UA75023C2 - A process for the preparation of lipid blend and phospholipid suspension containing lipid blend - Google Patents
A process for the preparation of lipid blend and phospholipid suspension containing lipid blend Download PDFInfo
- Publication number
- UA75023C2 UA75023C2 UA2000063850A UA2000063850A UA75023C2 UA 75023 C2 UA75023 C2 UA 75023C2 UA 2000063850 A UA2000063850 A UA 2000063850A UA 2000063850 A UA2000063850 A UA 2000063850A UA 75023 C2 UA75023 C2 UA 75023C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- solution
- stage
- mixture
- temperature
- differs
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 137
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 91
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title abstract description 146
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 15
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 claims abstract description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 66
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 55
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 25
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 23
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 22
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 22
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 20
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 16
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 16
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 15
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 claims description 8
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004065 perflutren Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 3
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 7
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 1
- 238000009924 canning Methods 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000013190 lipid storage Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012569 microbial contaminant Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000002310 reflectometry Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/226—Solutes, emulsions, suspensions, dispersions, semi-solid forms, e.g. hydrogels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/227—Liposomes, lipoprotein vesicles, e.g. LDL or HDL lipoproteins, micelles, e.g. phospholipidic or polymeric
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується, загалом, способів приготування ліпідної суміші та однорідної фільтрівної 2 фосфоліпідної суспензії що містить дану ліпідну суміш, така суспензія корисна як ультразвуковий контрастуючий агент.
Технічне обгрунтування
Виробництво фосфоліпідного контрастуючого агента може бути поділено на наступні стадії: (1) приготування ліпідної суміші; (2) складання основної маси розчину, що включає гідратацію та диспергування даної ліпідної 70 суміші у посутті водному середовищі для утворення ліпідної суспензії; (3) фільтрацію даної маси розчину через стерилізаційний фільтр (и) для очищення даної суспензії від мікробних забруднювачів; (4) розлив даної стерильної суспензії в окремі пляшечки у контролюємій асептичній зоні; (5) завантаження даних пляшечок у ліофілізатор для заміни залишкового газу в пляшечках на перфторопропан (ПФП); (6) перенесення загерметизованих пляшечок після газообміну в автоклав для термічної стерилізації. У розглянутому процесі є 12 три основні перешкоди: (1) однорідність ліпідної суміші; (2) гідратація ліпідної суміші; (3) однорідність та розмір частинок даної суспензії; та (4) стерильне фільтрування суспензії через стерилізаційний фільтр (и).
Фосфоліпідні суміші звичайно одержують шляхом розчинення або суспендування потрібних ліпідів у відповідній системі водного або неводного розчинника з наступним зменшенням об'єму шляхом ліофілізації або дистиляції. В ідеальному випадку цей процес дає змішані тверді речовини з високим ступенем однорідності та 20 дистоти. Проте, хоча зазначений простий підхід забезпечує добрі результати у невеликому лабораторному масштабі, він часто є проблематичним при переході до одержання даного продукту у виробничому масштабі.
Вузькими місцями є: (1) підтримання однорідності вмісту на стадії вилучення розчинника (що зумовлено відмінностями у розчинностях); (2) підтримання чистоти (часто ця проблема виникає при використанні води, що зумовлено побічними гідролітичними реакціями); (3) підвищення чистоти; (4) мінімізація об'єму розчинника; та с 25 (5) діставання кінцевого твердого продукту (наприклад, зіскрібання продукту із великого реактора не є доброго Ге) практикою).
Після приготування ліпідної суміші кінцеве компаундування звичайно включає введення даної суміші у водне середовище. Оскільки фосфоліпіди є гідрофобними і слабо розчиняються у воді, додавання фосфоліпідів або ліпідної суміші безпосередньо у водний розчин зумовлює агрегацію ліпідного порошка з утворенням грудок, котрі о 30 дуже важко диспергувати. Таким чином, процес гідратації не піддається контролю протягом значного часу. Га
Безпосередня гідратація фосфоліпідів або ліпідної суміші у водному середовищі призводить до утворення каламутної суспензії, розмір частинок якої варіює від 0,6 до 10О0мкм. Через відносно широке розподілення о частинок за розмірами дану суспензію неможливо відфільтрувати при температурі оточуючого середовища, коли У температура розчину суспензії є нижче температури фазового переходу гель-рідкокристалічна фаза даних 395 ліпідів. Дані ліпіди будуть накопичуватись на фільтрах, що зумовить обмеження швидкості потоку, і у більшості в випадків через деякий час фільтри цілком заблокуються. Подальше зменшення розміру частинок суспензії за допомогою відомого періодичного процесу дозування буде неможливим навіть після довгого перемішування (наприклад, протягом б годин) при підвищених температурах (наприклад, при 40-80 22) з використанням « звичайно застосовуємої пропелерної мішалки. З7З 70 Хоча можлива фільтрація при підвищених температурах, тобто при температурах вище температури с фазового переходу ліпідів, при застосуванні нормального тиску фільтрування значна частина більших за "з розміром ліпідних частинок буде виключена. У свою чергу, стерильний фільтрат буде мати відмінний від порції до порції вміст ліпідів, у залежності від ступеня первинної гідратації даних ліпідів, що в свою чергу визначається фізичними характеристиками, наприклад, морфологією вихідних матеріалів.
Процеси безпосередньої гідратації ліпідів або ліпідної суміші для одержання однорідної суспензії та - фільтрації даної суспензії через стерилізаційний фільтр (и) можуть виявитись утрудненими та економічно 1 невигідними при переході до комерційних обсягів виробництва, наприклад, принаймні до » 20л.
Таким чином, способи виробництва ліпідної суміші та фосфоліпідної суспензії, згідно з даною заявкою, о мають на меті вирішити зазначені вище проблеми шляхом запровадження практичного способу, котрий може ко 50 бути легко адаптованим до різних обсягів виробництва та різних виробничих засобів без значного модифікування або пристосування існуючого устаткування. с» Відповідно, предметом даного винаходу є запровадження нового способу для приготування ліпідної суміші.
Іншим предметом даного винаходу с запровадження нового способу для приготування фосфоліпідної суспензії із даної ліпідної суміші. 59 Зазначені та інші предмети даного винаходу, що стануть зрозумілими із подальшого детального опису,
ГФ) базуються на відкритті авторів, що розчинення ліпідної суміші у прийнятному неводному розчиннику до введення т водного розчину дає можливість одержувати фосфоліпідпу суспензію.
Ї Таким чином, у першому варіанті даний винахід запроваджує новий спосіб для приготування фосфоліпідної суспензії, що включає: 60 (1) контактування ліпідної суміші з неводним розчинником, внаслідок чого дана ліпідна суміш у значній мірі розчиняється у даному неводному розчиннику; та (2) контактування розчину зі стадії (1) з водним розчином з одержанням ліпідної суспензії. (2) У варіанті, якому віддається перевага, неводний розчинник вибирається із проийіленгліколю, етиленгліколю та поліетиленгліколю 300. бо ІЗ) У варіанті, якому віддається більша перевага, неводним розчинником є пропіленгліколь.
ЦД У іншому варіанті, якому віддається перевага, дана ліпідна суміш включає: (а) 1,2-дипальмітоїл-зп-гліцеро-3-фосфатиділхолін; (в) 1,2-дипальмітоїл-зп-гліцеро-3-фосфотидинову кислоту, мононатрієву сіль; та (с) М-(метоксиполіетиленгліколь 5000 карбамоїл) -1,2 - дипальмітоїл-зп-гліцеро-3-фосфатиділетаноламін, мононатрієву сіль.
ІБ У іншому варіанті, якому віддається перевага, на стадії (1), даний неводний розчинник перед контактуванням із ліпідною сумішшю нагрівають до температури приблизно 30-7020.
І) У іншому варіанті, якому віддається більша перевага, даний неводний розчинник перед контактуванням із 70 ліпідною сумішшю нагрівають до температури приблизно 50-5526,
І У іншому варіанті, якому віддається перевага, співвідношення ліпідної суміші та неводного розчинника складає від приблизно 5мг ліпідної суміші на мл неводного розчинника до приблизно 15мг/мл. (ВІЇ У іншому варіанті, якому віддається більша перевага, співвідношення ліпідної суміші та неводного розчинника складає приблизно 1Омг/мл.
І9|Ї У іншому варіанті, якому віддається перевага, на стадії (2), водний розчин вибирається із води, сольового розчину, суміші сольовий розчин/гліцерин, та суміші сольовий розчин/гліцерин/неводний розчинник. (19) У іншому варіанті, якому віддається більша перевага, водний розчин являє собою суміш сольового розчину та гліцерину. (11) У іншому варіанті, якому віддається більша перевага, водний розчин являє собою суміш сольового розчину, гліцерину та пропіленгліколю. (121 У іншому варіанті, якому віддається більша перевага, у розчині присутні б,8мг/мл хлориду натрію,
О,Тмл/мл гліцерину, О,Тмл/мл пропіленгліколю та приблизно від 0,75 до 1,Омг/мл ліпідної суміші. (13) У варіанті, якому віддається навіть більша перевага, у даному розчині присутня ліпідна суміш у кількості О0,75мг/мл. Га (14) У іншому варіанті, якому віддається більша перевага, у даному розчині присутня ліпідна суміш у кількості 1,О0мг/мл. о (15) У іншому варіанті, якому віддається перевага, па стадії (2), водний розчин нагрівають до температури від приблизно 45 до 602С перед контактуванням з розчином зі стадії (1). (16) У іншому варіанті, якому віддається більша перевага, водний розчин нагрівають до температури від со приблизно 50 до 552С перед контактуванням з розчином зі стадії (1). сч
ПУ іншому варіанті, якому віддається перевага, даний спосіб додатково включає: (3) нагрівання ліпідної суспензії зі стадії (2) до температури, що приблизно дорівнює або перевищує (ав) найвищу температуру переходу гель - рідкокристалічна фаза ліпідів, котрі присутні у даній суспензії. ю (18) У іншому варіанті, якому віддається більша перевага, на стадії (3), ліпідна суспензія нагрівається до температури принаймні приблизно 6720. - (19 У іншому варіанті, якому віддається більша перевага, даний спосіб додатково включає: (4) фільтрування даної ліпідної суспензії через стерилізаційний фільтр. (20) У іншому варіанті, якому віддається навіть більша перевага, на стадії (4), фільтрування виконується « з використанням двох картриджей стерилізаційного фільтра. (21) У варіанті, якому віддається додаткова перевага, на стадії (4), картриджі стерилізаційного фільтра т с мають температуру від приблизно 70 до 8020. "» (22|) У іншому варіанті, якому віддається додаткова перевага, на стадії (4), застосовуються 0,2мМкКмМ " гідрофільні фільтри. (231 У іншому варіанті, якому віддається навіть більша перевага, даний спосіб додатково включає: (5) розлив відфільтрованого розчину зі стадії (4) у пляшечки. - (241У іншому варіанті, якому віддасться додаткова перевага, даний спосіб додатково включає: с (6) обмін залишкового газу у пляшечці зі стадії (5) на перфторовуглеводневий газ. (25) У іншому варіанті, якому віддається навіть більша додаткова перевага, перфторовуглеводневий газ о являє собою перфторопропан. г 20 (26| У іншому варіанті, якому віддається навіть більша додаткова перевага, обмін залишкового газу проводиться з використанням ліофілізатора. сю І2ЛУ іншому варіанті, якому віддається навіть більша додаткова персваїа, даний спосіб додатково включає: (7) стерилізацію пляшечки зі стадії (6). (28) У варіанті, якому віддається ще більша додаткова перевага, на стадії (7), пляшечку стерилізують 29 приблизно при 126-1302С протягом 1-10 хвилин.
ГФ) (29) У другому варіанті даний винахід запроваджує новий спосіб для приготування ліпідної суміші, що включає: ді (а) контактування принаймні двох ліпідів з першим неводним розчинником; (Б) концентрування даного розчину до стану густого геля; 60 (с) контактування даного густого геля з другим неводним розчинником; та (4) збирання утвореної в результаті твердої речовини.
ІЗО| У варіанті, якому віддається перевага, па стадії (а), дані ліпіди являють собою: (І) 1,2-дипальмітоїл-зп-гліцеро-3-фосфатиділхолін; (ії) 1,2-дипальмітоїл-зп-гліцеро-3-фосфотидинову кислоту, мононатрієву сіль; та б5 (ії) М-(метоксиполіетиленгліколь 5000 карбамоїл) -1,2 - дипальмітоїл-зп-гліцеро-3-фосфатиділетаноламін,
мононатрієву сіль.
ІЗ1Т) У іншому варіанті, якому віддасться перевага, на стадії (а), перший неводний розчинник являє собою суміш метанолу та толуолу.
ІЗ) У іншому варіанті, якому віддасться перевага, на стадії (с), другий неводний розчинник являє собою метил І-бутиловий ефір.
ІЗЗ)Ї У іншому варіанті, якому віддається перевага, на стадії (а), даний розчин нагрівають до температури, що достатня для повного розчинення даних ліпідів у даному розчиннику.
ЇЗ4Ї У іншому варіанті, якому віддасться більша перевага, на стадії (а), даний розчин нагрівають до 7/0 температури приблизно від 25 до 7590.
ЇЗБЇ У іншому варіанті, якому віддається перевага, па стадії (4), зібрану тверду речовину промивають метил І-бутиловим ефіром та висушують у вакуумі.
ІЗБ У третьому варіанті даний винахід запроваджує нову фосфоліпідну суспензію, що включає: (а) ліпідну суміш у кількості приблизно 0,75-1,Омг/мл суспензії; (Б) хлорид натрію у кількості приблизно 6,вмг/мл суспензії; (с) гліцерин у кількості приблизно 0,1мл/мл суспензії; (4) пропіленгліколь у кількості приблизно 0,1мл/мл суспензії; та (е) воду; де дану суспензію одержують за способом, що включає: (1) контактування ліпідної суміші з неводним розчинником, внаслідок чого дана ліпідна суміш у значній мірі розчиняється у даному неводному розчиннику; (2) контактування розчину зі стадії (1) з водним розчином з одержанням ліпідної суспензії; (3) нагрівання ліпідної суспензії зі стадії (2) до температури, що приблизно дорівнює або перевищує найвищу температуру переходу гель - рідкокристалічна фаза ліпідів, котрі присутні у даній суспензії; та с (4) фільтрування даної ліпідної суспензії через стерилізаційний фільтр.
ІЗ7| У іншому варіанті, якому віддається перевага, дана ліпідна суміш включає: о (а) 1,2-дипальмітоїл-зп-гліцеро-3-фосфатиділхолін; (в) 1,2-дипальмітоїл-зп-гліцеро-3-фосфотидинову кислоту, мононатрісву сіль; та (с) М-(метоксиполіетиленгліколь 5000 карбамоїл) -1,2 - дипальмітоїл-взп-гліцеро-3-фосфатиділетаноламін, «9 мононатрієву сіль.
ІЗ8В)Ї У іншому варіанті, якому віддається більша перевага, неводний розчинник нагрівають до температури с приблизно 50-552С перед контактуванням з даною ліпідною сумішшю. о
ІЗ9Ї У іншому варіанті, якому віддасться більша перевага, співвідношення ліпідної суміші та неводного розчинника складає приблизно 1Омг/мл. юю 491 У іншому варіанті, якому віддається більша перевага, даний водний розчин являє собою суміш сольового ч- розчину, гліцерину та поліпропіленгліколю. 41) У варіанті, якому віддається навіть більша перевага, у даному розчині присутня ліпідна суміш у кількості О0,75мг/мл. « (421) У іншому варіанті, якому віддається більша перевага, даний водний розчин нагрівають до температури приблизно 50-552С перед контактуванням з розчином зі стадії (1). - с ЇЇ3| У іншому варіанті, якому віддасться більша перевага, па стадії (3), дану ліпідну суспсіпію а нагрівають до температури принаймні приблизно 6720. "» І44| У іншому варіанті, якому віддається додаткова перевага, на стадії (4), застосовують два 0,2мМкКм гідрофільні фільтри.
Складання композицій -і Даний винахід, призначений для практичного застосування в обсягах принаймні декількох грамів, кілограму, сл декількох кілограмів або на промисловому рівні. Обсяг на рівні декількох грамів, як прийнято у даному тексті, стосується переважно таких кількостей, коли принаймні один із вихідних матеріалів присутній у кількості 10г («в) або більше, краще, принаймні 50г або більше, ще краще, принаймні 100г або більше. Обсяг на рівні декількох т 50 кілограмів, як прийнято у даному тексті, стосується таких кількостей, коли використовується більше одного кілограма принаймні одного із вихідних матеріалів. Під промисловим рівнем у даному тексті мається на думці сб» такий обсяг, який перевищує лабораторний і є достатнім для постачання продукту для клінічних випробувань або розподілу серед споживачів.
Ліпідна суміш або фосфоліпідна суміш, репрезентує два або більше ліпідів, котрі були змішані. Ліпідна суміш є, загалом, у порошкуватій формі. Краще, коли принаймні один із ліпідів являє собою фосфоліпід. Краще, о коли дана ліпідна суміш містить 1,2-дипальмітоїл-зп-гліцеро-3-фосфатиділхолін (ОРРО), 1,2-дипальмітоїл-зп-гліцеро-3-фосфотидинову кислоту, мононатрієву сіль (ОРРА), та їмо) М-(метоксиполіетиленгліколь 5000 карбамоїл)-1,2-дипальмітоїл)-зп-гліцеро-3-фосфагиділетаноламін, мононатрієву сіль (МРЕОС50О00-ОРРЕ). Кількість кожного ліпіду, що присутній у даній суміші, буде залежати від 60 погрібного кінцевого продукту. Співвідношення кожного з ліпідів, яким віддається перевага, наведені у розділі
Приклади. У даному способі може бути використаний широкий різновид інших ліпідів, таких, що описані у патенті
Унгера (пдег) та інших, патент США Мо5469854, на який у даному тексті робиться посилання.
Фосфоліпід у даному контексті являє собою жирну речовину, що містить масляний (гідрофобний) вуглеводневий ланцюг (и) з полярною (гідрофільною) фосфорною головною групою. Фосфоліпіди є 65 амфіфільними. Вони спонтанно утворюють границі та замкнуті везикули у водному середовищі. Фосфоліпіди складають приблизно 5095 маси плазматичної мембрани тваринних клітин.
Приготування ліпідної суміші
Ліпідна суміш може бути одержана з використанням способу "водна суспензія - ліофілізація" або способу "розчинення в органічному розчиннику - осадження". У першому способі потрібні ліпіди суспендують у воді при підвищеній температурі і потім концентрують методом ліофілізації. Переважно застосовують спосіб розчинення в органічних розчинниках.
Стадія (а):
Спосіб "розчинення в органічному розчиннику - осадження" включає контактування потрібних ліпідів (наприклад, ОРРА, ОРРС та МРЕС5О00 ОРРЕ) з першого системою неводного розчинника. Ця система звичайно 7/0 являє собою комбінацію розчинників, наприклад, СНСІ з/Ммеон, СНьЬсСІо/Меон та толуол/уМеон. Краще, коли перший неводний розчинник є сумішшю толуолу та метанолу. Для досягнення повного розчинення може виникнути потреба у нагріванні ліпідного розчину до необхідної температури. Краще, коли така температура дорівнює приблизно від 25 до 752С, ще краще, коли вона знаходиться у межах 35-65960.
Після розчинення може виникнути потреба у вилученні сторонніх речовин методом гарячого фільтрування 7/5 або охолодження до кімнатної температури з наступним фільтруванням. Можуть застосовуватись відомі методи фільтрації (наприклад, гравітаційне фільтрування, фільтрування під вакуумом або під тиском).
Стадія (Б):
Потім даний розчин концентрують до стану густий гель/напівтверда речовина. Краще, коли концентрування здійснюють методом вакуумної дистиляції. Можуть застосовуватись також інші методи концентрування розчину, го Наприклад, такий метод як ротаційне випарювання. Краще, коли температура на даній стадії дорівнює приблизно 20-602С, ще краще, 30-5020.
Стадія (с):
Потім даний густий гель/напівтверду речовину диспергують у другому неводному розчиннику. Дану суміш суспендують, краще при температурі навколишнього середовища (наприклад, 15-30). Прийнятними другими Га розчинниками є такі, що спричиняють осадження ліпідів із відфільтрованого розчину. Краще, коли другим о неводним розчинником є метил І-бутиловий ефір (МТВЕ). Можуть застосовуватись також й інші ефіри та спирти.
Стадія (4):
Тверді речовини, одержані після додавання другого неводного розчинника, потім збирають. Краще, коли зібрані тверді речовини промивають іншою порцією другого неводного розчинника (наприклад, МІВЕ). Збирання с може здійснюватись шляхом вакуумної фільтрації або центрифугування, краще при температурі оточуючого середовища. Бажано, щоб після збирання дані тверді речовини висушувались під вакуумом при температурі см приблизно 20-6020. ав
Через ряд зазначених нижче причин перевага віддається способу "розчинення в органічному розчиннику - ю осадження" (відносно способу "водна суспензія/ліофілізація"): (1) Через добру розчинність даних ліпідів у толуол/метанолі об'єми розчинників значно зменшені (відносно /- Їж» водної процедури). (2) Через зазначену підвищену розчинність температура даного процесу також нижче, ніж для водної процедури, завдяки чому виключається гідролітична нестабільність ефірів жирних кислот. « (3) При охолодженні до кімнатної температури розчин ліпідів у толуол/метанолі залишається гомогенним, що дозволяє вилучати сторонні речовини фільтрацією при кімнатній температурі. - с (4) МТВЕ осадження дозволяє швидко та легко виділяти тверду фазу ліпідної суміші. У випадку водного и процесу для виділення продукту застосовується довготривалий процес ліофілізації. є» (5У МТВЕ осадження дозволяє також вилучати будь-які розчинні у МТВЕ забруднення, які переходять у фільтратні відходи. Дана можливість вилучення забруднень не реалізується у випадку прямого концентрування або ліофілізації розчину у тверду фазу. -і (6) Даний спосіб дає однорідну тверду фазу.
Приготування ліпідної суспензії 1 :
Стадія (1): (ав) На першій стадії ліпідна суміш контактує з неводним розчинником, завдяки чому дана ліпідна суміш у 7 50 значній мірі розчиняється у даному неводному розчиннику. Як альтернатива, окремі ліпіди можуть контактувати з неводним розчинником послідовно у такому порядку: ОРРС, ОРРА та МРЕС5000-ОРРЕ; ОРРС, МРЕО5000О-ОРРЕ сю та ОРРА; МРЕС5000О-ОРРЕ, ОРРА та ОРРС; або МРЕС5000О-ОРРЕ, ОРРС та ОРРА. ОРРА, котрий є найменш розчинним та найменш багатим на ліпіди, першим не додають. Додавання одного з інших ліпідів перед додаванням або разом з додаванням ОРРА полегшує розчинення останнього. Як інша альтернатива, окремі ліпіди можуть комбінуватись у твердому вигляді, і дана комбінація твердих речовин контактує з неводним о розчинником.
Показником суттєвого розчинення є, загалом, момент, коли суміш ліпідної суміші та неводного розчинника їмо) стає прозорою. Як зазначалось вище, фосфоліпіди, загалом, нерозчинні у воді. Тому пряме введення суміші фосфоліпідів у водне середовище зумовлює агрегацію ліпідної суміші з утворенням грудок, котрі дуже важко бо піддаються диспергуванню. У даному винаході ця проблема вирішується шляхом розчинення даної ліпідної суміші у неводному розчиннику перед уведенням водного розчину. Це дає можливість легко диспергувати ліпідну суміш у рідині. Потім рідку дисперсію можна ввести у потрібне водне середовище.
Під неводним розчинником такий розчинник або суміш розчинників, де вміст води достатньо низький, щоб стати на заваді розчиненню даної ліпідної суміші. Потрібна кількість даного неводного розчинника залежить від 65 розчинності даної ліпідної суміші і також від потрібної кінцевої концентрації кожного компонента. Як може оцінити будь-який рядовий фахівець у даній галузі, припустимий рівень вмісту води у даному неводному розчиннику буде варіювати у залежності від розчинностей окремих ліпідів даної суміші у воді. Чим більша розчинність окремих фосфоліпідів у воді, тим більша її кількість може бути присутньою на стадії (1). Як неводний розчинник переважно застосовується пропіленгліколь. Проте, можуть бути використані й інші члени сімейства поліолів, такі як етиленгліколь та поліетиленгліколь 300.
Для реалізації повного розчинення може виникнути потреба у механічному перемішуванні ліпідної суміші та неводного розчинника. Фахівцеві у даній галузі зрозуміло, що є можливість широкого вибору засобів перемішування. Перевага віддається застосуванню гомогенізатора з високим зсувним зусиллям.
Фахівцеві у даній галузі зрозуміло, що підвищення температури розчинника буде сприяти розчиненню даної 7/0 Ліпідної суміші. Температура, при якій може виконуватись стадія (1), може змінюватись від кімнатної до точки кипіння вибраного розчинника. Перевага віддається температурному інтервалу від приблизно 30 до приблизно 709С, більша перевага віддається температурі від приблизно 45 до приблизно 60 2С, і навіть ще більша перевага віддається температурі приблизно 50, 51, 52. 53, 54 або 5522. При використанні етиленгліколю або поліетиленгліколю 300 перевага віддається температурному інтервалу від приблизно 50 до приблизно 602С, і 75 ще більша перевага температурі приблизно 559С. Підтримання розчину при підвищеній температурі призведе до зменшення його в'язкості та полегшить приготування композиції.
Процедура розчинення ліпідної суміші, якій віддається перевага, наступна: (а) Додати пропіленгліколь до відповідного зваженого контейнера. (Б) Підігріти пропіленгліколь до температури 40-802С на нагрівальній бані. (с) Завантажити зважену ліпідну суміш в окремий контейнер. (4) Коли температура пропіленгліколю досягне зазначених меж, перенести даний розчин у контейнер, що містить дану ліпідну суміш. (е) Знову помістити зазначений контейнер на нагрівальну баню, допоки даний розчин не стане прозорим. () Перемішати у механічний спосіб розчин ліпідна суміш/пропіленгліколь, щоб додатково упевнитись у повному розчиненні та однорідному диспергуванні даної ліпідної суміші.
Співвідношення ліпідної суміші та неводного розчинника обмежується, звичайно, розчинністю даної ліпідної с суміші. На це співвідношення також впливає потрібна кількість ліпідної суміші у кінцевому продукті. Краще, о коли це співвідношення дорівнює від приблизно 1мг ліпідної суміші на мл розчинника (мг/мл) до приблизно 10Омг/мл. Ще краще, коли дана ліпідна суміш присутня у кількості приблизно 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15мг/мл. Навіть ще краще, коли дана ліпідна суміш присутня у кількості приблизно 1Омг/мл.
Стадія (2): со
Друга стадія включає контактування розчину зі стадії (1) з водним розчином для утворення ліпідної сч суспензії. Даним водним розчином може бути вода, сольовий розчин, суміш сольовий розчин/гліцерин або суміш сольовий розчин/гліцерин/неводний розчинник. Краще, коли неводним розчинником є, як зазначено вище, (ав) пропіленгліколь. Суспензією, у даному тексті, є дисперсія, у якій нерозчинні частинки дисперговані у рідкому ю середовищі.
Коли повне розчинення даної ліпідної суміші досягнуто (стадія (1)), утворений в результаті розчин може і - бути введений у водний розчин. Даний водний розчин може містити один або більше компонентів, що вибрані із хлориду натрію, гліцерину та неводного розчинника. Краще, коли даний водний розчин містить гліцерин та хлорид натрію. Краще, коли у даному водному розчині міститься достатня кількість пропіленгліколю, до введення « розчину зі стадії (1), що сприяє досягненню потрібної кінцевої концентрації пропіленгліколю.
Послідовність додавання потрібних компонентів, як ввижається, не впливає значним чином на утворену в т с результаті ліпідну суспензію. Проте, краще, коли даний розчин ліпідної суміші додається до води, котра вже ч може містити зазначені вище додаткові компоненти. Потім можуть додаватись додаткові необхідні компоненти. » Ще краще, коли розчин ліпідної суміші додається до розчину води та хлориду натрію (тобто сольового розчину).
Додаткова перевага віддасться, коли розчин ліпідної суміші додається до розчину води, хлориду натрію та гліцерину. Ще більша перевага віддається, коли розчин даної ліпідної суміші додається до розчину води, - хлориду натрію, гліцерину та пропіленгліколю. с Краще, коли на мл даної композиції припадає б,Змг Масі. Краще, коли на мл даної композиції припадає О,Тмл гліцерину. Перевага віддається кінцевій концентрації О,їмл пропіленгліколю на мл композиції. Краще, коли (ав) кінцева величина рН даної композиції складає приблизно 5,5-7,0. з 20 Дана ліпідна суміш присутня, переважно, у кількості 0,75-1,О0мг/мл композиції.
Температура даного водного розчину може варіювати від кімнатної до 702С. Краще, коли вона лежить у сю межах від приблизно 45 до 602С, ще краще, коли вона дорівнює 50, 51, 52, 53, 54 або 55920. З метою досягнення повного розчинення дану суміш треба струшувати, краще, перемішувати. Крім того, може виникнути потреба у коректуванні величини рН даного розчину, що залежить від необхідних властивостей кінцевої композиції. Такс коректування може здійснюватись за допомогою кислоти (наприклад, НСІ) або основи (наприклад, Маон).
ГФ) Дана ліпідна суспензія буде містити частинки різних розмірів. Однією з переваг даного винаходу є можливість одержати суттєво невеликі частинки практично однорідного розміру. Так, краще, коли більшість ді одержаних частинок мають діаметри менше 100нм, ще краще, менше 5Онм.
Процедура розчинення даної ліпідної суміші, якій віддається перевага, наступна: (а) Додати воду для 60 ін'єкцій (МУЕЇ) у резервуар для змішування. (Б) Розпочати змішування, контролюючи температуру, яка має дорівнювати 50-552С7. (с) Додати у резервуар для змішування хлорид натрію. (4) Додати у резервуар для змішування гліцерин. Надати достатній час для повного змішування. (е) Додати залишок пропіленгліколю, котрий не міститься у розчині ліпідна суміш/пропіленгліколь. (Її Зменшити швидкість перемішування для зниження турбулентності у резервуарі для змішування. (4) Додати у резервуар для змішування розчин ліпідна бо суміш/пропіленгліколь. (п) Збільшити швидкість перемішування до початкової величини. (ї) Додати, при потребі,
додаткову кількість МУРІ. (|) Продовжити змішування протягом приблизно 25 хвилин і забезпечити повне змішування. (к) Перевірити та скоректувати величину рН даного розчину до необхідного значення.
Стадія (3):
Стадія (3) включає нагрівання даної ліпідної суспензії, що одержана на стадії (2), до температури, котра дорівнює або перевищує найвищу температуру фазового переходу гель - рідкокристалічна фаза ліпідів, що присутні у даному розчині.
Одне з призначень даної стадії полягає в одержанні фільтрівної суспензії. Розчин/суспензія вважається фільтрівним, якщо у межах нормального процесу не спостерігається суттєвого зниження швидкості течії та /о буттєвого підвищення перепаду тисків у даній фільтраційній системі.
Експериментальні дані вказують, що для спрощення процесу стерильного фільтрування температура ліпідів у даній композиції має бути за межами температури їх фазового переходу гель - рідкокристалічна фаза. Коли температура даних ліпідів нижче температури зазначеного фазового переходу, частинки суспензії знаходяться у твердому стані. Проте, коли їх температура вище температур відповідних фазових переходів гель - 7/5 Відкокристалічна фаза, вони знаходяться у більш вільно організованій конфігурації і тому фільтруються легше.
ОРРС та ОРРА виявляють фазові переходи, відповідно, при 41 та 672. МРЕС5000-ОРРЕ є розчинним у воді і тому не дає фазового переходу гель - рідкокристалічна фаза, що є типовим для більшості гідратованих ліпідних суспензій. Оскільки всі ліпіди у композиції, якій віддасться перевага, мають різні температури фазових переходів гель - рідка фаза, краще, коли для фільтрування даного розчину застосовується найвища температура зазначеного фазового переходу, 672С. При підтриманні температури на рівні 6723 або за межами цієї величини всі зазначені ліпіди будуть знаходитись за межами їх відповідних фазових переходів, що забезпечує їм вільну конфігурацію при проходженні через фільтри.
Нагрівання може бути реалізовано шляхом розміщення резервуара для змішування у оболонці з теплообмінним змійовиком. Гаряча вода/пара, що надходить із контролюємого джерела, наприклад, бані з Га 285 гарячою водою або водонагрівача, забезпечить достатню кількість тепла для підтримання змішуваного розчину при заданій температурі. Крім того, можуть використовуватись й інші теплові джерела, відомі фахівцям у даній і) галузі.
Стадія (4):
Стадія (4) виконується шляхом фільтрування даної ліпідної суспензії Через стерилізаційний фільтр. Вона со призначена для одержання суспензії, суттєво вільної від бактеріальних забруднень. Фільтрат вважається суттєво вільним від бактеріальних забруднень, коли вірогідність того, що даний фільтрат містить принаймні один с мікроорганізм, здатний утворювати колонію, дорівнює менше 1075, (ав)
Краще, коли фільтрація здійснюється з використанням картриджей стерилізаційного фільтра. Крім того, може ю виникнути потреба у засобах, що сприяють проходженню розчину через фільтри (наприклад, відкачування або підвищений тиск). Оскільки розчин, котрий піддається фільтрації, необхідно підтримувати при температурі, що - дорівнює або перевищує найвищу температуру фазового переходу гель - рідкокристалічна фаза ліпідів у даному розчині, фільтрування має проводитись приблизно при такій самій температурі. Для реалізації зазначеного краще, коли фільтри (наприклад, картриджі стерилізаційного фільтра) розміщують в оболонках з постійним « нагрівом, наприклад, потоком гарячої води із водяної бані з контролюємою температурою, для забезпечення температури суспензії на рівні, котрий перевищує температури фазових переходів даних ліпідів. Краще, коли - с температура стерилізаційного фільтра дорівнює від 50 до 1002С, ще краще, коли вона лежить у межах 60-902С, "з і ще краще, коли вона дорівнює 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 або 8026. " Для фільтрування суспензії може використовуватись один або більше стерилізаційних фільтрів. Потрібна кількість залежить від здатності даних фільтрів вилучати бактерії. Перевага віддається застосуванню двох фільтрів. Розмір пор фільтрів обмежується необхідністю одержання вільної від бактерій суспензії. Перевага і віддається застосуванню 0,2мкм гідрофільних фільтрів. с Розчин композиції, якій віддається перевага, піддавали фільтрації у безперервному режимі через два 0,2мкм гідрофільні фільтри протягом З годин при швидкості приблизно їл за хвилину (Тл/хвилину), тобто через о зазначені фільтри було перепущено загалом 180л даного суспензійного розчину. Експериментальні результати
Ге 20 показують, що блокування даних фільтрів не спостерігається. Ліпідний аналіз вказує на відсутність вимірних втрат у процесі фільтрації (що могли б бути зумовлені накопиченням па фільтрах). с» Розчин композиції, якій віддається перевага, піддавали компаундуванню при 40-80 С, і дану суспензію охолоджували до температури оточуючого середовища перед стерильною фільтрацією. Будь-якого засмічування даних фільтрів не спостерігалось, що вказує на те, що розмір частинок даної суспензії лежить 29 значно нижче розміру пор фільтра, 0,2мкм. З метою забезпечити максимальну рекуперацію ліпідної суміші у
ГФ) стерильному фільтраті (тобто мінімізувати можливе утримання ліпідних частинок на фільтрах) у процесі фільтрації бажано застосовувати нагрів. де Процедура фільтрування ліпідної суспензії, якій віддається перевага, наступна: (а) Переконатись, що температура всіх фільтрів в оболонках знаходиться у межах 70- 8020. (Б) Переконатись, що всі клапани у бо фільтраційній системі закриті. (с) З'єднати вхідний рукав фільтраційної системи з виходом резервуара для змішування. (4) Відкрити клапани для перепускання розчину через фільтри. (е) Промити дані фільтри перепусканням трьох літрів розчину перед збиранням фільтрату. () Продовжити фільтрацію до завершення процесу.
Стадія (5): бо Розливання даного відфільтрованого розчину у пляшечки завершує стадію (5). Краще, коли цю стадію проводять у контрольованій асептичній зоні. Рядовому фахівцеві у цій галузі відомо, що вибір пляшечки та кількості суспензії якою наповнюють дану пляшечку, залежить від кінцевого призначення даної ліпідної суспензії. Розлив може виконуватись за допомогою множини методів та приладів, включаючи піпетку, ручний шприцевий дозатор (наприклад, шприцевий дозатор Філаматік (РіПатаййст8)) або промислові автоматичні дозатори (наприклад, фірми Козолі (Соз220її) чи автоматичний наповнювач типу ТІ).
Стадія (6):
На стадії (6) проводять заміну залишкового газу у пляшечці зі стадії (5) на перфторовуглеводневий газ. У методі газообміну, якому віддається перевага, пляшечки з суспензією завантажують у камеру ліофілізатора, і /о залишковий газ заміщують перфторовуглеводневим газом. Газ, якому віддається перевага, являє собою перфторопропан (РЕР). Можуть застосовуватись й інші методи газообміну, відомі фахівцям у даній галузі.
Після завершення циклу газообміну дані пляшечки герметизують. Коли тиск у ліофілізаційній камері повернеться до величини атмосферного тиску після напуску РЕР, пляшечки закривають пробками.
Стадія (7):
Стадія (7) включає кінцеву стерилізацію пляшечки після стадії (6). Один із методів кінцевої стерилізації реалізується за допомогою автоклава. Крім того, загерметизовані пляшечки можуть бути піддані кінцевій стерилізації у паровому стерилізаторі, що слугує додатковою гарантією стерильності даного продукту. Процес стерилізації має проводитись обережно, оскільки в результаті термічної обробки в автоклаві може спостерігатись деяка деградація ліпідів. Краще, коли пляшечки стерилізують при температурі у межах приблизно 128-1302С протягом 1-10 хвилин.
Інші особливості даного винаходу стануть зрозумілими із подальшого опису варіантів прикладів, котрі наведені для ілюстрації даного винаходу і не обмежують його.
Приклади ж їй о ор 0 здипальмітоїл зптліцеро з сроосратидинова кислота мононатревасль 0015010 о
МРЕСБ5О0О00-ОРРЕ М-(метоксиполіетиленгліколь 5000 карбамоїл)-1,2-дипальмітоїл-5п-гліцеро-3-фосфатиділетаноламін, 40,5 оон ее ів й ПО М
Спосіб виробництва ліпідної суміші о
Кові пи 4. топублуненноних 55
Щи х гфнвтрашія вик: М В чабткони конс рування 20 З. - напій порвані ніс ЛТНТДНВ З с ц | | й ЄМ р " в Х вакууюпа фільтрація. «сл Ж. лан ак нав
Колбу наповнюють толуолом (3,Зл), метанолом (1,2л), ОРРА (59,6г), ОРРС (535г) та МРЕО5О000 ОРРЕ (405Г). 22 Після промивання твердих контактних поверхонь 0,9л метанолу даний шлам нагрівають до 45-5592С до повного
ГФ) розчинення. т Даний розчин відфільтровують і потім концентрують у вакуумі при 35-4592С до стану густого гелю. Додають метил І-бутиловий ефір (МТВЕ, 5,4л), і дану суміш суспендують при 15-302С. Білу тверду речовину збирають во центрифугуванням або вакуумною фільтрацією та промивають МТВЕ (0,9л). Потім тверду речовину помішують у вакуумну піч та висушують до постійної ваги при 40-50. Одержану висушену ліпідну суміш переносять у пляшку та зберігають температурі від-15 до-2596.
У іншому варіанті способу виробництва ліпідної суміші згідно з даним винаходом може застосовуватись також наступна процедура. 65 Альтернативний спосіб виробництва ліпідної суміші
«в ке т иа у пк па зе ан: па и Ж А олувл/метаноя 455556 ев ШИ ше п п ДУ К З. концентрування: ж г. ПЕ скоороль в в поло» ній Ж а. фільсбація 2 Її щи дина аа нина в й вн т вони швів і вв пн |і мевозвотоние | сч
Кількості фосфоліпідів коректували з урахуванням їх ступеней чистоти, базуючись на даних аналізу. Розмір наважки (загальна вага суміші фосфоліпідів) у даному експерименті складав 2кг.
Колбу ротаційного випарника завантажують послідовно толуолом (330О0мл), метанолом (1200мл), ОРРА (122,9г; кількість скоректована на чистоту 97,095), ОРРС (загалом, 1098,5г; 500,8г із партії з чистотою 98,490 і, та 597,7г із партії з чистотою 96,795) та МРЕС5000 ОРРЕ (815,7г; скоректована на чистоту 99,395). Після Га промивання залишкових твердих речовин у колбі метанолом (90Омл) дану колбу поміщують на ротаційний випарник (без застосування вакууму), і даний шлам підігрівають до температури у межах 45-552С (зовнішня). о
Після повного розчинення зовнішню температуру знижують до 35-45 «С, систему вакуумують, і даний розчин (0 концентрують до білої напівтвердої речовини. Потім колбу знімають з випарника, і тверду речовину розбивають "а 39 за допомогою шпателя. Дану колбу знов поміщують на випарник, і концентрування продовжують. Після завершення даного процесу (кінцевий тиск 20мбар; біла гранульована тверда речовина) через боковий відвід ротаційного випарника додають МТВЕ (540Омл), вакуум переривають, і дану суміш суспендують протягом 15-45 хвилин при 15-30. Тверду речовину виділяють методом центрифугування або вакуумної фільтрації, « дю промивають МТВЕ (3800Омл) та висушують до постійної ваги у вакуумній печі (40-50). Перед перенесенням у - с поліетиленові пляшки з поліпропіленовими ковпачками тверду речовину пропускають через сито (отвори 0,079 дюйм) і одержують 1966,7г (9890) ліпідної суміші (505896) у вигляді білої твердої речовини. :з» Ліпідна суспензія, якій віддається перевага, містить: 1,2-дипальмітоїл-зп-гліцеро-3-фосфотидинову кислоту, мононатрієву сіль (ОРРА); 415 1,2-дипальмітоїл-зп-гліцеро-3-фосфатиділхолін (ОРРС); -1 М-(метоксиполіетиленгліколь 5000 карбамоїл) - 1,2-дипальмітоїл-зп-гліцеро-3-фосфатиділетаноламін, мононатрієву сіль; о пропіленгліколь, фармацевтичної чистоти, згідно з Фармакопеєю США; гліцерин, фармацевтичної чистоти, о згідно з Фармакопеєю США; хлорид натрію, фармацевтичної чистоти, згідно з Фармакопеєю США; та воду для ін'єкцій, фармацевтичної чистоти, згідно з Фармакопеєю США; іме) с
Склади контрастуючих агентів, яким о ю щ "Композиція А містить мг/мл ліпідної суміші. Композиція В має концентрацію ліпідної суміші О,75мг/мл. "Дана ліпідна суміш складається із 53,5ваг.25 ОРРС, 6,Оваг.95 ОРРА та 40,5ваг.26 МРЕС5О00О-ОРРЕ. б5
Таблиця З віддається перевага
Об'єм наповнення пляшечки кінцевим продуктом може дорівнювати 1,0-2,0мл/пляшечку.
У випадку приготування даної композиції, якій віддається перевага, прямим гідратуванням даної ліпідної то суміші водним матричним розчином, що містить воду для ін'єкцій, хлорид натрію, гліцерин та пропіленгліколь, фільтрати містять меншу кількість ліпідів у порівнянні з попередньо відфільтрованою масою розчину. Втрати ліпідів варіюють від 12 до 4895. Дані результати демонструють, що процес стерильної фільтрації не піддається ефективному контролю, і тому вміст ліпідів у кінцевому продукті може значно змінюватись.
На відміну від зазначеного, при застосуванні щойно викладеного способу результати аналізу свідчать про т5 повну рекуперацію ліпідів під час процесу фільтрації. Розкид результатів аналізу відносно теоретичних значень лежить у межах нормального розкиду, притаманного даному аналітичному методу. Розподіл частинок за числом, об'ємом та відбивною здатністю суспензії, котра готувалась спочатку шляхом розчинення ліпідної суміші у пропіленгліколі, вказує на те, що більшість даних частинок має розміри менше бБОнм у попередньо відфільтрованому масовому розчині як при 55, так і при 7020. Профіль розподілу даних частинок не змінюється 720 після фільтрації.
Застосування
Заявлений спосіб є корисним для виготовлення ультразвукових контрастуючих агентів. Такі агенти можуть знайти використання у галузях, пов'язаних з аналізом різних зображень, зокрема, як підсилювачі контрасту в сч ехокардіографічних та радіологічних ультразвукових зображеннях.
Очевидно, що на основі викладеного вище матеріалу можливі численні модифікації та варіації даного (о) винаходу. Тому слід розуміти, що у межах формули, котра додається, даний винахід може знайти інше практичне застосування, ніж викладене у даному тексті. со
Claims (35)
1. Спосіб одержання фосфоліпідної суміші, що включає: о (а) контактування принаймні двох фосфоліпідів з першим неводним розчинником; юю (Б) концентрування розчину до стану густого гелю; (с) контактування густого гелю з другим неводним розчинником та ге (4) збирання утвореної в результаті твердої речовини.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що на стадії (а) фосфоліпідами є: (І) 1,2-дипальмітоїл-зп-гліцеро-3-фосфатидилхолін, « дю (і) 1,2-дипальмітоїл-зп-гліцеро-3-фосфотидинова кислота, мононатрієва сіль, з (її) М-(метоксиполіетиленгліколь 5000 карбамоїл)-1,2-дипальмітоїл-зп-гліцеро-3-фосфатидилетаноламін, с мононатрієва сіль. :з» З.
Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що на стадії (а) перший неводний розчинник є сумішшю метанолу та толуолу.
4. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що на стадії (с) другий неводний розчинник є метил-і-бутиловим - 15 ефіром.
5. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що на стадії (а) розчин нагрівають до температури, достатньої для 1 повного розчинення фосфоліпідів у розчиннику.
о б. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що на стадії (а) розчин нагрівають до температури приблизно 25-75 96. ко 50
7. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що на стадії (4) зібрану тверду речовину промивають «с» метил-і-бутиловим ефіром та висушують у вакуумі.
8. Спосіб одержання фосфоліпідної суспензії, що включає: (1) контактування фосфоліпідної суміші, одержаної за способом за будь-яким з пп. 1-7, з неводним вв /РозчИННИКОМ, внаслідок чого вказана суміш по суті розчиняється у неводному розчиннику, та (2) контактування розчину зі стадії (1) з водним розчином з одержанням фосфоліпідної суспензії. ГФ)
9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що неводний розчинник вибирають з пропіленгліколю, Ге етиленгліколю та поліетиленгліколю 300.
10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що неводний розчинник є пропіленгліколем. во
11. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що неводний розчинник перед контактуванням із фосфоліпідною сумішшю нагрівають до температури приблизно 30-70 2.
12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що неводний розчинник перед контактуванням із фосфоліпідною сумішшю нагрівають до температури приблизно 50-55 20.
13. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що співвідношення фосфоліпідної суміші та неводного розчинника б5 складає від приблизно 5 до приблизно 15 мг/мл.
14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що співвідношення фосфоліпідом суміші та неводного розчинника складає приблизно 10 мг/мл.
15. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що на стадії (2) водний розчин вибирають із води, сольового розчину, суміші сольовий розчин/гліцерин та суміші сольовий розчин/гліцерин/неводний розчинник.
16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що водний розчин є сумішшю сольового розчину та гліцерину.
17. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що водний розчин є сумішшю сольового розчину, гліцерину та пропіленгліколю.
18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що у розчині присутні 6,8 мг/мл хлориду натрію, 0,1 мл/мл гліцерину, 0,1 мл/мл пропіленгліколю та приблизно від 0,75 до 1,0 мг/мл фосфоліпідної суміші. 70
19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що у розчині фосфоліпідна суміш присутня у кількості 0,75 мг/мл.
20. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що у розчині фосфоліпідна суміш присутня у кількості 1,0 мг/мл.
21. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що на стадії (2) водний розчин нагрівають до температури від приблизно 45 до 60 «С перед контактуванням з розчином зі стадії (1).
22. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що водний розчин нагрівають до температури від приблизно 50 75 до 552 перед контактуванням з розчином зі стадії (1).
23. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що додатково включає: (3) нагрівання фосфоліпідної суспензії зі стадії (2) до температури, що приблизно дорівнює або перевищує найвищу температуру переходу гель - рідкокристалічна фаза фосфоліпідів, які присутні у суспензії.
24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що на стадії (3) фосфоліпідну суспензію нагрівають до температури принаймні приблизно 67 20.
25. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що додатково включає: (4) фільтрування фосфоліпідної суспензії через стерилізаційний фільтр.
26. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що на стадії (4) фільтрування виконують з використанням двох картриджів стерилізаційного фільтра. Ге
27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що на стадії (4) картриджі стерилізаційного фільтра мають о температуру від приблизно 70 до 80 20.
28. Спосіб за п. 27, який відрізняється тим, що на стадії (4) застосовують 0,2 мкм гідрофільні фільтри.
29. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що додатково включає: (5) розлив відфільтрованого розчину зі стадії (4) у пляшечки. (зе)
30. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що додатково включає: сч (6) заміну залишкового газу у пляшечці зі стадії (5) на перфторовуглеводневий газ.
31. Спосіб за п. 30, який відрізняється тим, що перфторовуглеводневий газ є перфторопропаном. (ав)
32. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що заміну залишкового газу виконують з використанням ю ліофілізатора.
33. Спосіб за п. ЗО, який відрізняється тим, що додатково включає: ї- (7) стерилізацію пляшечки зі стадії (6).
34. Спосіб за п. 33, який відрізняється тим, що на стадії (7) пляшечку стерилізують при температурі приблизно 126-130 «С протягом 1-10 хвилин. «
35. Фосфоліпідна суміш, одержана за будь-яким з пп. 1-7, придатна для приготування ультразвукового контрастуючого агента. т с 36. Фосфоліпідна суспензія, одержана за будь-яким з пп. 8-34, придатна для приготування ультразвукового "з контрастуючого агента. п Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М З, 15.03.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і - науки України. 1 («в) з 50 сю» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7133298P | 1998-01-14 | 1998-01-14 | |
| PCT/US1999/000747 WO1999036104A2 (en) | 1998-01-14 | 1999-01-14 | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend, and contrast agents based on these |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75023C2 true UA75023C2 (en) | 2006-03-15 |
Family
ID=22100659
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000063850A UA75023C2 (en) | 1998-01-14 | 1999-01-14 | A process for the preparation of lipid blend and phospholipid suspension containing lipid blend |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US20010003580A1 (uk) |
| EP (2) | EP1419789B1 (uk) |
| JP (2) | JP5160702B2 (uk) |
| KR (1) | KR100711663B1 (uk) |
| CN (1) | CN1191822C (uk) |
| AR (1) | AR016444A1 (uk) |
| AT (1) | ATE447976T1 (uk) |
| AU (1) | AU746067C (uk) |
| BR (1) | BR9907066A (uk) |
| CA (1) | CA2317921C (uk) |
| DE (1) | DE69941634D1 (uk) |
| DK (1) | DK1419789T3 (uk) |
| EA (1) | EA002978B1 (uk) |
| EE (1) | EE04900B1 (uk) |
| ES (1) | ES2336669T3 (uk) |
| HK (1) | HK1064301A1 (uk) |
| HR (1) | HRP990012A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0100206A3 (uk) |
| IL (2) | IL137018A0 (uk) |
| MY (1) | MY137255A (uk) |
| NO (1) | NO321866B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ505082A (uk) |
| PH (1) | PH12012000094A1 (uk) |
| PL (1) | PL193672B1 (uk) |
| PT (1) | PT1419789E (uk) |
| SI (1) | SI1419789T1 (uk) |
| SK (1) | SK285333B6 (uk) |
| TW (1) | TWI242448B (uk) |
| UA (1) | UA75023C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999036104A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA99247B (uk) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2006200015B8 (en) * | 1998-01-14 | 2008-02-21 | Dupont Pharmaceuticals Company | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing a lipid blend, and contrast agents based on these |
| US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
| US6975924B2 (en) * | 1999-12-03 | 2005-12-13 | Baxter International Inc. | Method and apparatus for controlling the strategy of compounding pharmaceutical admixtures |
| US20030049158A1 (en) * | 2001-04-03 | 2003-03-13 | Hui Poh K. | Stablization and terminal sterilization of phospholipid formulations |
| SI1476201T1 (sl) | 2002-02-19 | 2009-06-30 | Resolution Chemicals Ltd | Sterilizacija steroidov, osnovana na topilu |
| US9364569B2 (en) * | 2003-02-04 | 2016-06-14 | Bracco Suisse S.A. | Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof |
| CA2547024C (en) | 2003-12-22 | 2013-12-17 | Bracco Research Sa | Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging |
| CN1321697C (zh) * | 2003-12-23 | 2007-06-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 一种以磷脂类成分为成膜材料的超声造影剂组合物及其制备方法 |
| US7854943B2 (en) | 2004-06-24 | 2010-12-21 | Idexx Laboratories | Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same |
| US7858115B2 (en) * | 2004-06-24 | 2010-12-28 | Idexx Laboratories | Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same |
| US7618651B2 (en) | 2004-06-24 | 2009-11-17 | Idexx Laboratories | Pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of treating or preventing conditions using same |
| WO2006018433A1 (en) | 2004-08-18 | 2006-02-23 | Bracco Research Sa | Gas-filled microvesicles composition for contrast imaging |
| US8017159B2 (en) * | 2005-11-16 | 2011-09-13 | Idexx Laboratories, Inc. | Phospholipid gel compositions for delivery of aptamers and methods of treating conditions using same |
| KR20110110086A (ko) * | 2008-12-24 | 2011-10-06 | 가부시키가이샤 바이오메드코어 | 리포솜의 제조방법 및 콜레스테롤의 용해방법 |
| JP5771366B2 (ja) * | 2009-09-02 | 2015-08-26 | 株式会社バイオメッドコア | リポソーム製造装置及び方法 |
| JP2012086166A (ja) * | 2010-10-20 | 2012-05-10 | Biomedcore Inc | リポソーム製造装置 |
| WO2014138035A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Echogen Power Systems, L.L.C. | Heat engine systems with high net power supercritical carbon dioxide circuits |
| TWI552761B (zh) * | 2013-05-03 | 2016-10-11 | 博信生物科技股份有限公司 | 一種脂質微／奈米氣泡、及其最佳化之製備方法及製備裝置 |
| GB201411423D0 (en) | 2014-06-26 | 2014-08-13 | Ge Healthcare As | Lipid sterilisation method |
| KR20230015509A (ko) * | 2014-10-30 | 2023-01-31 | 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. | 지질 캡슐화된 기체 마이크로스피어 조성물 및 관련된 방법 |
| US10570777B2 (en) | 2014-11-03 | 2020-02-25 | Echogen Power Systems, Llc | Active thrust management of a turbopump within a supercritical working fluid circuit in a heat engine system |
| CN107206111B (zh) | 2014-12-31 | 2021-04-27 | 蓝瑟斯医学影像公司 | 脂质封装的气体微球组合物及相关方法 |
| CN109641068B (zh) * | 2016-05-04 | 2022-09-30 | 蓝瑟斯医学影像公司 | 用于制备超声波造影剂的方法及装置 |
| US9789210B1 (en) | 2016-07-06 | 2017-10-17 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods for making ultrasound contrast agents |
| WO2019036253A1 (en) * | 2017-08-15 | 2019-02-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | POLYMERIC PERFLUOROCARBON NANOEMULSIONS FOR ULTRASOUND MEDICATION DELIVERY |
| EP3905995A4 (en) | 2019-01-04 | 2022-08-31 | California Institute of Technology | PROCEDURE FOR EYE LENS REMOVAL USING CAVITATION MICROBUBBLE |
| RU2745290C2 (ru) * | 2019-04-12 | 2021-03-23 | Ирина Николаевна Кузнецова | Эмульсия перфторуглеродных соединений медико-биологического назначения и способ её получения |
| US11435120B2 (en) | 2020-05-05 | 2022-09-06 | Echogen Power Systems (Delaware), Inc. | Split expansion heat pump cycle |
| NL2027237B1 (en) | 2020-12-27 | 2022-07-21 | Solstice Pharmaceuticals B V | Process for controlled manufacturing of mono-disperse microbubbles |
Family Cites Families (396)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3015128A (en) | 1960-08-18 | 1962-01-02 | Southwest Res Inst | Encapsulating apparatus |
| NL302030A (uk) | 1962-12-21 | 1900-01-01 | ||
| US3291843A (en) | 1963-10-08 | 1966-12-13 | Du Pont | Fluorinated vinyl ethers and their preparation |
| BE661981A (uk) | 1964-04-03 | |||
| US3594326A (en) | 1964-12-03 | 1971-07-20 | Ncr Co | Method of making microscopic capsules |
| US3968203A (en) | 1965-10-01 | 1976-07-06 | Jerome G. Spitzer | Aerosol astringent composition |
| US3488714A (en) | 1966-09-19 | 1970-01-06 | Dow Chemical Co | Formed laminate structure and method of preparation |
| US3615972A (en) | 1967-04-28 | 1971-10-26 | Dow Chemical Co | Expansible thermoplastic polymer particles containing volatile fluid foaming agent and method of foaming the same |
| US3532500A (en) | 1967-07-25 | 1970-10-06 | Eastman Kodak Co | Light sensitive vesicular composition comprising an azido-s-triazine compound |
| US3557294A (en) | 1967-10-12 | 1971-01-19 | Allied Chem | Fluorinated ethers as inhalation convulsants |
| US3479811A (en) | 1967-11-29 | 1969-11-25 | Dow Chemical Co | Yarn and method of making the same |
| US3732172A (en) | 1968-02-28 | 1973-05-08 | Ncr Co | Process for making minute capsules and prefabricated system useful therein |
| US3650831A (en) | 1969-03-10 | 1972-03-21 | Armour Dial Inc | Method of cleaning surfaces |
| US4027007A (en) | 1970-12-09 | 1977-05-31 | Colgate-Palmolive Company | Antiperspirants formulated with borax |
| US3873564A (en) | 1971-03-03 | 1975-03-25 | Synvar Ass | 2-Imidazolinyl-3-oxide-1-oxypropionic acid |
| US4108806A (en) | 1971-12-06 | 1978-08-22 | The Dow Chemical Company | Thermoplastic expandable microsphere process and product |
| US4179546A (en) | 1972-08-28 | 1979-12-18 | The Dow Chemical Company | Method for expanding microspheres and expandable composition |
| US3960583A (en) | 1974-05-02 | 1976-06-01 | Philadelphia Quartz Company | Method of preparing modified hollow, largely spherical particles by spray drying |
| CH588887A5 (uk) | 1974-07-19 | 1977-06-15 | Battelle Memorial Institute | |
| US3945956A (en) * | 1975-06-23 | 1976-03-23 | The Dow Chemical Company | Polymerization of styrene acrylonitrile expandable microspheres |
| US4138383A (en) | 1975-11-24 | 1979-02-06 | California Institute Of Technology | Preparation of small bio-compatible microspheres |
| US4004384A (en) | 1976-02-06 | 1977-01-25 | Curoco | Stairway unit |
| GB1523965A (en) | 1976-03-19 | 1978-09-06 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions containing steroids |
| US4162282A (en) | 1976-04-22 | 1979-07-24 | Coulter Electronics, Inc. | Method for producing uniform particles |
| GB1599881A (en) | 1977-02-02 | 1981-10-07 | Millington A R | Preparation for diagnostic radiology |
| CH624011A5 (uk) | 1977-08-05 | 1981-07-15 | Battelle Memorial Institute | |
| CH621479A5 (uk) | 1977-08-05 | 1981-02-13 | Battelle Memorial Institute | |
| US4235871A (en) * | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| US4192859A (en) | 1978-09-29 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Contrast media containing liposomes as carriers |
| US4310506A (en) | 1979-02-22 | 1982-01-12 | California Institute Of Technology | Means of preparation and applications of liposomes containing high concentrations of entrapped ionic species |
| US4276885A (en) | 1979-05-04 | 1981-07-07 | Rasor Associates, Inc | Ultrasonic image enhancement |
| US4265251A (en) | 1979-06-28 | 1981-05-05 | Rasor Associates, Inc. | Method of determining pressure within liquid containing vessel |
| US4303736A (en) | 1979-07-20 | 1981-12-01 | Leonard Torobin | Hollow plastic microspheres |
| US4310505A (en) | 1979-11-08 | 1982-01-12 | California Institute Of Technology | Lipid vesicles bearing carbohydrate surfaces as lymphatic directed vehicles for therapeutic and diagnostic substances |
| US4342826A (en) | 1980-02-04 | 1982-08-03 | Collaborative Research, Inc. | Immunoassay products and methods |
| US4421562A (en) | 1980-04-13 | 1983-12-20 | Pq Corporation | Manufacturing process for hollow microspheres |
| US4344929A (en) | 1980-04-25 | 1982-08-17 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
| US4315514A (en) | 1980-05-08 | 1982-02-16 | William Drewes | Method and apparatus for selective cell destruction |
| US4331654A (en) | 1980-06-13 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres |
| US4442843A (en) | 1980-11-17 | 1984-04-17 | Schering, Ag | Microbubble precursors and methods for their production and use |
| WO1982001642A1 (en) | 1980-11-17 | 1982-05-27 | Med Inc Ultra | Microbubble precursors and methods for their production and use |
| US4681119A (en) | 1980-11-17 | 1987-07-21 | Schering Aktiengesellschaft | Method of production and use of microbubble precursors |
| US4657756A (en) | 1980-11-17 | 1987-04-14 | Schering Aktiengesellschaft | Microbubble precursors and apparatus for their production and use |
| US4420442A (en) | 1981-04-13 | 1983-12-13 | Pq Corporation | Manufacturing process for hollow microspheres |
| US4533254A (en) | 1981-04-17 | 1985-08-06 | Biotechnology Development Corporation | Apparatus for forming emulsions |
| EP0068961A3 (fr) | 1981-06-26 | 1983-02-02 | Thomson-Csf | Dispositif d'échauffement localisé de tissus biologiques |
| US4426330A (en) | 1981-07-20 | 1984-01-17 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
| US4534899A (en) | 1981-07-20 | 1985-08-13 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
| US4569836A (en) | 1981-08-27 | 1986-02-11 | Gordon Robert T | Cancer treatment by intracellular hyperthermia |
| IL63734A (en) * | 1981-09-04 | 1985-07-31 | Yeda Res & Dev | Lipid fraction,its preparation and pharmaceutical compositions containing same |
| EP0088773B1 (en) | 1981-09-23 | 1987-09-09 | M.B. Fillers Pty. Ltd. | Hollow, bilayered silicate microspheres |
| DE3141641A1 (de) | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
| BR8107560A (pt) | 1981-11-19 | 1983-07-05 | Luiz Romariz Duarte | Estimulacao ultra-sonica da consolidacao de fraturas osseas |
| US4748216A (en) * | 1982-01-25 | 1988-05-31 | Hercules Incorporated | Purified cycloolefin polymerization composition |
| US4522803A (en) * | 1983-02-04 | 1985-06-11 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use |
| US4540629A (en) | 1982-04-08 | 1985-09-10 | Pq Corporation | Hollow microspheres with organosilicon-silicate walls |
| JPS58201711A (ja) * | 1982-05-19 | 1983-11-24 | Eisai Co Ltd | ユビデカレノン含有リポソ−ム被覆体 |
| DE3225848A1 (de) | 1982-07-07 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Kortikoidhaltige zubereitung zur topischen applikation |
| FR2534487B1 (fr) | 1982-10-15 | 1988-06-10 | Dior Christian Parfums | Procede d'homogeneisation de dispersions de phases lamellaires lipidiques hydratees, et suspensions obtenues par ce procede |
| DE3374522D1 (uk) * | 1982-10-26 | 1987-12-23 | University Of Aberdeen | |
| US4603044A (en) | 1983-01-06 | 1986-07-29 | Technology Unlimited, Inc. | Hepatocyte Directed Vesicle delivery system |
| US4731239A (en) | 1983-01-10 | 1988-03-15 | Gordon Robert T | Method for enhancing NMR imaging; and diagnostic use |
| GB8301506D0 (en) | 1983-01-20 | 1983-02-23 | Electricity Council | Fluorinated ethers |
| US4718433A (en) | 1983-01-27 | 1988-01-12 | Feinstein Steven B | Contrast agents for ultrasonic imaging |
| US4572203A (en) | 1983-01-27 | 1986-02-25 | Feinstein Steven B | Contact agents for ultrasonic imaging |
| US4775522A (en) | 1983-03-04 | 1988-10-04 | Children's Hospital Research Foundation, A Division Of Children's Hospital Medical Center | NMR compositions for indirectly detecting a dissolved gas in an animal |
| US4981692A (en) | 1983-03-24 | 1991-01-01 | The Liposome Company, Inc. | Therapeutic treatment by intramammary infusion |
| US5141738A (en) | 1983-04-15 | 1992-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof |
| US4485193A (en) | 1983-05-10 | 1984-11-27 | The Dow Chemical Company | Expandable synthetic resinous thermoplastic particles, method for the preparation thereof and the application therefor |
| US4515736A (en) * | 1983-05-12 | 1985-05-07 | The Regents Of The University Of California | Method for encapsulating materials into liposomes |
| US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
| US4900540A (en) | 1983-06-20 | 1990-02-13 | Trustees Of The University Of Massachusetts | Lipisomes containing gas for ultrasound detection |
| JPS607932A (ja) * | 1983-06-29 | 1985-01-16 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | リポソーム懸濁液およびその製法 |
| JPS6019033A (ja) | 1983-07-12 | 1985-01-31 | Matsumoto Yushi Seiyaku Kk | 中空マイクロバル−ンおよびその製法 |
| US4519024A (en) | 1983-09-02 | 1985-05-21 | At&T Bell Laboratories | Two-terminal transistor rectifier circuit arrangement |
| US4615879A (en) | 1983-11-14 | 1986-10-07 | Vanderbilt University | Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application |
| FR2563725B1 (fr) | 1984-05-03 | 1988-07-15 | Dory Jacques | Appareil d'examen et de localisation de tumeurs par ultrasons muni d'un dispositif de traitement localise par hyperthermie |
| SE463651B (sv) | 1983-12-21 | 1991-01-07 | Nycomed As | Diagnostikum och kontrastmedel |
| EP0158441B2 (en) * | 1984-03-08 | 2001-04-04 | Phares Pharmaceutical Research N.V. | Liposome-forming composition |
| GB8407557D0 (en) | 1984-03-23 | 1984-05-02 | Hayward J A | Polymeric lipsomes |
| CH668554A5 (de) * | 1984-04-09 | 1989-01-13 | Sandoz Ag | Liposomen welche polypeptide mit interleukin-2-aktivitaet enthalten sowie verfahren zu ihrer herstellung. |
| US4728575A (en) | 1984-04-27 | 1988-03-01 | Vestar, Inc. | Contrast agents for NMR imaging |
| US5008109A (en) | 1984-05-25 | 1991-04-16 | Vestar, Inc. | Vesicle stabilization |
| CA1264668A (en) | 1984-06-20 | 1990-01-23 | Pieter R. Cullis | Extrusion techniques for producing liposomes |
| US5008050A (en) | 1984-06-20 | 1991-04-16 | The Liposome Company, Inc. | Extrusion technique for producing unilamellar vesicles |
| US4620546A (en) | 1984-06-30 | 1986-11-04 | Kabushiki Kaisha Toshiba | Ultrasound hyperthermia apparatus |
| SE8403905D0 (sv) | 1984-07-30 | 1984-07-30 | Draco Ab | Liposomes and steroid esters |
| US4880635B1 (en) | 1984-08-08 | 1996-07-02 | Liposome Company | Dehydrated liposomes |
| US4761288A (en) * | 1984-09-24 | 1988-08-02 | Mezei Associates Limited | Multiphase liposomal drug delivery system |
| US4767610A (en) | 1984-10-19 | 1988-08-30 | The Regents Of The University Of California | Method for detecting abnormal cell masses in animals |
| US4789501A (en) | 1984-11-19 | 1988-12-06 | The Curators Of The University Of Missouri | Glass microspheres |
| US4921706A (en) | 1984-11-20 | 1990-05-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Unilamellar lipid vesicles and method for their formation |
| US4946787A (en) * | 1985-01-07 | 1990-08-07 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-(ω,(ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω,(ω-1)-dialkenyloxy)-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
| US4753788A (en) * | 1985-01-31 | 1988-06-28 | Vestar Research Inc. | Method for preparing small vesicles using microemulsification |
| US4830858A (en) | 1985-02-11 | 1989-05-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Spray-drying method for preparing liposomes and products produced thereby |
| US4689986A (en) | 1985-03-13 | 1987-09-01 | The University Of Michigan | Variable frequency gas-bubble-manipulating apparatus and method |
| US5186922A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-16 | See/Shell Biotechnology, Inc. | Use of biodegradable microspheres labeled with imaging energy constrast materials |
| US4680171A (en) * | 1985-03-15 | 1987-07-14 | William Shell | Visualization of a bloodstream circulation with biodegradable microspheres |
| US4663161A (en) | 1985-04-22 | 1987-05-05 | Mannino Raphael J | Liposome methods and compositions |
| DE3686025T2 (de) | 1985-05-22 | 1993-01-07 | Liposome Technology Inc | Verfahren und system zum einatmen von liposomen. |
| US4683092A (en) * | 1985-07-03 | 1987-07-28 | Damon Biotech, Inc. | Capsule loading technique |
| DE3677112D1 (de) | 1985-08-12 | 1991-02-28 | Battelle Memorial Institute | Poroese filtrierungsglaskugeln und methode zu deren herstellung. |
| DE3529195A1 (de) * | 1985-08-14 | 1987-02-26 | Max Planck Gesellschaft | Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung |
| US4684479A (en) | 1985-08-14 | 1987-08-04 | Arrigo Joseph S D | Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures |
| US4938947A (en) | 1985-11-01 | 1990-07-03 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Aerosol composition for in vivo imaging |
| US5080885A (en) | 1986-01-14 | 1992-01-14 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport |
| US4987154A (en) | 1986-01-14 | 1991-01-22 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use |
| US4865836A (en) | 1986-01-14 | 1989-09-12 | Fluoromed Pharmaceutical, Inc. | Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport |
| US4927623A (en) | 1986-01-14 | 1990-05-22 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Dissolution of gas in a fluorocarbon liquid |
| US5077036A (en) | 1986-01-14 | 1991-12-31 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Biocompatible stable fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport comprising 40-125% wt./volume fluorocarbon combined with a phospholipid |
| US5514720A (en) | 1986-07-09 | 1996-05-07 | Hemagen/Pfc | Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds |
| US5536753A (en) | 1986-01-24 | 1996-07-16 | Children's Hospital Research Foundation, A Division Of Children's Hospital Medical Center And Hemagen/Pfc | Stable perfluorocarbon and oil emulsions |
| US5684050A (en) | 1986-01-24 | 1997-11-04 | Hemagen/Pfc | Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds |
| ES2054658T3 (es) | 1986-01-24 | 1994-08-16 | Childrens Hosp Medical Center | Metodo para la preparacion de una emulsion fisiologicamente aceptable. |
| US4737323A (en) | 1986-02-13 | 1988-04-12 | Liposome Technology, Inc. | Liposome extrusion method |
| US4834964A (en) | 1986-03-07 | 1989-05-30 | M.R.I., Inc. | Use of charged nitroxides as NMR image enhancing agents for CSF |
| JPH0751496B2 (ja) | 1986-04-02 | 1995-06-05 | 武田薬品工業株式会社 | リポソ−ムの製造法 |
| DE3614657A1 (de) | 1986-04-30 | 1987-11-05 | Dornier Medizintechnik | Pharmaka enthaltende lipidvesikel, verfahren zu ihrer herstellung und einbringung in den koerper eines lebewesens und freisetzung der in den lipidvesikeln enthaltende pharmaka |
| JPS62286534A (ja) | 1986-06-04 | 1987-12-12 | Matsumoto Yushi Seiyaku Kk | 熱膨張性マイクロカプセルの製造法 |
| IL79559A0 (en) | 1986-07-29 | 1986-10-31 | Univ Ramot | Contrast agents for nmr medical imaging |
| FR2602774B1 (fr) | 1986-07-29 | 1990-10-19 | Atta | Nouvelles molecules amphiphiles polyhydroxylees et perfluoroalkylees ayant des proprietes tensioactives |
| US4728578A (en) | 1986-08-13 | 1988-03-01 | The Lubrizol Corporation | Compositions containing basic metal salts and/or non-Newtonian colloidal disperse systems and vinyl aromatic containing polymers |
| US4776991A (en) | 1986-08-29 | 1988-10-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Scaled-up production of liposome-encapsulated hemoglobin |
| US4781871A (en) | 1986-09-18 | 1988-11-01 | Liposome Technology, Inc. | High-concentration liposome processing method |
| US4769241A (en) | 1986-09-23 | 1988-09-06 | Alpha Therapeutic Corporation | Apparatus and process for oxygenation of liquid state dissolved oxygen-carrying formulation |
| JPS6360943U (uk) | 1986-10-09 | 1988-04-22 | ||
| ZW11287A1 (en) | 1986-11-04 | 1989-01-25 | Aeci Ltd | Process for the production of an explosive |
| DE3637926C1 (de) | 1986-11-05 | 1987-11-26 | Schering Ag | Ultraschall-Manometrieverfahren in einer Fluessigkeit mittels Mikroblaeschen |
| US5049388A (en) | 1986-11-06 | 1991-09-17 | Research Development Foundation | Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use |
| US4863717A (en) | 1986-11-10 | 1989-09-05 | The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon | Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging |
| US4933121A (en) | 1986-12-10 | 1990-06-12 | Ciba Corning Diagnostics Corp. | Process for forming liposomes |
| DK175531B1 (da) | 1986-12-15 | 2004-11-22 | Nexstar Pharmaceuticals Inc | Leveringsvehikel med amphiphil-associeret aktiv bestanddel |
| US5174930A (en) * | 1986-12-31 | 1992-12-29 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Process for the preparation of dispersible colloidal systems of amphiphilic lipids in the form of oligolamellar liposomes of submicron dimensions |
| FR2608942B1 (fr) | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules |
| FR2634375B3 (fr) * | 1988-06-30 | 1991-07-05 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles de lipide amphiphiles sous forme de liposomes submicroniques |
| US5283255A (en) | 1987-01-20 | 1994-02-01 | The University Of British Columbia | Wavelength-specific cytotoxic agents |
| US5089181A (en) * | 1987-02-24 | 1992-02-18 | Vestar, Inc. | Method of dehydrating vesicle preparations for long term storage |
| CA1321048C (en) | 1987-03-05 | 1993-08-10 | Robert W. J. Lencki | Microspheres and method of producing same |
| US5219538A (en) | 1987-03-13 | 1993-06-15 | Micro-Pak, Inc. | Gas and oxygen carrying lipid vesicles |
| US5000960A (en) | 1987-03-13 | 1991-03-19 | Micro-Pak, Inc. | Protein coupling to lipid vesicles |
| US4722943A (en) * | 1987-03-19 | 1988-02-02 | Pierce & Stevens Corporation | Composition and process for drying and expanding microspheres |
| US4895876A (en) | 1987-03-20 | 1990-01-23 | Air Products And Chemicals, Inc. | Concentrated stable fluorochemical aqueous emulsions containing triglycerides |
| US4866096A (en) | 1987-03-20 | 1989-09-12 | Air Products And Chemicals, Inc. | Stable fluorochemical aqueous emulsions |
| JPS63277618A (ja) * | 1987-03-31 | 1988-11-15 | Noebia:Kk | リポソ−ムの製造方法 |
| CH672733A5 (uk) | 1987-05-22 | 1989-12-29 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| US5053214A (en) * | 1987-06-19 | 1991-10-01 | Manville Corporation | Process for producing zirconium based granules |
| DE3851442T2 (de) | 1987-06-23 | 1995-01-19 | Nycomed Innovation Ab | Verbesserungen bei der Bilderzeugung mittels magnetischer Resonanz. |
| US5354549A (en) | 1987-07-24 | 1994-10-11 | Nycomed Imaging As | Iodinated esters |
| US4978483A (en) | 1987-09-28 | 1990-12-18 | Redding Bruce K | Apparatus and method for making microcapsules |
| US5178875A (en) * | 1991-01-14 | 1993-01-12 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal-polyene preliposomal powder and method for its preparation |
| US4839702A (en) | 1987-11-20 | 1989-06-13 | Bell Communications Research, Inc. | Semiconductor device based on charge emission from a quantum well |
| US4873035A (en) * | 1987-11-25 | 1989-10-10 | Abbott Laboratories | Preparation of sized populations of liposomes |
| DE3741201A1 (de) | 1987-12-02 | 1989-06-15 | Schering Ag | Ultraschallarbeitsverfahren und mittel zu dessen durchfuehrung |
| IE61591B1 (en) | 1987-12-29 | 1994-11-16 | Molecular Biosystems Inc | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production |
| US4844882A (en) | 1987-12-29 | 1989-07-04 | Molecular Biosystems, Inc. | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent |
| US5425366A (en) | 1988-02-05 | 1995-06-20 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging |
| EP0586875A1 (de) | 1988-02-05 | 1994-03-16 | Schering Aktiengesellschaft | Ultraschallkontrastmittel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Diagnostika und Therapeutika |
| DE3803972A1 (de) | 1988-02-05 | 1989-08-10 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel |
| US4898734A (en) | 1988-02-29 | 1990-02-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymer composite for controlled release or membrane formation |
| DE3812816A1 (de) | 1988-04-16 | 1989-11-02 | Lawaczeck Ruediger Dipl Phys P | Verfahren zur solubilisierung von liposomen und/oder biologischer membranen sowie deren verwendung |
| US5171755A (en) | 1988-04-29 | 1992-12-15 | Hemagen/Pfc | Emulsions of highly fluorinated organic compounds |
| US4893624A (en) | 1988-06-21 | 1990-01-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Diffuse focus ultrasound hyperthermia system |
| DE3824354A1 (de) | 1988-07-19 | 1990-01-25 | Basf Ag, 67063 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von zellhaltigen kunststoffen nach dem polyisocyanat-polyadditionsverfahren mittels lagerstabiler, treibmittelhaltiger emulsionen und diese emulsionen |
| US4993415A (en) | 1988-08-19 | 1991-02-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Magnetic resonance imaging with perfluorocarbon hydrides |
| US4996041A (en) | 1988-08-19 | 1991-02-26 | Toshiyuki Arai | Method for introducing oxygen-17 into tissue for imaging in a magnetic resonance imaging system |
| DE3828905A1 (de) | 1988-08-23 | 1990-03-15 | Schering Ag | Mittel bestehend aus cavitate oder clathrate bildenden wirt/gast-komplexen als kontrastmittel |
| US5730954A (en) * | 1988-08-23 | 1998-03-24 | Schering Aktiengesellschaft | Preparation comprising cavitate- or clathrate-forming host/guest complexes as contrast agent |
| US5045304A (en) | 1988-08-31 | 1991-09-03 | Wayne State University | Contras agent having an imaging agent coupled to viable granulocytes for use in magnetic resonance imaging of abscess and a method of preparing and using same |
| US5410516A (en) | 1988-09-01 | 1995-04-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic processes and circuits for performing them |
| DE3829999A1 (de) | 1988-09-01 | 1990-03-15 | Schering Ag | Ultraschallverfahren und schaltungen zu deren durchfuehrung |
| US4957656A (en) * | 1988-09-14 | 1990-09-18 | Molecular Biosystems, Inc. | Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles |
| IL91664A (en) | 1988-09-28 | 1993-05-13 | Yissum Res Dev Co | Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release |
| FR2637182B1 (fr) | 1988-10-03 | 1992-11-06 | Lvmh Rech | Compositions a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant un ecdysteroide, de preference l'ecdysterone, ou l'un de ses derives; et compositions cosmetiques, pharmaceutiques, notamment dermatologiques, de sericulture ou phytosanitaires l'incorporant |
| GB8824593D0 (en) | 1988-10-20 | 1988-11-23 | Royal Free Hosp School Med | Liposomes |
| JPH04501723A (ja) | 1988-11-09 | 1992-03-26 | アンガー，エヴァン，シー． | リポソーム性放射線造影剤 |
| US5006343A (en) * | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
| LU87449A1 (fr) | 1989-02-09 | 1990-09-19 | Oreal | Procede de fabrication de mousses utilisables dans les domaines cosmetique et pharmaceutique et mousses obtenues par ce procede |
| FR2645866B1 (fr) | 1989-04-17 | 1991-07-05 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelles lipopolyamines, leur preparation et leur emploi |
| US5114703A (en) | 1989-05-30 | 1992-05-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions |
| EP0478686B1 (en) | 1989-06-22 | 1993-08-11 | Applications Et Transferts De Technologies Avancees Atta | Fluorine and phosphorous-containing amphiphilic molecules with surfactant properties |
| FR2649335B1 (fr) | 1989-07-05 | 1991-09-20 | Texinfine Sa | Procede et dispositif de production directe de liposomes |
| US5019370A (en) | 1989-07-10 | 1991-05-28 | University Of Kentucky Research Foundation | Biodegradable, low biological toxicity radiographic contrast medium and method of x-ray imaging |
| US5194266A (en) | 1989-08-08 | 1993-03-16 | Liposome Technology, Inc. | Amphotericin B/cholesterol sulfate composition and method |
| US5100662A (en) * | 1989-08-23 | 1992-03-31 | The Liposome Company, Inc. | Steroidal liposomes exhibiting enhanced stability |
| US5562608A (en) | 1989-08-28 | 1996-10-08 | Biopulmonics, Inc. | Apparatus for pulmonary delivery of drugs with simultaneous liquid lavage and ventilation |
| AU650845B2 (en) | 1989-08-28 | 1994-07-07 | K. Michael Sekins | Lung cancer hyperthermia via ultrasound and/or convection with perfluorocarbon liquids |
| US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
| US5620689A (en) | 1989-10-20 | 1997-04-15 | Sequus Pharmaceuuticals, Inc. | Liposomes for treatment of B-cell and T-cell disorders |
| US5843473A (en) * | 1989-10-20 | 1998-12-01 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment of infected tissues |
| US5123414A (en) | 1989-12-22 | 1992-06-23 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5230882A (en) | 1989-12-22 | 1993-07-27 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US6146657A (en) | 1989-12-22 | 2000-11-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications |
| US5149319A (en) | 1990-09-11 | 1992-09-22 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids |
| US5469854A (en) * | 1989-12-22 | 1995-11-28 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of preparing gas-filled liposomes |
| US5773024A (en) * | 1989-12-22 | 1998-06-30 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications |
| US5305757A (en) | 1989-12-22 | 1994-04-26 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
| US5585112A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
| US5352435A (en) | 1989-12-22 | 1994-10-04 | Unger Evan C | Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging |
| US5088499A (en) * | 1989-12-22 | 1992-02-18 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US6088613A (en) * | 1989-12-22 | 2000-07-11 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound |
| US5733572A (en) * | 1989-12-22 | 1998-03-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles |
| US6001335A (en) | 1989-12-22 | 1999-12-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US6551576B1 (en) * | 1989-12-22 | 2003-04-22 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications |
| US5334381A (en) * | 1989-12-22 | 1994-08-02 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5542935A (en) | 1989-12-22 | 1996-08-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic delivery systems related applications |
| US5705187A (en) * | 1989-12-22 | 1998-01-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Compositions of lipids and stabilizing materials |
| US5209720A (en) | 1989-12-22 | 1993-05-11 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes |
| US5922304A (en) * | 1989-12-22 | 1999-07-13 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
| US5656211A (en) * | 1989-12-22 | 1997-08-12 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size |
| US5580575A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
| US5228446A (en) * | 1989-12-22 | 1993-07-20 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
| US5776429A (en) * | 1989-12-22 | 1998-07-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids |
| US5741513A (en) * | 1990-02-08 | 1998-04-21 | A. Natterman & Cie. Gmbh | Alcoholic aqueous gel-like phospholipid composition, its use and topical preparations containing it |
| DE4004430A1 (de) | 1990-02-09 | 1991-08-14 | Schering Ag | Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel |
| GB9003821D0 (en) | 1990-02-20 | 1990-04-18 | Danbiosyst Uk | Diagnostic aid |
| US5578292A (en) | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| US5556610A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-17 | Bracco Research S.A. | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method |
| US5445813A (en) | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| IN172208B (uk) | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| US5279833A (en) * | 1990-04-04 | 1994-01-18 | Yale University | Liposomal transfection of nucleic acids into animal cells |
| US5672585A (en) | 1990-04-06 | 1997-09-30 | La Jolla Cancer Research Foundation | Method and composition for treating thrombosis |
| US5368840A (en) | 1990-04-10 | 1994-11-29 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Natural polymers as contrast media for magnetic resonance imaging |
| JPH05506227A (ja) | 1990-04-10 | 1993-09-16 | イマルクス ファーマシューティカル コーポレーション | 磁気共鳴画像用造影剤としてのポリマー |
| US5358702A (en) | 1990-04-10 | 1994-10-25 | Unger Evan C | Methoxylated gel particle contrast media for improved diagnostic imaging |
| US5078994A (en) | 1990-04-12 | 1992-01-07 | Eastman Kodak Company | Microgel drug delivery system |
| JPH03297475A (ja) | 1990-04-16 | 1991-12-27 | Ken Ishihara | 共振音波により薬物の放出を制御する方法 |
| US5264618A (en) | 1990-04-19 | 1993-11-23 | Vical, Inc. | Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules |
| US5190982A (en) | 1990-04-26 | 1993-03-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| US5246707A (en) * | 1990-04-26 | 1993-09-21 | Haynes Duncan H | Sustained release delivery of water-soluble bio-molecules and drugs using phospholipid-coated microcrystals, microdroplets and high-concentration liposomes |
| US5205287A (en) * | 1990-04-26 | 1993-04-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| US5137928A (en) | 1990-04-26 | 1992-08-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| US5091188A (en) * | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| AU636481B2 (en) | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| WO1991018612A1 (en) | 1990-06-01 | 1991-12-12 | Unger Evan C | Contrast media for ultrasonic imaging |
| US5196348A (en) | 1990-06-11 | 1993-03-23 | Air Products And Chemicals, Inc. | Perfluoro-crown ethers in fluorine magnetic resonance spectroscopy of biopsied tissue |
| US5315997A (en) | 1990-06-19 | 1994-05-31 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of magnetic resonance imaging using diamagnetic contrast |
| US5215680A (en) | 1990-07-10 | 1993-06-01 | Cavitation-Control Technology, Inc. | Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles |
| FR2665159B1 (fr) | 1990-07-24 | 1992-11-13 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IL95743A (en) | 1990-09-19 | 1993-02-21 | Univ Ramot | Method of measuring blood flow |
| US5487390A (en) | 1990-10-05 | 1996-01-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Gas-filled polymeric microbubbles for ultrasound imaging |
| CA2068334C (en) | 1990-10-05 | 1996-09-03 | Claude Giddey | Method for the preparation of stable suspensions of hollow gas-filled microspheres suitable for ultrasonic echography |
| IS1685B (is) | 1990-12-11 | 1998-02-24 | Bracco International B.V. | Aðferð við að búa til fitukúlur (liposomes) sem eru gæddar auknum hæfileika til að draga í sig og halda í sér aðskotaefnum |
| CA2098849C (en) | 1990-12-20 | 2007-07-10 | Ralph R. Weichselbaum | Control of gene expression by ionizing radiation |
| DE4100470A1 (de) | 1991-01-09 | 1992-07-16 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Echokontrastmittel |
| US5193237A (en) * | 1991-01-28 | 1993-03-16 | Holdredge Terry K | Pneumatic wheel chair cushion for reducing ischemic injury |
| US5107842A (en) | 1991-02-22 | 1992-04-28 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of ultrasound imaging of the gastrointestinal tract |
| EP0732106A3 (en) | 1991-03-22 | 2003-04-09 | Katsuro Tachibana | Microbubbles containing booster for therapy of disease with ultrasound |
| GB9106673D0 (en) | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| ES2082459T3 (es) | 1991-03-28 | 1996-03-16 | Nycomed Imaging As | Agente reticulante. |
| GB9106686D0 (en) | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5874062A (en) | 1991-04-05 | 1999-02-23 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents |
| US5205290A (en) * | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
| US5496535A (en) | 1991-04-12 | 1996-03-05 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Fluorocarbon contrast media for use with MRI and radiographic imaging |
| US5147631A (en) | 1991-04-30 | 1992-09-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Porous inorganic ultrasound contrast agents |
| ATE151992T1 (de) | 1991-06-03 | 1997-05-15 | Nycomed Imaging As | Verbesserungen im bezug auf kontrastmittel |
| JP2868335B2 (ja) | 1991-06-13 | 1999-03-10 | 富士通株式会社 | 交換機及び交換機における切断通知方法 |
| AU667672B2 (en) | 1991-06-18 | 1996-04-04 | Imarx Therapeutics, Inc. | Novel liposomal drug delivery systems |
| AU675050B2 (en) * | 1991-07-05 | 1997-01-23 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| EP0593627A1 (en) | 1991-07-05 | 1994-04-27 | The University Of Rochester | Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles |
| GB9116610D0 (en) | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Danbiosyst Uk | Preparation of microparticles |
| US5283185A (en) * | 1991-08-28 | 1994-02-01 | University Of Tennessee Research Corporation | Method for delivering nucleic acids into cells |
| US5409688A (en) | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
| RU2114637C1 (ru) | 1991-09-17 | 1998-07-10 | Сонус Фармасьютикалз, Инк. | Биосовместимая контрастная среда и способ получения ультразвукового изображения |
| MX9205298A (es) | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
| AU2789192A (en) | 1991-10-04 | 1993-05-03 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Gaseous ultrasound contrast agents |
| US5362477A (en) | 1991-10-25 | 1994-11-08 | Mallinckrodt Medical, Inc. | 19F magnetic resonance imaging agents which include a nitroxide moiety |
| US5264220A (en) | 1991-11-12 | 1993-11-23 | Long David M Jr | Method of extending the vascular dwell-time of particulate therapeutic and particulate diagnostic agents |
| US5196183A (en) | 1991-12-04 | 1993-03-23 | Sterling Winthrop Inc. | Contrast agents for ultrasound imaging |
| US5403575A (en) | 1991-12-12 | 1995-04-04 | Hemagen/Pfc | Highly fluorinated, chloro-substituted organic compound-containing emulsions and methods of using them |
| GB9200391D0 (en) | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9200387D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9200388D0 (en) | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| IL104084A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
| WO1993015722A1 (en) | 1992-02-07 | 1993-08-19 | Syntex (Usa) Inc. | Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous microparticles |
| JP3325300B2 (ja) | 1992-02-28 | 2002-09-17 | 株式会社東芝 | 超音波治療装置 |
| RU2122432C1 (ru) | 1992-03-06 | 1998-11-27 | Нюкомед Имагинг АС | Контрастные агенты и их применение |
| US5247935A (en) | 1992-03-19 | 1993-09-28 | General Electric Company | Magnetic resonance guided focussed ultrasound surgery |
| WO1993020802A1 (en) | 1992-04-09 | 1993-10-28 | Northwestern University | Acoustically reflective liposomes and methods to make and use the same |
| US5858399A (en) | 1992-04-09 | 1999-01-12 | Northwestern University | Acoustically reflective liposomes and methods to make and use the same |
| US5339814A (en) | 1992-04-14 | 1994-08-23 | Lasker Sigmund E | Process for visualizing tissue metabolism using oxygen-17 |
| US5846516A (en) | 1992-06-03 | 1998-12-08 | Alliance Pharmaceutial Corp. | Perfluoroalkylated amphiphilic phosphorus compounds: preparation and biomedical applications |
| DE4221256C2 (de) | 1992-06-26 | 1997-07-10 | Lancaster Group Ag | Galenische Zusammensetzung für die topische Anwendung |
| US5334761A (en) * | 1992-08-28 | 1994-08-02 | Life Technologies, Inc. | Cationic lipids |
| EP0835664A3 (en) | 1992-09-16 | 1998-08-12 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| DE4232755A1 (de) | 1992-09-26 | 1994-03-31 | Schering Ag | Mikropartikelpräparationen aus biologisch abbaubaren Mischpolymeren |
| US5552155A (en) | 1992-12-04 | 1996-09-03 | The Liposome Company, Inc. | Fusogenic lipsomes and methods for making and using same |
| US5326552A (en) * | 1992-12-17 | 1994-07-05 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants |
| US5558855A (en) | 1993-01-25 | 1996-09-24 | Sonus Pharmaceuticals | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
| SG52198A1 (en) | 1993-01-25 | 1998-09-28 | Sonus Pharma Inc | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
| FR2700952B1 (fr) | 1993-01-29 | 1995-03-17 | Oreal | Nouvelles compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques sous forme de gels aqueux modifiés par addition de microsphères expansées. |
| SE501697C2 (sv) * | 1993-02-11 | 1995-04-24 | Svenska Mejeriernas Riksforeni | Förfarande för utvinning av sfingomyelin |
| US5362478A (en) | 1993-03-26 | 1994-11-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell |
| CA2155947C (en) | 1993-02-22 | 2007-08-21 | Mark W. Grinstaff | Methods for in vivo delivery of biologics and compositions useful therefor |
| JPH06247842A (ja) * | 1993-02-23 | 1994-09-06 | Green Cross Corp:The | リポソーム組成物の製造方法 |
| WO1994021303A1 (en) | 1993-03-16 | 1994-09-29 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Fluorocarbon compositions containing a visible or fluorescent label |
| GB9305349D0 (en) | 1993-03-16 | 1993-05-05 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9305351D0 (en) | 1993-03-16 | 1993-05-05 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| DE4313402A1 (de) * | 1993-04-23 | 1994-10-27 | Hexal Pharma Gmbh | Transdermale Wirkstoffzubereitung |
| US5567415A (en) | 1993-05-12 | 1996-10-22 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Ultrasound contrast agents and methods for their manufacture and use |
| US5701899A (en) | 1993-05-12 | 1997-12-30 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Perfluorobutane ultrasound contrast agent and methods for its manufacture and use |
| US5716597A (en) | 1993-06-04 | 1998-02-10 | Molecular Biosystems, Inc. | Emulsions as contrast agents and method of use |
| US5855865A (en) | 1993-07-02 | 1999-01-05 | Molecular Biosystems, Inc. | Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas |
| WO1995001187A1 (en) | 1993-07-02 | 1995-01-12 | Molecular Biosystems, Inc. | Protein encapsulated insoluble gas microspheres and their preparation and use as ultrasonic imaging agents |
| US5565215A (en) | 1993-07-23 | 1996-10-15 | Massachusettes Institute Of Technology | Biodegradable injectable particles for imaging |
| US5853755A (en) * | 1993-07-28 | 1998-12-29 | Pharmaderm Laboratories Ltd. | Biphasic multilamellar lipid vesicles |
| US5798091A (en) * | 1993-07-30 | 1998-08-25 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement |
| EP1550464A1 (en) | 1993-07-30 | 2005-07-06 | IMCOR Pharmaceutical Co. | Stabilized microbubble composition for ultrasound |
| GB9318288D0 (en) | 1993-09-03 | 1993-10-20 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| AU7655194A (en) | 1993-09-09 | 1995-03-27 | Schering Aktiengesellschaft | Active principles and gas containing microparticles |
| ATE164515T1 (de) | 1993-11-05 | 1998-04-15 | Amgen Inc | Herstellung von liposomen und verfahren zur substanzverkapselung |
| US5433204A (en) | 1993-11-16 | 1995-07-18 | Camilla Olson | Method of assessing placentation |
| US7083572B2 (en) * | 1993-11-30 | 2006-08-01 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Therapeutic delivery systems |
| PL182223B1 (pl) | 1993-12-15 | 2001-11-30 | Bracco Research Sa | Biokompatybilna faza rozproszona do otrzymywania srodka kontrastowego do badan ultradzwiekowych, srodek kontrastowy do badan ultradzwiekowych, suchy preparat srodka kontrastowego oraz dwuskladnikowy zestaw do otrzymywania srodka kontrastowego do badan ultradzwiekowych PL PL PL |
| NO940711D0 (no) | 1994-03-01 | 1994-03-01 | Nycomed Imaging As | Preparation of gas-filled microcapsules and contrasts agents for diagnostic imaging |
| KR970701551A (ko) * | 1994-03-11 | 1997-04-12 | 고야 마사시 | 리포좀 제제(liposome preparation) |
| US5667472A (en) | 1994-03-18 | 1997-09-16 | Clarus Medical Systems, Inc. | Surgical instrument and method for use with a viewing system |
| CN1148812A (zh) | 1994-03-28 | 1997-04-30 | 尼科梅德成像有限公司 | “脂质体” |
| US5545396A (en) | 1994-04-08 | 1996-08-13 | The Research Foundation Of State University Of New York | Magnetic resonance imaging using hyperpolarized noble gases |
| CA2189366A1 (en) | 1994-05-03 | 1995-11-09 | Kenneth J. Widder | Composition for ultrasonically quantitating myocardial perfusion |
| US5571797A (en) | 1994-05-11 | 1996-11-05 | Arch Development Corporation | Method of inducing gene expression by ionizing radiation |
| US5502094A (en) | 1994-05-20 | 1996-03-26 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Physiologically acceptable emulsions containing perfluorocarbon ether hydrides and methods for use |
| US5736121A (en) | 1994-05-23 | 1998-04-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents |
| US5571498A (en) | 1994-06-02 | 1996-11-05 | Hemagen/Pfc | Emulsions of paramagnetic contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI). |
| AU2925195A (en) * | 1994-07-07 | 1996-02-09 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-aryl cyclopentane-1,3-dione derivatives |
| US6066331A (en) * | 1994-07-08 | 2000-05-23 | Barenholz; Yechezkel | Method for preparation of vesicles loaded with biological structures, biopolymers and/or oligomers |
| US6159445A (en) | 1994-07-20 | 2000-12-12 | Nycomed Imaging As | Light imaging contrast agents |
| US5965109A (en) * | 1994-08-02 | 1999-10-12 | Molecular Biosystems, Inc. | Process for making insoluble gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier |
| US5562893A (en) | 1994-08-02 | 1996-10-08 | Molecular Biosystems, Inc. | Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells |
| US5509896A (en) | 1994-09-09 | 1996-04-23 | Coraje, Inc. | Enhancement of thrombolysis with external ultrasound |
| US6113570A (en) * | 1994-09-09 | 2000-09-05 | Coraje, Inc. | Method of removing thrombosis in fistulae |
| JPH08151335A (ja) | 1994-09-27 | 1996-06-11 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 超音波造影剤およびその製造方法 |
| US5540909A (en) | 1994-09-28 | 1996-07-30 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
| US5820873A (en) * | 1994-09-30 | 1998-10-13 | The University Of British Columbia | Polyethylene glycol modified ceramide lipids and liposome uses thereof |
| AU3559695A (en) * | 1994-09-30 | 1996-04-26 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Glycosylated protein-liposome conjugates and methods for their preparation |
| US5569448A (en) | 1995-01-24 | 1996-10-29 | Nano Systems L.L.C. | Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
| EP0727225A3 (en) | 1995-02-14 | 1997-01-15 | Sonus Pharma Inc | Compositions and methods for directed ultrasonic imaging |
| US5556372A (en) | 1995-02-15 | 1996-09-17 | Exogen, Inc. | Apparatus for ultrasonic bone treatment |
| US5830430A (en) | 1995-02-21 | 1998-11-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Cationic lipids and the use thereof |
| US5560364A (en) | 1995-05-12 | 1996-10-01 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Suspended ultra-sound induced microbubble cavitation imaging |
| AU5739196A (en) | 1995-05-15 | 1996-11-29 | Coraje, Inc. | Enhancement of ultrasound thrombolysis |
| US5558092A (en) | 1995-06-06 | 1996-09-24 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods and apparatus for performing diagnostic and therapeutic ultrasound simultaneously |
| US5997898A (en) | 1995-06-06 | 1999-12-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery |
| US5897851A (en) | 1995-06-07 | 1999-04-27 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Nucleation and activation of a liquid-in-liquid emulsion for use in ultrasound imaging |
| US6231834B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-05-15 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same |
| US6033645A (en) | 1996-06-19 | 2000-03-07 | Unger; Evan C. | Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent |
| WO1996040285A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use |
| US5606973A (en) | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Molecular Biosystems, Inc. | Liquid core microdroplets for ultrasound imaging |
| US5804162A (en) | 1995-06-07 | 1998-09-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients |
| US6521211B1 (en) | 1995-06-07 | 2003-02-18 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Methods of imaging and treatment with targeted compositions |
| US6139819A (en) | 1995-06-07 | 2000-10-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use |
| US5780010A (en) | 1995-06-08 | 1998-07-14 | Barnes-Jewish Hospital | Method of MRI using avidin-biotin conjugated emulsions as a site specific binding system |
| US5958371A (en) | 1995-06-08 | 1999-09-28 | Barnes-Jewish Hospital | Site specific binding system, nuclear imaging compositions and methods |
| US6120794A (en) * | 1995-09-26 | 2000-09-19 | University Of Pittsburgh | Emulsion and micellar formulations for the delivery of biologically active substances to cells |
| US5648098A (en) | 1995-10-17 | 1997-07-15 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Thrombolytic agents and methods of treatment for thrombosis |
| US5840023A (en) | 1996-01-31 | 1998-11-24 | Oraevsky; Alexander A. | Optoacoustic imaging for medical diagnosis |
| US6165442A (en) * | 1996-02-19 | 2000-12-26 | Nycomed Imaging As | Thermally stabilized ultrasound contrast agent |
| US5879659A (en) * | 1996-03-13 | 1999-03-09 | Dupont Pharmaceuticals Company | Ternary radiopharmaceutical complexes |
| US6455277B1 (en) * | 1996-04-22 | 2002-09-24 | Amgen Inc. | Polynucleotides encoding human glial cell line-derived neurotrophic factor receptor polypeptides |
| AU736301B2 (en) | 1996-05-01 | 2001-07-26 | Imarx Therapeutics, Inc. | Methods for delivering compounds into a cell |
| US5976501A (en) | 1996-06-07 | 1999-11-02 | Molecular Biosystems, Inc. | Use of pressure resistant protein microspheres encapsulating gases as ultrasonic imaging agents for vascular perfusion |
| US5849727A (en) | 1996-06-28 | 1998-12-15 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Compositions and methods for altering the biodistribution of biological agents |
| US6214375B1 (en) | 1996-07-16 | 2001-04-10 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Phospholipid formulations |
| US5837221A (en) | 1996-07-29 | 1998-11-17 | Acusphere, Inc. | Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents |
| US6414139B1 (en) | 1996-09-03 | 2002-07-02 | Imarx Therapeutics, Inc. | Silicon amphiphilic compounds and the use thereof |
| US5846517A (en) * | 1996-09-11 | 1998-12-08 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator |
| ES2189974T3 (es) * | 1996-09-11 | 2003-07-16 | Imarx Pharmaceutical Corp | Procedimientos mejorados para la obtencion de imagenes de diagnostico usando un agente de contraste y un vasodilatador. |
| HU224218B1 (hu) | 1996-10-21 | 2005-06-28 | Amersham Health As | Továbbfejlesztett kontrasztanyagok |
| CN1238700A (zh) | 1996-10-28 | 1999-12-15 | 奈科姆成像有限公司 | 诊断和/或治疗剂的改进或与其相关的改进 |
| US6261537B1 (en) | 1996-10-28 | 2001-07-17 | Nycomed Imaging As | Diagnostic/therapeutic agents having microbubbles coupled to one or more vectors |
| WO1998018495A2 (en) | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Marsden, John, Christopher | Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents |
| US6331289B1 (en) | 1996-10-28 | 2001-12-18 | Nycomed Imaging As | Targeted diagnostic/therapeutic agents having more than one different vectors |
| EP0973552B1 (en) | 1996-10-28 | 2006-03-01 | Amersham Health AS | Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents |
| EP0963209A2 (en) | 1996-10-28 | 1999-12-15 | Marsden, John Christopher | Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents |
| US6210707B1 (en) * | 1996-11-12 | 2001-04-03 | The Regents Of The University Of California | Methods of forming protein-linked lipidic microparticles, and compositions thereof |
| US6090800A (en) * | 1997-05-06 | 2000-07-18 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Lipid soluble steroid prodrugs |
| US6537246B1 (en) * | 1997-06-18 | 2003-03-25 | Imarx Therapeutics, Inc. | Oxygen delivery agents and uses for the same |
| US6143276A (en) | 1997-03-21 | 2000-11-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures |
| JP2001524958A (ja) * | 1997-04-17 | 2001-12-04 | ジーエス ディベロップメント アクティエボラーグ | 新規な液晶をベースとする生物接着性薬剤送出系 |
| AU6974798A (en) | 1997-05-06 | 1998-11-27 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Novel prodrugs comprising fluorinated amphiphiles |
| US6416740B1 (en) * | 1997-05-13 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Acoustically active drug delivery systems |
| US5980936A (en) | 1997-08-07 | 1999-11-09 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Multiple emulsions comprising a hydrophobic continuous phase |
| GB9717588D0 (en) | 1997-08-19 | 1997-10-22 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US6548047B1 (en) * | 1997-09-15 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions |
| US6123923A (en) * | 1997-12-18 | 2000-09-26 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Optoacoustic contrast agents and methods for their use |
| US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
| ES2244169T3 (es) | 1998-02-09 | 2005-12-01 | Bracco International B.V. | Suministro direccionado de medios biologicamente activos. |
| US6261231B1 (en) * | 1998-09-22 | 2001-07-17 | Dupont Pharmaceuticals Company | Hands-free ultrasound probe holder |
| US6398772B1 (en) * | 1999-03-26 | 2002-06-04 | Coraje, Inc. | Method and apparatus for emergency treatment of patients experiencing a thrombotic vascular occlusion |
| US6254852B1 (en) * | 1999-07-16 | 2001-07-03 | Dupont Pharmaceuticals Company | Porous inorganic targeted ultrasound contrast agents |
| US6572840B1 (en) * | 1999-07-28 | 2003-06-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Stable microbubbles comprised of a perfluoropropane encapsulated lipid moiety for use as an ultrasound contrast agent |
| GB9920392D0 (en) | 1999-08-27 | 1999-11-03 | Nycomed Imaging As | Improvemets in or relating to diagnostic imaging |
| US6635017B1 (en) * | 2000-02-09 | 2003-10-21 | Spentech, Inc. | Method and apparatus combining diagnostic ultrasound with therapeutic ultrasound to enhance thrombolysis |
| US6943692B2 (en) * | 2001-02-02 | 2005-09-13 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Apparatus and methods for on-line monitoring of fluorinated material in headspace of vial |
| BR0307206A (pt) * | 2002-01-24 | 2004-12-21 | Barnes Jewish Hospital | Agentes de formação de imagem direcionados por integrina |
| US20040062748A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-04-01 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Polymer conjugates with decreased antigenicity, methods of preparation and uses thereof |
| US10279053B2 (en) | 2011-07-19 | 2019-05-07 | Nuvox Pharma Llc | Microbubble compositions, method of making same, and method using same |
-
1999
- 1999-01-13 US US09/229,258 patent/US20010003580A1/en not_active Abandoned
- 1999-01-14 DK DK04075388.1T patent/DK1419789T3/da active
- 1999-01-14 CN CNB998021024A patent/CN1191822C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-14 JP JP2000539875A patent/JP5160702B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-14 SI SI9931040T patent/SI1419789T1/sl unknown
- 1999-01-14 IL IL13701899A patent/IL137018A0/xx unknown
- 1999-01-14 UA UA2000063850A patent/UA75023C2/uk unknown
- 1999-01-14 CA CA2317921A patent/CA2317921C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-14 HR HR60/071,332A patent/HRP990012A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-01-14 BR BR9907066-9A patent/BR9907066A/pt active IP Right Grant
- 1999-01-14 HU HU0100206A patent/HUP0100206A3/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-01-14 NZ NZ505082A patent/NZ505082A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-14 EP EP04075388A patent/EP1419789B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-14 AT AT04075388T patent/ATE447976T1/de active
- 1999-01-14 AU AU21155/99A patent/AU746067C/en not_active Expired
- 1999-01-14 WO PCT/US1999/000747 patent/WO1999036104A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-01-14 EP EP99901466A patent/EP1027035A2/en not_active Withdrawn
- 1999-01-14 SK SK1031-2000A patent/SK285333B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-01-14 MY MYPI99000131A patent/MY137255A/en unknown
- 1999-01-14 EA EA200000765A patent/EA002978B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-14 PL PL99342473A patent/PL193672B1/pl unknown
- 1999-01-14 KR KR1020007007716A patent/KR100711663B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-01-14 ES ES04075388T patent/ES2336669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-14 ZA ZA9900247A patent/ZA99247B/xx unknown
- 1999-01-14 PT PT04075388T patent/PT1419789E/pt unknown
- 1999-01-14 EE EEP200000422A patent/EE04900B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-14 DE DE69941634T patent/DE69941634D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-15 AR ARP990100124A patent/AR016444A1/es active IP Right Grant
- 1999-02-22 TW TW088100521A patent/TWI242448B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-26 IL IL137018A patent/IL137018A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-05 NO NO20003471A patent/NO321866B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-22 US US10/667,931 patent/US8084056B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-09-17 HK HK04107194.5A patent/HK1064301A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-08-01 US US13/195,734 patent/US8658205B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-01-30 US US13/361,771 patent/US20120128595A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-25 PH PH12012000094A patent/PH12012000094A1/en unknown
- 2012-07-19 JP JP2012160628A patent/JP2012211184A/ja active Pending
-
2013
- 2013-07-23 US US13/949,105 patent/US8685441B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-25 US US13/950,348 patent/US8747892B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-02-24 US US14/188,598 patent/US9545457B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-12-09 US US15/374,147 patent/US20170312375A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA75023C2 (en) | A process for the preparation of lipid blend and phospholipid suspension containing lipid blend | |
| JP2020059712A (ja) | 超音波前駆体の調製方法 | |
| KR101650222B1 (ko) | 히알루론산 및/또는 그의 염의 용해 방법 | |
| CZ20002562A3 (cs) | Příprava lipidové směsi a fosfolipidové suspenze obsahující lipidovou směs | |
| BRPI9907066B1 (pt) | Process for preparing a suspension of phospholipides | |
| AU2006200015B8 (en) | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing a lipid blend, and contrast agents based on these | |
| MXPA00006299A (en) | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend | |
| US10888631B2 (en) | Lipid sterilization method |