KR20010034106A - 지질 블렌드 및 그 지질을 함유하는 인지질 현탁액의 제조방법 - Google Patents

지질 블렌드 및 그 지질을 함유하는 인지질 현탁액의 제조방법 Download PDF

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KR20010034106A
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블레어 큐. 퍼거슨
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Abstract

본 발명은 지질 블렌드 및 그 지질 블렌드를 함유하는 균일하고 여과가능한 인지질 현탁액의 제조 방법을 기술하며 상기 현탁액은 초음파 조영제로서 유용하다.

Description

지질 블렌드 및 그 지질을 함유하는 인지질 현탁액의 제조 방법{Preparation of a Lipid Blend and a Phospholipid Suspension containing the Lipid Blend}
인지질 조영제의 제조는 (1) 지질 블렌드를 제조하는 단계; (2) 본질적으로 수성인 매질내에 지질 블렌드를 수화시키고 분산시켜서 지질 현탁액을 생성하는 것을 포함하는 벌크 용액을 합성하는 단계; (3) 멸균 필터(들)을 통해 벌크 용액을 여과하여 미생물 오염이 없는 현탁액을 만드는 단계; (4) 통제 무균 영역내의 개개의 바이알로 무균 현탁액을 분배하는 단계; (5) 분배된 바이알을 동결건조기실로 옮겨 바이알의 윗공간 가스를 퍼플루오로프로판가스(PFP)로 대체하는 단계; (6) 가스 교환 후 압력솥으로 옮겨 밀봉된 바이알을 최종적으로 멸균하는 단계로 나눌 수 있다. 이러한 과정에 세가지 주요 장애가 있다: (1) 지질 블렌드의 균일성; (2) 지질 블렌드의 수화; (3) 현탁액의 균일성 및 입도; (4) 멸균 필터(들)을 통한 현탁액의 제균여과.
대체적으로 인지질 블렌드를 적당한 수성 또는 비수성 용매계에서 필요한 인지질을 용해시키거나 현탁시켜 제조하고나서 동결건조 또는 증류에 의해 부피를 감소시킨다. 이상적으로는, 이러한 방법은 높은 함량균일성 및 순도를 갖는 혼합된 고체를 생성한다. 그러나, 작은 실험실 규모에서는 잘 수행할 수 있는 반면에, 이러한 간단한 접근법은 종종 제품을 생산할 수 있는 정도의 양으로 대형화하는데 있어서는 효과달성이 의심스럽다. 난점으로는 (1) 용매 제거단계 동안 함량균일성 유지(상이한 용해도 때문에); (2) 순도 유지(종종 물을 사용할 경우 가수분해성 부반응에 기인한 문제); (3) 순도 향상; (4) 용매 부피의 최소화; 및 (5) 최종 고체의 회수(예. 대형 반응기로부터 고체를 긁어 모으는 것은 실용적이지 못함)가 있다.
지질 블렌드의 제조 후, 대체적으로 최종 합성에는 블렌드를 수성 매질로 도입하는 것이 포함된다. 인지질은 소수성이고 물에 쉽게 용해되지 않기 때문에, 인지질 또는 지질 블렌드를 직접 수용액에 가하면 지질 분말이 뭉쳐서 분산되기가 매우 어려운 덩어리를 형성하게된다. 따라서, 합리적인 공정 시간 안에 수화과정을 제어할 수 없다. 인지질 또는 지질 블렌드를 수성매질중에서 직접 수화시키면 입자가 0.6㎛ 내지 100㎛의 범위를 갖는 혼탁한 현탁액이 된다. 상대적으로 큰 입도 분포때문에, 현탁 용액의 온도가 지질의 겔 대 액체 결정 상전이 온도보다 낮은 경우 주변 온도에서 현탁액을 여과할 수 없다. 지질은 유속에 제한을 유발하면서 필터내에 축적될 것이며 대분분의 경우에, 필터는 곧 완전히 막힐 것이다. 나아가 일반적으로 사용되는 선박 프로펠러로 승온(예. 40℃ 내지 80℃)에서 연장된 혼합(예. 6시간)후 조차도, 통상적인 배칭(batching) 방법으로 현탁액내 입도의 감소를 달성할 수 없다.
비록 승온에서, 즉, 지질의 상전이 온도보다 높은 온도에서 여과가 가능할 지라도, 상당량의 더 큰 지질 입자들은 일반적인 여과 압력을 사용할 경우 여전히 걸러질 것이다. 멸균 여과액의 농축물은 출발물질의 물성, 예를 들면 출발물질의 형태에 의해 또한 결정되는 지질의 초기 수화 방법에 의존하면서 배치마다 다양한 지질함량을 가질 것이다.
지질 또는 지질 블렌드를 직접 수화하여 균일한 현탁액을 만들고 멸균 필터(들)로 현탁액을 여과하는 방법은 합리적인 상업적 규모(예. ＞20L)로 규모확대를 하기에는 어렵고 비용이 많이 들 수 있다.
따라서, 본 발명에서 청구하는 지질 블렌드 및 수반하는 인지질 현탁액에 대한 제조방법은 현존하는 설비의 확장적 개조 또는 주문제작 없이 다양한 제조시설에 쉽게 맞춰지고 채택될 수 있는 실용적인 방법을 제공하여 상기 논점을 해결하는 것에 목적이 있다.
＜발명의 요약＞
따라서, 본 발명의 목적은 지질 블렌드를 제조하는 신규한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 지질 블렌드로부터 인지질 현탁액을 제조하는 신규한 방법을 제공하는 것이다.
하기 상세한 설명에서 분명해지는 이러한 목적 및 다른 목적들은 수용액의 도입 전에 적합한 비수성 용매에 지질 블렌드를 용해시키면 인지질 현탁액이 만들어진다는 본 발명자들의 발견에 의해 달성되었다.
본 발명은 일반적으로 지질 블렌드 및 그 지질 블렌드를 함유하는 균일하고 여과가능한 인지질 현탁액을 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 현탁액은 초음파 조영제로서 유용하다.
[1] 따라서, 첫번째 실시태양에 있어서, 본 발명은
(1) 지질 블렌드를 비수성 용매와 접촉시켜 상기 지질 블렌드가 실질적으로 비수성 용매에 용해되도록 하는 단계;
(2) 단계(1)의 용액을 수용액과 접촉시켜 지질 현탁액을 형성하는 단계를 포함하는 인지질 현탁액의 신규한 제조방법을 제공한다.
[2] 바람직한 실시태양에서, 비수성 용매는 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 300 으로부터 선택된다.
[3] 더 바람직한 실시태양에서, 비수성 용매는 프로필렌 글리콜이다.
[4] 또다른 바람직한 실시태양에서, 지질 블렌드는
(a) 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린;
(b) 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포티드산, 일나트륨염; 및
(c) N-(메톡시폴리에틸렌 글리콜 5000 카르바모일)-1,2-디팔미토일-sn
-글리세로-3-포스파티딜에탄올아민, 일나트륨염을 포함한다.
[5] 또다른 바람직한 실시태양에서, 상기단계(1)에 있어서, 비수성용매를 지질 블렌드와 접촉하기 전에 약 30 내지 70℃의 온도로 가열한다.
[6] 또다른 더 바람직한 실시태양에서, 비수성용매를 지질 블렌드와 접촉하기 전에 약 50 내지 55℃의 온도로 가열한다.
[7] 또다른 바람직한 실시태양에서, 비수성 용매에 대한 지질 블렌드의 비율은 비수성 용매 mL당 지질 블렌드가 약 5mg 부터 약 15mg까지 이다.
[8] 또다른 더 바람직한 실시태양에서, 비수성 용매에 대한 지질 블렌드의 비율은 약 10mg/mL이다.
[9] 또다른 바람직한 실시태양에서, 상기 단계(2)에 있어서, 수용액은 물, 식염수, 식염수/글리세린 혼합물 및 식염수/글리세린/비수성용매 혼합물로부터 선택된다.
[10] 또다른 더 바람직한 실시태양에서, 수용액은 식염수와 글리세린의 혼합물이다.
[11] 또다른 더 바람직한 실시태양에서, 수용액은 식염수, 글리세린 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다.
[12] 또다른 더 바람직한 실시태양에서, 염화나트륨 6.8mg/mL, 글리세린 0.1mL/mL, 프로필렌 글리콜 0.1mL/mL가 존재하고 지질 블렌드 약 0.75 내지 1.0mg/mL가 존재한다.
[13] 더욱 더 바람직한 실시태양에서, 지질 블렌드 0.75mg/mL가 존재한다.
[14] 또다른 더 바람직한 실시태양에서, 1.0mg/mL의 지질 블렌드가 존재한다.
[15] 또다른 바람직한 실시태양에서, 상기 단계(2)에 있어서, 수용액을 상기 단계(1)에서의 용액과 접촉시키기 전에 약 45 내지 60℃의 온도로 가열한다.
[16] 또다른 더 바람직한 실시태양에서, 상기 단계(2)에 있어서, 수용액을 상기 단계(1)에서의 용액과 접촉시키기 전에 약 50 내지 55℃의 온도로 가열한다.
[17] 또다른 바람직한 실시태양에서, 상기 방법은
(3) 상기 단계(2)에서의 지질 현탁액을 현탁액중에 존재하는 지질의 겔 대 액체 결정 상전이 온도의 최고온도 또는 그 온도 이상으로 가열하는 단계를 더 포함한다.
[18] 또다른 더 바람직한 실시태양에서, 상기 단계(3)에 있어서, 지질 현탁액을 약 67℃ 이상의 온도로 가열한다.
[19] 또다른 더 바람직한 실시태양에서, 상기 방법은
(4) 지질 현탁액을 멸균 필터로 여과하는 단계를 더 포함한다.
[20] 또다른 더욱 더 바람직한 실시태양에서, 상기 단계(4)에 있어서, 여과는 두 개의 멸균 필터 카트리지를 이용하여 수행한다.
[21] 추가의 바람직한 실시태양에서, 상기 단계(4)에 있어서, 멸균 필터 카트리지는 약 70 부터 80℃까지의 온도에 있다.
[22] 또다른 추가의 바람직한 실시태양에서, 상기 단계(4)에 있어서, 0.2㎛ 친수성 필터가 사용된다.
[23] 또다른 더욱 더 바람직한 실시태양에서, 상기 방법은
(5) 상기 단계(4)에서의 여과된 용액을 바이알로 분배하는 단계를 더 포함한다.
[24] 또다른 추가의 바람직한 실시태양에서, 상기 방법은
(6) 상기 단계(5)에서의 바이알의 윗공간 가스를 퍼플루오로카본으로 대체하는 단계를 더 포함한다.
[25] 또다른 추가의 바람직한 실시태양에서, 퍼플루오로카본 기체는 퍼플루오로프로판이다.
[26] 또다른 추가의 바람직한 실시태양에서, 윗공간 가스의 교환은 동결건조실을 이용하여 수행된다.
[27] 또다른 추가의 바람직한 실시태양에서, 상기 방법은
(7) 상기 단계(6)에서의 바이알을 무균화하는 단계를 더 포함한다.
[28] 더 추가적인 바람직한 실시태양에서, 상기 단계(7)에 있어서, 바이알을 1 내지 10분간 약 126-130℃에서 무균화한다.
[29] 두번째 실시태양에 있어서, 본 발명은
(a) 제1 비수성 용매와 2 이상의 지질을 접촉시키는 단계;
(b) 용액을 농후 겔로 농축시키는 단계;
(c) 농후 겔을 제2 비수성 용매와 접촉시키는 단계; 및
(d) 결과로서 생긴 고체를 수집하는 단계를 포함하는 지질 블렌드의
신규한 제조방법을 제공한다.
[30] 바람직한 실시태양에서, 상기 단계(a)에 있어서, 지질은
(i) 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린;
(ii) 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포티드산, 일나트륨염; 및
(iii) N-(메톡시폴리에틸렌 글리콜 5000 카르바모일)-1,2-디팔미토일-sn
-글리세로-3-포스파티딜에탄올아민, 일나트륨염 이다.
[31] 또다른 바람직한 실시태양에서, 상기 단계(a)에 있어서, 제1 비수성 용매는 메탄올 및 톨루엔의 혼합물이다.
[32] 또다른 바람직한 실시태양에서, 상기 단계(c)에 있어서, 제2 비수성 용매는 메틸 t-부틸 에테르이다.
[33] 또다른 바람직한 실시태양에서, 상기 단계(a)에 있어서, 용매내로 지질이 완전히 용해되기에 충분한 온도로 용액을 가온한다.
[34] 또다른 더 바람직한 실시태양에서, 상기 단계(a)에 있어서, 용액을 약 25 내지 75℃로 가온한다.
[35] 또다른 바람직한 실시태양에서, 상기 단계(d)에 있어서, 수집된 고체는 메틸 t-부틸 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시킨다.
[36] 세번째 실시태양에 있어서, 본 발명은
(a) 현탁액중의 지질 블렌드의 양 약 0.75 - 1.0mg/mL;
(b) 현탁액중의 염화나트륨의 양 약 6.8mg/mL;
(c) 현탁액중의 글리세린의 양 약 0.1mL/mL;
(d) 현탁액중의 프로필렌 글리콜의 양 약 0.1mL/mL; 및
(e) 물을 포함하는 신규한 인지질 현탁액을 제공한다.
여기서 상기 현탁액은
(1) 지질 블렌드를 비수성 용매와 접촉시켜 지질 블렌드가 실질적으로
비수성 용매중에 용해되도록 하는 단계;
(2) 단계(1)에서의 용액을 수용액과 접촉시켜 지질 현탁액을 생성하는
단계;
(3) 단계(2)에서의 지질 현탁액을 그 현탁액중에 존재하는 지질의 겔
대 액체 결정 상전이 온도의 최고 온도 또는 그 이상의 온도로 가열하는
단계;
(4) 멸균 필터로 지질 현탁액을 여과시키는 단계를 포함하는 방법으로
제조된다.
[37] 또다른 바람직한 실시태양에서, 지질 블렌드는
(a) 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린;
(b) 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포티드산, 일나트륨염; 및
(c) N-(메톡시폴리에틸렌 글리콜 5000 카르바모일)-1,2-디팔미토일-sn
-글리세로-3-포스파티딜에탄올아민, 일나트륨염을 포함한다.
[38] 또다른 더 바람직한 실시태양에서, 비수성 용매를 지질 블렌드와 접촉 전에 약 50 내지 55℃의 온도로 가열한다.
[39] 또다른 더 바람직한 실시태양에서, 비수성 용매에 대한 지질 블렌드의 비율은 약 10mg/mL이다.
[40] 또다른 더 바람직한 실시태양에서, 수용액은 식염수, 글리세린 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다.
[41] 더욱 더 바람직한 실시태양에서, 지질 블렌드 0.75mg/mL가 존재한다.
[42] 또다른 더 바람직한 실시태양에서, 수용액을 상기 단계(1)에서의 용액과 접촉 전에 약 50 내지 55℃의 온도로 가열한다.
[43] 또다른 더 바람직한 실시태양에서, 상기 단계(3)에 있어서, 지질 현탁액을 약 67℃ 이상의 온도로 가열한다.
[44] 또다른 추가의 바람직한 실시태양에서, 상기 단계(4)에 있어서, 두 개의 0.2㎛ 친수성 필터를 사용한다.
제제화
본 발명은 멀티그램 규모 이상, 킬로그램 규모, 멀티킬로그램 규모, 또는 산업적 규모로 실행할 수 있도록 고려되었다. 본 명세서에서 사용된 멀티그램 규모는 바람직하게는 하나 이상의 출발물질이 10그램 이상, 더 바람직하게는 50그램 이상, 더 바람직하게는 100그램 이상 존재하는 규모이다. 본 명세서에서 사용된 멀티킬로그램 규모는 하나 이상의 출발물질이 1 킬로그램 이상 사용되는 규모를 의미하고자 하는 것이다. 본 명세서에서 사용된 산업적 규모는 실험실 규모가 아니고 소비자에 대한 임상시험 이나 배급에 충분한 제품을 공급하기에 충분한 규모를 의미하고자 하는 것이다.
본 명세서에서 사용된 지질 블렌드 또는 인지질 블렌드는 혼합된 2 이상의 지질을 나타내고자 하는 것이다. 지질 블렌드는 일반적으로 분말형태이다. 바람직하게는, 1 이상의 지질이 인지질이다. 바람직하게는, 지질 블렌드는 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린(DPPC), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포티드산, 일나트륨염(DPPA) 및 N-(메톡시폴리에틸렌 글리콜 5000 카르바모일)-1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티딜에탄올아민, 일나트륨염(MPEG5000-DPPE)을 함유한다. 블렌드중에 존재하는 각 지질의 양은 원하는 목적 생성물에 의존한다. 각 지질의 바람직한 비율은 실시예 부분에 기술되어 있다. 본 명세서에 그 내용이 참고로 인용되고 있는 운거(Unger)등의 미국 특허 제 5,469,854호에 기재되어 있는 것과 같은 다른 다양한 지질들은 본 발명 방법에서 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 인지질은 끝에 극성(친수성)인 인기(phosphoric head group)를 갖는 유성(소수성) 탄화수소 사슬(들)을 함유하는 지방성 물질이다. 인지질은 친양쪽성이다. 이들은 자발적으로 수성 매질중에서 경계 및 폐쇄된 막소포를 형성한다. 인지질은 동물 세포 원형질막 질량의 약 50%를 구성한다.
지질 블렌드의 제조
지질 블렌드는 수성 현탁액-동결건조 방법 또는 유기 용매를 이용하는 유기 용매 용해-침전 방법을 통하여 제조할 수 있다. 수성 현탁액-동결건조 방법에서, 원하는 지질은 승온에서 물중에 현탁시키고나서 동결건조로 농축시킨다. 용해 절차를 이용하는 것이 바람직하다.
단계(a):
유기용매 용해-침전 과정은 원하는 지질(예. DPPA, DPPC 및 MPEG5000 DPPE)을 제1 비수성 용매계와 접촉시키는 것을 포함한다. 이러한 계는 대체적으로 용매들의 조합, 예를 들어 CHCl3/MeOH, CH2Cl2/MeOH 및 톨루엔/MeOH의 조합이다.
바람직하게는, 제1 비수성 용매는 톨루엔 및 메탄올의 혼합물이다. 지질 용액을 완전히 용해되는데 충분한 온도로 가온하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 온도는 약 25 내지 75℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 약 35 내지 65℃이다.
용해 후, 고온 여과를 하거나 실온으로 냉각한 다음 여과하여 용해되지 않는 이물질을 제거하는 것이 바람직할 수 있다. 공지된 여과 방법을 사용할 수 있다(예. 중력여과, 진공여과 또는 가압여과).
단계(b):
그리고 나서 상기 용액을 농후 겔/반고체로 농축시킨다. 진공증류로 농축시키는 것이 바람직하다. 회전증발기와 같은 다른 용액 농축 방법도 이용할 수 있다. 본 단계의 온도는 바람직하게는 약 20 내지 60℃, 더 바람직하게는 30 내지 50℃이다.
단계(c):
그리고 나서 상기 농후 겔/반고체를 제2 비수성 용매중에 분산시킨다. 혼합물을 바람직하게는 주위 온도 근처에서(예. 15-30℃) 슬러리로 만든다. 제2 비수성 용매는 지질이 여과된 용액으로부터 침전되도록 하는 용매가 유용하다. 제2 비수성용매는 메틸 t-부틸 에테르(MTBE)가 바람직하다. 다른 에테르 및 알코올도 사용할 수 있다.
단계(d):
그리고 나서 제2 비수성 용매를 가할 경우 생성되는 고체를 수집한다. 수집한 고체를 또 한 부분의 제2 비수성 용매(예. MTBE)로 씻는 것이 바람직하다. 진공여과 또는 원심분리, 바람직하게는 주위 온도에서 수집할 수 있다. 수집 후, 고체를 약 20 - 60℃의 온도에서 진공하에 건조시키는 것이 바람직하다.
유기용매 용해-침전 방법은 하기의 이유로 수성 현탁액/동결건조 방법보다 바람직하다:
(1) 지질이 톨루엔/메탄올 중에 매우 잘 녹기 때문에, 용매 부피가 상당히 감소(수성 절차에 상대적으로)한다.
(2) 이러한 증가된 용해도로 인해, 공정온도 또한 수성 절차 보다 낮음으로 인해 지방산 에스테르의 가수분해 불안정성을 피할 수 있다.
(3) 다시 실온으로 냉각시, 지질의 톨루엔/메탄올 용액은 균일상태를 유지하며 실온 여과로 고체 이물질을 제거할 수 있도록 한다.
(4) MTBE 침전은 지질 블렌드 고체가 빠르고 쉽게 분리될 수 있도록 한다. 수성 방법에서는, 물질 분리에 시간-소비적 동결건조 방법이 사용된다.
(5) MTBE 침전은 또한 임의의 MTBE-가용성 불순물이 여액 폐기-흐름(waste-stream)으로 들어가 제거될 수 있도록 한다.
(6) 본 방법은 균일한 고체를 제공한다.
지질 현탁액의 제조
단계(1):
단계 1에 있어서, 지질 블렌드가 비수성 용매와 접촉됨에 의해 지질 블렌드는 실질적으로 비수성 용매에 용해된다. 별법으로는, 개개의 지질들을 DPPC, DPPA 및 MPEG5000-DPPE; DPPC, MPEG5000-DPPE 및 DPPA; MPEG5000-DPPE, DPPA 및 DPPC; 또는 MPEG5000-DPPE, DPPC 및 DPPA의 순서로 연속적으로 비수성 용매와 접촉시킬 수 있다. DPPA는 지질이 최소로 용해되고 존재하도록 처음엔 가하지 않는다. DPPA를 가함과 동시에 또는 그 전에 다른 지질중 하나를 가하는 것은 DPPA의 용해를 용이하게 한다. 또하나의 별법에서, 개개의 지질들을 그들의 고체 형태로 결합할 수 있고 그 고체들의 결합물이 비수성 용매와 접촉하도록 할 수 있다.
실질적인 용해는 일반적으로 지질 블렌드 및 비수성 용매의 혼합물이 투명해 질 때를 가리킨다. 전술하였듯이, 인지질은 일반적으로 수용성이 아니다. 따라서, 인지질 블렌드의 수성 환경으로의 직접 도입은 지질 블렌드가 분산되기 매우 어려운 덩어리를 형성하면서 뭉치도록 한다. 본 발명은 수성 용액의 도입 전에 지질 블렌드를 비수성 용매중에 용해시킴으로써 이러한 한계를 극복한다. 이것은 지질 블렌드를 액체내로 균일하게 분산되도록 한다. 그리고 나서 상기 액체 분산액을 원하는 수성 환경으로 도입할 수 있다.
비수성은 존재하는 물의 양이 지질 블렌드의 용해를 방해하지 않을 정도로 충분히 낮은 용매 또는 용매들의 혼합물을 의미한다. 필요한 비수성 용매의 양은 지질 블렌드의 용해도 및 또한 각 성분의 최종적으로 요구되는 농도에 의존한다. 허용되는 비수성 용매중에 존재하는 물의 수준을 통상적 기술중 하나로 평가할 경우, 지질 블렌드중의 각각의 지질의 수용해도에 따라 변할 것이다. 각각의 인지질이 수용해도가 높을수록, 단계(1)에 더 많은 물이 존재할 수 있다. 바람직하게는, 프로필렌 글리콜이 비수성 용매로서 사용된다. 그러나, 에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 300과 같은 폴리올류의 다른 화합물들도 사용할 수 있다.
완전히 용해시키기 위해 지질 블렌드 및 비수성 용매를 기계적으로 혼합하는 것이 필요할 수 있다. 당해분야의 통상적인 기술을 가진 자라면 다양한 혼합 방식이 유용함을 인식할 것이다. 고전단 균질화기(high shear homegenizer)를 사용하는 것이 바람직하다.
당해분야의 통상적인 기술을 가진 자라면 용매의 승온이 지질 블렌드의 용해에 있어서 도움이 될 것이라는 것을 인식할 것이다. 단계(1)을 수행하는 온도는 주변 온도에서 선택된 용매의 비점까지의 범위를 가질 수 있다. 바람직하게는 온도는 약 30 내지 70℃ 이며, 더 바람직하게는 약 45 내지 약 60℃이고, 더욱 더 바람직하게는 약 50, 51, 52, 53, 54 또는 55℃이다. 에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 300을 사용할 경우, 온도는 약 50 내지 60℃인 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 약 55℃이다. 용액을 승온상태에서 유지하는 것은 용액의 점성을 감소시키고 제형 제조를 쉽게한다.
지질 블렌드를 용해시키기 위한 바람직한 절차는 다음과 같다: (a) 폴리에틸렌 글리콜을 적당한 평량 용기에 가한다. (b) 폴리에틸렌 글리콜을 가열조(heating bath) 내에서 약 40 - 80℃까지 가온한다. (c) 지질 블렌드를 무게를 달아 별도의 용기에 넣는다. (d) 프로필렌 글리콜이 원하는 온도범위에 도달하였을 때, 용액을 지질 블렌드를 함유하는 용기로 옮긴다. (e) 용액이 맑아질 때까지 용기를 다시 가열조안에 넣는다. (f) 지질 블렌드의 완전 용해 및 균일 분산을 더 확실히 하기위해 상기 지질 블렌드/프로필렌/글리콜 용액을 기계적으로 혼합한다.
물론 지질 블렌드의 비수성 용매에 대한 비율은 지질 블렌드의 용해도에 의해 한계가 있을 것이다. 또한 이러한 비는 최종 제형에 있어서 원하는 지질 블렌드 양에 의해 영향을 받을 것이다. 바람직하게는, 상기 비는 용매 1mL당 지질 블렌드가 약 1mg 부터 약 100mg까지 이다. 더 바람직하게는, 지질 블렌드는 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15mg/mL로 존재한다. 더욱 더 바람직하게는, 지질 블렌드는 약 10mg/mL로 존재한다.
단계(2):
두번째 단계는 단계(1)에서의 용액을 수용액과 접촉시켜 지질 현탁액을 만드는 것을 포함한다. 상기 수용액은 물, 식염수, 식염수/글리세린 혼합물 또는 식염수/글리세린/비수성 용매 혼합물일 수 있다. 비수성 용매는 전술한 바와 같으며, 프로필렌 글리콜이 바람직하다. 본 명세서에서 현탁액은 불용성 입자가 액체 매질중에 분산되는 분산액을 가리키기 위해 사용되었다.
지질 블렌드가 완전 용해가 되면(단계(1)), 그 다음에 결과로서 생기는 용액을 수용액에 도입할 수 있다. 수용액은 염화나트륨, 글리세린 및 비수성 용매로부터 선택된 1 이상의 성분을 함유할 수 있다. 바람직하게는 수용액은 글리세린 및 염화나트륨을 함유한다. 바람직하게는, 단계 1에서의 용액을 가하기 전에, 최종적으로 원하는 농도의 프로필렌 글리콜을 얻기 위해 충분한 양의 프로필렌 글리콜이 수용액중에 존재한다.
원하는 성분들을 가하는 순서는 결과로서 생성되는 지질 현탁액에 심각한 영향을 줄 것 같지는 않다. 그러나, 지질 블렌드 용액을 이미 상기 추가 성분을 함유할 수 있는 물에 가하는 것이 바람직하다. 그리고 나서 추가적으로 원하는 성분들을 가할 수 있다. 지질 블렌드 용액을 물 및 염화나트륨의 용액(즉, 식염수)에 가하는 것이 보다 바람직하다. 지질 블렌드 용액을 물, 염화나트륨 및 글리세린의 용액에 가하는 것이 더 바람직하다. 지질 블렌드 용액을 물, 염화나트륨, 글리세린 및 프로필렌 글리콜의 용액에 가하는 것이 더욱 더 바람직하다.
제형 1mL당 NaCl 6.8mg이 존재하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 제형 1mL당 글리세린 0.1mL가 존재한다. 최종 농도는 제형 1mL당 프리필렌 글리콜 0.1mL가 바람직하다. 제형의 최종 pH는 약 5.5 - 7.0이 바람직하다. 지질 블렌드는 0.75 - 1.0mg/mL제형의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
수용액의 온도는 주위온도에서 70℃까지의 범위일 수 있다. 바람직하게는, 온도는 약 45 내지 60℃이며, 50, 51, 52, 53, 54, 또는 55℃가 더 바람직하다. 완전 용해를 이루기 위해, 혼합물을 진탕, 바람직하게는 교반시킬 필요가 있다. 또한, 용액의 pH는 원하는 최종 제형에 따라 조절할 필요가 있을 수 있다. 산(예, HCl) 또는 염기(예, NaOH)중 어느 하나를 가하여 그러한 조절을 할 수 있다.
지질 현탁액은 크기가 변하는 액체 입자를 함유할 수 있다. 본 발명의 이점중 하나는 거의 균일한 크기의 작은 입자를 지속적으로 얻을 수 있다는 점이다. 따라서, 얻어진 입자의 다수가 직경 100nm 미만, 더 바람직하게는 50nm 미만인 것이 바람직하다.
지질 블렌드를 용해시키는 바람직한 절차는 다음과 같다: (a) 주입용 물(WVI)을 혼합 용기에 가한다. (b) 혼합을 개시하고 온도 50-55℃를 확실히 유지한다. (c) 염화나트륨을 혼합용기에 가한다. 다음 단계를 진행시키기 전에 고체가 완전히 용해될 때까지 기다린다. (d) 글리세린을 혼합 용기에 가한다. 완전히 혼합되도록 충분한 시간을 준다. (e) 지질 블렌드/프로필렌 글리콜 용액중에 있지 않는 잔여 프로필렌 글리콜을 가한다. 완전히 혼합되도록 시간을 둔다. (f) 혼합 속도를 완화시켜 혼합 용기중의 난류를 감소시킨다. (g) 지질 블렌드/프로필렌 글리콜 용액을 혼합 용기에 가한다. (h) 원래의 속도로 혼합을 재조정한다. (i) 필요하다면 추가적인 WFI를 가한다. (j) 대략 25분간 지속적으로 혼합하고 완전히 혼합되었는지 확인한다. (k) 검증하고 용액이 목적하는 pH가 되도록 조정한다.
단계(3):
단계 3은 단계(2)로부터 얻은 지질 현탁액을 용액중에 존재하는 지질의 겔 대 액체 결정 상전이 온도의 최고 온도 또는 그 이상 까지 가열하는 것을 포함한다.
본 단계의 목적중 하나는 여과가능한 현탁액을 제공하는 것이다. 용액/현탁액은 정상 과정내의 유속에 있어서 상당한 감소가 없고 여과 시스템에서의 압력 강하에 있어서 상당한 증가가 없다면 여과가 가능하다고 생각된다.
실험 데이터는 멸균 여과를 단순화하기 위하여 제형내의 지질들이 그들의 겔 대 액체 결정 상전이 온도를 넘어서야 함을 보여준다. 지질들이 상전이 온도보다 낮을 경우, 현탁액 입자들은 단단하다. 그러나, 이들이 이들 각각의 겔-액체 결정 상전이 온도이상일 경우, 이들은 더 느슨하게 조직된 배열(configuration)상태에 있고 따라서, 더 쉽게 여과된다.
DPPC 및 DPPA는 각각 41℃ 및 67℃에서 상전이를 보인다. MPEG5000-DPPE는 물에 가용성이며, 따라서 대부분의 수화된 지질 현탁액의 특징인 겔-액체 결정 상전이가 나타나지 않는다. 바람직한 제형내의 지질 모두가 서로 다른 겔 대 액체 상전이를 보이기 때문에, 용액을 여과시키기 위해 가장 높은 상전이 온도인 67℃를 사용하는 것이 바람직하다. 모든 지질들은 필터를 통과하는 동안 배열이 확실히 느슨하도록 온도가 그들의 상전이온도보다 높다.
열교환 코일을 갖춘 혼합 용기에 재킷을 씌워 가열을 할 수 있다. 조절된 열원(예, 고온 수조 또는 물 가열기)으로부터 고온 물/증기를 설정 온도에서 용액 혼합을 지속하도록 하는데 충분한 열을 제공할 수 있을 것이다. 당해 분야에서 숙련된 자에게 공지된 다른 열원도 사용될 수 있다.
단계(4):
단계 4는 멸균 필터를 통하여 지질 현탁액을 여과하여 수행한다. 이 단계 뒤의 목적은 실질적으로 무균인 현탁액을 제공하는 것이다. 여액이 미생물을 형성하는 군체를 1 이상 함유할 가능성이 10-6미만인 경우 여액은 실질적으로 무균상태인 것으로 간주된다.
멸균 필터 카트리지를 사용하여 여과를 행하는 것이 바람직하다. 또한, 필터를 통해 용액을 강제하는 수단(예, 펌프질 또는 가압)이 필요할 수 있다. 용액내 존재하는 지질들의 겔 대 액체 결정 상전이 온도의 최고온도 또는 그 이상의 온도에서 여과할 용액을 유지하는 것이 필요하므로, 동일한 온도 근처에서 여과를 행하여야 한다. 이를 행하기 위해, 필터(예, 멸균 필터 카트리지)를 예를 들면 온도 조절 수조로부터 고온의 수증기에 의해 지속적으로 가열되는 재킷을 씌운 필터 하우징내에 두어 현탁액이 확실히 액체 상전이 온도 이상이 되도록 하는 것이 바람직하다. 멸균 필터의 온도는 바람직하게는 50에서 100℃ 까지, 더 바람직하게는 60 내지 90℃, 그리고 더욱 더 바람직하게는 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 또는 80℃ 이다.
1 이상의 멸균 필터를 현탁액을 여과하기 위해 사용할 수 있다. 필요한 갯수는 세균을 제거하는데 있어서 그들의 효율에 의존한다. 두개의 필터를 사용하는 것이 바람직하다. 필터 기공의 크기는 무균 현탁액을 제공할 필요에 의해 제한될 것이다. 0.2㎛의 친수성 필터를 사용하는 것이 바람직하다.
바람직한 제형의 벌크 용액을 대략 1분 당 1리터 (1L/분)의 속도에서 3시간에 달할 때까지 두개의 0.2㎛의 친수성 필터를 통해 지속적으로 여과, 즉 필터를 통해 총량 180리터의 현탁액이 통과하도록 하였다. 실험결과는 필터에 대한 뚜렷한 방해물이 없다는 것을 보여준다. 지질 분석은 여과 과정동안 평가할 만한 손실(여과 매질중에 축적으로 인한)은 없음을 보여준다.
바람직한 제형의 벌크 용액은 40℃-80℃에서 합성되었고 현탁액은 멸균 여과 전에 주위 온도로 냉각되었다. 필터의 뚜렷한 막힘이 관찰되지 않는다는 것은 현탁액 입도 분포가 필터 기공 크기인 0.2㎛ 미만임을 가리킨다. 멸균 여액중에 지질 블렌드의 최대 회수를 확실히 하기 위해(즉, 여과 매질중에 지질 입자의 가능 보유를 최소화하기 위해) 여과 동안 열을 이용하는 것이 바람직하다.
지질 현탁액을 여과하는 바람직한 절차는 다음과 같다: (a) 모든 재킷을 씌운 필터들의 온도가 70℃-80℃가 되도록 한다. (b) 여과 유닛내의 모든 밸브를 확실히 닫는다. (c) 여과 주입구 호스를 혼합 용기의 배출구에 연결한다. (d) 밸브를 개방하여 용액이 필터를 통과하도록 한다. (e) 3리터의 용액을 여액을 수집하기 전에 필터로 흘려 세정한다. (f) 완료될 때까지 여과를 계속한다.
단계(5):
여과된 용액을 바이알에 분배함으로써 단계 5는 완료된다. 본 단계를 통제된 무균 영역내에서 수행하는 것이 바람직하다. 당해 분야의 통상적 기술을 가진 자라면 선택된 바이알 및 바이알에 넣는 현탁액의 양은 결국 지질 현탁액에 대해 고려된 용도에 의존하게 됨을 인식할 것이다. 피펫, 휴대용 주사 분배기(hand-held syringe dispenser)(예, Filamaticsyringe dispensing machine) 또는 산업 자동 분배 기계(예, Cozzoli 또는 TL 자동 충전 기계)를 포함하는 다양한 방법을 통하여 분배할 수 있다.
단계(6):
단계 5에서의 바이알의 윗공간 가스를 퍼플루오로카본 기체로 교환함으로써 단계 6을 수행한다. 바람직한 교환방법은 분배된 바이알을 동결건조실로 옮기고 바이알의 윗공간 가스를 퍼플루오로카본 기체로 대체하는 것이다. 퍼플루오로프로판(PFP)이 바람직한 가스이다. 당해 분야에서 숙련된 자에게 공지된 다른 윗공간 가스 교환 방법을 이용할 수도 있다.
바이알 윗공간 가스 교환 순환이 완료될 때 바이알을 밀봉한다. 동결건조실의 압력이 PFP로 채워져 대기압으로 회복될 때 바이알 마개를 고정시켜 바이알을 봉한다.
단계(7):
단계 7은 단계 6 후에 바이알을 마지막으로 살균하는 것을 포함한다. 최종 살균 방법중 하나는 압력솥을 이용한 방법이다. 또한, 생성물의 멸균성 보장을 더 확실히 하기위해 증기 살균장치에서 밀봉된 바이알들을 최종적으로 살균을 할 수도 있다. 멸균 과정에서 압력솥의 이용 결과로 지질의 일부 붕괴가 관찰될 수도 있음을 주의해야 한다. 바이알은 1 내지 10분 동안 약 126-130℃에서 살균하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 면들은 하기의 본 발명의 예시를 위해 주어졌고 그로 한정하기 위한 것이 아닌 예시적인 실시태양에 대한 설명과정에서 명백해질 것이다.
지질 블렌드 표적 조성물
지질 명 관용명 중량 % 몰 %
DPPA 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티딘산, 모노소듐염 6.0 10
DPPC 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린 53.5 82
MPEG5000 DPPE N-(메톡시폴리에틸렌 글리콜 5000카르바모일)-1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티딜에탄올아민,모노소듐염 40.5 8
지질 블렌드 제조 과정
플라스크를 톨루엔(3.3L), 메탄올(1.2L), DPPA(59.6g), DPPC(535g), 및 MPEG5000 DPPE(405g)로 채운다. 고체 접촉 표면을 메탄올 0.9L로 씻은 후, 용해가 완료될 때까지 슬러리를 45-55℃로 데운다.
용액을 여과시킨 다음 35 - 45℃에서 진공하에 농후 겔로 농축시킨다. 메틸 t-부틸 에테르(MTBE, 5.4L)를 가하고 이 혼합물을 15 - 30℃에서 슬러리로 만든다. 원심분리 또는 진공 여과로 백색 고체를 모으고, MTBE(0.9L)로 씻는다. 그 다음 이 고체를 진공 오븐에 넣고 40 - 50℃에서 중량이 불변하도록 건조시킨다. 이 건조 지질 블렌드를 병으로 옮기고 -15 내지 -25℃에서 저장한다.
지질 블렌드 제조 과정의 또 다른 실시태양에서, 하기의 과정도 이용할 수 있다.
대체 지질 블렌드 제조 과정
분석 증명서로부터의 "...로서의 용도" 값에 근거한 순도에 대하여 인지질의 양을 조절하였다. 본 실험의 배치의 크기(인지질 중량과 합함)는 2kg 이었다.
회전식 증발 플라스크를 연속적으로 톨루엔(3,300mL), 메탄올(1,200mL), DPPA(122.9g; 97.0%의 순도"로서의 용도"에 대해 보정됨), DPPC(총 1,098.5g; 순도"로서의 용도" 98.4%를 갖는 양으로부터 500.8g 및 순도"로서의 용도" 96.7%를 갖는 양으로부터 597.7g) 및 MPEG5000 DPPE (815.7g; 99.3%의 순도"로서의 용도"에 대해 보정됨)로 채운다. 메탄올(900mL)로 플라스크내에 잔여 고체를 씻어낸 후, 플라스크를 회전식 증발기에 넣고(진공 아님) 슬러리를 45 와 55℃(외부) 사이로 데운다. 용해가 완료된 후, 외부 온도를 35 와 45℃ 사이로 낮추고, 진공을 적용하고, 용액을 백색의 반고체로 농축시킨다. 플라스크를 증발기로부터 제거하고 고체를 약주걱으로 분쇄한다. 플라스크를 다시 증발기에 장착하고 농축을 계속한다. 종말점(최종 진공 압력 20mbar; 백색의 과립형이며 덩어리진 고체)에 도달한 후, MTBE(5,400mL)를 회전식 증발기의 첨가 튜브를 통해 가하고, 진공상태를 중지하고, 혼합물을 15 내지 30℃에서 15 내지 45분간 슬러리로 만든다. 고체를 원심분리 또는 진공여과에 의해 분리하고 MTBE(3,800mL)로 헹구고 진공오븐(40 내지 50℃)안에서 질량이 불변하도록 건조시킨다. 폴리프로필렌 뚜껑이 있는 폴리에틸렌 병으로 옮기기 전에, 고체를 망(0.079 인치 메쉬)을 통해 덩어리를 분해하여 백색 고체인 지질 블렌드(SG896) 1,996.7g(98%)를 수득한다.
바람직한 지질 현탁액은
1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포티드산, 일나트륨염(DPPA);
1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린(DPPC);
N-(메톡시폴리에틸렌 글리콜 5000 카르바모일)-1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티딜에탄올아민, 일나트륨염(MPEG5000-DPPE);
프로필렌 글리콜, USP;
글리세린, USP;
염화나트륨, USP; 및
주입용 물, USP을 함유한다.
바람직한 조영제 제형
성 분 A* B*
NaCl, USP 6.8 mg/mL 6.8 mg/mL
글리세린, USP 0.1 mg/mL 0.1 mg/mL
프리필렌 글리콜, USP 0.1 mg/mL 0.1 mg/mL
지질 블렌드** 1 mg/mL 0.75 mg/mL
퍼플루오로프로판 ＞ 65% ＞ 65%
pH 6.0 - 7.0 6.0 - 7.0
* 제형 A는 1mg/mL의 지질 블렌드를 갖는다. 제형 B는 0.75mg/mL의 지질 블렌드 농도를 갖는다.
** 지질 블렌드는 DPPC 53.5 중량%, DPPA 6.0 중량% 및 MPEG5000-DPPE 40.5 중량%로 구성된다.
바람직한 용기 및 밀폐물
요 소 유 형
바이알 Wheaton 2802, B33BA, 2cc, 13mm,Type I, 플린트유리관 바이알
마개(stopper) West V50 4416/50, 13mm,gray butyl lyo, 실리콘화 마개
밀봉(seal) West 3766, white 13mm,flip-off 알루미늄 밀봉
종료된 생성물 충전 부피는 1.0-2.0 mL/바이알 일 수 있다.
바람직한 제형의 제조에 있어서, 지질 블렌드가 주입용 물, 염화나트륨, 글리세린 및 프로필렌 글리콜을 함유하는 수성 매트릭스 용액으로 직접 수화될 경우, 그 여액은 예비-여과 벌크 용액과 비교할 때 지질을 적게 갖는다. 지질의 손실은 12%부터 48%까지 변화한다. 이러한 결과는 무균 필터 방법이 효과적으로 조절되지 않으며 따라서, 최종 생성물 지질 함유량은 매우 가변적이라는 것을 보여준다.
대조적으로, 현재 서술하고 있는 방법을 이용하면 지질에 대한 분석 결과는 여과 과정동안 지질의 완전한 회수를 보인다. 이론적 목표 근처의 분석 결과들의 가변성은 일반적 분석 방법 가변성안에 있다. 맨처음 프로필렌 글리콜 중에 지질 블렌드를 가용화함에 의해 제조된 현탁액의 수, 부피 및 반사 강도에 의한 입도분포는 입자의 다수가 70℃ 뿐만 아니라 55℃에서도 예비-여과된 벌크 용액 중에서 50nm 미만임을 보여준다. 입자분포 프로파일은 여과 후 변하지 않는다.
본 발명에서 청구된 방법은 초음파 조영제 제조에 유용하다. 이러한 제형은 초음파심음향도 및 방사선 초음파 영상에서 콘트라스트를 개선하는 것을 포함하는 다양한 영상화 응용에 유용할 것이다.
분명히, 상기 교시의 관점에서 본 발명에 대한 수많은 개조 및 변형이 가능하다. 따라서 첨부된 청구의 범위내에서 본 명세서에 특정적으로 기술된 것과 다르게 발명을 실시할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

Claims (44)

  1. (1) 지질 블렌드를 비수성 용매와 접촉시켜 지질 블렌드가 실질적으로 비수성 용매에 용해되도록 하는 단계;
    (2) 단계(1)의 용액을 수용액과 접촉시켜 지질 현탁액을 형성하는 단계를 포함하는 인지질 현탁액의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 비수성 용매가 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 300으로부터 선택된 것인 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 비수성 용매가 프로필렌 글리콜인 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, 지질 블렌드가
    (a) 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린;
    (b) 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포티드산, 일나트륨염; 및
    (c) N-(메톡시폴리에틸렌 글리콜 5000 카르바모일)-1,2-디팔미토일-sn
    -글리세로-3-포스파티딜에탄올아민, 일나트륨염을 포함하는 제조방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 비수성 용매를 지질 블렌드와 접촉시키기 전에 약 30 내지 70℃의 온도로 가열하는 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 비수성 용매를 지질 블렌드와 접촉시키기 전에 약 50 내지 55℃의 온도로 가열하는 제조방법.
  7. 제2항에 있어서, 비수성 용매에 대한 지질 블렌드의 비율이 비수성 용매 1mL당 지질 블렌드 약 5mg 부터 약 15mg까지인 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 비수성 용매에 대한 지질 블렌드의 비율이 약 10mg/mL인 제조방법.
  9. 제2항에 있어서, 상기 단계(2)에서 수용액은 물, 식염수, 식염수/글리세린 혼합물 및 식염수/글리세린/비수성용매 혼합물로부터 선택된 것인 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 수용액이 식염수 및 글리세린 혼합물인 제조방법.
  11. 제9항에 있어서, 수용액이 식염수, 글리세린 및 프로필렌 글리콜 혼합물인 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 염화나트륨 6.8mg/mL, 글리세린 0.1mL/mL, 프로필렌 글리콜 0.1mL/mL가 존재하고 지질 블렌드 약 0.75 내지 1.0mg/mL가 존재하는 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 지질 블렌드 0.75mg/mL가 존재하는 제조방법.
  14. 제12항에 있어서, 지질 블렌드 1.0mg/mL가 존재하는 제조방법.
  15. 제2항에 있어서, 상기 단계(2)에서 수용액을 상기 단계(1)에서의 용액과 접촉시키기 전에 약 45 내지 60℃의 온도로 가열하는 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 수용액을 단계(1)에서의 용액과 접촉시키기 전에 약 50 내지 55℃의 온도로 가열하는 제조방법.
  17. 제1항에 있어서,
    (3) 단계(2)에서의 지질 현탁액을 현탁액 중에 존재하는 지질의 겔 대 액체 결정 상전이 온도의 최고온도 또는 그 온도 이상으로 가열하는 단계를 더 포함하는 제조방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 단계(3)에서 지질 현탁액을 약 67℃ 이상의 온도로 가열하는 제조방법.
  19. 제17항에 있어서,
    (4) 지질 현탁액을 멸균 필터로 여과하는 단계를 더 포함하는 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 단계(4)에서 두 개의 멸균 필터 카트리지를 이용하여 여과를 수행하는 제조방법.
  21. 제20항에 있어서, 단계(4)에서 멸균 필터 카트리지의 온도가 약 70 내지 80℃인 제조방법.
  22. 제21항에 있어서, 단계(4)에서 0.2㎛ 친수성 필터가 사용되는 제조방법.
  23. 제19항에 있어서,
    (5) 단계(4)에서의 여과된 용액을 바이알로 분배하는 단계를 더 포함하는 제조방법.
  24. 제23항에 있어서,
    (6) 단계(5)의 바이알의 윗공간 가스를 퍼플루오로카본 기체로 대체하는 단계를 더 포함하는 제조방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 퍼플루오로카본 기체가 퍼플루오로프로판인 제조방법.
  26. 제25항에 있어서, 윗공간 가스의 교환을 동결건조실을 이용하여 수행하는 제조방법.
  27. 제24항에 있어서,
    (7) 단계(6)에서의 바이알을 무균화하는 단계를 더 포함하는 제조방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 단계(7)에서 바이알을 1 내지 10분간 약 126-130℃에서 무균화하는 제조방법.
  29. (a) 제1 비수성 용매와 2 이상의 지질을 접촉시키는 단계;
    (b) 용액을 농후 겔로 농축시키는 단계;
    (c) 농후 겔을 제2 비수성 용매와 접촉시키는 단계; 및
    (d) 결과로서 생긴 고체를 수집하는 단계를 포함하는 지질 블렌드의 제조방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 단계(a)에서 지질이
    (i) 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린;
    (ii) 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포티드산, 일나트륨염; 및
    (iii) N-(메톡시폴리에틸렌 글리콜 5000 카르바모일)-1,2-디팔미토일-sn
    -글리세로-3-포스파티딜에탄올아민, 일나트륨염인 제조방법.
  31. 제30항에 있어서, 단계(a)에서 제1 비수성 용매가 메탄올 및 톨루엔의 혼합물인 제조방법.
  32. 제30항에 있어서, 단계(c)에서 제2 비수성 용매가 메틸 t-부틸 에테르인 제조방법.
  33. 제30항에 있어서, 단계(a)에서 지질이 용매에 완전히 용해되기에 충분한 온도로 용액을 가온하는 제조방법.
  34. 제33항에 있어서, 단계(a)에서 용액을 약 25 내지 75℃로 가온하는 제조방법.
  35. 제30항에 있어서, 단계(d)에서 수집된 고체를 메틸 t-부틸 에테르로 세척하고 진공하에서 건조하는 제조방법.
  36. (a) 현탁액중의 지질 블렌드의 양이 약 0.75 - 1.0mg/mL이고;
    (b) 현탁액중의 염화나트륨의 양이 약 6.8mg/mL이고;
    (c) 현탁액중의 글리세린의 양이 약 0.1mL/mL이고;
    (d) 현탁액중의 프로필렌 글리콜의 양이 약 0.1mL/mL이고;
    (e) 물을 포함하고,
    (1) 지질 블렌드를 비수성 용매와 접촉시켜 지질 블렌드가 실질적으로
    비수성 용매중에 용해되도록 하는 단계;
    (2) 단계(1)에서의 용액을 수용액과 접촉시켜 지질 현탁액을 생성하는
    단계;
    (3) 단계(2)에서의 지질 현탁액을 그 현탁액중에 존재하는 지질의 겔
    대 액체 결정 상전이 온도의 최고 온도 또는 그 이상의 온도로 가열하는
    단계;
    (4) 멸균 필터로 지질 현탁액을 여과시키는 단계를 포함하는 방법으로
    제조되는 인지질 현탁액.
  37. 제36항에 있어서,
    (a) 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린;
    (b) 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포티드산, 일나트륨염; 및
    (c) N-(메톡시폴리에틸렌 글리콜 5000 카르바모일)-1,2-디팔미토일-sn
    -글리세로-3-포스파티딜에탄올아민, 일나트륨염을 포함하는 인지질 현탁액.
  38. 제37항에 있어서, 상기 비수성 용매를 지질 블렌드와 접촉시키기 전에 약 50 내지 55℃의 온도로 가온한 인지질 현탁액.
  39. 제37항에 있어서, 비수성 용매에 대한 지질 블렌드의 비율이 약 10mg/mL인 인지질 현탁액.
  40. 제37항에 있어서, 수용액이 식염수, 글리세린 및 프로필렌 글리콜 혼합물인 인지질 현탁액.
  41. 제40항에 있어서, 지질 블렌드 0.75mg/mL가 존재하는 인지질 현탁액.
  42. 제37항에 있어서, 수용액을 상기 단계(1)에서의 용액과 접촉시키기 전에 약 50 내지 55℃의 온도로 가온한 인지질 현탁액.
  43. 제37항에 있어서, 상기 단계(3)에서 약 67℃의 온도로 가온한 인지질 현탁액.
  44. 제43항에 있어서, 상기 단계(4)에서 두 개의 0.2㎛ 친수성 필터를 사용하는 인지질 현탁액.
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ZA (1) ZA99247B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190016045A (ko) * 2016-07-06 2019-02-15 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. 초음파 조영제의 제조 방법

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010003580A1 (en) * 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
AU2006200015B8 (en) * 1998-01-14 2008-02-21 Dupont Pharmaceuticals Company Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing a lipid blend, and contrast agents based on these
US6975924B2 (en) * 1999-12-03 2005-12-13 Baxter International Inc. Method and apparatus for controlling the strategy of compounding pharmaceutical admixtures
EP1420880A4 (en) * 2001-04-03 2006-10-25 Bristol Myers Squibb Pharma Co STABILIZATION AND CONCLUSION STERILIZATION OF PHOSPHOLIPIDE FORMULATIONS
US8541399B2 (en) 2002-02-19 2013-09-24 Resolution Chemicals Limited Solvent-based sterilisation of pharmaceuticals
KR101076053B1 (ko) * 2003-02-04 2011-10-21 브라코 인터내셔날 비.브이. 초음파 조영제 및 그것의 제조방법
AU2004308756B2 (en) 2003-12-22 2010-06-24 Bracco Suisse S.A. Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging
CN1321697C (zh) * 2003-12-23 2007-06-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种以磷脂类成分为成膜材料的超声造影剂组合物及其制备方法
US7858115B2 (en) * 2004-06-24 2010-12-28 Idexx Laboratories Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same
US7618651B2 (en) * 2004-06-24 2009-11-17 Idexx Laboratories Pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of treating or preventing conditions using same
US7854943B2 (en) 2004-06-24 2010-12-21 Idexx Laboratories Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same
JP4837663B2 (ja) 2004-08-18 2011-12-14 ブラッコ・シュイス・ソシエテ・アノニム 造影画像化のためのガス充填微小胞組成物
US8017159B2 (en) * 2005-11-16 2011-09-13 Idexx Laboratories, Inc. Phospholipid gel compositions for delivery of aptamers and methods of treating conditions using same
EA201170286A1 (ru) * 2008-12-24 2011-10-31 Байомедкор Инк. Способ получения липосом и способ растворения холестерина
JP5771366B2 (ja) * 2009-09-02 2015-08-26 株式会社バイオメッドコア リポソーム製造装置及び方法
JP2012086166A (ja) * 2010-10-20 2012-05-10 Biomedcore Inc リポソーム製造装置
AU2014225990B2 (en) 2013-03-04 2018-07-26 Echogen Power Systems, L.L.C. Heat engine systems with high net power supercritical carbon dioxide circuits
TWI552761B (zh) * 2013-05-03 2016-10-11 博信生物科技股份有限公司 一種脂質微／奈米氣泡、及其最佳化之製備方法及製備裝置
GB201411423D0 (en) 2014-06-26 2014-08-13 Ge Healthcare As Lipid sterilisation method
KR20170075771A (ko) * 2014-10-30 2017-07-03 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. 지질 캡슐화된 기체 마이크로스피어 조성물 및 관련된 방법
US10570777B2 (en) 2014-11-03 2020-02-25 Echogen Power Systems, Llc Active thrust management of a turbopump within a supercritical working fluid circuit in a heat engine system
IL252705B2 (en) 2014-12-31 2023-03-01 Lantheus Medical Imaging Inc Fat-wrapped gas microsphere preparations and related methods
AU2017260532A1 (en) * 2016-05-04 2018-11-22 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods and devices for preparation of ultrasound contrast agents
AU2018318849A1 (en) * 2017-08-15 2020-03-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Polymeric perfluorocarbon nanoemulsions for ultrasonic drug uncaging
WO2020142703A1 (en) 2019-01-04 2020-07-09 California Institute Of Technology Method for eye lens removal using cavitating microbubbles
RU2745290C2 (ru) * 2019-04-12 2021-03-23 Ирина Николаевна Кузнецова Эмульсия перфторуглеродных соединений медико-биологического назначения и способ её получения
US11435120B2 (en) 2020-05-05 2022-09-06 Echogen Power Systems (Delaware), Inc. Split expansion heat pump cycle
NL2027237B1 (en) 2020-12-27 2022-07-21 Solstice Pharmaceuticals B V Process for controlled manufacturing of mono-disperse microbubbles

Family Cites Families (396)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3015128A (en) 1960-08-18 1962-01-02 Southwest Res Inst Encapsulating apparatus
NL302030A (ko) 1962-12-21 1900-01-01
US3291843A (en) 1963-10-08 1966-12-13 Du Pont Fluorinated vinyl ethers and their preparation
BE661981A (ko) 1964-04-03
US3594326A (en) 1964-12-03 1971-07-20 Ncr Co Method of making microscopic capsules
US3968203A (en) 1965-10-01 1976-07-06 Jerome G. Spitzer Aerosol astringent composition
US3488714A (en) 1966-09-19 1970-01-06 Dow Chemical Co Formed laminate structure and method of preparation
US3615972A (en) 1967-04-28 1971-10-26 Dow Chemical Co Expansible thermoplastic polymer particles containing volatile fluid foaming agent and method of foaming the same
US3532500A (en) 1967-07-25 1970-10-06 Eastman Kodak Co Light sensitive vesicular composition comprising an azido-s-triazine compound
US3557294A (en) 1967-10-12 1971-01-19 Allied Chem Fluorinated ethers as inhalation convulsants
US3479811A (en) 1967-11-29 1969-11-25 Dow Chemical Co Yarn and method of making the same
US3732172A (en) 1968-02-28 1973-05-08 Ncr Co Process for making minute capsules and prefabricated system useful therein
US3650831A (en) 1969-03-10 1972-03-21 Armour Dial Inc Method of cleaning surfaces
US4027007A (en) 1970-12-09 1977-05-31 Colgate-Palmolive Company Antiperspirants formulated with borax
US3873564A (en) 1971-03-03 1975-03-25 Synvar Ass 2-Imidazolinyl-3-oxide-1-oxypropionic acid
US4108806A (en) 1971-12-06 1978-08-22 The Dow Chemical Company Thermoplastic expandable microsphere process and product
US4179546A (en) 1972-08-28 1979-12-18 The Dow Chemical Company Method for expanding microspheres and expandable composition
US3960583A (en) 1974-05-02 1976-06-01 Philadelphia Quartz Company Method of preparing modified hollow, largely spherical particles by spray drying
CH588887A5 (ko) 1974-07-19 1977-06-15 Battelle Memorial Institute
US3945956A (en) * 1975-06-23 1976-03-23 The Dow Chemical Company Polymerization of styrene acrylonitrile expandable microspheres
US4138383A (en) 1975-11-24 1979-02-06 California Institute Of Technology Preparation of small bio-compatible microspheres
US4004384A (en) 1976-02-06 1977-01-25 Curoco Stairway unit
GB1523965A (en) 1976-03-19 1978-09-06 Ici Ltd Pharmaceutical compositions containing steroids
US4162282A (en) 1976-04-22 1979-07-24 Coulter Electronics, Inc. Method for producing uniform particles
GB1599881A (en) 1977-02-02 1981-10-07 Millington A R Preparation for diagnostic radiology
CH624011A5 (ko) 1977-08-05 1981-07-15 Battelle Memorial Institute
CH621479A5 (ko) 1977-08-05 1981-02-13 Battelle Memorial Institute
US4235871A (en) * 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4192859A (en) 1978-09-29 1980-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Contrast media containing liposomes as carriers
US4310506A (en) 1979-02-22 1982-01-12 California Institute Of Technology Means of preparation and applications of liposomes containing high concentrations of entrapped ionic species
US4276885A (en) 1979-05-04 1981-07-07 Rasor Associates, Inc Ultrasonic image enhancement
US4265251A (en) 1979-06-28 1981-05-05 Rasor Associates, Inc. Method of determining pressure within liquid containing vessel
US4303736A (en) 1979-07-20 1981-12-01 Leonard Torobin Hollow plastic microspheres
US4310505A (en) 1979-11-08 1982-01-12 California Institute Of Technology Lipid vesicles bearing carbohydrate surfaces as lymphatic directed vehicles for therapeutic and diagnostic substances
US4342826A (en) 1980-02-04 1982-08-03 Collaborative Research, Inc. Immunoassay products and methods
US4421562A (en) 1980-04-13 1983-12-20 Pq Corporation Manufacturing process for hollow microspheres
US4344929A (en) 1980-04-25 1982-08-17 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4315514A (en) 1980-05-08 1982-02-16 William Drewes Method and apparatus for selective cell destruction
US4331654A (en) 1980-06-13 1982-05-25 Eli Lilly And Company Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres
US4681119A (en) 1980-11-17 1987-07-21 Schering Aktiengesellschaft Method of production and use of microbubble precursors
US4442843A (en) 1980-11-17 1984-04-17 Schering, Ag Microbubble precursors and methods for their production and use
US4657756A (en) 1980-11-17 1987-04-14 Schering Aktiengesellschaft Microbubble precursors and apparatus for their production and use
EP0052575B1 (en) 1980-11-17 1986-01-08 Schering Aktiengesellschaft Composition generating microbubbles
US4420442A (en) 1981-04-13 1983-12-13 Pq Corporation Manufacturing process for hollow microspheres
US4533254A (en) 1981-04-17 1985-08-06 Biotechnology Development Corporation Apparatus for forming emulsions
EP0068961A3 (fr) 1981-06-26 1983-02-02 Thomson-Csf Dispositif d'échauffement localisé de tissus biologiques
US4534899A (en) 1981-07-20 1985-08-13 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US4426330A (en) 1981-07-20 1984-01-17 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US4569836A (en) 1981-08-27 1986-02-11 Gordon Robert T Cancer treatment by intracellular hyperthermia
IL63734A (en) * 1981-09-04 1985-07-31 Yeda Res & Dev Lipid fraction,its preparation and pharmaceutical compositions containing same
WO1983001068A1 (en) 1981-09-23 1983-03-31 Baker, Alfred, George Hollow, bilayered silicate microspheres
DE3141641A1 (de) 1981-10-16 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung
BR8107560A (pt) 1981-11-19 1983-07-05 Luiz Romariz Duarte Estimulacao ultra-sonica da consolidacao de fraturas osseas
US4748216A (en) * 1982-01-25 1988-05-31 Hercules Incorporated Purified cycloolefin polymerization composition
US4522803A (en) * 1983-02-04 1985-06-11 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use
US4540629A (en) 1982-04-08 1985-09-10 Pq Corporation Hollow microspheres with organosilicon-silicate walls
JPS58201711A (ja) * 1982-05-19 1983-11-24 Eisai Co Ltd ユビデカレノン含有リポソ−ム被覆体
DE3225848A1 (de) 1982-07-07 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Kortikoidhaltige zubereitung zur topischen applikation
FR2534487B1 (fr) 1982-10-15 1988-06-10 Dior Christian Parfums Procede d'homogeneisation de dispersions de phases lamellaires lipidiques hydratees, et suspensions obtenues par ce procede
DE3374522D1 (ko) * 1982-10-26 1987-12-23 University Of Aberdeen
US4603044A (en) 1983-01-06 1986-07-29 Technology Unlimited, Inc. Hepatocyte Directed Vesicle delivery system
US4731239A (en) 1983-01-10 1988-03-15 Gordon Robert T Method for enhancing NMR imaging; and diagnostic use
GB8301506D0 (en) 1983-01-20 1983-02-23 Electricity Council Fluorinated ethers
US4572203A (en) 1983-01-27 1986-02-25 Feinstein Steven B Contact agents for ultrasonic imaging
US4718433A (en) 1983-01-27 1988-01-12 Feinstein Steven B Contrast agents for ultrasonic imaging
US4775522A (en) 1983-03-04 1988-10-04 Children's Hospital Research Foundation, A Division Of Children's Hospital Medical Center NMR compositions for indirectly detecting a dissolved gas in an animal
US4981692A (en) 1983-03-24 1991-01-01 The Liposome Company, Inc. Therapeutic treatment by intramammary infusion
US5141738A (en) 1983-04-15 1992-08-25 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof
US4485193A (en) 1983-05-10 1984-11-27 The Dow Chemical Company Expandable synthetic resinous thermoplastic particles, method for the preparation thereof and the application therefor
US4515736A (en) * 1983-05-12 1985-05-07 The Regents Of The University Of California Method for encapsulating materials into liposomes
US4900540A (en) 1983-06-20 1990-02-13 Trustees Of The University Of Massachusetts Lipisomes containing gas for ultrasound detection
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
JPS607932A (ja) * 1983-06-29 1985-01-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd リポソーム懸濁液およびその製法
JPS6019033A (ja) 1983-07-12 1985-01-31 Matsumoto Yushi Seiyaku Kk 中空マイクロバル−ンおよびその製法
US4519024A (en) 1983-09-02 1985-05-21 At&T Bell Laboratories Two-terminal transistor rectifier circuit arrangement
US4615879A (en) 1983-11-14 1986-10-07 Vanderbilt University Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application
FR2563725B1 (fr) 1984-05-03 1988-07-15 Dory Jacques Appareil d'examen et de localisation de tumeurs par ultrasons muni d'un dispositif de traitement localise par hyperthermie
SE463651B (sv) 1983-12-21 1991-01-07 Nycomed As Diagnostikum och kontrastmedel
DE3585967D1 (de) * 1984-03-08 1992-06-11 Phares Pharma Holland Liposombildende zusammensetzung.
GB8407557D0 (en) 1984-03-23 1984-05-02 Hayward J A Polymeric lipsomes
FR2562421B1 (fr) * 1984-04-09 1989-02-17 Sandoz Sa Perfectionnements a la therapie par l'interleukine
US4728575A (en) 1984-04-27 1988-03-01 Vestar, Inc. Contrast agents for NMR imaging
US5008109A (en) 1984-05-25 1991-04-16 Vestar, Inc. Vesicle stabilization
US5008050A (en) 1984-06-20 1991-04-16 The Liposome Company, Inc. Extrusion technique for producing unilamellar vesicles
CA1264668C (en) 1984-06-20 1990-01-23 EXTRUSION TECHNIQUES FOR THE PRODUCTION OF LIPOSOMES
US4620546A (en) 1984-06-30 1986-11-04 Kabushiki Kaisha Toshiba Ultrasound hyperthermia apparatus
SE8403905D0 (sv) 1984-07-30 1984-07-30 Draco Ab Liposomes and steroid esters
US4880635B1 (en) 1984-08-08 1996-07-02 Liposome Company Dehydrated liposomes
US4761288A (en) * 1984-09-24 1988-08-02 Mezei Associates Limited Multiphase liposomal drug delivery system
US4767610A (en) 1984-10-19 1988-08-30 The Regents Of The University Of California Method for detecting abnormal cell masses in animals
US4789501A (en) 1984-11-19 1988-12-06 The Curators Of The University Of Missouri Glass microspheres
US4921706A (en) 1984-11-20 1990-05-01 Massachusetts Institute Of Technology Unilamellar lipid vesicles and method for their formation
US4946787A (en) * 1985-01-07 1990-08-07 Syntex (U.S.A.) Inc. N-(ω,(ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω,(ω-1)-dialkenyloxy)-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4753788A (en) * 1985-01-31 1988-06-28 Vestar Research Inc. Method for preparing small vesicles using microemulsification
US4830858A (en) 1985-02-11 1989-05-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Spray-drying method for preparing liposomes and products produced thereby
US4689986A (en) 1985-03-13 1987-09-01 The University Of Michigan Variable frequency gas-bubble-manipulating apparatus and method
US4680171A (en) * 1985-03-15 1987-07-14 William Shell Visualization of a bloodstream circulation with biodegradable microspheres
US5186922A (en) 1985-03-15 1993-02-16 See/Shell Biotechnology, Inc. Use of biodegradable microspheres labeled with imaging energy constrast materials
US4663161A (en) 1985-04-22 1987-05-05 Mannino Raphael J Liposome methods and compositions
ATE78158T1 (de) 1985-05-22 1992-08-15 Liposome Technology Inc Verfahren und system zum einatmen von liposomen.
US4683092A (en) * 1985-07-03 1987-07-28 Damon Biotech, Inc. Capsule loading technique
DE3677112D1 (de) 1985-08-12 1991-02-28 Battelle Memorial Institute Poroese filtrierungsglaskugeln und methode zu deren herstellung.
US4684479A (en) 1985-08-14 1987-08-04 Arrigo Joseph S D Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures
DE3529195A1 (de) * 1985-08-14 1987-02-26 Max Planck Gesellschaft Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung
US4938947A (en) 1985-11-01 1990-07-03 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Aerosol composition for in vivo imaging
US4927623A (en) 1986-01-14 1990-05-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Dissolution of gas in a fluorocarbon liquid
US4987154A (en) 1986-01-14 1991-01-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use
US5080885A (en) 1986-01-14 1992-01-14 Alliance Pharmaceutical Corp. Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
US5077036A (en) 1986-01-14 1991-12-31 Alliance Pharmaceutical Corp. Biocompatible stable fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport comprising 40-125% wt./volume fluorocarbon combined with a phospholipid
US4865836A (en) 1986-01-14 1989-09-12 Fluoromed Pharmaceutical, Inc. Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
US5514720A (en) 1986-07-09 1996-05-07 Hemagen/Pfc Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
US5684050A (en) 1986-01-24 1997-11-04 Hemagen/Pfc Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
US5536753A (en) 1986-01-24 1996-07-16 Children's Hospital Research Foundation, A Division Of Children's Hospital Medical Center And Hemagen/Pfc Stable perfluorocarbon and oil emulsions
EP0231091B1 (en) 1986-01-24 1993-03-31 Children's Hospital Medical Center Stable emulsions of highly fluorinated organic compound
US4737323A (en) 1986-02-13 1988-04-12 Liposome Technology, Inc. Liposome extrusion method
US4834964A (en) 1986-03-07 1989-05-30 M.R.I., Inc. Use of charged nitroxides as NMR image enhancing agents for CSF
JPH0751496B2 (ja) 1986-04-02 1995-06-05 武田薬品工業株式会社 リポソ−ムの製造法
DE3614657A1 (de) 1986-04-30 1987-11-05 Dornier Medizintechnik Pharmaka enthaltende lipidvesikel, verfahren zu ihrer herstellung und einbringung in den koerper eines lebewesens und freisetzung der in den lipidvesikeln enthaltende pharmaka
JPS62286534A (ja) 1986-06-04 1987-12-12 Matsumoto Yushi Seiyaku Kk 熱膨張性マイクロカプセルの製造法
FR2602774B1 (fr) 1986-07-29 1990-10-19 Atta Nouvelles molecules amphiphiles polyhydroxylees et perfluoroalkylees ayant des proprietes tensioactives
IL79559A0 (en) 1986-07-29 1986-10-31 Univ Ramot Contrast agents for nmr medical imaging
US4728578A (en) 1986-08-13 1988-03-01 The Lubrizol Corporation Compositions containing basic metal salts and/or non-Newtonian colloidal disperse systems and vinyl aromatic containing polymers
US4776991A (en) 1986-08-29 1988-10-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Scaled-up production of liposome-encapsulated hemoglobin
US4781871A (en) 1986-09-18 1988-11-01 Liposome Technology, Inc. High-concentration liposome processing method
US4769241A (en) 1986-09-23 1988-09-06 Alpha Therapeutic Corporation Apparatus and process for oxygenation of liquid state dissolved oxygen-carrying formulation
JPS6360943U (ko) 1986-10-09 1988-04-22
ZW11287A1 (en) 1986-11-04 1989-01-25 Aeci Ltd Process for the production of an explosive
DE3637926C1 (de) 1986-11-05 1987-11-26 Schering Ag Ultraschall-Manometrieverfahren in einer Fluessigkeit mittels Mikroblaeschen
US5049388A (en) 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
US4863717A (en) 1986-11-10 1989-09-05 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging
US4933121A (en) 1986-12-10 1990-06-12 Ciba Corning Diagnostics Corp. Process for forming liposomes
DK175531B1 (da) 1986-12-15 2004-11-22 Nexstar Pharmaceuticals Inc Leveringsvehikel med amphiphil-associeret aktiv bestanddel
US5174930A (en) * 1986-12-31 1992-12-29 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Process for the preparation of dispersible colloidal systems of amphiphilic lipids in the form of oligolamellar liposomes of submicron dimensions
FR2634375B3 (fr) * 1988-06-30 1991-07-05 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles de lipide amphiphiles sous forme de liposomes submicroniques
FR2608942B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules
US5283255A (en) 1987-01-20 1994-02-01 The University Of British Columbia Wavelength-specific cytotoxic agents
US5089181A (en) * 1987-02-24 1992-02-18 Vestar, Inc. Method of dehydrating vesicle preparations for long term storage
CA1321048C (en) 1987-03-05 1993-08-10 Robert W. J. Lencki Microspheres and method of producing same
US5000960A (en) 1987-03-13 1991-03-19 Micro-Pak, Inc. Protein coupling to lipid vesicles
US5219538A (en) 1987-03-13 1993-06-15 Micro-Pak, Inc. Gas and oxygen carrying lipid vesicles
US4722943A (en) * 1987-03-19 1988-02-02 Pierce & Stevens Corporation Composition and process for drying and expanding microspheres
US4895876A (en) 1987-03-20 1990-01-23 Air Products And Chemicals, Inc. Concentrated stable fluorochemical aqueous emulsions containing triglycerides
US4866096A (en) 1987-03-20 1989-09-12 Air Products And Chemicals, Inc. Stable fluorochemical aqueous emulsions
JPS63277618A (ja) * 1987-03-31 1988-11-15 Noebia:Kk リポソ−ムの製造方法
CH672733A5 (ko) 1987-05-22 1989-12-29 Bracco Ind Chimica Spa
US5053214A (en) * 1987-06-19 1991-10-01 Manville Corporation Process for producing zirconium based granules
DE3851442T2 (de) 1987-06-23 1995-01-19 Nycomed Innovation Ab Verbesserungen bei der Bilderzeugung mittels magnetischer Resonanz.
US5354549A (en) 1987-07-24 1994-10-11 Nycomed Imaging As Iodinated esters
US4978483A (en) 1987-09-28 1990-12-18 Redding Bruce K Apparatus and method for making microcapsules
US5178875A (en) * 1991-01-14 1993-01-12 The Board Of Regents, The University Of Texas System Liposomal-polyene preliposomal powder and method for its preparation
US4839702A (en) 1987-11-20 1989-06-13 Bell Communications Research, Inc. Semiconductor device based on charge emission from a quantum well
US4873035A (en) * 1987-11-25 1989-10-10 Abbott Laboratories Preparation of sized populations of liposomes
DE3741201A1 (de) 1987-12-02 1989-06-15 Schering Ag Ultraschallarbeitsverfahren und mittel zu dessen durchfuehrung
IE61591B1 (en) 1987-12-29 1994-11-16 Molecular Biosystems Inc Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production
US4844882A (en) 1987-12-29 1989-07-04 Molecular Biosystems, Inc. Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent
US5425366A (en) 1988-02-05 1995-06-20 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging
DE3803972A1 (de) 1988-02-05 1989-08-10 Schering Ag Ultraschallkontrastmittel
DE58908194D1 (de) 1988-02-05 1994-09-22 Schering Ag Ultraschallkontrastmittel, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als diagnostika und therapeutika.
US4898734A (en) 1988-02-29 1990-02-06 Massachusetts Institute Of Technology Polymer composite for controlled release or membrane formation
DE3812816A1 (de) 1988-04-16 1989-11-02 Lawaczeck Ruediger Dipl Phys P Verfahren zur solubilisierung von liposomen und/oder biologischer membranen sowie deren verwendung
US5171755A (en) 1988-04-29 1992-12-15 Hemagen/Pfc Emulsions of highly fluorinated organic compounds
US4893624A (en) 1988-06-21 1990-01-16 Massachusetts Institute Of Technology Diffuse focus ultrasound hyperthermia system
DE3824354A1 (de) 1988-07-19 1990-01-25 Basf Ag Verfahren zur herstellung von zellhaltigen kunststoffen nach dem polyisocyanat-polyadditionsverfahren mittels lagerstabiler, treibmittelhaltiger emulsionen und diese emulsionen
US4993415A (en) 1988-08-19 1991-02-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Magnetic resonance imaging with perfluorocarbon hydrides
US4996041A (en) 1988-08-19 1991-02-26 Toshiyuki Arai Method for introducing oxygen-17 into tissue for imaging in a magnetic resonance imaging system
DE3828905A1 (de) 1988-08-23 1990-03-15 Schering Ag Mittel bestehend aus cavitate oder clathrate bildenden wirt/gast-komplexen als kontrastmittel
US5730954A (en) * 1988-08-23 1998-03-24 Schering Aktiengesellschaft Preparation comprising cavitate- or clathrate-forming host/guest complexes as contrast agent
US5045304A (en) 1988-08-31 1991-09-03 Wayne State University Contras agent having an imaging agent coupled to viable granulocytes for use in magnetic resonance imaging of abscess and a method of preparing and using same
US5410516A (en) 1988-09-01 1995-04-25 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic processes and circuits for performing them
DE3829999A1 (de) 1988-09-01 1990-03-15 Schering Ag Ultraschallverfahren und schaltungen zu deren durchfuehrung
US4957656A (en) * 1988-09-14 1990-09-18 Molecular Biosystems, Inc. Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles
IL91664A (en) 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
FR2637182B1 (fr) 1988-10-03 1992-11-06 Lvmh Rech Compositions a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant un ecdysteroide, de preference l'ecdysterone, ou l'un de ses derives; et compositions cosmetiques, pharmaceutiques, notamment dermatologiques, de sericulture ou phytosanitaires l'incorporant
GB8824593D0 (en) 1988-10-20 1988-11-23 Royal Free Hosp School Med Liposomes
WO1990004943A1 (en) 1988-11-09 1990-05-17 Unger Evan C Liposomal radiologic contrast agents
US5006343A (en) * 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
LU87449A1 (fr) 1989-02-09 1990-09-19 Oreal Procede de fabrication de mousses utilisables dans les domaines cosmetique et pharmaceutique et mousses obtenues par ce procede
FR2645866B1 (fr) 1989-04-17 1991-07-05 Centre Nat Rech Scient Nouvelles lipopolyamines, leur preparation et leur emploi
US5114703A (en) 1989-05-30 1992-05-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions
AU639008B2 (en) 1989-06-22 1993-07-15 Alliance Pharmaceutical Corporation Fluorine and phosphorous-containing amphiphilic molecules with surfactant properties
FR2649335B1 (fr) 1989-07-05 1991-09-20 Texinfine Sa Procede et dispositif de production directe de liposomes
US5019370A (en) 1989-07-10 1991-05-28 University Of Kentucky Research Foundation Biodegradable, low biological toxicity radiographic contrast medium and method of x-ray imaging
US5194266A (en) 1989-08-08 1993-03-16 Liposome Technology, Inc. Amphotericin B/cholesterol sulfate composition and method
US5100662A (en) * 1989-08-23 1992-03-31 The Liposome Company, Inc. Steroidal liposomes exhibiting enhanced stability
WO1991003267A1 (en) 1989-08-28 1991-03-21 Sekins K Michael Lung cancer hyperthermia via ultrasound and/or convection with perfluorocarbon liquids
US5562608A (en) 1989-08-28 1996-10-08 Biopulmonics, Inc. Apparatus for pulmonary delivery of drugs with simultaneous liquid lavage and ventilation
US5620689A (en) 1989-10-20 1997-04-15 Sequus Pharmaceuuticals, Inc. Liposomes for treatment of B-cell and T-cell disorders
US5843473A (en) * 1989-10-20 1998-12-01 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of infected tissues
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US6001335A (en) 1989-12-22 1999-12-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US6146657A (en) 1989-12-22 2000-11-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications
US5776429A (en) 1989-12-22 1998-07-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids
US5305757A (en) 1989-12-22 1994-04-26 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5209720A (en) 1989-12-22 1993-05-11 Unger Evan C Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes
US5773024A (en) * 1989-12-22 1998-06-30 Imarx Pharmaceutical Corp. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5149319A (en) 1990-09-11 1992-09-22 Unger Evan C Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids
US5705187A (en) * 1989-12-22 1998-01-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Compositions of lipids and stabilizing materials
US5123414A (en) 1989-12-22 1992-06-23 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5656211A (en) 1989-12-22 1997-08-12 Imarx Pharmaceutical Corp. Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size
US5334381A (en) * 1989-12-22 1994-08-02 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5088499A (en) * 1989-12-22 1992-02-18 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5922304A (en) * 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US5230882A (en) 1989-12-22 1993-07-27 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US6551576B1 (en) * 1989-12-22 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US6088613A (en) * 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US5228446A (en) * 1989-12-22 1993-07-20 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5469854A (en) 1989-12-22 1995-11-28 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of preparing gas-filled liposomes
US5352435A (en) 1989-12-22 1994-10-04 Unger Evan C Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US5741513A (en) * 1990-02-08 1998-04-21 A. Natterman & Cie. Gmbh Alcoholic aqueous gel-like phospholipid composition, its use and topical preparations containing it
DE4004430A1 (de) 1990-02-09 1991-08-14 Schering Ag Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel
GB9003821D0 (en) 1990-02-20 1990-04-18 Danbiosyst Uk Diagnostic aid
US5445813A (en) 1992-11-02 1995-08-29 Bracco International B.V. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography
IN172208B (ko) 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
US5578292A (en) 1991-11-20 1996-11-26 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US5556610A (en) 1992-01-24 1996-09-17 Bracco Research S.A. Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method
US5279833A (en) * 1990-04-04 1994-01-18 Yale University Liposomal transfection of nucleic acids into animal cells
US5672585A (en) 1990-04-06 1997-09-30 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
ATE185489T1 (de) 1990-04-10 1999-10-15 Imarx Pharmaceutical Corp Polymere als kontrastmittel bei magnetischer resonanz
US5368840A (en) 1990-04-10 1994-11-29 Imarx Pharmaceutical Corp. Natural polymers as contrast media for magnetic resonance imaging
US5358702A (en) 1990-04-10 1994-10-25 Unger Evan C Methoxylated gel particle contrast media for improved diagnostic imaging
US5078994A (en) 1990-04-12 1992-01-07 Eastman Kodak Company Microgel drug delivery system
JPH03297475A (ja) 1990-04-16 1991-12-27 Ken Ishihara 共振音波により薬物の放出を制御する方法
US5264618A (en) 1990-04-19 1993-11-23 Vical, Inc. Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules
US5137928A (en) 1990-04-26 1992-08-11 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5190982A (en) 1990-04-26 1993-03-02 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5246707A (en) * 1990-04-26 1993-09-21 Haynes Duncan H Sustained release delivery of water-soluble bio-molecules and drugs using phospholipid-coated microcrystals, microdroplets and high-concentration liposomes
US5091188A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5205287A (en) * 1990-04-26 1993-04-27 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
AU636481B2 (en) 1990-05-18 1993-04-29 Bracco International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
ATE160940T1 (de) 1990-06-01 1997-12-15 Imarx Pharmaceutical Corp Kontrastmittel für ultraschallabbildung
US5196348A (en) 1990-06-11 1993-03-23 Air Products And Chemicals, Inc. Perfluoro-crown ethers in fluorine magnetic resonance spectroscopy of biopsied tissue
US5315997A (en) 1990-06-19 1994-05-31 Molecular Biosystems, Inc. Method of magnetic resonance imaging using diamagnetic contrast
US5215680A (en) 1990-07-10 1993-06-01 Cavitation-Control Technology, Inc. Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IL95743A (en) 1990-09-19 1993-02-21 Univ Ramot Method of measuring blood flow
JP3247374B2 (ja) 1990-10-05 2002-01-15 ブラッコ インターナショナル ベスローテン フェンノートシャップ 超音波エコグラフィーに適切な中空気体封入微小球の安定懸濁物の製造のための方法
US5487390A (en) 1990-10-05 1996-01-30 Massachusetts Institute Of Technology Gas-filled polymeric microbubbles for ultrasound imaging
IS1685B (is) 1990-12-11 1998-02-24 Bracco International B.V. Aðferð við að búa til fitukúlur (liposomes) sem eru gæddar auknum hæfileika til að draga í sig og halda í sér aðskotaefnum
ES2144414T3 (es) 1990-12-20 2000-06-16 Arch Dev Corp The University O Control de la expresion de un gen por medio de una radiacion ionizante.
DE4100470A1 (de) 1991-01-09 1992-07-16 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Echokontrastmittel
US5193237A (en) * 1991-01-28 1993-03-16 Holdredge Terry K Pneumatic wheel chair cushion for reducing ischemic injury
US5107842A (en) 1991-02-22 1992-04-28 Molecular Biosystems, Inc. Method of ultrasound imaging of the gastrointestinal tract
CA2063529A1 (en) 1991-03-22 1992-09-23 Katsuro Tachibana Booster for therapy of diseases with ultrasound and pharmaceutical liquid composition containing the same
GB9106673D0 (en) 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
EP0577659B1 (en) 1991-03-28 1996-01-17 Nycomed Imaging As Cross-linking agent
GB9106686D0 (en) 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
US5874062A (en) * 1991-04-05 1999-02-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents
US5496535A (en) 1991-04-12 1996-03-05 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbon contrast media for use with MRI and radiographic imaging
US5147631A (en) 1991-04-30 1992-09-15 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Porous inorganic ultrasound contrast agents
ES2103947T5 (es) 1991-06-03 2001-05-16 Nycomed Imaging As Mejoras introducidas en o relacionadas con agentes de contraste.
JP2868335B2 (ja) 1991-06-13 1999-03-10 富士通株式会社 交換機及び交換機における切断通知方法
ATE243997T1 (de) 1991-06-18 2003-07-15 Imarx Pharmaceutical Corp Neue liposomale arzneimittelfreisetzungssysteme
IE80926B1 (en) * 1991-07-05 1999-06-30 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
JPH06511481A (ja) 1991-07-05 1994-12-22 ユニバーシティ オブ ロチェスター 気泡を取り込む超微小非凝集多孔質粒子
GB9116610D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Danbiosyst Uk Preparation of microparticles
US5283185A (en) * 1991-08-28 1994-02-01 University Of Tennessee Research Corporation Method for delivering nucleic acids into cells
JP3231768B2 (ja) 1991-09-17 2001-11-26 ソーナス ファーマシューティカルス，インコーポレイテッド 気体状超音波造影剤及び超音波造影剤として使用する気体の選定方法
US5409688A (en) 1991-09-17 1995-04-25 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Gaseous ultrasound contrast media
MX9205298A (es) 1991-09-17 1993-05-01 Steven Carl Quay Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido
WO1993006869A1 (en) 1991-10-04 1993-04-15 Mallinckrodt Medical, Inc. Gaseous ultrasound contrast agents
US5362477A (en) 1991-10-25 1994-11-08 Mallinckrodt Medical, Inc. 19F magnetic resonance imaging agents which include a nitroxide moiety
US5264220A (en) 1991-11-12 1993-11-23 Long David M Jr Method of extending the vascular dwell-time of particulate therapeutic and particulate diagnostic agents
US5196183A (en) 1991-12-04 1993-03-23 Sterling Winthrop Inc. Contrast agents for ultrasound imaging
US5403575A (en) 1991-12-12 1995-04-04 Hemagen/Pfc Highly fluorinated, chloro-substituted organic compound-containing emulsions and methods of using them
GB9200391D0 (en) 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9200387D0 (en) 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9200388D0 (en) 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
IL104084A (en) 1992-01-24 1996-09-12 Bracco Int Bv Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them
WO1993015722A1 (en) 1992-02-07 1993-08-19 Syntex (Usa) Inc. Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous microparticles
JP3325300B2 (ja) 1992-02-28 2002-09-17 株式会社東芝 超音波治療装置
SG44668A1 (en) 1992-03-06 1997-12-19 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
US5247935A (en) 1992-03-19 1993-09-28 General Electric Company Magnetic resonance guided focussed ultrasound surgery
US5858399A (en) 1992-04-09 1999-01-12 Northwestern University Acoustically reflective liposomes and methods to make and use the same
WO1993020802A1 (en) 1992-04-09 1993-10-28 Northwestern University Acoustically reflective liposomes and methods to make and use the same
US5339814A (en) 1992-04-14 1994-08-23 Lasker Sigmund E Process for visualizing tissue metabolism using oxygen-17
US5846516A (en) 1992-06-03 1998-12-08 Alliance Pharmaceutial Corp. Perfluoroalkylated amphiphilic phosphorus compounds: preparation and biomedical applications
DE4221256C2 (de) 1992-06-26 1997-07-10 Lancaster Group Ag Galenische Zusammensetzung für die topische Anwendung
US5334761A (en) * 1992-08-28 1994-08-02 Life Technologies, Inc. Cationic lipids
AU689086B2 (en) 1992-09-16 1998-03-26 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
DE4232755A1 (de) 1992-09-26 1994-03-31 Schering Ag Mikropartikelpräparationen aus biologisch abbaubaren Mischpolymeren
US5552155A (en) 1992-12-04 1996-09-03 The Liposome Company, Inc. Fusogenic lipsomes and methods for making and using same
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5558855A (en) 1993-01-25 1996-09-24 Sonus Pharmaceuticals Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
PL176116B1 (pl) 1993-01-25 1999-04-30 Sonus Pharma Inc Środek kontrastowy do ultrasonografii i sposób wytwarzania środka kontrastowego do ultrasonografii
FR2700952B1 (fr) 1993-01-29 1995-03-17 Oreal Nouvelles compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques sous forme de gels aqueux modifiés par addition de microsphères expansées.
SE501697C2 (sv) * 1993-02-11 1995-04-24 Svenska Mejeriernas Riksforeni Förfarande för utvinning av sfingomyelin
BR9405798A (pt) 1993-02-22 1995-12-12 Vivorx Pharmaceuticals Inc Métodos para liberação in vivo de material biológico e composições úteis dos mesmos
US5362478A (en) 1993-03-26 1994-11-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell
JPH06247842A (ja) * 1993-02-23 1994-09-06 Green Cross Corp:The リポソーム組成物の製造方法
GB9305351D0 (en) 1993-03-16 1993-05-05 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
WO1994021303A1 (en) 1993-03-16 1994-09-29 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbon compositions containing a visible or fluorescent label
GB9305349D0 (en) 1993-03-16 1993-05-05 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
DE4313402A1 (de) * 1993-04-23 1994-10-27 Hexal Pharma Gmbh Transdermale Wirkstoffzubereitung
US5701899A (en) 1993-05-12 1997-12-30 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Perfluorobutane ultrasound contrast agent and methods for its manufacture and use
US5567415A (en) 1993-05-12 1996-10-22 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Ultrasound contrast agents and methods for their manufacture and use
US5716597A (en) 1993-06-04 1998-02-10 Molecular Biosystems, Inc. Emulsions as contrast agents and method of use
US5855865A (en) 1993-07-02 1999-01-05 Molecular Biosystems, Inc. Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas
HUT74827A (en) 1993-07-02 1997-02-28 Molecular Biosystems Inc Protein encapsulated insoluble gas microspheres and their preparation and use as ultrasonic imaging agents
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
US5853755A (en) * 1993-07-28 1998-12-29 Pharmaderm Laboratories Ltd. Biphasic multilamellar lipid vesicles
WO1995003835A1 (en) 1993-07-30 1995-02-09 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilized microbubble compositions for ultrasound
US5798091A (en) * 1993-07-30 1998-08-25 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement
GB9318288D0 (en) 1993-09-03 1993-10-20 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
AU7655194A (en) 1993-09-09 1995-03-27 Schering Aktiengesellschaft Active principles and gas containing microparticles
ATE164515T1 (de) 1993-11-05 1998-04-15 Amgen Inc Herstellung von liposomen und verfahren zur substanzverkapselung
US5433204A (en) 1993-11-16 1995-07-18 Camilla Olson Method of assessing placentation
US7083572B2 (en) * 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
RU2138293C1 (ru) 1993-12-15 1999-09-27 Бракко Рисерч С.А. Контрастные вещества для ультразвуковой эхографии, контрастные средства, содержащие эти вещества, и способы их приготовления
NO940711D0 (no) 1994-03-01 1994-03-01 Nycomed Imaging As Preparation of gas-filled microcapsules and contrasts agents for diagnostic imaging
CA2184834A1 (en) * 1994-03-11 1995-09-14 Yoshiyuki Mori Liposome preparation
US5667472A (en) 1994-03-18 1997-09-16 Clarus Medical Systems, Inc. Surgical instrument and method for use with a viewing system
IL113139A0 (en) 1994-03-28 1995-06-29 Nycomed Imaging As Diagnostic compositions comprising imaging agents encapsulated in liposomes
US5545396A (en) 1994-04-08 1996-08-13 The Research Foundation Of State University Of New York Magnetic resonance imaging using hyperpolarized noble gases
CA2189366A1 (en) 1994-05-03 1995-11-09 Kenneth J. Widder Composition for ultrasonically quantitating myocardial perfusion
US5571797A (en) 1994-05-11 1996-11-05 Arch Development Corporation Method of inducing gene expression by ionizing radiation
US5502094A (en) 1994-05-20 1996-03-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Physiologically acceptable emulsions containing perfluorocarbon ether hydrides and methods for use
US5736121A (en) 1994-05-23 1998-04-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents
US5571498A (en) 1994-06-02 1996-11-05 Hemagen/Pfc Emulsions of paramagnetic contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI).
BR9508247B1 (pt) 1994-07-07 2011-02-22 derivados de 2-arilciclopentano-1,3-dionas, processo para sua preparação; composições para o controle de pragas, e herbicidas; usos dos referidos derivados; e método para o controle de pragas animais e vegetação indesejada.
US6066331A (en) * 1994-07-08 2000-05-23 Barenholz; Yechezkel Method for preparation of vesicles loaded with biological structures, biopolymers and/or oligomers
US6159445A (en) 1994-07-20 2000-12-12 Nycomed Imaging As Light imaging contrast agents
US5562893A (en) 1994-08-02 1996-10-08 Molecular Biosystems, Inc. Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells
US5965109A (en) * 1994-08-02 1999-10-12 Molecular Biosystems, Inc. Process for making insoluble gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier
US6113570A (en) * 1994-09-09 2000-09-05 Coraje, Inc. Method of removing thrombosis in fistulae
US5509896A (en) 1994-09-09 1996-04-23 Coraje, Inc. Enhancement of thrombolysis with external ultrasound
JPH08151335A (ja) 1994-09-27 1996-06-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 超音波造影剤およびその製造方法
US5540909A (en) 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
WO1996010585A1 (en) * 1994-09-30 1996-04-11 Inex Pharmaceuticals Corp. Glycosylated protein-liposome conjugates and methods for their preparation
US5820873A (en) * 1994-09-30 1998-10-13 The University Of British Columbia Polyethylene glycol modified ceramide lipids and liposome uses thereof
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
EP0727225A3 (en) 1995-02-14 1997-01-15 Sonus Pharma Inc Compositions and methods for directed ultrasonic imaging
US5556372A (en) 1995-02-15 1996-09-17 Exogen, Inc. Apparatus for ultrasonic bone treatment
US5830430A (en) 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
US5560364A (en) 1995-05-12 1996-10-01 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Suspended ultra-sound induced microbubble cavitation imaging
JPH11509747A (ja) 1995-05-15 1999-08-31 コラジェ・インコーポレーテッド 超音波血栓崩壊の増強
US5997898A (en) 1995-06-06 1999-12-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery
US5558092A (en) 1995-06-06 1996-09-24 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods and apparatus for performing diagnostic and therapeutic ultrasound simultaneously
JP4215820B2 (ja) * 1995-06-07 2009-01-28 イマアーレクス・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン 診断的および治療的使用のための新規な標的化組成物
US6139819A (en) 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
US5606973A (en) 1995-06-07 1997-03-04 Molecular Biosystems, Inc. Liquid core microdroplets for ultrasound imaging
US6521211B1 (en) * 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
US5804162A (en) 1995-06-07 1998-09-08 Alliance Pharmaceutical Corp. Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients
US5897851A (en) 1995-06-07 1999-04-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Nucleation and activation of a liquid-in-liquid emulsion for use in ultrasound imaging
US6033645A (en) * 1996-06-19 2000-03-07 Unger; Evan C. Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent
US6231834B1 (en) * 1995-06-07 2001-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same
US5958371A (en) 1995-06-08 1999-09-28 Barnes-Jewish Hospital Site specific binding system, nuclear imaging compositions and methods
US5780010A (en) 1995-06-08 1998-07-14 Barnes-Jewish Hospital Method of MRI using avidin-biotin conjugated emulsions as a site specific binding system
US6120794A (en) * 1995-09-26 2000-09-19 University Of Pittsburgh Emulsion and micellar formulations for the delivery of biologically active substances to cells
US5648098A (en) 1995-10-17 1997-07-15 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Thrombolytic agents and methods of treatment for thrombosis
US5840023A (en) 1996-01-31 1998-11-24 Oraevsky; Alexander A. Optoacoustic imaging for medical diagnosis
US6165442A (en) * 1996-02-19 2000-12-26 Nycomed Imaging As Thermally stabilized ultrasound contrast agent
US5879659A (en) * 1996-03-13 1999-03-09 Dupont Pharmaceuticals Company Ternary radiopharmaceutical complexes
US6455277B1 (en) * 1996-04-22 2002-09-24 Amgen Inc. Polynucleotides encoding human glial cell line-derived neurotrophic factor receptor polypeptides
EP0935415B1 (en) 1996-05-01 2006-11-22 Imarx Pharmaceutical Corp. In vitro methods for delivering nucleic acids into a cell
US5976501A (en) 1996-06-07 1999-11-02 Molecular Biosystems, Inc. Use of pressure resistant protein microspheres encapsulating gases as ultrasonic imaging agents for vascular perfusion
US5849727A (en) 1996-06-28 1998-12-15 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for altering the biodistribution of biological agents
US6214375B1 (en) 1996-07-16 2001-04-10 Generex Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid formulations
US5837221A (en) 1996-07-29 1998-11-17 Acusphere, Inc. Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents
US6414139B1 (en) 1996-09-03 2002-07-02 Imarx Therapeutics, Inc. Silicon amphiphilic compounds and the use thereof
US5846517A (en) * 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
EP0977597B1 (en) * 1996-09-11 2003-01-15 Imarx Pharmaceutical Corp. Improved methods for diagnostic imaging using a contrast agent and a vasodilator
NZ335265A (en) 1996-10-21 2000-07-28 Nycomed Imaging As Gas containing contrast agents that may be co-administered with vasodilator drugs to enhance differences in return signal intensity from normal and hypoperfused myocardial tissue contrast agents
US6331289B1 (en) 1996-10-28 2001-12-18 Nycomed Imaging As Targeted diagnostic/therapeutic agents having more than one different vectors
EP1007101B1 (en) 1996-10-28 2006-05-17 GE Healthcare AS Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
WO1998018501A2 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Marsden, John, Christopher Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
EP0963209A2 (en) 1996-10-28 1999-12-15 Marsden, John Christopher Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
US6261537B1 (en) 1996-10-28 2001-07-17 Nycomed Imaging As Diagnostic/therapeutic agents having microbubbles coupled to one or more vectors
WO1998018495A2 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Marsden, John, Christopher Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
US6210707B1 (en) * 1996-11-12 2001-04-03 The Regents Of The University Of California Methods of forming protein-linked lipidic microparticles, and compositions thereof
US6090800A (en) * 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US6537246B1 (en) * 1997-06-18 2003-03-25 Imarx Therapeutics, Inc. Oxygen delivery agents and uses for the same
US6143276A (en) 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
WO1998047487A1 (en) * 1997-04-17 1998-10-29 Dumex-Alpharma A/S A novel bioadhesive drug delivery system based on liquid crystals
WO1998050041A1 (en) 1997-05-06 1998-11-12 Imarx Pharmaceutical Corp. Novel prodrugs comprising fluorinated amphiphiles
US6416740B1 (en) * 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
US5980936A (en) 1997-08-07 1999-11-09 Alliance Pharmaceutical Corp. Multiple emulsions comprising a hydrophobic continuous phase
GB9717588D0 (en) 1997-08-19 1997-10-22 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
US6548047B1 (en) * 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
US6123923A (en) * 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
EP1056473B8 (en) 1998-02-09 2005-07-20 Bracco International B.V. Targeted delivery of biologically active media
US6261231B1 (en) * 1998-09-22 2001-07-17 Dupont Pharmaceuticals Company Hands-free ultrasound probe holder
US6398772B1 (en) * 1999-03-26 2002-06-04 Coraje, Inc. Method and apparatus for emergency treatment of patients experiencing a thrombotic vascular occlusion
US6254852B1 (en) * 1999-07-16 2001-07-03 Dupont Pharmaceuticals Company Porous inorganic targeted ultrasound contrast agents
US6572840B1 (en) * 1999-07-28 2003-06-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Stable microbubbles comprised of a perfluoropropane encapsulated lipid moiety for use as an ultrasound contrast agent
GB9920392D0 (en) 1999-08-27 1999-11-03 Nycomed Imaging As Improvemets in or relating to diagnostic imaging
US6635017B1 (en) * 2000-02-09 2003-10-21 Spentech, Inc. Method and apparatus combining diagnostic ultrasound with therapeutic ultrasound to enhance thrombolysis
WO2002062460A2 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Apparatus and methods for on-line monitoring of fluorinated material in headspace of vial
EP1572639A4 (en) * 2002-01-24 2006-08-09 Barnes Jewish Hospital IMAGING AGENTS TARGETING INTEGRINS
US20040062748A1 (en) 2002-09-30 2004-04-01 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Polymer conjugates with decreased antigenicity, methods of preparation and uses thereof
US10279053B2 (en) 2011-07-19 2019-05-07 Nuvox Pharma Llc Microbubble compositions, method of making same, and method using same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190016045A (ko) * 2016-07-06 2019-02-15 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. 초음파 조영제의 제조 방법

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