도 하나의 화학요법제를 투여한 후에, CoQ10의 투여를 중단하는 방법.
  35. 제32항에 있어서, 상기 적어도 하나의 화학요법제의 투여 전 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 또는 적어도 4주 동안 CoQ10을 투여하는 방법.
  36. 제32항에 있어서, CoQ10 처리를 개시한 지 적어도 24시간 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 1주 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 2주 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 3주 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 4주 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 5주 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 6주 후, CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 7주 후, 또는 CoQ10 투여를 개시한 지 적어도 8주 후, 상기 적어도 하나의 화학요법제을 투여하는 방법.
  37. 제32항에 있어서, 상기 CoQ10는 국소적으로 투여하는 방법.
  38. 제32항에 있어서, 상기 CoQ10는 흡입으로 투여하는 방법.
  39. 제 32항에 있어서, 상기 CoQ10는 주사 또는 주입으로 투여하는 방법.
  40. 제32항에 있어서, 상기 CoQ10는 정맥 투여로 투여하는 방법.
  41. 제32항에 있어서, 상기 CoQ10는 지속 정맥 주입으로 투여하는 방법.
  42. 제32항에 있어서, 상기 CoQ10는 24시간 이상의 지속 주입에 의하여 투여하는 방법.
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 CoQ10는, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 12.5 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 58 mg/kg, 약 58.6 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 78 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 104 mg/kg, 약 125 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 175 mg/kg, 약 200 mg/kg, 약 300 mg/kg, 또는 약 400 mg/kg의 투여량으로, 투여하는 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 화학요법제는 토포이소머라제 I 저해제, 토포이소머라제 II 저해제, 유사분열 저해제, 알킬화제, 백금 화합물, 및 항대사물질로 구성되는 군에서 선택되는 화학요법제를 포함하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 적어도 하나의 화학요법제는 토포이소머라제 II 저해제를 포함하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 토포이소머라제 II 저해제는 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 아이오속산트론, 에토포시드, 및 테니포시드 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
  47. 제44항에 있어서, 상기 적어도 하나의 화학요법제는 토포이소머라제 II 저해제를 포함하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 토포이소머라제 I 저해제는 이리노테칸, 토포테칸, 9-니트로캄프토테신, 캄프토테신, 및 캄프토테신 유도체들 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
  49. 제44항에 있어서, 상기 적어도 하나의 화학요법제는 항대사물질을 포함하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 항대사물질은 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 겜시타빈, 카페시타빈, 겜시타빈, 메토트렉세이트, 및 에타트렉세이트 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
  51. 제44항에 있어서, 상기 적어도 하나의 화학요법제는 알킬화제를 포함하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 알킬화제는 질소 겨자, 에틸렌이민 화합물, 아킬설포네이트, 니트로소우레아, 다카바진, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 및 멜팔란 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
  53. 제44항에 있어서, 상기 적어도 하나의 화학요법제는 백금 화합물을 포함하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 백금 화합물은 시스플라틴, 옥살리플라틴, 및 카르보플라틴 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
  55. 제44항에 있어서, 상기 적어도 하나의 화학요법제는 유사분열 저해제를 포함하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 유사분열 저해제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 및 포도필로톡신 유도체 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 화학요법제는, 아미포스틴(에토일), 시스플라틴, 다카바진(DTIC), 닥티노마이신, 메클로레타민(질소 겨자), 스트렙토조신, 사이클로포스파미드, 카르누스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 독소루비신(아드리아마이신), 독소루비신 리포(doxi), 겜시타빈(gemzar), 다우노루비신, 다우노루비신 리포(다우녹솜), 프로카르바진, 미토마이신, 시타라빈, 에토포시드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실(5-FU), 빈블라스틴, 빈크리스틴, 블레오마이신, 파클리탁셀(taxol), 도세탁셀(taxotere), 알데슬레우킨, 아스파라기나제, 부술판, 카르보플라틴, 클라드리빈, 캄프토테신, CPT-I 1, 1O-하이드옥시-7-에틸-캄토테신(SN38), 다카르바진, S-I 카페시타빈, 프토라푸르, 5'-데옥시플루로우리딘, UFT, 에닐우라실, 데옥시시티딘, 5-아자시토신, 5-아자데옥시시토신, 알로푸리놀, 2-클로로 아데노신, 트리메트렉세이트, 아미노프테린, 메틸렌-10-데아자아미노프테린(MDAM), 옥사플라틴, 피코플라틴, 테트라플라틴, 사트라플라틴, 백금-DACH, 오르마플라틴, CI-973, JM-216, 및 이의 유사체들, 에피루비신, 에토포시드 포스페이트, 9-아미노캄프토테신, 10, 11-메틸렌디옥시캄프토테신, 카레니테신, 9-니트로탐프토테신, TAS 103, 빈데신, L-페닐알라닌 겨자, 이포소파미데메포스파미드, 페르포스파미드, 트로포스파미드 카르무스틴, 세무스틴, 에포틸로네스 A-E, 토무덱스, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 암사크린, 에토포시드 포스페이트, 카레니테신, 아시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 아만타딘, 리만타딘, 라미부딘, 지도부딘, 베바시주맙, 트라스츄주맙, 리툭시맙, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 펜토스타틴, 트리메트렉세이트, 클라드리빈, 플록스우리딘, 플루다라빈, 하이드록시우레아, 이포스파미드, 이다루비신, 멘스나, 이리노테칸, 미톡산트론, 토포테칸, 레우프롤리데, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 플리카마이신, 미토탄, 페가스파르가세, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 스트렙토조신, 타목시펜, 테니포시드, 테스톨락톤, 티오구아닌, 티오테파, 우라실 겨자, 비노렐린, 클로람부실, 시스플라틴, 독소루비신, 파클릭탁셀(taxol), 블레오마이신, mTor, 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 및 이들의 섬유아세포 성장 인자(FGF), 및 이들의 조합으로 구성되는 군에서 선택된 화학요법제를 포함하는 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 화학요법제는 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 카페시타빈, 메토트렉세이트, 에다트렉세이트, 도세탁셀, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 및 이리노테칸 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 질환은 암종, 육종, 림프종, 흑색종, 및 백혈병으로 구성되는 군에서 선택되는 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 질환은 췌장암, 유방암, 간암, 피부암, 폐암, 결장암, 전립선암, 갑상선암, 방광암, 직장암, 자궁내막암, 신장암, 골암, 뇌암, 자궁경부암, 위암, 입 및 경구 암, 신경아세포종, 고환암, 자궁경부암, 외음부암으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 피부암은 흑색종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 및 피부 T 세포 림프종(CTCL)으로 구성되는 군에서 선택되는 방법.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 질환은 삼중 음성형 유방암인 방법.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인 방법.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 화학요법제는 겜시타빈, 시스플라틴, 도세탁셀, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 이리노테칸, 5-플루오로우라실 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 방법은 약 100 mg/kg의 겜시타빈과 약 10 mg/kg의 겜시타빈의 사이의 겜시타빈을 3주 동안 매주 한 번씩 투여하고, 1주 중단하는 것을 포함하는 방법.
  66. 제64항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체에 5 mg/kg 도세탁셀, 1 mg/kg 독소루비신, 및 35 mg/kg 사이클로포스파미드를 3주 마다 한 번씩 6회의 주기 동안 투여하는 방법.
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