HRP990012A2 - Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend - Google Patents

Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend

Info

Publication number
HRP990012A2
HRP990012A2 HR60/071,332A HRP990012A HRP990012A2 HR P990012 A2 HRP990012 A2 HR P990012A2 HR P990012 A HRP990012 A HR P990012A HR P990012 A2 HRP990012 A2 HR P990012A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
suspension
lipid
lipid mixture
anhydrous solvent
mixture
Prior art date
Application number
HR60/071,332A
Other languages
English (en)
Inventor
Eleodoro S Madrigal
Original Assignee
Eleodoro S. Madrigal
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eleodoro S. Madrigal filed Critical Eleodoro S. Madrigal
Publication of HRP990012A2 publication Critical patent/HRP990012A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/226—Solutes, emulsions, suspensions, dispersions, semi-solid forms, e.g. hydrogels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/227—Liposomes, lipoprotein vesicles, e.g. LDL or HDL lipoproteins, micelles, e.g. phospholipidic or polymeric
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Područje izuma
Ovaj se izum odnosi općenito na postupak za pripravu lipidne smjese i jednolične fosfolipidne suspenzije koja se može filtrirati i koja sadrži lipidnu smjesu, a takva suspenzija je koristan agens za kontrast kod ultrazvuka.
Stanje tehnike
Proizvodnja fosfolipidnog, kontrastnog agensa može se podijeliti u slijedeće stupnjeve:
(1) pripravu lipidne smjese;
(2) sastavljanje otopine na veliko, što uključuje hidrataciju i disperziju lipidne smjese u, u biti, vodenom mediju, da se proizvede lipidna suspenzija;
(3) filtraciju otopine na veliko kroz sterilizirajući(e) filter(e) da se dobije suspenzija bez mikrobioloških zagađivača;
(4) raspodjeljivanje sterilne suspenzije u individualne bočice za lijekove u kontroliranom aseptičkom prostoru; stavljanje bočica s raspodijeljenom suspenzijom u komoru za liofilizaciju, da se plin u gornjem prostoru bočice nadomjesti plinom perfluorpropanom (PFP);
(5) prenošenje začepljenih bočica nakon izmjene plina u autoklav za krajnju sterilizaciju. U ovom su procesu tri glavne zapreke:
(1) ujednačenost lipidne smjese;
(2) hidratacija lipidne smjese;
(3) ujednačenost i veličina zrna suspenzije; i,
(4) sterilna filtracija suspenzije kroz sterilizirajući(e) filter(e).
Fosfolipidne smjese se tipično proizvode otapanjem ili suspendiranjem potrebnih lipida u odgovarajućem vodenom ili bezvodnom sistemu otapala, a zatim smanjivanjem volumena ili liofilizacijom ili destilacijom. Idealno, ovaj postupak proizvodi izmiješanu krutinu velike ujednačenosti i čistoće. Međutim, dok je to dobro za rad u malom, laboratorijskom mjerilu, ovaj jednostavan pristup je često problematičan kod povećanog mjerila za količine industrijskog mjerila. Poteškoće uključuju: (1) održavanje dovoljne jednoličnosti u stupnju uklanjanja otapala (radi različitih topivosti); (2) održavanje čistoće (često je to problem ako se koristi voda, radi hidrolitičkih nusreakcija); (3) povećanje čistoće; (4) smanjivanje volumena otapala; i (5) vađenje konačne krutine (npr., nije praktično strugati krutinu iz velikog reaktora).
Nakon proizvodnje lipidne smjese, konačno miješanje tipično uključuje uvođenje smjese u vodeni medij. Budući da su fosfolipidi hidrofobni i nisu lako topivi u vodi, dodavanje fosfolipida ili lipidne smjese izravno u vodenu otopinu uzrokuje agregaciju lipidnog praha uz stvaranje gruda koje se vrlo teško dispergiraju. Prema tome, proces hidratacije ne može se kontrolirati unutar prihvatljivog procesnog vremena. Izravna hidratacija fosfolipida ili lipidne smjese u vodenom mediju proizvodi zamućenu suspenziju s česticama koje se kreću od 0,6 μm do 100 μm. Radi raspodjele relativno velikih čestica po veličini, suspenzija se ne može filtrirati kod temperature okoline kada je temperatura otopine suspenzije ispod temperature prijelaza lipida iz gela u tekuću kristaliničnu fazu. Lipidi bi se nakupljali u filtrima uzrokujući ograničenje brzine strujanja, a u većini slučajeva, filtri bi se potpuno blokirali kratko nakon toga. Daljnje smanjenje veličine čestica suspenzije ne može se postići uobičajenim postupkom šaržiranja, čak nakon produljenog miješanja (npr., 6 sati) kod povišene temperature (npr., 40ºC do 80ºC) s uobičajeno korištenim brodskim propelerom.
Premda je moguća filtracija kod povišene temperature, tj., iznad temperature faznog prijelaza lipida, bit će još isključena značajna količina velikih lipidnih čestica kada se koristi normalan tlak za filtriranje. Tako bi koncentracije sterilnog filtrata imale različiti sadržaj lipida od šarže do šarže, ovisno o tome kako se lipidi na početku hidratiziraju, što je opet sa svoje strane određeno fizikalnim karakteristikama, npr., morfologijom, početnih tvari.
Ovaj postupak izravne hidratacije lipida ili lipidne smjese da se proizvede jednolična suspenzija i filtracija suspenzije kroz sterilizirajući(e) filter(e), može se teško i skupo proširivati do nekog prihvatljivog komercijalnog mjerila, npr., >20 l.
Prema tome, sadašnji postupci za proizvodnju lipidne smjese i kasnije fosfolipidne suspenzije teže rješenju gornjeg problema osiguravanjem praktičnog postupka kojem se može lako mijenjati mjerilo i prilagoditi različitim proizvodnim mogućnostima bez opsežnih preinaka ili prilagodbe postojeće opreme.
Sažetak izuma
Prema tome, jedan cilj predstavljenog izuma je da osigura novi postupak za pripravu lipidne smjese.
Drugi cilj predstavljenog izuma je da osigura novi postupak za pripremu fosfolipidne suspenzije iz lipidne smjese.
Ovi i drugi ciljevi koji će postati očiti za vrijeme slijedećeg detaljnog opisa, postignuti su otkrićem pronalazača, da otapanje lipidne smjese u prikladnom bezvodnom otapalu prije uvođenja vodene otopine omogućuje proizvodnju lipidne suspenzije.
Detaljan opis izuma
1. Prema tome, u prvoj izvedbi, predstavljeni izum daje novi postupak za pripravu fosfolipidne suspenzije, obuhvaćajući:
(1) dovođenje u doticaj lipidne smjese s bezvodnim otapalom, pomoću čega se lipidna smjesa stvarno otapa u bezvodnom otapalu; i,
(2) dovođenje u doticaj otopine iz stupnja (1) s vodenom otopinom da se formira lipidna suspenzija.
2. U preferiranoj izvedbi, bezvodno otapalo se izabire iz propilen-glikola, etilen-glikola, i polietilen-glikola 300.
3. U više preferiranoj izvedbi, bezvodno otapalo je propilen-glikol.
4. U drugoj, preferiranoj izvedbi, lipidna smjesa obuhvaća:
(a) 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilkolin;
(b) 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfotidnu, mononatrijevu sol; i,
(c) N-(metoksipolietilen-glikol 5000 karbamoil)-1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidiletanolamin, mononatrijevu sol.
5. U drugoj, preferiranoj izvedbi, u stupnju (1), bezvodno otapalo se zagrijava do temperature od oko 30 do 70ºC prije dovođenja u doticaj s lipidnom smjesom.
6. U drugoj, više preferiranoj izvedbi, bezvodno otapalo se zagrijava do temperature od oko 50 do 55ºC prije dovođenja u doticaj s lipidnom smjesom.
7. U drugoj, preferiranoj izvedbi, odnos lipidne smjese prema bezvodnom otapalu je od oko 5 mg lipidne smjese po ml bezvodnog otapala do oko 15 mg/ml.
8. U drugoj, više preferiranoj izvedbi, odnos lipidne smjese prema bezvodnom otapalu je oko 10 mg/ml.
9. U drugoj, preferiranoj izvedbi, u stupnju (2), vodena se otopina izabire od vode, slane vode, smjese slana voda/glicerin, i smjese slana voda/glicerin/bezvodno otapalo.
10. U drugoj, više preferiranoj izvedbi, vodena otopina je smjesa slane vode i glicerina.
11. U drugoj, više preferiranoj izvedbi, vodena otopina je smjesa slane vode, glicerina i propilen-glikola.
12. U drugoj, više preferiranoj izvedbi, prisutno je 6,8 mg/ml natrijevog klorida, prisutno je 0,1 ml/ml glicerina, prisutno je 0,1 ml/ml propilen-glikola i prisutno je oko 0,75 do 1,0 mg/ml lipidne smjese.
13. U čak još više preferiranoj izvedbi, prisutno je 0,75 mg/ml lipidne smjese.
14. U drugoj, više preferiranoj izvedbi, prisutno je 1,0 mg/ml lipidne smjese.
15. U drugoj, preferiranoj izvedbi, u stupnju (2), vodena se otopina zagrijava do temperature od oko 45 do 60ºC prije dovođenja u doticaj s otopinom iz stupnja (1).
16. U drugoj, više preferiranoj izvedbi, vodena otopina se zagrijava do temperature od oko 50 do 55ºC prije dovođenja u doticaj s otopinom iz stupnja (1).
17. U drugoj, preferiranoj izvedbi, postupak dalje obuhvaća:
(3) zagrijavanje lipidne suspenzije iz stupnja (2) do temperature otprilike jednake, ili iznad najviše temperature za prijelaz u tekuću kristaliničnu fazu, lipida prisutnih u suspenziji.
18. U drugoj, više preferiranoj izvedbi, u stupnju (3), lipidna suspenzija se zagrijava do temperature od najmanje oko 67ºC.
19. U drugoj, više preferiranoj izvedbi, postupak dalje obuhvaća:
(4) filtriranje lipidne suspenzije kroz sterilizirajući filter.
20. U drugoj, dapače još više preferiranoj izvedbi, u stupnju (4), filtracija se izvodi korištenjem dva filterska uloška.
21. U daljnjoj preferiranoj izvedbi, u stupnju (4), sterilizirajući filterski ulošci su kod temperature od oko 70 do 80ºC.
22. U drugoj, daljnjoj preferiranoj izvedbi, u stupnju (4), koriste se hidrofilni filteri od 0,2 μm.
23. U drugoj, čak još više preferiranoj izvedbi, postupak dalje obuhvaća:
(5) raspodjelu filtrirane otopine iz stupnja (4) u bočicu za lijekove.
24. U drugoj, daljnjoj preferiranoj izvedbi, postupak dalje obuhvaća:
(6) zamjenu plina u gornjem dijelu bočice iz stupnja (5) s plinom perfluorugljik.
25. U drugoj, dapače daljnjoj preferiranoj izvedbi, plin perfluorugljik je perfluorpropan.
26. U drugoj, dapače daljnjoj preferiranoj izvedbi, zamjena plina u gornjem dijelu bočice se izvodi korištenjem komore za liofilizaciju.
27. U drugoj, dapače daljnjoj preferiranoj izvedbi, postupak dalje obuhvaća:
(7) sterilizaciju bočice iz stupnja (6).
28. U još daljnjoj preferiranoj izvedbi, u stupnju (7), bočica se sterilizira kod oko 126-130ºC 1 do 10 minuta.
29. U drugoj izvedbi, predstavljeni izum daje novi postupak za pripravu lipidne smjese, obuhvaćajući:
(a) dovođenje u doticaj barem dva lipida s prvim bezvodnim otapalom;
(b) koncentriranje otopine do čvrstog ;
(c) dovođenje u doticaj čvrstog s drugim bezvodnim otapalom; i,
(d) sakupljanje nastale krutine.
30. U preferiranoj izvedbi, u stupnju (a), lipidi su:
(i) 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilkolin;
(ii) 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfotidna, mononatrijeva sol; i,
(iii) N-(metoksipolietilen-glikol 5000 karbamoil)-1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidiletanolamin, mononatrijeva sol.
31. U drugoj, preferiranoj izvedbi, u stupnju (a), prvo bezvodno otapalo je smjesa metanola i toluena.
32. U drugoj, preferiranoj izvedbi, u stupnju (c), drugo bezvodno otapalo je metil-t-butil-eter.
33. U drugoj, preferiranoj izvedbi, u stupnju (a), otopina se zagrijava do temperature koja je dovoljna da se završi otapanje lipida u otapalu.
34. U drugoj, više preferiranoj izvedbi, u stupnju (a), otopina se zagrijava na oko 25 do 75ºC.
35. U drugoj, preferiranoj izvedbi, u stupnju (d), sakupljena krutina se ispire metil-t-butil-eterom i osuši u vakuumu.
36. U trećoj izvedbi, predstavljeni izum daje novu fosfolipidnu suspenziju, koja obuhvaća:
(a) lipidnu smjesu u količini od oko 0,75 - 1,0 mg/ml suspenzije;
(b) natrijev klorid u količini od oko 6,8 mg/ml suspenzije;
(c) glicerin u količini od oko 0,1 ml/ml suspenzije;
(d) propilen-glikol u količini od oko 0,1 ml/ml suspenzije; i
(e) vodu;
u čemu se suspenzija pripravlja postupkom koji obuhvaća:
(1) dovođenje u doticaj lipidne smjese s bezvodnim otapalom, pomoću čega se lipidna smjesa u biti otapa u bezvodnom otapalu;
(2) dovođenje u doticaj otopine iz stupnja (1) s vodenom otopinom da se formira lipidna suspenzija;
(3) zagrijavanje lipidne suspenzije iz stupnja (2) do temperature koja je jednaka ili iznad najviše temperature prijelaza u tekuću kristaliničnu fazu, lipida prisutnih u suspenziji; i,
(4) filtriranje lipidne suspenzije kroz sterilizirajući filter.
37. U drugoj, preferiranoj izvedbi, lipidna smjesa obuhvaća:
(a) 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilkolin;
(b) 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfotidnu, mononatrijevu sol; i,
(c) N-(metoksipolietilen-glikol 5000 karbamoil)-1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidiletanolamin, mononatrijevu sol.
38. U drugoj, više preferiranoj izvedbi, bezvodno otapalo se zagrijava do temperature od oko 50 do 55ºC prije dovođenja u doticaj s lipidnom smjesom.
39. U drugoj, više preferiranoj izvedbi, odnos lipidne smjese prema bezvodnom otapalu je oko 10 mg/ml.
40. U drugoj, više preferiranoj izvedbi, vodena otopina je smjesa soli, glicerina i propilen-glikola.
41. U čak više preferiranoj izvedbi, prisutno je 0,75 mg/ml lipidne smjese.
42. U drugoj, više preferiranoj izvedbi, vodena otopina se zagrijava do temperature od oko 50 do 55ºC prije dovođenja u doticaj s otopinom iz stupnja (1).
43. U drugoj, više preferiranoj izvedbi, u stupnju (3), lipidna suspenzija se zagrijava do temperature od najmanje oko 67ºC.
44. U drugoj, daljnjoj preferiranoj izvedbi, u stupnju (4), koriste se dva hidrofilna filtera od 0,2 μm.
Formulacija
Namjera je za predstavljeni izum, da ga se prakticira u barem multigramskom mjerilu, kilogramskom mjerilu, multikilogramskom mjerilu, ili industrijskom mjerilu. Multigramsko mjerilo, kako se ovdje koristi, je prvenstveno mjerilo, gdje je barem jedan početni materijal prisutan u količini od 10 grama ili više, povoljnije barem 50 grama ili više, čak još povoljnije barem 100 grama ili više. Multigramskim mjerilom, kako se ovdje koristi, smatra se mjerilo, gdje se koristi više od jednog kilograma barem jednog početnog materijala. Industrijskim mjerilom, kako se koristi ovdje, smatra se mjerilo, koje je drugačije nego laboratorijsko mjerilo, i koje je dovoljno da dade proizvod dostatan ili za klinička ispitivanja ili za distribuciju do potrošača.
Namjera je, da lipidna smjesa ili fosfolipidna smjesa, kako se ovdje koristi, predstavlja dva ili više lipida koji su smiješani. Općenito je lipidna smjesa u praškastom obliku. Poželjno je, da je barem jedan od lipida fosfolipid. Poželjno je da lipidna smjesa sadrži 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilkolin (DPPC), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfotidnu, mononatrijevu sol (DPPA), i N-(metoksipolietilen-glikol 5000 karbamoil)-1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidil etanol amin, mononatrijevu sol (MPEG5000-DPPE). Količina svakog lipida prisutnog u smjesi, ovisit će o željenom krajnjem produktu. Preferirani omjeri svakog lipida opisani su u poglavlju primjera.
Široka raznovrsnost drugih lipida, kao onih opisanih u Unger et al, U.S. Patent No. 5,469,854, sadržaji kojih su time uključeni referencom, mogu se koristiti u predstavljenom izumu.
Fosfolipid, kako se ovdje koristi, je masna supstanca koja sadrži uljni(e) (hidrofobni(e)) ugljikovodični(e) lanac(ce) s polarnom (hidrofilnom) fosfornom glavnom skupinom. Fosfolipidi su amfifilični. Oni spontano tvore granice i zatvorene mjehuriće u vodenom mediju. Fosfolipidi sačinjavaju oko 50% mase plazmatske membrane životinjskih stanica.
Priprava lipidne smjese
Lipidna smjesa može se pripraviti postupkom liofilizacije vodene suspenzije ili postupkom otapanja i precipitacije iz otopine organskog otapala, koristeći organska otapala. U postupku liofilizacije vodene suspenzije, željeni lipidi se suspendiraju u vodi kod povišene temperature, a zatim koncentriraju liofilizacijom. Poželjno je da se koristi postupak otapanja.
Stupanj (a):
Postupak otapanja i precipitacije iz organskog otapala uključuje dovođenje u doticaj željenih lipida (npr. DPPA, DPPC, i MPEG5000 DPPE) s prvim bezvodnim sistemom otapala. Ovaj sistem je tipično kombinacija otapala, npr. CHCl3/MeOH, CH2Cl2/MeOH, i toluen/MeOH. Prvo bezvodno otapalo je prvenstveno smjesa toluena i metanola. Može biti poželjno da se otopina lipida zagrijava do temperature koja je dovoljna da se postigne potpuno otapanje. Takva temperatura je poželjno oko 25 do 75ºC, povoljnije oko 35 do 65ºC.
Nakon otapanja može biti poželjno ukloniti neotopljene strane tvari filtracijom u vrućem ili hlađenjem do sobne temperature, a zatim filtriranjem. Mogu se koristiti poznate metode filtracije (npr. filtriranje uz gravitaciju, filtriranje pod vakuumom, filtriranje pod tlakom).
Stupanj (b):
Otopina se tada koncentrira do čvrstog gela/polukrutine. Koncentriranje se prvenstveno izvodi destilacijom pod vakuumom. Mogu se također koristiti druge metode koncentriranja otopine, kao što je rotaciono isparavanje. Temperatura ovog stupnja je prvenstveno oko 20 do 60ºC, povoljnije 30 do 50ºC.
Stupanj (c):
Čvrsti gel/polukrutina se zatim dispergira u drugom bezvodnom otapalu. Smjesa se suspendira, prvenstveno blizu temperature okoline (npr., 15-30ºC). Upotrebljiva druga bezvodna otapala su ona, koja prouzrokuju precipitaciju lipida iz filtrirane otopine. Drugo bezvodno otapalo je prvenstveno metil-t-butil-eter (MTBE). Mogu se koristiti drugi eteri i alkoholi.
Stupanj (d):
Krutina proizvedena nakon dodatka drugog bezvodnog otapala se zatim sakupi. Prvenstveno se sakupljena krutina ispere još jednim obrokom drugog bezvodnog otapala (npr., MTBE). Sakupljanje se može izvesti pomoću filtracije pod vakuumom ili centrifugiranjem, prvenstveno kod temperature okoline. Preferira se da se nakon sakupljanja, krutina suši u vakuumu pri temperaturi od oko 20-60ºC.
Postupak otapanja i precipitacije iz organskog otapala ima prednost pred postupkom liofilizacije vodene suspenzije iz slijedećih razloga:
(1) Budući da su lipidi potpuno topivi u toluenu/metanolu, količine otapala se značajno smanjuju (u odnosu na vodeni postupak).
(2) Radi ove povećane topivosti, procesna temperatura je također niža u odnosu na vodeni postupak, izbjegavajući time hidrolitičku nestabilnost estera masnih kiselina.
(3) Kada se hladi natrag na sobnu temperaturu, toluenska/metanolna otopina lipida ostaje homogena, dopuštajući filtraciju kod sobne temperature da se uklone krute strane tvari.
(4) Precipitacija uz MTBE dopušta brzu i laku izolaciju krutine lipidne smjese. S vodenim postupkom koristi se radi izolacije tvari, postupak liofilizacije, za koji treba vremena.
(5) Precipitacija uz MTBE također omogućuje uklanjanje bilo kojih nečistoća topivih u MTBE, koje idu u struju otpadnog filtrata. Ova mogućnost za uklanjanje nečistoća se ne ostvaruje kada se otopina izravno koncentrira ili liofilizira do krutine.
(6) Predočeni postupak daje jednoličnu krutinu.
Priprava lipidne suspenzije
Stupanj (1):
U stupnju jedan, lipidna smjesa se dovodi u doticaj s bezvodnim otapalom, pomoću čega se lipidna smjesa u biti otapa u bezvodnom otapalu. Druga je mogućnost da se pojedinačni lipidi mogu dovesti u doticaj s bezvodnim otapalom jedan za drugim slijedećim redom: DPPC, DPPA, i MPEG5000-DPPE; DPPC, MPEG5000-DPPE, i DPPA; MPEG5000-DPPE; DPPA, i DPPC; ili MPEG5000-DPPE, DPPC, i DPPA. DPPA, koji je najmanje topiv i ima najmanje lipida, se ne dodaje prvi. Dodavanje jednog od ostalih lipida prije ili istodobno s dodavanjem DPPA olakšava otapanje DPPA. U jednoj drugoj mogućnosti se pojedinačni lipidi mogu spojiti u njihovim krutim oblicima i kombinacija krutina dovesti u doticaj s bezvodnim otapalom.
Stvarno otapanje se općenito pokaže, kada mješavina lipidne smjese i bezvodnog otapala postane bistra. Kako je prethodno spomenuto, fosfolipidi općenito nisu topivi u vodi. Prema tome, direktno uvođenje mješavine lipidne smjese u vodeni medij prouzrokuje agregaciju lipidne smjese uz tvorbu grudica, koje se vrlo teško dispergiraju. Predstavljeni izum svladava ovo ograničenje otapanjem lipidne smjese u bezvodnom otapalu prije uvođenja vodene otopine. Ovo omogućuje da se lipidna smjesa jednolično dispergira u tekućini. Tekuća disperzija se tada može uvesti u željeni vodeni medij.
Bezvodnim se smatra otapalo ili smjesa otapala, gdje je količina vode prisutna u dovoljno maloj količini da ne sprječava otapanje lipidne smjese. Količina bezvodnog otapala ovisit će o topivosti lipidne smjese i također o željenoj konačnoj koncentraciji svakog sastojka. Kao što bi to svatko redovno izobražen u struci mogao procijeniti, udio prisutne vode u bezvodnom otapalu koji se može tolerirati, varirat će na osnovi topivosti u vodi pojedinačnih lipida u lipidnoj smjesi. [to je pojedini fosfolipid topiviji u vodi, to više vode može biti prisutno u stupnju (1). Preferira se, da se propilen-glikol koristi kao bezvodno otapalo. Međutim, mogu se upotrijebiti i ostali članovi porodice poliola, kao što je etilen-glikol i polietilen-glikol 300.
Da bi se postiglo potpuno otapanje, može biti neophodno mehaničko miješanje lipidne smjese i bezvodnog otapala. Netko uredno izobražen u struci će prihvatiti da su na raspolaganju razni načini miješanja. Poželjno je da se koristi homogenizator visokog stupnja usitnjavanja (high shear homogenizer).
Netko uredno izobražen u struci bi prepoznao da bi povišenje temperature otapala pripomoglo otapanju lipidne smjese. Temperatura pri kojoj se može izvoditi stupanj (1) može biti u rasponu od temperature okoline do vrelišta izabranog otapala. Preferira se da je temperatura od oko 30 do oko 70ºC, više se preferira oko 45 do oko 60ºC, a čak još više oko 50, 51, 52, 53, 54 ili 55ºC. Kada se koristi etilen-glikol ili polietilen-glikol 300, preferira se da temperatura bude oko 50 do 60ºC, a više se preferira oko 55ºC. Održavanjem otopine na povišenoj temperaturi smanjio bi se viskozitet otopine i olakšala priprava formulacije.
Preferirani postupak za otapanje lipidne smjese je kako slijedi:
(a) Dodaj propilen-glikol u odgovarajući spremnik za vaganje.
(b) Zagrijavaj propilen-glikol do oko 40-80ºC u kupci za zagrijavanje.
(c) Izvaži lipidnu smjesu u posebni spremnik.
(d) Kada je propilen-glikol dosegao željeno temperaturno područje, prenesi otopinu u spremnik koji sadrži lipidnu smjesu.
(e) Stavi spremnik natrag u kupku za zagrijavanje dok se otopina ne razbistri.
(f) Mehanički miješaj otopinu lipidna smjesa/propilen-glikol da se dalje osigura potpuno otapanje i ujednači disperzija lipidne smjese.
Udio lipidne smjese prema bezvodnom otapalu će dakako biti ograničen topivošću lipidne smjese. Na ovaj će udio također utjecati željena količina lipidne smjese u konačnoj formulaciji. Preferira se da je udio oko 1 mg lipidne smjese po ml otapala (mg/ml) do oko 100 mg/ml. Više se preferira da je lipidna smjesa prisutna s 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ili 15 mg/ml. Čak se više preferira da je lipidna smjesa prisutna s oko 10 mg/ml.
Stupanj (2):
Drugi stupanj uključuje dovođenje u doticaj otopine iz stupnja (1) s vodenom otopinom da nastane lipidna suspenzija. Vodena otopina može biti voda, slana voda, mješavina slane vode i glicerina, ili mješavina slana voda/glicerin/bezvodno otapalo. Kako je prethodno opisano, prednost se daje propilen-glikolu, kao bezvodnom otapalu. Za suspenziju, kako se koristi ovdje, misli se da znači disperziju u kojoj su netopive čestice dispergirane u tekućem mediju.
Kada je jednom dovršeno otapanje lipidne smjese, koje se postiže stupnjem (1), nastala otopina se može uvesti u vodenu otopinu. Vodena otopina može sadržavati jedan ili više sastojaka izabranih između natrijevog klorida, glicerina, i bezvodnog otapala. Preferira se vodena otopina koja sadrži glicerin i natrijev klorid.
Prije dodavanja otopine iz stupnja 1, u vodenoj otopini se preferira prisutnost dovoljne količine propilen-glikola, da bi se postigla željena konačna koncentracija propilen-glikola.
Ne očekuje se da redoslijed dodavanja željenih sastojaka ozbiljno utječe na rezultirajuću lipidnu suspenziju. Preferira se međutim, da se otopina lipidne smjese dodaje vodi, koja već može sadržavati gore navedene dodatne sastojke. Dodatni željeni sastojci se tada mogu dodati. Više se preferira da se otopina lipidne smjese dodaje otopini vode i natrijevog klorida (t.j. slanoj vodi). Nadalje se preferira da se otopina lipidne smjese dodaje otopini vode, natrijevog klorida i glicerina. Još se nadalje preferira da se otopina lipidne smjese dodaje otopini vode, natrijevog klorida, glicerina i propilen-glikola.
Preferira se da u formulaciji bude prisutno 6,8 mg NaCl po ml. Povoljna je prisutnost od 0,1 ml glicerina per ml u formulaciji. U formulaciji se preferira konačna koncentracija od 0,1 ml propilen-glikola per ml. Preferira se konačni pH formulacije oko 5,5 - 7,0. Preferira se, da je lipidna smjesa prisutna u količini od 0,75 - 1,0 mg/ml formulacije.
Temperatura vodene otopine može biti u rasponu od temperature okoline do 70ºC. Preferira se da je temperatura oko 45 do 60ºC, uz 50, 51, 52, 53, 54 ili 55, koja se čak više preferira. Da bi se dobilo potpuno otapanje, potrebno je smjesu tresti, preferira se miješanje. Također može biti nužno da se podesi pH, zavisno o željenoj konačnoj formulaciji. Može se dodati ili kiselina (npr. HCl) ili baza (npr. NaOH) da se izvede takvo podešavanje.
Lipidna suspenzija će sadržavati tekuće čestice različitih veličina. Jedna od prednosti prikazanog izuma je mogućnost da se dosljedno dobivaju male čestice gotovo ujednačene veličine. Prema tome se preferira, da je većina dobivenih čestica manja od 100 nm u promjeru, više se preferira manje od 50 nm.
Preferirani postupak za otapanje lipidne smjese je kako slijedi:
(a) Dodaj vodu za injekcije (WFI) u reakcionu posudu.
(b) Počni miješati i osiguraj da temperatura bude od 50-55ºC.
(c) Dodaj natrijev klorid u reakcionu posudu. Pričekaj dok se krutina potpuno ne otopi prije nastavljanja na slijedeći stupanj.
(d) Dodaj glicerin u reakcionu posudu. Ostavi dovoljno vremena za potpuno miješanje.
(e) Dodaj preostali propilen-glikol koji nije u otopini lipidne smjese/propilen-glikola. Ostavi vremena za temeljito miješanje.
(f) Smanji brzinu miješanja da se smanji turbulencija u reakcionoj posudi.
(g) Dodaj otopinu lipidne smjese/propilen-glikola u reakcionu posudu.
(h) Ponovno podesi miješanje na prvobitnu brzinu.
(i) Dodaj dodatnu WFI ako je potrebno.
(j) Nastavi s miješanjem tijekom približno 25 minuta i osiguraj potpuno miješanje.
(k) Provjeri i podesi otopinu na ciljni pH.
Stupanj (3):
Stupanj tri uključuje zagrijavanje lipidne suspenzije dobivene iz stupnja (2) do temperature približno jednake ili više od najviše temperature prijelaza u tekuću kristaliničnu fazu lipida koji su prisutni u otopini.
Jedan od ciljeva ovog stupnja je da se pripremi suspenzija koja se može filtrirati. Otopina/suspenzija se smatra da se može filtrirati ako nema značajnog smanjivanja brzine toka unutar normalnog postupka, i ako nema značajnog povećanja pada tlaka u sustavu filtracije.
Eksperimentalni podaci ukazuju da bi lipidi u formulaciji trebali biti iznad njihovih temperatura prijelaza iz u tekuću kristaliničnu fazu, da bi se pojednostavnila sterilna filtracija. Kad su lipidi iznad fazne prijelazne temperature, oni su u labavije organiziranoj konfiguraciji i tako se mogu lakše filtrirati.
DPPC i DPPA pokazuju fazne prijelaze od 41ºC, odnosno od 67ºC. MPEG5000-DPPE je topiv u vodi, i zbog toga se kod njega ne iskazuje prijelaz u tekuću kristaliničnu fazu, koji je karakterističan za većinu hidratiziranih lipidnih suspenzija. Budući da svi lipidi u preferiranoj formulaciji iskazuju različite prijelaze iz u tekuću fazu, preferira se da se za filtriranje otopine koristi najviša temperatura faznog prijelaza od 67ºC. Održavanjem temperatura na ili iznad 67ºC svi su lipidi svaki iznad svoje fazne tranzicije, osiguravajući labavu konfiguraciju za vrijeme prolaska kroz filtere.
Zagrijavanje se može postići oblaganjem reakcione posude zavojnicom toplinskog izmjenjivača. Topla voda/para iz upravljanog izvora, npr. toplovodne kupke ili grijača vode isporučivala bi dovoljno topline da se reakcijska otopina održava pri zadanoj temperaturi. Ostali izvori topline, poznati onima koji su izobraženi u struci, mogu se također koristiti.
Stupanj (4):
Stupanj 4 se izvodi filtriranjem lipidne suspenzije kroz filter za sterilizaciju. Svrha je ovog stupnja da se dobije suspenzija, bitno oslobođena bakterija. Smatra se da je filtrat bitno oslobođen bakterija, kada je vjerojatnost da će filtrat sadržavati najmanje jednu formirajuću koloniju mikroorganizama, manja od 10-6.
Preferira se da se filtracija izvede koristeći filterske uloške za sterilizaciju. Također se mogu zahtijevati sredstva za potiskivanje otopine kroz filtere (npr., crpljenje ili tlačenje). Budući da se otopina koja se treba filtrirati, treba održavati pri najvišoj temperaturi prijelaza u tekuću kristaliničnu fazu lipida koji su prisutni u otopini ili iznad te temperature, filtracija bi se trebala izvoditi pri približno ovoj istoj temperaturi. Kako bi se ovo izvršilo, filteri (npr. ulošci filtera za sterilizaciju) su radije zatvoreni u obloženim filterskim kućištima, koja se kontinuirano griju, npr. strujom tople vode iz vodene kupke s kontroliranom temperaturom, za osiguranje da je suspenzija iznad temperature faznog prijelaza lipida. Preferira se da je temperatura filtera za sterilizaciju od 50 do 100ºC, više se preferira od 60 do 90ºC, a čak se još više preferira 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 ili 80ºC.
Za filtriranje suspenzije mogu se koristiti dva ili više filtera za sterilizaciju. Određivanje njihova broja zasnivat će se na njihovoj učinkovitosti u odstranjivanju bakterija. Preferira se da se koriste dva filtera. Veličina filterskih pora bit će ograničena potrebom da se osigura suspenzija slobodna od bakterija. Preferiraju se hidrofilni filteri od 0,2 μm.
Otopina na veliko preferirane formulacije bila je kontinuirano filtrirana kroz dva 0,2 μm hidrofilna filtera tijekom do 3 sata, brzinom od približno 1 litre na minutu (1 l/min), t.j. prolaskom od ukupno 180 litara suspendirane otopine kroz filtere. Eksperimentalni rezultati pokazuju da nema zapaženog blokiranja filtera. Analize lipida indiciraju da za vrijeme postupka filtracije nema mjerljivog gubitka (radi gomilanja u filterskom mediju).
Otopina na veliko preferirane formulacije je sastavljena pri 40ºC - 80ºC, a prije sterilne filtracije suspenzija se ohladila na temperaturu okoline. Nije jasno zapaženo ikakvo čepljenje filtera, što indicira da je distribucija veličine čestica suspenzije dosta ispod veličine filterskih pora od 0,2 μm. Tijekom filtracije poželjno je koristiti zagrijavanje radi osiguranja maksimalnog iskorištenja lipidne smjese u sterilnom filtratu (t.j. da se minimizira moguće zadržavanje lipidnih čestica u filterskom mediju).
Preferirani postupak filtracije lipidne suspenzije je kako slijedi:
(a) Osiguraj da su svi obloženi filteri pri 70ºC - 80ºC.
(b) Osiguraj da su svi ventili filtracijske jedinice zatvoreni.
(c) Spoji ulaznu cijev filtracije s ispustom iz reakcione posude.
(d) Otvori ventile da se otopini omogući prolazak kroz filtre.
(e) Isplavi tri litre otopine kroz filtere prije sakupljanja filtrata.
(f) Nastavi s filtracijom dok nije potpuna.
Stupanj (5):
Stupanj 5 je raspodjela filtrirane otopine u komplete bočica za lijekove. Preferira se da se ovaj stupanj izvodi u kontroliranom aseptičkom prostoru. Onaj koji je redovno izobražen u struci bi prihvatio, da bi izabrana bočica i količina suspenzije kojom se puni bočica, zavisila o razmatranoj konačnoj uporabi lipidne suspenzije. Raspodjela se može postići različitim metodama, uključujući pipetom, ručnom injekcionom štrcaljkom (npr. Flamatic® syringe dispensing machine), ili industrijskim automatom za doziranje (npr. Cozzoli ili TL auto filling machine).
Stupanj (6):
Stupanj šest se izvodi zamjenom plina iz gornjeg prostora bočica iz stupnja pet nekim perfluorugljikovim plinom. Preferira se metoda zamjene da se bočicama iz raspodjele napuni komora za liofilizaciju i zamijeni plin iz gornjeg prostora jednim perfluorugljikovim plinom. Preferira se plin perfluorpropan (PFP). Mogu se koristiti i ostale metode zamjene plina iz gornjeg prostora, koje su poznate onima koji su izobraženi u struci.
dovršetku ciklusa zamjene plina iz gornjeg prostora bočica, kada se pritisak u komori liofilizatora vrati na atmosferski pritisak punjenjem komore s PFP, bočice se začepe. Čepovi bočica se postave da zabrtve bočice.
Stupanj (7):
Stupanj sedam uključuje završno steriliziranje bočice nakon stupnja šest. Jedna od metoda završne sterilizacije je pomoću korištenja autoklava. Također, radi daljnje povećane sigurnosti sterilizacije proizvoda, bočice se mogu završno sterilizirati u parnom sterilizatoru. Postupku sterilizacije mora se posvetiti pažnja, budući da bi se kao rezultat obrade autoklavom, mogla zapaziti izvjesna degradacija lipida. Preferira se da se bočica sterilizira pri oko 126-130ºC tijekom 1 do 10 minuta.
Ostale značajke izuma postat će očite tijekom slijedećih opisa izvedbi iz primjera, koji su dati za ilustraciju izuma i nemaju svrhu da ga njima ograničavaju.
Primjeri
Tablica 1: Ciljani sastav lipidne smjese
[image]
Postupak za proizvodnju lipidne smjese
Tikvica se puni toluenom (3,3 l), metanolom (1,2 l), DPPA (59,6 g), DPPC (535 g) i MPEG5000 DPPE (405 g).
Nakon ispiranja dodirnih površina krutine s 0,9 l metanola, suspenzija se zagrijava do 45-55ºC sve do potpunog otapanja.
Otopina se filtrira, a onda koncentrira pod vakuumom pri 35-45ºC do čvrstog . Dodaje se metil-t-butil-eter (MTBE, 5,4 l), a onda se smjesa suspendira pri 15-30ºC. Bijela krutina se prikuplja centrifugiranjem ili vakuumskom filtracijom i ispire s MTBE (0,9 l). Krutina se onda stavlja u vakuumsku peć i suši pri 40-50ºC do konstantne težine. Osušena lipidna smjesa se prenosi u bocu i sprema pri -15 do -25ºC.
U drugoj izvedbi postupka za proizvodnju lipidne smjese ovog izuma, može se također koristiti slijedeći postupak.
Alternativni postupak za proizvodnju lipidne smjese
[image]
Količine fosfolipida prilagođene su čistoći, koja je bazirana na uporabnoj ("use as") vrijednosti iz certifikata analize. Veličina šarže (združene težine fosfolipida) u ovom eksperimentu bila je 2 kg.
Rotaciona tikvica za evaporaciju punjena je redom toluenom (3.300 ml), metanolom (1.200 ml), DPPA (122,9 g, korigirana za uporabnu ("use as") čistoću od 97,0%), DPPC (1.098,5 g sveukupno, 500,8 g iz lota s 96,7% uporabne čistoće i 597,7 g iz lota s 96,7 uporabne čistoće), i MPEG5000 DPPE (815,7 g, korigirano za uporabnu čistoću od 99,3%). Nakon ispiranja preostale krutine u tikvicu s metanolom (900 ml), tikvica se stavlja u rotacioni evaporator (ne vakuumski) i suspenzija se zagrijava do između 45 i 55ºC (eksterno). Nakon što je otapanje dovršeno, vanjska se temperatura snizi do između 35 i 45ºC, i podvrgne vakuumu, a otopina se koncentrira do bijele polu-krutine. Tikvica se izvadi iz evaporatora i krutina se razlomi lopaticom. Tikvica se ponovno stavi u evaporator i koncentriranje se nastavi. Nakon što se dostigne krajnja točka (konačni pritisak vakuuma 20 mbar, bijela, zrnata krutina u komadu), MTBE (5.400 ml) se dodaje kroz cijev rotacionog evaporatora za dodavanje, prekida se vakuum, i mješavina se suspendira tijekom 15 do 45 min pri 15 do 30ºC. Krutina se izolira ili centrifugalnom ili vakuumskom filtracijom, ispere s MTBE (3.800 ml), i suši do konstantne težine u vakuumskoj peći (40 do 50ºC). Prije presipavanja u polietilenske boce s polipropilenskim čepovima, krutina se oslobodi grudica kroz sito (očice od 0,079 inča), dobivajući 1.996,7 g (98%) lipidne smjese (SG896) kao bijele krutine.
Preferirana lipidna suspenzija sadrži:
1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfotidnu mononatrijevu sol (DPPA);
1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilkolin (DPPC);
N-(metoksipolietilen-glikol 5000 karbamoil)-1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidiletanolamin, mononatrijevu sol (MPEG5000-DPPE);
Propilen-glikol, USP;
Glicerin, USP;
Natrijev klorid, USP; i
Vodu za injekcije, USP.
Tablica 2: Preferirane formulacije agensa za kontrast
[image]
* Formulacija A ima lipidnu smjesu od 1 mg/ml. Formulacija B ima koncentraciju lipidne smjese od 0,75 mg/ml. ;* Lipidna smjesa se sastoji od 53 tež.% DPPC, 6,0 tež.% DPPA i 40,5 tež.% MPEG5000-DPPE.
Tablica 3: Preferirani spremnik i zatvaranje
[image]
Volumen punjenja gotovog proizvoda može biti od 1,0-2,0 ml / po bočici.
Kod pripreme preferirane formulacije, kada se lipidna smjesa izravno hidratizira s vodenom matičnom otopinom, koja sadrži vodu za injekcije, natrijev klorid, glicerin i propilen-glikol, filtrati imaju manje lipida u usporedbi s otopinom na veliko prije filtriranja. Gubitak lipida varira od 12% do 48%. Ovi rezultati pokazuju da se postupkom sterilne filtracije ne upravlja učinkovito, i da je zbog toga sadržaj konačnog lipidnog proizvoda u velikoj mjeri promjenjiv.
Nasuprot tome, koristeći ovdje opisani postupak, rezultati ispitivanja lipida pokazuju potpuni povrat lipida za vrijeme postupka filtracije. Promjenjivost ispitnih rezutata približno teoretskim granicama je unutar normalne promjenjivosti kod ispitnih metoda. Raspodjela veličina čestica po broju, po volumenu i po intenzitetu refleksije neke suspenzije, pripremljene prvom otapajućom lipidnom smjesom u propilen-glikolu, pokazuje da je većina čestica manja od 50 nm u otopini na veliko prije filtriranja pri 55ºC, isto kao i pri 70ºC. Profil raspodjele čestica se nakon filtracije ne mijenja.
POGLAVLJE KORISNOSTI
Postupak, za koji se ovdje traži zaštita, je koristan za pripremu agensa za kontrast kod ultrazvuka. Takvi agensi bi trebali biti korisni za širok raspon primjene kod snimanja, uključujući za pojačavanje kontrasta u ehokardiografskim i radiološkim ultrazvučnim snimanjima.
Jasno je, moguće su brojne modifikacije i varijacije ovog izuma u svijetlu gornjih objašnjenja. Zbog toga se mora podrazumijevati da se unutar opsega priloženih zahtjeva, izum može iskorištavati i na drugi način od ovog, koji se unutar ovoga potanko opisuje.

Claims (44)

1. Postupak za pripremu fosfolipidne suspenzije, karakteriziran time, da obuhvaća: (1) dovođenje u doticaj lipidne smjese s bezvodnim otapalom, u čemu se lipidna smjesa u biti otapa u bezvodnom otapalu; i (2) dovođenje u doticaj otopine iz stupnja (1) s vodenom otopinom da nastane lipidna suspenzija.
2. Postupak u skladu sa zahtjevom 1, karakteriziran time, da se u njemu bezvodno otapalo odabire od propilen-glikola, etilen-glikola i polietilen-glikola 300.
3. Postupak u skladu sa zahtjevom 2, karakteriziran time, da je u njemu bezvodno otapalo propilen-glikol.
4. Postupak u skladu sa zahtjevom 2, karakteriziran time, da u njemu lipidna smjesa sadrži: (a) 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilkolin; (b) 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfotidnu mononatrijevu sol; i (c) N-(metoksipolietilen-glikol 5000 karbamoil)-1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidil-etanolamin, mononatrijevu sol.
5. Postupak u skladu sa zahtjevom 2, karakteriziran time, da se u njemu bezvodno otapalo zagrijava do temperature od oko 30 do 70ºC prije dovođenja u doticaj s lipidnom smjesom.
6. Postupak u skladu sa zahtjevom 5, karakteriziran time, da se u njemu bezvodno otapalo zagrijava do temperature od oko 50 do 55ºC prije dovođenja u doticaj s lipidnom smjesom.
7. Postupak u skladu sa zahtjevom 2, karakteriziran time, da je u njemu omjer lipidne smjese prema bezvodnom otapalu oko 5 mg lipidne smjese po ml bezvodnog otapala do oko 15 mg/ml.
8. Postupak u skladu sa zahtjevom 7, karakteriziran time, da je u njemu omjer lipidne smjese prema bezvodnom otapalu oko 10 mg/ml.
9. Postupak u skladu sa zahtjevom 2, karakteriziran time, da se u njegovu stupnju 2 vodena otopina izabire od vode, slane vode, smjese slana voda/glicerin, i smjese slana voda/glicerin/ bezvodno otapalo.
10. Postupak u skladu sa zahtjevom 9, karakteriziran time, da je u njemu vodena otopina smjesa slane vode i glicerina.
11. Postupak u skladu sa zahtjevom 9, karakteriziran time, da je u njemu vodena otopina smjesa slane vode, glicerina i propilen-glikola.
12. Postupak u skladu sa zahtjevom 11, karakteriziran time, da je u njemu prisutno 6,8 mg/ml natrijevog klorida, 0,1 ml/ml glicerina, 0,1 ml/ml propilen-glikola i oko 0,75 do 1,0 mg/ml lipidne smjese.
13. Postupak u skladu sa zahtjevom 12, karakteriziran time, da je u njemu prisutno 0,75 mg/ml lipidne smjese.
14. Postupak u skladu sa zahtjevom 12, karakteriziran time, da je u njemu prisutno 1,0 mg/ml lipidne smjese.
15. Postupak u skladu sa zahtjevom 2, karakteriziran time, da se u njegovu stupnju (2) vodena otopina zagrijava do temperature od oko 45 do 60ºC prije dovođenja u doticaj s otopinom iz stupnja (1).
16. Postupak u skladu sa zahtjevom 15, karakteriziran time, da se vodena otopina zagrijava do temperature od oko 50 do 55ºC prije dovođenja u doticaj s otopinom iz stupnja (1).
17. Postupak u skladu sa zahtjevom 1, karakteriziran time, da postupak u njemu nadalje obuhvaća: (3) zagrijavanje lipidne suspenzije iz stupnja (2) do temperature koja je približno jednaka ili iznad najviše temperature prijelaza u tekuću kristaliničnu fazu lipida koji su prisutni u suspenziji.
18. Postupak u skladu sa zahtjevom 17, karakteriziran time, da se u njegovu stupnju (3) lipidna suspenzija zagrijava do temperature od najmanje oko 67ºC.
19. Postupak u skladu sa zahtjevom 17, karakteriziran time, da postupak u njemu nadalje obuhvaća: (4) filtraciju lipidne suspenzije kroz filter za sterilizaciju.
20. Postupak u skladu sa zahtjevom 19, karakteriziran time, da se u njegovu stupnju (4) provodi filtracija koristeći dva filterska uloška za sterilizaciju.
21. Postupak u skladu sa zahtjevom 20, karakteriziran time, da su u njegovu stupnju (4) dva filterska uloška za sterilizaciju pri temperaturi od oko 70 do 80ºC.
22. Postupak u skladu sa zahtjevom 21, karakteriziran time, da se u njegovu stupnju (4) koriste hidrofilni filteri od 0,2 μm.
23. Postupak u skladu sa zahtjevom 19, karakteriziran time, da postupak nadalje obuhvaća: (5) raspodjelu filtrirane otopine iz stupnja (4) u bočice za lijekove.
24. Postupak u skladu sa zahtjevom 23, karakteriziran time, da postupak nadalje obuhvaća: (6) zamjenu plina iz gornjeg dijela bočice iz stupnja (5) nekim perfluorugljikovim plinom.
25. Postupak u skladu sa zahtjevom 24, karakteriziran time, da je perfluorpropan taj perfluorugljikov plin.
26. Postupak u skladu sa zahtjevom 25, karakteriziran time, da se zamjena plina iz gornjeg dijela bočice izvodi koristeći komoru za liofilizaciju.
27. Postupak u skladu sa zahtjevom 24, karakteriziran time, da postupak nadalje obuhvaća: (7) sterilizaciju bočica za lijek iz stupnja (6).
28. Postupak u skladu sa zahtjevom 27, karakteriziran time, da se u njegovu stupnju (7) bočica sterilizira pri oko 126-130ºC tijekom 1 do 10 minuta.
29. Postupak za pripremu lipidne smjese, karakteriziran time, da postupak obuhvaća: (a) dovođenje u doticaj najmanje dva lipida s prvim bezvodnim otapalom; (b) koncentriranje otopine do čvrstog ; (c) dovođenje u doticaj čvrstog s drugim bezvodnim otapalom; i (d) skupljanje nastale krutine.
30. Postupak u skladu sa zahtjevom 29 karakteriziran time, da su u njegovu stupnju (a), lipidi: (i) 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilkolin; (ii) 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfotidna mononatrijeva sol; i (iii) N-(metoksipolietilen-glikol 5000 karbamoil)-1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidil-etanolamin, mononatrijeva sol.
31. Postupak u skladu sa zahtjevom 30, karakteriziran time, da je u njegovu stupnju (a) prvo bezvodno otapalo smjesa metanola i toluena.
32. Postupak u skladu sa zahtjevom 30, karakteriziran time, da je u njegovu stupnju (c) drugo bezvodno otapalo metil-t-butil-eter.
33. Postupak u skladu sa zahtjevom 30, karakteriziran time, da se u njegovu stupnju (a) otopina zagrijava do temperature koja je dovoljna da se dovrši otapanje lipida u otapalu.
34. Postupak u skladu sa zahtjevom 33, karakteriziran time, da se u njegovu stupnju (a) otopina zagrijava do oko 25 do 75ºC.
35. Postupak u skladu sa zahtjevom 30, karakteriziran time, da se u njegovu stupnju (d), skupljena krutina pere metil-t-butil-eterom i suši u vakuumu.
36. Fosfolipidna suspenzija, karakterizirana time, da sadrži: (a) lipidnu smjesu u količini od oko 0,75 - 1,0 mg/ml suspenzije; (b) natrijev klorid u količini od oko 6,8 mg/ml suspenzije; (c) glicerin u količini od oko 0,1 ml/ml suspenzije; (d) propilen-glikol u količini od oko 0,1 ml/ml suspenzije; i (e) vodu; u čemu se suspenzija pripravlja postupkom koji obuhvaća: (1) dovođenje u doticaj lipidne smjese s bezvodnim otapalom, pomoću čega se lipidna smjesa u biti otapa u bezvodnom otapalu; (2) dovođenje u doticaj otopine iz stupnja (1) s vodenom otopinom da se formira lipidna suspenzija; (3) zagrijavanje lipidne suspenzije iz stupnja (2) do temperature koja je otprilike jednaka ili iznad najviše temperature prijelaza u tekuću kristaliničnu fazu, lipida prisutnih u suspenziji; i, (4) filtriranje lipidne suspenzije kroz sterilizirajući filter.
37. Fosfolipidna suspenzija u skladu sa zahtjevom 36, karakterizirana time, da lipidna smjesa sadrži: (a) 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilkolin; (b) 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfotidnu mononatrijevu sol; i (c) N-(metoksipolietilen-glikol 5000-karbamoil)-1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidil-etanolamin, mononatrijevu sol.
38. Fosfolipidna suspenzija u skladu sa zahtjevom 37, karakterizirana time, da se bezvodno otapalo zagrijava do temperature od oko 50 do 55ºC prije dovođenja u doticaj s lipidnom smjesom.
39. Fosfolipidna suspenzija u skladu sa zahtjevom 37, karakterizirana time, da je omjer lipidne smjese prema bezvodnom otapalu oko 10 mg/ml.
40. Fosfolipidna suspenzija u skladu sa zahtjevom 37, karakterizirana time, da je vodena otopina smjesa slane vode, glicerina i propilen-glikola.
41. Fosfolipidna suspenzija u skladu sa zahtjevom 40, karakterizirana time, da je prisutno 0,75 mg/ml lipidne smjese.
42. Fosfolipidna suspenzija u skladu sa zahtjevom 37, karakterizirana time, da se bezvodna otopina zagrijava do temperature od oko 50 do 55ºC prije dovođenja u doticaj s otopinom iz stupnja (1).
43. Fosfolipidna suspenzija u skladu sa zahtjevom 37, karakterizirana time, da se u njegovu stupnju (3) lipidna suspenzija zagrijava do temperature od najmanje oko 67ºC.
44. Fosfolipidna suspenzija u skladu sa zahtjevom 43, karakterizirana time, da se u njegovu stupnju (4) koriste dva hidrofilna filtera od 0,2 μm.
HR60/071,332A 1998-01-14 1999-01-14 Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend HRP990012A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7133298P 1998-01-14 1998-01-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP990012A2 true HRP990012A2 (en) 1999-10-31

Family

ID=22100659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR60/071,332A HRP990012A2 (en) 1998-01-14 1999-01-14 Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend

Country Status (31)

Country Link
US (8) US20010003580A1 (hr)
EP (2) EP1419789B1 (hr)
JP (2) JP5160702B2 (hr)
KR (1) KR100711663B1 (hr)
CN (1) CN1191822C (hr)
AR (1) AR016444A1 (hr)
AT (1) ATE447976T1 (hr)
AU (1) AU746067C (hr)
BR (1) BR9907066A (hr)
CA (1) CA2317921C (hr)
DE (1) DE69941634D1 (hr)
DK (1) DK1419789T3 (hr)
EA (1) EA002978B1 (hr)
EE (1) EE04900B1 (hr)
ES (1) ES2336669T3 (hr)
HK (1) HK1064301A1 (hr)
HR (1) HRP990012A2 (hr)
HU (1) HUP0100206A3 (hr)
IL (2) IL137018A0 (hr)
MY (1) MY137255A (hr)
NO (1) NO321866B1 (hr)
NZ (1) NZ505082A (hr)
PH (1) PH12012000094A1 (hr)
PL (1) PL193672B1 (hr)
PT (1) PT1419789E (hr)
SI (1) SI1419789T1 (hr)
SK (1) SK285333B6 (hr)
TW (1) TWI242448B (hr)
UA (1) UA75023C2 (hr)
WO (1) WO1999036104A2 (hr)
ZA (1) ZA99247B (hr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006200015B8 (en) * 1998-01-14 2008-02-21 Dupont Pharmaceuticals Company Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing a lipid blend, and contrast agents based on these
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
US6975924B2 (en) * 1999-12-03 2005-12-13 Baxter International Inc. Method and apparatus for controlling the strategy of compounding pharmaceutical admixtures
US20030049158A1 (en) * 2001-04-03 2003-03-13 Hui Poh K. Stablization and terminal sterilization of phospholipid formulations
SI1476201T1 (sl) 2002-02-19 2009-06-30 Resolution Chemicals Ltd Sterilizacija steroidov, osnovana na topilu
US9364569B2 (en) * 2003-02-04 2016-06-14 Bracco Suisse S.A. Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof
CA2547024C (en) 2003-12-22 2013-12-17 Bracco Research Sa Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging
CN1321697C (zh) * 2003-12-23 2007-06-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种以磷脂类成分为成膜材料的超声造影剂组合物及其制备方法
US7854943B2 (en) 2004-06-24 2010-12-21 Idexx Laboratories Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same
US7858115B2 (en) * 2004-06-24 2010-12-28 Idexx Laboratories Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same
US7618651B2 (en) 2004-06-24 2009-11-17 Idexx Laboratories Pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of treating or preventing conditions using same
WO2006018433A1 (en) 2004-08-18 2006-02-23 Bracco Research Sa Gas-filled microvesicles composition for contrast imaging
US8017159B2 (en) * 2005-11-16 2011-09-13 Idexx Laboratories, Inc. Phospholipid gel compositions for delivery of aptamers and methods of treating conditions using same
KR20110110086A (ko) * 2008-12-24 2011-10-06 가부시키가이샤 바이오메드코어 리포솜의 제조방법 및 콜레스테롤의 용해방법
JP5771366B2 (ja) * 2009-09-02 2015-08-26 株式会社バイオメッドコア リポソーム製造装置及び方法
JP2012086166A (ja) * 2010-10-20 2012-05-10 Biomedcore Inc リポソーム製造装置
WO2014138035A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Echogen Power Systems, L.L.C. Heat engine systems with high net power supercritical carbon dioxide circuits
TWI552761B (zh) * 2013-05-03 2016-10-11 博信生物科技股份有限公司 一種脂質微／奈米氣泡、及其最佳化之製備方法及製備裝置
GB201411423D0 (en) 2014-06-26 2014-08-13 Ge Healthcare As Lipid sterilisation method
KR20230015509A (ko) * 2014-10-30 2023-01-31 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. 지질 캡슐화된 기체 마이크로스피어 조성물 및 관련된 방법
US10570777B2 (en) 2014-11-03 2020-02-25 Echogen Power Systems, Llc Active thrust management of a turbopump within a supercritical working fluid circuit in a heat engine system
CN107206111B (zh) 2014-12-31 2021-04-27 蓝瑟斯医学影像公司 脂质封装的气体微球组合物及相关方法
CN109641068B (zh) * 2016-05-04 2022-09-30 蓝瑟斯医学影像公司 用于制备超声波造影剂的方法及装置
US9789210B1 (en) 2016-07-06 2017-10-17 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods for making ultrasound contrast agents
WO2019036253A1 (en) * 2017-08-15 2019-02-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University POLYMERIC PERFLUOROCARBON NANOEMULSIONS FOR ULTRASOUND MEDICATION DELIVERY
EP3905995A4 (en) 2019-01-04 2022-08-31 California Institute of Technology PROCEDURE FOR EYE LENS REMOVAL USING CAVITATION MICROBUBBLE
RU2745290C2 (ru) * 2019-04-12 2021-03-23 Ирина Николаевна Кузнецова Эмульсия перфторуглеродных соединений медико-биологического назначения и способ её получения
US11435120B2 (en) 2020-05-05 2022-09-06 Echogen Power Systems (Delaware), Inc. Split expansion heat pump cycle
NL2027237B1 (en) 2020-12-27 2022-07-21 Solstice Pharmaceuticals B V Process for controlled manufacturing of mono-disperse microbubbles

Family Cites Families (396)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3015128A (en) 1960-08-18 1962-01-02 Southwest Res Inst Encapsulating apparatus
NL302030A (hr) 1962-12-21 1900-01-01
US3291843A (en) 1963-10-08 1966-12-13 Du Pont Fluorinated vinyl ethers and their preparation
BE661981A (hr) 1964-04-03
US3594326A (en) 1964-12-03 1971-07-20 Ncr Co Method of making microscopic capsules
US3968203A (en) 1965-10-01 1976-07-06 Jerome G. Spitzer Aerosol astringent composition
US3488714A (en) 1966-09-19 1970-01-06 Dow Chemical Co Formed laminate structure and method of preparation
US3615972A (en) 1967-04-28 1971-10-26 Dow Chemical Co Expansible thermoplastic polymer particles containing volatile fluid foaming agent and method of foaming the same
US3532500A (en) 1967-07-25 1970-10-06 Eastman Kodak Co Light sensitive vesicular composition comprising an azido-s-triazine compound
US3557294A (en) 1967-10-12 1971-01-19 Allied Chem Fluorinated ethers as inhalation convulsants
US3479811A (en) 1967-11-29 1969-11-25 Dow Chemical Co Yarn and method of making the same
US3732172A (en) 1968-02-28 1973-05-08 Ncr Co Process for making minute capsules and prefabricated system useful therein
US3650831A (en) 1969-03-10 1972-03-21 Armour Dial Inc Method of cleaning surfaces
US4027007A (en) 1970-12-09 1977-05-31 Colgate-Palmolive Company Antiperspirants formulated with borax
US3873564A (en) 1971-03-03 1975-03-25 Synvar Ass 2-Imidazolinyl-3-oxide-1-oxypropionic acid
US4108806A (en) 1971-12-06 1978-08-22 The Dow Chemical Company Thermoplastic expandable microsphere process and product
US4179546A (en) 1972-08-28 1979-12-18 The Dow Chemical Company Method for expanding microspheres and expandable composition
US3960583A (en) 1974-05-02 1976-06-01 Philadelphia Quartz Company Method of preparing modified hollow, largely spherical particles by spray drying
CH588887A5 (hr) 1974-07-19 1977-06-15 Battelle Memorial Institute
US3945956A (en) * 1975-06-23 1976-03-23 The Dow Chemical Company Polymerization of styrene acrylonitrile expandable microspheres
US4138383A (en) 1975-11-24 1979-02-06 California Institute Of Technology Preparation of small bio-compatible microspheres
US4004384A (en) 1976-02-06 1977-01-25 Curoco Stairway unit
GB1523965A (en) 1976-03-19 1978-09-06 Ici Ltd Pharmaceutical compositions containing steroids
US4162282A (en) 1976-04-22 1979-07-24 Coulter Electronics, Inc. Method for producing uniform particles
GB1599881A (en) 1977-02-02 1981-10-07 Millington A R Preparation for diagnostic radiology
CH624011A5 (hr) 1977-08-05 1981-07-15 Battelle Memorial Institute
CH621479A5 (hr) 1977-08-05 1981-02-13 Battelle Memorial Institute
US4235871A (en) * 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4192859A (en) 1978-09-29 1980-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Contrast media containing liposomes as carriers
US4310506A (en) 1979-02-22 1982-01-12 California Institute Of Technology Means of preparation and applications of liposomes containing high concentrations of entrapped ionic species
US4276885A (en) 1979-05-04 1981-07-07 Rasor Associates, Inc Ultrasonic image enhancement
US4265251A (en) 1979-06-28 1981-05-05 Rasor Associates, Inc. Method of determining pressure within liquid containing vessel
US4303736A (en) 1979-07-20 1981-12-01 Leonard Torobin Hollow plastic microspheres
US4310505A (en) 1979-11-08 1982-01-12 California Institute Of Technology Lipid vesicles bearing carbohydrate surfaces as lymphatic directed vehicles for therapeutic and diagnostic substances
US4342826A (en) 1980-02-04 1982-08-03 Collaborative Research, Inc. Immunoassay products and methods
US4421562A (en) 1980-04-13 1983-12-20 Pq Corporation Manufacturing process for hollow microspheres
US4344929A (en) 1980-04-25 1982-08-17 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4315514A (en) 1980-05-08 1982-02-16 William Drewes Method and apparatus for selective cell destruction
US4331654A (en) 1980-06-13 1982-05-25 Eli Lilly And Company Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres
US4442843A (en) 1980-11-17 1984-04-17 Schering, Ag Microbubble precursors and methods for their production and use
WO1982001642A1 (en) 1980-11-17 1982-05-27 Med Inc Ultra Microbubble precursors and methods for their production and use
US4681119A (en) 1980-11-17 1987-07-21 Schering Aktiengesellschaft Method of production and use of microbubble precursors
US4657756A (en) 1980-11-17 1987-04-14 Schering Aktiengesellschaft Microbubble precursors and apparatus for their production and use
US4420442A (en) 1981-04-13 1983-12-13 Pq Corporation Manufacturing process for hollow microspheres
US4533254A (en) 1981-04-17 1985-08-06 Biotechnology Development Corporation Apparatus for forming emulsions
EP0068961A3 (fr) 1981-06-26 1983-02-02 Thomson-Csf Dispositif d'échauffement localisé de tissus biologiques
US4426330A (en) 1981-07-20 1984-01-17 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US4534899A (en) 1981-07-20 1985-08-13 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US4569836A (en) 1981-08-27 1986-02-11 Gordon Robert T Cancer treatment by intracellular hyperthermia
IL63734A (en) * 1981-09-04 1985-07-31 Yeda Res & Dev Lipid fraction,its preparation and pharmaceutical compositions containing same
EP0088773B1 (en) 1981-09-23 1987-09-09 M.B. Fillers Pty. Ltd. Hollow, bilayered silicate microspheres
DE3141641A1 (de) 1981-10-16 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung
BR8107560A (pt) 1981-11-19 1983-07-05 Luiz Romariz Duarte Estimulacao ultra-sonica da consolidacao de fraturas osseas
US4748216A (en) * 1982-01-25 1988-05-31 Hercules Incorporated Purified cycloolefin polymerization composition
US4522803A (en) * 1983-02-04 1985-06-11 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use
US4540629A (en) 1982-04-08 1985-09-10 Pq Corporation Hollow microspheres with organosilicon-silicate walls
JPS58201711A (ja) * 1982-05-19 1983-11-24 Eisai Co Ltd ユビデカレノン含有リポソ−ム被覆体
DE3225848A1 (de) 1982-07-07 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Kortikoidhaltige zubereitung zur topischen applikation
FR2534487B1 (fr) 1982-10-15 1988-06-10 Dior Christian Parfums Procede d'homogeneisation de dispersions de phases lamellaires lipidiques hydratees, et suspensions obtenues par ce procede
DE3374522D1 (hr) * 1982-10-26 1987-12-23 University Of Aberdeen
US4603044A (en) 1983-01-06 1986-07-29 Technology Unlimited, Inc. Hepatocyte Directed Vesicle delivery system
US4731239A (en) 1983-01-10 1988-03-15 Gordon Robert T Method for enhancing NMR imaging; and diagnostic use
GB8301506D0 (en) 1983-01-20 1983-02-23 Electricity Council Fluorinated ethers
US4718433A (en) 1983-01-27 1988-01-12 Feinstein Steven B Contrast agents for ultrasonic imaging
US4572203A (en) 1983-01-27 1986-02-25 Feinstein Steven B Contact agents for ultrasonic imaging
US4775522A (en) 1983-03-04 1988-10-04 Children's Hospital Research Foundation, A Division Of Children's Hospital Medical Center NMR compositions for indirectly detecting a dissolved gas in an animal
US4981692A (en) 1983-03-24 1991-01-01 The Liposome Company, Inc. Therapeutic treatment by intramammary infusion
US5141738A (en) 1983-04-15 1992-08-25 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof
US4485193A (en) 1983-05-10 1984-11-27 The Dow Chemical Company Expandable synthetic resinous thermoplastic particles, method for the preparation thereof and the application therefor
US4515736A (en) * 1983-05-12 1985-05-07 The Regents Of The University Of California Method for encapsulating materials into liposomes
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
US4900540A (en) 1983-06-20 1990-02-13 Trustees Of The University Of Massachusetts Lipisomes containing gas for ultrasound detection
JPS607932A (ja) * 1983-06-29 1985-01-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd リポソーム懸濁液およびその製法
JPS6019033A (ja) 1983-07-12 1985-01-31 Matsumoto Yushi Seiyaku Kk 中空マイクロバル−ンおよびその製法
US4519024A (en) 1983-09-02 1985-05-21 At&T Bell Laboratories Two-terminal transistor rectifier circuit arrangement
US4615879A (en) 1983-11-14 1986-10-07 Vanderbilt University Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application
FR2563725B1 (fr) 1984-05-03 1988-07-15 Dory Jacques Appareil d'examen et de localisation de tumeurs par ultrasons muni d'un dispositif de traitement localise par hyperthermie
SE463651B (sv) 1983-12-21 1991-01-07 Nycomed As Diagnostikum och kontrastmedel
EP0158441B2 (en) * 1984-03-08 2001-04-04 Phares Pharmaceutical Research N.V. Liposome-forming composition
GB8407557D0 (en) 1984-03-23 1984-05-02 Hayward J A Polymeric lipsomes
CH668554A5 (de) * 1984-04-09 1989-01-13 Sandoz Ag Liposomen welche polypeptide mit interleukin-2-aktivitaet enthalten sowie verfahren zu ihrer herstellung.
US4728575A (en) 1984-04-27 1988-03-01 Vestar, Inc. Contrast agents for NMR imaging
US5008109A (en) 1984-05-25 1991-04-16 Vestar, Inc. Vesicle stabilization
CA1264668A (en) 1984-06-20 1990-01-23 Pieter R. Cullis Extrusion techniques for producing liposomes
US5008050A (en) 1984-06-20 1991-04-16 The Liposome Company, Inc. Extrusion technique for producing unilamellar vesicles
US4620546A (en) 1984-06-30 1986-11-04 Kabushiki Kaisha Toshiba Ultrasound hyperthermia apparatus
SE8403905D0 (sv) 1984-07-30 1984-07-30 Draco Ab Liposomes and steroid esters
US4880635B1 (en) 1984-08-08 1996-07-02 Liposome Company Dehydrated liposomes
US4761288A (en) * 1984-09-24 1988-08-02 Mezei Associates Limited Multiphase liposomal drug delivery system
US4767610A (en) 1984-10-19 1988-08-30 The Regents Of The University Of California Method for detecting abnormal cell masses in animals
US4789501A (en) 1984-11-19 1988-12-06 The Curators Of The University Of Missouri Glass microspheres
US4921706A (en) 1984-11-20 1990-05-01 Massachusetts Institute Of Technology Unilamellar lipid vesicles and method for their formation
US4946787A (en) * 1985-01-07 1990-08-07 Syntex (U.S.A.) Inc. N-(ω,(ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω,(ω-1)-dialkenyloxy)-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4753788A (en) * 1985-01-31 1988-06-28 Vestar Research Inc. Method for preparing small vesicles using microemulsification
US4830858A (en) 1985-02-11 1989-05-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Spray-drying method for preparing liposomes and products produced thereby
US4689986A (en) 1985-03-13 1987-09-01 The University Of Michigan Variable frequency gas-bubble-manipulating apparatus and method
US5186922A (en) 1985-03-15 1993-02-16 See/Shell Biotechnology, Inc. Use of biodegradable microspheres labeled with imaging energy constrast materials
US4680171A (en) * 1985-03-15 1987-07-14 William Shell Visualization of a bloodstream circulation with biodegradable microspheres
US4663161A (en) 1985-04-22 1987-05-05 Mannino Raphael J Liposome methods and compositions
DE3686025T2 (de) 1985-05-22 1993-01-07 Liposome Technology Inc Verfahren und system zum einatmen von liposomen.
US4683092A (en) * 1985-07-03 1987-07-28 Damon Biotech, Inc. Capsule loading technique
DE3677112D1 (de) 1985-08-12 1991-02-28 Battelle Memorial Institute Poroese filtrierungsglaskugeln und methode zu deren herstellung.
DE3529195A1 (de) * 1985-08-14 1987-02-26 Max Planck Gesellschaft Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung
US4684479A (en) 1985-08-14 1987-08-04 Arrigo Joseph S D Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures
US4938947A (en) 1985-11-01 1990-07-03 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Aerosol composition for in vivo imaging
US5080885A (en) 1986-01-14 1992-01-14 Alliance Pharmaceutical Corp. Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
US4987154A (en) 1986-01-14 1991-01-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use
US4865836A (en) 1986-01-14 1989-09-12 Fluoromed Pharmaceutical, Inc. Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
US4927623A (en) 1986-01-14 1990-05-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Dissolution of gas in a fluorocarbon liquid
US5077036A (en) 1986-01-14 1991-12-31 Alliance Pharmaceutical Corp. Biocompatible stable fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport comprising 40-125% wt./volume fluorocarbon combined with a phospholipid
US5514720A (en) 1986-07-09 1996-05-07 Hemagen/Pfc Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
US5536753A (en) 1986-01-24 1996-07-16 Children's Hospital Research Foundation, A Division Of Children's Hospital Medical Center And Hemagen/Pfc Stable perfluorocarbon and oil emulsions
US5684050A (en) 1986-01-24 1997-11-04 Hemagen/Pfc Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
ES2054658T3 (es) 1986-01-24 1994-08-16 Childrens Hosp Medical Center Metodo para la preparacion de una emulsion fisiologicamente aceptable.
US4737323A (en) 1986-02-13 1988-04-12 Liposome Technology, Inc. Liposome extrusion method
US4834964A (en) 1986-03-07 1989-05-30 M.R.I., Inc. Use of charged nitroxides as NMR image enhancing agents for CSF
JPH0751496B2 (ja) 1986-04-02 1995-06-05 武田薬品工業株式会社 リポソ−ムの製造法
DE3614657A1 (de) 1986-04-30 1987-11-05 Dornier Medizintechnik Pharmaka enthaltende lipidvesikel, verfahren zu ihrer herstellung und einbringung in den koerper eines lebewesens und freisetzung der in den lipidvesikeln enthaltende pharmaka
JPS62286534A (ja) 1986-06-04 1987-12-12 Matsumoto Yushi Seiyaku Kk 熱膨張性マイクロカプセルの製造法
IL79559A0 (en) 1986-07-29 1986-10-31 Univ Ramot Contrast agents for nmr medical imaging
FR2602774B1 (fr) 1986-07-29 1990-10-19 Atta Nouvelles molecules amphiphiles polyhydroxylees et perfluoroalkylees ayant des proprietes tensioactives
US4728578A (en) 1986-08-13 1988-03-01 The Lubrizol Corporation Compositions containing basic metal salts and/or non-Newtonian colloidal disperse systems and vinyl aromatic containing polymers
US4776991A (en) 1986-08-29 1988-10-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Scaled-up production of liposome-encapsulated hemoglobin
US4781871A (en) 1986-09-18 1988-11-01 Liposome Technology, Inc. High-concentration liposome processing method
US4769241A (en) 1986-09-23 1988-09-06 Alpha Therapeutic Corporation Apparatus and process for oxygenation of liquid state dissolved oxygen-carrying formulation
JPS6360943U (hr) 1986-10-09 1988-04-22
ZW11287A1 (en) 1986-11-04 1989-01-25 Aeci Ltd Process for the production of an explosive
DE3637926C1 (de) 1986-11-05 1987-11-26 Schering Ag Ultraschall-Manometrieverfahren in einer Fluessigkeit mittels Mikroblaeschen
US5049388A (en) 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
US4863717A (en) 1986-11-10 1989-09-05 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging
US4933121A (en) 1986-12-10 1990-06-12 Ciba Corning Diagnostics Corp. Process for forming liposomes
DK175531B1 (da) 1986-12-15 2004-11-22 Nexstar Pharmaceuticals Inc Leveringsvehikel med amphiphil-associeret aktiv bestanddel
US5174930A (en) * 1986-12-31 1992-12-29 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Process for the preparation of dispersible colloidal systems of amphiphilic lipids in the form of oligolamellar liposomes of submicron dimensions
FR2608942B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules
FR2634375B3 (fr) * 1988-06-30 1991-07-05 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles de lipide amphiphiles sous forme de liposomes submicroniques
US5283255A (en) 1987-01-20 1994-02-01 The University Of British Columbia Wavelength-specific cytotoxic agents
US5089181A (en) * 1987-02-24 1992-02-18 Vestar, Inc. Method of dehydrating vesicle preparations for long term storage
CA1321048C (en) 1987-03-05 1993-08-10 Robert W. J. Lencki Microspheres and method of producing same
US5219538A (en) 1987-03-13 1993-06-15 Micro-Pak, Inc. Gas and oxygen carrying lipid vesicles
US5000960A (en) 1987-03-13 1991-03-19 Micro-Pak, Inc. Protein coupling to lipid vesicles
US4722943A (en) * 1987-03-19 1988-02-02 Pierce & Stevens Corporation Composition and process for drying and expanding microspheres
US4895876A (en) 1987-03-20 1990-01-23 Air Products And Chemicals, Inc. Concentrated stable fluorochemical aqueous emulsions containing triglycerides
US4866096A (en) 1987-03-20 1989-09-12 Air Products And Chemicals, Inc. Stable fluorochemical aqueous emulsions
JPS63277618A (ja) * 1987-03-31 1988-11-15 Noebia:Kk リポソ−ムの製造方法
CH672733A5 (hr) 1987-05-22 1989-12-29 Bracco Ind Chimica Spa
US5053214A (en) * 1987-06-19 1991-10-01 Manville Corporation Process for producing zirconium based granules
DE3851442T2 (de) 1987-06-23 1995-01-19 Nycomed Innovation Ab Verbesserungen bei der Bilderzeugung mittels magnetischer Resonanz.
US5354549A (en) 1987-07-24 1994-10-11 Nycomed Imaging As Iodinated esters
US4978483A (en) 1987-09-28 1990-12-18 Redding Bruce K Apparatus and method for making microcapsules
US5178875A (en) * 1991-01-14 1993-01-12 The Board Of Regents, The University Of Texas System Liposomal-polyene preliposomal powder and method for its preparation
US4839702A (en) 1987-11-20 1989-06-13 Bell Communications Research, Inc. Semiconductor device based on charge emission from a quantum well
US4873035A (en) * 1987-11-25 1989-10-10 Abbott Laboratories Preparation of sized populations of liposomes
DE3741201A1 (de) 1987-12-02 1989-06-15 Schering Ag Ultraschallarbeitsverfahren und mittel zu dessen durchfuehrung
IE61591B1 (en) 1987-12-29 1994-11-16 Molecular Biosystems Inc Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production
US4844882A (en) 1987-12-29 1989-07-04 Molecular Biosystems, Inc. Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent
US5425366A (en) 1988-02-05 1995-06-20 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging
EP0586875A1 (de) 1988-02-05 1994-03-16 Schering Aktiengesellschaft Ultraschallkontrastmittel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Diagnostika und Therapeutika
DE3803972A1 (de) 1988-02-05 1989-08-10 Schering Ag Ultraschallkontrastmittel
US4898734A (en) 1988-02-29 1990-02-06 Massachusetts Institute Of Technology Polymer composite for controlled release or membrane formation
DE3812816A1 (de) 1988-04-16 1989-11-02 Lawaczeck Ruediger Dipl Phys P Verfahren zur solubilisierung von liposomen und/oder biologischer membranen sowie deren verwendung
US5171755A (en) 1988-04-29 1992-12-15 Hemagen/Pfc Emulsions of highly fluorinated organic compounds
US4893624A (en) 1988-06-21 1990-01-16 Massachusetts Institute Of Technology Diffuse focus ultrasound hyperthermia system
DE3824354A1 (de) 1988-07-19 1990-01-25 Basf Ag, 67063 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von zellhaltigen kunststoffen nach dem polyisocyanat-polyadditionsverfahren mittels lagerstabiler, treibmittelhaltiger emulsionen und diese emulsionen
US4993415A (en) 1988-08-19 1991-02-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Magnetic resonance imaging with perfluorocarbon hydrides
US4996041A (en) 1988-08-19 1991-02-26 Toshiyuki Arai Method for introducing oxygen-17 into tissue for imaging in a magnetic resonance imaging system
DE3828905A1 (de) 1988-08-23 1990-03-15 Schering Ag Mittel bestehend aus cavitate oder clathrate bildenden wirt/gast-komplexen als kontrastmittel
US5730954A (en) * 1988-08-23 1998-03-24 Schering Aktiengesellschaft Preparation comprising cavitate- or clathrate-forming host/guest complexes as contrast agent
US5045304A (en) 1988-08-31 1991-09-03 Wayne State University Contras agent having an imaging agent coupled to viable granulocytes for use in magnetic resonance imaging of abscess and a method of preparing and using same
US5410516A (en) 1988-09-01 1995-04-25 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic processes and circuits for performing them
DE3829999A1 (de) 1988-09-01 1990-03-15 Schering Ag Ultraschallverfahren und schaltungen zu deren durchfuehrung
US4957656A (en) * 1988-09-14 1990-09-18 Molecular Biosystems, Inc. Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles
IL91664A (en) 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
FR2637182B1 (fr) 1988-10-03 1992-11-06 Lvmh Rech Compositions a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant un ecdysteroide, de preference l'ecdysterone, ou l'un de ses derives; et compositions cosmetiques, pharmaceutiques, notamment dermatologiques, de sericulture ou phytosanitaires l'incorporant
GB8824593D0 (en) 1988-10-20 1988-11-23 Royal Free Hosp School Med Liposomes
JPH04501723A (ja) 1988-11-09 1992-03-26 アンガー，エヴァン，シー． リポソーム性放射線造影剤
US5006343A (en) * 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
LU87449A1 (fr) 1989-02-09 1990-09-19 Oreal Procede de fabrication de mousses utilisables dans les domaines cosmetique et pharmaceutique et mousses obtenues par ce procede
FR2645866B1 (fr) 1989-04-17 1991-07-05 Centre Nat Rech Scient Nouvelles lipopolyamines, leur preparation et leur emploi
US5114703A (en) 1989-05-30 1992-05-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions
EP0478686B1 (en) 1989-06-22 1993-08-11 Applications Et Transferts De Technologies Avancees Atta Fluorine and phosphorous-containing amphiphilic molecules with surfactant properties
FR2649335B1 (fr) 1989-07-05 1991-09-20 Texinfine Sa Procede et dispositif de production directe de liposomes
US5019370A (en) 1989-07-10 1991-05-28 University Of Kentucky Research Foundation Biodegradable, low biological toxicity radiographic contrast medium and method of x-ray imaging
US5194266A (en) 1989-08-08 1993-03-16 Liposome Technology, Inc. Amphotericin B/cholesterol sulfate composition and method
US5100662A (en) * 1989-08-23 1992-03-31 The Liposome Company, Inc. Steroidal liposomes exhibiting enhanced stability
US5562608A (en) 1989-08-28 1996-10-08 Biopulmonics, Inc. Apparatus for pulmonary delivery of drugs with simultaneous liquid lavage and ventilation
AU650845B2 (en) 1989-08-28 1994-07-07 K. Michael Sekins Lung cancer hyperthermia via ultrasound and/or convection with perfluorocarbon liquids
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5620689A (en) 1989-10-20 1997-04-15 Sequus Pharmaceuuticals, Inc. Liposomes for treatment of B-cell and T-cell disorders
US5843473A (en) * 1989-10-20 1998-12-01 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of infected tissues
US5123414A (en) 1989-12-22 1992-06-23 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5230882A (en) 1989-12-22 1993-07-27 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US6146657A (en) 1989-12-22 2000-11-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications
US5149319A (en) 1990-09-11 1992-09-22 Unger Evan C Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids
US5469854A (en) * 1989-12-22 1995-11-28 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of preparing gas-filled liposomes
US5773024A (en) * 1989-12-22 1998-06-30 Imarx Pharmaceutical Corp. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5305757A (en) 1989-12-22 1994-04-26 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5352435A (en) 1989-12-22 1994-10-04 Unger Evan C Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging
US5088499A (en) * 1989-12-22 1992-02-18 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US6088613A (en) * 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US6001335A (en) 1989-12-22 1999-12-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US6551576B1 (en) * 1989-12-22 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5334381A (en) * 1989-12-22 1994-08-02 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5705187A (en) * 1989-12-22 1998-01-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Compositions of lipids and stabilizing materials
US5209720A (en) 1989-12-22 1993-05-11 Unger Evan C Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes
US5922304A (en) * 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US5656211A (en) * 1989-12-22 1997-08-12 Imarx Pharmaceutical Corp. Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US5228446A (en) * 1989-12-22 1993-07-20 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5776429A (en) * 1989-12-22 1998-07-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids
US5741513A (en) * 1990-02-08 1998-04-21 A. Natterman & Cie. Gmbh Alcoholic aqueous gel-like phospholipid composition, its use and topical preparations containing it
DE4004430A1 (de) 1990-02-09 1991-08-14 Schering Ag Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel
GB9003821D0 (en) 1990-02-20 1990-04-18 Danbiosyst Uk Diagnostic aid
US5578292A (en) 1991-11-20 1996-11-26 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US5556610A (en) 1992-01-24 1996-09-17 Bracco Research S.A. Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method
US5445813A (en) 1992-11-02 1995-08-29 Bracco International B.V. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography
IN172208B (hr) 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
US5279833A (en) * 1990-04-04 1994-01-18 Yale University Liposomal transfection of nucleic acids into animal cells
US5672585A (en) 1990-04-06 1997-09-30 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US5368840A (en) 1990-04-10 1994-11-29 Imarx Pharmaceutical Corp. Natural polymers as contrast media for magnetic resonance imaging
JPH05506227A (ja) 1990-04-10 1993-09-16 イマルクス　ファーマシューティカル　コーポレーション 磁気共鳴画像用造影剤としてのポリマー
US5358702A (en) 1990-04-10 1994-10-25 Unger Evan C Methoxylated gel particle contrast media for improved diagnostic imaging
US5078994A (en) 1990-04-12 1992-01-07 Eastman Kodak Company Microgel drug delivery system
JPH03297475A (ja) 1990-04-16 1991-12-27 Ken Ishihara 共振音波により薬物の放出を制御する方法
US5264618A (en) 1990-04-19 1993-11-23 Vical, Inc. Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules
US5190982A (en) 1990-04-26 1993-03-02 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5246707A (en) * 1990-04-26 1993-09-21 Haynes Duncan H Sustained release delivery of water-soluble bio-molecules and drugs using phospholipid-coated microcrystals, microdroplets and high-concentration liposomes
US5205287A (en) * 1990-04-26 1993-04-27 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5137928A (en) 1990-04-26 1992-08-11 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5091188A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
AU636481B2 (en) 1990-05-18 1993-04-29 Bracco International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
WO1991018612A1 (en) 1990-06-01 1991-12-12 Unger Evan C Contrast media for ultrasonic imaging
US5196348A (en) 1990-06-11 1993-03-23 Air Products And Chemicals, Inc. Perfluoro-crown ethers in fluorine magnetic resonance spectroscopy of biopsied tissue
US5315997A (en) 1990-06-19 1994-05-31 Molecular Biosystems, Inc. Method of magnetic resonance imaging using diamagnetic contrast
US5215680A (en) 1990-07-10 1993-06-01 Cavitation-Control Technology, Inc. Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IL95743A (en) 1990-09-19 1993-02-21 Univ Ramot Method of measuring blood flow
US5487390A (en) 1990-10-05 1996-01-30 Massachusetts Institute Of Technology Gas-filled polymeric microbubbles for ultrasound imaging
CA2068334C (en) 1990-10-05 1996-09-03 Claude Giddey Method for the preparation of stable suspensions of hollow gas-filled microspheres suitable for ultrasonic echography
IS1685B (is) 1990-12-11 1998-02-24 Bracco International B.V. Aðferð við að búa til fitukúlur (liposomes) sem eru gæddar auknum hæfileika til að draga í sig og halda í sér aðskotaefnum
CA2098849C (en) 1990-12-20 2007-07-10 Ralph R. Weichselbaum Control of gene expression by ionizing radiation
DE4100470A1 (de) 1991-01-09 1992-07-16 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Echokontrastmittel
US5193237A (en) * 1991-01-28 1993-03-16 Holdredge Terry K Pneumatic wheel chair cushion for reducing ischemic injury
US5107842A (en) 1991-02-22 1992-04-28 Molecular Biosystems, Inc. Method of ultrasound imaging of the gastrointestinal tract
EP0732106A3 (en) 1991-03-22 2003-04-09 Katsuro Tachibana Microbubbles containing booster for therapy of disease with ultrasound
GB9106673D0 (en) 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
ES2082459T3 (es) 1991-03-28 1996-03-16 Nycomed Imaging As Agente reticulante.
GB9106686D0 (en) 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
US5874062A (en) 1991-04-05 1999-02-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents
US5205290A (en) * 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
US5496535A (en) 1991-04-12 1996-03-05 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbon contrast media for use with MRI and radiographic imaging
US5147631A (en) 1991-04-30 1992-09-15 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Porous inorganic ultrasound contrast agents
ATE151992T1 (de) 1991-06-03 1997-05-15 Nycomed Imaging As Verbesserungen im bezug auf kontrastmittel
JP2868335B2 (ja) 1991-06-13 1999-03-10 富士通株式会社 交換機及び交換機における切断通知方法
AU667672B2 (en) 1991-06-18 1996-04-04 Imarx Therapeutics, Inc. Novel liposomal drug delivery systems
AU675050B2 (en) * 1991-07-05 1997-01-23 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
EP0593627A1 (en) 1991-07-05 1994-04-27 The University Of Rochester Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles
GB9116610D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Danbiosyst Uk Preparation of microparticles
US5283185A (en) * 1991-08-28 1994-02-01 University Of Tennessee Research Corporation Method for delivering nucleic acids into cells
US5409688A (en) 1991-09-17 1995-04-25 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Gaseous ultrasound contrast media
RU2114637C1 (ru) 1991-09-17 1998-07-10 Сонус Фармасьютикалз, Инк. Биосовместимая контрастная среда и способ получения ультразвукового изображения
MX9205298A (es) 1991-09-17 1993-05-01 Steven Carl Quay Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido
AU2789192A (en) 1991-10-04 1993-05-03 Mallinckrodt Medical, Inc. Gaseous ultrasound contrast agents
US5362477A (en) 1991-10-25 1994-11-08 Mallinckrodt Medical, Inc. 19F magnetic resonance imaging agents which include a nitroxide moiety
US5264220A (en) 1991-11-12 1993-11-23 Long David M Jr Method of extending the vascular dwell-time of particulate therapeutic and particulate diagnostic agents
US5196183A (en) 1991-12-04 1993-03-23 Sterling Winthrop Inc. Contrast agents for ultrasound imaging
US5403575A (en) 1991-12-12 1995-04-04 Hemagen/Pfc Highly fluorinated, chloro-substituted organic compound-containing emulsions and methods of using them
GB9200391D0 (en) 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9200387D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9200388D0 (en) 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
IL104084A (en) 1992-01-24 1996-09-12 Bracco Int Bv Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them
WO1993015722A1 (en) 1992-02-07 1993-08-19 Syntex (Usa) Inc. Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous microparticles
JP3325300B2 (ja) 1992-02-28 2002-09-17 株式会社東芝 超音波治療装置
RU2122432C1 (ru) 1992-03-06 1998-11-27 Нюкомед Имагинг АС Контрастные агенты и их применение
US5247935A (en) 1992-03-19 1993-09-28 General Electric Company Magnetic resonance guided focussed ultrasound surgery
WO1993020802A1 (en) 1992-04-09 1993-10-28 Northwestern University Acoustically reflective liposomes and methods to make and use the same
US5858399A (en) 1992-04-09 1999-01-12 Northwestern University Acoustically reflective liposomes and methods to make and use the same
US5339814A (en) 1992-04-14 1994-08-23 Lasker Sigmund E Process for visualizing tissue metabolism using oxygen-17
US5846516A (en) 1992-06-03 1998-12-08 Alliance Pharmaceutial Corp. Perfluoroalkylated amphiphilic phosphorus compounds: preparation and biomedical applications
DE4221256C2 (de) 1992-06-26 1997-07-10 Lancaster Group Ag Galenische Zusammensetzung für die topische Anwendung
US5334761A (en) * 1992-08-28 1994-08-02 Life Technologies, Inc. Cationic lipids
EP0835664A3 (en) 1992-09-16 1998-08-12 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
DE4232755A1 (de) 1992-09-26 1994-03-31 Schering Ag Mikropartikelpräparationen aus biologisch abbaubaren Mischpolymeren
US5552155A (en) 1992-12-04 1996-09-03 The Liposome Company, Inc. Fusogenic lipsomes and methods for making and using same
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5558855A (en) 1993-01-25 1996-09-24 Sonus Pharmaceuticals Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
SG52198A1 (en) 1993-01-25 1998-09-28 Sonus Pharma Inc Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
FR2700952B1 (fr) 1993-01-29 1995-03-17 Oreal Nouvelles compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques sous forme de gels aqueux modifiés par addition de microsphères expansées.
SE501697C2 (sv) * 1993-02-11 1995-04-24 Svenska Mejeriernas Riksforeni Förfarande för utvinning av sfingomyelin
US5362478A (en) 1993-03-26 1994-11-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell
CA2155947C (en) 1993-02-22 2007-08-21 Mark W. Grinstaff Methods for in vivo delivery of biologics and compositions useful therefor
JPH06247842A (ja) * 1993-02-23 1994-09-06 Green Cross Corp:The リポソーム組成物の製造方法
WO1994021303A1 (en) 1993-03-16 1994-09-29 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbon compositions containing a visible or fluorescent label
GB9305349D0 (en) 1993-03-16 1993-05-05 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
GB9305351D0 (en) 1993-03-16 1993-05-05 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
DE4313402A1 (de) * 1993-04-23 1994-10-27 Hexal Pharma Gmbh Transdermale Wirkstoffzubereitung
US5567415A (en) 1993-05-12 1996-10-22 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Ultrasound contrast agents and methods for their manufacture and use
US5701899A (en) 1993-05-12 1997-12-30 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Perfluorobutane ultrasound contrast agent and methods for its manufacture and use
US5716597A (en) 1993-06-04 1998-02-10 Molecular Biosystems, Inc. Emulsions as contrast agents and method of use
US5855865A (en) 1993-07-02 1999-01-05 Molecular Biosystems, Inc. Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas
WO1995001187A1 (en) 1993-07-02 1995-01-12 Molecular Biosystems, Inc. Protein encapsulated insoluble gas microspheres and their preparation and use as ultrasonic imaging agents
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
US5853755A (en) * 1993-07-28 1998-12-29 Pharmaderm Laboratories Ltd. Biphasic multilamellar lipid vesicles
US5798091A (en) * 1993-07-30 1998-08-25 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement
EP1550464A1 (en) 1993-07-30 2005-07-06 IMCOR Pharmaceutical Co. Stabilized microbubble composition for ultrasound
GB9318288D0 (en) 1993-09-03 1993-10-20 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
AU7655194A (en) 1993-09-09 1995-03-27 Schering Aktiengesellschaft Active principles and gas containing microparticles
ATE164515T1 (de) 1993-11-05 1998-04-15 Amgen Inc Herstellung von liposomen und verfahren zur substanzverkapselung
US5433204A (en) 1993-11-16 1995-07-18 Camilla Olson Method of assessing placentation
US7083572B2 (en) * 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
PL182223B1 (pl) 1993-12-15 2001-11-30 Bracco Research Sa Biokompatybilna faza rozproszona do otrzymywania srodka kontrastowego do badan ultradzwiekowych, srodek kontrastowy do badan ultradzwiekowych, suchy preparat srodka kontrastowego oraz dwuskladnikowy zestaw do otrzymywania srodka kontrastowego do badan ultradzwiekowych PL PL PL
NO940711D0 (no) 1994-03-01 1994-03-01 Nycomed Imaging As Preparation of gas-filled microcapsules and contrasts agents for diagnostic imaging
KR970701551A (ko) * 1994-03-11 1997-04-12 고야 마사시 리포좀 제제(liposome preparation)
US5667472A (en) 1994-03-18 1997-09-16 Clarus Medical Systems, Inc. Surgical instrument and method for use with a viewing system
CN1148812A (zh) 1994-03-28 1997-04-30 尼科梅德成像有限公司 “脂质体”
US5545396A (en) 1994-04-08 1996-08-13 The Research Foundation Of State University Of New York Magnetic resonance imaging using hyperpolarized noble gases
CA2189366A1 (en) 1994-05-03 1995-11-09 Kenneth J. Widder Composition for ultrasonically quantitating myocardial perfusion
US5571797A (en) 1994-05-11 1996-11-05 Arch Development Corporation Method of inducing gene expression by ionizing radiation
US5502094A (en) 1994-05-20 1996-03-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Physiologically acceptable emulsions containing perfluorocarbon ether hydrides and methods for use
US5736121A (en) 1994-05-23 1998-04-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents
US5571498A (en) 1994-06-02 1996-11-05 Hemagen/Pfc Emulsions of paramagnetic contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI).
AU2925195A (en) * 1994-07-07 1996-02-09 Bayer Aktiengesellschaft 2-aryl cyclopentane-1,3-dione derivatives
US6066331A (en) * 1994-07-08 2000-05-23 Barenholz; Yechezkel Method for preparation of vesicles loaded with biological structures, biopolymers and/or oligomers
US6159445A (en) 1994-07-20 2000-12-12 Nycomed Imaging As Light imaging contrast agents
US5965109A (en) * 1994-08-02 1999-10-12 Molecular Biosystems, Inc. Process for making insoluble gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier
US5562893A (en) 1994-08-02 1996-10-08 Molecular Biosystems, Inc. Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells
US5509896A (en) 1994-09-09 1996-04-23 Coraje, Inc. Enhancement of thrombolysis with external ultrasound
US6113570A (en) * 1994-09-09 2000-09-05 Coraje, Inc. Method of removing thrombosis in fistulae
JPH08151335A (ja) 1994-09-27 1996-06-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 超音波造影剤およびその製造方法
US5540909A (en) 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
US5820873A (en) * 1994-09-30 1998-10-13 The University Of British Columbia Polyethylene glycol modified ceramide lipids and liposome uses thereof
AU3559695A (en) * 1994-09-30 1996-04-26 Inex Pharmaceuticals Corp. Glycosylated protein-liposome conjugates and methods for their preparation
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
EP0727225A3 (en) 1995-02-14 1997-01-15 Sonus Pharma Inc Compositions and methods for directed ultrasonic imaging
US5556372A (en) 1995-02-15 1996-09-17 Exogen, Inc. Apparatus for ultrasonic bone treatment
US5830430A (en) 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
US5560364A (en) 1995-05-12 1996-10-01 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Suspended ultra-sound induced microbubble cavitation imaging
AU5739196A (en) 1995-05-15 1996-11-29 Coraje, Inc. Enhancement of ultrasound thrombolysis
US5558092A (en) 1995-06-06 1996-09-24 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods and apparatus for performing diagnostic and therapeutic ultrasound simultaneously
US5997898A (en) 1995-06-06 1999-12-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery
US5897851A (en) 1995-06-07 1999-04-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Nucleation and activation of a liquid-in-liquid emulsion for use in ultrasound imaging
US6231834B1 (en) * 1995-06-07 2001-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same
US6033645A (en) 1996-06-19 2000-03-07 Unger; Evan C. Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent
WO1996040285A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US5606973A (en) 1995-06-07 1997-03-04 Molecular Biosystems, Inc. Liquid core microdroplets for ultrasound imaging
US5804162A (en) 1995-06-07 1998-09-08 Alliance Pharmaceutical Corp. Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients
US6521211B1 (en) 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
US6139819A (en) 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
US5780010A (en) 1995-06-08 1998-07-14 Barnes-Jewish Hospital Method of MRI using avidin-biotin conjugated emulsions as a site specific binding system
US5958371A (en) 1995-06-08 1999-09-28 Barnes-Jewish Hospital Site specific binding system, nuclear imaging compositions and methods
US6120794A (en) * 1995-09-26 2000-09-19 University Of Pittsburgh Emulsion and micellar formulations for the delivery of biologically active substances to cells
US5648098A (en) 1995-10-17 1997-07-15 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Thrombolytic agents and methods of treatment for thrombosis
US5840023A (en) 1996-01-31 1998-11-24 Oraevsky; Alexander A. Optoacoustic imaging for medical diagnosis
US6165442A (en) * 1996-02-19 2000-12-26 Nycomed Imaging As Thermally stabilized ultrasound contrast agent
US5879659A (en) * 1996-03-13 1999-03-09 Dupont Pharmaceuticals Company Ternary radiopharmaceutical complexes
US6455277B1 (en) * 1996-04-22 2002-09-24 Amgen Inc. Polynucleotides encoding human glial cell line-derived neurotrophic factor receptor polypeptides
AU736301B2 (en) 1996-05-01 2001-07-26 Imarx Therapeutics, Inc. Methods for delivering compounds into a cell
US5976501A (en) 1996-06-07 1999-11-02 Molecular Biosystems, Inc. Use of pressure resistant protein microspheres encapsulating gases as ultrasonic imaging agents for vascular perfusion
US5849727A (en) 1996-06-28 1998-12-15 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for altering the biodistribution of biological agents
US6214375B1 (en) 1996-07-16 2001-04-10 Generex Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid formulations
US5837221A (en) 1996-07-29 1998-11-17 Acusphere, Inc. Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents
US6414139B1 (en) 1996-09-03 2002-07-02 Imarx Therapeutics, Inc. Silicon amphiphilic compounds and the use thereof
US5846517A (en) * 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
ES2189974T3 (es) * 1996-09-11 2003-07-16 Imarx Pharmaceutical Corp Procedimientos mejorados para la obtencion de imagenes de diagnostico usando un agente de contraste y un vasodilatador.
HU224218B1 (hu) 1996-10-21 2005-06-28 Amersham Health As Továbbfejlesztett kontrasztanyagok
CN1238700A (zh) 1996-10-28 1999-12-15 奈科姆成像有限公司 诊断和/或治疗剂的改进或与其相关的改进
US6261537B1 (en) 1996-10-28 2001-07-17 Nycomed Imaging As Diagnostic/therapeutic agents having microbubbles coupled to one or more vectors
WO1998018495A2 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Marsden, John, Christopher Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
US6331289B1 (en) 1996-10-28 2001-12-18 Nycomed Imaging As Targeted diagnostic/therapeutic agents having more than one different vectors
EP0973552B1 (en) 1996-10-28 2006-03-01 Amersham Health AS Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
EP0963209A2 (en) 1996-10-28 1999-12-15 Marsden, John Christopher Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
US6210707B1 (en) * 1996-11-12 2001-04-03 The Regents Of The University Of California Methods of forming protein-linked lipidic microparticles, and compositions thereof
US6090800A (en) * 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US6537246B1 (en) * 1997-06-18 2003-03-25 Imarx Therapeutics, Inc. Oxygen delivery agents and uses for the same
US6143276A (en) 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
JP2001524958A (ja) * 1997-04-17 2001-12-04 ジーエス ディベロップメント アクティエボラーグ 新規な液晶をベースとする生物接着性薬剤送出系
AU6974798A (en) 1997-05-06 1998-11-27 Imarx Pharmaceutical Corp. Novel prodrugs comprising fluorinated amphiphiles
US6416740B1 (en) * 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
US5980936A (en) 1997-08-07 1999-11-09 Alliance Pharmaceutical Corp. Multiple emulsions comprising a hydrophobic continuous phase
GB9717588D0 (en) 1997-08-19 1997-10-22 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
US6548047B1 (en) * 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
US6123923A (en) * 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
ES2244169T3 (es) 1998-02-09 2005-12-01 Bracco International B.V. Suministro direccionado de medios biologicamente activos.
US6261231B1 (en) * 1998-09-22 2001-07-17 Dupont Pharmaceuticals Company Hands-free ultrasound probe holder
US6398772B1 (en) * 1999-03-26 2002-06-04 Coraje, Inc. Method and apparatus for emergency treatment of patients experiencing a thrombotic vascular occlusion
US6254852B1 (en) * 1999-07-16 2001-07-03 Dupont Pharmaceuticals Company Porous inorganic targeted ultrasound contrast agents
US6572840B1 (en) * 1999-07-28 2003-06-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Stable microbubbles comprised of a perfluoropropane encapsulated lipid moiety for use as an ultrasound contrast agent
GB9920392D0 (en) 1999-08-27 1999-11-03 Nycomed Imaging As Improvemets in or relating to diagnostic imaging
US6635017B1 (en) * 2000-02-09 2003-10-21 Spentech, Inc. Method and apparatus combining diagnostic ultrasound with therapeutic ultrasound to enhance thrombolysis
US6943692B2 (en) * 2001-02-02 2005-09-13 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Apparatus and methods for on-line monitoring of fluorinated material in headspace of vial
BR0307206A (pt) * 2002-01-24 2004-12-21 Barnes Jewish Hospital Agentes de formação de imagem direcionados por integrina
US20040062748A1 (en) 2002-09-30 2004-04-01 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Polymer conjugates with decreased antigenicity, methods of preparation and uses thereof
US10279053B2 (en) 2011-07-19 2019-05-07 Nuvox Pharma Llc Microbubble compositions, method of making same, and method using same

Also Published As

Publication number Publication date
AU2115599A (en) 1999-08-02
US20040057991A1 (en) 2004-03-25
CN1191822C (zh) 2005-03-09
CN1288373A (zh) 2001-03-21
US8658205B2 (en) 2014-02-25
PL342473A1 (en) 2001-06-04
MY137255A (en) 2009-01-30
US20120128595A1 (en) 2012-05-24
CA2317921A1 (en) 1999-07-22
UA75023C2 (en) 2006-03-15
JP5160702B2 (ja) 2013-03-13
ATE447976T1 (de) 2009-11-15
NO321866B1 (no) 2006-07-17
ZA99247B (en) 2000-07-14
KR20010034106A (ko) 2001-04-25
US20150023880A1 (en) 2015-01-22
PT1419789E (pt) 2010-02-17
JP2012211184A (ja) 2012-11-01
WO1999036104A2 (en) 1999-07-22
WO1999036104A3 (en) 2000-01-13
BR9907066A (pt) 2001-09-04
KR100711663B1 (ko) 2007-04-27
EP1419789A2 (en) 2004-05-19
EP1419789A3 (en) 2004-05-26
HUP0100206A3 (en) 2011-04-28
NO20003471D0 (no) 2000-07-05
EE04900B1 (et) 2007-10-15
SK10312000A3 (sk) 2000-11-07
AR016444A1 (es) 2001-07-04
AU746067C (en) 2003-06-05
US20120027688A1 (en) 2012-02-02
US8685441B2 (en) 2014-04-01
ES2336669T3 (es) 2010-04-15
EP1027035A2 (en) 2000-08-16
AU746067B2 (en) 2002-04-11
SI1419789T1 (sl) 2010-03-31
TWI242448B (en) 2005-11-01
JP2002509121A (ja) 2002-03-26
HK1064301A1 (en) 2005-01-28
CA2317921C (en) 2011-03-22
EP1419789B1 (en) 2009-11-11
NZ505082A (en) 2002-11-26
IL137018A0 (en) 2001-06-14
NO20003471L (no) 2000-08-29
SK285333B6 (sk) 2006-11-03
EA002978B1 (ru) 2002-12-26
PH12012000094A1 (en) 2016-07-04
US8084056B2 (en) 2011-12-27
US20170312375A1 (en) 2017-11-02
US9545457B2 (en) 2017-01-17
DE69941634D1 (de) 2009-12-24
US8747892B2 (en) 2014-06-10
US20130309174A1 (en) 2013-11-21
US20010003580A1 (en) 2001-06-14
DK1419789T3 (da) 2010-03-29
IL137018A (en) 2013-10-31
PL193672B1 (pl) 2007-03-30
HUP0100206A2 (hu) 2001-06-28
EE200000422A (et) 2001-12-17
US20130309175A1 (en) 2013-11-21
EA200000765A1 (ru) 2000-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP990012A2 (en) Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
AU730621B2 (en) Novel sterilization process for pharmaceutical suspensions
AU2006200015B2 (en) Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing a lipid blend, and contrast agents based on these
MXPA00006299A (en) Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
CZ20002562A3 (cs) Příprava lipidové směsi a fosfolipidové suspenze obsahující lipidovou směs
BRPI9907066B1 (pt) Process for preparing a suspension of phospholipides

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBI Application refused