ES2294147T5

ES2294147T5 - Composiciones enterales para la prevención y/o tratamiento de la sepsis.

Info

Publication number: ES2294147T5
Application number: ES02749442T
Authority: ES
Inventors: Robert Johan Joseph Hageman; Gelske Speelmans; Adrianus Johannes Maria Vriesema
Original assignee: Nutricia NV
Current assignee: Nutricia NV
Priority date: 2001-07-27
Filing date: 2002-07-26
Publication date: 2011-04-04
Anticipated expiration: 2022-07-26
Also published as: US7758893B2; US20100260777A1; DE60222670T3; CN1561218A; PL368282A1; ATE374032T1; EP1411951A2; PL213982B1; CA2455012C; DK1411951T3; US20040191263A1; EP1411951B2; CA2455012A1; DE60222670T2; DE60222670D1; AU2002319961A1; DK1411951T4; WO2003009704A3; HK1065481A1; ES2294147T3

Abstract

Uso de fosfolípidos, triglicéridos y colesterol o precursores de los mismos para la elaboración de una composición enteral para el tratamiento y/o prevención de la sepsis, endotoxemia y/o bacteriemia.

Description

Composiciones enterales para la prevención y/o tratamiento de la sepsis.

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a una composición enteral y el uso de la misma, que contiene fosfolípidos, triglicéridos y colesterol o precursores de los mismos para la prevención y/o tratamiento de la sepsis.

Antecedentes de la invención

La sepsis es un trastorno que ocurre cuando una cantidad relativamente grande de microorganismos o fragmentos de los mismos entra en el cuerpo. También se la denomina endotoxemia o shock endotóxico. La endotoxina, o lipopolisacárido (LPS), es un componente de la membrana celular externa de las bacterias gram-negativas. El ácido lipoteicoico (LTA) es un componente de la membrana externa de las bacterias gram-positivas que también puede dar lugar a la sepsis. Los intestinos, especialmente el colon, son un depósito de LPS y bacterias gram-negativas, tales como el habitante común Escherichia coli, pero también de LTA y bacterias gram-positivas. El LPS, al igual que el LTA, puede entrar a la circulación sistémica por translocación directa desde el intestino o a través de la translocación de bacterias gram-negativas y/o gram- positivas a través de la pared intestinal.

La presencia de bacterias gram-negativas y/o positivas y LPS y/o LTA en el intestino no es problema para una persona saludable. No obstante, en personas o animales con disfunción de la barrera intestinal, por ejemplo provocada por isquemia, cirugía, inflamación crónica, radioterapia, trauma, uso de fármacos determinados, tal como NSAID o quimioterapia, personas gravemente enfermas, tales como personas bajo cuidados intensivos o personas infectadas por agentes patógenos invasivos, LPS, LTA, bacterias gram positivas y/o bacterias gram-negativas pueden cruzar la pared intestinal y llegar a la circulación. Una vez que estas bacterias se han introducido en el sistema, se libera LPS y/o LTA; su liberación es principalmente debida a una alta actividad del sistema fagocítico. Este proceso de infección también puede ocurrir a través de los pulmones (o durante infecciones) o a través de partes periféricas del cuerpo (p. ej. después de traumas provocados por accidentes, o durante el decúbito, durante las etapas finales de algún trastorno del embarazo (síndrome HELLP) o durante transfusiones).

La liberación de LPS y/o LTA en el cuerpo puede llevar a una respuesta de fase aguda y sepsis si LPS y/o LTA no son adecuadamente neutralizados. Esa neutralización no apropiada puede ocurrir en animales/personas con una función inmunológica comprometida, como ocurre frecuentemente después de desnutrición, ayuno, cirugía, condiciones isquémicas, heridas por quemaduras graves, infección crónica, terapia contra el cáncer, disfunción del hígado o del bazo, con personas gravemente enfermas, y también con personas que deben recuperarse directamente después de una cirugía severa.

La respuesta de fase aguda puede ser determinada midiendo los niveles de proteína C reactiva en sangre. La proteína C reactiva es una proteína de fase aguda en el hombre y un componente importante del sistema inmunitario innato. La proteína C reactiva activa el clásico sistema de complemento, que es uno de sus principales mecanismos de defensa de los huéspedes. Se ha determinado recientemente que la proteína C reactiva interactúa con las células del sistema inmunitario al unirse a los receptores gamma Fc. Puede así llenar el espacio entre la inmunidad innata y adaptativa y proporcionar una eficaz respuesta antibacteriana anticipada. Además, como protege contra la respuesta inflamatoria perjudicial al liposacárido y las citoquinas, puede prevenir los efectos secundarios letales de los productos bacterianos. Se puede determinar el riesgo de sepsis midiendo la síntesis de proteínas in vivo en células del sistema inmunitario tales como linfocitos T como se describe en Januszkiewicz et al. Clin. Nutr. 2001, 20(2); 181-182.

La sepsis puede llevar a insuficiencia múltiple de órganos o la muerte. En consecuencia, es de gran importancia encontrar un método para tratar, y especialmente prevenir la sepsis. Se han propuesto diferentes procedimientos en la técnica anterior para aliviar los síntomas o prevenir o tratar la sepsis.

Un procedimiento ha sido propuesto en WO 98/32428, que describe el uso de colina en una alimentación enteral para la reducción y/o prevención de lesión inducida por endotoxina y mortalidad. La cantidad administrada es 1,5 a 20 g al día. La colina es administrada como tartrato de colina.

Otro procedimiento ha hecho uso de fosfolípidos tales como el dado en US 5,434,183 que describe fosfolípidos que contienen ácidos grasos \omega-3 ADH y AEP en combinación con aceite vegetal y/o aceite marino para lograr efectos antiinflamatorios y/o inmunosupresores en el tratamiento de la artritis reumatoide y la sepsis. Esto permite la obtención de un nivel muy bajo de colesterol en suero y triglicéridos en suero.

WO 96/04916 describe preparaciones de inyección intravenosa sin proteínas ni péptidos que contienen al menos un fosfolípido en combinación con ácido colanoico o sal de ácido colanoico para la profilaxis y terapia de condiciones relacionadas con las endotoxinas. Opcionalmente se puede añadir un lípido neutro.

JP 05320043 describe un eliminador de lipopolisacáridos que consiste en fosfolípidos, en particular fosfatidilcolina, colesterol y ácidos grasos saturados, en particular ácido mirístico. Estos componentes son convertidos en liposomas que son usados en una solución para la administración intravenosa para prevenir o tratar la isquemia o heridas de tejido posteriores a la isquemia. Una proporción de concentración adecuada de colesterol para fosfatidilcolina en relación con ácido mirístico es 5-10:5-10: 1-5.

US 4,474,773 también describe la administración de la combinación de fosfolípidos, triglicéridos, y colesterol para tratar, entre otros, disfunciones del sistema inmunitario, realizando la administración según US 4,474,773 convenientemente por vía intravenosa.

La desventaja de las composiciones de la técnica anterior para tratar la sepsis es que las formulaciones son complejas, p. ej. un liposoma. Otra desventaja es que se determina la administración parenteral lo cual plantea un mayor riesgo para el paciente. De este modo, se necesita una preparación segura, eficaz y relativamente simple para la prevención y el tratamiento de la sepsis.

Se descubrió recientemente que se puede prevenir y/o tratar eficazmente la sepsis mediante una composición enteral conteniendo fosfolípidos, triglicéridos y colesterol o precursores de los mismos.

La presente invención se basa en el descubrimiento de que LPS y/o LTA son destoxificados en la circulación por la incorporación en lipoproteínas tales como LDL (densidad lipoproteínica baja), VLDL (densidad lipoproteínica muy baja), quilomicrones y HDL (lipoproteína de alta densidad), en particular quilomicrones. Los inventores creen que los quilomicrones juegan un papel importante en la absorción y el transporte de sustancias lipofílicas en general tales como los componentes alimenticios y las toxinas (p. ej. LPS y/o LTA), que pueden entrar al cuerpo a través del intestino pero que también pueden ser formados en caso de eliminación de restos de células bacterianas muertas en partes del cuerpo. Los quilomicrones son liberados en el tejido linfoide asociado al intestino (GALT) y llevan LPS y/o LTA que son liberados después de la lisis de bacterias en los enterocitos y en particular en los ganglios linfáticos. Los quilomicrones son transportados desde los ganglios linfáticos a través del conducto torácico al ángulo venoso izquierdo, que transporta los quilomicrones y otras lipoproteínas, al corazón, que luego los transporta al sistema retículo endotelial (en particular el bazo) y el hígado (células de Kupffer). De este modo, los quilomicrones también pueden ser usados como un vehículo para la liberación en el hígado de sustancias liposolubles, impidiendo de ese modo las pérdidas que pueden ocurrir por la absorción defectuosa.

Mantener el nivel natural de quilomicrones, no sólo en el plasma sanguíneo, sino especialmente en el GALT, p. ej. en una parte relativamente grande de la longitud del intestino, asegura que la mayor parte de LPS y/o LTA que se libera en diferentes lugares del cuerpo, p. ej. en los pulmones o el intestino, pueda ser neutralizada, reduciendo sustancialmente el riesgo de aparición localizada de niveles altos de LPS y/o LTA.

En vista de estas conclusiones, es esencial según la invención, a diferencia de la técnica anterior, administrar la combinación de fosfolípidos, triglicéridos, y colesterol como una composición enteral y no una composición intravenosa. La combinación de fosfolípidos, triglicéridos y colesterol es digerida en el intestino asegurando una liberación relativamente constante de quilomicrones durante un periodo de tiempo prolongado en el GALT puesto que el producto es digerido con relativa lentitud. Además, la combinación de fosfolípidos, triglicéridos y colesterol de la invención tiene la ventaja de que los ingredientes usados no necesitan pretratamientos específicos tales como la formación de liposoma, dando como resultado un producto eficaz con un precio de coste relativamente bajo. Además, la administración enteral de la composición es simple y segura.

En comparación con US 4,474, 773 que proporciona la administración intravenosa de fosfolípidos, triglicéridos y colesterol, se acaba de descubrir, como se explica arriba, que la administración enteral favorece la formación de quilomicrones en el GALT, proporcionando de ese modo una eficaz prevención y/o tratamiento de la sepsis. En este aspecto, se cree que la indicación de US 4,474,773 sería perjudicial para dicha prevención y/o tratamiento. De hecho, US 4,474,773 proporciona la estimulación del sistema inmunitario mediante el aumento de la producción de linfocitos. No obstante, un problema relacionado con esta estimulación es que a su vez produce citoquinas, cuyos últimos componentes participan en la respuesta proinflamatoria que subyace la sepsis (Intensive Care Med. 200;26 Supl. 1:S124-8, Terapia immunomodulatoria en la sepsis, Kox WJ et al.). Esto es posteriormente confirmado por Inflamm. Res. Mayo 1998; 47(5):201-10, "Base inflamatoria de la insuficiencia múltiple de órganos asociada con trauma/shock", Yao YM et al, que describe que la activación del sistema inmunitario puede producir una inflamación generalizada que conduce finalmente a inflamación sostenida y daño múltiple de órganos. Por consiguiente, si se sigue la indicación de US 4,474,773, se proporcionaría una estimulación del sistema inmunitario; sin embargo esto sería perjudicial para el tratamiento y/o prevención de la sepsis.

Wang X.D. et al describen en Scand. J. Gastroenterol 1994:1117-1121 que la administración entérica de fosfolípidos reducía significativamente la incidencia de la translocación bacteriana después de hepatectomia en el 90% en ratas. Describen que la translocación bacteriana bajo ciertas condiciones puede causar sepsis o bacteriemia. Por consiguiente, se llega a la conclusión de que la reducción en la translocación bacteriana probablemente sea el resultado de que los fosfolípidos nutran la mucosa intestinal y mantengan la barrera intestinal o impidiendo la función de barrera como surfactante mucoso. No obstante, este artículo no hace ninguna mención de los quilomicrones, y mucho menos de su relación con la prevención o tratamiento de la sepsis.

WO 01/19356 ha proporcionado un enfoque más. El mismo prescribe la administración enteral de la combinación de triglicéridos de cadena media y lípido para prevenir la sepsis.

Resumen de la invención

Según un aspecto de la invención, se proporciona el uso de fosfolípidos, triglicéridos y colesterol o precursores de los mismos en la preparación de una composición enteral para el tratamiento y/o prevención de la sepsis.

Según otro aspecto de la invención, se proporciona una composición enteral que comprende fosfolípidos, triglicéridos y colesterol, donde la composición comprende de 45% a 91% en peso de la composición de los fosfolípidos.

Según otro aspecto de la invención, se proporciona una composición enteral que comprende fosfolípidos, triglicéridos y colesterol, donde el colesterol está presente dentro de la composición en una cantidad de 0,5% a 3% en peso de la composición.

Descripción detallada de la invención

Un elemento esencial de la presente invención es un fosfolípido. Los fosfolípidos para este uso son seleccionados de fosfatidilcolina, fosfatidil etanolamina, fosfatidil inositol, fosfatidil serina, fosfatidil glicerol, ácido fosfatídico, y sus mezclas derivadas.

Preferiblemente, los fosfolípidos son administrados como una mezcla de fosfolípidos, comprendiendo en particular fosfatidilcolina y uno o más de fosfatidil etanolamina, fosfatidil inositol, fosfatidil serina, fosfatidil glicerol, y ácido fosfatídico. Más preferiblemente, la composición contiene al menos fosfatidilcolina y fosfatidil etanolamina.

Normalmente, los fosfolípidos para los fines de la presente invención estarán presentes en una cantidad de 45% a 91% en peso de la composición. Además, también se descubrió recientemente que la presencia de un nivel alto de fosfolípidos en la composición de la invención aumentaba aún más la formación de quilomicrones, y así mejoraba aun más la prevención y/o tratamiento de la sepsis. Por consiguiente, cuando el fosfolípido está presente en alta cantidad, se prefiere que un nivel de 48% a 78%, más preferiblemente de 55% a 69 peso % de fosfolípidos se use o esté presente en la composición de la invención. No obstante, cuando se prefieren los triglicéridos como componente predominante, el nivel de fosfolípidos dentro de la composición es entonces preferiblemente de 10 a 45% en peso de la composición.

Como fuente de fosfolípidos, se pueden utilizar preparaciones enriquecidas con fosfolípidos particulares o que contengan fosfolípidos relativamente puros (sintéticos). Aunque después del consumo de fosfolípidos sintéticos, e incluso lisofosfolipidos, se forman quilomicrones in vivo, se prefiere usar fuentes naturales, en particular huevo y lecitina de soja. De hecho, éstas son más económicas, son preferidas por los consumidores pero también a veces pueden ser más estables. Se ha determinado que las siguientes fuentes naturales de fosfolípidos son muy adecuadas:

Una lecitina de soja preferida para este uso contiene, sobre la base del contenido total de fosfolípido, 35 a 50 peso % de fosfatidilcolina y 25 a 40 peso % de fosfatidil etanolamina.

Un extracto de fosfolípido de huevo preferido para este uso comprende 50 a 70 peso % de fosfatidilcolina y 15 a 22 peso % de fosfatidil etanolamina.

Los ácidos grasos en los fosfolípidos en particular comprenden menos del 30% de ácido docosahexaenoico y/o eicosapentaenoico.

Los fosfolípidos son administrados en una cantidad de 0,01 a 1,5 gramos por kilogramo de masa corporal por dosis. Para seres humanos esto da como resultado aproximadamente 0,6 a 80 g por dosis. Como se describió anteriormente, las dosis son administradas al menos una vez cada 24 horas, pero preferiblemente cada 2-12, más preferiblemente cada 3-8 horas o incluso en una base continua.

La dosis diaria de fosfolípidos se elige de manera tal que se logre restaurar las lipoproteínas de niveles bajos a niveles observados en personas bien alimentadas y saludables o aumentar incluso los niveles en un lapso de tiempo corto a 120% o incluso por encima de 150%, en comparación con una persona saludable y/o aumentar la proporción de fosfolípidos/lipoproteínas en la sangre. De hecho, se ha descubierto que se prefiere contar con una proporción en peso/molar que sea alta a favor de los fosfolípidos. Los quilomicrones (y otras lipoproteínas) que contienen una alta cantidad de fosfolípidos tendrán una mayor capacidad en la neutralización de endotoxinas. Además, una alta cantidad de fosfolípidos ayudará en la absorción de triglicéridos y también mejorarán la función de la barrera gastrointestinal.

En particular, la dosificación de fosfolípidos es preferiblemente específica al tipo de paciente al igual que al tipo de administración. De esta manera, se pueden definir tres grupos de pacientes:

Grupo 1, que son los pacientes que pueden ser alimentados con nutrición enteral y que consumen triglicéridos y colesterol periódicamente;

Grupo 2, que son pacientes mal alimentados o con capacidad metabólica deficiente en los enterocitos;

Grupo 3, que son los pacientes extremadamente débiles normalmente alimentados por vías parenterales.

Los pacientes del grupo 1 y 2 se beneficiarían de los distintos tipos de nutrición. No obstante, se ha descubierto que cuando se utiliza alimentación por tubo a largo plazo, se prefiere usar la composición de la invención que es predominante en triglicéridos (es decir, más de 50% en peso) porque los lípidos que están presentes en el intestino son proporcionados a partir de la administración de la composición. Por consiguiente, para una composición de nutrición enteral completa y considerando un consumo de 2000 kcal, una dosificación diaria de fosfolípidos para alimentación por tubo a largo plazo es preferiblemente desde 4-30 g, más preferiblemente 6-28 g.

Cuando se utiliza alimentación por tubo de corto plazo, se prefiere usar la composición de la invención que es predominante en fosfolípidos puesto que es posible que los triglicéridos residuales aún estén presentes en el intestino proporcionados por comidas anteriores y puesto que la síntesis de colesterol en los enterocitos no sería entonces fuertemente perjudicada. Por consiguiente, para una composición de nutrición enteral completa y considerando un consumo de 2000 kcal, una dosificación diaria de fosfolípidos para alimentación por tubo a largo plazo es preferiblemente desde 20-75 g, más preferiblemente 28-60 g.

Cuando se usa un suplemento, se ha descubierto que el grupo 1 y 2, aunque en menor grado para el grupo 2, se beneficiarían de un suplemento que sea predominante en fosfolípidos (es decir, por encima de 45% en peso) puesto que esto permitiría a los pacientes del grupo 1 consumir una dieta regular de triglicéridos y colesterol mientras que para los pacientes del grupo 2, esto les permitiría consumir los elementos esenciales para su organismo. Por consiguiente, para una composición de suplemento predominante en fosfolípidos y considerando un consumo de 200-600 ml y un contenido lipídico de aproximadamente 5%, una dosificación diaria de fosfolípidos para un suplemento es preferiblemente de 5-28 g, más preferiblemente 15-25 g, mientras que para una composición de suplemento predominante en triglicéridos, una dosificación diaria de fosfolípidos para un suplemento es preferiblemente de 1-13 g, más preferiblemente 2-8 g.

Además se determinó que el suplemento en los pacientes del grupo 3 sería beneficioso administrando cantidades pequeñas (50-400 ml) de la composición de la invención predominante en triglicéridos.

Otro elemento esencial de la presente invención es un triglicérido. Los triglicéridos de la invención son seleccionados en particular de glicerol esterificado con ácidos grasos de cadena larga. Con ácidos grasos de cadena larga, se suponen ácidos grasos con al menos 18 átomos de carbono. La cantidad de ácidos grasos de cadena larga relacionada con la cantidad total de ácidos grasos en el triglicérido, debería ser al menos 50% y preferiblemente más de 60% para observar formación significativa de quilomicrones de in vivo. Los ácidos grasos de cadena larga preferidos son ácido estearidonico, oleico, \alpha-linolénico, linoleico, linolénico gamma, ácido conjugado linoleico, docosahexaenoico, eicosapentaenoico y araquidónico. Más preferiblemente, se usan ácidos grasos poliinsaturados que producen quilomicrones más eficaces, es decir quilomicrones que son más adecuados para eliminar LPS y/o LTA. La cantidad de ácido mirístico en la fracción de triglicérido es preferiblemente menor que 40%, más preferiblemente menor que 25% en peso.

Ejemplos de triglicéridos son aceites vegetales tales como el aceite de soja, el aceite de maíz, el aceite de oliva, el aceite de girasol, el aceite de sésamo, el aceite de alazor, el aceite de germen de trigo, el aceite araquídico, el aceite de onagra de noche, el aceite de huevo, o las mezclas de los mismos, pero también son adecuados los aceites marinos, tales como aceite de pescado y aceite de algas, opcionalmente mezclados con uno o más aceites vegetales.

Normalmente, los triglicéridos a los fines de la presente invención estarán presentes en la mezcla de triglicéridos, colesterol y fosfolípidos en una cantidad de al menos 7% hasta menos de 80% en peso. Además, cuando el fosfolípido está presente en cantidad alta, se prefiere que se use o esté presente un nivel de 7% a 50% en peso de triglicéridos en la composición de la invención. No obstante, cuando se prefieren los triglicéridos como componente predominante, el nivel de triglicéridos dentro de la composición es entonces preferiblemente superior a 50 a 80% en peso de la composición.

La dosis de triglicéridos es 0,01 a 1 g/kg de masa corporal. Esto supone la administración de aproximadamente 0,6 a 60 g triglicéridos por dosis para seres humanos enfermos.

Un elemento esencial más de la presente invención es el colesterol o su precursor. De hecho, se ha determinado que la presencia de colesterol además de la presencia de fosfolípidos y triglicéridos es beneficiosa para la combinación en el sentido de que se produjeron más quilomicrones que con la sola combinación de fosfolípidos y triglicéridos, proporcionando a su vez mejor prevención y/o tratamiento de la sepsis.

En particular se utilizan uno o más ésteres de colesterol o de colesterilo como los que aparecen en extractos naturales (huevo) y fuentes sintéticas como los ésteres de ácidos orgánicos, p. ej. acetato de colesterilo, hemisuccinato, n-butirato, oleato, o con fosfolípidos. Preferiblemente, se usa una fracción rica en colesterol aislada del huevo.

Normalmente, el colesterol o equivalentes del mismo para los fines de la presente invención estarán presentes en la mezcla de triglicéridos, colesterol y fosfolípidos en una cantidad de 0,5% a 8% en peso de la composición. Además, también se ha determinado que cuando el colesterol estaba presente dentro del rango específico de 0,5% en peso a 3% en peso, preferiblemente 0,7 a 1,5%, se obtenía la mejor respuesta en cuanto a estabilidad de la composición, especialmente cuando se usa lecitina de soja, y producción de quilomicrones. La composición de la invención que comprende colesterol de huevo y lecitina de huevo a veces tiene una tendencia al cremado indeseado de la composición. Se ha determinado que el uso de ese nivel de colesterol específico combinado con fosfolípidos derivados de la soja proporcionan una solución para este problema.

La dosis de este ingrediente, calculado como colesterol es preferiblemente 2 mg a 120 mg por kg de masa corporal por dosis, preferiblemente de14 mg a 80 mg por kg de masa corporal por dosis, dando como resultado una dosis de 0,1 a 7 g en seres humanos, preferiblemente de 1 a 5,5 g por dosis.

Los componentes de la composición de la invención (colesterol, fosfolípidos y triglicéridos) están presentes en su forma natural o como ingredientes separados. Esto significa que los liposomas no están considerados por la invención.

En la preparación de la invención la proporción en peso de colesterol en relación con los fosfolípidos en relación con los triglicéridos es preferiblemente 1:3-80:3-90, más preferiblemente 1:3-20:3-90, más preferiblemente 1:6-16:660, más preferiblemente es 1:6-12:12-40.

Además, como se ha descrito anteriormente, se prefiere para los fines de la invención, que una alta cantidad de fosfolípidos esté presente, dando como resultado una proporción en peso de colesterol en relación con los fosfolípidos en relación con los triglicéridos de 1:20-80:3:80, más preferiblemente de 1:20- 75:20:75.

Como fuente para la combinación de fosfolípidos, colesterol y triglicéridos de la invención también se pueden usar huevos, como huevo en forma de aceite de huevo o polvo de huevo. Los huevos, en particular la fracción lipídica del mismo, ya contienen los componentes deseados. Dependiendo del uso final de la composición y el tipo de extracto lipídico que se utilice, todos o algunos de los componentes (colesterol, fosfolípidos y triglicéridos) necesitan ser suplementados para estar dentro de los rangos indicados, de manera que la dieta de los pacientes contenga las cantidades correctas de estos componentes. Es particularmente beneficioso que se usen huevos de animales que tengan una mezcla de lípidos específica en su alimento; esos huevos tienen un mayor contenido de ácido \alpha-linolénico, ácido linoleico conjugado y ácido docosahexaenoico.

Aparte de contener los componentes adecuados de la invención, los huevos también tienen la ventaja de que contienen proteínas beneficiosas. La fracción de proteína de los huevos contiene inmunoglobulinas que pueden interactuar con las bacterias. La presencia de inmunoglobulinas, en particular IgY, junto con los componentes de la invención en el intestino, proporcionan un sistema muy eficaz que impide que las bacterias se transloquen a través de la pared intestinal.

Se prefiere que estas inmunoglobulinas, en particular IgY, hayan sido adaptadas para enlazar específicamente con aquellas cepas bacterianas que componen el riesgo más grande de provocar sepsis. Dichas inmunoglobulinas pueden ser inducidas en pájaros y transferidas a los huevos según los métodos conocidos en la técnica. Un producto adecuado particular que se usará según la invención es, de este modo, el huevo hiperinmunizado, que puede ser usado como tal después de una pasteurización ligera, que mantiene las inmunoglobulinas predominantemente en estado no desnaturalizado y activo.

La composición preferiblemente contiene al menos 0,02 g, preferiblemente 0,08 a 1,6 g, más preferiblemente 0,08 g a 0,9 g de proteínas por dosis por kg de masa corporal.

Cuando se usan las proteínas que se originan en huevos de pájaros hiperinmunizados, la dosis diaria de IgY que se puede administrar es, entonces, preferiblemente de 0,2 a 120 mg. Aun así, como se ha determinado que la efectividad del IgY cuando está combinada con la composición de la invención mejora la prevención de la translocación de bacterias, la dosis diaria de IgY que se puede administrar está más preferiblemente en el rango de 0,2 a 800 mg, más preferiblemente de 10 a 600 mg. La dosis de este ingrediente es preferiblemente 0,1 mg a 10 mg por kg de masa corporal por dosis.

Las dosis para el tratamiento del humano/animal como se describe en la presente solicitud son dadas como dosis por kg de masa corporal. La cantidad para una dosis puede, de este modo, ser determinada en base al peso del individuo que será tratado. Las dosis diarias pueden ser calculadas multiplicando la dosis por la cantidad de veces que se consume la dosis al día. Se debe ajustar el régimen de la dosis para mantener un nivel alto de quilomicrones en la linfa, p. ej. repitiendo la dosificación cada 2-12 horas, preferiblemente 3-8 horas o incluso en una base continua. Para un grupo de pacientes se recomienda la alimentación por tubo en el intestino.

La composición enteral puede contener además bacterias de ácido láctico, productos de bacterias del ácido láctico, prebióticos, L-glutamina extra y/o L-arginina, fibras, carbohidratos, polisacáridos, vitaminas, minerales como el zinc que promueven la adsorción de sustancias liposolubles, y otros componentes como los que normalmente están presentes en una alimentación enteral.

En particular la composición contiene sustancias solubles en grasa. Estas son seleccionadas en particular de la vitamina K (menaquinonas), ubiquinonas, carotenoides como la vitamina A, ácidos grasos específicos como el ácido linoleico conjugado, ácido lipoico y vitamina D. La inclusión de uno o más de estos componentes en la mezcla lipídica de la invención reduce eficazmente la prevalencia de sepsis, reduce la respuesta de fase aguda y mejora la recuperación después de la cirugía o trauma.

Cuando están incluidas en un producto enteral junto con la mezcla lipídica de la invención y opcionalmente con sal de zinc, cantidades de estas sustancias solubles en grasa inferiores a las de la técnica anterior pueden ser
eficaces.

También se prefiere incorporar berberina o extractos de Berberis aristata o Coccinia jenestratum en la preparación en una cantidad de 10-100, preferiblemente 20-50 mg/kg de masa corporal por dosis.

La composición enteral de la invención se usa preferiblemente en la prevención y/o tratamiento de la sepsis, bacteriemia y/o endotoxemia (shock endotóxico) y para retrasar la respuesta de fase aguda. En particular la composición se usa para el tratamiento de pacientes que se someten a cirugía mayor, pacientes gravemente enfermos, pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), pacientes con síndromes de HELLP, pacientes con mayor riesgo de translocación bacteriana y sepsis en general, en particular los que sufren traumas considerables, quemaduras, pulmonía, especialmente provocados o complicados por bacterias, decúbito, durante radio/quimoterapia o que tienen un sistema inmunitario comprometido tales como bebés prematuros o enfermedades en los ancianos.

En caso de cirugía, se cree que el riesgo de endotoxemia está relacionado con el hecho de que los pacientes necesitan ayunar antes de la operación y que después de la cirugía sólo ingieren poco alimento. Como resultado, la cantidad normal de quilomicrones es disminuida, lo que los hace más vulnerables al daño provocado por LPS. Generalmente estos pacientes pueden tomar la composición de la invención hasta aproximadamente 3 horas antes de la cirugía y poco después de la cirugía, pero la invención también prevé la opción de tomar la composición durante un periodo más corto antes de la cirugía. En este caso el nivel total de lípido en la composición normalmente estará en el rango de 5 a 70, preferiblemente 15 a 50 g por dosis. Esta dosis puede ser suministrada mediante un suplemento para uso oral, preferiblemente un líquido de un volumen relativamente bajo, por ejemplo 100 a 700, preferiblemente 150 a 600 ml.

La composición también puede ser tomada por personas que toleran la ingesta de un volumen restringido, como personas que sufren de anorexia nerviosa o personas en las etapas finales de enfermedades como cáncer o SIDA, pero también muchas personas mayores. En este caso el nivel de triglicéridos en la composición estará en el rango de 0,7 a 30, preferiblemente 2 a 15 g/dosis, administrada en un volumen relativamente bajo.

En general los mamíferos que son susceptibles a las infecciones, por ejemplo debido a regímenes irregulares de alimento, p. ej. vacas y cerdos, en particular cerdos destetados, que pueden suponer una calidad de carne inferior, pueden también ser tratados con la composición de la invención. La tensión durante el transporte también puede generar translocación bacteriana en los animales.

La composición enteral de la presente invención puede ser una alimentación oral o por tubo, preferiblemente una alimentación por tubo. La alimentación oral puede ser una alimentación completa o un suplemento de alimento, en forma líquida o como cápsula o polvo. Las formas líquidas preferidas son las dispersiones. Las composiciones intravenosas por las razones explicadas precedentemente están excluidas de la invención.

De este modo, la invención también proporciona un alimento enteral que contiene (dosis)

: 8-120 g, preferiblemente 12-80 g de la combinación de colesterol, fosfolípidos y triglicéridos

: 5-100 g, preferiblemente 12-60 g de una fracción de proteína y

: 1.2-400 g, preferiblemente 5-200 g de una fracción de carbohidrato.

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Ejemplos de alimentaciones enterales son alimentaciones que pueden ser administradas a través de un tubo a un paciente, que por ejemplo fue sometido a cardiocirugía, conteniendo 0.5% a 7% (p/v), preferiblemente 3 a 6% (p/v) de fosfolípidos en presencia de proteínas, grasa, azúcares, componentes fibrosos y otros que normalmente están presentes en una alimentación enteral completa. La alimentación se inicia 24 horas antes de la cirugía, que según la condición del paciente puede ser bien mediante alimentación por sorbos o alimentación por tubo, y se continúa durante 24 a 72 horas después de la cirugía a través del tubo. La alimentación por tubo también puede efectuarse directamente en el duodeno, manteniendo así de manera beneficiosa el estómago vacío e impidiendo la aspiración durante la cirugía. El tratamiento continuo con la composición de la invención es un aspecto importante y preferido de la presente invención. De hecho, el tratamiento continuo, es decir el inicio antes de la operación, de existir una, y la continuación durante 4 a 5 días, proporciona una producción sostenida de quilomicrones, proporcionando así una resistencia mejor y más duradera contra infecciones microbianas, en particular las que promueven la aparición de sepsis.

Se suministra una cápsula o suplemento en polvo de alimentos que contiene la mezcla lipídica según la invención a personas con enfermedad inflamatoria del intestino. Además, el suplemento puede contener fibras, oligosacáridos, vitaminas, en particular vitaminas solubles en grasa, como se ha indicado anteriormente, probióticos; antioxidantes, extractos de plantas o herbáceos, proteínas o péptidos, etc. Se suministra el suplemento a pacientes en remisión para evitar la recurrencia de inflamación o para aliviar la inflamación una vez que reaparece.

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Se puede administrar por ejemplo una alimentación por sorbos de líquido con una concentración de fosfolípido de 1-5% (p/v) a un paciente con ictericia obstructiva, que será sometido a cirugía. En la alimentación es posible que estén presentes proteínas, grasas, polisacáridos y micronutrientes. La alimentación es administrada 24-12 horas antes de la cirugía y continúa cuanto antes después de la cirugía durante 24 a 72 horas.

La composición de la invención también es adecuada para recién nacidos y niños o animales prematuros.

Los siguientes son ejemplos no limitativos que ilustran la presente invención:

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Ejemplo 1 Alimentación completa conteniendo por 100 ml

1

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Ejemplo 2 Alimentación líquida para ser usada como un suplemento conteniendo por 100 ml

3

minerales, oligoelementos y vitaminas y otros componentes como se los conoce en la técnica, por ejemplo Na, K, Cl, Ca, Mg, Fe, Cu, P, Zn, I, vit. A, D, C, E, B1, B2, B6, B12, ácido fólico, ácido pantoténico, niacina, biotina.

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Ejemplo 3 Alimentación de tubo conteniendo por 100 ml

4

las cantidades según las pautas generales sobre alimentos para vitaminas, minerales, colina, y oligoelementos están incluidas.

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Ejemplo 4 Preparación del huevo

Se inmuniza a las gallinas inyectándolas, cuando éstas son aún pollos, una o más veces con un extracto de agentes patógenos de humano que se sabe que juegan un papel en la sepsis. Se recogen los huevos y se elaboran todos los contenidos como se describe en la técnica anterior para obtener un producto pasteurizado y secado por aspersión que sea rico en inmunoglobulinas contra estos agentes patógenos, en particular IgY. Un método adecuado se puede hallar en US 5,585,098.

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Ejemplo 5

El huevo líquido según el ejemplo 4 también se podría extraer para obtener la fracción lipídica y una fracción enriquecida con IgY usando un método según se describe en Juneja L.R., Egg Yolk lipids, CRC Press 1997, 0-8493-4005; página 73-98.

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Ejemplo 6

Se elabora un producto líquido que comprende por 400 ml

5

las cantidades según las pautas generales sobre alimentos para vitaminas, minerales y oligoelementos están incluidas.

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Ejemplo 7 Preparación para pacientes de cirugía

Se elabora una preparación líquida que comprende por 400 ml

6

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Ejemplo 8 Suplemento nutricional para pacientes con cáncer

Barra usada como aperitivo con sabor salado y de hierbas

Por 25 g la barra comprende

7

Aproximadamente 2 g de aditivos para dar un sabor salado o de hierbas. Componer con jarabe de glucosa hasta 25 g y elaborar la barra como se conoce en la técnica.

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Ejemplo 9

Fórmula para bebés prematuros que contiene por 100 ml fórmula lista para usar preparada según los métodos conocidos en la técnica:

8

9

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Ejemplo 10 Preparación para personas que padecen diarrea severa

Barra usada como aperitivo con sabor salado y de hierbas

10

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Ejemplo 11 Alimentación de tubo conteniendo por 100 ml

11

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Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias citada por el solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información del lector. No forma parte del documento de patente europea. La misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u omisiones.

Documentos de patente citados en la descripción

\sqbullet WO 9832428 A [0007]

\sqbullet US 5434183 A [0008]

\sqbullet WO 9604916 A [0009]

\sqbullet JP 05320043 B [0010]

\sqbullet US 4474773 A [0011] [0011] [0017] [0017] [0017]

\sqbullet US 4474 A [0017]

\sqbullet US 773 A [0017]

\sqbullet WO 0119356 A [0019]

\sqbullet US 5585098 A [0068]

Literatura distinta de patentes citada en la descripción

\sqbulletJanuszkiewicz et al. Clin. Nutr, 2001, vol. 20, no. 2. 181-182 [0005]

\sqbulletKox WJ. Intensive Care Med. Immunomodulatory therapy in sepsis, vol. 200, 124-8 [0017]

\sqbulletYao YM. The inflammatory basis of trauma/shock associated múltiple organ failure Inflamm. Res, 1998, vol. 47, no. 5. 201-10 [0017]

Claims

1. Uso de fosfolípidos, triglicéridos y colesterol o precursores de los mismos para la elaboración de una composición enteral para el tratamiento y/o prevención de la sepsis, endotoxemia y/o bacteriemia, donde dicha composición es administrada parenteralmente.

2. Uso según la reivindicación 1, donde los fosfolípidos son administrados en una dosis de 0,6 a 80 gramos al día.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, donde los triglicéridos son administrados en una dosis de 0,6 a 60 gramos al día.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el colesterol o precursores del mismo son administrados en una dosis de 0,1 a 7 gramos al día.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la sepsis, endotoxemia y/o bacteriemia está asociada a cirugía mayor, enfermedad grave, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), síndrome de HELLP, un mayor riesgo de translocación bacteriana, en particular por trauma severo, quemaduras, pulmonía, especialmente provocada o complicada por bacterias, decúbito, durante radio/quimioterapia o con un sistema inmunitario comprometido.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para el tratamiento de personas que no admiten la ingesta de gran volumen, en particular los pacientes que sufren anorexia nerviosa, cáncer o pacientes de SIDA y ancianos.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para el tratamiento de neonatos.

8. Uso según la reivindicación 1 para el tratamiento de animales de granja o cerdos de destete antes de ir al matadero, preferiblemente cerdos destetados.

9. Composición enteral que comprende fosfolípidos, triglicéridos y colesterol, o precursores de los mismos, adecuada para el tratamiento y/o prevención de la sepsis, endotoxemia y/o bacteriemia, donde la composición comprende de 45% a 91% en peso de la composición de fosfolípidos, de 0,5% a 8% en peso de la composición de colesterol, y donde la proporción en peso de colesterol en relación con fosfolípidos en relación con triglicéridos es de 1:3-80:3-90.

10. Composición según la reivindicación 9, donde el colesterol está presente en una cantidad de 0,5% a 3% en peso de la composición.

11. Composición según la reivindicación 9 ó 10, donde la composición contiene además proteínas o péptidos.

12. Composición de alimentación enteral unitaria, adecuada para el tratamiento y/o prevención de la sepsis, endotoxemia y/o bacteriemia, conteniendo

8-120 g de la combinación de colesterol, fosfolípidos y triglicéridos, donde la proporción en peso de colesterol en relación con fosfolípidos en relación con triglicéridos es de 1:3-80:3-90;

5-100 g de una fracción de proteína; y

1,2-400 g de una fracción de carbohidrato.

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13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 9-12, donde los fosfolípidos están en forma de una mezcla de fosfolípidos, que comprenden preferiblemente fosfatidicolina y uno o más de fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, fosfatidil serina, fosfatidil glicerol y ácido fosfatidico.

14. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 9-13, donde los triglicéridos contienen al menos 50% en peso de ácidos grasos de cadena larga con al menos 18 átomos de carbono, en particular ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga con al menos 18 átomos de carbono.

15. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 9-14, donde los triglicéridos son seleccionados de aceites vegetales, aceites marinos, y mezclas de los mismos, preferiblemente seleccionados de aceite de soja, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de alazor, aceite de germen de trigo, aceite araquídico, aceite de onagra de noche, aceite de huevo, aceite de pescado, aceite de algas y mezclas de los mismos.

16. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 9-15, donde el colesterol y precursores del mismo son seleccionados de colesterol y ésteres colesterílicos y/o sales derivadas.

17. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 9-16, donde la proporción en peso de colesterol en relación a fosfolípidos en relación a triglicéridos es 1:3-20:3-90, preferiblemente 1:6-16:6-60.

18. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 9-17, donde la proporción en peso de colesterol en relación a fosfolípidos en relación a triglicéridos es preferiblemente 1:20-80:3-80, más preferiblemente 1 :20- 75:2075.

19. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 9-18, donde la composición contiene huevo o una fracción de huevo.

20. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 9-19, donde la composición además contiene inmunoglobulinas, preferiblemente IgY.

21. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 9-20, donde la composición contiene lecitina de soja.

22. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 9-21, donde la composición es una alimentación oral, alimentación por tubo o fórmula para lactantes, preferiblemente una alimentación por tubo.

23. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 9-22, donde la composición contiene además una o más sustancias solubles en grasa, preferiblemente seleccionada de vitamina K (menaquinonas), ubiquinonas, carotenoides tales como vitamina A, ácidos grasos específicos tales como el ácido linoleico conjugado, ácido lipoico, vitamina D y mezclas de los mismos.