KR20010041958A

KR20010041958A - 용해도가 높은 약물에 대한 2상 서방성 전달 시스템과 방법

Info

Publication number: KR20010041958A
Application number: KR1020007010280A
Authority: KR
Inventors: 피터 팀민스; 앤드류 비. 덴니스; 키렌 에이. 비아스
Original assignee: 스티븐 비. 데이비스; 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니
Priority date: 1998-03-19
Filing date: 1999-03-10
Publication date: 2001-05-25
Also published as: CN1203846C; CA2320900A1; AU736951C; NZ506202A; EA003101B1; EP1063973B1; CN1295467A; AP1224A; AP2000001885A0; JP4523153B2; EA200000968A1; EP2332522A3; US6660300B1; US6475521B1; BR9908911A; KR100620935B1; CA2320900C; AU736951B2; ID26082A; WO1999047128A1

Abstract

항당뇨병성 메트포민 HCl 염과 같은 높은 수용해성을 갖는 약물에 대한 2 상 서방성 시스템이 제공되며 이 시스템은 위장내 체류 시간을 연장하는 투여 형태를 제공하며, (1) 높은 수용해성을 갖는 약물을 포함하는 실질적으로 균일한 미립자, 하나 이상의 친수성 중합체 및/또는 하나 이상의 소수성 중합체 및/또는 하나 이상의 왁스, 지방알콜 및/또는 지방산 에스테르와 같은 다른 유형의 소수성 물질 하나 이상으로 형성되는 안쪽 고체 입자 상, , 그리고 (2) 안쪽의 고체 입자상의 미립자 가 분산되어 포함되어 있고, 하나 이상의 친수성 중합체 및/또는 하나 이상의 소수성 중합체 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 소수성 물질(하나 이상의 왁스, 지방알콜 및/또는 지방산 에스테르)을 포함하는 바깥쪽 고체 연속상을 포함하며 이것은 정제로 압축되거나 캡슐속에 충전시킬 수 있다. 상기 기술된 2 상 서방성 전달 시스템을 제조하는 방법 및 이러한 2 상 서방성 전달 시스템을 당뇨병 치료에 사용하는 방법이 제공된다.

Description

용해도가 높은 약물에 대한 2상 서방성 전달 시스템과 방법{Biphasic Controlled Release Delivery System for High Solubility Pharmaceuticals and Method}

메트포민은 인슐린-비의존성 진성당뇨병(NIDDM)의 치료에 사용되는 비구아니드(biguanide) 계열의 항과혈당성 제제이다. 그것은 보통 글루코파지 (Glucophage)(TM-BMS)와 같이 염산염의 형태로 시판된다.

메트포민 염산염은 본질적으로 하부 위장관에서 침투력이 나쁘기 때문에 거의 대부분 상부 위장관에서 흡수된다. 그것의 경구 생체이용효율(bioavailability)은 40 내지 60 %인데, 이것은, 포화될 수 있는 흡수 과정 또는 침투성/운반(transit) 시간이 제한되어 있는 흡수 과정의 한 종류를 나타내는 투여량이 증가함에 따라서 감소한다. 메트포민 염산염은 또한 매우 높은 수용해성(〉300 mg/ml, 25 ℃)을 나타낸다. 이러한 성질때문에 서방성 제제를 만드는 데 어려움이 있고, 그러한 제제로부터 약물의 초기 방출을 제어하는 데 문제가 있다. 이러한 두가지 어려운 점은 높은 단위의 투여량(500 mg/정제, 일반적으로 메트포민 염산염에 대해 요구됨(1997-PDR))에 의해 더욱 심해진다.

상부 위장관에서만 흡수되고, 원위 소장, 대장, 결장에서는 잘 흡수되지 않는 약물은 일반적으로 경구용 서방성 제제로 사용되기에 적합하지 않다고 판단된다. 이러한 흡수에 대한 제한(예를 들면, 상부 위장관에서만 흡수되는 경우)을 흡수 창(window)이라고 지칭한다.

위장관은, 섭취한 음식물을 위장(소화가 일어나는 곳)에서 소장(흡수가 주로 일어나는 곳)으로 보내고 이어서 대장(체액 조절 과정의 일부로서 수분 흡수/분비가 일어나는 곳)에 보내는 기능을 한다. 소화되지 않는 물질의 위장내 체류시간은 검사체가 공복인지 만복(fed or fasted state)인지에 따라 변한다. 미립자 물질(직경이 수 mm 이상인 것들)에 대한 전형적인 위장 통과 시간(gastric emptying time)은 공복시 수 십 분에서 만복시 수 시간까지 변한다. 소장을 통과하는 시간은 일관되게 3 내지 4 시간 정도이다.

경구형 서방성 전달 시스템은 투여 후에 장기간 동안 약물을 방출함으로써 그 기능을 한다. 따라서, 서방성 투여 형태는 약의 흡수가 잘 일어날 수 있는 위장관 부분에서 비교적 짧은 시간만 보내게 된다. 상기 투여 형태는 상기 약물의 흡수가 잘 일어나지 않거나 전혀 흡수되지 않는 장 부분으로 통과하면서 상당한 양의 약물을 계속 지니고 가면서 계속 약물을 방출하게될 것이다. 위와 같은 상황에서 투여 형태로부터 방출되는 약물은 흡수되지 않을 것이다. 따라서, 전형적인 서방성 전달 시스템에서 흡수 창이 있는 약물을 투여하게되면, 그 약물은 치료에 적합한 혈중 농도에 도달하지 못하고 병의 상태를 효과적으로 치료하지 못하게 될 수 있다.

매우 높은 수용해성(예를 들면, 100 mg/ml 이상)을 가진 약물은 서방성 경구 투여 형태를 만들기 어렵다. 용해도는 약물이 물에 녹아들어가게 하는 힘이다; 다른 모든 조건이 일정하게 유지되면 용해도가 높을수록 용해속도가 빠르다.

서방성 투여 형태를 만들기 위해, 예를 들면 중합체 매트릭스에 약물을 함침시키거나 약물을 중합체 장벽 막으로 둘러싸서, 약물이 방출되어 흡수되려면 그 막을 통해서 확산되어야 하도록 하여 용해 속도를 감소시킨다. 투여 형태로부터 약물이 방출되는 속도를, 매우 높은 수용해성을 갖는 약물에 대해서 바람직한 혈액중 농도 진행(blood level profile)과 일치하는 적절한 수준으로 감소시키기 위하여 매우 많은 양의 중합체가 매트릭스 또는 장벽 막으로 필요할 수 있다. 만약 하루에 투여해야 할 약의 전체 양이 단지 수 mg 단위라면 이것은 가능할 수 있다. 그러나 상기 용해도 성질을 갖는 많은 약물들은 수 백 mg 단위가 하루에 투여되어야 한다. 위와 같은 제품에 대해서 많은 양의 중합체를 사용하여 경구용 서방성 투여 형태를 만드는 것이 가능하겠지만 수용할 수 없을 만큼 거대한 크기의 투여 형태가 만들어질 수 있다.

높은 수용해성 약물을 서방성 투여 형태로 만들 때 발생하는 추가적인 문제는 이러한 시스템에서 약물의 중대하고 변화할 수 있는 급격한 방출(burst)이 일어날 수 있다는 것이다. 높은 수용해성 약물의 급격한 방출은, 투여 형태의 서방성 메카니즘이 자리잡아 안정한 방출 속도를 달성하기 전에 위액과 같은 액체와 먼저 접촉할 때 경구용 서방성 투여 형태의 경우에 일어나는 약물의 초기의 급격한 방출이다. 투여 형태를 만드는 데 사용되는 중합체 매트릭스의 수화는 안정한 방출 속도를 달성하기 위한 전제 조건이다. 따라서, 즉각적으로 수화되는 중합체가 원하는 안정한 방출 속도를 달성하는 데에 필요하다. 그러나, 만약 사용된 중합체가 천천히 수화된다면, 바람직하지 않은 유동적인 급격한 방출이 발생할 수 있다.

비돈(Vidon) 등의 연구(1)는 메트포민의 흡수가 침투성에 의해 제한된다는 것을 강력히 암시한다. 관 삽입 기술에 의해 공장(jejunum) 속으로 약물을 관류시키면, 플라즈마 농도-시간 프로파일(약물 흡수량의 기준) 하에서 약물의 회장(ileum)으로의 유사한 도입과 비교하여 2.5 배 큰 면적을 나타낸다. 약물이 결장(colon)으로 관류될 때에는 플라즈마에서 약물을 검출할 수 없었다. 약물은 소화된 투여 형태로부터 용해된 후에 소장으로 갈 것이고 만약 흡수 속도가 느리다면 정해진 양의 흡수가 일어나기 전에 침투성이 나쁜 곳에 도달할 수 있다. 그러한 경우에, 정해진 복용량을 늘리면, 투여된 복용량의 흡수 비율이 감소될 수 있다.

메트포민을 사용하는 치료 환경을, 복용 횟수를 줄일 수 있는 투여 형태에 의해, 환자에게 편안함을 주어 환자의 협조를 개선하면서, 개선할 수 있다. 전통적인 서방성 제형은 메트포민의 이용효율을 불가피하게 떨어뜨리는 것으로 설명되어져 왔다 (2). 이것은 확실히, 상기 제형이 약물에 대한 침투성이 매우 나쁜 위장관 영역으로 운반되면서 약물 함량 중 상당한 양이 방출되도록 남아있으면서 운반되기 때문이다. 복용 횟수를 줄이기 위하여, 투여 형태로부터의 방출 속도는 유효 플라즈마 수준을 연장하는 정도가 되어야 한다. 그러나, 약물이 근위 소장으로부터 결장으로 통과하면서 약물에 대한 침투성의 상당한 감소와 약물이 잘 흡수되는 위장관 영역에서의 제한된 체류 시간의 결합된 영향에 의해, 이 속도로 효과적인 전달을 하기 위한 포텐셜이 위태로와진다. 위장관의 유용한 영역을 따라 내려가는 통과 시간은 단지 수 시간 정도이다.

메트포민을 장시간 동안 약물의 원하는 플라즈마 수준으로 유지하는 속도로 방출하는 서방성 제형에서 생체이용효율을 유지하거나 심지어 개선하는 것은 그러나, 상부 위장관에서 고체 물질에 대한 보통의 통과 시간을 촉진하는 메카니즘에 대해 저항하면서, 연장된 체류 시간을 갖는 투여 형태를 사용하여 가능하다. 이러한 원리가 실제 적용된다는 것이 메트포민을 위장관의 운동성을 감소시키는 제제인 프로판텔린과 함께 투여한 사내 연구에 설명되어 있다. 메트포민를 단독으로 사용한 경우와 비교하여, 상기 조합은 AUC를 증가시키고, tmax를 지연시키며 또한 치료에 도움이 되는 약물의 플라즈마 농도가 유지되는 기간을 연장한다.

당뇨병의 치료를 위하여 메트포민와 같은 약물을, 당뇨병의 치료에 사용되지 않는 프로판텔린과 같은 추가적인 약물과 주로 상부 위장관에서의 체류시간을 증가시키기 위해서 함께 투여하는 경우, 최적 흡수 부위로 메트포민이 전달되는 시간을 효과적으로 증가시킨다고 하더라도 많은 단점을 가지고 있다. 함께 투여된 약물은 다른 바람직하지않은 약리학적 효과 또는 환자의 행복에 해로운 부작용을 가질 수 있고 또한 환자의 당뇨병을 치료함으로써 얻게되는 개선된 삶의 질을 손상시킬 수 있다. 나아가, 화학적 상용성(compatibility) 문제 또는 용해도 차이 때문에 두 제제를 함께 적절하게 제형하는 것이 어렵거나 또는 불가능할 수 있다. 용해도 차이는 상부 위장관에서 체류 시간에 영향을 주는 제제의 요구되는 방출 속도를 저해할 수 있다. 따라서, 환자는 원하는 효과를 얻기 위하여 별도의 여러 개의 약을 먹어야 할 수도 있다. 두 개의 약물을 먹는 타이밍은 흡수 창이 제한되어 있는 상황에서 약물의 효과적인 전달에 중요할 수 있으며 따라서 많은 환자들이 약을 제대로 복용하지 못할 수 있으며 이때 효과적으로 당뇨병 치료가 되지 않는다.

〈위장-체류(Gastro-Retentive) 시스템의 종래 기술〉

위장관을 통해서 음식물이 통과하도록 하는 위장관에 존재하는 운동성의 파동의 패턴에 대하여 어느 정도 저항성을 가지면서, 본질적으로 위장 체류 시간이 긴 특성을 갖는 투여 형태를 만드는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 목적으로 수많은 시도가 있었으며 성공한 정도가 다르다.

선행 기술에 기재된 가능한 접근 방법은 하기를 포함한다 :

(1) 유동적인 또는 부력 시스템 :

이것은 저밀도를 갖도록 설계되어서 투여된 후에 이 시스템이 붕괴되거나(그리고 생성되는 입자들이 위장을 통과하고) 또는 이러한 제제(device)가 액체를 흡수하여 부력을 잃고, 위장을 비우는 운동성 파동과 함께 훨씬 쉽게 위장을 통과할 수 있을 때까지 위장 내용물 위에 뜬다.

(2) 생접착성(Bioadhesive) 시스템:

이것은 투여된 후에 액체를 흡수하여 외곽 층이 위 점막/점액 층에 접착하는 점성이 있고 끈적끈적한 물질로 변하도록 설계되어 있다. 이것은, 예를 들어, 계속되는 제제의 외곽 층의 수화 또는 지속적인 전단(shear) 적용에 의해 접착력이 약해질 때까지 위장내 체류를 증진시킨다.

(3) 팽윤과 팽창(expansion) 시스템

이것은 투여 형태의 섭취가 어렵지 않도록 충분히 작게 설계되어 있다(예를 들면, 길이는 약 23 mm 미만, 폭은 11 mm 미만의 타원형 또는 캡슐 모양의 정제). 섭취하자마자, 상기 제제는 급속하게 부풀거나 펼쳐져서 약물 방출이 원하는 정도까지 진행될 때까지 유문을 통과하는 것을 막을 수 있는 크기가 된다. 시스템의 점차적인 침식 또는 작은 입자들로 붕괴되면 위장을 떠나게 된다.

'(1) 유동적인 또는 부력 시스템'에 대하여

위장 내용물 위에 뜨도록 설계된 부력 시스템은 제형 성분의 저밀도에 기인하여 부력이 발생하도록 설계되어 왔다. 예를 들면, 와타나베(Watanabe) 등 (3)은 그 안에 중합체 층과 약물 층이 포함되어 있는 구형의 폴리스티렌 폼 입자와 같이 밀도가 낮은 껍질을 사용하였다. 이러한 시스템은 원하는 낮은 밀도를 가지며 위장을 통과하기 위하여 작은 조각으로 붕괴될 필요가 없으나, 그것이 결국 위장을 통과하기 위해 요구되는 밀도의 제어된 손실을 갖지 못할 수도 있다. 또한 폴리스티렌 껍질 주위에 적용될 수 있는 얇은 층에 약물을 충전하는 데 양의 제한이 있다. 또한 수용해성이 높은 약물의 방출을 지연시키기 위한 그러한 시스템에 많은 양의 중합체를 층지게 하는 것이 어려울 수 있다.

쉐트(Sheth)는 위장 내용물 위에 뜨도록 밀도가 낮고, 투여 후에 천천히 침식되어 ㄹ부력을 잃고 위장을 통과하는 캡슐과 정제(4, 5, 6)를 둘다 포함하는 수력학적으로 균형잡힌 시스템을 기술하였다.

pH에 따라 용해도가 많이 변하는 약물의 경우(7)에 약물 방출 속도를 더 잘 조절하기 위하여 상기한 pH에서의 약물 방출 조절과 부력을 결합할 수 있다. 따라서, 함유된 약물의 용해는 주변의 pH에 의존한다.

이러한 접근법은 하루에 최대 수 백 mg에 달하는 용량을 투여하는 여러가지 약물에 적용될 수 있으나, 높은 수용해성 약물을 비슷하거나 보다 높은 용량으로 투여할 때에는 적용이 안될 수 있다. 수용해성이 높은 약물을 사용하는 경우에서처럼, 약물의 방출을 지연시키기 위해 많은 양의 중합체가 필요한 경우에 캡슐 투여 형태는 크기 때문에 불가능할 수 있다. 나아가, 이 기술의 정제 형태에서 약물이 상대적으로 균질하게 분산되어 있는 것은 매우 수용해성인 약물의 경우에 보이는 급격한 방출 효과를 제어하지 못한다.

서방성을 갖는 약물 함유 층과 별도의 층으로부터 부력이 생기는 이중 층 정제 접근법 (8)은 수력학적으로 균형잡힌 시스템에서 보이는 문제점들의 일부를 극복할 수 있다. 그러나 이런 유형의 시스템은 크기 제한 때문에 낮은 약물 함량만 가능하다.

기체가 발생하자마자 부력을 증진시키면서 투여 형태의 내부에 잡혀있는, 시스템 안에서 기체를 발생시키는 접근법은 부력의 정도, 개시 시간 및 부력의 유지에 대해서 더 잘 제어할 수 있게 한다. 이치가와(Ichikawa) (9)는 기체 발생 층으로 둘러싸인 약물이 함유된 중심부가 있고, 기체 발생층은 차례로 시스템으로부터 약물 방출을 조절하는 중합체 층으로 둘러싸여있는 그러한 고안을 기술하고 있다.

유동적인 또는 부력이 있는 투여 형태는 적절한 양의 액체와 함께 복용해야 하기 때문에 임상적 성공이 제한되고 있는 것으로 보인다(보통의 위장 내용물은 수 십 ml 밖에 되지 않아서, 한 모금의 물과 함께 복용한 경우에도 액체의 전체 양이 상기 시스템의 효능에 좋지 않을 수 있다). 데이비스(Davis) 등(10)은 생체 내에서 연구했을 때 유동적이지 않은 제형에 비해 유동적인 제형의 잇점이 전혀 없다고 생각했다. 그들의 효능은 자세 의존적일 수 있다. 똑바로 앉아 있는 환자는 부력 있는 투여 형태의 위장내 체류 시간을 길게 가질 수 있으나 누워 있는 환자는 유동적인 투여 형태가 유문에 바로 접근하여 위장으로부터 빨리 빠져나가게 된다 (11). 이러한 투여 형태의 물리적 크기는 위장내 체류 시간을 연장할 때 떠있는 능력 만큼, 비록 더 중요하지는 않더라도, 중요한 것으로 보인다. 따라서 유동적인/부력이 있는 투여 형태는 단지 제한적으로만 사용될 수 있을 것으로 보인다.

'(2) 생접착성 시스템'에 대하여

폴리카르보필은 경구적으로 투여되는 투여 형태의 위 점막에 대한 접착력을 증진시켜서 근위 소장의 흡수 부분에 약물을 서서히 전달하도록 설계된 시스템에 대한 체류 시간을 증가시키는 데 적절한 중합체라고 인정되어 왔다(롱거(Longer) 등의 문헌[J. Pharm. Sci., 74, 406 -411(1985)]). 이러한 시스템으로 동물 모델에서 보인 성공은, 사람과 동물 사이의 점액의 양, 점조도(consistency) 및 대사회전(turnover)의 차이 때문에 인체를 대상으로 한 경우로 변환될 수 없다고 밝혀졌다. 생접착성 시스템은 투여 형태가 점막이 아니라 점액에 붙게 한다. 인체의 점액 층은 투여 형태과 함께 쉽게 떨어진다. 따라서, 생접착성 투여 형태는 인체의 상부 소장에 수 시간 이상 연장된 약물 전달을 하기 위한 해결책이 아닌 것으로 보인다.

'(3) 팽윤과 팽창(expansion) 시스템'에 대하여

위장내 체류시간을 증가시키기 위한 다른 해결책들은, 위장 안에서 급격하게 펼쳐져서 위장에서 빠져나가지 않는 크기가 되는 투여 형태를 포함한다. 그러한 시스템은 장기간 동안 자신의 일체성을 유지하고 작은 조각으로 붕괴할 때까지 전혀 위장을 벗어나지 않는다. 칼드웰(Caldwell) (12)은 침식성 중합체로 만들어지고, 딱딱한 젤라틴 캡슐 속에 접혀져서 넣어진 약으로 충전된 십자가 형태의 고안을 기술하였다. 경구 투여 후에 상기 젤라틴 껍질은 분해되고 접혀져 있는 고안은 열리게 된다. 최소 1.6 cm, 최대 5 cm의 크기로 시스템이 위장에서 빠져나가기에 충분히 작게 될 때까지 그것은 위장에서 유문을 통해 빠져나가지 못한다. 이러한 시스템은 사실, 유문을 막거나 의도한 것 보다 빠르거나 늦게 열면서 식도 또는 소장에서의 막힘을 유발할 가능성이 있다. 그것으로서, 환자에게 잠재적인 위험을 나타낼 수 있다.

투여 형태의 위장내 체류 시간을 조절하기 위하여 크기를 이용하는 다른 접근법은 사람에게 투여하기에 적당한 크기인 친수성 침식성 중합체 시스템을 사용하는 것이다. 액체를 흡수하자마자 그 시스템은 짧은 시간 안에 부풀어서 위장 내 체류 시간을 증가시키는 크기가 되어서, 함유된 약물을 상부 위장관의 흡수 지역에 지속적으로 전달하게 한다. 이러한 시스템은 침식성 친수성 중합체 또는 중합체 혼합물로 만들어지기 때문에, 이러한 시스템은 즉각적으로 위장을 통과하기 위한 적당한 시간 동안 곧 침식된다. 팽창 시간은 식도에서 팽창이 일어나지 않으며, 만약 그 시스템이 부분적으로 팽창한 상태에서 장으로 간다면, 상기 수화된 중합체의 침식가능성과 탄성은 고안에 의한 장 폐색을 일어나지 않게 하는 정도이다.

마마젝(Mamajek) 등의 미국 특허 제 4,207,890 호는 약물 방출 속도를 조절하는(계량 첨가) 성분과 팽윤 성분이 막 속에 쌓여 있는 약물과 혼합되어 있는 시스템을 기술하고 있다. 팽윤 성분은 막을 통해서 액체를 빨아들이고 그것이 기능하는 동안 시스템 일체성을 유지하고 약물 계량 첨가 성분은 막을 통한 약물의 방출 속도를 조절한다.

우르콰르트(Urquart) (13)는 다른 접근법을 기술하고 있는데 그것은 위장내 체류 시간을 증가시키는 크기에 도달하도록 액체를 흡수하여 시스템을 팽윤시키는 히드로젤의 매트릭스로 구성되어 있다. 이 매트릭스는 지방산으로 된 약물 방출 속도를 조절하는 벽 및 각 알약(pill)을 둘러싸고 있는 왁스로 구성되는 작은 복수개의 알약을 둘러싼다.

쉘(Shell) (14, 15, 16)은 상부 위장관의 질병을 치료하기 위한 약물을 전달하거나 또는 위장 점막에 해롭거나 자극적인 약물을 전달하는 시스템을 기술하고 있다. 팽윤하는 히드로젤 중합체는 그 안에 히드로젤 매트릭스가 수화되자마자 용해되는 약물 입자를 가지고 있다. 팽윤된 매트릭스는 위장내 체류 시간을 증가시키는 크기를 가지고 있으며 오직 용해된 약물만 점막에 도달하게 되고 지속적인 방식으로 운반된다. 이러한 시스템은 따라서 자극성 약물의 고체 입자로 점막을 공격하지 않으며 약물을 상부 위장관에 전달하는 데 적합하다. 이러한 시스템은 오직 제한된 수용해성을 갖는 약물의 경우에 적용된다.

메트포민의 경우, 서방성이며, 접혀진 고안물이 펼쳐지거나 팽창하기 보다는 시스템의 팽윤에 의해 위장내 체류 시간이 길고, 상업적 규모로 생산할 수 있는 투여 형태가 바람직하다. 메트포민에서 관찰되는 흡수 창 때문에 위장내 체류시간을 늘려야 한다.

서방성 메트포민에 대한 다른 문제는 그것이 매우 높은 수용해성을 갖는다는 것이다. 요구되는 방출 속도를 제공하기 위하여 많은 선행 기술의 접근법들을 채택할 경우 높은 수준의 중합체가 필요할 것이다. 이것은 서방성 투여 형태으로부터 약물의 급격하고 변동있는 초기 방출(급격한 방출)을 초래할 수 있다. 후자는 따라서 약물 방출 속도를 제어하는 것을 어렵게 하고, 환자간에 플라즈마 약물 수준(여러 환자들에게 투여된 정제로부터 약물의 변동하는 급격한 방출의 가능성으로부터 발생하는) 차이를 최소화하는 것을 어렵게 한다.

매우 용해성이 좋은 약물에 대한 선행기술의 서방성 시스템

서방성 경구 투여 형태를 만들기 위한 전형적인 선행기술은 매트릭스 시스템 또는 다중 입자 시스템을 포함한다. 매트릭스 시스템은 약물을, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌 산화물, 카보머, 특정 메타크릴산 유도 중합체, 나트륨 알지네이트, 또는 위 물질로부터 선택된 성분들의 혼합물과 같은 친수성 중합체와 균질하게 혼합하고, 생성된 혼합물을 정제(필요하면 다른 부형제를 넣어서)로 압축하여 만들어질 수 있다. 에틸셀룰로스, 특정 중합체성 메타크릴산 에스테르, 셀룰로스아세테이트부티레이트, 폴리(에틸렌-코-비닐-아세테이트)와 같은 소수성 중합체는 균일하게 상기 물질과 함침되어서 추가적인 방출 제어를 하게 된다. 다른 방식으로는 약물을 과립화하거나 또는 단순히 카나우바 왁스, 미정질 왁스 또는 상업적으로 입수가능한 정제된 지방산 에스테르와 같은 왁스와 함께 혼합하여 왁스 기재 정제 속에 넣는 것을 포함한다. 위에서 지적하였듯이, 이러한 접근법들은 매우 높은 수용해성 약물에는 사용할 수 없을 수 있다.

다중 입자 시스템은 약물을 포함한 복수개의 구(중심부에 약물을 충분한 수준으로 층지게 삽입하여 제조되고 보통 직경이 약 0.8 mm인 설탕-녹말 혼합물 구)에 기반하고 약물을 포함한 구 주위에 약물 방출 장애물을 제공하여 만들어지는 투여 형태으로 구성된다. 약물을 포함한 구는 약물과 부형제의 혼합물을 젖은 상태에서 한 덩어리로 만들고 이 젖은 덩어리를 구멍이 난 체를 통과하도록 하고 구형화 장치에서 동그랗게 하여 짧은 가닥을 만들고 이어서 건조시키고 약물 방출 장벽을 부착시켜서 만들어질 수 있다. 약물 방출 장벽은 카르나우바 왁스 또는 글리세릴 지방산 에스테르와 같은 왁스이거나 또는 에틸셀룰로스와 히드록시프로필메틸셀룰로스의 혼합물과 같은 중합체 장벽일 수 있다. 이러한 것들은 보통의 용해성을 가진 약물을 하루에 수 mg 내지 수 백 mg 단위로 투여할 때는 잘 작동한다.

몇몇 예에서, 선행 기술 시스템은 다중 입자 시스템 접근법을 개선하여 매우 수용해성인 약물의 서방성 제형을 만드는 것으로 보인다. 피셔(Fisher)는 높은 수용해성 약물 특히 오피에이트 길항제 (17)에 대한, 높은 산성 pH에서 부분적으로 용해되는 성질을 가지고 있는 약물 방출 제어 장벽으로 약물을 함유하는 중심부를 둘러싸는 것에 기반한 다중 입자 시스템을 기술하였다.

한스라지(Hansraj) (18)는 메타크릴산 또는 아크릴산으로부터 유도된, 하나 이상의 음이온 표면활성제를 포함하여 물성이 변화된 중합체로 약물을 포함한 중심부를 코팅한다. 이러한 시스템에서, 높은 수용해성을 가진 약물의 방출은 방출 속도 조절 층 위에 두꺼운 코팅을 사용하는 것에 의존하지 않고 제어된다.

롤렛(Rollet) (19)은 친수성 및 소수성 실리카 또는 실리케이트의 미세한 입자에 기초한 다중 입자 제형을 만들어서 서방성 제제를 만들었다. 추정하기로는, 이 시스템은 높은 수용해성 약물에 대해서도 기능할 것이다.

다중 입자 시스템은 정제로 만들기 위해 압축할 때 이러한 입자들에 손상이 갈 수 있기 때문에 보통, 캡슐에 넣어져서 단위 투여량을 제공한다. 한 단위에 들어 있는 총 투여량은 쉽게 삼킬 수 있는 크기의 딱딱한 젤라틴 캡슐에 넣을 수 있는 양에 제한을 받게되고 보통 수 백 mg을 넘지 않는다.

높은 수용해성 약물에 적용할 수 있는 한 단위의 서방성 시스템은, 하워드(Howard) (20)가 기술한 대로, 투여 형태 둘레를 다중 층으로 싸는 것을 포함한다. 코팅을 하지 않는 경우에는, 특별한 중합체들의 혼합물 또는 약물과 형성된 착체가 사용된다. 마크레(Macrae) (21)는 폴리에틸렌 산화물과 히드록시프로필메틸셀룰로스의 혼합물을 임의적으로 장용 중합체와 함께 사용하여 높은 수용해성 약물에 대해 일정한 방출 속도를 얻었다. 벨렌두익(Belenduik) (22)은 높은 수용해성 약물을 아크릴산 기재 친수성 중합체와 혼합하고 이것을 소수성 매트릭스에 분산시켰다.

알자(Alza) 삼투압 시스템의 변형들은 벤라팍신 히드로클로라이드(23)와 같은 높은 수용해성 약물에 적합하다고 기술되어 왔다. 이러한 시스템은, 약물 층 및 삼투압적으로 이동하는(displacement) 층, 두 개의 층이 필요한데 모두 물 투과성/약물 불투과성 막으로 둘러싸여 있고 약물이 이 막에서 나갈 수 있는 통로를 가지고 있다. 서방성 아목시실린 삼중수화물 입자와 함께 캡슐 또는 압축된 정제로 제형화될 때 이 물질의 서방성을 위해 제공하기 위해 소수성 왁스 물질의 장벽 층을 채택하여야 하는 상태에서 수용해성이 높은 클라불라네이트(clavulanate) 입자를 만들었다(24).

본 발명은 당뇨병 치료용 메트포민와 같이 물에 대한 용해성이 높은 약제에 대한 새로운 투여 형태 및 이러한 투여 형태를 제조하는 방법에 관한 것인데, 이 투여 형태는 약의 방출 시간을 늘려주고 또한 보통 상부 위장관에서 흡수되는 약물을 효율적으로 전달할 수 있게 하는 위장내 체류 시간을 늘려준다.

본 발명과 일치하여, 본질적으로 위장내 체류 시간을 연장하는 투여 형태를 제공하기 위하여, 높은 수용해성과 상부 위장관에서 흡수 창을 갖는 메트포민 또는 그의 염과 같은 제한된 흡수 창을 갖는 약물을 제형화하는 새로운 방법을 발견하였다. 이것은 (a) 프로판텔린과 같은 약물을 함께 투여할 필요가 없고, (b) 저밀도 제형 또는 제형 안에서의 기체를 생성할 필요 없이 달성된다. 본 발명의 제형은 (a) 크기 때문에 위장내 체류 시간을 증가시키지만 위장 또는 장의 막힘을 유발하지 않도록 생체 내에서 붕괴되며, (b) 약물의 초기의 급격한 방출을 제어한 상태에서 약물 방출을 적절하게 제어한다. 본 발명의 제형은 약력학적 매개변수에 있어서 환자간 차이가 최소화되는 서방성 제형을 제공한다.

본 발명은 높은 수용해성과 제한된 흡수 창을 갖는 모든 약에 대해서 적용할 수 있다.

본 발명의 2 상(biphasic) 서방성 시스템은 불균일한 2 상 시스템으로서 다음을 포함한다.

(1) (a) 높은 수용해성과 제한된 흡수 창(상부 위장관에서와 같이)을 갖는 약물, (b) 하나 이상의 친수성 중합체 및/또는 하나 이상의 소수성 중합체 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 소수성 화합물(하나 이상의 왁스, 지방알콜 및/또는 지방산 에스테르)로 이루어지는 서방성 물질을 포함하는, 미립자 또는 입자의 형태로 존재하는 안쪽의 고체 입자 상

(2) 안쪽의 고체 입자상의 미립자 또는 입자가 분산되어 포함되어 있는 바깥쪽의 고체 연속 상, 하나 이상의 친수성 중합체 및/또는 하나 이상의 소수성 중합체 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 소수성 화합물(하나 이상의 왁스, 지방알콜 및/또는 지방산 에스테르)로 이루어지는 서방성 물질을 포함하는 바깥쪽 고체 연속상.

본 발명의 2 상 서방성 제형은 특히 메트포민 및 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과 같은 높은 수용해성 약물에 대해서 약물의 중대한 초기 급격한 방출 없이 조절되고 연장된 방식으로, 그리고 거기서 약물의 방출(안쪽의 고체 입자 상을 형성하면서 각각의 분산된 입자들로부터 유리되어)이 효과적으로 제어되는 방식으로 채택된다. 약물은 안쪽 상의 입자들로부터 방출되자마자 사실, 바깥쪽 고체 연속 상을 통과하여 이동하고 제형으로부터 상부 위장관으로 방출되어 흡수된다.

지적하였듯이, 안쪽 고체 입자 상은 약물과 하나 이상의 중합체 물질 및/또는 다른 소수성 물질을 포함하는 독립적인 입자 또는 미립자로 이루어진다. 사실, 안쪽 고체 입자 상의 성분들은 각각의 입자 또는 미립자를 둘러싼 장벽 층이 없는 입자 결합 상태로 존재한다.

바깥쪽 고체 연속 상은 바깥쪽의 연속 고체 상 전체에 분산되어 있는 약물(안쪽 고체 상을 형성하는)을 포함하는 입자 또는 미립자를 갖는 연속 상 또는 매트릭스인 것이 바람직하다.

추가로, 본 발명에 의거하여, 당뇨병 치료제를 포함하는 본 발명의 2 상 서방성 제형을 치료가 필요한 환자에게 투여하여 당뇨병을 치료하는 방법을 제시한다. 당뇨병 치료제로 채택된 것은 비구아니드(biguanide), 바람직하게는 메트포민 또는 석시네이트의 히드로클로라이드, 푸마르산염과 같은 약학적으로 허용할 수 있는 그의 염이다.

안쪽 고체 입자 상과 바깥쪽 고체 연속 상에 있는 '서방성 물질'이라는용어는, 하나 이상의 친수성 중합체 및/또는 하나 이상의 소수성 중합체 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 소수성 화합물, 예를 들면, 하나 이상의 왁스, 지방알콜 및/또는 지방산 에스테르를 지칭한다.

안쪽 고체 입자 상에 존재하는 '서방성 물질'은 바깥쪽 고체 연속상에 존재하는 '서방성 물질'과 같거나 다를 수 있다. 그러나 안쪽 고체 입자 상에 존재하는 '서방성 물질'이 바깥쪽 고체 연속상에 존재하는 '서방성 물질'과 다른 것이 바람직하다.

본 발명의 제형화에 사용되기 위한 약물, 약 또는 약제를 특징지울 때, '높은 수용해성' 또는 이와 유사한 용어는 상온의 물에 약 50 mg/ml 이상의 용해도를 지칭하고 바람직하게는 약 100 mg/ml 이상의 용해도를 지칭하고 더욱 바람직하게는 약 150 mg/ml 이상의 용해도를 지칭한다.

본 발명의 제형화에 사용되기 위한 약물, 약 또는 약제를 특징지울 때, '제한된 흡수 창' 또는 이와 유사한 용어는 보통 투여량을 증가시킴에 따라 감소하고, 거의 변함없이 침투성/통과 시간에 의해 제한되는 흡수 특성을 갖는, 약 75 % 미만, 보통 60 % 미만의 경구적 생체이용효율을 지칭한다.

본 발명의 2 상 서방성 시스템은 안쪽 고체 입자 상을 포함하는데 안쪽 고체 입자 상의 바깥쪽 고체 연속 상과의 비율은 약 0.5:1 내지 약 4:1이고 약 0.8:1 내지 2:1이 바람직하다.

안쪽 고체 입자 상은 약물을 안쪽 고체 입자 상의 중량을 기준으로 약 10 내지 98 중량% 포함하게 되며 바람직하게는 약 15 내지 95 중량 %이고 친수성 중합체 및/또는 소수성 중합체 및/또는 다른 소수성 물질을 약 5 내지 95 중량 %로 포함하게 되고 바람직하게는 약 7 내지 85 중량 %이다. 혼합물이 채택되는 경우에, 친수성 중합체는 소수성 중합체 및/또는 다른 소수성 물질과 약 0.05:1 내지 약 19:1, 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 10:1의 질량 비율로 사용된다.

안쪽 고체 입자 상의 입자 또는 미립자의 평균 입도는 약 30 ㎛ 내지 0.8 mm이고 바람직하게는 약 50 ㎛ 내지 0.5 mm이다.

바깥쪽 고체 연속 상은 친수성 중합체와 소수성 중합체 및/또는 다른 소수성 물질의 혼합물을 약 200:1 내지 0.05:1의 비율, 바람직하게는 100:1 내지 0.1:1의 친수성 중합체 대 소수성 중합체 또는 다른 소수성 물질의 중량비로 포함할 수 있다.

안쪽 고체 입자 상 및/또는 바깥쪽 고체 연속상에서 친수성 중합체로 사용될 수 있는 친수성 중합체들로는, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 암모늄 알지네이트, 나트륨 알지네이트, 칼륨 알지네이트, 칼슘 알지네이트, 프로필렌 글리콜 알지네이트, 알진 산, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 카보머, 칼륨 펙테이트, 칼륨 펙티네이트 및 이와 유사한 것들이 있으나 이에 제한되지 않는다.

안쪽 고체 입자 상 및/또는 바깥쪽 고체 연속상에 사용될 수 있는 소수성 중합체들로는, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체(Eudragit RL^TM또는 Eudragit RS^TM), 메타크릴산 공중합체(Eudragit L^TM또는 Eudragit S^TM), 메타크릴 산-아크릴 산 에틸 에스테르 공중합체(Eudragit L 100-5^TM), 메타크릴 산 에스테르 중성 공중합체(Eudragit NE 30D^TM), 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-메타크릴산 에스테르 공중합체(Eudragit E 100^TM), 비닐 메틸 에테르/말레산 무수물 공중합체, 그들의 염 및 에스테르(Gantrez^TM)가 있으나 이에 제한되지 않는다.

안쪽 고체 입자 상 및/또는 바깥쪽 고체 연속상에 사용될 수 있는 다른 소수성 물질들로는, 밀랍, 카나우바 왁스, 미정질 왁스 및 오조케라이트와 같은 왁스; 세토스테아릴 알콜, 스테아릴 알콜과 같은 지방 알콜; 세틸 알콜 및 미리스틸 알콜; 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 모노올리에이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 트리스테아린, 트리팔미틴, 세틸 에스테르 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트 및 수소화된 카스터 오일과 같은 지방 산 에스테르가 있으나 이에 제한되지 않는다.

친수성 중합체 및/또는 소수성 중합체가 안쪽 고체 입자 상 및/또는 바깥쪽 고체 연속상에 사용되는 경우에, 그러한 중합체들은 이온성이거나 비이온성일 수 있으나, 안쪽 고체 입자 상에 대해서는 이온성, 바깥쪽 고체 연속상에 대해서는 비이온성인 것이 바람직하다.

안쪽 고체 입자 상에 사용되는 이온성 중합체는 나트륨 알지네이트, 카보머(Carbopol^TM), 칼슘 카복시메틸셀룰로스 또는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 크산탄 검, 메타크릴 산-아크릴 산 에틸 에스테르 공중합체, 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-메타크릴산 에스테르 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필-메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 트리멜리테이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 말리에이트가 바람직하며 나트륨 카복시메틸셀룰로스가 특히 바람직하다.

바깥쪽 고체 연속상에 사용되는 비이온성 중합체로는 바깥쪽 고체 연속상을 빨리 수화시켜서 약물의 가변적이고 중대한 급격한 방출을 최소화하지만, 안쪽 고체 입자 상을 형성하는 각각의 입자 또는 미립자로부터 유리되는 약물의 방출을 효과적으로 제어하는 것들이 바람직하다. 유리된 약물은 바깥쪽 고체 연속상을 형성하는 비이온성 중합체를 통과하여 투여 형태로부터 방출되고 흡수된다. 바깥쪽 고체 상에 사용되는 적절한 수화 특성을 가지고 있는 중합체는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 2910 USP(메톡시 함량 19 내지 24 %이고 히드록시프로필 함량 7 내지 12 %인 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 점도가 약 4,000 내지 약 100,000 cps 그리고, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 2208 USP(메톡시 함량 28 내지 30 %이고 히드록시프로필 함량 7 내지 12 %인 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 점도가 약 3 내지 약 150 cps 그리고, 미정질 셀룰로스가 있다. 바깥쪽 고체 상의 특히 바람직한 실시 양태의 경우, 상기 바람직한 중합체들이 히드록시프로필메틸 셀룰로스 2910 USP : 히드록시프로필메틸 셀룰로스 2208 USP가 약 25:1 내지 약 50:1의 중량 비율로 사용되며 약 30:1 내지 약 40:1이 바람직하다.

본 발명에 따르는 바람직한 2 상 서방성 전달 시스템은 다음과 같다.

A. 안쪽 고체 입자 상 안쪽 고체 입자 상에 대한 중량 %

(1) 메트포민 HCl 55 내지 98

(또는, 석시네이트 또는

푸마레이트와 같은 다른 염)

(2) 중합체 또는 소수성 물질 : 5 내지 45

에틸셀룰로스 또는 나트륨 카복시메틸셀룰로스

또는 글리세릴 모노스테아레이트

(안쪽 고체 입자 상을 형성하는 미립자의

평균 입도 : 0.05 내지 2.0 mm)

B. 바깥쪽 고체 연속 상 바깥쪽 고체 연속 상에 대한 중량 %

(1) 히드록시프로필메틸셀룰로스 60 내지 100

2208 USP(100,000 cps)

(2) 미정질 셀룰로스 0 내지 30

(3) 히드록시프로필메틸셀룰로스 1 내지 30

2910 USP(5 cps)

안쪽 고체 상 : 바깥쪽 고체 상 의 무게비 0.5:1 내지 1.5:1

C. 임의적 성분 바깥쪽 고체 연속 상에 대한 중량 %

윤활제-마그네슘 스테아레이트 0.02 내지 1

본 발명에서 사용되기 위한 높은 수용해성 약물은 메트포민 또는, 본원에 참고문헌으로 포함되어 있는 현재 계류중인 미국 출원 번호(아직 입수하지 못함) 1997. 12 출원. 내부 코드 : LA19에 기술되어 있는 메트포민 (2:1) 푸마레이트 및 메트포민 (2:1) 석시네이트와 같은 염산 염과 2염기 염을 포함하는, 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염이 바람직하다. 펜포민 또는 부퍼민 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 다른 비구아니드가 사용될 수 있다.

메트포민 염산 염, 메트포민 (2:1) 석시네이트 염, 메트포민 (2:1) 푸마레이트 염이 가장 바람직하다.

원하는 경우에는, 메트포민 또는 그의 염을 다른 항과혈당성 제제와 함께 사용할 수 있는데, 이때, 다른 항과혈당성 제제는 본 발명과 동일한 투여 형태로 경구 투여될 수 있거나, 별도의 경구용 투여 형태로 또는 주사로 투여될 수 있다.

메트포민 또는 그의 염을 다른 항과혈당성 제제와 함께 사용하면 이 약들을 하나만 사용할 때 얻을 수 있는 결과 및 두 약을 따로따로 모두 사용할 때 얻을 수 있는 결과 보다 좋은 항과혈당성 결과를 얻게된다.

다른 항과혈당성 제제는 경구용 항과혈당성 제제일 수 있으며, β-세포의 ATP-의존성 채널에 대해서 작용하는 글리부라이드(글리벤클라마이드라고도 알려져 있음), 글리메피라이드(미국 특허 제 4,379,785 호에 개시되어 있음), 글리피자이드, 글리클라자이드 또는 클로프로파마이드, 다른 알려진 술포닐우레아 또는 다른 항과혈당성 제제와 같은 술포닐 우레아가 바람직하며 글리부라이드가 바람직하다.

메트포민 또는 그의 염은 술포닐 우레아와의 무게 비가 약 300:1 내지 약 50:1 바람직하게는 약 250:1 내지 75:1로 채택된다.

경구용 항과혈당성 제제는 별도의 경구용 제형으로 투약될 수 있으며, 아카보스(미국 특허 제 4,904,769 호에 개시되어 있음)와 같은 글루코시다제 억제제 또는 미글리톨(미국 톡허 제 4,639,436 호에 개시되어 있음)일 수 있다.

본 발명의 메트포민 염은 글루코시다제 억제제와의 무게 비가 약 300:1 내지 약 2:1, 바람직하게는 약 200:1 내지 25:1로 채택된다.

메트포민 또는 그의 염은 트로글리타존(미국 특허 제 4,572,912 호에 개시되어 있는 워너-램버트(Warner-Lambert)의 레줄린(Rezulin)), 조르글리타존(SKB), 피오글리타존(Takeda), 미츠비시의 MCC-555(미국 특허 제 5,594,016 호에 개시되어 있음), 글락소-웰컴의 GL-262570, 엥글리타존(CP-68722, Pfizer) 또는 다르글리타존(CP-86325, Pfizer)와 같은 티아졸리딘디온 경구용 항당뇨병성 제제(NIDDM 환자에게서 인슐린 민감성 효과를 가짐)와 함께 채택될 수 있다.

메트포민 또는 그의 염은 티아졸리디네디온과 무게 비가 약 75:1 내지 약 0.1:1, 바람직하게는 약 5:1 내지 0.5:1로 채택된다.

술포닐 우레아와 티아졸리딘디온은 본 발명의 2 상 서방성 제형의 정제 속에 별도의 급격히 용해되는 층으로서 경구용 항당뇨병성 제제 150 mg 미만의 양으로 포함될 수 있다.

메트포민 또는 그의 염은 인슐린과 같은 비경구성 항과혈당성 제제 또는 GLP-1(1-36) 아미드, GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37)(본원에 참고문헌으로 포함되어 있는, 하베너(Habener)의 미국 특허 제 5,614,492 호에 개시되어 있는 바와 같음)와 같은 글루카곤-유사형 펩티드-1(GLP-1)과 함께 채택될 수 있으며, 이러한 것들은 주사, 또는 경피 또는 협측 기구에 의해 투여될 수 있다.

추가로, 본 발명에 의거하여, 메트포민 또는 그의 염을 임의적으로 다른 항과혈당성 제제와 함께 포함하는 치료에 효과적인 양의 본 발명의 2 상 제형을 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는, II 형 당뇨병(NIDDM) 및/또는 I 형 당뇨병(IDDM)를 포함한 과혈당증을 치료하는 방법을 제공한다.

존재하면, 글리부라이드, 글리메피라이드, 글리피라이드, 글리피자이드, 클로르프로파마이드 및 글리클라자이드 및 글루코시다제 억제제 아카보스 또는 미글리톨과 같은 술포닐 우레아를 상기한 대로 제형화에 채택하고 내과의사 참고 서적(Physician's Desk Reference)에 표시된 대로 양과 투여 방법을 채택할 수 있다.

존재하는 경우에, 티아졸리딘디온 항당뇨병성 제제를 하루에 한 번 내지 네 번으로 나누어 투여할 수 있는 약 0.01 내지 약 2000 mg/일의 범위로 채택할 수 있다.

존재하는 경우, 인슐린은 내과의사 참고 서적(Physician's Desk Reference)에 표시된 대로 제형화, 양 및 투여 방법을 채택할 수 있다.

존재하는 경우, GLP-1 펩티드는, 본원에 참고문헌으로 포함되어 있는 미국 특허 제 5,346,701 호(TheraTech), 제 5,614,492 호 및 제 5,631,224 호에 기술된 대로, 경구용 협측 제형, 비강 투여 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.

하기의 추가적인 유형의 높은 수용해성 약물들이 본 발명의 2 상 서방성 약물 전달 시스템에 채택될 수 있다 :

구아네티딘(미국 특허 제 2,928,829 호에 개시되어 있음)과 구아녹시펜(BE 612362에 개시되어 있음)에 관련된 항고혈압제, 항우울증제,

아미디노마이신(JP 21,418에 개시되어 있음),

스탈리마이신(DE 1,039,198에 개시되어 있음),

아르파메나인 B(유럽 특허 출원 공보 85/133550 A2에 개시되어 있음),

치티노보린-A(유럽 특허 출원 공보 85/150,378 A2 및 미국 특허 제 4,723,004 호에 개시되어 있음),

스트렙토마이신(미국 특허 제 2,868,779 호에 개시되어 있음),

SB-59(문헌[Justus Liebigs, Ann. Chem. (1973) 7, 1112 - 1140]에 개시되어 있음),

TAN-1057-A(미국 특허 제 4,971,965 호에 개시되어 있음),

스트렙토니아지드(문헌[J. Am. Chem. Soc. (1953) 75, 2261]에 개시되어 있음)에 관련된 항생제 및 바이러스 살멸제,

ST-789(유럽 특허 출원 공개 88/260588에 개시되어 있음)에 관련된 면역자극제,

나파마스타트(미국 특허 제 4,454,338 호에 개시되어 있음),

가벡세이트(미국 특허 제 3,751,447 호에 개시되어 있음),

세피모스타트(미국 특허 제 4,772,182 호 및 4,820,730 호에 개시되어 있음)에 관련된 펩티드 히드롤라제 억제제,

DX-9065a(유럽 특허 출원 공개 92/0540051에 개시되어 있음)에 관련된 팩터 Xa 억제제,

파라닐린(미국 특허 제 2,877,269 호에 개시되어 있음),

펩티딜 알데히드(WO94/13693에 개시되어 있음)에 관련된 항염증성 제제,

GMCHA-TBP(Batebulast)(미국 특허 제 4,465,851 호에 개시되어 있음)에 관련된 항아나필락틱스,

베넥세이트(미국 특허 제 4,348,410 호에 개시되어 있음),

디옥시스페르구알린(미국 특허 제 4,518,532 호, 4,658,058 호 및 4,983,328 호에 개시되어 있음) 및 아르기닌에 관련된 항궤양성 제제.

본원에서 사용하기에 적합한 다른 수용해성 약물은 펩티드를 포함하고 바람직하게는 분자량이 약 100 내지 10,000이고 더 바람직하게는 약 100 내지 6,000이고 2 내지 35 개의 아미노 산 부분을 가지고 있다. 고분자량의 펩티드는, 심지어 분자량이 10,000 초과, 약 50,000 까지인 펩티드도 본 발명의 2 상 제형에 사용될 수 있다.

적절한 작은 펩티드는 약 2 내지 10 개의 아미노산 부분을 가지고 있고 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 6 개의 아미노산 부분을 가지고 있다. 선호되는 작은 펩티드로는 평균 분자량이 약 600인 테트라펩티드인 피브리노겐 수용체 길항제(RGD를 포함하는 펩티드)가 있다. 이러한 펩티드 길항제는 혈장 수준이 1 pmol/ml 만큼 낮을 때에도 상당히 효과 있는 혈소판 응집 억제제이다. 선호되는 피브리노겐 길항제로는 펩티드 시클로(S,S)-N^a-아세틸-Cys-(N^a-메틸)Arg-Gly-Asp-Pen-NH₂(본원에 참고 문헌으로 포함되어 있는 알리(Ali) 등의 EP 0341915) 및 펩티드 시클로(S,S)-(2-머캡토)벤조일-(Na-메틸)Arg-Gly-Asp-(2-머캡토)-페닐아미드(본원에 참고 문헌으로 포함되어 있는 EP 0423212)가 있다. 본 발명에서 유용한 다른 피브리노겐 길항제는 피에르슈바허(Pierschbacher) 등의 WO 89/05150(US/88/04403); 마르게리(Marguerie)의 EP 0275748; 아담스(Adams) 등의 US 4,857,508; 짐머만(Zimmerman) 등의 US 4,683,291; 너트(Nutt) 등의 EP 0410537, EP 0410539, EP 0410540, EP 0410541, EP 0410767, EP 0410833, EP 0422937 및 EP 0422938; 알리(Ali) 등의 EP 0372486; 오바(Ohba) 등의 WO 90/02751(PCT/JP89/00926); 클레인(Klein) 등의 US 4,952,562; 스카보로(Scarborough) 등의 WO 90/15620(PCT/US90/03417); 알리(Ali) 등의 PCT/US90/06514 및 PCT/US92/00999; 알리(Ali) 등에 의해 개시된 펩티드 유사 화합물, EP 0381033 및 EP 0384362; 그리고, RGD 펩티드 시클로-N^a-아세틸-Cys-Asn-Dtc-Amf-Gly-Asp-Cys-OH(여기서 Dtc는 4,4'-디메틸티아졸리딘-5-카복실산이고 Amf는 4-아미노메틸페닐알라닌)가 있다.

RGD 펩티드는 본 발명의 제형에 친수성 상 1 g 당 약 600 mg까지 또는 제형 1 g 당 0.1 내지 60 mg까지 유용하게 포함될 수 있다.

본 발명에서 유용한 다른 펩티드로는, 모마니(Momany)의 미국 특허 제 4,411,890 호 및 4,410,513호; 바우어즈(Bowers) 등의 US 4,880,778, US 4,880,777, US 4,839,344 및 WO 89/10933(PCT/US89/01829); 펩티드 Ala-His-D-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂(여기서 Nal은 β-나프틸알라닌이다) 및 모마니의 특허 US 4,228,158, US 4,228,157, US 4,228,156, US 4,228,155, US 4,226,857, US 4,224,316, US 4,223,021, US 4,223,020, US 4,223,019 및 US 4,410,512에 개시된 펩티드와 같은 다른 RGD를 포함하는 펩티드가 있으나 이에 한정되지 않는다.

다른 적절한 펩티드로는 성장 호르몬 방출 펩티드(GHRP) His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂,(모마니, US 4,411,890, 본원의 참고 문헌으로 포함됨)와 같은 헥사펩티드가 있다. 이것은 친수성 상 1 g 당 약 250 mg까지 또는 제형 1 kg 당 0.1 내지 25 mg까지 유용하게 포함될 수 있다.

본 발명의 서방성 제형에 사용될 수 있는 더 크고 적절한 폴리펩티드 및 단백질로는 인슐린, 칼시토닌, 엘카토닌, 칼시토닌진 관련 펩티드 및 돼지 소마토스타틴 및 그의 유사체와 동족체가 있다. 다른 더 크고 적절한 폴리펩티드로는 피에르슈바허(Pierschbacher) 등의 US 4,589,881(〉 30 잔기); 비틀(Bittle) 등의 US 4,544,500(20 - 30 잔기); 그리고 디마르치(Dimarchi) 등의 EP 0204480(〉 34 잔기)에 의해 개시된 것들이 있다.

본 발명에 유용한 다른 유형의 화합물로는 강력한 LH 유리 작용을 나타내거나 또는 LHRH의 작용을 억제하는 LHRH의 유사체 또는 동족체; 조혈(hematopoetic) 작용을 갖는 HP5의 유사체 또는 동족체; 혈압강하 효과를 갖는 엔도텔린의 유사체 또는 동족체; 항외상수용 작용을 갖는 엔켑팔린의 유사체 또는 동족체; 클로레시스토키닌의 유사체 또는 동족체; 면역 억제 작용을 갖는 시클로스포린 A의 유사체 또는 동족체; 동맥의(atrial) 나트륨 배설 증가 인자의 유사체 또는 동족체; 펩티드향성 항종양성 제제; 가스트린 유리 펩티드의 유사체 또는 동족체; 소마토스타틴의 유사체 또는 동족체; 가스트린 길항제; 브래디키닌 길항제; 뉴로텐신 길항제; 봄베신 길항제; 옥시토신 작동제 및 길항제; 바소프레신 작동제 및 길항제; 히루딘 유사체 및 동족체; 시토프로텍티브 펩티드시클로리노펩티드의 유사체 또는 동족체; 알파 MSH 유사체; MSH 유리 인자(Pro-Leu-Gly-NH₂)의 유사체 또는 동족체; 콜라게나제를 억제하는 펩티드; 엘라스타제를 억제하는 펩티드, 레닌을 억제하는 펩티드; HIV 프로테아제를 억제하는 펩티드; 안지오텐신 전환 효소를 억제하는 펩티드; 키마제와 트립타제를 억제하는 펩티드와 혈액 응고 효소를 억제하는 펩티드가 있다.

다른 적절한 약물로는 항생제, 항균성 제제, 항종양성 제제, 심혈관성 및 신장 제제, 항염증성 제제, 면역 억제제 및 면역 자극제 및 CNS 제제와 같은 비펩티드 치료 제제가 있다.

수용해성 약물은 상기 언급한 대로 메트포민 또는 그의 염인 것이 바람직하다.

본 발명의 2 상 서방성 제제는 치료에 필요한 만큼 개, 고양이, 사람 등의 여러가지 포유류에 투여될 수 있다.

본 발명의 2 상 서방성 시스템은 정제 또는 캡슐과 같은 전형적인 전신적 투여 형태에 포함될 수 있다. 상기 투여 형태는 필요한, 생리학적으로 허용가능한 담체 물질, 부형제, 윤활제, 완충제, 항균제, 벌킹(bulking) 제제(예 : 만니톨), 항산화제(아스코빅 산 또는 나트륨 바이설파이트) 또는 그 유사체를 포함할 수 있다.

투여 경로, 투여 형태 및 레지멘, 그리고 원하는 결과뿐만 아니라 투여량도 환자의 나이, 체중 및 상태에 따라서 조심스럽게 조절하여야 한다. 일반적으로, 상기 언급된 메트포민 또는 그의 염을 포함하는 제형의 투여 형태(그 자신만으로 또는 다른 항과혈당성 제제와 함께)는 메트포민 염산염(브리스톨 마이어 스큅 사(Bristol-Myers Squibb Company)의 글루코페이지(Glucophage))에 대해서 내과의사 참고 문헌에 기술된 양으로 투여될 수 있다.

메트포민 또는 그의 염과 다른 항과혈당성 제제의 조합은 독립적으로 또는 가능하면, 전형적인 제형화 과정을 거친 단일 제형으로 제형화된다.

본 발명의 여러가지 제형은 선택적으로 락토즈, 설탕, 옥수수 녹말, 개량된 옥수수 녹말, 만니톨, 소르비톨, 칼슘 카보네이트 및/또는 나무 셀룰로스 및 미정질 셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체와 같은 무기 염과 같은 충전제 또는 부형제를 하나 이상 약 0 내지 90 중량%로 포함할 수 있으며, 약 1 내지 약 80 중량% 포함하는 것이 바람직하다.

충전제에 부가하여 또는 그 대신에 하나 이상의 결합제를 조성물 중에 약 0 내지 35 중량%로 포함할 수 있으며, 약 0.5 내지 약 30 중량% 포함하는 것이 바람직하다. 본원에 사용되기에 적합한 이러한 결합제의 예로는 카나우바 왁스, 파라핀, 스퍼마세티, 폴리에틸렌 또는 미정질 왁스와 같은 미세 분말 형태(500 ㎛ 미만)의 왁스 결합제 뿐만 아니라, 폴리비닐피롤리돈(분자량 약 5,000 내지 약 80,000이고 약 40,000인 것이 바람직함), 락토즈, 옥수수 녹말, 개량된 옥수수 녹말과 같은 녹말, 설탕, 아카시아 검 등이 있다.

상기 조성물이 정제의 형태로 사용될 경우, 조성물중에 마그네슘 스테아레이트, 스테아르 산, 팔미트 산, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 카나우바 왁스 등과 같은 타정 윤활유를 하나 이상, 약 0.2 내지 약 8 중량 % 포함하게 되고, 약 0.5 내지 약 2 중량 % 포함하는 것이 바람직하다. 선택적으로 존재하는 다른 전형적인 성분들로는 FD＆C 색소 뿐만 아니라 실로이드 표(Syloid brand) 실리콘 다이옥사이드와 같은 실리카 흐름 조절제 또는 글리던트(glidant), 방부제, 안정제 또는 항접착제 가 있다.

본 발명의 정제는 정제 조성물중 0 내지 약 15 중량 %를 구성하는 코팅 층을 포함할 수도 있다.

안에 있는 안쪽 고체 상의 입자를 포함하는 바깥쪽 고체 상위에 도포되어 있는 상기 코팅 층은 어떤 전형적인 코팅 포뮬레이션도 포함할 수 있고, 히드록시프로필메틸셀룰로스 같은 친수성 중합체, 및/또는 메타크릴 산 에스테르 중성 중합체, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리비닐 알콜-말레산 무수물 공중합체, β-피넨 중합체, 나무 수지의 글리세릴 에스테르 등과 같은 소수성 중합체와 같은 필름 형성제 또는 결합제를 하나 이상, 트리에틸 시트레이트, 디에틸프탈레이트, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 부틸 프탈레이트, 카스터 오일 등과 같은 가소화제를 하나 이상 포함할 수 있다. 코팅 포뮬레이션 뿐만 아니라 중심부의 정제도 색깔을 나타내기 위해 알루미늄 레이크 안료를 포함할 수 있다.

필름 형성제는 물, 메틸 알콜, 에틸 알콜 또는 이소프로필 알콜과 같은 알콜, 아세톤 또는 에틸메틸 케톤과 같은 케톤, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄 및 1,1,1-트리클로로에탄과 같은 염화 탄화수소를 포함하는 하나 이상의 용매를 포함하는 용매 시스템으로 적용된다.

색소를 사용할 때에는, 필름 형성제, 가소화제 및 용매 조성물과 함께 사용한다.

당업자는 투여할 때 치료 효과를 위해 필요한 약물의 양이 물론 선택된 제제, 상태의 성질과 중증도 및 치료를 받는 동물에 따라 변하게 되고 궁극적으로는 의사의 판단에 따른다는 것을 알 것이다. 나아가, 약물의 최적 양과 각각의 투여 간격은 치료받고 있는 상태의 성질과 정도, 투여 형태, 경로 및 부위, 치료받는 특정 환자에 의해 결정되며 그러한 최적점은 전형적인 기술에 의해 결정될 수 있다. 최적 치료 과정, 즉 투여 횟수는 전형적인 치료 과정 결정 시험을 사용하여 당업자가 확인할 수 있다는 것이 인식될 것이다.

지적한 대로, 선호되는 높은 수용해성 약물은 메트포민 또는 그의 염이고, 그것은 1 일 1 회 또는 2 내지 4 회로 나누어서 레지멘에 대해서 약 2 내지 약 43 mg/kg의 양으로 채택되며 바람직하게는 약 3 내지 약 36 mg/kg이고 더욱 바람직하게는 약 4.5 내지 약 30 mg/kg이다(다른 식으로는 1 일 1 회 또는 2 내지 4 회로 나누어서 레지멘에 대해서 약 150 내지 약 3000 mg, 바람직하게는 약 250 내지 2500 mg이다).

본 발명의 상기 2 상 서방성 제형은 본 발명의 다음 방법에 따라서 제조된다.

약(바람직하게는 메트포민 HCl)과 친수성 중합체 및/또는 소수성 중합체 및/또는 다른 소수성 물질의 혼합물을 물 또는 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 또는 디클로로메탄 또는 이의 2 이상의 적절한 혼합물과 같은 불활성 유기 용매와 같은 적절한 용매 속에 분산/용해시켜서 충분히 균일한 미립자 상태를 만든다. 이 과립을 건조시키고 0.5 내지 2 mm의 천공이 있는 체로 쳐서 응집물을 깨뜨린다.

생성되는 건조 미립자를 친수성 중합체 및/또는 소수성 중합체 및/또는 다른 소수성 물질과 혼합한다. 생성되는 혼합물을 윤활제와 함께 정제로 만들거나 캡슐에 채운다.

최종 투여 형태는 압축된 정제 또는 경질 젤라틴 캡슐이고 정제가 바람직하다. 정제는 임의적으로 필름 코팅될 수 있다. 투여 단위 당 약물의 총량은 환자가 편안하게 복용할 수 있는 크기가 될 것이며 그러나 식사와 함께 약을 먹었을 때, 섭취 후에도 유문(15 mm 이상)을 쉽게 통과할 수 없는 크기로 남아있을 것이다(또는 정제의 제조에 사용된 중합체의 수화에 의해 팽윤되어 그 크기가 될 것이다). 정제가 수화된 후에 건조 상태의 크기의 약 3 배까지 팽윤되기 때문에, 각 약물의 실제 특성에 따라서, 약 750 mg까지 약물 충전이 가능하다. 상기 제형의 중합체는 15 시간까지의 기간에 걸쳐 점차적으로 침식되기 때문에 위장관 막힘이 일어나지 않는다.

유용한 본 발명의 메트포민 제형은, 시험관 내에서 시험하였을 때, 다음의 약물 방출 특성을 보인다.

시간(시) 방출된 양 %

1 28 - 39

2 43 - 57

3 53 - 70

5 70 - 88

7 80 - 98

10 〉 85

하기의 실시예들은 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타낸다.

실시예 1

2 상 메트포민 HCl 제형

에틸셀룰로스 N10 NF 25 g을 95 % 에탄올 100 ml에 용해/분산시켰다. 이 분산액을 유성연동장치(planetary) 믹서에서 서서히 메트포민 HCl 500 g에 첨가하여 균일한 습기있는 미립자를 만들었다. 이 미립자를 55 ℃에서 1 시간 동안 건조시키고 0.8 mm의 천공 체에 통과시켜서 응집물을 깼다. 이 메트포민-에틸셀룰로스 미립자(541 g)을 히드록시프로필메틸셀룰로스 2208 USP (100,000 cps 등급) 351.5 g, 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 USP (5 cps 등급) 10 g 및 미정질 셀룰로스 100.5 g과 함께 유성연동장치 믹서에서 10 분간 혼합하였다. 최종적으로, 이 혼합물을 1 % w/w 마그네슘 스테아레이트로 윤활하고 캡슐 모양의 정제로 압축하였다. 각각은 500 mg의 메트포민 HCl을 포함한다. 시험관내 약물 방출 시험을 하여 다음의 결과를 얻었다.

시간(시) 방출된 메트포민 양 %

1 38.1

2 56.3

3 69.5

4 79.7

5 87.4

6 93.1

7 97.7

8 100

실시예 2

2 상 메트포민 HCl 제형

나트륨 카복시메틸셀룰로스(Blanose 7HF) 51 g을 메트포민 HCl 500 g과 혼합하고 작은 유성연동장치 믹서에서 95 % 에탄올로 미립자로 만들었다. 이 습기있는 미립자를 2 mm의 천공 체에 통과시키고 오븐 안에서 55 ℃에서 1 시간 동안 건조시켰다. 이 건조된 미립자(530 g)를 히드록시프로필메틸셀룰로스 2208 USP (100,000 cps 등급) 344 g, 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 USP (5 cps 등급) 9.5 g 및 미정질 셀룰로스 100 g과 함께 유성연동장치 믹서에서 10 분간 혼합하였다. 이 혼합물을 1 % w/w 마그네슘 스테아레이트로 윤활하고 캡슐 모양의 정제로 압축하였다. 각각은 500 mg의 메트포민 HCl을 포함한다. 시험관내 약물 방출 시험을 하여 다음의 결과를 얻었다.

시간(시) 방출된 메트포민 양 %

1 35.3

2 51.4

3 62.6

4 70.7

5 76.7

6 82.1

7 85.3

8 88.5

10 92.6

실시예 3

2 상 메트포민 HCl 제형

작은 유성연동장치 믹서에서 메트포민 HCl(502.5 g)을 나트륨 카복시메틸셀룰로스(Blanose 7HF) (50 g)와 5 분 동안 혼합하고 충분한 양의 정제수를 계속 혼합하면서 첨가하여 습기있는 미립자 덩어리를 만들었다. 이 습기있는 미립자를 60 ℃에서 1 시간 동안 건조시키고 망치 제분기로 크기를 줄였다. 이 미립자를 히드록시프로필메틸셀룰로스 2208 USP (100,000 cps 등급) 385 g, 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 USP (5 cps 등급) 10 g 및 미정질 셀룰로스 102 g과 함께 유성연동장치 믹서에서 건조 상태로 10 분간 혼합하였다. 최종적으로, 이 혼합물을 1 % w/w 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 윤활하고 캡슐 모양의 정제로 압축하였다. 각각은 0.5 g의 메트포민 HCl을 포함한다. 메트포민을 시험과내 방출 시험을 하여 다음의 결과를 얻었다.

시간(시) 방출된 메트포민 양 %

1 33.1

2 47.6

3 57.5

4 65.1

6 76.5

8 84.3

10 88.6

실시예 4

2 상 메트포민 HCl 제형

고전단응력 믹서 용기 안에서 글리세롤 모노스테아레이트 200 g을 70 ℃까지 가열하고 메트포민 HCl 199 g을 첨가하고 상기 믹서를 임펠러를 90 rpm, 초퍼 속도를 215 rpm으로 하여 5 분 동안 운전하였다.

상기 미립자화 과정을 70 ℃에 유지하고, 초퍼 속도를 처음에 13 분 동안 500 rpm, 다음 3 분 동안 1000 rpm으로 올리면서, 서서히 메트포민 HCl 796 g을 계속 혼합하면서 추가로 첨가하였다. 이어서, 상기 용기를 60 ℃로 냉각하고 임펠러 속도를 20 rpm, 초퍼 속도를 2000 rpm으로 하였다.

임펠러와 초퍼 속도를 결국 냉각된 고체 미립자를 얻도록 조절하면서 계속 냉각하였다. 냉각된 미립자는 0.8 mm의 체로 쳐서 응집물을 분쇄하였다.

상기 미립자 540.5 g을 히드록시프로필메틸셀룰로스 2208 USP (100,000 cps 등급) 350 g, 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 USP (5 cps 등급) 10 g 및 미정질 셀룰로스 100 g과 함께 유성연동장치 믹서에서 10 분간 혼합하였다. 이 혼합물을 1 % w/w 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 윤활하고 캡슐 모양의 정제로 압축하였다. 각각은 0.5 g의 메트포민 HCl을 포함한다. 시험과내 메트포민 방출 시험을 하여 다음의 결과를 얻었다.

시간(시) 방출된 메트포민 양 %

1 32.4

2 45.7

3 55.8

4 63.7

5 70.3

6 75.7

8 83.3

10 88.6

실시예 5

2 상 메트포민 HCl 제형

실시예 3에 따라 제조된 메트포민 HCl 500 mg을 함유하는 정제 또는 글루코페이지(Glucophage) 표 메트포민 HCl 500 mg 정제를 24 명의 환자에게 저녁 식사후 바로 투여하였다(2 × 500 mg 정제). 혈액 샘플을 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24 시각에 채취하고 메트포민에 대해 분석하였다. 평균 혈장 프로파일을 보면 즉각적인 방출 제형과 비교하여 생체내에서 약물 방출의 유용한 개선이, 문헌에 보고된 메트포민의 다른 서방성 제형에 비하여 생체이용효율에 전혀 영향을 주지 않고, 이루어졌음을 알 수 있다.

약력학적 매개변수에 있어서 환자간 차이는 하기 표에 주어진 평균 매개변수(%CV)에 의해 나타냈듯이 받아들일 만 하였다.

제형	Cmax(ng/ml)	AUC(inf)(ng.hr/ml)	Tmax*(시간)	%UR
글루코페이즈	1226(16)	10128(14)	3.5(1,5)	43.3(20)
실시예 3	978(13)	10483(21)	5(4,8)	42.7(18)
*평균(최소, 최대)

본 발명의 새로운 제형은 따라서 당뇨병 치료에 있어서 인체에 메트포민 HCl를 투여시 유용한 진보를 나타냈다.

실시예 6

메트포민 (2:1) 푸마레이트의 제조

메트포민 염기(base) (8.71 mol) (이온-교환 칼럼을 통해 염산염으로부터 제조)를 메탄올/물[5:1]에 용해시켰다. 교반하면서, 푸마르 산(4.05 mol)의 에탄올 용액을 1 시간 동안 질소 분위기 실온(~ 20℃)하에서 첨가하였다. 결정화가 즉시 일어나기 시작했다. 실온에서 상기 슬러리를 1 시간 동안 교반한 후에 생성물을 여과해내고, 에탄올로 세척하고, 진공 건조하여 자유롭게 흐르는 흰색의 결정성 고체이고 녹는점이 247 내지 249 ℃인 메트포민 (2:1) 푸마레이트 염을 72 M% 수율로 얻었다.

생성된 메트포민 (2:1) 푸마레이트 염은 물에 대한 용해도가 140 mg/ml이고, 95 % 상대습도 및 25 ℃에서 측정한 흡습성이 6 시간 동안 7 % 미만의 수분 흡수이고, 낮은 압축 영향을 보였다.

이렇게 제조된 메트포민 염은 실시예 3의 절차를 따르는 2 상 서방성 제형을 제조하는 데 사용된다.

실시예 7

메트포민 (2:1) 석시네이트의 제조

메트포민 염기 (8.95 mol) (이온-교환 칼럼을 통해 염산염으로부터 제조)를 메탄올/물[5:1]에 용해시켰다. 교반하면서, 숙신 산(4.42 mol)의 에탄올 용액이 1 시간 동안 질소 분위기 실온(~ 20℃)하에서 첨가되었다. 염의 결정화가 숙신 산 용액이 첨가된 직후에 일어나기 시작했다. 실온에서 상기 슬러리를 1 시간 동안 교반한 후에 생성물을 여과해내고, 에탄올로 세척하고, 진공 건조하여 자유롭게 흐르는 흰색의 결정성 고체이고 녹는점이 246 내지 247 ℃인 메트포민 (2:1) 석시네이트 염을 89 M% 수율로 얻었다.

생성된 메트포민 (2:1) 석시네이트 염은 물에 대한 용해도가 95 mg/ml이고, 95 % 상대습도 및 25 ℃에서 측정한 흡습성이 30 분 동안 1 % 미만의 수분 흡수이고, 낮은 압축 영향을 보였다.

참고 문헌

Claims

(1) 안쪽의 고체 입자 상, 및 (2) 그 안에서 안쪽의 고체 입자상의 입자가 분산되어 포함되어 있는, 바깥쪽 고체 연속 상을 포함하고, 안쪽의 고체 입자상의 입자가 (a) 높은 수용해성을 갖는 약물; (b) 서방성 물질을 포함하고, 바깥쪽 고체 연속상이 서방성 물질을 포함하는 약학적 제형.
제 1 항에 있어서, 약학적 제형이 약물이 안쪽의 고체 입자 상을 형성하는 입자들로부터 방출되어 바깥쪽 고체 연속 상을 통과하여 상부 위장관으로 들어가도록 설계된 2 상 비균질 서방성 제형인 약학적 제형.
제 1 항에 있어서, 약물이 비구아니드 항당뇨병 제제인 약학적 제형.
제 3 항에 있어서, 비구아니드가 메트포민(metformin) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 약학적 제형.
제 4 항에 있어서, 약물이 메트포민 HCl인 약학적 제형.
제 1 항에 있어서, 안쪽 고체 입자 상이 별도의 개별 입자 또는 미립자 형태이고, 바깥쪽 고체 연속 상이 바깥쪽의 연속 고체 상 전체에 분산 포함되어 있는 안쪽 고체 입자 상을 형성하는 개별 입자를 갖는 대체로 연속적인 매트릭스인 약학적 제형.
제 1 항에 있어서, 약물이 적어도 약 100 mg/ml의 수용해성과 상부 위장관에서 제한된 흡수 창(a limited window of absorption)을 갖는 약학적 제형.
제 1 항에 있어서, 안쪽 고체 입자 상에 존재하는 약물이 메트포민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 약학적 제형.
제 1 항에 있어서, 안쪽 고체 입자 상과 바깥쪽 고체 연속 상의 중량 비율이 0.5:1 내지 4:1로 존재하는 약학적 제형.
제 1 항에 있어서, 약물이 안쪽 고체 입자 상 안에 안쪽 고체 입자 상의 약 10 내지 약 98 중량% 범위내의 양으로 존재하는 약학적 제형.
제 1 항에 있어서, 안쪽 고체 입자 상 안에 존재하는 서방성 물질이 하나 이상의 친수성 중합체, 하나 이상의 소수성 중합체 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 소수성 물질을 포함하고, 바깥쪽 고체 연속 상에 있는 서방성 물질이 하나 이상의 친수성 중합체, 하나 이상의 소수성 중합체 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 소수성 물질을 포함하는 약학적 제형.
제 11 항에 있어서, 안쪽 고체 입자 상 안에 존재하는 서방성 물질이 하나 이상의 이온성 중합체를 포함하고, 바깥쪽 고체 연속 상에 있는 서방성 물질이 하나 이상의 비이온성 중합체를 포함하는 약학적 제형.
제 12 항에 있어서, 이온성 중합체가 나트륨 알지네이트, 카보머, 칼슘 카복시메틸셀룰로스 또는 나트륨 카복시메틸셀룰로스이고, 비이온성 중합체가 히드록시프로필메틸 셀룰로스 2910 USP, 점도가 약 4,000 내지 약 100,000 cps 그리고, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 2208 USP, 점도가 약 3 내지 약 150 cps 및/또는 미정질 셀룰로스인 약학적 제형.
제 1 항에 있어서, 안쪽 고체 입자 상의 평균 입도가 약 30 ㎛ 내지 0.8 mm인 약학적 제형.
제 1 항에 있어서, 안쪽 고체 입자 상이 메트포민, 메트포민 HCl, 메트포민 석시네이트 (2:1) 염, 또는 메트포민 푸마레이트 (2:1) 염 및 에틸셀룰로스 및/또는 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및/또는 글리세릴 모노스테아레이트를 포함하고, 바깥쪽 고체 연속 상이 히드록시프로필메틸 셀룰로스 2208 USP(100,000 cps) 및/또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 2910 USP(5 cps) 및/또는 미정질 셀룰로스를 포함하는 약학적 제형.
제 1 항에 있어서, 약물이 메트포민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 다른 항과혈당성 제제와의 조합인 약학적 제형.
높은 수용해성을 갖는 약물과 서방성 물질을 포함하는 개개의 입자들을 포함하는 안쪽 고체 입자 상을 형성하고, 안쪽 고체 입자 상을 형성하는 개개의 입자들을 서방성 물질을 포함하는 바깥쪽 고체 연속 상과 혼합하여 바깥쪽 고체 연속 상에 안쪽 고체 입자 상을 형성하는 개개의 입자들을 분산 포함시키는 것을 포함하는, 2 상 서방성 전달 시스템을 제조하는 방법.
제 17 항에 정의된 방법에 의해 형성된 2 상 서방성 전달 시스템.
치료 효과량의 제 4 항에 정의된 제형을 치료가 필요한 포유류 환자에게 투여하는 것을 포함하는 당뇨병을 치료하는 방법.