EA002978B1 - Способ получения фосфолипидной суспензии и способ получения фосфолипидной смеси - Google Patents

Способ получения фосфолипидной суспензии и способ получения фосфолипидной смеси Download PDF

Info

Publication number
EA002978B1
EA002978B1 EA200000765A EA200000765A EA002978B1 EA 002978 B1 EA002978 B1 EA 002978B1 EA 200000765 A EA200000765 A EA 200000765A EA 200000765 A EA200000765 A EA 200000765A EA 002978 B1 EA002978 B1 EA 002978B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
solution
process according
aqueous solvent
lipid
mixture
Prior art date
Application number
EA200000765A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000765A1 (ru
Inventor
Пох К. Хьюи
Джон Э. Бишоп
Элеодоро С.Мл. Мадригал
Original Assignee
Дюпон Фармасьютикалз Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дюпон Фармасьютикалз Компани filed Critical Дюпон Фармасьютикалз Компани
Publication of EA200000765A1 publication Critical patent/EA200000765A1/ru
Publication of EA002978B1 publication Critical patent/EA002978B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/226—Solutes, emulsions, suspensions, dispersions, semi-solid forms, e.g. hydrogels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/227—Liposomes, lipoprotein vesicles, e.g. LDL or HDL lipoproteins, micelles, e.g. phospholipidic or polymeric
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение раскрывает способы получения липидной смеси и однородной фильтруемой фосфолипидной суспензии, содержащей липидную смесь, при этом указанная суспензия полезна в качестве ультразвукового контрастного вещества.

Description

Настоящее изобретение в целом относится к способам получения липидной смеси и однородной фильтруемой фосфолипидной суспензии, содержащей липидную смесь; такая суспензия полезна в качестве ультразвукового контрастного вещества.
Предпосылки изобретения
Получение фосфолипидного контрастного вещества может быть разделено на следующие стадии:
(1) получение липидной смеси;
(2) смешивание основного объема раствора, включающее гидратацию и диспергирование липидной смеси, по существу, в водной среде для получения липидной суспензии;
(3) фильтрация основного объема раствора через стерилизующий фильтр(ы) с целью избавления суспензии от микробных загрязнителей;
(4) распределение стерильной суспензии в отдельные ампулы в контролируемом асептическом участке;
(5) загрузка распределенных ампул в камеру лиофилизатора для замещения газа в верхней свободной части ампулы на перфторпропан (РЕР);
(6) перенос герметизированных ампул после газообмена в автоклав для конечной стерилизации.
Этот процесс имеет следующие основные проблемы: (1) однородность липидной смеси;
(2) гидратация липидной смеси; (3) однородность и размер частиц суспензии; (4) стерильная фильтрация суспензии через стерилизующий фильтр(ы).
Фосфолипидные смеси обычно получают, растворяя или суспендируя требуемые липиды в соответствующей водной или безводной системе растворителей, а затем уменьшая объем или лиофилизацией или дистилляцией. В идеальном случае в результате этого процесса получают смешанные твердые вещества с высокой однородностью и чистотой. Однако, хорошо срабатывая в небольшом, лабораторном масштабе, этот простой подход часто становится проблематичным при его применении в промышленном масштабе. Эти проблемы включают: (1) сохранение однородности смеси на стадии удаления растворителя (из-за дифференциальных растворимостей); (2) сохранение чистоты (что зачастую является проблемой при использовании воды из-за гидролитических побочных реакций); (3) повышение уровня чистоты; (4) минимизация объема растворителя; и 5) выделение конечных твердых веществ (например, неудобно соскабливать твердые вещества из большого реактора).
После получения липидной смеси, конечное смешивание обычно включает введение смеси в водную среду. Поскольку фосфолипиды являются гидрофобными и с трудом растворяются в воде, то добавление фосфолипидов или липидной смеси непосредственно в водный раствор вызывает агрегацию липидного порошка и образование комков, диспергируемых с большой трудностью. Таким образом, процесс гидратации не может быть проконтролирован в рамках разумной продолжительности процесса. Прямая гидратация фосфолипидов или липидной смеси в водной среде приводит к получению мутной суспензии с частицами, размер которых составляет от 0,6 до 100 мкм. Из-за относительно высокого распределения частиц по размерам суспензию нельзя фильтровать при температуре окружающей среды, когда температура суспензионного раствора ниже температуры фазового перехода липидов из геля в жидкие кристаллы. Липиды накапливаются в фильтрах, вызывая ограничение скорости потока, и, в большинстве случаев, через короткое время фильтры оказываются полностью забитыми. Дальнейшее уменьшение размера частиц суспензии не может быть обеспечено в результате традиционного периодического процесса даже после длительного перемешивания (например 6 ч) при повышенных температурах (например 4080°С) обычно используемым гребным винтом.
Несмотря на возможность фильтрации при повышенных температурах, например при температуре выше температур фазового перехода липидов, существенное количество липидных частиц большего размера все-таки исключается при использовании нормального фильтровального давления. В свою очередь, концентрации стерильного фильтрата имеют переменное содержание липидов от партии к партии в зависимости от способа начальной гидратации липидов, что, в свою очередь, определяется физическими характеристиками, например, морфологией, исходного материала.
Процесс непосредственной гидратации липидов или липидной смеси для получения однородной суспензии и ее фильтрации через стерилизационный фильтр(ы) может оказаться трудным и дорогостоящим для применения в какомлибо разумном промышленном масштабе, например >20 л.
Таким образом, заявляемые способы получения липидной смеси и последующей фосфолипидной суспензии направлены на разрешение вышеуказанных проблем путем разработки практичного процесса, масштаб которого может быть легко увеличен и приспособлен к различным производственным средствам без больших изменений или существующего оборудования или изготовления нового оборудования.
Краткое описание изобретения
Соответственно, одной из целей данного изобретения является обеспечение нового способа получения липидной смеси.
Другой целью данного изобретения является обеспечение нового способа получения фосфолипидной суспензии из липидной смеси.
Эти и другие цели, которые станут очевидными во время изучения нижеследующего полного описания, были достигнуты в результа те открытия, сделанного авторами данного изобретения, что растворение липидной смеси в подходящем неводном растворителе до введения водного раствора обеспечивает получение фосфолипидной суспензии.
Подробное описание изобретения
1. Таким образом, в первом варианте воплощения данное изобретение обеспечивает новый способ получения фосфолипидной суспензии, включающий (1) контактирование липидной смеси с неводным растворителем, в результате чего липидная смесь, по существу, растворяется в неводном растворителе; и (2) контактирование раствора со стадии (1) с водным раствором с получением липидной суспензии.
2. В предпочтительном варианте воплощения неводный растворитель выбирают из пропиленгликоля, этиленгликоля и полиэтиленгликоля 300.
3. В наиболее предпочтительном варианте воплощения неводный растворитель представляет собой пропиленгликоль.
4. В другом предпочтительном варианте липидная смесь содержит (a) 1,2-дипальмитоил-8и-глицеро-3-фосфатидилхолин;
(b) 1,2-дипальмитоил-8и-глицеро-3-фосфотидную, мононатриевую соль; и (c) Ы-(метоксиполиэтиленгликоль 5000 карбамоил)-1,2-дипальмитоил-8и-глицеро-3-фосфатидилэтаноламин, мононатриевую соль.
5. В другом предпочтительном варианте на стадии (1) неводный растворитель нагревают до температуры приблизительно 30-70°С до контактирования с липидной смесью.
6. В другом, еще более предпочтительном варианте неводный растворитель нагревают до температуры приблизительно от 50-55°С до контактирования с липидной смесью.
7. В другом предпочтительном варианте отношение липидной смеси к неводному растворителю составляет от приблизительно 5 мг липидной смеси на мл неводного растворителя до приблизительно 15 мг/мл.
8. В другом, еще более предпочтительном варианте отношение липидной смеси к неводному растворителю составляет приблизительно 10 мг/мл.
9. В другом предпочтительном варианте на стадии (2) водный раствор выбирают из воды, солевого раствора, смеси солевого раствора и глицерина и смеси солевого раствора, глицерина и неводного растворителя.
10. В другом, еще более предпочтительном варианте водный раствор представляет собой смесь солевого раствора и глицерина.
11. В другом, еще более предпочтительном варианте водный раствор представляет собой смесь солевого раствора, глицерина и пропиленгликоля.
12. В другом, еще более предпочтительном варианте присутствуют 6,8 мг/мл хлористого натрия, 0,1 мл/мл глицерина, 0,1 мл/мл пропиленгликоля и приблизительно 0,75-1,0 мг/мл липидной смеси.
13. В еще более предпочтительном варианте присутствуют 0,75 мг/мл липидной смеси.
14. В другом, еще более предпочтительном варианте присутствует 1,0 мг/мл липидной смеси.
15. В другом предпочтительном варианте на стадии (2) водный раствор перед контактированием с раствором со стадии (1) нагревают до температуры приблизительно от 45 до 60°С.
16. В другом, еще более предпочтительном варианте водный раствор перед контактированием с раствором со стадии (1) нагревают до температуры приблизительно 50-55°С.
17. В другом предпочтительном варианте способ дополнительно включает (3) нагревание липидной суспензии со стадии (2) до температуры, приблизительно равной или выше наивысшей температуры перехода геля в жидкокристаллическую фазу липидов, присутствующих в суспензии.
18. В другом, более предпочтительном варианте на стадии (3) липидную суспензию нагревают до температуры, по меньшей мере, примерно 67°С.
19. В другом, более предпочтительном варианте способ дополнительно включает (4) фильтрацию липидной суспензии через стерилизующий фильтр.
20. В другом, еще более предпочтительном варианте на стадии (4) фильтрацию проводят, используя два стерилизующих фильтрующих элемента.
21. В дополнительном предпочтительном варианте на стадии (4) стерилизующие фильтрующие элементы имеют температуру от приблизительно 70 до 80°С.
22. В другом дополнительном предпочтительном варианте на стадии (4) используют 0,2 мкм гидрофильные фильтры.
23. В другом, еще более предпочтительном варианте способ дополнительно включает (5) распределение отфильтрованного раствора со стадии (4) в ампулу.
24. В следующем дополнительном предпочтительном варианте способ дополнительно включает (6) замену газа в верхней свободной части ампулы со стадии (5) на перфорированный углеводород.
25. В следующем дополнительном предпочтительном варианте перфторированный углеводород представляет собой перфтор-пропан.
26. В следующем дополнительном предпочтительном варианте замену газа в верхней свободной части осуществляют с применением камеры для лиофилизации.
27. В другом дополнительном предпочтительном варианте способ дополнительно включает (7) стерилизацию ампулы со стадии (6).
28. В еще дополнительном предпочтительном варианте на стадии (7) ампулу стерилизуют при температуре около 126-130°С в течение ΙΙΟ мин.
29. Во втором варианте воплощения данное изобретение обеспечивает новый способ получения липидной смеси, включающий (a) контактирование, по меньшей мере, двух липидов с первым неводным растворителем;
(b) концентрирование раствора до густого геля;
(c) контактирование густого геля со вторым неводным растворителем; и (б) сбор полученных твердых веществ.
30. В предпочтительном варианте, на стадии (а), липиды представляют собой:
(ί) 1,2-дипальмитоил-5и-глицеро-3-фосфатидилхолин;
(ίί) 1,2-дипальмитоил-5и-глицеро-3-фосфотидную, мононатриевую соль; и (ΐϊϊ) Ы-(метоксиполиэтиленгликоль 5000 карбамоил)-1,2-дипальмитоил-5и-глицеро-3-фосфатидилэтаноламин, мононатриевую соль.
31. В другом предпочтительном варианте на стадии (а) первый неводный растворитель представляет собой смесь метанола и толуола.
32. В другом предпочтительном варианте, на стадии (с), второй неводный растворитель представляет собой метил трет-бутиловый эфир.
33. В другом предпочтительном варианте на стадии (а) раствор нагревают до температуры, достаточной для завершения растворения липидов в растворителе.
34. В другом предпочтительном варианте на стадии (а) раствор нагревают до температуры приблизительно от 25 до 75°С.
35. В другом предпочтительном варианте на стадии (б) собранные твердые вещества промывают метил трет-бутиловым эфиром и сушат в вакууме.
36. В третьем варианте воплощения данное изобретение обеспечивает новую фосфолипидную суспензию, содержащую (a) липидную смесь в количестве приблизительно 0,75-1,0 мг/мл суспензии;
(b) хлористый натрий в количестве примерно 6,8 мг/мл суспензии;
(c) глицерин в количестве примерно 0,1 мл/мл суспензии;
(б) пропиленгликоль в количестве примерно 0,1 мл/мл суспензии, и (е) воду;
при этом суспензию получают способом, включающим (1) контактирование липидной смеси с неводным растворителем, посредством чего липидная смесь, по существу, растворяется в неводном растворителе;
(2) контактирование раствора со стадии (1) с водным раствором для получения липидной суспензии;
(3) нагревание липидной суспензии со стадии (2) до температуры, приблизительно равной или выше наивысшей температуры перехода геля в жидкокристаллическую фазу липидов, присутствующих в суспензии; и (4) фильтрацию липидной суспензии через стерилизующий фильтр.
37. В другом предпочтительном варианте воплощения липидная смесь содержит (a) 1,2-дипальмитоил-5и-глицеро-3-фосфатидилхолин;
(b) 1,2-дипальмитоил-5и-глицеро-3-фосфотидную, мононатриевую соль; и (c) Ы-(метоксиполиэтиленгликоль 5000 карбамоил)-1,2-дипальмитоил-5и-глицеро-3-фосфатидилэтаноламин, мононатриевую соль.
38. В другом, более предпочтительном варианте неводный растворитель нагревают до температуры приблизительно 50-55°С до контактирования с липидной смесью.
39. В другом, более предпочтительном варианте отношение липидной смеси к неводному растворителю составляет примерно 10 мг/мл.
40. В другом, более предпочтительном варианте водный раствор представляет собой смесь солевого раствора, глицерина и пропиленгликоля.
41. В еще более предпочтительном варианте присутствуют 0,75 мг/мл липидной смеси.
42. В другом, более предпочтительном варианте водный раствор нагревают до температуры приблизительно 50-55°С до контактирования с раствором со стадии (1).
43. В другом, более предпочтительном варианте на стадии (3) липидную суспензию нагревают до температуры, по меньшей мере, примерно 67°С.
44. В другом дополнительном предпочтительном варианте на стадии (4) используют два 0,2-мкм гидрофильных фильтра.
Состав
Предполагается, что данное изобретение будет осуществляться для количеств, по меньшей мере, в несколько граммов, килограммов, несколько килограммов или в промышленном масштабе. Количество нескольких граммов, как использовано в данном описании, - это, предпочтительно, количество, при котором, по меньшей мере, один исходный материал присутствует в количестве 10 г или более, более предпочтительно, по меньшей мере, 50 г или более, и даже более предпочтительно, по меньшей мере, 100 г или более. Количество несколько килограммов, как использовано в данном описании, подразумевает количество, при котором используют более одного килограмма, по меньшей мере, одного исходного материала. Промышленный масштаб, как использовано в данном описании, подразумевает масштаб, от личный от лабораторного и достаточный для получения (поставки) продукта, достаточного или для клинических испытаний или для распределения потребителям.
Липидная или фосфолипидная смесь в соответствии с данным изобретением подразумевает два или более смешанных липидов. Липидная смесь обычно находится в виде порошка. Предпочтительно, по меньшей мере, один из липидов представляет собой фосфолипид. Предпочтительно, липидная смесь содержит 1,2-дипальмитоил-8и-глицеро-3-фосфатидилхолин (ЭРРС). 1,2-дипальмитоил-8и-глицеро-3фосфатидную, мононатриевую соль (ΌΡΡΑ) и Ы-(метоксиполиэтиленгликоль 5000 карбамоил)-1,2-дипальмитоил-8и-глицеро-3-фосфатидилэтаноламиновую, мононатриевую соль (ΜΡΕ05000-ΌΡΡΕ). Количество каждого липида, присутствующего в смеси, зависит от требуемого конечного продукта. Предпочтительные отношения каждого липида указаны в разделе «Примеры». В данном способе может быть использовано большое разнообразие других липидов, например, описанных в Иидет с1 а1., патенте США № 5 469 854, включенных в описание в качестве ссылки.
Фосфолипид, как использовано в данном изобретении, представляет жирное вещество, содержащее масляную (гидрофобную) углеводородную цепь (цепи) с полярной (гидрофильной) фосфорной группой. Фосфолипиды являются амфифильными. Они спонтанно образуют границы и закрытые пузырьки в водной среде. Фосфолипиды составляют примерно 50% массы животной клеточной плазменной мембраны.
Получение липидной смеси
Липидная смесь может быть получена в результате процесса лиофилизации из водной суспензии или процесса растворения-осаждения органическим растворителем с применением органических растворителей. В процессе лиофилизации из водной суспензии требуемые липиды суспендируют в воде при повышенной температуре и затем концентрируют лиофилизацией. Предпочтительно, применяют процедуру растворения.
Стадия (а)
Процедура растворения-осаждения органическим растворителем включает контактирование требуемых липидов (например, ΌΡΡΑ, ΩΡΡΟ и ΜΡΕ05000 ΌΡΡΕ) с первой системой неводного растворителя. Эта система обычно представляет собой сочетание растворителей, например, СНС13/МеОН, СН2С12/МеОН и толуол/МеОН. Предпочтительно, первый неводный растворитель представляет собой смесь толуола и метанола. Может быть желательным нагреть липидный раствор до температуры, достаточной для обеспечения полного растворения. Такая температура предпочтительно составляет приблизительно 25-75°С, более предпочтительно приблизительно 35-65°С.
После растворения, может возникнуть необходимость удаления нерастворившихся примесей горячей фильтрацией или охлаждением до комнатной температуры и затем фильтрацией. Могут быть использованы известные методы фильтрации (например, гравитационное фильтрование, вакуумное фильтрование или фильтрование под давлением).
Стадия (Ь)
Затем раствор концентрируют до густого геля/полутвердого состояния. Концентрированно предпочтительно осуществляют вакуумной дистилляцией. Могут быть также использованы другие методы концентрирования раствора, такие как роторное выпаривание. Температура на этой стадии предпочтительно составляет приблизительно 20-60°С, более предпочтительно 30-50°С.
Стадия (с)
Затем густой гель/полутвердое вещество диспергируют во втором неводном растворителе. Смесь суспендируют предпочтительно при температуре, близкой к температуре окружающей среды (например 15-30°С). Полезными вторыми неводными растворителями являются те растворители, которые вызывают осаждение липидов из отфильтрованного раствора. Вторым неводным растворителем предпочтительно является метил третбутиловый эфир (МТВЕ). Могут быть использованы другие простые эфиры и спирты.
Стадия (б)
Твердые вещества, полученные после добавления второго неводного растворителя, затем собирают. Предпочтительно, собранные твердые вещества промывают еще одной порцией второго неводного растворителя (например, МТВЕ). Сбор может быть проведен путем вакуумной фильтрации или центрифугирования предпочтительно при температуре окружающей среды. После сбора твердые вещества предпочтительно сушат в вакууме при температуре, приблизительно 20-60°С.
По следующим причинам процесс растворения-осаждения органическим растворителем предпочтителен перед процессом водного суспендирования/и лиофилизации:
1) Поскольку липиды полностью растворимы в толуоле/метаноле, объемы растворителя существенно снижаются (по сравнению с водной процедурой).
2) Благодаря этой повышенной растворимости температура процесса также ниже по сравнению с водной процедурой, предотвращая таким образом гидролитическую неустойчивость сложных эфиров жирных кислот.
3) При охлаждении вновь до комнатной температуры, раствор толуола/метанола липидов остается гомогенным, позволяя проводить фильтрацию при комнатной температуре для удаления твердых примесей.
4) Осаждение при помощи МТВЕ обеспечивает быстрое и легкое выделение твердых веществ липидной смеси. При проведении водного процесса для выделения материала применяют длительный процесс лиофилизации.
5) Осаждение при помощи МТВЕ также обеспечивает удаление любых примесей, растворимых в МТВЕ, попадающих в отработанный поток фильтрата. Эта возможность удаления примесей не реализуется, когда раствор непосредственно концентрируют или лиофилизируют в твердое вещество.
6) Данный способ обеспечивает получение однородных твердых веществ.
Получение липидной суспензии
Стадия (1)
На первой стадии, липидную смесь подвергают контактированию с неводным растворителем, при этом липидная смесь, по существу, растворяется в нем. Альтернативно, отдельные липиды могут быть подвергнуты контакту с неводным растворителем в следующем порядке: 1)РРС. ΌΡΡΑ и ΜΡΕ65000-ΌΡΡΕ; ЭРРС. ΜΡΕ65000-ΌΡΡΕ и ΌΡΡΑ; ΜΡΕ65000-ΌΡΡΕ, ΌΡΡΑ и ΌΡΡΟ; или ΜΡΕ65000-ΌΡΡΕ, ШТС и ΌΡΡΑ. Поскольку ΌΡΡΑ является наименее растворимым и содержит наименьшее количество липидов, его не добавляют первым. Добавление одного из других липидов перед или одновременно с добавлением ΌΡΡΑ облегчает растворение ΌΡΡΑ. При другой альтернативе отдельные липиды могут быть объединены в их твердых формах и сочетание твердых веществ может быть подвергнуто контакту с неводным растворителем.
Существенное растворение обычно отмечают, когда смесь липидной смеси и неводного растворителя становится прозрачной. Как отмечалось ранее, обычно фосфолипиды нерастворимы в воде. Таким образом, непосредственное введение фосфолипидной смеси в водную среду вызывает агрегацию липидной смеси и образование комков, которые очень трудно диспергируются. Данное изобретение устранят это ограничение путем растворения липидной смеси в неводном растворителе перед введением водного раствора. Это позволяет равномерно диспергировать липидную смесь в жидкости. Жидкая дисперсия затем может быть введена в требуемую водную среду.
Термин «неводный» означает растворитель или смесь растворителей, в которых количество присутствующей воды достаточно низкое, чтобы не препятствовать растворению липидной смеси. Количество необходимого неводного растворителя зависит от растворимости липидной смеси, а также от конечной требуемой концентрации каждого компонента. Как будет понятно специалисту в данной области, количество воды, присутствующей в неводном растворителе, которое может быть допустимым, будет изменяться в зависимости от водорастворимости отдельных липидов в липидной смеси. Чем больше водорастворимы отдельные фосфолипиды, тем большее количество воды может присутствовать на стадии (1). Предпочтительно, в качестве неводного растворителя используют пропиленгликоль. Однако могут быть использованы и другие вещества из семейства полиолов, такие как этиленгликоль и полиэтиленгликоль 300.
Для достижения полного растворения может потребоваться механическое перемешивание липидной смеси и неводного растворителя. Специалисту в данной области известно, что существует множество способов перемешивания. Предпочтительным является применение гомогенизатора с большими сдвиговыми усилиями.
Специалисту в данной области понятно, что повышение температуры растворителя способствует растворению липидной смеси. Температура, при которой можно проводить стадию (1), может изменяться от температуры окружающей среды до температуры кипения выбранного растворителя. Предпочтительно, температура составляет от приблизительно 30 до приблизительно 70°С, более предпочтительно от приблизительно 45 до приблизительно 60°С, а еще более предпочтительно приблизительно 50, 51, 52, 53, 54 или 55°С. При использовании этиленгликоля или полиэтиленгликоля 300 предпочтительно, чтобы температура составляла от приблизительно 50 до приблизительно 60°С, более предпочтительно примерно 55°С. Поддерживание раствора при повышенной температуре снижает вязкость раствора и облегчает получение состава.
Предпочтительными процедурами растворения липидной смеси являются следующие: (а) поместить пропиленгликоль в соответствующий контейнер для взвешивания; (Ь) нагреть пропиленгликоль до температуры приблизительно 4080°С в нагревательной ванне; (с) отвесить липидную смесь в отдельный контейнер; (б) когда пропиленгликоль достигнет требуемой температуры, перенести раствор в контейнер, содержащий липидную смесь; (е) поместить контейнер опять в нагревательную ванну до тех пор, пока раствор не станет прозрачным; (ί) механически перемешать раствор липидная смесь/пропиленгликоль для дополнительного обеспечения полного растворения и однородного диспергирования липидной смеси.
Отношение липидной смеси к неводному растворителю будет ограничено, конечно, растворимостью липидной смеси. На это отношение будет оказывать влияние требуемое количество липидной смеси в конечном составе. Предпочтительно, отношение составляет от приблизительно 1 мг липидной смеси на мл растворителя (мг/мл) до приблизительно 100 мг/мл. Более предпочтительно, липидная смесь присутствует в количестве примерно 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 мг/мл. Еще более предпочтительно, липидная смесь присутствует в количестве примерно 10 мг/мл.
Стадия (2)
Вторая стадия включает контактирование раствора со стадии (1) с водным раствором для получения липидной суспензии. Водным раствором может быть вода, солевой раствор, смесь солевого раствора и глицерина или смесь солевого раствора, глицерина и неводного растворителя. Неводным растворителем является такой, как указано ранее, предпочтительно пропиленгликоль. Термин «суспензия», как определено в данном описании, означает дисперсию, в которой нерастворимые частицы диспергированы в жидкой среде.
После полного растворения липидной смеси (стадия (1)), полученный раствор может быть затем добавлен к водному раствору. Водный раствор может содержать один или более компонентов, выбранных из хлористого натрия, глицерина и неводного растворителя. Предпочтительно, водный раствор содержит глицерин и хлористый натрий. Предпочтительно, перед добавлением раствора со стадии 1 в водном растворе присутствует достаточное количество пропиленгликоля, чтобы обеспечить достижение конечной требуемой концентрации пропиленгликоля.
Предполагается, что порядок добавления требуемых компонентов не влияет серьезно на получаемую липидную суспензию. Однако предпочтительно раствор липидной смеси добавляют к воде, которая может уже содержать вышеуказанные дополнительные компоненты. Затем могут быть добавлены дополнительные необходимые компоненты. Более предпочтительно, раствор липидной смеси добавляют к раствору воды и хлористого натрия (т.е. солевому раствору). Дополнительно предпочтительно раствор липидной смеси добавляют к раствору воды, хлористого натрия и глицерина. Еще более предпочтительно, раствор липидной смеси добавляют к раствору воды, хлористого натрия, глицерина и пропиленгликоля.
Предпочтительно, количество №1С1 составляет 6,8 мг на мл состава. Предпочтительно, количество глицерина составляет 0,1 мл на мл состава. Предпочтительной является конечная концентрация, составляющая 0,1 мл пропиленгликоля на мл состава. Конечный рН состава предпочтительно составляет приблизительно 5,5-7,0. Липидная смесь предпочтительно присутствует в количестве 0,75-1,0 мг/мл состава.
Температура водного раствора может изменяться от температуры окружающей среды до 70°С. Предпочтительно, температура составляет приблизительно 45-60°С, при этом еще более предпочтительной является температура, составляющая 50, 51, 52, 53, 54 или 55°С. Для достижения полного растворения смесь необходимо взбалтывать, предпочтительно, перемешивать. Может также потребоваться регулирование рН раствора в зависимости от требуемого конечного состава. Для этого может быть до бавлена или кислота (например, НС1) или основание (например, ΝαΟΗ).
Липидная суспензия будет содержать жидкие частицы различных размеров. Одним из преимуществ данного изобретения является возможность постоянного получения небольших частиц, имеющих почти одинаковый размер. Таким образом, предпочтительно, чтобы большая часть получаемых частиц имела диаметр менее чем 100 нм, более предпочтительно менее чем 50 нм.
Предпочтительной процедурой растворения липидной смеси являются следующие: (а) поместить воду для инъекций (ВДИ) в емкость для перемешивания; (Ь) начать перемешивание и обеспечить температуру 50-55°С; (с) добавить в емкость для перемешивания хлористый натрий. Перед осуществлением следующей стадии, подождать, пока твердое вещество не растворится полностью; (й) добавить в емкость для перемешивания глицерин и дать достаточно времени для полного перемешивания; (е) добавить оставшийся пропиленгликоль, которого не было в растворе липидной смеси и пропиленгликоля. Дать достаточно времени для тщательного перемешивания; (ί) уменьшить скорость перемешивания для снижения турбулентности в емкости для перемешивания; (д) добавить раствор липидной смеси и пропиленгликоля в емкость для перемешивания; (11) подрегулировать перемешивание до начальной скорости; (1) при необходимости добавить дополнительную воду для инъекций; (|) продолжать перемешивание в течение приблизительно 25 мин и обеспечить полное перемешивание; (к) проверить и довести раствор до необходимого уровня рН.
Стадия (3)
Стадия 3 включает нагревание липидной суспензии, полученной на стадии (2) , до температуры, приблизительно равной или выше наивысшей температуры перехода геля в жидкокристаллическую фазу липидов, присутствующих в растворе.
Одной из целей данной стадии является получение фильтруемой суспензии. Раствор/суспензия считается фильтруемой, если на протяжении нормального процесса не происходит существенного снижения скорости потока, а также не происходит существенного увеличения падения давления в фильтрационный системе.
Экспериментальные данные показывают, что липиды в составе не должны находиться в состоянии перехода из гелевой в жидкокристаллическую фазу для упрощения стерильной фильтрации. Когда липиды имеют температуру ниже температуры фазового перехода, частицы суспензии являются твердыми. Однако, если их температура выше их соответствующих температур перехода из гелевой в жидкокристаллическую фазу, то они имеют более свободно организованную конфигурацию и, следовательно, могут быть легче отфильтрованы.
ЭРРС и ΌΡΡΆ имеют температуры фазового перехода, составляющие 41 и 67°С, соответственно. ΜΡΕ65000-ΌΡΡΕ растворим в воде, поэтому он не имеет перехода из гелевой в жидкокристаллическую фазу, характерную для большинства гидратированных липидных суспензий. Поскольку липиды в предпочтительном составе все имеют различные переходы из гелевой в жидкую фазу, то для фильтрации раствора предпочтительно используют наивысшую температуру фазового перехода, составляющую 67°С. Поддерживая температуру при 67°С или выше, все липиды находятся вне их соответствующего фазового перехода, обеспечивая свободную конфигурацию при прохождении через фильтры.
Нагревание может быть достигнуто путем снабжения емкости для перемешивания теплообменным змеевиком. Горячая вода/пар из контролируемого источника, например, горячей водяной ванны или водного нагревателя, дают достаточно тепла для поддержания смешиваемого раствора при заданной температуре. Могут быть также использованы другие источники тепла, известные специалистам в данной области.
Стадия (4)
Стадия (4) включает фильтрацию липидной суспензии через стерилизующий фильтр. Целью этой стадии является получение суспензии, по существу свободной от бактерий. Фильтрат считается по существу свободным от бактерий, если вероятность содержания в фильтрате, по меньшей мере, одного колониеобразующего микроорганизма составляет менее чем 10-6
Фильтрацию предпочтительно проводят, используя стерилизующие фильтрующие элементы. Могут также понадобиться средства нагнетания раствора через фильтры (например, подача насосом или под давлением). Поскольку фильтруемый раствор необходимо поддерживать при температуре равной или выше наивысшей температуры перехода геля в жидкокристаллическую фазу липидов, присутствующих в растворе, фильтрацию следует проводить при приблизительно такой же температуре. Для этого фильтры (например, стерилизующие фильтрующие элементы) предпочтительно заключают в кожухи для фильтра, снабженные рубашкой, которые непрерывно нагревают, например, потоком горячей воды из водяной ванны с контролируемой температурой, чтобы обеспечить температуру суспензии, превышающую температуры фазового перехода липидов. Температура стерилизующего фильтра предпочтительно составляет от 50 до 100°С, более предпочтительно от 60 до 90°С и еще более предпочтительно 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 или 80°С.
Для фильтрации суспензии могут быть использованы один или более стерилизующих фильтров. Требуемое количество зависит от эффективности фильтра при удалении бактерий.
Предпочтительно применять два фильтра. Размер пор фильтра будет ограничиваться необходимостью обеспечения свободной от бактерий суспензии. Предпочтительно применение 0,2 мкм гидрофильных фильтров.
Основной объем раствора предпочтительного состава непрерывно фильтруют через два 0,2 мкм гидрофильных фильтра в течение вплоть до трех часов при скорости, приблизительно 1 л/мин, т.е. пропуская в целом 180 л раствора суспензии через фильтры. Экспериментальные результаты показывают, что видимой закупорки фильтров не происходит. Анализы липидов показывают, что во время фильтрации не происходит измеримых потерь (благодаря накоплению в среде фильтра).
Основной объем раствора предпочтительного состава смешивают при 40-80°С, и суспензию перед стерильной фильтрацией охлаждают до температуры окружающей среды. Очевидной закупорки фильтров не наблюдается, что означает что распределение частиц по размерам суспензии значительно ниже 0,2 мкм размера пор фильтра. Во время фильтрации желательно применять нагревание, чтобы обеспечить максимальное восстановление липидной смеси в стерильном фильтре (т.е. чтобы свести к минимуму потенциальное удержание липидных частиц в среде фильтра).
Для фильтрования липидной суспензии предпочтительной является следующая процедура: (а) убедиться, что все фильтры, снабженные рубашкой, имеют температуру 70-80°С; (Ь) убедиться, что все клапаны фильтрационного узла закрыты; (с) соединить рукав входного отверстия для фильтрации с выходным отверстием емкости для перемешивания; (б) открыть клапаны, пропуская раствор через фильтры; (е) перед сбором фильтрата пропустить 3 л раствора через фильтры; (1) продолжать фильтрацию до ее завершения.
Стадия (5)
Распределение отфильтрованного раствора в ампулы завершает стадию (5). Предпочтительно, эту стадию проводят в контролируемом асептическом участке. Специалисту в данной области понятно, что выбор ампулы и количество суспензии, помещаемой в нее, зависят от конечного назначения липидной суспензии. Распределение можно проводить различными способами, включая пипетку, ручное шприцевое распределяющее устройство (например, шприцевая распределяющая машина Ебашабс®) или промышленную автоматическую распределяющую машину (например, машина для автоматического наполнения ί'οζζοίί или ТЬ).
Стадия (6)
Стадию (6) осуществляют заменой газа в верхней свободной части ампул со стадии (5) на перфторированный углеводород. Предпочтительный способ замены представляет загрузку наполненных ампул в камеру лиофилизатора и замену газа в верхней свободной части ампул на перфторированный углеводород. Предпочтительным газом является перфторпропан (РРР). Могут быть также использованы другие способы замены газа в верхней свободной части ампул, известные специалистам в данной области.
Ампулы запечатывают по окончании цикла по замене газа в их верхней свободной части. Затем давление в камере лиофилизатора вновь доводят до атмосферного, подавая в камеру перфторпропан. Чтобы запечатать ампулы, в них вставляют пробки.
Стадия (7)
Стадия (7) включает окончательную стерилизацию ампулы после стадии (6). Один из способов окончательной стерилизации включает применение автоклава. Запечатанные ампулы также могут быть окончательно стерилизованы в паровом стерилизаторе с целью дополнительного повышения надежности стерильности продукта. Во время процесса стерилизации необходимо проявлять осторожность, поскольку в результате автоклавирования может наблюдаться некоторая деградация липидов. Предпочтительно, ампулу стерилизуют при температуре приблизительно 126-130°С в течение 1-10 мин.
Другие признаки данного изобретения станут очевидными в ходе следующих описаний иллюстративных вариантов, приводимых для иллюстрации изобретения, а не для его ограничения.
ПРИМЕРЫ
Таблица 1. Целевой состав липидной смеси
Название липида Общепринятое название мас. % мол. %
ЭРРА 1,2-дипальмитоил-зпглицеро-3-фосфатидная кислота, мононатриевая соль 6,0 10
ЭРРС 1,2-дипальмитоил-зп- глицеро-3-фосфатидилхолин 53,5 82
МРЕ05000 ЭРРЕ Х-(метоксиполиэтиленгликоль 5000 карбамоил)-1,2дипальмитоил-зп-глицеро-3фосфатидилэтаноламин, мононатриевая соль 40,5 8
Процедура получения липидной смеси
мгаэю»о»е
В колбу загружают толуол (3,3 л), метанол (1,2 л), ИРРА (59,6 г), ИРРС (535 г) и МРЕС5000 ИРРЕ (405г). После промывания контактных поверхностей твердых веществ 0,9 л метанола, суспензию нагревают до 45-55°С до завершения растворения.
Раствор фильтруют и затем концентрируют в вакууме при 35-45°С до густого геля. Добавляют метил трет-бутиловый эфир (МТВЕ, 5,4 л) и смесь суспендируют при 15-30°С. Твер дые белые вещества собирают центрифугированием или вакуумной фильтрацией и промывают МТВЕ (0,9 л). Твердые вещества затем помещают в вакуумную печь и сушат до постоянной массы при 40-50°С. Высушенную липидную смесь переносят в бутыль и хранят при температуре от -15 до -25°С.
В другом варианте процедуры получения липидной смеси в соответствии с данным изобретением может быть также использована следующая процедура.
Альтернативная процедура получения ли-
Количества фосфолипидов приводят в соответствие с чистотой на основании величины «Использовать как ...» из сертификатов анализа. Размер партии (общая масса фосфолипидов) в этом эксперименте составляет 2 кг.
В колбу для роторного выпаривания загружают последовательно толуол (3.300 мл), метанол (1.200 мл), ИРРА (122,9 г; приведенный в соответствие с чистотой «Использовать как ...», составляющей 97,0%), ИРРС (1.098,5 г в целом; 500,8 г из партии с чистотой «Использовать как...» 98,4% и 597,7 г из партии с чистотой «Использовать как...» 96,7%) и МРЕС5000 ИРРЕ (815,7 г; приведенный в соответствие с чистотой «Использовать как...», составляющей 99,3%). После промывания остаточных твердых веществ в колбе метанолом (900 мл) колбу помещают в роторный испаритель (без вакуума) и суспензию нагревают до температуры от 45 до 55°С (наружная). Завершив растворение, наружную температуру понижают до 35-45°С, применяют вакуум и раствор концентрируют до белого полутвердого вещества. Колбу удаляют из испарителя и твердые вещества разбивают шпателем. Колбу вновь помещают в испаритель и продолжают концентрирование. После достижения конечной точки (конечное вакуумное давление 20 мбар; белое, гранулированное, комковатое твердое вещество), через загрузочную трубу роторного испарителя добавляют МТВЕ (5.400 мл), вакуум отключают и смесь суспендируют в течение 15-45 мин 1530°С. Твердые вещества выделяют либо фильтрацией центрифугированием либо вакуумной фильтрацией, промывают МТВЕ (3.800 мл) и сушат до постоянной массы в вакуумной печи (40-50°С). Перед переносом в полиэтиленовые бутыли с полипропиленовыми крышками, твердые вещества избавляют от комков, просеивая через сито (0,079 дюймов (0,2 см) меш) и получая 1.966,7 г (98%) липидной смеси (8С896) в виде твердого белого вещества.
Предпочтительная липидная суспензия содержит:
1.2- дипальмитоил-ки-глицеро-3-фосфотидную, мононатриевую соль (ΌΡΡΑ);
1.2- дипальмитоил-ки-глицеро-3-фосфатидилхолин (ЭРРС);
Ы-(метоксиполиэтиленгликоль 5000 карбамоил)-1,2-дипальмитоил-ки-глицеро-3-фосфатидилэтаноламин, мононатриевую соль (ΜΡΕ65000-ΌΡΡΕ);
пропиленгликоль (Фармакопея) США (υδΡ);
глицерин, Ф США;
хлористый натрий, Ф США; и воду для инъекций, Ф США.
Таблица 2. Предпочтительные составы контрастного вещества
Компонент А* В*
ЫаС1, Ф США 6,8 мг/мл 6,8 мг/мл
Глицерин, Ф США 0,1 мл/мл 0,1 мл/мл
Пропиленгликоль, Ф США 0,1 мл/мл 0,1 мл/мл
Липидная смесь** 1 мг/мл 0,75 мг/мл
Перфторпропан >65% >65%
рн 6,0-7,0 6,0-7,0
* Состав А содержит 1 мг/мл липидной смеси. Состав В имеет концентрацию липидной смеси, составляющую 0,75 мг/мл.
** Липидная смесь состоит из 53,5 мас.%
1)1ТС. 6,0 мас.% ΌΡΡΑ и 40,5 мас.% ΜΡΕ65000-ΌΡΡΕ.
Таблица 3. Предпочтительный контейнер и перегородка
Компонент Тип
Ампула Шеа1оп 2802, В33ВА, 2 см3, 13 мм. Тип 1, кремневая трубчатая ампула
Пробка ^е§1 У50 4416/50, 13 мм, серые, бутиловые лио, силицированные пробки
Уплотнение \¥еЛ 3766, белые, 13 мм, отрывные алюминиевые уплотнители
Объем наполнения готового продукта может составлять от 1,0-2,0 мл на ампулу.
При получении предпочтительного состава, когда липидную смесь непосредственно гидратируют с водным матричным раствором, содержащим воду для инъекций, хлористый натрий, глицерин и пропиленгликоль, фильтраты содержат меньше липидов по сравнению с основным объемом раствора до фильтрации. Потеря липидов составляет от 12 до 48%. Эти результаты показывают, что процесс стерильной фильтрации контролируется неэффективно, и поэтому содержание липидов в конечном продукте сильно варьируется.
В отличие от этого, при использовании описываемого способа результаты анализа липидов показывают полное восстановление липидов во время процесса фильтрации. Непосто янство результатов анализа вокруг теоретических расчетов находится в пределах нормального непостоянства метода анализа. Распределение частиц по размерам по количеству, объему и интенсивности отражения суспензии, полученной путем первой солюбилизирующей липидной смеси в пропиленгликоле, показывают, что размер большинства частиц составляет менее или 50 нм в основном объеме раствора до фильтрации при 55°С, а также при 70°С. Профиль распределения частиц не изменяется после фильтрации.
Полезность
Заявляемый способ полезен для получения ультразвуковых контрастных веществ. Такие вещества могут быть использованы для получения различных изображений, включая усиление контраста на эхокардиографических и радиологических ультразвуковых снимках.
Очевидно, в свете вышеприведенных указаний возможны различные модификации и вариации данного изобретения. Следовательно, необходимо понимать, что в объеме прилагаемой формулы изобретения, данное изобретение может быть осуществлено иначе, чем раскрыто в описании.

Claims (34)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения фосфолипидной суспензии, включающий (a) контактирование, по меньшей мере, двух липидов с первым неводным растворителем с образованием раствора;
    (b) концентрирование раствора до густого геля;
    (c) контактирование густого геля со вторым неводным растворителем с образованием раствора;
    (6) концентрирование раствора со стадии (с) с образованием липидной смеси;
    (е) контактирование липидной смеси с третьим неводным растворителем, в результате чего липидная смесь, по существу, растворяется в третьем неводном растворителе с образованием раствора и (ί) без удаления третьего неводного растворителя контактирование раствора со стадии (е) с водным раствором с образованием фосфолипидной суспензии.
  2. 2. Способ по п.1, в котором на стадии (а) первый неводный растворитель представляет собой смесь метанола и толуола.
  3. 3. Способ по п.1, в котором на стадии (с) второй неводный растворитель представляет собой метил трет-бутиловый эфир.
  4. 4. Способ по п.1, в котором на стадии (а) раствор нагревают до температуры, достаточной для полного растворения липидов в растворителе.
  5. 5. Способ по п.1, в котором на стадии (а) раствор нагревают до примерно 25-75°С.
  6. 6. Способ по п.1, в котором на стадии (б) липидную смесь промывают метил третбутиловым эфиром и сушат в вакууме.
  7. 7. Способ по п.1, в котором неводный растворитель стадии (е) выбирают из группы, состоящей из пропиленгликоля, этиленгликоля и полиэтиленгликоля 300.
  8. 8. Способ по п.7, в котором неводный растворитель стадии (е) представляет собой пропиленгликоль.
  9. 9. Способ по п.7, в котором липидная смесь содержит (a) 1,2-дипальмитоил-§п-глицеро-3-фосфатидилхолин;
    (b) 1,2-дипальмитоил-§п-глицеро-3-фосфотидную, мононатриевую соль и (c) Ы-(метоксиполиэтиленгликоль 5000 карбамоил)-1,2-дипальмитоил-§п-глицеро-3-фосфатидилэтаноламин, мононатриевую соль.
  10. 10. Способ по п.7, в котором неводный растворитель стадии (е) перед контактированием с липидной смесью нагревают до температуры приблизительно 30-70°С.
  11. 11. Способ по п.10, в котором неводный растворитель стадии (е) перед контактированием с липидной смесью нагревают до температуры приблизительно 50-55°С.
  12. 12. Способ по п.7, в котором отношение липидной смеси к неводному растворителю стадии (е) составляет от примерно 5 мг липидной смеси на мл неводного растворителя до примерно 15 мг/мл.
  13. 13. Способ по п.12, в котором отношение липидной смеси к неводному растворителю стадии (е) составляет примерно 10 мг/мл.
  14. 14. Способ по п.7, в котором на стадии (Г) водный раствор выбирают из группы, состоящей из воды, солевого раствора, смеси солевого раствора и глицерина и смеси солевого раствора, глицерина и неводного растворителя.
  15. 15. Способ по п.14, в котором водный раствор представляет собой смесь солевого раствора и глицерина.
  16. 16. Способ по п.14, в котором водный раствор представляет собой смесь солевого раствора, глицерина и пропиленгликоля.
  17. 17. Способ по п.16, в котором присутствуют 6,8 мг/мл хлористого натрия, 0,1 мл/мл глицерина, 0,1 мл/мл пропиленгликоля и приблизительно 0,75-1,0 мг/мл липидной смеси.
  18. 18. Способ по п.17, в котором присутствуют 0,75 мг/мл липидной смеси.
  19. 19. Способ по п.17, в котором присутствуют 1,0 мг/мл липидной смеси.
  20. 20. Способ по п.7, в котором на стадии (Г) водный раствор перед контактированием с раствором со стадии (е) нагревают до температуры приблизительно 45-60°С.
  21. 21. Способ по п.20, в котором водный раствор перед контактированием с раствором со стадии (е) нагревают до температуры приблизительно 50-55°С.
  22. 22. Способ по п.1, дополнительно включающий (д) нагревание липидной суспензии со стадии (Г) до температуры, приблизительно равной или выше наивысшей температуры перехода геля в жидкокристаллическую фазу липидов, присутствующих в суспензии.
  23. 23. Способ по п.22, в котором на стадии (д) липидную суспензию нагревают до температуры, по меньшей мере, примерно 67°С.
  24. 24. Способ по п.22, дополнительно включающий (11) фильтрацию липидной суспензии через стерилизующий фильтр.
  25. 25. Способ по п.24, в котором на стадии (1) фильтрацию проводят с использованием двух стерилизующих фильтрующих элементов.
  26. 26. Способ по п.25, в котором на стадии (1) стерилизующие фильтрующие элементы имеют температуру от приблизительно 70 до 80°С.
  27. 27. Способ по п.26, в котором на стадии (1) используют 0,2 мкм гидрофильные фильтры.
  28. 28. Способ по п.24, дополнительно включающий (ί) распределение отфильтрованного раствора со стадии (1) в ампулу.
  29. 29. Способ по п.28, дополнительно включающий (]) замену газа в верхней свободной части ампулы со стадии (1) на перфторированный углеводород.
  30. 30. Способ по п.29, в котором перфторированный углеводород представляет собой перфторпропан.
  31. 31. Способ по п.30, в котором замену газа в верхней свободной части (ампулы) проводят, используя камеру лиофилизатора.
  32. 32. Способ по п.29, дополнительно включающий (к) стерилизацию ампулы со стадии (|).
  33. 33. Способ по п.32, в котором на стадии (к) ампулу стерилизуют при температуре приблизительно 126-130°С в течение 1-10 мин.
  34. 34. Способ получения фосфолипидной смеси, включающий (a) контактирование, по меньшей мере, двух фосфолипидов с первым неводным растворителем с образованием раствора;
    (b) концентрирование раствора до густого геля;
    (c) контактирование густого геля со вторым неводным растворителем с образованием раствора;
    (б) концентрирование раствора со стадии (с) до твердых фосфолипидов и (е) сбор твердых липидов;
    где первым неводным растворителем является смесь метанола и толуола, и где вторым неводным растворителем является метил третбутиловый эфир.
EA200000765A 1998-01-14 1999-01-14 Способ получения фосфолипидной суспензии и способ получения фосфолипидной смеси EA002978B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7133298P 1998-01-14 1998-01-14
PCT/US1999/000747 WO1999036104A2 (en) 1998-01-14 1999-01-14 Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend, and contrast agents based on these

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000765A1 EA200000765A1 (ru) 2000-12-25
EA002978B1 true EA002978B1 (ru) 2002-12-26

Family

ID=22100659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000765A EA002978B1 (ru) 1998-01-14 1999-01-14 Способ получения фосфолипидной суспензии и способ получения фосфолипидной смеси

Country Status (31)

Country Link
US (8) US20010003580A1 (ru)
EP (2) EP1419789B1 (ru)
JP (2) JP5160702B2 (ru)
KR (1) KR100711663B1 (ru)
CN (1) CN1191822C (ru)
AR (1) AR016444A1 (ru)
AT (1) ATE447976T1 (ru)
AU (1) AU746067C (ru)
BR (1) BR9907066A (ru)
CA (1) CA2317921C (ru)
DE (1) DE69941634D1 (ru)
DK (1) DK1419789T3 (ru)
EA (1) EA002978B1 (ru)
EE (1) EE04900B1 (ru)
ES (1) ES2336669T3 (ru)
HK (1) HK1064301A1 (ru)
HR (1) HRP990012A2 (ru)
HU (1) HUP0100206A3 (ru)
IL (2) IL137018A0 (ru)
MY (1) MY137255A (ru)
NO (1) NO321866B1 (ru)
NZ (1) NZ505082A (ru)
PH (1) PH12012000094A1 (ru)
PL (1) PL193672B1 (ru)
PT (1) PT1419789E (ru)
SI (1) SI1419789T1 (ru)
SK (1) SK285333B6 (ru)
TW (1) TWI242448B (ru)
UA (1) UA75023C2 (ru)
WO (1) WO1999036104A2 (ru)
ZA (1) ZA99247B (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
AU2006200015B8 (en) * 1998-01-14 2008-02-21 Dupont Pharmaceuticals Company Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing a lipid blend, and contrast agents based on these
US6975924B2 (en) * 1999-12-03 2005-12-13 Baxter International Inc. Method and apparatus for controlling the strategy of compounding pharmaceutical admixtures
MXPA03008975A (es) * 2001-04-03 2004-02-17 Bristol Myers Squibb Pharma Co Estabilizacion y esterilizacion terminal de formulaciones de fosfolipidos.
DE60325459D1 (de) 2002-02-19 2009-02-05 Resolution Chemicals Ltd Auf lösungsmitteln basierende sterilisation von steroiden
DE602004029010D1 (de) * 2003-02-04 2010-10-21 Bracco Suisse Sa Ultraschall kontrastmittel und verfahren zur erstellung
EP1701745B1 (en) 2003-12-22 2014-12-10 Bracco Suisse S.A. Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging
CN1321697C (zh) * 2003-12-23 2007-06-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种以磷脂类成分为成膜材料的超声造影剂组合物及其制备方法
US7618651B2 (en) * 2004-06-24 2009-11-17 Idexx Laboratories Pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of treating or preventing conditions using same
US7854943B2 (en) 2004-06-24 2010-12-21 Idexx Laboratories Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same
US7858115B2 (en) * 2004-06-24 2010-12-28 Idexx Laboratories Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same
US9248204B2 (en) 2004-08-18 2016-02-02 Bracco Suisse S.A. Gas-filled microvesicles composition for contrast imaging
US8017159B2 (en) * 2005-11-16 2011-09-13 Idexx Laboratories, Inc. Phospholipid gel compositions for delivery of aptamers and methods of treating conditions using same
WO2010074172A1 (ja) * 2008-12-24 2010-07-01 株式会社バイオメッドコア リポソームの製造方法ならびにコレステロール溶解方法
JP5771366B2 (ja) 2009-09-02 2015-08-26 株式会社バイオメッドコア リポソーム製造装置及び方法
JP2012086166A (ja) * 2010-10-20 2012-05-10 Biomedcore Inc リポソーム製造装置
AU2014225990B2 (en) 2013-03-04 2018-07-26 Echogen Power Systems, L.L.C. Heat engine systems with high net power supercritical carbon dioxide circuits
TWI552761B (zh) * 2013-05-03 2016-10-11 博信生物科技股份有限公司 一種脂質微／奈米氣泡、及其最佳化之製備方法及製備裝置
GB201411423D0 (en) 2014-06-26 2014-08-13 Ge Healthcare As Lipid sterilisation method
KR20230015509A (ko) * 2014-10-30 2023-01-31 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. 지질 캡슐화된 기체 마이크로스피어 조성물 및 관련된 방법
WO2016073252A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Echogen Power Systems, L.L.C. Active thrust management of a turbopump within a supercritical working fluid circuit in a heat engine system
EP3240579B1 (en) * 2014-12-31 2022-07-27 Lantheus Medical Imaging, Inc. Lipid-encapsulated gas microsphere compositions and related methods
TWI832081B (zh) * 2016-05-04 2024-02-11 美商藍瑟斯醫學影像公司 用於形成充氣微球體及成像個體之方法、震盪裝置及電腦可讀軟體
US9789210B1 (en) 2016-07-06 2017-10-17 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods for making ultrasound contrast agents
WO2019036253A1 (en) * 2017-08-15 2019-02-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University POLYMERIC PERFLUOROCARBON NANOEMULSIONS FOR ULTRASOUND MEDICATION DELIVERY
CN114615957B (zh) 2019-01-04 2024-08-27 加州理工学院 利用空化微泡去除眼睛晶状体的方法
RU2745290C2 (ru) * 2019-04-12 2021-03-23 Ирина Николаевна Кузнецова Эмульсия перфторуглеродных соединений медико-биологического назначения и способ её получения
US11435120B2 (en) 2020-05-05 2022-09-06 Echogen Power Systems (Delaware), Inc. Split expansion heat pump cycle
NL2027237B1 (en) 2020-12-27 2022-07-21 Solstice Pharmaceuticals B V Process for controlled manufacturing of mono-disperse microbubbles

Family Cites Families (396)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3015128A (en) 1960-08-18 1962-01-02 Southwest Res Inst Encapsulating apparatus
NL302030A (ru) 1962-12-21 1900-01-01
US3291843A (en) 1963-10-08 1966-12-13 Du Pont Fluorinated vinyl ethers and their preparation
BE661981A (ru) 1964-04-03
US3594326A (en) 1964-12-03 1971-07-20 Ncr Co Method of making microscopic capsules
US3968203A (en) 1965-10-01 1976-07-06 Jerome G. Spitzer Aerosol astringent composition
US3488714A (en) 1966-09-19 1970-01-06 Dow Chemical Co Formed laminate structure and method of preparation
US3615972A (en) 1967-04-28 1971-10-26 Dow Chemical Co Expansible thermoplastic polymer particles containing volatile fluid foaming agent and method of foaming the same
US3532500A (en) 1967-07-25 1970-10-06 Eastman Kodak Co Light sensitive vesicular composition comprising an azido-s-triazine compound
US3557294A (en) 1967-10-12 1971-01-19 Allied Chem Fluorinated ethers as inhalation convulsants
US3479811A (en) 1967-11-29 1969-11-25 Dow Chemical Co Yarn and method of making the same
US3732172A (en) 1968-02-28 1973-05-08 Ncr Co Process for making minute capsules and prefabricated system useful therein
US3650831A (en) 1969-03-10 1972-03-21 Armour Dial Inc Method of cleaning surfaces
US4027007A (en) 1970-12-09 1977-05-31 Colgate-Palmolive Company Antiperspirants formulated with borax
US3873564A (en) 1971-03-03 1975-03-25 Synvar Ass 2-Imidazolinyl-3-oxide-1-oxypropionic acid
US4108806A (en) 1971-12-06 1978-08-22 The Dow Chemical Company Thermoplastic expandable microsphere process and product
US4179546A (en) 1972-08-28 1979-12-18 The Dow Chemical Company Method for expanding microspheres and expandable composition
US3960583A (en) 1974-05-02 1976-06-01 Philadelphia Quartz Company Method of preparing modified hollow, largely spherical particles by spray drying
CH588887A5 (ru) 1974-07-19 1977-06-15 Battelle Memorial Institute
US3945956A (en) 1975-06-23 1976-03-23 The Dow Chemical Company Polymerization of styrene acrylonitrile expandable microspheres
US4138383A (en) 1975-11-24 1979-02-06 California Institute Of Technology Preparation of small bio-compatible microspheres
US4004384A (en) 1976-02-06 1977-01-25 Curoco Stairway unit
GB1523965A (en) 1976-03-19 1978-09-06 Ici Ltd Pharmaceutical compositions containing steroids
US4162282A (en) 1976-04-22 1979-07-24 Coulter Electronics, Inc. Method for producing uniform particles
GB1599881A (en) 1977-02-02 1981-10-07 Millington A R Preparation for diagnostic radiology
CH624011A5 (ru) 1977-08-05 1981-07-15 Battelle Memorial Institute
CH621479A5 (ru) 1977-08-05 1981-02-13 Battelle Memorial Institute
US4235871A (en) * 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4192859A (en) 1978-09-29 1980-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Contrast media containing liposomes as carriers
US4310506A (en) 1979-02-22 1982-01-12 California Institute Of Technology Means of preparation and applications of liposomes containing high concentrations of entrapped ionic species
US4276885A (en) 1979-05-04 1981-07-07 Rasor Associates, Inc Ultrasonic image enhancement
US4265251A (en) 1979-06-28 1981-05-05 Rasor Associates, Inc. Method of determining pressure within liquid containing vessel
US4303736A (en) 1979-07-20 1981-12-01 Leonard Torobin Hollow plastic microspheres
US4310505A (en) 1979-11-08 1982-01-12 California Institute Of Technology Lipid vesicles bearing carbohydrate surfaces as lymphatic directed vehicles for therapeutic and diagnostic substances
US4342826A (en) 1980-02-04 1982-08-03 Collaborative Research, Inc. Immunoassay products and methods
US4421562A (en) 1980-04-13 1983-12-20 Pq Corporation Manufacturing process for hollow microspheres
US4344929A (en) 1980-04-25 1982-08-17 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4315514A (en) 1980-05-08 1982-02-16 William Drewes Method and apparatus for selective cell destruction
US4331654A (en) 1980-06-13 1982-05-25 Eli Lilly And Company Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres
ATE17311T1 (de) 1980-11-17 1986-01-15 Schering Ag Praeparat zur erzeugung von mikroblaeschen.
US4442843A (en) 1980-11-17 1984-04-17 Schering, Ag Microbubble precursors and methods for their production and use
US4681119A (en) 1980-11-17 1987-07-21 Schering Aktiengesellschaft Method of production and use of microbubble precursors
US4657756A (en) 1980-11-17 1987-04-14 Schering Aktiengesellschaft Microbubble precursors and apparatus for their production and use
US4420442A (en) 1981-04-13 1983-12-13 Pq Corporation Manufacturing process for hollow microspheres
US4533254A (en) 1981-04-17 1985-08-06 Biotechnology Development Corporation Apparatus for forming emulsions
EP0068961A3 (fr) 1981-06-26 1983-02-02 Thomson-Csf Dispositif d'échauffement localisé de tissus biologiques
US4426330A (en) 1981-07-20 1984-01-17 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US4534899A (en) 1981-07-20 1985-08-13 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US4569836A (en) 1981-08-27 1986-02-11 Gordon Robert T Cancer treatment by intracellular hyperthermia
IL63734A (en) * 1981-09-04 1985-07-31 Yeda Res & Dev Lipid fraction,its preparation and pharmaceutical compositions containing same
WO1983001068A1 (en) 1981-09-23 1983-03-31 Baker, Alfred, George Hollow, bilayered silicate microspheres
DE3141641A1 (de) 1981-10-16 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung
BR8107560A (pt) 1981-11-19 1983-07-05 Luiz Romariz Duarte Estimulacao ultra-sonica da consolidacao de fraturas osseas
US4748216A (en) 1982-01-25 1988-05-31 Hercules Incorporated Purified cycloolefin polymerization composition
US4522803A (en) 1983-02-04 1985-06-11 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use
US4540629A (en) 1982-04-08 1985-09-10 Pq Corporation Hollow microspheres with organosilicon-silicate walls
JPS58201711A (ja) 1982-05-19 1983-11-24 Eisai Co Ltd ユビデカレノン含有リポソ−ム被覆体
DE3225848A1 (de) 1982-07-07 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Kortikoidhaltige zubereitung zur topischen applikation
FR2534487B1 (fr) 1982-10-15 1988-06-10 Dior Christian Parfums Procede d'homogeneisation de dispersions de phases lamellaires lipidiques hydratees, et suspensions obtenues par ce procede
EP0111386B1 (en) 1982-10-26 1987-11-19 University Of Aberdeen Ultrasound hyperthermia unit
US4603044A (en) 1983-01-06 1986-07-29 Technology Unlimited, Inc. Hepatocyte Directed Vesicle delivery system
US4731239A (en) 1983-01-10 1988-03-15 Gordon Robert T Method for enhancing NMR imaging; and diagnostic use
GB8301506D0 (en) 1983-01-20 1983-02-23 Electricity Council Fluorinated ethers
US4718433A (en) 1983-01-27 1988-01-12 Feinstein Steven B Contrast agents for ultrasonic imaging
US4572203A (en) 1983-01-27 1986-02-25 Feinstein Steven B Contact agents for ultrasonic imaging
US4775522A (en) 1983-03-04 1988-10-04 Children's Hospital Research Foundation, A Division Of Children's Hospital Medical Center NMR compositions for indirectly detecting a dissolved gas in an animal
US4981692A (en) 1983-03-24 1991-01-01 The Liposome Company, Inc. Therapeutic treatment by intramammary infusion
US5141738A (en) 1983-04-15 1992-08-25 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof
US4485193A (en) 1983-05-10 1984-11-27 The Dow Chemical Company Expandable synthetic resinous thermoplastic particles, method for the preparation thereof and the application therefor
US4515736A (en) 1983-05-12 1985-05-07 The Regents Of The University Of California Method for encapsulating materials into liposomes
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
US4900540A (en) 1983-06-20 1990-02-13 Trustees Of The University Of Massachusetts Lipisomes containing gas for ultrasound detection
JPS607932A (ja) * 1983-06-29 1985-01-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd リポソーム懸濁液およびその製法
JPS6019033A (ja) 1983-07-12 1985-01-31 Matsumoto Yushi Seiyaku Kk 中空マイクロバル−ンおよびその製法
US4519024A (en) 1983-09-02 1985-05-21 At&T Bell Laboratories Two-terminal transistor rectifier circuit arrangement
US4615879A (en) 1983-11-14 1986-10-07 Vanderbilt University Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application
FR2563725B1 (fr) 1984-05-03 1988-07-15 Dory Jacques Appareil d'examen et de localisation de tumeurs par ultrasons muni d'un dispositif de traitement localise par hyperthermie
SE463651B (sv) 1983-12-21 1991-01-07 Nycomed As Diagnostikum och kontrastmedel
DE3585967D1 (de) 1984-03-08 1992-06-11 Phares Pharma Holland Liposombildende zusammensetzung.
GB8407557D0 (en) 1984-03-23 1984-05-02 Hayward J A Polymeric lipsomes
FR2562421B1 (fr) * 1984-04-09 1989-02-17 Sandoz Sa Perfectionnements a la therapie par l'interleukine
US4728575A (en) 1984-04-27 1988-03-01 Vestar, Inc. Contrast agents for NMR imaging
US5008109A (en) 1984-05-25 1991-04-16 Vestar, Inc. Vesicle stabilization
US5008050A (en) 1984-06-20 1991-04-16 The Liposome Company, Inc. Extrusion technique for producing unilamellar vesicles
CA1264668C (en) 1984-06-20 1990-01-23 EXTRUSION TECHNIQUES FOR THE PRODUCTION OF LIPOSOMES
US4620546A (en) 1984-06-30 1986-11-04 Kabushiki Kaisha Toshiba Ultrasound hyperthermia apparatus
SE8403905D0 (sv) 1984-07-30 1984-07-30 Draco Ab Liposomes and steroid esters
US4880635B1 (en) 1984-08-08 1996-07-02 Liposome Company Dehydrated liposomes
US4761288A (en) 1984-09-24 1988-08-02 Mezei Associates Limited Multiphase liposomal drug delivery system
US4767610A (en) 1984-10-19 1988-08-30 The Regents Of The University Of California Method for detecting abnormal cell masses in animals
US4789501A (en) 1984-11-19 1988-12-06 The Curators Of The University Of Missouri Glass microspheres
US4921706A (en) 1984-11-20 1990-05-01 Massachusetts Institute Of Technology Unilamellar lipid vesicles and method for their formation
US4946787A (en) 1985-01-07 1990-08-07 Syntex (U.S.A.) Inc. N-(ω,(ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω,(ω-1)-dialkenyloxy)-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4753788A (en) 1985-01-31 1988-06-28 Vestar Research Inc. Method for preparing small vesicles using microemulsification
US4830858A (en) 1985-02-11 1989-05-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Spray-drying method for preparing liposomes and products produced thereby
US4689986A (en) 1985-03-13 1987-09-01 The University Of Michigan Variable frequency gas-bubble-manipulating apparatus and method
US5186922A (en) 1985-03-15 1993-02-16 See/Shell Biotechnology, Inc. Use of biodegradable microspheres labeled with imaging energy constrast materials
US4680171A (en) 1985-03-15 1987-07-14 William Shell Visualization of a bloodstream circulation with biodegradable microspheres
US4663161A (en) 1985-04-22 1987-05-05 Mannino Raphael J Liposome methods and compositions
WO1986006959A1 (en) 1985-05-22 1986-12-04 Liposome Technology, Inc. Liposome inhalation method and system
US4683092A (en) 1985-07-03 1987-07-28 Damon Biotech, Inc. Capsule loading technique
EP0216730B1 (en) 1985-08-12 1991-01-23 Battelle Memorial Institute Porous spherical glass filtrating beads and method for the manufacturing thereof
DE3529195A1 (de) 1985-08-14 1987-02-26 Max Planck Gesellschaft Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung
US4684479A (en) 1985-08-14 1987-08-04 Arrigo Joseph S D Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures
US4938947A (en) 1985-11-01 1990-07-03 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Aerosol composition for in vivo imaging
US4927623A (en) 1986-01-14 1990-05-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Dissolution of gas in a fluorocarbon liquid
US5080885A (en) 1986-01-14 1992-01-14 Alliance Pharmaceutical Corp. Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
US4987154A (en) 1986-01-14 1991-01-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use
US5077036A (en) 1986-01-14 1991-12-31 Alliance Pharmaceutical Corp. Biocompatible stable fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport comprising 40-125% wt./volume fluorocarbon combined with a phospholipid
US4865836A (en) 1986-01-14 1989-09-12 Fluoromed Pharmaceutical, Inc. Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
US5536753A (en) 1986-01-24 1996-07-16 Children's Hospital Research Foundation, A Division Of Children's Hospital Medical Center And Hemagen/Pfc Stable perfluorocarbon and oil emulsions
US5514720A (en) 1986-07-09 1996-05-07 Hemagen/Pfc Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
US5684050A (en) 1986-01-24 1997-11-04 Hemagen/Pfc Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
ES2054658T3 (es) 1986-01-24 1994-08-16 Childrens Hosp Medical Center Metodo para la preparacion de una emulsion fisiologicamente aceptable.
US4737323A (en) 1986-02-13 1988-04-12 Liposome Technology, Inc. Liposome extrusion method
US4834964A (en) 1986-03-07 1989-05-30 M.R.I., Inc. Use of charged nitroxides as NMR image enhancing agents for CSF
JPH0751496B2 (ja) 1986-04-02 1995-06-05 武田薬品工業株式会社 リポソ−ムの製造法
DE3614657A1 (de) 1986-04-30 1987-11-05 Dornier Medizintechnik Pharmaka enthaltende lipidvesikel, verfahren zu ihrer herstellung und einbringung in den koerper eines lebewesens und freisetzung der in den lipidvesikeln enthaltende pharmaka
JPS62286534A (ja) 1986-06-04 1987-12-12 Matsumoto Yushi Seiyaku Kk 熱膨張性マイクロカプセルの製造法
IL79559A0 (en) 1986-07-29 1986-10-31 Univ Ramot Contrast agents for nmr medical imaging
FR2602774B1 (fr) 1986-07-29 1990-10-19 Atta Nouvelles molecules amphiphiles polyhydroxylees et perfluoroalkylees ayant des proprietes tensioactives
US4728578A (en) 1986-08-13 1988-03-01 The Lubrizol Corporation Compositions containing basic metal salts and/or non-Newtonian colloidal disperse systems and vinyl aromatic containing polymers
US4776991A (en) 1986-08-29 1988-10-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Scaled-up production of liposome-encapsulated hemoglobin
US4781871A (en) 1986-09-18 1988-11-01 Liposome Technology, Inc. High-concentration liposome processing method
US4769241A (en) 1986-09-23 1988-09-06 Alpha Therapeutic Corporation Apparatus and process for oxygenation of liquid state dissolved oxygen-carrying formulation
JPS6360943U (ru) 1986-10-09 1988-04-22
ZW11287A1 (en) 1986-11-04 1989-01-25 Aeci Ltd Process for the production of an explosive
DE3637926C1 (de) 1986-11-05 1987-11-26 Schering Ag Ultraschall-Manometrieverfahren in einer Fluessigkeit mittels Mikroblaeschen
US5049388A (en) 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
US4863717A (en) 1986-11-10 1989-09-05 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging
US4933121A (en) 1986-12-10 1990-06-12 Ciba Corning Diagnostics Corp. Process for forming liposomes
DK175531B1 (da) 1986-12-15 2004-11-22 Nexstar Pharmaceuticals Inc Leveringsvehikel med amphiphil-associeret aktiv bestanddel
US5174930A (en) * 1986-12-31 1992-12-29 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Process for the preparation of dispersible colloidal systems of amphiphilic lipids in the form of oligolamellar liposomes of submicron dimensions
FR2608942B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules
FR2634375B3 (fr) * 1988-06-30 1991-07-05 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles de lipide amphiphiles sous forme de liposomes submicroniques
US5283255A (en) 1987-01-20 1994-02-01 The University Of British Columbia Wavelength-specific cytotoxic agents
US5089181A (en) 1987-02-24 1992-02-18 Vestar, Inc. Method of dehydrating vesicle preparations for long term storage
CA1321048C (en) 1987-03-05 1993-08-10 Robert W. J. Lencki Microspheres and method of producing same
US5000960A (en) 1987-03-13 1991-03-19 Micro-Pak, Inc. Protein coupling to lipid vesicles
US5219538A (en) 1987-03-13 1993-06-15 Micro-Pak, Inc. Gas and oxygen carrying lipid vesicles
US4722943A (en) 1987-03-19 1988-02-02 Pierce & Stevens Corporation Composition and process for drying and expanding microspheres
US4866096A (en) 1987-03-20 1989-09-12 Air Products And Chemicals, Inc. Stable fluorochemical aqueous emulsions
US4895876A (en) 1987-03-20 1990-01-23 Air Products And Chemicals, Inc. Concentrated stable fluorochemical aqueous emulsions containing triglycerides
JPS63277618A (ja) * 1987-03-31 1988-11-15 Noebia:Kk リポソ−ムの製造方法
CH672733A5 (ru) 1987-05-22 1989-12-29 Bracco Ind Chimica Spa
US5053214A (en) 1987-06-19 1991-10-01 Manville Corporation Process for producing zirconium based granules
ES2026257T3 (es) 1987-06-23 1992-04-16 Hafslund Nycomed Innovation Ab Mejoras introducidas en la presentacion de imagenes por resonancia magnetica nuclear.
US5354549A (en) 1987-07-24 1994-10-11 Nycomed Imaging As Iodinated esters
US4978483A (en) 1987-09-28 1990-12-18 Redding Bruce K Apparatus and method for making microcapsules
US5178875A (en) 1991-01-14 1993-01-12 The Board Of Regents, The University Of Texas System Liposomal-polyene preliposomal powder and method for its preparation
US4839702A (en) 1987-11-20 1989-06-13 Bell Communications Research, Inc. Semiconductor device based on charge emission from a quantum well
US4873035A (en) 1987-11-25 1989-10-10 Abbott Laboratories Preparation of sized populations of liposomes
DE3741201A1 (de) 1987-12-02 1989-06-15 Schering Ag Ultraschallarbeitsverfahren und mittel zu dessen durchfuehrung
US4844882A (en) 1987-12-29 1989-07-04 Molecular Biosystems, Inc. Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent
IE61591B1 (en) 1987-12-29 1994-11-16 Molecular Biosystems Inc Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production
US5425366A (en) 1988-02-05 1995-06-20 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging
DE3803972A1 (de) 1988-02-05 1989-08-10 Schering Ag Ultraschallkontrastmittel
EP0586875A1 (de) 1988-02-05 1994-03-16 Schering Aktiengesellschaft Ultraschallkontrastmittel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Diagnostika und Therapeutika
US4898734A (en) 1988-02-29 1990-02-06 Massachusetts Institute Of Technology Polymer composite for controlled release or membrane formation
DE3812816A1 (de) 1988-04-16 1989-11-02 Lawaczeck Ruediger Dipl Phys P Verfahren zur solubilisierung von liposomen und/oder biologischer membranen sowie deren verwendung
US5171755A (en) 1988-04-29 1992-12-15 Hemagen/Pfc Emulsions of highly fluorinated organic compounds
US4893624A (en) 1988-06-21 1990-01-16 Massachusetts Institute Of Technology Diffuse focus ultrasound hyperthermia system
DE3824354A1 (de) 1988-07-19 1990-01-25 Basf Ag, 67063 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von zellhaltigen kunststoffen nach dem polyisocyanat-polyadditionsverfahren mittels lagerstabiler, treibmittelhaltiger emulsionen und diese emulsionen
US4996041A (en) 1988-08-19 1991-02-26 Toshiyuki Arai Method for introducing oxygen-17 into tissue for imaging in a magnetic resonance imaging system
US4993415A (en) 1988-08-19 1991-02-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Magnetic resonance imaging with perfluorocarbon hydrides
US5730954A (en) 1988-08-23 1998-03-24 Schering Aktiengesellschaft Preparation comprising cavitate- or clathrate-forming host/guest complexes as contrast agent
DE3828905A1 (de) 1988-08-23 1990-03-15 Schering Ag Mittel bestehend aus cavitate oder clathrate bildenden wirt/gast-komplexen als kontrastmittel
US5045304A (en) 1988-08-31 1991-09-03 Wayne State University Contras agent having an imaging agent coupled to viable granulocytes for use in magnetic resonance imaging of abscess and a method of preparing and using same
DE3829999A1 (de) 1988-09-01 1990-03-15 Schering Ag Ultraschallverfahren und schaltungen zu deren durchfuehrung
US5410516A (en) 1988-09-01 1995-04-25 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic processes and circuits for performing them
US4957656A (en) 1988-09-14 1990-09-18 Molecular Biosystems, Inc. Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles
IL91664A (en) 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
FR2637182B1 (fr) 1988-10-03 1992-11-06 Lvmh Rech Compositions a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant un ecdysteroide, de preference l'ecdysterone, ou l'un de ses derives; et compositions cosmetiques, pharmaceutiques, notamment dermatologiques, de sericulture ou phytosanitaires l'incorporant
GB8824593D0 (en) 1988-10-20 1988-11-23 Royal Free Hosp School Med Liposomes
DE68912139T2 (de) 1988-11-09 1994-04-28 Colin Tilcock Liposomale radiologische kontrastmittel.
US5006343A (en) 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
LU87449A1 (fr) 1989-02-09 1990-09-19 Oreal Procede de fabrication de mousses utilisables dans les domaines cosmetique et pharmaceutique et mousses obtenues par ce procede
FR2645866B1 (fr) 1989-04-17 1991-07-05 Centre Nat Rech Scient Nouvelles lipopolyamines, leur preparation et leur emploi
US5114703A (en) 1989-05-30 1992-05-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions
ES2060184T3 (es) 1989-06-22 1994-11-16 Atta Moleculas anfifilicas conteniendo fluor y fosforo con propiedades tensoactivas.
FR2649335B1 (fr) 1989-07-05 1991-09-20 Texinfine Sa Procede et dispositif de production directe de liposomes
US5019370A (en) 1989-07-10 1991-05-28 University Of Kentucky Research Foundation Biodegradable, low biological toxicity radiographic contrast medium and method of x-ray imaging
US5194266A (en) 1989-08-08 1993-03-16 Liposome Technology, Inc. Amphotericin B/cholesterol sulfate composition and method
US5100662A (en) 1989-08-23 1992-03-31 The Liposome Company, Inc. Steroidal liposomes exhibiting enhanced stability
US5562608A (en) 1989-08-28 1996-10-08 Biopulmonics, Inc. Apparatus for pulmonary delivery of drugs with simultaneous liquid lavage and ventilation
JP2935519B2 (ja) 1989-08-28 1999-08-16 シーキンス，ケイ・マイケル 超音波および／またはペルフルオロカーボン液での対流を介する肺癌高熱治療
US5843473A (en) * 1989-10-20 1998-12-01 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of infected tissues
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5620689A (en) 1989-10-20 1997-04-15 Sequus Pharmaceuuticals, Inc. Liposomes for treatment of B-cell and T-cell disorders
US5773024A (en) * 1989-12-22 1998-06-30 Imarx Pharmaceutical Corp. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5334381A (en) 1989-12-22 1994-08-02 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5305757A (en) 1989-12-22 1994-04-26 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5352435A (en) 1989-12-22 1994-10-04 Unger Evan C Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging
US6146657A (en) 1989-12-22 2000-11-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications
US5469854A (en) 1989-12-22 1995-11-28 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of preparing gas-filled liposomes
US5088499A (en) 1989-12-22 1992-02-18 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5776429A (en) * 1989-12-22 1998-07-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids
US5149319A (en) 1990-09-11 1992-09-22 Unger Evan C Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids
US5922304A (en) 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US5705187A (en) 1989-12-22 1998-01-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Compositions of lipids and stabilizing materials
US5228446A (en) 1989-12-22 1993-07-20 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5733572A (en) 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US5656211A (en) 1989-12-22 1997-08-12 Imarx Pharmaceutical Corp. Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size
US5123414A (en) 1989-12-22 1992-06-23 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5230882A (en) 1989-12-22 1993-07-27 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US6088613A (en) 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US6551576B1 (en) 1989-12-22 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US5209720A (en) 1989-12-22 1993-05-11 Unger Evan C Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes
US6001335A (en) 1989-12-22 1999-12-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5741513A (en) 1990-02-08 1998-04-21 A. Natterman & Cie. Gmbh Alcoholic aqueous gel-like phospholipid composition, its use and topical preparations containing it
DE4004430A1 (de) 1990-02-09 1991-08-14 Schering Ag Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel
GB9003821D0 (en) 1990-02-20 1990-04-18 Danbiosyst Uk Diagnostic aid
US5556610A (en) 1992-01-24 1996-09-17 Bracco Research S.A. Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method
US5445813A (en) 1992-11-02 1995-08-29 Bracco International B.V. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography
IN172208B (ru) 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
US5578292A (en) 1991-11-20 1996-11-26 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US5279833A (en) 1990-04-04 1994-01-18 Yale University Liposomal transfection of nucleic acids into animal cells
US5672585A (en) 1990-04-06 1997-09-30 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US5358702A (en) 1990-04-10 1994-10-25 Unger Evan C Methoxylated gel particle contrast media for improved diagnostic imaging
EP0526503B1 (en) 1990-04-10 1997-06-04 Imarx Pharmaceutical Corp. Polymers as contrast media for magnetic resonance imaging
US5368840A (en) 1990-04-10 1994-11-29 Imarx Pharmaceutical Corp. Natural polymers as contrast media for magnetic resonance imaging
US5078994A (en) 1990-04-12 1992-01-07 Eastman Kodak Company Microgel drug delivery system
JPH03297475A (ja) 1990-04-16 1991-12-27 Ken Ishihara 共振音波により薬物の放出を制御する方法
US5264618A (en) 1990-04-19 1993-11-23 Vical, Inc. Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules
US5190982A (en) 1990-04-26 1993-03-02 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5205287A (en) 1990-04-26 1993-04-27 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5137928A (en) 1990-04-26 1992-08-11 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5246707A (en) 1990-04-26 1993-09-21 Haynes Duncan H Sustained release delivery of water-soluble bio-molecules and drugs using phospholipid-coated microcrystals, microdroplets and high-concentration liposomes
US5091188A (en) 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
AU636481B2 (en) 1990-05-18 1993-04-29 Bracco International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
ES2112859T3 (es) 1990-06-01 1998-04-16 Imarx Pharmaceutical Corp Medios de contraste para la formacion de imagenes ecograficas.
US5196348A (en) 1990-06-11 1993-03-23 Air Products And Chemicals, Inc. Perfluoro-crown ethers in fluorine magnetic resonance spectroscopy of biopsied tissue
US5315997A (en) 1990-06-19 1994-05-31 Molecular Biosystems, Inc. Method of magnetic resonance imaging using diamagnetic contrast
US5215680A (en) 1990-07-10 1993-06-01 Cavitation-Control Technology, Inc. Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IL95743A (en) 1990-09-19 1993-02-21 Univ Ramot Method of measuring blood flow
US5487390A (en) 1990-10-05 1996-01-30 Massachusetts Institute Of Technology Gas-filled polymeric microbubbles for ultrasound imaging
AU635449B2 (en) 1990-10-05 1993-03-18 Bracco International B.V. Method for the preparation of stable suspensions of hollow gas-filled microspheres suitable for ultrasonic echography
IS1685B (is) 1990-12-11 1998-02-24 Bracco International B.V. Aðferð við að búa til fitukúlur (liposomes) sem eru gæddar auknum hæfileika til að draga í sig og halda í sér aðskotaefnum
DE69132031T2 (de) 1990-12-20 2000-07-13 Arch Development Corp., The University Of Chicago Kontrolle der genexpression durch ionisierende strahlung
DE4100470A1 (de) 1991-01-09 1992-07-16 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Echokontrastmittel
US5193237A (en) * 1991-01-28 1993-03-16 Holdredge Terry K Pneumatic wheel chair cushion for reducing ischemic injury
US5107842A (en) 1991-02-22 1992-04-28 Molecular Biosystems, Inc. Method of ultrasound imaging of the gastrointestinal tract
DE69215722T3 (de) 1991-03-22 2001-03-08 Katsuro Tachibana Verstärker zur Ultraschalltherapie von Erkrankungen sowie diesen enthaltende flüssige Arzneimittelzusammensetzungen
ES2082459T3 (es) 1991-03-28 1996-03-16 Nycomed Imaging As Agente reticulante.
GB9106686D0 (en) 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9106673D0 (en) 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
US5874062A (en) 1991-04-05 1999-02-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents
US5496535A (en) 1991-04-12 1996-03-05 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbon contrast media for use with MRI and radiographic imaging
US5147631A (en) 1991-04-30 1992-09-15 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Porous inorganic ultrasound contrast agents
DK0586524T3 (ru) 1991-06-03 1997-05-20 Nycomed Imaging As
JP2868335B2 (ja) 1991-06-13 1999-03-10 富士通株式会社 交換機及び交換機における切断通知方法
DE69233119T2 (de) 1991-06-18 2004-05-13 Imarx Pharmaceutical Corp., Tucson Neue liposomale arzneimittelfreisetzungssysteme
CA2112905A1 (en) 1991-07-05 1993-01-21 Michael R. Violante Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles
CA2112109A1 (en) 1991-07-05 1993-01-21 Arne Berg Improvements in or relating to contrast agents
GB9116610D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Danbiosyst Uk Preparation of microparticles
US5283185A (en) 1991-08-28 1994-02-01 University Of Tennessee Research Corporation Method for delivering nucleic acids into cells
US5409688A (en) 1991-09-17 1995-04-25 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Gaseous ultrasound contrast media
MX9205298A (es) 1991-09-17 1993-05-01 Steven Carl Quay Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido
CZ286149B6 (cs) 1991-09-17 2000-01-12 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Plynná prostředí pro zvýšení kontrastnosti obrazu, získaného ultrazvukem a způsob výběru plynů pro toto použití
AU2789192A (en) 1991-10-04 1993-05-03 Mallinckrodt Medical, Inc. Gaseous ultrasound contrast agents
US5362477A (en) 1991-10-25 1994-11-08 Mallinckrodt Medical, Inc. 19F magnetic resonance imaging agents which include a nitroxide moiety
US5264220A (en) 1991-11-12 1993-11-23 Long David M Jr Method of extending the vascular dwell-time of particulate therapeutic and particulate diagnostic agents
US5196183A (en) 1991-12-04 1993-03-23 Sterling Winthrop Inc. Contrast agents for ultrasound imaging
US5403575A (en) 1991-12-12 1995-04-04 Hemagen/Pfc Highly fluorinated, chloro-substituted organic compound-containing emulsions and methods of using them
GB9200391D0 (en) 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9200387D0 (en) 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9200388D0 (en) 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
IL104084A (en) 1992-01-24 1996-09-12 Bracco Int Bv Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them
WO1993015722A1 (en) 1992-02-07 1993-08-19 Syntex (Usa) Inc. Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous microparticles
JP3325300B2 (ja) 1992-02-28 2002-09-17 株式会社東芝 超音波治療装置
LV10396B (en) 1992-03-06 1996-02-20 Nycomed Imaging As Novel contrast agents
US5247935A (en) 1992-03-19 1993-09-28 General Electric Company Magnetic resonance guided focussed ultrasound surgery
US5858399A (en) 1992-04-09 1999-01-12 Northwestern University Acoustically reflective liposomes and methods to make and use the same
WO1993020802A1 (en) 1992-04-09 1993-10-28 Northwestern University Acoustically reflective liposomes and methods to make and use the same
US5339814A (en) 1992-04-14 1994-08-23 Lasker Sigmund E Process for visualizing tissue metabolism using oxygen-17
US5846516A (en) 1992-06-03 1998-12-08 Alliance Pharmaceutial Corp. Perfluoroalkylated amphiphilic phosphorus compounds: preparation and biomedical applications
DE4221256C2 (de) 1992-06-26 1997-07-10 Lancaster Group Ag Galenische Zusammensetzung für die topische Anwendung
US5334761A (en) 1992-08-28 1994-08-02 Life Technologies, Inc. Cationic lipids
CA2144749A1 (en) 1992-09-16 1994-03-31 Jo Klaveness Improvements in or relating to contrast agents
DE4232755A1 (de) 1992-09-26 1994-03-31 Schering Ag Mikropartikelpräparationen aus biologisch abbaubaren Mischpolymeren
US5552155A (en) 1992-12-04 1996-09-03 The Liposome Company, Inc. Fusogenic lipsomes and methods for making and using same
US5326552A (en) 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5558855A (en) 1993-01-25 1996-09-24 Sonus Pharmaceuticals Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
NZ262237A (en) 1993-01-25 1997-06-24 Sonus Pharma Inc Ultrasound contrast agents comprising phase shift colloids having a boiling point below the body temperature of the animal it is used in
FR2700952B1 (fr) 1993-01-29 1995-03-17 Oreal Nouvelles compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques sous forme de gels aqueux modifiés par addition de microsphères expansées.
SE501697C2 (sv) 1993-02-11 1995-04-24 Svenska Mejeriernas Riksforeni Förfarande för utvinning av sfingomyelin
US5362478A (en) 1993-03-26 1994-11-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell
DK0693924T4 (da) 1993-02-22 2008-08-04 Abraxis Bioscience Inc Fremgangsmåde til (in vivo) levering af biologiske materialer og sammensætninger, der er egnede dertil
JPH06247842A (ja) * 1993-02-23 1994-09-06 Green Cross Corp:The リポソーム組成物の製造方法
GB9305351D0 (en) 1993-03-16 1993-05-05 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
AU6365894A (en) 1993-03-16 1994-10-11 Alliance Pharmaceutical Corporation Fluorocarbon compositions containing a visible or fluorescent label
GB9305349D0 (en) 1993-03-16 1993-05-05 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
DE4313402A1 (de) * 1993-04-23 1994-10-27 Hexal Pharma Gmbh Transdermale Wirkstoffzubereitung
US5701899A (en) 1993-05-12 1997-12-30 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Perfluorobutane ultrasound contrast agent and methods for its manufacture and use
US5567415A (en) 1993-05-12 1996-10-22 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Ultrasound contrast agents and methods for their manufacture and use
US5716597A (en) 1993-06-04 1998-02-10 Molecular Biosystems, Inc. Emulsions as contrast agents and method of use
US5855865A (en) 1993-07-02 1999-01-05 Molecular Biosystems, Inc. Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas
IL110185A (en) 1993-07-02 1999-05-09 Molecular Biosystems Inc Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
US5853755A (en) * 1993-07-28 1998-12-29 Pharmaderm Laboratories Ltd. Biphasic multilamellar lipid vesicles
US5798091A (en) 1993-07-30 1998-08-25 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement
PT711179E (pt) 1993-07-30 2005-03-31 Imcor Pharmaceutical Company Composicoes de microbolhas estabilizadas para ultra-som
GB9318288D0 (en) 1993-09-03 1993-10-20 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
HUT74509A (en) 1993-09-09 1997-01-28 Schering Ag Active principles and gas containing microparticles, their use for realising active principles in ultrasonically controlled manner, and process for preparing them
AU683957B2 (en) 1993-11-05 1997-11-27 Amgen, Inc. Liposome preparation and material encapsulation method
US5433204A (en) 1993-11-16 1995-07-18 Camilla Olson Method of assessing placentation
US7083572B2 (en) 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
ES2192572T3 (es) 1993-12-15 2003-10-16 Bracco Research Sa Medios de contraste de ultrasonidos, agentes de contraste que contienen los medios, y metodo.
NO940711D0 (no) 1994-03-01 1994-03-01 Nycomed Imaging As Preparation of gas-filled microcapsules and contrasts agents for diagnostic imaging
CA2184834A1 (en) * 1994-03-11 1995-09-14 Yoshiyuki Mori Liposome preparation
US5667472A (en) 1994-03-18 1997-09-16 Clarus Medical Systems, Inc. Surgical instrument and method for use with a viewing system
DE69527194T2 (de) 1994-03-28 2003-02-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Liposomen enthaltend ein röntgen- oder ultraschallkontrastmittel
US5545396A (en) 1994-04-08 1996-08-13 The Research Foundation Of State University Of New York Magnetic resonance imaging using hyperpolarized noble gases
WO1995029705A1 (en) 1994-05-03 1995-11-09 Molecular Biosystems, Inc. Composition for ultrasonically quantitating myocardial perfusion
US5571797A (en) 1994-05-11 1996-11-05 Arch Development Corporation Method of inducing gene expression by ionizing radiation
US5502094A (en) 1994-05-20 1996-03-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Physiologically acceptable emulsions containing perfluorocarbon ether hydrides and methods for use
US5736121A (en) 1994-05-23 1998-04-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents
US5571498A (en) 1994-06-02 1996-11-05 Hemagen/Pfc Emulsions of paramagnetic contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI).
AU2925195A (en) 1994-07-07 1996-02-09 Bayer Aktiengesellschaft 2-aryl cyclopentane-1,3-dione derivatives
US6066331A (en) * 1994-07-08 2000-05-23 Barenholz; Yechezkel Method for preparation of vesicles loaded with biological structures, biopolymers and/or oligomers
US6159445A (en) 1994-07-20 2000-12-12 Nycomed Imaging As Light imaging contrast agents
US5562893A (en) 1994-08-02 1996-10-08 Molecular Biosystems, Inc. Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells
US5965109A (en) 1994-08-02 1999-10-12 Molecular Biosystems, Inc. Process for making insoluble gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier
US5509896A (en) 1994-09-09 1996-04-23 Coraje, Inc. Enhancement of thrombolysis with external ultrasound
US6113570A (en) 1994-09-09 2000-09-05 Coraje, Inc. Method of removing thrombosis in fistulae
JPH08151335A (ja) 1994-09-27 1996-06-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 超音波造影剤およびその製造方法
US5540909A (en) 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
WO1996010585A1 (en) * 1994-09-30 1996-04-11 Inex Pharmaceuticals Corp. Glycosylated protein-liposome conjugates and methods for their preparation
US5820873A (en) * 1994-09-30 1998-10-13 The University Of British Columbia Polyethylene glycol modified ceramide lipids and liposome uses thereof
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
EP0727225A3 (en) 1995-02-14 1997-01-15 Sonus Pharma Inc Compositions and methods for directed ultrasonic imaging
US5556372A (en) 1995-02-15 1996-09-17 Exogen, Inc. Apparatus for ultrasonic bone treatment
US5830430A (en) 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
US5560364A (en) 1995-05-12 1996-10-01 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Suspended ultra-sound induced microbubble cavitation imaging
AU5739196A (en) 1995-05-15 1996-11-29 Coraje, Inc. Enhancement of ultrasound thrombolysis
US5558092A (en) 1995-06-06 1996-09-24 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods and apparatus for performing diagnostic and therapeutic ultrasound simultaneously
US5997898A (en) 1995-06-06 1999-12-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery
US6033645A (en) 1996-06-19 2000-03-07 Unger; Evan C. Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent
US5606973A (en) 1995-06-07 1997-03-04 Molecular Biosystems, Inc. Liquid core microdroplets for ultrasound imaging
US6139819A (en) 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
DE69632401T2 (de) * 1995-06-07 2005-05-19 Imarx Pharmaceutical Corp., Tucson Neue zielgerichtete mittel zur diagnostischen und therapeutischen verwendung
US6231834B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same
US5804162A (en) 1995-06-07 1998-09-08 Alliance Pharmaceutical Corp. Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients
US5897851A (en) 1995-06-07 1999-04-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Nucleation and activation of a liquid-in-liquid emulsion for use in ultrasound imaging
US6521211B1 (en) 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
US5780010A (en) 1995-06-08 1998-07-14 Barnes-Jewish Hospital Method of MRI using avidin-biotin conjugated emulsions as a site specific binding system
US5958371A (en) 1995-06-08 1999-09-28 Barnes-Jewish Hospital Site specific binding system, nuclear imaging compositions and methods
US6120794A (en) * 1995-09-26 2000-09-19 University Of Pittsburgh Emulsion and micellar formulations for the delivery of biologically active substances to cells
US5648098A (en) 1995-10-17 1997-07-15 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Thrombolytic agents and methods of treatment for thrombosis
US5840023A (en) 1996-01-31 1998-11-24 Oraevsky; Alexander A. Optoacoustic imaging for medical diagnosis
US6165442A (en) * 1996-02-19 2000-12-26 Nycomed Imaging As Thermally stabilized ultrasound contrast agent
US5879659A (en) 1996-03-13 1999-03-09 Dupont Pharmaceuticals Company Ternary radiopharmaceutical complexes
US6455277B1 (en) 1996-04-22 2002-09-24 Amgen Inc. Polynucleotides encoding human glial cell line-derived neurotrophic factor receptor polypeptides
WO1997040679A1 (en) 1996-05-01 1997-11-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering compounds into a cell
US5976501A (en) 1996-06-07 1999-11-02 Molecular Biosystems, Inc. Use of pressure resistant protein microspheres encapsulating gases as ultrasonic imaging agents for vascular perfusion
US5849727A (en) 1996-06-28 1998-12-15 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for altering the biodistribution of biological agents
US6214375B1 (en) 1996-07-16 2001-04-10 Generex Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid formulations
US5837221A (en) 1996-07-29 1998-11-17 Acusphere, Inc. Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents
US6414139B1 (en) 1996-09-03 2002-07-02 Imarx Therapeutics, Inc. Silicon amphiphilic compounds and the use thereof
US5846517A (en) 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
ES2189974T3 (es) * 1996-09-11 2003-07-16 Imarx Pharmaceutical Corp Procedimientos mejorados para la obtencion de imagenes de diagnostico usando un agente de contraste y un vasodilatador.
CZ140999A3 (cs) 1996-10-21 1999-09-15 Nycomed Imaging As Směsný prostředek pro použití jako kontrastní činidlo
US6331289B1 (en) 1996-10-28 2001-12-18 Nycomed Imaging As Targeted diagnostic/therapeutic agents having more than one different vectors
EP0973552B1 (en) 1996-10-28 2006-03-01 Amersham Health AS Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
WO1998018498A2 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Marsden, John, Christopher Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
KR20000052830A (ko) 1996-10-28 2000-08-25 조오지 디빈센조, 토브 아스 헬지, 에바 요한손 진단/치료제 또는 그와 관련된 개선
WO1998018495A2 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Marsden, John, Christopher Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
US6261537B1 (en) 1996-10-28 2001-07-17 Nycomed Imaging As Diagnostic/therapeutic agents having microbubbles coupled to one or more vectors
US6210707B1 (en) * 1996-11-12 2001-04-03 The Regents Of The University Of California Methods of forming protein-linked lipidic microparticles, and compositions thereof
US6143276A (en) 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
US6090800A (en) 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US6537246B1 (en) 1997-06-18 2003-03-25 Imarx Therapeutics, Inc. Oxygen delivery agents and uses for the same
JP2001524958A (ja) * 1997-04-17 2001-12-04 ジーエス ディベロップメント アクティエボラーグ 新規な液晶をベースとする生物接着性薬剤送出系
WO1998050041A1 (en) 1997-05-06 1998-11-12 Imarx Pharmaceutical Corp. Novel prodrugs comprising fluorinated amphiphiles
US6416740B1 (en) * 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
US5980936A (en) 1997-08-07 1999-11-09 Alliance Pharmaceutical Corp. Multiple emulsions comprising a hydrophobic continuous phase
GB9717588D0 (en) 1997-08-19 1997-10-22 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
US6548047B1 (en) 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
US6123923A (en) 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US20010003580A1 (en) * 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
AU753196B2 (en) 1998-02-09 2002-10-10 Bracco Research S.A. Targeted delivery of biologically active media
US6261231B1 (en) 1998-09-22 2001-07-17 Dupont Pharmaceuticals Company Hands-free ultrasound probe holder
US6398772B1 (en) 1999-03-26 2002-06-04 Coraje, Inc. Method and apparatus for emergency treatment of patients experiencing a thrombotic vascular occlusion
US6254852B1 (en) 1999-07-16 2001-07-03 Dupont Pharmaceuticals Company Porous inorganic targeted ultrasound contrast agents
US6572840B1 (en) 1999-07-28 2003-06-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Stable microbubbles comprised of a perfluoropropane encapsulated lipid moiety for use as an ultrasound contrast agent
GB9920392D0 (en) 1999-08-27 1999-11-03 Nycomed Imaging As Improvemets in or relating to diagnostic imaging
US6635017B1 (en) 2000-02-09 2003-10-21 Spentech, Inc. Method and apparatus combining diagnostic ultrasound with therapeutic ultrasound to enhance thrombolysis
EP1371041A4 (en) 2001-02-02 2006-04-19 Bristol Myers Squibb Pharma Co APPARATUS AND METHOD FOR ON-LINE MONITORING OF FLUORIZED MATERIAL IN THE HEADLACE OF A LIQUID
BR0307206A (pt) 2002-01-24 2004-12-21 Barnes Jewish Hospital Agentes de formação de imagem direcionados por integrina
US20040062748A1 (en) 2002-09-30 2004-04-01 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Polymer conjugates with decreased antigenicity, methods of preparation and uses thereof
US10279053B2 (en) 2011-07-19 2019-05-07 Nuvox Pharma Llc Microbubble compositions, method of making same, and method using same

Also Published As

Publication number Publication date
US20120027688A1 (en) 2012-02-02
EP1419789B1 (en) 2009-11-11
TWI242448B (en) 2005-11-01
JP5160702B2 (ja) 2013-03-13
EP1027035A2 (en) 2000-08-16
US8658205B2 (en) 2014-02-25
ES2336669T3 (es) 2010-04-15
PH12012000094A1 (en) 2016-07-04
US20170312375A1 (en) 2017-11-02
EE04900B1 (et) 2007-10-15
EE200000422A (et) 2001-12-17
DK1419789T3 (da) 2010-03-29
US20150023880A1 (en) 2015-01-22
EA200000765A1 (ru) 2000-12-25
ZA99247B (en) 2000-07-14
EP1419789A2 (en) 2004-05-19
SK285333B6 (sk) 2006-11-03
US8685441B2 (en) 2014-04-01
US20040057991A1 (en) 2004-03-25
US8084056B2 (en) 2011-12-27
US20130309175A1 (en) 2013-11-21
IL137018A (en) 2013-10-31
CA2317921C (en) 2011-03-22
US9545457B2 (en) 2017-01-17
PL193672B1 (pl) 2007-03-30
JP2012211184A (ja) 2012-11-01
IL137018A0 (en) 2001-06-14
CN1288373A (zh) 2001-03-21
MY137255A (en) 2009-01-30
ATE447976T1 (de) 2009-11-15
AU2115599A (en) 1999-08-02
KR100711663B1 (ko) 2007-04-27
BR9907066A (pt) 2001-09-04
JP2002509121A (ja) 2002-03-26
SK10312000A3 (sk) 2000-11-07
KR20010034106A (ko) 2001-04-25
NO321866B1 (no) 2006-07-17
NZ505082A (en) 2002-11-26
US8747892B2 (en) 2014-06-10
US20130309174A1 (en) 2013-11-21
UA75023C2 (en) 2006-03-15
HRP990012A2 (en) 1999-10-31
HUP0100206A3 (en) 2011-04-28
WO1999036104A2 (en) 1999-07-22
US20010003580A1 (en) 2001-06-14
PL342473A1 (en) 2001-06-04
HK1064301A1 (en) 2005-01-28
WO1999036104A3 (en) 2000-01-13
CA2317921A1 (en) 1999-07-22
EP1419789A3 (en) 2004-05-26
US20120128595A1 (en) 2012-05-24
NO20003471D0 (no) 2000-07-05
SI1419789T1 (sl) 2010-03-31
PT1419789E (pt) 2010-02-17
AU746067B2 (en) 2002-04-11
AR016444A1 (es) 2001-07-04
AU746067C (en) 2003-06-05
CN1191822C (zh) 2005-03-09
NO20003471L (no) 2000-08-29
DE69941634D1 (de) 2009-12-24
HUP0100206A2 (hu) 2001-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002978B1 (ru) Способ получения фосфолипидной суспензии и способ получения фосфолипидной смеси
ES2861651T3 (es) Procedimiento de fabricación de gel ocular de ciclosporina
EP3125950A1 (en) Ultrasound precursor preparation method
AU2006200015B8 (en) Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing a lipid blend, and contrast agents based on these
BRPI9907066B1 (pt) Process for preparing a suspension of phospholipides
CZ20002562A3 (cs) Příprava lipidové směsi a fosfolipidové suspenze obsahující lipidovou směs
MXPA00006299A (en) Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
US10888631B2 (en) Lipid sterilization method

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): RU