JP2019089791A - コエンザイムq10併用療法を用いた癌の処置方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年4月8日に出願された米国特許仮出願第61/809,840号の優先権を主張し、その内容は全体として本明細書に組み込まれる。
本発明は、概して、コエンザイムQ10(CoQ10)及び化学療法剤の投与を含む、腫瘍性障害の処置のための方法に関する。
本明細書の開示に従って、本明細書中で用いる場合、特に明示しない限り、以下の用語は下記の意味を有すると定義される。
ステージI、ステージII、及びステージIII より高い数は、より広範な疾患:より大きな腫瘍サイズ、並びに/又は癌が最初に発症した臓器を超えて隣接したリンパ節及び/若しくは原発腫瘍の場所に隣接した組織若しくは臓器への癌の広がりを示す
ステージIV 癌は遠方組織又は臓器に広がっている
不完全な血球回復を伴う完全寛解(Cri):CEのようであるが、残存血小板減少症(血小板数< 100×109/L)又は残存好中球減少症(絶対好中球数< 1.0×109/L)を伴う。
部分寛解 (PR):骨髄芽球の > 50%減少から骨髄中の5〜25%異常細胞;あるいはアウエル小体が存在する場合の< 5%芽球を有するCR。
治療不成功:CR、Cri、又はPRを達成するには治療は不成功であった。再帰(Recurrence)。
CRを確認後の再発(relapse):末梢血中の白血病性芽球の出現、あるいは他の原因(例えば統合療法後の骨髄再生)によらない骨髄中の> 5%の芽球又は新たな異形成変化の出現。
本発明で提供される方法のすべては、コエンザイムQ10の代わりに、任意の他のコエンザイムQ10化合物又はその組み合わせの投与を含むことができることが理解されるだろう。コエンザイムQ10化合物は、CoQ10化合物クラスを含むことが意図される。本明細書に記載されている方法に有効なコエンザイムQ10化合物には、CoQ10、CoQ10の代謝産物、CoQ10の生合成前駆体、CoQ10の類似体、CoQ10の誘導体、及びCoQ10関連化合物が含まれる。CoQ10の類似体には、イソプレニルリピートを有しない又は少なくとも1個を有する類似体が含まれる。CoQ10は、以下の構造を有する:
本開示は、癌の処置及び予防のためのCoQ10化合物、例えばコエンザイムQ10を含有する組成物を提供する。本開示の組成物は、それ自体で、又は適切な担体若しくは賦形剤(単数若しくは複数)と混合された医薬組成物として、患者に投与することができる。腫瘍性障害を示す患者の処置において、治療有効量のCoQ10化合物が投与される。
活性薬剤、例えば、CoQ10化合物、例としてCoQ10は、所望の投与経路用に任意の製薬上許容される担体で送達することができる。本明細書で使用するとき、CoQ10化合物を含む製剤は、他に明示されない限り、任意の投与経路用に製剤化される。好ましい実施形態において、製剤は、注射、注入、又は局所投与による投与用である。特定の実施形態において、CoQ10化合物は経口的に送達されない。
(2)約2.00%w/wのグリセリン、約1.5%w/wのプロピレングリコール、約5.0%w/wのエトキシジグリコール、約0.475%w/wのフェノキシエタノール、約40%w/wのカルボマー分散物、約16.7%w/wの精製水を有するB相;
(3)約1.3%w/wのトリエタノールアミン、約0.5%w/wの乳酸、約2.0%w/wの乳酸ナトリウム溶液、約2.5%w/wの水を有するC相;
(4)約1.0%w/wの二酸化チタンを有するD相;及び
(5)約15.0%w/wのCoQ10 21%濃縮物を有するE相。
本明細書には、CoQ10及び少なくとも1つの化学療法剤をその必要がある対象に共投与(co-administering)することにより対象において腫瘍性障害を処置する方法を提供する。本明細書で使用する用語「共投与」とは、化学療法剤の投与の前、投与と同時若しくは実質的に同時に、投与に続いて、又は投与と断続的に、CoQ10を投与することを指す。いくつかの実施形態において、CoQ10は、化学療法剤の前及び同時に投与される。いくつかの実施形態において、CoQ10は、化学療法剤の前であるが同時ではなく投与される、すなわち、CoQ10投与は、化学療法剤の投与による処置の開始前に中止される。一実施形態において、静脈内(IV)CoQ10製剤は、本発明の方法にしたがって少なくとも1つの他の化学療法剤との併用療法において用いることができる。一実施形態において、局所用CoQ10製剤は、本発明の方法にしたがって少なくとも1つの他の化学療法剤との併用療法において用いることができる。一実施形態において、吸入用CoQ10製剤は、本発明の方法にしたがって少なくとも1つの他の化学療法剤との併用療法において用いることができる。CoQ10及び/又はその医薬製剤と他の化学療法剤は、相加的に、又はより好ましくは相乗的に作用しうる。一実施形態において、CoQ10及び/又はその製剤は、別の化学療法剤の投与と同時に投与される。別の実施形態において、CoQ10及び/又はその医薬製剤は、別の化学療法剤の投与前又は投与後に投与される。一実施形態において、CoQ10及びさらなる化学療法剤は相乗的に作用する。いくつかの実施形態において、相乗的な結果は、腫瘍性障害の処置におけるものである。他の実施形態において、相乗的な結果は、化学療法剤に関連した毒性の調節におけるものである。一実施形態において、CoQ10及びさらなる治療剤は相加的に作用する。一実施形態において、CoQ10は、腫瘍性障害、癌又は癌細胞を別の化学療法剤による処置に対して感受性とする。一実施形態において、化学療法剤による処置の前のCoQ10による前処置は、腫瘍性障害、癌又は癌細胞を別の化学療法剤による処置に対して感受性とする。一実施形態において、化学療法剤による処置の前のCoQ10による前処置及び該処置の停止は、腫瘍性障害、癌又は癌細胞を別の化学療法剤による処置に
対して感受性とする。
本発明の併用療法は、腫瘍性障害の処置に利用され得る。したがって、本発明は、対象における腫瘍性障害を処置又は予防する方法であって、腫瘍性障害を処置又は予防するのに十分な量で、本発明の製剤を対象に投与すること、それにより腫瘍性障害を処置又は予防することを含む方法を提供する。本発明の製剤はまた、腫瘍細胞増殖を阻害するのにも利用され得る。したがって、本発明は、対象における腫瘍細胞増殖を阻害する方法であって、腫瘍細胞増殖が阻害されるように、本発明の製剤を対象に静脈内投与することを含む方法をさらに提供する。ある特定の実施形態では、癌を処置することは、対照、例えば集団対照と比較した場合に、生存の延長又は腫瘍進行までの時間の延長を含む。ある特定の実施形態では、対象はヒト対象である。好ましい実施形態では、対象は、CoQ10の第1の用量の投与前に腫瘍を有するとして同定される。ある特定の実施形態では、対象は、CoQ10の第1の投与の時点で腫瘍を有する。
くとも約200mg/kg、少なくとも約300mg/kg、又は少なくとも約400mg/kgである。
実施例1:レジメン1--1日1回IV CoQ10及び週1回ゲムシタビンの組合せ
膵癌は、癌の最も致死的な種類の一つであり、確かに、ほとんどの診断が末期疾患で行われることを考えると、臨床的に管理することが最も困難なものである。ゲムシタビンは、単独で及び膵癌のための他の抗腫瘍剤と組み合わせて使用される、米国食品医薬局(FDA)により承認された数少ない薬物の一つである。CoQ10の静脈内4%製剤を、in vitro細胞ベースアッセイ及び異種マウスヒト膵癌モデルにおいて単独又はゲムシタビンと組み合わせて使用して、膵癌の処置においてCoQ10とゲムシタビンとの併用の効力増加を実証した。使用した具体的な製剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2011年3月11日に出願された国際特許公開WO2011/112900号で提供されている。
同数のMIAPaCa-2ヒト膵腫瘍細胞をMATRIGEL(登録商標)に懸濁させ、NOD scidガンマ(NSG)マウスに注射した。NSGマウスモデルは、先天性及び適応免疫系を欠いており、in vivoでヒト腫瘍の増殖に適した生物学的環境を与える。MIAPaCa-2は、十分に確立されたヒト由来膵臓癌細胞株であり、免疫抑制動物で膵腫瘍を確立するために使用することができる。MIAPaca-2腫瘍を、処置の開始前にマウスにおいて概して少なくとも3週間かけて発達させた。触知可能な腫瘍を有する動物を処置群に無作為化した。グラフに示す結果は、研究における処置の第1日からの生存の日数を示す。
i.群1 - 処置なし。
ii.群2 - 4%コエンザイムQ10の静脈内用量、50mg/kg/日。
iii.群3 - 1週間の休止を伴って150mg/kg/週でのゲムシタビンの静脈内単回週用量を3週間。このサイクルを4週間間隔で反復した。
iv.群4 - 4%コエンザイムQ10の静脈内用量、50mg/kg/日と、1週間の休止を伴って150mg/kgでのゲムシタビンの静脈内単回週用量を3週間との組合せ。このサイクルを4週間間隔で反復した。
上で提供した方法を使用して、MIAPaca-2細胞(動物当たり1×107細胞)をNSGマウスに注射した。触知可能な腫瘍を有するマウスを、以下の通りに各30匹のマウスの4群に無作為化した:
i. 対照、処置なし。
ii. 1週間の休止を伴って1日2回3週間にわたり腹腔内投与される、50mg/kgの用量の4% CoQ10静脈内製剤。
iii. 1週間の休止を伴って1週間につき1回3週間にわたり150mg/kgの用量のゲムシタビン。
iv. 1週間の休止を伴って1日2回3週間にわたり腹腔内投与される、50mg/kgの用量の4% CoQ10静脈内製剤、並びに1週間の休止を伴って1週間につき1回3週間にわたり150mg/kgの用量のゲムシタビン。
in vitro細胞生存能力アッセイ
細胞株(例えば、MIAPaCa-2、Hep3B、及び/又はSK-Br3)細胞株を、各細胞株について標準培養条件を使用して培養液中で維持した。示された濃度で示された時間にわたりCoQ10又は示された化学療法剤で細胞を処置した。所定のインキュベーション時間後、常法を使用して、細胞を染色して、生存能力のある細胞と生存能力のない細胞とを区別した。細胞を顕微鏡又はフローサイトメトリーにより計数した。処置後の細胞の数を、未処置試料中の細胞の数に対して正規化した。
in vitroでドキソルビシンと組み合わせてのCoQ10の効力を評価するために、MIAPaCa-2膵癌細胞を、培養液で維持し、CoQ10(4% CoQ10静脈内製剤)と組み合わせての漸増濃度のゲムシタビン、又はCoQ10静脈内製剤の賦形剤に曝露した。図6Aは、MIAPaCa-2膵癌細胞に対して単独又はドキソルビシンと組み合わせての、CoQ10すなわちCoQ10の静脈内製剤による6時間処置の効果を示す。図6Bは、SK-Br3乳癌細胞に対して単独又はドキソルビシンと組み合わせてのCoQ10すなわち4% CoQ10静脈内製剤による6時間処置の効果を示す。結果は、膵癌細胞と乳癌細胞の両方ともが、6時間の時点で、ドキソルビシンと組み合わせてのCoQ10の4% CoQ10静脈内製剤への曝露後に細胞死の増加を誘発することを実証している。ドキソルビシン及び4% CoQ10静脈内製剤による併用処置は、ドキソルビシン処置単独と比較して細胞死の増加をもたらす。
MIAPaca2ヒト膵腫瘍細胞(1×107個)の同数をMATRIGEL(登録商標)に懸濁させ、マウスに注射した。腫瘍を、概して、処置の開始前に少なくとも3週間かけて発達させた。
i.群1 - 処置なし
ii.群2 - 4%コエンザイムQ10静脈内製剤の腹腔内用量、50mg/kg/用量、1日3回(150mg/kg/日)。
iii.群3 - 4%コエンザイムQ10静脈内製剤の腹腔内用量、75mg/kg/用量、1日3回(225mg/kg/日)。
iv.群4 - 4%コエンザイムQ10静脈内製剤の腹腔内用量、50mg/kg/用量、1日3回(150mg/kg/日)と、ゲムシタビン150mg/kg、静脈内単回週用量、1週間の休止を伴って3週間との組合せ。このサイクルを4週間間隔で反復した。
v.群5 - 4%コエンザイムQ10静脈内製剤の腹腔内用量、75mg/kg/用量、1日3回(225mg/kg/日)と、ゲムシタビン150mg/kg、静脈内単回週用量、1週間の休止を伴って3週間との組合せ。このサイクルを4週間間隔で反復した。
種々の発癌性及び正常細胞株に対するコエンザイムQ10処置の効果を試験及び比較した。コエンザイムQ10に対する細胞の感受性は、アポトーシスの誘導をモニターすることによって評価した。細胞のCoQ10処置は、材料及び方法において以下に詳細に記載されるように実行した。アポトーシスの誘導は、以下に記載されるように、早期アポトーシスの指標(例えば、Bcl-2発現、カスパーゼ活性化、及びアネキシンVアッセイを使用することによって)をモニターすることによって処置細胞中で評価した。これらの研究から、細胞株のパネルにおいてアポトーシスを誘導するために必要である最小限のCoQ投薬量、例えば、CoQ10の濃度及び処置の時間が決定された。
細胞の調製及び処置
ディッシュ又はフラスコで調製された細胞
細胞は、37℃インキュベーター中、5%CO2レベルで、10%ウシ胎仔血清(FBS)、1%PSA(ペニシリン、ストレプトマイシン、アンホテリシンB)(Invitrogen及びCellgro)を補充した関連培地を有するT-75フラスコ中で、70〜80%コンフルエンスに達するまで培養させた。処置のために細胞を収集するために、フラスコに1mLトリプシンを加え、吸引し、さらに3mLでトリプシン処置し、そして37℃で3〜5分間インキュベートした。次いで、細胞を、等量の培地で中和し、その結果生じた溶液を10,000rpmで8分間遠心分離した。上清を吸引し、細胞を8.5mlの培地で再懸濁した。500μlの再懸濁物と9.5mlのイソプロパノールの混合物を、コールターカウンターによって2回読み取り、各ディッシュに播種される適切な細胞の数を決定した。対照及び0〜200μMの濃度範囲の群を3連で試験した。500μM CoQ-10ストック溶液から段階希釈を実施して、適切なディッシュ中での所望の実験濃度を達成した。ディッシュは、細胞型及び実験プロトコールに依存して、5%CO2レベルで0〜72時間の間、37℃インキュベーター中でインキュベートした。
ディッシュ中で調製される細胞
細胞処置インキュベーション時間が完了後、タンパク質の単離を実施した。すべての処置群のディッシュは、2mlの氷冷1×リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で2回、1mlで1回洗浄した。PBSは最初の2回の洗浄後のみ、ディッシュから吸引した。細胞を穏やかにかき取り、3回目の洗浄からの最終量を使用して微量遠心分離チューブに収集し、10,000rpmで10分間遠心分離した。遠心分離後、上清を吸引し、ペレットを50μLの溶解緩衝液(100μLの溶解緩衝液毎に1μLのプロテアーゼ及びホスファターゼ(phosphotase)インヒビター)で溶解した。次いで、試料を-20℃で一晩凍結した。
細胞処置インキュベーション時間が完了後、タンパク質の単離を実施した。すべての処置群のフラスコは、5mlの氷冷1×PBSで2回、3mlで1回洗浄した。PBSは最初の2回の洗浄後のみ、フラスコから吸引した。細胞を穏やかにかき取り、3回目の洗浄からの最終量を使用して15mL遠心分離チューブに収集し、10,000rpmで10分間遠心分離した。遠心分離後、上清を吸引し、ペレットを適切な量の溶解緩衝液(100μLの溶解緩衝液毎に1μLのプロテアーゼ及びホスファターゼ(phosphotase)インヒビター)で溶解した。溶解緩衝液の量はペレットサイズに依存した。試料は微量遠心チューブに移し、-20℃で一晩凍結した。
試料を-4℃で融解し、超音波処理して、タンパク質単離の翌日における均質化を確実にした。タンパク質の定量は、マイクロBCAタンパク質アッセイキット(Pierce)を使用して実施した。イムノブロッティングのための試料を調製するために、βメルカプトエタノール(Sigma)対試料緩衝液(Bio-Rad)1:19溶液を調製した。試料は、βメルカプトエタノール−試料緩衝液を用いて1:1に希釈し、95℃で5分間煮沸し、そして-20℃で一晩凍結した。
Bcl-2、カスパーゼ9、シトクロムc
ウェルあたりロードするための試料の量は、BCAタンパク質アッセイから得られたそのままの平均タンパク質濃度を使用して決定した。約30〜60μgのタンパク質を各処置の時点のためにロードした。タンパク質は、12%Tris-HClレディーゲル(Bio-Rad(登録商標))又はハンドキャストゲル上で、1×泳動緩衝液中で、85及び100ボルトにて3連で泳動した。次いで、タンパク質を、100ボルトで1時間、ニトロセルロースペーパーに転写し、5%ミルク溶液中でさらに1時間ブロッキングした。膜を、一晩、-4℃で一次抗体(1μL Ab:1000μL TBST)(Cell Signaling)中に配置した。翌日、膜を、10分間を3回、各々Tris緩衝化生理食塩水Tween(登録商標)-20(TBST)で洗浄し、二次抗体(抗ウサギ;1μL Ab:1000μL TBST)を-4℃で1時間アプライした。膜を、再度、10分間を3回、TBSTで洗浄し、ピコ又はフェムト基質を使用する化学発光を完了した(Pierce(登録商標))。次いで、膜を、最良の視覚的結果を生じる時間間隔で発色させた。発色後、膜を、アクチンレベルが測定可能になるまで、TBST中で-4℃に維持した。
膜は、-4℃で1時間、一次アクチン抗体(1μL Ab:5000μL TBST)(Cell Signaling)中に配置し、10分間を3回、各々TBSTで洗浄し、二次抗体(抗マウス;1μL Ab:1000μL TBST)を-4℃で1時間アプライした。膜を、再度、10分間を3回、各々TBSTで洗浄し、ピコ基質を使用する化学発光を完了した(Pierce)。次いで、膜を、最良の視覚的結果を生じる時間間隔で発色させた。
細胞は、PBS中で2回洗浄し、結合緩衝液(0.1 M HEPES, pH 7.4; 1.4 M NaCl; 25 mM CaCl2)に再懸濁した。100μlの試料を、5μlのアネキシン-PE色素又は7-ADDとともに、培養チューブに加えた。細胞を混合し、遮光して室温にて15分間インキュベートした。その後、400μlの1×結合緩衝液を各試料に加え、これらはフローサイトメトリーによる分析に供した。
実施例6の方法を使用して、例えば、アポトーシスの促進、腫瘍溶解の誘導、細胞増殖の阻害による細胞死滅に対して、CoQ10及び化学療法剤による細胞の処置の相対タイミングが効果を示すかどうかを決定するために、細胞を試験した。
in vivo腫瘍異種移植モデルにおいて、マウスに腫瘍を移植する。例えば、MATRIGELに懸濁させたMIAPaCa-2膵癌細胞をNSGマウスに注射する。代わりに、他の腫瘍細胞株、例えば、トリプルネガティブ乳癌、肝癌、前立腺癌、黒色腫、肉腫、癌種の細胞株も異種移植マウスモデルにおいて使用することができる。化学的に誘導した腫瘍及び癌の他の動物モデルも使用することができる。すべての動物において、腫瘍の存在は処置の開始前に確認される。
Hep3B肝癌細胞を標準条件下で培養した。細胞を、化学療法剤イリノテカン(SN38)、シスプラチン、5-フルオロウラシル、又はドキソルビシンによって、示された濃度で単独又はCoQ10(100μM)と組み合わせて所定の期間、処置した。
機構によって拘束されることなく、CoQ10は、解糖からミトコンドリア酸化的リン酸化の増強に向けての代謝スイッチを達成し、癌におけるアポトーシスの反復発生をもたらすことが提唱されている。CoQ10による前処置がミトコンドリアプライミングをもたらし、それにより、ケア化学療法剤の標準の細胞傷害効果を増大させるかどうかを決定するために、CoQ10の効果を調査した。MIAPaCa-2ヒト膵癌細胞を、(a)ゲムシタビンによる処置前にCoQ10で前処置したか、又は(b)CoQ10及びゲムシタビンで共処置した。細胞生存能力に対する処置の効果をモニターし、結果を図10〜14に示す。
同数のMIAPaCa-2ヒト膵腫瘍細胞(1×107個)をMATRIGEL(登録商標)に懸濁させ、マウスに注射した。腫瘍を、処置の開始前に、概して、少なくとも3週間かけて発達させた。
i. 群1 - 処置なし
ii. 群2 - 4%コエンザイムQ10静脈内製剤の腹腔内用量、75mg/kg/用量、1日3回(225mg/kg/日)と、同日に開始したゲムシタビンの静脈内単回週用量150mg/kg、1週間の休止を伴って3週間。
iii. 群3 - 4%コエンザイムQ10静脈内製剤の腹腔内用量、75mg/kg/用量、1日3回(225mg/kg/日)と、CoQ10処置の開始1週間後に開始した、ゲムシタビンの静脈内単回週用量150mg/kg、1週間の休止を伴って3週間。
iv. 群4 - 4%コエンザイムQ10静脈内製剤の腹腔内用量、75mg/kg/用量、1日3回(225mg/kg/日)と、CoQ10処置の開始2週間後に開始した、ゲムシタビンの静脈内単回週用量150mg/kg、1週間の休止を伴って3週間。
v. 群5 - 4%コエンザイムQ10静脈内製剤の腹腔内用量、75mg/kg/用量、1日3回(225mg/kg/日)と、CoQ10処置の開始3週間後に開始した、ゲムシタビンの静脈内単回週用量150mg/kg、1週間の休止を伴って3週間。
in vitroでCoQ10の効力を評価するために、種々の癌細胞(MIAPaCa-2膵癌細胞、SKOV-3卵巣癌細胞、PC-3前立腺癌細胞、HT-29結腸癌細胞、MCF7乳癌細胞、MDA-MB231乳癌細胞、SKBR-3乳癌細胞、A549肺癌細胞、Hep3B肝癌細胞)を培養液中で維持し、100μMのCoQ10に48〜72時間曝露した。図16は、種々の癌細胞に対するCoQ10処置の効果を示す。結果は、CoQ10への曝露後の癌細胞における細胞死の増加を実証する。
基礎的な酸素消費率(OCR)及び細胞外酸性化率(ECAR)を、100μMのCoQ10で24時間処置したMDA-MB213及びSKBR-3乳癌細胞で測定した。図17は、乳癌細胞におけるOCR及びECARに対するCoQ10処置の効果を示す。CoQ10で処置した乳癌細胞のOCR対ECARの比が高ければ高いほど、CoQ10は乳癌細胞で酸化的リン酸化(OXPHOS)を増加させ、解糖を減少させることを示す。活性酸素種(ROS)産生も、100μMのCoQ10で24時間処置したMDA-MB213及びSKBR-3乳癌細胞並びに非腫瘍形成性対照細胞(MCF12A)で測定した。ミトコンドリアは、細胞死経路の活性化に関与することが知られているROSの重要な供給源に相当する。図17は、CoQ10処置が、乳癌細胞と対照細胞との両方でROS産生を増加させたことを示す。
A549肺癌細胞、PC3前立腺癌細胞、及びSKOV3卵巣癌細胞を、それぞれ、CoQ10並びに化学療法剤シスプラチン、ドセタキセル、及びシクロホスファミドで前処置又は共処置した。前処置の場合、細胞をCoQ10で6時間処置し、次いで、指定化学療法剤を培地に加えた。したがって、CoQ10処置は、前処置群のための化学療法剤による処置の間継続した。化学療法剤による処置の時間の長さは、細胞タイプにより変更した。A549細胞をシスプラチンで48時間処置し、PC3細胞をドセタキセルで48時間処置し、SKOV3細胞をシクロホスファミドで72時間処置した。共処置された、及び前処置された細胞を、化学療法剤で同じ時間の長さの間処置した。図19は、CoQ10及び化学療法剤による共処置又は前処置の効果を示す。
トリプルネガティブ乳癌(TNBC)異種移植片を担持するマウスを、CoQ10と一緒に及びそれなしで、TACレジメン(5mg/kgドセタキセル、1mg/mgドキソルビシン、及び35mg/kgシクロホスファミド)で処置した。TACを3週毎に6サイクル与えた。マウスは、CoQ10単独でも処置した。単独又はTACレジメンと組み合わせてのCoQ10は、生存を有意に改善した。図21を参照されたい。
様々な受容体状態(SKBR3、MDA-MB231)のヒト乳癌細胞を、(a)CoQ10による前処置(6時間)、続いて、化学療法剤(5-フルオロウラシル、5-FU:ドキソルビシン、Doxo; SN38、イリノテカン活性代謝物)と共インキュベーション48時間、又は(b)CoQ10及び化学療法剤による共処置に供した。癌細胞応答を、非腫瘍形成性乳腺細胞(MCF12A)と比較した。生存細胞の数を48時間後に評価した。ヨウ化プロピジウム(PI)及びCFSE CELL Tracerを使用して、処置細胞において、それぞれ細胞死及び増殖を測定した。CoQ10単独又はケア標準を加えたCoQ10による前処置と共処置の戦略の両方ともは、化学療法剤と比較した場合に生存乳癌細胞の有意な減少をもたらしたが、しかしながら、非腫瘍形成性MCF12A細胞で最小限の効果が観察された。図20、図23及び図24を参照されたい。
図27に示す3つの処置レジメン(レジメン1、レジメン2、及びレジメン3)を、動物生存に対する単独又はゲムシタビンと組み合わせてのCoQ10の効果を決定するためにヒト膵癌の異種移植マウスモデルで評価した。レジメン1による処置の効果は、上の実施例1に記載する。3つの異なる静脈内用量(1日50mg/kg又は75 mg/kg体重、レジメン3)で投与したCoQ10は、生存の用量依存性増加と関連し、ゲムシタビンに対して相加効果を有した。図29を参照されたい。CoQ10の持続注入は、CoQ10の3つの用量(50mg/kg又は75mg/kg)と比較して生存率を有意に改善し、200mg/kgで最良の転帰であった。図30を参照されたい。CoQ10単独での60日間の前処置、続いて、ゲムシタビンとの組合せも、ゲムシタビン又はCoQ10単独のいずれかによる改善された生存転帰と関連した。図31を参照されたい。データは、単独又はケア標準化学療法剤と組み合わせてのCoQ10の用量及び投与経路が、膵癌の動物モデルにおける生存に影響し、改善することを示唆する。
ヒト膵癌細胞(PcCa2)を、100μMのCoQ10で前処置、続いて、ゲムシタビン(0.1、1及び5μM)で処置し、又はCoQ10及びゲムシタビンで共処置した。前処置と共処置のいずれも、ゲムシタビン単独と比較して、生存細胞の数を有意に減少させた(*p<0.05)。図26を参照されたい。
細胞生存及び細胞代謝に対する併用療法の効果を決定するために、種々の癌細胞をCoQ10と種々の癌治療剤との組合せで処置する。癌細胞及び対応する対照細胞を以下の表に示す。
細胞計数、増殖、及び活性酸素種(ROS)の測定について、細胞の量並びにプレーティング及び処置する方法は同じである。処置が加えられるのと同時に、細胞を播種する。細胞を以下のとおりに24-ウェルプレートに播種する:
水中CoQ10 (4% w/v) : DMPC(3% w/v):ポロキサマー188(1.5% w/v)の4:3:1.5の比率でのCoQ10の濃縮水性ナノ分散液を使用し、ナノ分散液濃縮物は、30〜50nmの粒径で40mg/mLのCoQ10を含有する。単一ビヒクル対照群は、最大耐性用量(1000mg API当量)で投与された3% w/v DMPC及び1.5% w/vポロキサマー188の滅菌溶液を受ける。単一陰性対照群は、緩衝滅菌生理食塩水を受ける。CoQ10ナノ分散液は、研究の開始の2週間以内に調製し、研究を通して4〜25℃で保存する。試験試料を、研究の初めと終わりでCoQ10活性及び粒径分布についてアッセイする。
組合せ化学療法
ドキソルビシン/シクロホスファミド
シクロホスファミド/ドキソルビシン/5-フルオロウラシル
組合せ化学療法
シクロホスファミド/ドキソルビシン/ビンクリスチン
シクロホスファミド/ドキソルビシン/エトポシド
組合せ化学療法
シスプラチン/パクリタキセル
ドセタキセル/シスプラチン
ゲムシタビン/シスプラチン
組合せ化学療法
シスプラチン/シクロホスファミド
シスプラチン/パクリタキセル
単剤
ドキソルビシン
シスプラチン
カペシタビン
組合せ化学療法
パクリタキセル/エストラムスチン
ドセタキセル/エストラムシン
組合せ化学療法
シタラビン/ダウノルビシン
シタラビン/イダルビシン
シタラビン/ドキソルビシン
単剤
カペシタビン
単剤
ベバシツマブ
バルガンシクロビル
種々の癌細胞株を、上の実施例14に記載したとおりにCoQ10及び種々の化学療法剤で共処置又は前処置した。生存細胞数を有意に減少させた細胞/化学療法剤組合せを、以下の表2に示す。
1.対象において腫瘍性障害を処置する方法であって、腫瘍性障害が処置されるように、
(a)コエンザイムQ10(CoQ10)を対象に投与すること、
(b)CoQ10の投与を中止すること、
(c)CoQ10による投与が中止された後に、少なくとも1つの化学療法剤を対象に投与すること
を含む方法。
2.対象において腫瘍性障害を処置する方法であって、腫瘍性障害が処置されるように、
(a)コエンザイムQ10(CoQ10)を対象に投与すること、
(b)CoQ10の投与が開始された後に、少なくとも1つの化学療法剤を対象に投与すること、
(c)少なくとも1つの化学療法剤の投与が開始された後に、CoQ10による処置を継続すること
を含む方法。
3.CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも24時間にわたり投与される、実施形態1又は2に記載の方法。
4.CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも48時間にわたり投与される、実施形態1又は2に記載の方法。
5.CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも1週間にわたり投与される、実施形態1又は2に記載の方法。
6.CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも2週間にわたり投与される、実施形態1又は2に記載の方法。
7.CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも3週間にわたり投与される、実施形態1又は2に記載の方法。
8.CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも4週間にわたり投与される、実施形態1に記載の方法。
9.少なくとも1つの化学療法剤の投与が、CoQ10の投与が開始された少なくとも24時間後に、CoQ10の投与が開始された1週間以上後に、CoQ10の投与が開始された2週間以上後に、CoQ10の投与が開始された3週間以上後に、CoQ10の投与が開始された4週間以上後に、CoQ10の投与が開始された5週間以上後に、CoQ10の投与が開始された6週間以上後に、CoQ10の投与が開始された7週間以上後に、又はCoQ10の投与が開始された8週間以上後に開始される、実施形態1又は2に記載の方法。
10.処置に対する腫瘍性障害の応答が、少なくとも1つの化学療法剤単独[すなわち、対象へのCoQ10の投与の非存在下]による処置に比して改善される、実施形態1又は2に記載の方法。
11.応答が、少なくとも1つの化学療法剤単独による処置に比して、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%又は少なくとも50%改善される、実施形態10に記載の方法。
12.応答が、腫瘍組織量の低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍増殖の阻害、処置前の進行性腫瘍性障害を有する対象において安定な腫瘍性障害を達成すること、腫瘍性障害の進行までの時間の増加、及び生存時間の増加のうちのいずれか1つ以上を含む、実施形態10又は11に記載の方法。
13.CoQ10が局所投与される、実施形態1又は2に記載の方法。
14.CoQ10が吸入により投与される、実施形態1又は2に記載の方法。
15.CoQ10が注射又は注入により投与される、実施形態1又は2に記載の方法。
16.CoQ10が静脈内投与により投与される、実施形態1又は2に記載の方法。
17.CoQ10が持続静脈内注入により投与される、実施形態1又は2に記載の方法。
18.用量が24時間かけて持続注入により投与される、実施形態17に記載の方法。
19.CoQ10が、約5mg/kg、約10mg/kg、約12.5mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約58mg/kg、約58.6mg/kg、約60mg/kg、約75mg/kg、約78mg/kg、約100mg/kg、約104mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、約300mg/kg、又は約400mg/kgの用量で投与される、実施形態15から18のいずれかに記載の方法。
20.化学療法処置レジメンの開始前に、十分な期間にわたり腫瘍性障害を有する対象をコエンザイムQ10(CoQ10)で前処置することを含む、対象における腫瘍性障害のための化学療法処置レジメンを改善する方法であって、腫瘍性障害の応答が、化学療法処置レジメン単独による処置に比して改善されるように、化学療法処置レジメンが1つ以上の化学療法剤の投与を含む、方法。
21.対象が、化学療法処置レジメンの開始前に少なくとも24時間、少なくとも48時間、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間又は少なくとも4週間にわたりCoQ10で前処置される、実施形態20に記載の方法。
22.化学療法処置レジメンが、CoQ10による前処置が開始された少なくとも24時間後に、CoQ10による前処置が開始された1週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された2週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された3週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された4週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された5週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された6週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された7週間以上後に、又はCoQ10による前処置が開始された8週間以上後に開始される、実施形態20に記載の方法。
23.応答が、化学療法処置レジメン単独による処置に比して、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%又は少なくとも50%改善される、実施形態10に記載の方法。
24.応答が、腫瘍組織量の低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍増殖の阻害、処置前の進行性腫瘍性障害を有する対象において安定な腫瘍性障害を達成すること、腫瘍性障害の進行までの時間の増加、及び生存時間の増加のうちのいずれか1つ以上を含む、実施形態20から23のいずれかに記載の方法。
25.CoQ10が局所投与される、実施形態20に記載の方法。
26.CoQ10が吸入により投与される、実施形態20に記載の方法。
27.CoQ10が注射又は注入により投与される、実施形態20に記載の方法。
28.CoQ10が静脈内投与により投与される、実施形態20に記載の方法。
29.CoQ10が持続静脈内注入により投与される、実施形態20に記載の方法。
30.CoQ10が24時間かけて持続注入により投与される、実施形態20に記載の方法。
31.CoQ10が、約5mg/kg、約10mg/kg、約12.5mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約58mg/kg、約58.6mg/kg、約60mg/kg、約75mg/kg、約78mg/kg、約100mg/kg、約104mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、約300mg/kg、又は約400mg/kgの用量で投与される、実施形態27から30のいずれかに記載の方法。
32.対象において腫瘍性障害を処置する方法であって、腫瘍性障害が処置されるように、
(a)コエンザイムQ10(CoQ10)を対象に投与すること、
(b)少なくとも1つの化学療法剤を、腫瘍性障害を処置するのに使用される化学療法剤の標準的な投与量よりも低い投与量で対象に投与すること
を含む方法。
33.CoQ10の投与が、少なくとも1つの化学療法剤を対象に投与する前に中止される、実施形態32に記載の方法。
34.CoQ10の投与が、対象への少なくとも1つの化学療法剤の投与後に継続される、実施形態32に記載の方法。
35.CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の投与前に少なくとも24時間、少なくとも48時間、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間又は少なくとも4週間にわたり投与される、実施形態32に記載の方法。
36.少なくとも1つの化学療法剤が、CoQ10の投与が開始された少なくとも24時間後に、CoQ10の投与が開始された1週間以上後に、CoQ10の投与が開始された2週間以上後に、CoQ10の投与が開始された3週間以上後に、CoQ10の投与が開始された4週間以上後に、CoQ10の投与が開始された5週間以上後に、CoQ10の投与が開始された6週間以上後に、CoQ10の投与が開始された7週間以上後に、又はCoQ10の投与が開始された8週間以上後に投与される、実施形態32に記載の方法。
37.CoQ10が局所投与される、実施形態32に記載の方法。
38.CoQ10が吸入により投与される、実施形態32に記載の方法。
39.CoQ10が注射又は注入により投与される、実施形態32に記載の方法。
40.CoQ10が静脈内投与により投与される、実施形態32に記載の方法。
41.CoQ10が持続静脈内注入により投与される、実施形態32に記載の方法。
42.CoQ10が24時間かけて持続注入により投与される、実施形態32に記載の方法。
43.CoQ10が、約5mg/kg、約10mg/kg、約12.5mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約58mg/kg、約58.6mg/kg、約60mg/kg、約75mg/kg、約78mg/kg、約100mg/kg、約104mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、約300mg/kg、又は約400mg/kgの用量で投与される、実施形態39から42のいずれかに記載の方法。
44.少なくとも1つの化学療法剤が、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、白金化合物及び代謝拮抗物質からなる群から選択される化学療法剤を含む、実施形態1から43のいずれかに記載の方法。
45.少なくとも1つの化学療法剤が、トポイソメラーゼII阻害剤を含む、実施形態44に記載の方法。
46.トポイソメラーゼII阻害剤が、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン、エトポシド及びテニポシドのうちの少なくとも1つを含む、実施形態45に記載の方法。
47.少なくとも1つの化学療法剤が、トポイソメラーゼI阻害剤を含む、実施形態44に記載の方法。
48.トポイソメラーゼI阻害剤が、イリノテカン、トポテカン、9-ニトロカンプトテシン、カンプトテシン及びカンプトテシン誘導体のうちの少なくとも1つを含む、実施形態47に記載の方法。
49.少なくとも1つの化学療法剤が、代謝拮抗物質を含む、実施形態44に記載の方法。
50.代謝拮抗物質が、5-フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、メトトレキサート及びエダトレキサートのうちの少なくとも1つを含む、実施形態49に記載の方法。
51.少なくとも1つの化学療法剤が、アルキル化剤を含む、実施形態44に記載の方法。
52.アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド及びメルファランのうちの少なくとも1つを含む、実施形態51に記載の方法。
53.少なくとも1つの化学療法剤が、白金化合物を含む、実施形態44に記載の方法。
54.白金化合物が、シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチンのうちの少なくとも1つを含む、実施形態53に記載の方法。
55.少なくとも1つの化学療法剤が、有糸分裂阻害剤を含む、実施形態44に記載の方法。
56.有糸分裂阻害剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン及びポドフィロトキシン誘導体のうちの少なくとも1つを含む、実施形態55に記載の方法。
57.少なくとも1つの化学療法剤が、アミホスチン(エチオール)、シスプラチン、ダカルバジン(DTIC)、ダクチノマイシン、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ドキソルビシンリポ剤(ドキシル)、ゲムシタビン(ジェムザール)、ダウノルビシン、ダウノルビシンリポ剤(ダウノキソーム)、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル(5-FU)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル(タキソール)、ドセタキセル(タキソテール)、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、CPT-I 1、10-ヒドロキシ-7-エチルカンプトテシン(SN38)、ダカルバジン、S-Iカペシタビン、フトラフール、5'デオキシフルオロウリジン、UFT、エニルウラシル、デオキシシチジン、5-アザシトシン、5-アザデオキシシトシン、アロプリノール、2-クロロアデノシン、トリメトレキサート、アミノプテリン、メチレン-10-デアザアミノプテリン(MDAM)、オキサプラチン(oxaplatin)、ピコプラチン、テトラプラチン、サトラプラチン、白金-DACH、オルマプラチン、CI-973、JM-216、及びそれらの類縁体、エピルビシン、エトポシドリン酸塩、9-アミノカンプトテシン、10,11-メチレンジオキシカンプトテシン、カレニテシン、9-ニトロカンプトテシン、TAS 103、ビンデシン、L-フェニルアラニンマスタード、イホスファミド、メホスファミド(ifosphamidemefosphamide)、ペルホスファミド、トロホスファミドカルムスチン、セムスチン、エポチロンA-E、トムデックス、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、アムサクリン、エトポシドリン酸塩、カレニテシン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、アマンタジン、リマンタジン、ラミブジン、ジドブジン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、5-フルオロウラシル、カペシタビン、ペントスタチン、トリメトレキサート、クラドリビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、リュープロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル、シスプラチン、ドキソルビシン、パクリタキセル(タキソール)、ブレオマイシン、mTor、上皮増殖因子受容体(EGFR)及び線維芽細胞増殖因子(FGF)、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される化学療法剤を含む、実施形態1から56のいずれかに記載の方法。
58.少なくとも1つの化学療法剤が、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、シスプラチン、カペシタビン、メトトレキサート、エダトレキサート、ドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びイリノテカンのうちの少なくとも1つを含む、実施形態1から57のいずれかに記載の方法。
59.腫瘍性障害が、癌腫、肉腫、リンパ腫、黒色腫及び白血病からなる群から選択される、実施形態1から58のいずれかに記載の方法。
60.腫瘍性障害が、膵癌、乳癌、肝癌、皮膚癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎癌、骨癌、脳癌、子宮頸癌、胃癌、口及び口腔癌、神経芽細胞腫、精巣癌、子宮癌及び外陰癌からなる群から選択される、実施形態1から59のいずれかに記載の方法。
61.皮膚癌が、黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌及び皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)からなる群から選択される、実施形態60に記載の方法。
62.腫瘍性障害が、トリプルネガティブ乳癌である、実施形態1から61のいずれかに記載の方法。
63.対象がヒトである、実施形態1から62のいずれかに記載の方法。
64.少なくとも1つの化学療法剤が、ゲムシタビン、シスプラチン、ドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、イリノテカン及び5-フルオロウラシルのうちの少なくとも1つを含む、実施形態1から63のいずれかに記載の方法。
65.約100mg/kgのゲムシタビン〜約10mg/kgのゲムシタビンを、1週間の休止を伴って1週間につき1回で3週間投与することを含む、実施形態64に記載の方法。
66.5mg/kgのドセタキセル、1mg/kgのドキソルビシン及び35mg/kgのシクロホスファミドを、3週間毎に6サイクル、対象に投与することを含む、実施形態64に記載の方法。
Claims (66)
- 対象において腫瘍性障害を処置する方法であって、腫瘍性障害が処置されるように、
(a)コエンザイムQ10(CoQ10)を対象に投与すること、
(b)CoQ10の投与を中止すること、
(c)CoQ10による投与が中止された後に、少なくとも1つの化学療法剤を対象に投与すること
を含む方法。 - 対象において腫瘍性障害を処置する方法であって、腫瘍性障害が処置されるように、
(a)コエンザイムQ10(CoQ10)を対象に投与すること、
(b)CoQ10の投与が開始された後に、少なくとも1つの化学療法剤を対象に投与すること、
(c)少なくとも1つの化学療法剤の投与が開始された後に、CoQ10による処置を継続すること
を含む方法。 - CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも24時間にわたり投与される、請求項1又は2に記載の方法。
- CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも48時間にわたり投与される、請求項1又は2に記載の方法。
- CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも1週間にわたり投与される、請求項1又は2に記載の方法。
- CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも2週間にわたり投与される、請求項1又は2に記載の方法。
- CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも3週間にわたり投与される、請求項1又は2に記載の方法。
- CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも4週間にわたり投与される、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つの化学療法剤の投与が、CoQ10の投与が開始された少なくとも24時間後に、CoQ10の投与が開始された1週間以上後に、CoQ10の投与が開始された2週間以上後に、CoQ10の投与が開始された3週間以上後に、CoQ10の投与が開始された4週間以上後に、CoQ10の投与が開始された5週間以上後に、CoQ10の投与が開始された6週間以上後に、CoQ10の投与が開始された7週間以上後に、又はCoQ10の投与が開始された8週間以上後に開始される、請求項1又は2に記載の方法。
- 処置に対する腫瘍性障害の応答が、少なくとも1つの化学療法剤単独[すなわち、対象へのCoQ10の投与の非存在下]による処置に比して改善される、請求項1又は2に記載の方法。
- 応答が、少なくとも1つの化学療法剤単独による処置に比して、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%又は少なくとも50%改善される、請求項10に記載の方法。
- 応答が、腫瘍組織量の低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍増殖の阻害、処置前の進行性腫瘍性障害を有する対象において安定な腫瘍性障害を達成すること、腫瘍性障害の進行までの時間の増加、及び生存時間の増加のうちのいずれか1つ以上を含む、請求項10又は11に記載の方法。
- CoQ10が局所投与される、請求項1又は2に記載の方法。
- CoQ10が吸入により投与される、請求項1又は2に記載の方法。
- CoQ10が注射又は注入により投与される、請求項1又は2に記載の方法。
- CoQ10が静脈内投与により投与される、請求項1又は2に記載の方法。
- CoQ10が持続静脈内注入により投与される、請求項1又は2に記載の方法。
- 用量が24時間かけて持続注入により投与される、請求項17に記載の方法。
- CoQ10が、約5mg/kg、約10mg/kg、約12.5mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約58mg/kg、約58.6mg/kg、約60mg/kg、約75mg/kg、約78mg/kg、約100mg/kg、約104mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、約300mg/kg、又は約400mg/kgの用量で投与される、請求項15から18のいずれか1項に記載の方法。
- 化学療法処置レジメンの開始前に、十分な期間にわたり腫瘍性障害を有する対象をコエンザイムQ10(CoQ10)で前処置することを含む、対象における腫瘍性障害のための化学療法処置レジメンを改善する方法であって、腫瘍性障害の応答が、化学療法処置レジメン単独による処置に比して改善されるように、化学療法処置レジメンが1つ以上の化学療法剤の投与を含む、方法。
- 対象が、化学療法処置レジメンの開始前に少なくとも24時間、少なくとも48時間、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間又は少なくとも4週間にわたりCoQ10で前処置される、請求項20に記載の方法。
- 化学療法処置レジメンが、CoQ10による前処置が開始された少なくとも24時間後に、CoQ10による前処置が開始された1週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された2週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された3週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された4週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された5週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された6週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された7週間以上後に、又はCoQ10による前処置が開始された8週間以上後に開始される、請求項20に記載の方法。
- 応答が、化学療法処置レジメン単独による処置に比して、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%又は少なくとも50%改善される、請求項10に記載の方法。
- 応答が、腫瘍組織量の低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍増殖の阻害、処置前の進行性腫瘍性障害を有する対象において安定な腫瘍性障害を達成すること、腫瘍性障害の進行までの時間の増加、及び生存時間の増加のうちのいずれか1つ以上を含む、請求項20から23のいずれか1項に記載の方法。
- CoQ10が局所投与される、請求項20に記載の方法。
- CoQ10が吸入により投与される、請求項20に記載の方法。
- CoQ10が注射又は注入により投与される、請求項20に記載の方法。
- CoQ10が静脈内投与により投与される、請求項20に記載の方法。
- CoQ10が持続静脈内注入により投与される、請求項20に記載の方法。
- CoQ10が24時間かけて持続注入により投与される、請求項20に記載の方法。
- CoQ10が、約5mg/kg、約10mg/kg、約12.5mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約58mg/kg、約58.6mg/kg、約60mg/kg、約75mg/kg、約78mg/kg、約100mg/kg、約104mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、約300mg/kg、又は約400mg/kgの用量で投与される、請求項27から30のいずれか1項に記載の方法。
- 対象において腫瘍性障害を処置する方法であって、腫瘍性障害が処置されるように、
(a)コエンザイムQ10(CoQ10)を対象に投与すること、
(b)少なくとも1つの化学療法剤を、腫瘍性障害を処置するのに使用される化学療法剤の標準的な投与量よりも低い投与量で対象に投与すること
を含む方法。 - CoQ10の投与が、少なくとも1つの化学療法剤を対象に投与する前に中止される、請求項32に記載の方法。
- CoQ10の投与が、対象への少なくとも1つの化学療法剤の投与後に継続される、請求項32に記載の方法。
- CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の投与前に少なくとも24時間、少なくとも48時間、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間又は少なくとも4週間にわたり投与される、請求項32に記載の方法。
- 少なくとも1つの化学療法剤が、CoQ10の投与が開始された少なくとも24時間後に、CoQ10の投与が開始された1週間以上後に、CoQ10の投与が開始された2週間以上後に、CoQ10の投与が開始された3週間以上後に、CoQ10の投与が開始された4週間以上後に、CoQ10の投与が開始された5週間以上後に、CoQ10の投与が開始された6週間以上後に、CoQ10の投与が開始された7週間以上後に、又はCoQ10の投与が開始された8週間以上後に投与される、請求項32に記載の方法。
- CoQ10が局所投与される、請求項32に記載の方法。
- CoQ10が吸入により投与される、請求項32に記載の方法。
- CoQ10が注射又は注入により投与される、請求項32に記載の方法。
- CoQ10が静脈内投与により投与される、請求項32に記載の方法。
- CoQ10が持続静脈内注入により投与される、請求項32に記載の方法。
- CoQ10が24時間かけて持続注入により投与される、請求項32に記載の方法。
- CoQ10が、約5mg/kg、約10mg/kg、約12.5mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約58mg/kg、約58.6mg/kg、約60mg/kg、約75mg/kg、約78mg/kg、約100mg/kg、約104mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、約300mg/kg、又は約400mg/kgの用量で投与される、請求項39から42のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの化学療法剤が、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、白金化合物及び代謝拮抗物質からなる群から選択される化学療法剤を含む、請求項1から43のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの化学療法剤が、トポイソメラーゼII阻害剤を含む、請求項44に記載の方法。
- トポイソメラーゼII阻害剤が、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン、エトポシド及びテニポシドのうちの少なくとも1つを含む、請求項45に記載の方法。
- 少なくとも1つの化学療法剤が、トポイソメラーゼI阻害剤を含む、請求項44に記載の方法。
- トポイソメラーゼI阻害剤が、イリノテカン、トポテカン、9-ニトロカンプトテシン、カンプトテシン及びカンプトテシン誘導体のうちの少なくとも1つを含む、請求項47に記載の方法。
- 少なくとも1つの化学療法剤が、代謝拮抗物質を含む、請求項44に記載の方法。
- 代謝拮抗物質が、5-フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、メトトレキサート及びエダトレキサートのうちの少なくとも1つを含む、請求項49に記載の方法。
- 少なくとも1つの化学療法剤が、アルキル化剤を含む、請求項44に記載の方法。
- アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド及びメルファランのうちの少なくとも1つを含む、請求項51に記載の方法。
- 少なくとも1つの化学療法剤が、白金化合物を含む、請求項44に記載の方法。
- 白金化合物が、シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチンのうちの少なくとも1つを含む、請求項53に記載の方法。
- 少なくとも1つの化学療法剤が、有糸分裂阻害剤を含む、請求項44に記載の方法。
- 有糸分裂阻害剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン及びポドフィロトキシン誘導体のうちの少なくとも1つを含む、請求項55に記載の方法。
- 少なくとも1つの化学療法剤が、アミホスチン(エチオール)、シスプラチン、ダカルバジン(DTIC)、ダクチノマイシン、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ドキソルビシンリポ剤(ドキシル)、ゲムシタビン(ジェムザール)、ダウノルビシン、ダウノルビシンリポ剤(ダウノキソーム)、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル(5-FU)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル(タキソール)、ドセタキセル(タキソテール)、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、CPT-I 1、10-ヒドロキシ-7-エチルカンプトテシン(SN38)、ダカルバジン、S-Iカペシタビン、フトラフール、5'デオキシフルオロウリジン、UFT、エニルウラシル、デオキシシチジン、5-アザシトシン、5-アザデオキシシトシン、アロプリノール、2-クロロアデノシン、トリメトレキサート、アミノプテリン、メチレン-10-デアザアミノプテリン(MDAM)、オキサプラチン(oxaplatin)、ピコプラチン、テトラプラチン、サトラプラチン、白金-DACH、オルマプラチン、CI-973、JM-216、及びそれらの類縁体、エピルビシン、エトポシドリン酸塩、9-アミノカンプトテシン、10,11-メチレンジオキシカンプトテシン、カレニテシン、9-ニトロカンプトテシン、TAS 103、ビンデシン、L-フェニルアラニンマスタード、イホスファミド、メホスファミド(ifosphamidemefosphamide)、ペルホスファミド、トロホスファミドカルムスチン、セムスチン、エポチロンA-E、トムデックス、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、アムサクリン、エトポシドリン酸塩、カレニテシン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、アマンタジン、リマンタジン、ラミブジン、ジドブジン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、5-フルオロウラシル、カペシタビン、ペントスタチン、トリメトレキサート、クラドリビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、リュープロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル、シスプラチン、ドキソルビシン、パクリタキセル(タキソール)、ブレオマイシン、mTor、上皮増殖因子受容体(EGFR)及び線維芽細胞増殖因子(FGF)、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される化学療法剤を含む、請求項1から56のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの化学療法剤が、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、シスプラチン、カペシタビン、メトトレキサート、エダトレキサート、ドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びイリノテカンのうちの少なくとも1つを含む、請求項1から57のいずれか1項に記載の方法。
- 腫瘍性障害が、癌腫、肉腫、リンパ腫、黒色腫及び白血病からなる群から選択される、請求項1から58のいずれか1項に記載の方法。
- 腫瘍性障害が、膵癌、乳癌、肝癌、皮膚癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎癌、骨癌、脳癌、子宮頸癌、胃癌、口及び口腔癌、神経芽細胞腫、精巣癌、子宮癌及び外陰癌からなる群から選択される、請求項1から59のいずれか1項に記載の方法。
- 皮膚癌が、黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌及び皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)からなる群から選択される、請求項60に記載の方法。
- 腫瘍性障害が、トリプルネガティブ乳癌である、請求項1から61のいずれか1項に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項1から62のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの化学療法剤が、ゲムシタビン、シスプラチン、ドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、イリノテカン及び5-フルオロウラシルのうちの少なくとも1つを含む、請求項1から63のいずれか1項に記載の方法。
- 約100mg/kgのゲムシタビン〜約10mg/kgのゲムシタビンを、1週間の休止を伴って1週間につき1回で3週間投与することを含む、請求項64に記載の方法。
- 5mg/kgのドセタキセル、1mg/kgのドキソルビシン及び35mg/kgのシクロホスファミドを、3週間毎に6サイクル、対象に投与することを含む、請求項64に記載の方法。
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