ES2336669T3 - Preparacion de una mezcla de lipidos y una suspension de fosfolipidos que contiene la mezcla de lipidos, y agentes de contraste basados en estas. - Google Patents

Preparacion de una mezcla de lipidos y una suspension de fosfolipidos que contiene la mezcla de lipidos, y agentes de contraste basados en estas. Download PDF

Info

Publication number
ES2336669T3
ES2336669T3 ES04075388T ES04075388T ES2336669T3 ES 2336669 T3 ES2336669 T3 ES 2336669T3 ES 04075388 T ES04075388 T ES 04075388T ES 04075388 T ES04075388 T ES 04075388T ES 2336669 T3 ES2336669 T3 ES 2336669T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
process according
mixture
lipids
solution
lipid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04075388T
Other languages
English (en)
Inventor
Poh K. Hui
John E. Bishop
Eleodoro S. Madrigal, Jr.
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lantheus Medical Imaging Inc
Original Assignee
Lantheus Medical Imaging Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lantheus Medical Imaging Inc filed Critical Lantheus Medical Imaging Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2336669T3 publication Critical patent/ES2336669T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/226—Solutes, emulsions, suspensions, dispersions, semi-solid forms, e.g. hydrogels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/227—Liposomes, lipoprotein vesicles, e.g. LDL or HDL lipoproteins, micelles, e.g. phospholipidic or polymeric
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un proceso para preparar una mezcla de lípidos, que comprende: (a) poner en contacto los lípidos con un primer disolvente no acuoso; (b) concentrar la solución para dar un gel espeso; (c) poner en contacto el gel espeso con un segundo disolvente no acuoso; y, (d) recoger los sólidos resultantes; en donde, en el paso (a), los lípidos son: (i) 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina; (ii) ácido 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatídico, sal monosódica; y, (iii) N-(metoxipolietilenglicol 5000-carbamoil)-1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidil-etanolamina, sal monosódica.

Description

Preparación de una mezcla de lípidos y una suspensión de fosfolípidos que contiene la mezcla de lípidos, y agentes de contraste basados en éstas.
\vskip1.000000\baselineskip
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a procesos para la preparación de una mezcla de lípidos y una suspensión filtrable uniforme de fosfolípidos que contiene la mezcla de lípidos, siendo dicha suspensión útil como agente de contraste de ultrasonidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Antecedentes de la invención
La fabricación de un agente de contraste de fosfolípidos puede dividirse en los pasos siguientes: (1) preparación de una mezcla de lípidos; (2) preparación de la composición de la solución a granel, que implica la hidratación y dispersión de la mezcla de lípidos en un medio esencialmente acuoso para producir una suspensión de lípidos; (3) filtración de la solución a granel a través de uno o más filtros esterilizadores para hacer la suspensión exenta de contaminantes microbianos; (4) dispensación de la suspensión estéril en viales individuales en un área aséptica controlada; (5) carga de los viales dispensados en una cámara de liofilización para reemplazar el gas del espacio de cabeza del vial con gas perfluoropropano (PFP); (6) transferencia de los viales sellados después del intercambio de gases a un autoclave para esterilización terminal. Existen tres obstáculos principales en este proceso: (1) la uniformidad de la mezcla de lípidos; (2) la hidratación de la mezcla de lípidos; (3) la uniformidad y el tamaño de partícula de la suspensión; y, (4) la filtración estéril de la suspensión a través de uno o más filtros esterilizadores.
Las mezclas de fosfolípidos se producen típicamente por disolución o suspensión de los lípidos requeridos en un sistema disolvente apropiado acuoso o no acuoso, seguido por reducción del volumen sea por liofilización o destilación. Idealmente, este proceso produce sólidos mezclados con uniformidad y pureza de contenido altas. No obstante, si bien funciona satisfactoriamente en escala pequeña de laboratorio, este método simple es frecuentemente problemático cuando se trata del aumento de las cantidades a escala de producción. Las dificultades incluyen: (1) mantenimiento de la uniformidad de contenido durante el paso de eliminación del disolvente (debido a solubilidades diferenciales); (2) mantenimiento de la pureza (frecuentemente un problema cuando se utiliza agua debido a reacciones hidrolíticas secundarias); (3) aumento de la pureza; (4) minimización del volumen de disolvente; y (5) recuperación de los sólidos finales (v.g., no es práctico eliminar los sólidos por raspado de un reactor de grandes dimensiones).
Procesos para la preparación de mezclas de lípidos se describen en WO 96/91196 y WO 97/40858.
Después de la fabricación de una mezcla de lípidos, la composición final implica típicamente la introducción de la mezcla en un medio acuoso. Dado que los fosfolípidos son hidrófobos y no son fácilmente solubles en agua, la adición de fosfolípidos o una mezcla de lípidos directamente en una solución acuosa hace que el polvo de lípidos se agregue formando grumos que son muy difíciles de dispersar. Por ello, el proceso de hidratación no puede controlarse dentro de un tiempo de proceso razonable. La hidratación directa de fosfolípidos o una mezcla de lípidos en un medio acuoso produce una suspensión turbia con partículas de tamaños comprendidos entre 0,6 \mum y 100 \mum. Debido a la distribución relativamente ancha de tamaños de partícula, la suspensión no puede filtrarse a la temperatura ambiente cuando la temperatura de disolución de la suspensión es inferior a las temperaturas de transición de fase de gel a cristal líquido de los lípidos. Los lípidos se acumularían en los filtros causando una restricción en el caudal, y en la mayoría de los casos, los filtros se bloquearían por completo poco tiempo después. Una reducción ulterior en el tamaño de partícula de la suspensión no puede conseguirse por un proceso de lotes convencional, incluso después de mezcladura prolongada (v.g. 6 horas) a temperaturas elevadas (v.g. 40ºC a 80ºC) con una hélice marina utilizada
comúnmente.
Aunque es posible la filtración a temperaturas elevadas, v.g., por encima de las temperaturas de transición de fase de los lípidos, una cantidad importante de partículas mayores de lípidos quedarían excluidas todavía cuando se utiliza una presión de filtración normal. A su vez, las concentraciones del filtrado estéril podrían tener un contenido de lípidos variable de lote a lote dependiendo del modo en que se hidraten inicialmente los lípidos, lo cual viene determinado a su vez por las características físicas, v.g., morfología, de los materiales de partida.
El proceso de hidratación directa de los lípidos o mezclas de lípidos para producir una suspensión y filtración uniformes de la suspensión a través de uno o más filtros de esterilización puede ser difícil y costoso de escalar hasta a escala comercial razonable, v.g., > 20 l.
Así pues, los procesos reivindicados actualmente para fabricación de una mezcla de lípidos y la suspensión de fosfolípidos subsiguiente están orientados a resolver los problemas anteriores proporcionando un proceso práctico que pueda escalarse fácilmente y adaptarse a las diversas instalaciones de fabricación sin una modificación extensiva o adaptación importantes del equipo existente.
Sumario de la invención
De acuerdo con ello, un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo proceso para preparar una mezcla de lípidos.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo proceso para preparar una suspensión de fosfolípidos a partir de la mezcla de lípidos.
Estos y otros objetos, que resultarán evidentes durante la descripción detallada que sigue, han sido alcanzados por el descubrimiento de los inventores de que la disolución de una mezcla de lípidos en un disolvente no acuoso adecuado antes de la introducción de una solución acuosa permite la producción de una suspensión de fosfolípidos.
Descripción detallada de la invención
[1] Así pues, en una primera realización, la presente invención proporciona un nuevo proceso para preparar una suspensión de fosfolípidos, que comprende:
(1)
poner en contacto una mezcla de lípidos de acuerdo con la presente invención con un disolvente no acuoso, con lo cual la mezcla de lípidos se disuelve sustancialmente en el disolvente no acuoso; y,
(2)
poner en contacto la solución del paso (1) con una solución acuosa para formar una suspensión de lípidos.
[2] En una realización preferida, el disolvente no acuoso se selecciona de propilenglicol, etilenglicol, y polietilenglicol 300.
[3] En una realización más preferida, el disolvente no acuoso es propilenglicol.
[4] En la presente invención, la mezcla de lípidos comprende:
(a)
1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina;
(b)
ácido 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatídico, sal monosódica; y,
(c)
N-(metoxipolietilenglicol 5000-carbamoil)-1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidil-etanolamina, sal monosódica.
[5] En otra realización preferida, en el paso (1), el disolvente no acuoso se calienta a una temperatura de 30 a 70ºC antes de la puesta en contacto con la mezcla de lípidos.
[6] En otra realización más preferida, el disolvente no acuoso se calienta a una temperatura de 50 a 55ºC antes del contacto con la mezcla de lípidos.
[7] En otra realización preferida, la reacción de mezcla de lípidos a disolvente no acuoso es de 5 mg de mezcla de lípidos por ml del disolvente no acuoso a 15 mg/ml.
[8] En otra realización más preferida, la reacción de mezcla de lípidos a disolvente no acuoso es aproximadamente 10 mg/ml.
[9] En otra realización preferida, en el paso (2), la solución acuosa se selecciona de agua, solución salina, una mezcla solución salina/glicerina, y una mezcla solución salina/glicerina/disolvente no acuoso.
[10] En otra realización más preferida, la solución acuosa es una mezcla de solución salina y glicerina.
[11] En otra realización más preferida, la solución acuosa es una mezcla de solución salina, glicerina, y propilenglicol.
[12] En otra realización más preferida, están presentes 6,8 mg/ml de cloruro de sodio, estando presentes también 0,1 ml/ml de glicerina, 0,1 ml/ml de propilenglicol, y 0,75 a 1,0 mg/ml de la mezcla de lípidos.
[13] En una realización aún más preferida, están presentes 0,75 mg/ml de mezcla de lípidos.
[14] En otra realización más preferida, están presentes 1,0 mg/ml de mezcla de lípidos.
[15] En otra realización preferida, en el paso (2), la solución acuosa se calienta a una temperatura de 45 a 60ºC antes del contacto con la solución del paso (1).
[16] En otra realización más preferida, la solución acuosa se calienta a una temperatura de 50 a 55ºC antes del contacto con la solución del paso (1).
[17] En otra realización preferida, el proceso comprende adicionalmente:
(3)
calentar la suspensión de lípidos del paso (2) a una temperatura aproximadamente igual o superior a la temperatura máxima de transición de fase de gel a cristal líquido de los lípidos presentes en la suspen- sión.
[18] En otra realización más preferida, en el paso (3), la suspensión de lípidos se calienta a una temperatura de al menos aproximadamente 67ºC.
[19] En otra realización más preferida, el proceso comprende adicionalmente: (4) filtración de la suspensión de lípidos a través de un filtro esterilizador.
[20] En otra realización aún más preferida, en el paso (4), la filtración se realiza utilizando dos cartuchos de filtro esterilizadores.
[21] En una realización preferida adicional, en el paso (4), los cartuchos de filtro esterilizador se encuentran a una temperatura de 70 a 80ºC.
[22] En otra realización preferida adicional, en el paso (4), se utilizan filtros hidrófilos de 0,2 \mum.
[23] En otra realización aún más preferida, el proceso comprende adicionalmente:
(5)
dispensar la solución filtrada del paso (4) en un vial.
[24] En otra realización preferida adicional, el proceso comprende adicionalmente:
(6)
intercambiar el gas del espacio de cabeza del vial del paso (5) con un gas perfluorocarbonado.
[25] En otra realización aún más preferida, el gas perfluorocarbonado es perfluoropropano.
[26] En otra realización aún más preferida, el intercambio de gas del espacio de cabeza se realiza utilizando una cámara de liofilización.
[27] En otra realización aún más preferida, el proceso comprende adicionalmente:
(7)
esterilizar el vial del paso (6).
[28] En una realización aún más preferida, en el paso (7) el vial se esteriliza a 126-130ºC durante 1 a 10 minutos.
[29] La presente invención proporciona un nuevo proceso para preparar una mezcla de lípidos, que comprende:
(a)
poner en contacto los lípidos con un primer disolvente no acuoso;
(b)
concentrar la solución para dar un gel espeso;
(c)
poner en contacto el gel espeso con un segundo disolvente no acuoso; y,
(d)
recoger los sólidos resultantes;
en donde, en el paso (1), los lípidos son:
(i)
1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina;
(ii)
ácido 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatídico, sal monosódica; y,
(iii)
N-(metoxipolietilenglicol 5000-carbamoil)-1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidil-etanolamina, sal monosódica.
[31] En otra realización preferida, en el paso (a), el primer disolvente no acuoso es una mezcla de metanol y tolueno.
[32] En otra realización preferida, en el paso (c), el segundo disolvente no acuoso es metil-terc-butil-éter.
[33] En otra realización preferida, en el paso (a), la solución se calienta a una temperatura suficiente para completar la disolución de los lípidos en el disolvente.
[34] En otra realización más preferida, en el paso (a), se calienta la solución a 25 hasta 75ºC.
[35] En otra realización preferida, en el paso (d), los sólidos recogidos se lavan con metil-t-butil-éter y se secan a vacío.
[36] En una tercera realización, la presente invención proporciona una nueva suspensión de fosfolípidos, que comprende:
(a)
una mezcla de lípidos en una cantidad de 0,75-1,0 mg/ml de suspensión;
(b)
cloruro de sodio en una cantidad de aproximadamente 6,8 mg/ml de suspensión;
(c)
glicerina en una cantidad de aproximadamente 0,1 ml/ml de suspensión;
(d)
propilenglicol en una cantidad de aproximadamente 0,1 ml/ml de suspensión; y
(e)
agua;
en donde la suspensión se prepara por el proceso, comprendiendo:
(1)
poner en contacto una mezcla de lípidos con un disolvente no acuoso, con lo cual la mezcla de lípidos se disuelve sustancialmente en el disolvente no acuoso;
(2)
poner en contacto la solución del paso (1) con una solución acuosa para formar una suspensión de lípidos;
(3)
calentar la suspensión de lípidos del paso (2) a una temperatura aproximadamente igual o superior a la temperatura máxima de transición de fase de gel a cristal líquido de los lípidos presentes en la suspensión; y.
(4)
filtrar la suspensión de lípidos a través de un filtro esterilizador.
[37] La mezcla de lípidos comprende:
(a)
1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina;
(b)
ácido 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatídico, sal monosódica; y,
(d)
N-(metoxipolietilenglicol 5000-carbamoil)-1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidil-etanolamina, sal monosódica.
[38] En otra realización más preferida, el ingrediente no acuoso se calienta a una temperatura de 50 a 55ºC antes de ponerlo en contacto con la mezcla de lípidos.
[39] En otra realización más preferida, la relación de mezcla de lípidos a disolvente no acuoso es aproximadamente 10 mg/ml.
[40] En otra realización más preferida, la solución acuosa es una mezcla de solución salina, glicerina, y propilenglicol.
[41] En una realización aún más preferida, están presentes 0,75 mg/ml de mezcla de lípidos.
[42] En otra realización más preferida, la solución acuosa se calienta a una temperatura de 50 a 55ºC antes del contacto con la solución del paso (1).
[43] En otra realización más preferida, en el paso (3), la suspensión de lípidos se calienta a una temperatura de al menos aproximadamente 67ºC.
[44] En otra realización adicionalmente preferida, en el paso (4), se utilizan filtros hidrófilos de 0,2 \mum.
Formulación
La presente invención se contempla para la práctica en al menos una escala de multigramos, escala de kilogramos, escala de multikilogramos, o escala industrial. La escala de multigramos, como se utiliza en esta memoria, es preferiblemente una escala en la que al menos un material de partida está presente en una cantidad de 10 gramos o más, más preferiblemente al menos 50 gramos o más, aún más preferiblemente al menos 100 gramos o más. La escala de multikilogramos, como se utiliza en esta memoria, tiene por objeto significar una escala en la cual se utiliza más de un kilogramo de al menos un material de partida. Escala industrial, como se utiliza en esta memoria, tiene por objeto significar una escala que es distinta de una escala de laboratorio y que es suficiente para suministrar producto en cantidad suficiente para tests clínicos o distribución a los consumidores.
Mezcla de lípidos o mezcla de fosfolípidos, como se utiliza en esta memoria, tiene por objeto representar dos o más lípidos que han sido mezclados. La mezcla de lípidos se encuentra generalmente en forma de polvo. La mezcla de lípidos contiene 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina (DPPC), ácido 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatídico, sal monosódica (DPPA), y N-(metoxipolietilenglicol 5000-carbamoil)-1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidil-etanolamina, sal monosódica (MPEG5000-DPPE). La cantidad de cada lípido presente en la mezcla dependerá del producto final deseado. Relaciones preferidas de cada lípido se describen en la sección de ejemplos. Una gran diversidad de otros lípidos, tales como los descritos en Unger et al., Patente U.S. No. 5.469.854, pueden utilizarse en el presente proceso.
Un fosfolípido, como se utiliza en esta memoria, es una sustancia grasa que contiene una o más cadenas hidrocarbonadas aceitosas (hidrófobas) con un grupo de cabeza fosfórico polar (hidrófilo). Los fosfolípidos son anfifílicos. Los mismos forman espontáneamente capas límite y vesículas cerradas en medios acuosos. Los fosfolípidos constituyen aproximadamente el 50% de la masa de las membranas plasmáticas de las células animales.
Preparación de la mezcla de lípidos
La mezcla de lípidos puede prepararse por un proceso de suspensión acuosa-liofilización o un proceso de disolución en disolvente orgánico-precipitación que utiliza disolventes orgánicos. En el proceso de suspensión acuosa-liofilización, los lípidos deseados se suspenden en agua a una temperatura elevada y se concentran luego por liofilización. Preferiblemente, se utiliza un procedimiento de disolución.
Paso (a)
El procedimiento de disolución-precipitación en disolvente orgánico implica poner en contacto los lípidos deseados (v.g. DPPA, DPPC, y MPEG5000-DPPE) con un primer sistema de disolvente no acuoso. Este sistema es típicamente una combinación de disolventes, por ejemplo CHCl_{3}/MeOH, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, y tolueno/MeOH. Preferiblemente, el primer disolvente no acuoso es una mezcla de tolueno y metanol. Puede ser deseable calentar la solución de lípidos a una temperatura suficiente para alcanzar la disolución completa. Dicha temperatura es preferiblemente 25 a 75ºC, más preferiblemente 35 a 65ºC.
Después de la disolución, puede desearse eliminar la materia extraña no disuelta por filtración en caliente o enfriamiento a la temperatura ambiente seguido por filtración. Pueden utilizarse métodos de filtración conocidos (v.g. filtración por gravedad, filtración a vacío, o filtración a presión).
Paso (b)
La solución se concentra luego para dar un gel/semisólido espeso. La concentración se realiza preferiblemente por destilación a vacío. Pueden utilizarse también otros métodos de concentración de la solución, tales como evaporación rotativa. La temperatura de este paso es preferiblemente 20 a 60ºC, más preferiblemente 30 a 50ºC.
Paso (c)
El gel/semisólido espeso se dispersa luego en un segundo disolvente no acuoso. La mezcla se convierte en una pasta, preferiblemente a temperatura próxima a la del ambiente (v.g., 15-30ºC). Segundos disolventes no acuosos útiles son aquéllos que hacen que los lípidos precipiten de la solución filtrada. El segundo disolvente no acuoso es preferiblemente metil-t-butil-éter (MTBE). Pueden utilizarse otros éteres y alcoholes.
Paso (d)
Los sólidos producidos después de la adición del segundo disolvente no acuoso se recogen a continuación. Preferiblemente, los sólidos recogidos se lavan con otra porción del segundo disolvente no acuoso (v.g., MTBE). La recogida puede realizarse por filtración a vacío o centrifugación, preferiblemente a la temperatura ambiente. Después de la recogida, se prefiere que los sólidos se sequen a vacío a una temperatura de 20-60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Por las razones siguientes, el proceso de disolución-precipitación en disolvente orgánico se prefiere al proceso de suspensión acuosa/liofilización:
(1)
Debido a que los lípidos son totalmente solubles en tolueno/metanol, los volúmenes de disolvente son significativamente menores (con relación al procedimiento acuoso).
(2)
Debido a esta solubilidad incrementada, la temperatura de proceso es también menor con relación al procedimiento acuoso, evitándose con ello la inestabilidad hidrolítica de los ésteres de ácidos grasos.
(3)
Cuando se enfría de nuevo a la temperatura ambiente, la solución de los lípidos en tolueno/metanol se mantiene homogénea, permitiendo una filtración a la temperatura ambiente para eliminar la materia sólida extraña.
(4)
La precipitación en MTBE permite un aislamiento rápido y fácil de los sólidos de la mezcla de lípidos. Con el proceso acuoso, se utiliza un proceso de liofilización que consume tiempo para aislar el material.
(5)
La precipitación en MTBE permite también la eliminación de cualesquiera impurezas solubles en MTBE, que pasan a la corriente residual de filtrado. Este potencial de eliminación de las impurezas no existe cuando se concentra directamente una solución o se liofiliza para dar un sólido.
(6)
El presente proceso proporciona sólidos uniformes.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de la suspensión de lípidos
Paso (1)
En el paso 1, una mezcla de lípidos se pone en contacto con un disolvente no acuoso, con lo cual la mezcla de lípidos se disuelve sustancialmente en el disolvente no acuoso. Alternativamente, los lípidos individuales pueden ponerse en contacto con el disolvente no acuoso secuencialmente en el orden: DPPC, DPPA, y MPEG5000-DPPE; DPPC, MPEG5000-DPPE, y DPPA; MPEG5000-DPPE, DPPA, y DPPC; o MPEG5000-DPPE, DPPC, y DPPA. El DPPA, que es el menos soluble y menos abundante de los lípidos no se añade en primer lugar. La adición de uno de los otros lípidos antes de o simultáneamente a la adición del DPPA facilita la disolución del DPPA. En otra alternativa, los lípidos individuales pueden combinarse en sus formas sólidas y la combinación de los sólidos puede ponerse en contacto con el disolvente no acuoso.
La disolución sustancial viene indicada generalmente cuando la mixtura de mezcla de lípidos y disolvente no acuoso se vuelve clara. Como se ha indicado previamente, los fosfolípidos son por regla general insolubles en agua. Por tanto, la introducción directa de una mixtura de mezcla de fosfolípidos en un ambiente acuoso hace que la mezcla de lípidos se agregue formando grumos que son muy difíciles de dispersar. La presente invención resuelve esta limitación por disolución de la mezcla de lípidos en un disolvente no acuoso antes de la introducción de la solución acuosa. Esto hace posible dispersar uniformemente la mezcla de lípidos en un líquido. La dispersión líquida puede introducirse luego en un entorno acuoso deseado.
El término no acuoso tiene por objeto significar un disolvente o mezcla de disolventes en donde la cantidad de agua presente es suficientemente baja para no impedir la disolución de la mezcla de lípidos. La cantidad de disolvente no acuoso requerida dependerá de la solubilidad de la mezcla de lípidos y también de la concentración final deseada de cada componente. Como podrá apreciar una persona con experiencia ordinaria, el nivel de agua presente que puede tolerarse en el disolvente no acuoso variará basándose en las solubilidades en agua de los lípidos individuales existentes en la mezcla de lípidos. Cuanto más solubles en agua sean los fosfolípidos individuales, tanto mayor será la cantidad de agua que puede estar presente en el paso (1).
Preferiblemente, se utiliza propilenglicol como el disolvente no acuoso. Sin embargo, pueden utilizarse otros miembros de la familia de los polioles, tales como etilenglicol, y polietilenglicol 300.
Para alcanzar la disolución completa puede ser necesaria mezcladura mecánica de la mezcla de lípidos y disolvente no acuoso. Una persona con experiencia ordinaria en la técnica reconocerá que está disponible una diversidad de vías de mezcladura. Se prefiere la utilización de un homogeneizador de cizallamiento alto.
Una persona con experiencia ordinaria en la técnica reconocería que el aumento de la temperatura del disolvente serviría de ayuda en la disolución de la mezcla de lípidos. La temperatura a la que puede realizarse el paso (1) puede variar desde la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente seleccionado. Preferiblemente, la temperatura es de 30 a 70ºC, más preferiblemente 45 a 60ºC, y de modo aún más preferible aproximadamente 50, 51, 52, 53, 54, ó 55ºC. Cuando se utiliza etilenglicol o polietilenglicol 300, se prefiere que la temperatura sea de 50 a 60ºC y de modo más preferible aproximadamente 55ºC. El mantenimiento de la solución a temperatura elevada reduciría la viscosidad de la solución y facilitaría la preparación de la formulación.
Un procedimiento preferido para disolver la mezcla de lípidos es como sigue: (a) añadir propilenglicol a un recipiente de pesada apropiado. (b) Calentar el propilenglicol a aproximadamente 40-80ºC en un baño de calentamiento. (c) Pesar la mezcla de lípidos en un recipiente separado. (d) Cuando el propilenglicol ha alcanzado el intervalo de temperatura deseado, transferir la solución al recipiente que contiene la mezcla de lípidos. (e) Introducir de nuevo el recipiente en el baño de calentamiento hasta que la solución se vuelve clara. (f) Mezclar mecánicamente la solución mezcla de lípidos/propilenglicol para asegurar ulteriormente la disolución completa y dispersión uniforme de la mezcla de lípidos.
La relación de mezcla de lípidos a disolvente no acuoso estará limitada, por supuesto, por la solubilidad de la mezcla de lípidos. Esta relación se verá influida también por la cantidad deseada de mezcla de lípidos en la formulación final. Preferiblemente, la relación es de 1 mg de mezcla de lípidos por ml de disolvente (mg/ml) a 100 mg/ml. Más preferiblemente, la mezcla de lípidos está presente en aproximadamente 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ó 15 mg/ml. Aún más preferiblemente, la mezcla de lípidos está presente aproximadamente en 10 mg/ml.
Paso (2)
El segundo paso implica poner en contacto la solución del paso (1) con una solución acuosa para formar una suspensión de lípidos. La solución acuosa puede ser agua, solución salina, una mezcla solución salina/glicerina o un mezcla solución salina/glicerina/disolvente no acuoso. El disolvente no acuoso es como se ha definido previamente, de modo preferible propilenglicol. La suspensión, como se utiliza en esta memoria, tiene por objeto indicar una dispersión en la cual partículas insolubles están dispersadas en un medio líquido.
Una vez que se ha conseguido la disolución completa de la mezcla de lípidos (paso (1)), la solución resultante puede introducirse luego en una solución acuosa. La solución acuosa puede contener uno o más componentes seleccionados de cloruro de sodio, glicerina, y un disolvente no acuoso. Preferiblemente, la solución acuosa contiene glicerina y cloruro de sodio. Preferiblemente, está presente una cantidad suficiente de propilenglicol en la solución acuosa, antes de la adición de la solución del paso 1, a fin de alcanzar la concentración final deseada de propilenglicol.
El orden de adición de los componentes deseados no se espera que impacte seriamente en la suspensión de lípidos resultante. Sin embargo, se prefiere que la solución de mezcla de lípidos se añada al agua, que puede contener ya los componentes adicionales arriba indicados. Componentes deseados adicionales pueden añadirse más tarde. Es más preferido que la solución de mezcla de lípidos se añada a una solución de agua y cloruro de sodio (es decir, solución salina). Se prefiere adicionalmente que la solución de mezcla de lípidos se añada a una solución de agua, cloruro de sodio, y glicerina. Se prefiere también adicionalmente que la solución de mezcla de lípidos se añada a una solución de agua, cloruro de sodio, glicerina, y propilenglicol.
Se prefiere que estén presentes 6,8 mg de NaCl por ml de formulación. Preferiblemente, están presentes 0,1 ml de glicerina por ml de formulación. Se prefiere una concentración final de 0,1 ml de propilenglicol por ml de formulación. El pH final de la formulación es preferiblemente 5,5-7,0. La mezcla de lípidos está presente preferiblemente en una cantidad de 0,75-1,0 mg/ml de formulación.
La temperatura de la solución acuosa puede estar comprendida entre la temperatura ambiente y 70ºC. Preferiblemente, la temperatura es 45 a 60ºC, siendo aún más preferidos 50, 51, 52, 53, 54 ó 55ºC. Con objeto de obtener una disolución completa, la mezcla precisará ser agitada, preferiblemente batida. Asimismo, el pH de la solución puede precisar ser ajustado, dependiendo de la formulación final deseada. Cualquier ácido (v.g., HCl) o base (v.g., NaOH) puede añadirse para realizar dicho ajuste.
La suspensión de lípidos contendrá partículas líquidas de tamaños variables. Una de las ventajas de la presente invención es la posibilidad de obtener consistentemente partículas pequeñas de un tamaño prácticamente uniforme. Así, se prefiere que la mayoría de las partículas obtenidas sean menores que 100 nm de diámetro, más preferiblemente menores que 50 nm.
Un procedimiento preferido para disolver la mezcla de lípidos es como sigue: (a) Añadir Agua para Inyección (WFI) en un recipiente de preparación de composiciones. (b) Comenzar la mezcladura y asegurarse de que la temperatura es de 50-55ºC. (c) Añadir cloruro de sodio al recipiente de preparación de la composición. Esperar hasta que el sólido se ha disuelto por completo antes de proceder al paso siguiente. (d) Añadir glicerina al recipiente de preparación de la composición. Dejar transcurrir un tiempo suficiente para que se complete la mezcladura. (e) Añadir el propilenglicol restante que no se encuentra en la solución mezcla de lípidos/propilenglicol. Dejar transcurrir tiempo para mezcladura completa. (f) Reducir la tasa de mezcladura para reducir la turbulencia en el recipiente de preparación de la composición. (g) Añadir la solución mezcla de lípidos/propilenglicol al recipiente de preparación de la composición. (h) Reajustar la mezcladura a la tasa original. (i) Añadir WFI adicional en caso necesario. (j) Continuar la mezcladura durante 25 minutos aproximadamente y asegurarse de una mezcladura completa. (k) Comprobar y ajustar la solución al pH objetivo.
Paso (3)
El paso tres implica calentar la suspensión de lípidos obtenida del paso (2) a una temperatura aproximadamente igual o superior a la temperatura máxima de transición de fases de gel a cristal líquido de los lípidos presentes en la solución.
Uno de los objetos de este paso es proporcionar una suspensión filtrable. Una solución/suspensión se considera filtrable si no existe una reducción significativa en el caudal durante un proceso normal, y no se produce aumento significativo alguno en la caída de presión en el sistema de filtración.
Los datos experimentales indican que los lípidos en la formulación deben encontrarse más allá de su transición de fase de gel a cristal líquido con objeto de simplificar la filtración estéril. Cuando los lípidos se encuentran por debajo de la temperatura de transición de fase, las partículas de suspensión son rígidas. Sin embargo, cuando los mismos se encuentran por encima de sus temperaturas respectivas de transición de fase de gel a cristal líquido, se encuentran en una configuración más suelta y, por consiguiente, se filtran más fácilmente.
DPPC y DPPA muestran transiciones de fase de 41ºC y 67ºC respectivamente. MPEG5000-DPPE es soluble en agua, por lo que no exhibe una transición de fase gel-cristal líquido que es característica de la mayoría de las suspensiones de lípidos hidratadas. Dado que los lípidos en la formulación preferida exhiben todos ellos transiciones de fase diferentes de gel a líquido, se utiliza preferiblemente la temperatura máxima de transición de fase, 67ºC, para filtrar la solución. Por mantenimiento de la temperatura a o más allá de 67ºC, todos los lípidos se encuentran más allá de su transición de fase respectiva, asegurando la configuración suelta mientras pasan a través de los filtros.
El calentamiento puede realizarse por encamisado del recipiente de preparación de la composición con un serpentín de intercambio de calor. Agua caliente/vapor de agua procedentes de una fuente controlada, v.g., un baño de agua caliente, o un calentador de agua, podrían suministrar calor suficiente para mantener la solución de la composición a una temperatura fijada. Podrían utilizarse también otras fuentes de calor conocidas por los expertos en la técnica.
Paso (4)
El paso cuatro se realiza por filtración de la suspensión de lípidos a través de un filtro esterilizador. El propósito subyacente tras este paso es proporcionar una suspensión sustancialmente exenta de bacterias. Un filtrado se considera sustancialmente exento de bacterias cuando la probabilidad de que el filtrado contenga al menos un microorganismo formador de colonias es < 10^{-6}.
La filtración se realiza preferiblemente utilizando cartuchos de filtro esterilizadores. Asimismo, puede requerirse un medio para forzar la solución a través de los filtros (v.g., bombeo o presurización). Dado que la solución que se filtra precisa mantenerse a una temperatura igual o superior a la temperatura máxima de transición de fase de gel a cristal líquido de los lípidos presentes en la solución, la filtración debe realizarse aproximadamente a esta misma temperatura. A fin de conseguir esto, el filtro (v.g., los cartuchos de filtro esterilizadores) está confinado preferiblemente en alojamientos de filtro encamisados que se calientan continuamente, v.g., por una corriente de agua caliente procedente de un baño de agua de temperatura controlada, a fin de asegurar que la suspensión se encuentra por encima de las temperaturas de transición de fase de los lípidos. La temperatura del filtro esterilizador es preferiblemente de 50 a 100ºC, más preferiblemente de 60 a 90ºC, y aún más preferiblemente 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 u
80ºC.
Uno o más filtros esterilizadores pueden utilizarse para filtrar la suspensión. El número requerido estará basado en su eficacia para eliminar las bacterias. Se prefiere utilizar dos filtros. El tamaño de los poros del filtro estará limitado por la necesidad de proporcionar una suspensión exenta de bacterias. Preferiblemente, se utilizan filtros hidrófilos de 0,2 \mum.
Una solución a granel de la formulación preferida se filtró continuamente a través de dos filtros hidrófilos de 0,2 \mum durante hasta 3 horas a una tasa de aproximadamente 1 litro por minuto (1 l/min), es decir, se hicieron pasar un total de 180 litros de la suspensión a través de los filtros. Los resultados experimentales muestran que no existe bloqueo aparente alguno de los filtros. Los ensayos de los lípidos indican que no se produce pérdida alguna susceptible de medición durante el proceso de filtración (debido a la acumulación en el medio de filtración).
Una solución a granel de la formulación preferida se preparó a 40ºC-80ºC, y la suspensión se enfrió a la temperatura ambiente antes de la filtración estéril. No se observó obstrucción alguna aparente de los filtros, lo que indicaba que la distribución de tamaños de partícula de la suspensión es muy inferior a 0,2 \mum del tamaño de poro de los filtros. Es deseable utilizar calor durante la filtración a fin de asegurar una recuperación máxima de la mezcla de lípidos en el filtrado estéril (es decir, minimizar la retención potencial de partículas de lípidos en el medio de filtración).
Un procedimiento preferido para filtrar la suspensión de lípidos es como sigue: (a) Asegurar que todos los filtros encamisados se encuentran a 70ºC-80ºC. (b) Asegurar que todas las válvulas en la unidad de filtración están cerradas. (c) Conectar la manguera de entrada de filtración a la salida del recipiente de preparación de la composición. (d) Abrir las válvulas para permitir que la solución pase a través de los filtros. (e) Purgar tres litros de solución a través de los filtros antes de recoger el filtrado. (f) Continuar la filtración hasta completarla.
Paso (5)
La dispensación de la solución filtrada en un vial completa el paso cinco. Preferiblemente, este paso se realiza en un área aséptica controlada. Una persona con experiencia ordinaria en la técnica reconocería que el vial seleccionado y la cantidad de suspensión suministrada al vial dependerían del uso final considerado para la suspensión de lípidos. La dispensación puede realizarse por una diversidad de métodos, que incluyen pipeta, dispensador de jeringuillas portátil (v.g., la máquina dispensadora de jeringuillas Filamatic®), o máquina dispensadora automática industrial (v.g., la máquina de llenado automático Cozzoli o TL).
Paso (6)
El paso seis se realiza por intercambio del gas del espacio de cabeza de los viales del paso cinco con un gas perfluorocarbonado. Un método de intercambio preferido consiste en cargar los viales dispensados en una cámara de liofilización y reemplazar el gas del espacio de cabeza de los viales con un gas perfluorocarbonado. Un gas preferido es perfluoropropano (PFP). Pueden emplearse otros métodos de intercambio de intercambio del gas del espacio de cabeza conocidos por los expertos en la técnica.
Los viales se sellan al final del ciclo de intercambio del gas del espacio de cabeza de los viales. Cuando la presión en la cámara de liofilización se hace volver a la presión atmosférica por carga de la cámara con PFP, los tapones de los viales se disponen en sus asientos para sellar los viales.
Paso (7)
El paso siete implica esterilizar finalmente un vial después del paso 6. Un método de esterilización terminal consiste en el uso de un autoclave. Asimismo, los viales sellados pueden esterilizarse terminalmente en un esterilizador de vapor para aumentar adicionalmente la garantía de esterilidad del producto. Debe tenerse cuidado en el proceso de esterilización dado que puede observarse cierta degradación de los lípidos como resultado del tratamiento en autoclave. Preferiblemente, el vial se esteriliza a 126-130ºC durante 1 a 10 minutos.
Otras características de la invención resultarán evidentes en el curso de las descripciones que siguen de realizaciones ilustrativas que se dan como ejemplo de la invención y no tienen por objeto ser limitantes de la misma.
Ejemplos TABLA 1 Composición Diana de Mezcla de Lípidos
1
Procedimiento de Fabricación de la Mezcla de Lípidos
2
Se carga un matraz con tolueno (3,3 l), metanol (1,2 l), DPPA (59,6 g), DPPC (535 g), y MPEG5000-DPPE (405 g). Después de enjuagar las superficies de contacto sólidas con 0,9 l de metanol, se calienta moderadamente la pasta a 45-55ºC hasta que se completa la disolución.
La solución se filtra y se concentra luego a vacío a 35-45ºC para producir un gel espeso. Se añade metil-t-butil-éter (MTBE, 5,4 l) y la mezcla se empasta a 15-30ºC. Se recogen sólidos de color blanco por centrifugación o filtración a vacío, y se lavan con MTBE (0,9 l). Los sólidos se disponen luego en una estufa de vacío y se secan hasta peso constante a 40-50ºC. La Mezcla de Lípidos seca se transfiere a un frasco y se guarda a -15 hasta -25ºC.
En otra realización del procedimiento de fabricación de la mezcla de lípidos de la presente invención, puede utilizarse también el procedimiento siguiente.
Procedimiento Alternativo de Fabricación de la Mezcla de Lípidos
3
Se ajustaron las cantidades de fosfolípidos respecto a pureza basándose en un valor "Utilícese Como" de los certificados de análisis. El tamaño del lote (peso combinado de fosfolípidos) de este experimento era 2 kg.
Se carga un frasco de evaporación rotativa secuencialmente con tolueno (3300 ml), metanol (1200 ml), DPPA (122,9 g); se corrige para pureza "utilícese como" de 97,0%), DPPC (1098,5 g totales; 500,8 g procedentes de un lote con 98,4% de pureza "utilícese como" y 597,7 g de un lote con 96,7% de pureza "utilícese como", y MPEG5000-DPPE (815,7 g; corregido para pureza "utilícese como" de 99,3%). Después de lavar los sólidos residuales en el frasco con metanol (900 ml), se dispone el frasco en un evaporador rotativo (sin vacío) y se calienta la pasta a una temperatura comprendida entre 45 y 55ºC (externa). Una vez completada la disolución, la temperatura externa se reduce a un valor comprendido entre 35 y 45ºC, se aplica vacío, y se concentra la solución para dar un semisólido blanco. Se retira el frasco del evaporador y se disgregan los sólidos con una espátula. Se aplica nuevamente luego el frasco al evaporador y se continúa la concentración. Después de alcanzar el punto final (presión final de vacío^{2} 20 mbar; sólido blanco granular en trozos gruesos), se añade MTBE (5.400 ml) a través del tubo de adición del evaporador rotativo, se interrumpe el vacío, y la mezcla se empasta durante 15 a 45 min a 15 hasta 30ºC. Se aíslan los sólidos por centrifugación o filtración a vacío, se lavan con MTBE (3800 ml) y se secan hasta peso constante en una estufa de vacío (40 a 50ºC). Antes de la transferencia a frascos de polietileno con tapones de polipropileno, se disgregan los sólidos a través de un tamiz (abertura de malla 0,079 pulgadas (2 mm), proporcionando 1966,7 g (98%) de mezcla de lípidos (SG896) como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
La suspensión de lípidos preferida contiene:
Ácido 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatídico, sal monosódica (DPPA);
1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina (DPPC);
N-(metoxipolietilenglicol 5000-carbamoil)-1,2-dipalm-itoil-sn-glicero-3-fosfatidiletanolamina, sal monosódica
(MPEG5000-DPPE);
Propilenglicol, USP;
Glicerina, USP;
Cloruro de Sodio, USP; y,
Agua para Inyección, USP.
TABLA 2 Formulaciones Preferidas de Agentes de Contraste
4 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 Recipiente Preferido y Cierre
5
El volumen de llenado del producto acabado puede ser de 1,2-2,0 ml/vial.
En la preparación de la formulación preferida, cuando la mezcla de lípidos se hidrata directamente con la solución acuosa matriz que contiene agua para inyección, cloruro de sodio, glicerina y propilenglicol, los filtrados tienen menos lípidos en comparación con la solución a granel antes de la filtración. La pérdida de lípidos varía de 12% a 48%. Estos resultados demuestran que el proceso de filtración estéril no está controlado eficazmente, y por consiguiente, el contenido de lípidos del producto final es muy variable.
En contraste, utilizando el proceso descrito en esta memoria, los resultados de los ensayos de los lípidos muestran una recuperación total de lípidos durante el proceso de filtración. La variabilidad de los resultados de los ensayos alrededor de las dianas teóricas está dentro de la variabilidad normal del método de ensayo. La distribución de tamaños de partícula por número, por volumen y por intensidad reflectante de una suspensión preparada solubilizando primeramente la mezcla de lípidos en propilenglicol indica que la mayoría de las partículas son inferiores a 50 nm en la solución a granel pre-filtrada a 55ºC y a 70ºC. El perfil de la distribución de partículas no cambia después de la filtración.
Sección de utilidad
El proceso reivindicado en esta memoria es útil para preparar agentes de contraste de ultrasonidos. Tales agentes deben ser útiles para una diversidad de aplicaciones de formación de imágenes, que incluyen aumento del contraste en imágenes de ultrasonidos ecocardiográficas y radiológicas.

Claims (33)

1. Un proceso para preparar una mezcla de lípidos, que comprende:
(a)
poner en contacto los lípidos con un primer disolvente no acuoso;
(b)
concentrar la solución para dar un gel espeso;
(c)
poner en contacto el gel espeso con un segundo disolvente no acuoso; y,
(d)
recoger los sólidos resultantes;
en donde, en el paso (a), los lípidos son:
(i)
1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina;
(ii)
ácido 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatídico, sal monosódica; y,
(iii)
N-(metoxipolietilenglicol 5000-carbamoil)-1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidil-etanolamina, sal monosódica.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en el paso (a), el primer disolvente no acuoso es una mezcla de metanol y tolueno.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en el paso (c), el segundo disolvente no acuoso es un metil-t-butil-éter.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en el paso (a), la solución se calienta a una temperatura suficiente para completar la disolución de los lípidos en el disolvente.
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde en el paso (a), la solución se calienta a 25 hasta 75ºC.
6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en el paso (d), los sólidos recogidos se lavan con metil-t-butil-éter y secan a vacío.
7. Un proceso para preparar una suspensión de fosfolípidos, que comprende:
(1)
poner en contacto una mezcla de lípidos de acuerdo con el proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 con un disolvente no acuoso, con lo cual la mezcla de lípidos se disuelve sustancialmente en el disolvente no acuoso; y,
(2)
poner en contacto la solución del paso (1) con una solución acuosa para formar una suspensión de lípidos.
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el disolvente no acuoso se selecciona de propilenglicol, etilenglicol, y polietilenglicol 300.
9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual el disolvente no acuoso es propilenglicol.
10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual el disolvente no acuoso se calienta a una temperatura de 30 a 70ºC antes de ponerlo en contacto con la mezcla de lípidos.
11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el disolvente no acuoso se calienta a una temperatura de 50 a 55ºC antes de ponerlo en contacto con la mezcla de lípidos.
12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la relación de mezcla de lípidos a disolvente no acuoso es de 5 mg de mezcla de lípidos por ml de disolvente no acuoso a 15 mg/ml.
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la relación de mezcla de lípidos a disolvente no acuoso es aproximadamente 10 mg/ml.
14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde en el paso (2), la solución acuosa se selecciona de agua, solución salina, una mezcla solución salina/glicerina, y una mezcla solución salina/glicerina/disolvente no acuoso.
15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la solución acuosa es una mezcla de solución salina y glicerina.
16. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la solución acuosa es una mezcla de solución salina, glicerina, y propilenglicol.
17. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde están presentes 6,8 mg/ml de cloruro de sodio, están presentes 0,1 ml/ml de glicerina, están presentes 0,1 ml/ml de propilenglicol y están presentes 0,75 a 1,0 mg/ml de la mezcla de lípidos.
18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde están presentes 0,75 mg/ml de mezcla de lípidos.
19. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde están presentes 1,0 mg/ml de mezcla de lípidos.
20. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8 ó 10, en donde en el paso (2), la solución acuosa se calienta a una temperatura de 45 a 60ºC antes de ponerla en contacto con la solución del paso (1).
21. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la solución acuosa se calienta a una temperatura de 50 a 55ºC antes de ponerla en contacto con la solución del paso (1).
22. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7, 10 y 20, en donde el proceso comprende adicionalmente:
(3)
calentar la suspensión de lípidos del paso (2) a una temperatura igual o superior a la temperatura máxima de transición de fase de gel a cristal líquido de los lípidos presentes en la suspensión.
23. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde en el paso (3), la suspensión de lípidos se calienta a una temperatura de al menos aproximadamente 67ºC.
24. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el proceso comprende adicionalmente:
(4)
filtrar la suspensión de lípidos a través de un filtro esterilizador.
25. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde en el paso (4) la filtración se realiza utilizando dos cartuchos de filtro esterilizadores.
26. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde en el paso (4), los cartuchos de filtro esterilizadores se encuentran a una temperatura de 70 a 80ºC.
27. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 26, en donde en el paso (4), se utilizan filtros hidrófilos de 0,2 \mum.
28. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el proceso comprende adicionalmente:
(5)
dispensar la solución filtrada del paso (4) en un vial.
29. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el proceso comprende adicionalmente:
(6)
intercambiar el gas del espacio de cabeza del vial del paso (5) con un gas perfluorocarbonado.
30. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el gas perfluorocarbonado es perfluoropropano.
31. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el intercambio del gas del espacio de cabeza se realiza utilizando una cámara de liofilización.
32. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el proceso comprende adicionalmente:
(7)
esterilizar el vial del paso (6).
33. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde en el paso (7), el vial se esteriliza a 126-130ºC durante 1 a 10 minutos.
ES04075388T 1998-01-14 1999-01-14 Preparacion de una mezcla de lipidos y una suspension de fosfolipidos que contiene la mezcla de lipidos, y agentes de contraste basados en estas. Expired - Lifetime ES2336669T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7133298P 1998-01-14 1998-01-14
US71332P 1998-01-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2336669T3 true ES2336669T3 (es) 2010-04-15

Family

ID=22100659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04075388T Expired - Lifetime ES2336669T3 (es) 1998-01-14 1999-01-14 Preparacion de una mezcla de lipidos y una suspension de fosfolipidos que contiene la mezcla de lipidos, y agentes de contraste basados en estas.

Country Status (31)

Country Link
US (8) US20010003580A1 (es)
EP (2) EP1419789B1 (es)
JP (2) JP5160702B2 (es)
KR (1) KR100711663B1 (es)
CN (1) CN1191822C (es)
AR (1) AR016444A1 (es)
AT (1) ATE447976T1 (es)
AU (1) AU746067C (es)
BR (1) BR9907066A (es)
CA (1) CA2317921C (es)
DE (1) DE69941634D1 (es)
DK (1) DK1419789T3 (es)
EA (1) EA002978B1 (es)
EE (1) EE04900B1 (es)
ES (1) ES2336669T3 (es)
HK (1) HK1064301A1 (es)
HR (1) HRP990012A2 (es)
HU (1) HUP0100206A3 (es)
IL (2) IL137018A0 (es)
MY (1) MY137255A (es)
NO (1) NO321866B1 (es)
NZ (1) NZ505082A (es)
PH (1) PH12012000094A1 (es)
PL (1) PL193672B1 (es)
PT (1) PT1419789E (es)
SI (1) SI1419789T1 (es)
SK (1) SK285333B6 (es)
TW (1) TWI242448B (es)
UA (1) UA75023C2 (es)
WO (1) WO1999036104A2 (es)
ZA (1) ZA99247B (es)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006200015B8 (en) * 1998-01-14 2008-02-21 Dupont Pharmaceuticals Company Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing a lipid blend, and contrast agents based on these
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
US6975924B2 (en) * 1999-12-03 2005-12-13 Baxter International Inc. Method and apparatus for controlling the strategy of compounding pharmaceutical admixtures
US20030049158A1 (en) * 2001-04-03 2003-03-13 Hui Poh K. Stablization and terminal sterilization of phospholipid formulations
SI1476201T1 (sl) 2002-02-19 2009-06-30 Resolution Chemicals Ltd Sterilizacija steroidov, osnovana na topilu
US9364569B2 (en) * 2003-02-04 2016-06-14 Bracco Suisse S.A. Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof
CA2547024C (en) 2003-12-22 2013-12-17 Bracco Research Sa Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging
CN1321697C (zh) * 2003-12-23 2007-06-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种以磷脂类成分为成膜材料的超声造影剂组合物及其制备方法
US7854943B2 (en) 2004-06-24 2010-12-21 Idexx Laboratories Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same
US7858115B2 (en) * 2004-06-24 2010-12-28 Idexx Laboratories Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same
US7618651B2 (en) 2004-06-24 2009-11-17 Idexx Laboratories Pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of treating or preventing conditions using same
WO2006018433A1 (en) 2004-08-18 2006-02-23 Bracco Research Sa Gas-filled microvesicles composition for contrast imaging
US8017159B2 (en) * 2005-11-16 2011-09-13 Idexx Laboratories, Inc. Phospholipid gel compositions for delivery of aptamers and methods of treating conditions using same
KR20110110086A (ko) * 2008-12-24 2011-10-06 가부시키가이샤 바이오메드코어 리포솜의 제조방법 및 콜레스테롤의 용해방법
JP5771366B2 (ja) * 2009-09-02 2015-08-26 株式会社バイオメッドコア リポソーム製造装置及び方法
JP2012086166A (ja) * 2010-10-20 2012-05-10 Biomedcore Inc リポソーム製造装置
WO2014138035A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Echogen Power Systems, L.L.C. Heat engine systems with high net power supercritical carbon dioxide circuits
TWI552761B (zh) * 2013-05-03 2016-10-11 博信生物科技股份有限公司 一種脂質微／奈米氣泡、及其最佳化之製備方法及製備裝置
GB201411423D0 (en) 2014-06-26 2014-08-13 Ge Healthcare As Lipid sterilisation method
KR20230015509A (ko) * 2014-10-30 2023-01-31 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. 지질 캡슐화된 기체 마이크로스피어 조성물 및 관련된 방법
US10570777B2 (en) 2014-11-03 2020-02-25 Echogen Power Systems, Llc Active thrust management of a turbopump within a supercritical working fluid circuit in a heat engine system
CN107206111B (zh) 2014-12-31 2021-04-27 蓝瑟斯医学影像公司 脂质封装的气体微球组合物及相关方法
CN109641068B (zh) * 2016-05-04 2022-09-30 蓝瑟斯医学影像公司 用于制备超声波造影剂的方法及装置
US9789210B1 (en) 2016-07-06 2017-10-17 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods for making ultrasound contrast agents
WO2019036253A1 (en) * 2017-08-15 2019-02-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University POLYMERIC PERFLUOROCARBON NANOEMULSIONS FOR ULTRASOUND MEDICATION DELIVERY
EP3905995A4 (en) 2019-01-04 2022-08-31 California Institute of Technology PROCEDURE FOR EYE LENS REMOVAL USING CAVITATION MICROBUBBLE
RU2745290C2 (ru) * 2019-04-12 2021-03-23 Ирина Николаевна Кузнецова Эмульсия перфторуглеродных соединений медико-биологического назначения и способ её получения
US11435120B2 (en) 2020-05-05 2022-09-06 Echogen Power Systems (Delaware), Inc. Split expansion heat pump cycle
NL2027237B1 (en) 2020-12-27 2022-07-21 Solstice Pharmaceuticals B V Process for controlled manufacturing of mono-disperse microbubbles

Family Cites Families (396)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3015128A (en) 1960-08-18 1962-01-02 Southwest Res Inst Encapsulating apparatus
NL302030A (es) 1962-12-21 1900-01-01
US3291843A (en) 1963-10-08 1966-12-13 Du Pont Fluorinated vinyl ethers and their preparation
BE661981A (es) 1964-04-03
US3594326A (en) 1964-12-03 1971-07-20 Ncr Co Method of making microscopic capsules
US3968203A (en) 1965-10-01 1976-07-06 Jerome G. Spitzer Aerosol astringent composition
US3488714A (en) 1966-09-19 1970-01-06 Dow Chemical Co Formed laminate structure and method of preparation
US3615972A (en) 1967-04-28 1971-10-26 Dow Chemical Co Expansible thermoplastic polymer particles containing volatile fluid foaming agent and method of foaming the same
US3532500A (en) 1967-07-25 1970-10-06 Eastman Kodak Co Light sensitive vesicular composition comprising an azido-s-triazine compound
US3557294A (en) 1967-10-12 1971-01-19 Allied Chem Fluorinated ethers as inhalation convulsants
US3479811A (en) 1967-11-29 1969-11-25 Dow Chemical Co Yarn and method of making the same
US3732172A (en) 1968-02-28 1973-05-08 Ncr Co Process for making minute capsules and prefabricated system useful therein
US3650831A (en) 1969-03-10 1972-03-21 Armour Dial Inc Method of cleaning surfaces
US4027007A (en) 1970-12-09 1977-05-31 Colgate-Palmolive Company Antiperspirants formulated with borax
US3873564A (en) 1971-03-03 1975-03-25 Synvar Ass 2-Imidazolinyl-3-oxide-1-oxypropionic acid
US4108806A (en) 1971-12-06 1978-08-22 The Dow Chemical Company Thermoplastic expandable microsphere process and product
US4179546A (en) 1972-08-28 1979-12-18 The Dow Chemical Company Method for expanding microspheres and expandable composition
US3960583A (en) 1974-05-02 1976-06-01 Philadelphia Quartz Company Method of preparing modified hollow, largely spherical particles by spray drying
CH588887A5 (es) 1974-07-19 1977-06-15 Battelle Memorial Institute
US3945956A (en) * 1975-06-23 1976-03-23 The Dow Chemical Company Polymerization of styrene acrylonitrile expandable microspheres
US4138383A (en) 1975-11-24 1979-02-06 California Institute Of Technology Preparation of small bio-compatible microspheres
US4004384A (en) 1976-02-06 1977-01-25 Curoco Stairway unit
GB1523965A (en) 1976-03-19 1978-09-06 Ici Ltd Pharmaceutical compositions containing steroids
US4162282A (en) 1976-04-22 1979-07-24 Coulter Electronics, Inc. Method for producing uniform particles
GB1599881A (en) 1977-02-02 1981-10-07 Millington A R Preparation for diagnostic radiology
CH624011A5 (es) 1977-08-05 1981-07-15 Battelle Memorial Institute
CH621479A5 (es) 1977-08-05 1981-02-13 Battelle Memorial Institute
US4235871A (en) * 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4192859A (en) 1978-09-29 1980-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Contrast media containing liposomes as carriers
US4310506A (en) 1979-02-22 1982-01-12 California Institute Of Technology Means of preparation and applications of liposomes containing high concentrations of entrapped ionic species
US4276885A (en) 1979-05-04 1981-07-07 Rasor Associates, Inc Ultrasonic image enhancement
US4265251A (en) 1979-06-28 1981-05-05 Rasor Associates, Inc. Method of determining pressure within liquid containing vessel
US4303736A (en) 1979-07-20 1981-12-01 Leonard Torobin Hollow plastic microspheres
US4310505A (en) 1979-11-08 1982-01-12 California Institute Of Technology Lipid vesicles bearing carbohydrate surfaces as lymphatic directed vehicles for therapeutic and diagnostic substances
US4342826A (en) 1980-02-04 1982-08-03 Collaborative Research, Inc. Immunoassay products and methods
US4421562A (en) 1980-04-13 1983-12-20 Pq Corporation Manufacturing process for hollow microspheres
US4344929A (en) 1980-04-25 1982-08-17 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4315514A (en) 1980-05-08 1982-02-16 William Drewes Method and apparatus for selective cell destruction
US4331654A (en) 1980-06-13 1982-05-25 Eli Lilly And Company Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres
US4442843A (en) 1980-11-17 1984-04-17 Schering, Ag Microbubble precursors and methods for their production and use
WO1982001642A1 (en) 1980-11-17 1982-05-27 Med Inc Ultra Microbubble precursors and methods for their production and use
US4681119A (en) 1980-11-17 1987-07-21 Schering Aktiengesellschaft Method of production and use of microbubble precursors
US4657756A (en) 1980-11-17 1987-04-14 Schering Aktiengesellschaft Microbubble precursors and apparatus for their production and use
US4420442A (en) 1981-04-13 1983-12-13 Pq Corporation Manufacturing process for hollow microspheres
US4533254A (en) 1981-04-17 1985-08-06 Biotechnology Development Corporation Apparatus for forming emulsions
EP0068961A3 (fr) 1981-06-26 1983-02-02 Thomson-Csf Dispositif d'échauffement localisé de tissus biologiques
US4426330A (en) 1981-07-20 1984-01-17 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US4534899A (en) 1981-07-20 1985-08-13 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US4569836A (en) 1981-08-27 1986-02-11 Gordon Robert T Cancer treatment by intracellular hyperthermia
IL63734A (en) * 1981-09-04 1985-07-31 Yeda Res & Dev Lipid fraction,its preparation and pharmaceutical compositions containing same
EP0088773B1 (en) 1981-09-23 1987-09-09 M.B. Fillers Pty. Ltd. Hollow, bilayered silicate microspheres
DE3141641A1 (de) 1981-10-16 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung
BR8107560A (pt) 1981-11-19 1983-07-05 Luiz Romariz Duarte Estimulacao ultra-sonica da consolidacao de fraturas osseas
US4748216A (en) * 1982-01-25 1988-05-31 Hercules Incorporated Purified cycloolefin polymerization composition
US4522803A (en) * 1983-02-04 1985-06-11 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use
US4540629A (en) 1982-04-08 1985-09-10 Pq Corporation Hollow microspheres with organosilicon-silicate walls
JPS58201711A (ja) * 1982-05-19 1983-11-24 Eisai Co Ltd ユビデカレノン含有リポソ−ム被覆体
DE3225848A1 (de) 1982-07-07 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Kortikoidhaltige zubereitung zur topischen applikation
FR2534487B1 (fr) 1982-10-15 1988-06-10 Dior Christian Parfums Procede d'homogeneisation de dispersions de phases lamellaires lipidiques hydratees, et suspensions obtenues par ce procede
DE3374522D1 (es) * 1982-10-26 1987-12-23 University Of Aberdeen
US4603044A (en) 1983-01-06 1986-07-29 Technology Unlimited, Inc. Hepatocyte Directed Vesicle delivery system
US4731239A (en) 1983-01-10 1988-03-15 Gordon Robert T Method for enhancing NMR imaging; and diagnostic use
GB8301506D0 (en) 1983-01-20 1983-02-23 Electricity Council Fluorinated ethers
US4718433A (en) 1983-01-27 1988-01-12 Feinstein Steven B Contrast agents for ultrasonic imaging
US4572203A (en) 1983-01-27 1986-02-25 Feinstein Steven B Contact agents for ultrasonic imaging
US4775522A (en) 1983-03-04 1988-10-04 Children's Hospital Research Foundation, A Division Of Children's Hospital Medical Center NMR compositions for indirectly detecting a dissolved gas in an animal
US4981692A (en) 1983-03-24 1991-01-01 The Liposome Company, Inc. Therapeutic treatment by intramammary infusion
US5141738A (en) 1983-04-15 1992-08-25 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof
US4485193A (en) 1983-05-10 1984-11-27 The Dow Chemical Company Expandable synthetic resinous thermoplastic particles, method for the preparation thereof and the application therefor
US4515736A (en) * 1983-05-12 1985-05-07 The Regents Of The University Of California Method for encapsulating materials into liposomes
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
US4900540A (en) 1983-06-20 1990-02-13 Trustees Of The University Of Massachusetts Lipisomes containing gas for ultrasound detection
JPS607932A (ja) * 1983-06-29 1985-01-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd リポソーム懸濁液およびその製法
JPS6019033A (ja) 1983-07-12 1985-01-31 Matsumoto Yushi Seiyaku Kk 中空マイクロバル−ンおよびその製法
US4519024A (en) 1983-09-02 1985-05-21 At&T Bell Laboratories Two-terminal transistor rectifier circuit arrangement
US4615879A (en) 1983-11-14 1986-10-07 Vanderbilt University Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application
FR2563725B1 (fr) 1984-05-03 1988-07-15 Dory Jacques Appareil d'examen et de localisation de tumeurs par ultrasons muni d'un dispositif de traitement localise par hyperthermie
SE463651B (sv) 1983-12-21 1991-01-07 Nycomed As Diagnostikum och kontrastmedel
EP0158441B2 (en) * 1984-03-08 2001-04-04 Phares Pharmaceutical Research N.V. Liposome-forming composition
GB8407557D0 (en) 1984-03-23 1984-05-02 Hayward J A Polymeric lipsomes
CH668554A5 (de) * 1984-04-09 1989-01-13 Sandoz Ag Liposomen welche polypeptide mit interleukin-2-aktivitaet enthalten sowie verfahren zu ihrer herstellung.
US4728575A (en) 1984-04-27 1988-03-01 Vestar, Inc. Contrast agents for NMR imaging
US5008109A (en) 1984-05-25 1991-04-16 Vestar, Inc. Vesicle stabilization
CA1264668A (en) 1984-06-20 1990-01-23 Pieter R. Cullis Extrusion techniques for producing liposomes
US5008050A (en) 1984-06-20 1991-04-16 The Liposome Company, Inc. Extrusion technique for producing unilamellar vesicles
US4620546A (en) 1984-06-30 1986-11-04 Kabushiki Kaisha Toshiba Ultrasound hyperthermia apparatus
SE8403905D0 (sv) 1984-07-30 1984-07-30 Draco Ab Liposomes and steroid esters
US4880635B1 (en) 1984-08-08 1996-07-02 Liposome Company Dehydrated liposomes
US4761288A (en) * 1984-09-24 1988-08-02 Mezei Associates Limited Multiphase liposomal drug delivery system
US4767610A (en) 1984-10-19 1988-08-30 The Regents Of The University Of California Method for detecting abnormal cell masses in animals
US4789501A (en) 1984-11-19 1988-12-06 The Curators Of The University Of Missouri Glass microspheres
US4921706A (en) 1984-11-20 1990-05-01 Massachusetts Institute Of Technology Unilamellar lipid vesicles and method for their formation
US4946787A (en) * 1985-01-07 1990-08-07 Syntex (U.S.A.) Inc. N-(ω,(ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω,(ω-1)-dialkenyloxy)-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4753788A (en) * 1985-01-31 1988-06-28 Vestar Research Inc. Method for preparing small vesicles using microemulsification
US4830858A (en) 1985-02-11 1989-05-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Spray-drying method for preparing liposomes and products produced thereby
US4689986A (en) 1985-03-13 1987-09-01 The University Of Michigan Variable frequency gas-bubble-manipulating apparatus and method
US5186922A (en) 1985-03-15 1993-02-16 See/Shell Biotechnology, Inc. Use of biodegradable microspheres labeled with imaging energy constrast materials
US4680171A (en) * 1985-03-15 1987-07-14 William Shell Visualization of a bloodstream circulation with biodegradable microspheres
US4663161A (en) 1985-04-22 1987-05-05 Mannino Raphael J Liposome methods and compositions
DE3686025T2 (de) 1985-05-22 1993-01-07 Liposome Technology Inc Verfahren und system zum einatmen von liposomen.
US4683092A (en) * 1985-07-03 1987-07-28 Damon Biotech, Inc. Capsule loading technique
DE3677112D1 (de) 1985-08-12 1991-02-28 Battelle Memorial Institute Poroese filtrierungsglaskugeln und methode zu deren herstellung.
DE3529195A1 (de) * 1985-08-14 1987-02-26 Max Planck Gesellschaft Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung
US4684479A (en) 1985-08-14 1987-08-04 Arrigo Joseph S D Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures
US4938947A (en) 1985-11-01 1990-07-03 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Aerosol composition for in vivo imaging
US5080885A (en) 1986-01-14 1992-01-14 Alliance Pharmaceutical Corp. Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
US4987154A (en) 1986-01-14 1991-01-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use
US4865836A (en) 1986-01-14 1989-09-12 Fluoromed Pharmaceutical, Inc. Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
US4927623A (en) 1986-01-14 1990-05-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Dissolution of gas in a fluorocarbon liquid
US5077036A (en) 1986-01-14 1991-12-31 Alliance Pharmaceutical Corp. Biocompatible stable fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport comprising 40-125% wt./volume fluorocarbon combined with a phospholipid
US5514720A (en) 1986-07-09 1996-05-07 Hemagen/Pfc Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
US5536753A (en) 1986-01-24 1996-07-16 Children's Hospital Research Foundation, A Division Of Children's Hospital Medical Center And Hemagen/Pfc Stable perfluorocarbon and oil emulsions
US5684050A (en) 1986-01-24 1997-11-04 Hemagen/Pfc Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
ES2054658T3 (es) 1986-01-24 1994-08-16 Childrens Hosp Medical Center Metodo para la preparacion de una emulsion fisiologicamente aceptable.
US4737323A (en) 1986-02-13 1988-04-12 Liposome Technology, Inc. Liposome extrusion method
US4834964A (en) 1986-03-07 1989-05-30 M.R.I., Inc. Use of charged nitroxides as NMR image enhancing agents for CSF
JPH0751496B2 (ja) 1986-04-02 1995-06-05 武田薬品工業株式会社 リポソ−ムの製造法
DE3614657A1 (de) 1986-04-30 1987-11-05 Dornier Medizintechnik Pharmaka enthaltende lipidvesikel, verfahren zu ihrer herstellung und einbringung in den koerper eines lebewesens und freisetzung der in den lipidvesikeln enthaltende pharmaka
JPS62286534A (ja) 1986-06-04 1987-12-12 Matsumoto Yushi Seiyaku Kk 熱膨張性マイクロカプセルの製造法
IL79559A0 (en) 1986-07-29 1986-10-31 Univ Ramot Contrast agents for nmr medical imaging
FR2602774B1 (fr) 1986-07-29 1990-10-19 Atta Nouvelles molecules amphiphiles polyhydroxylees et perfluoroalkylees ayant des proprietes tensioactives
US4728578A (en) 1986-08-13 1988-03-01 The Lubrizol Corporation Compositions containing basic metal salts and/or non-Newtonian colloidal disperse systems and vinyl aromatic containing polymers
US4776991A (en) 1986-08-29 1988-10-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Scaled-up production of liposome-encapsulated hemoglobin
US4781871A (en) 1986-09-18 1988-11-01 Liposome Technology, Inc. High-concentration liposome processing method
US4769241A (en) 1986-09-23 1988-09-06 Alpha Therapeutic Corporation Apparatus and process for oxygenation of liquid state dissolved oxygen-carrying formulation
JPS6360943U (es) 1986-10-09 1988-04-22
ZW11287A1 (en) 1986-11-04 1989-01-25 Aeci Ltd Process for the production of an explosive
DE3637926C1 (de) 1986-11-05 1987-11-26 Schering Ag Ultraschall-Manometrieverfahren in einer Fluessigkeit mittels Mikroblaeschen
US5049388A (en) 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
US4863717A (en) 1986-11-10 1989-09-05 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging
US4933121A (en) 1986-12-10 1990-06-12 Ciba Corning Diagnostics Corp. Process for forming liposomes
DK175531B1 (da) 1986-12-15 2004-11-22 Nexstar Pharmaceuticals Inc Leveringsvehikel med amphiphil-associeret aktiv bestanddel
US5174930A (en) * 1986-12-31 1992-12-29 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Process for the preparation of dispersible colloidal systems of amphiphilic lipids in the form of oligolamellar liposomes of submicron dimensions
FR2608942B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules
FR2634375B3 (fr) * 1988-06-30 1991-07-05 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles de lipide amphiphiles sous forme de liposomes submicroniques
US5283255A (en) 1987-01-20 1994-02-01 The University Of British Columbia Wavelength-specific cytotoxic agents
US5089181A (en) * 1987-02-24 1992-02-18 Vestar, Inc. Method of dehydrating vesicle preparations for long term storage
CA1321048C (en) 1987-03-05 1993-08-10 Robert W. J. Lencki Microspheres and method of producing same
US5219538A (en) 1987-03-13 1993-06-15 Micro-Pak, Inc. Gas and oxygen carrying lipid vesicles
US5000960A (en) 1987-03-13 1991-03-19 Micro-Pak, Inc. Protein coupling to lipid vesicles
US4722943A (en) * 1987-03-19 1988-02-02 Pierce & Stevens Corporation Composition and process for drying and expanding microspheres
US4895876A (en) 1987-03-20 1990-01-23 Air Products And Chemicals, Inc. Concentrated stable fluorochemical aqueous emulsions containing triglycerides
US4866096A (en) 1987-03-20 1989-09-12 Air Products And Chemicals, Inc. Stable fluorochemical aqueous emulsions
JPS63277618A (ja) * 1987-03-31 1988-11-15 Noebia:Kk リポソ−ムの製造方法
CH672733A5 (es) 1987-05-22 1989-12-29 Bracco Ind Chimica Spa
US5053214A (en) * 1987-06-19 1991-10-01 Manville Corporation Process for producing zirconium based granules
DE3851442T2 (de) 1987-06-23 1995-01-19 Nycomed Innovation Ab Verbesserungen bei der Bilderzeugung mittels magnetischer Resonanz.
US5354549A (en) 1987-07-24 1994-10-11 Nycomed Imaging As Iodinated esters
US4978483A (en) 1987-09-28 1990-12-18 Redding Bruce K Apparatus and method for making microcapsules
US5178875A (en) * 1991-01-14 1993-01-12 The Board Of Regents, The University Of Texas System Liposomal-polyene preliposomal powder and method for its preparation
US4839702A (en) 1987-11-20 1989-06-13 Bell Communications Research, Inc. Semiconductor device based on charge emission from a quantum well
US4873035A (en) * 1987-11-25 1989-10-10 Abbott Laboratories Preparation of sized populations of liposomes
DE3741201A1 (de) 1987-12-02 1989-06-15 Schering Ag Ultraschallarbeitsverfahren und mittel zu dessen durchfuehrung
IE61591B1 (en) 1987-12-29 1994-11-16 Molecular Biosystems Inc Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production
US4844882A (en) 1987-12-29 1989-07-04 Molecular Biosystems, Inc. Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent
US5425366A (en) 1988-02-05 1995-06-20 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging
EP0586875A1 (de) 1988-02-05 1994-03-16 Schering Aktiengesellschaft Ultraschallkontrastmittel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Diagnostika und Therapeutika
DE3803972A1 (de) 1988-02-05 1989-08-10 Schering Ag Ultraschallkontrastmittel
US4898734A (en) 1988-02-29 1990-02-06 Massachusetts Institute Of Technology Polymer composite for controlled release or membrane formation
DE3812816A1 (de) 1988-04-16 1989-11-02 Lawaczeck Ruediger Dipl Phys P Verfahren zur solubilisierung von liposomen und/oder biologischer membranen sowie deren verwendung
US5171755A (en) 1988-04-29 1992-12-15 Hemagen/Pfc Emulsions of highly fluorinated organic compounds
US4893624A (en) 1988-06-21 1990-01-16 Massachusetts Institute Of Technology Diffuse focus ultrasound hyperthermia system
DE3824354A1 (de) 1988-07-19 1990-01-25 Basf Ag, 67063 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von zellhaltigen kunststoffen nach dem polyisocyanat-polyadditionsverfahren mittels lagerstabiler, treibmittelhaltiger emulsionen und diese emulsionen
US4993415A (en) 1988-08-19 1991-02-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Magnetic resonance imaging with perfluorocarbon hydrides
US4996041A (en) 1988-08-19 1991-02-26 Toshiyuki Arai Method for introducing oxygen-17 into tissue for imaging in a magnetic resonance imaging system
DE3828905A1 (de) 1988-08-23 1990-03-15 Schering Ag Mittel bestehend aus cavitate oder clathrate bildenden wirt/gast-komplexen als kontrastmittel
US5730954A (en) * 1988-08-23 1998-03-24 Schering Aktiengesellschaft Preparation comprising cavitate- or clathrate-forming host/guest complexes as contrast agent
US5045304A (en) 1988-08-31 1991-09-03 Wayne State University Contras agent having an imaging agent coupled to viable granulocytes for use in magnetic resonance imaging of abscess and a method of preparing and using same
US5410516A (en) 1988-09-01 1995-04-25 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic processes and circuits for performing them
DE3829999A1 (de) 1988-09-01 1990-03-15 Schering Ag Ultraschallverfahren und schaltungen zu deren durchfuehrung
US4957656A (en) * 1988-09-14 1990-09-18 Molecular Biosystems, Inc. Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles
IL91664A (en) 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
FR2637182B1 (fr) 1988-10-03 1992-11-06 Lvmh Rech Compositions a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant un ecdysteroide, de preference l'ecdysterone, ou l'un de ses derives; et compositions cosmetiques, pharmaceutiques, notamment dermatologiques, de sericulture ou phytosanitaires l'incorporant
GB8824593D0 (en) 1988-10-20 1988-11-23 Royal Free Hosp School Med Liposomes
JPH04501723A (ja) 1988-11-09 1992-03-26 アンガー，エヴァン，シー． リポソーム性放射線造影剤
US5006343A (en) * 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
LU87449A1 (fr) 1989-02-09 1990-09-19 Oreal Procede de fabrication de mousses utilisables dans les domaines cosmetique et pharmaceutique et mousses obtenues par ce procede
FR2645866B1 (fr) 1989-04-17 1991-07-05 Centre Nat Rech Scient Nouvelles lipopolyamines, leur preparation et leur emploi
US5114703A (en) 1989-05-30 1992-05-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions
EP0478686B1 (en) 1989-06-22 1993-08-11 Applications Et Transferts De Technologies Avancees Atta Fluorine and phosphorous-containing amphiphilic molecules with surfactant properties
FR2649335B1 (fr) 1989-07-05 1991-09-20 Texinfine Sa Procede et dispositif de production directe de liposomes
US5019370A (en) 1989-07-10 1991-05-28 University Of Kentucky Research Foundation Biodegradable, low biological toxicity radiographic contrast medium and method of x-ray imaging
US5194266A (en) 1989-08-08 1993-03-16 Liposome Technology, Inc. Amphotericin B/cholesterol sulfate composition and method
US5100662A (en) * 1989-08-23 1992-03-31 The Liposome Company, Inc. Steroidal liposomes exhibiting enhanced stability
US5562608A (en) 1989-08-28 1996-10-08 Biopulmonics, Inc. Apparatus for pulmonary delivery of drugs with simultaneous liquid lavage and ventilation
AU650845B2 (en) 1989-08-28 1994-07-07 K. Michael Sekins Lung cancer hyperthermia via ultrasound and/or convection with perfluorocarbon liquids
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5620689A (en) 1989-10-20 1997-04-15 Sequus Pharmaceuuticals, Inc. Liposomes for treatment of B-cell and T-cell disorders
US5843473A (en) * 1989-10-20 1998-12-01 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of infected tissues
US5123414A (en) 1989-12-22 1992-06-23 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5230882A (en) 1989-12-22 1993-07-27 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US6146657A (en) 1989-12-22 2000-11-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications
US5149319A (en) 1990-09-11 1992-09-22 Unger Evan C Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids
US5469854A (en) * 1989-12-22 1995-11-28 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of preparing gas-filled liposomes
US5773024A (en) * 1989-12-22 1998-06-30 Imarx Pharmaceutical Corp. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5305757A (en) 1989-12-22 1994-04-26 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5352435A (en) 1989-12-22 1994-10-04 Unger Evan C Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging
US5088499A (en) * 1989-12-22 1992-02-18 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US6088613A (en) * 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US6001335A (en) 1989-12-22 1999-12-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US6551576B1 (en) * 1989-12-22 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5334381A (en) * 1989-12-22 1994-08-02 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5705187A (en) * 1989-12-22 1998-01-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Compositions of lipids and stabilizing materials
US5209720A (en) 1989-12-22 1993-05-11 Unger Evan C Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes
US5922304A (en) * 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US5656211A (en) * 1989-12-22 1997-08-12 Imarx Pharmaceutical Corp. Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US5228446A (en) * 1989-12-22 1993-07-20 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5776429A (en) * 1989-12-22 1998-07-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids
US5741513A (en) * 1990-02-08 1998-04-21 A. Natterman & Cie. Gmbh Alcoholic aqueous gel-like phospholipid composition, its use and topical preparations containing it
DE4004430A1 (de) 1990-02-09 1991-08-14 Schering Ag Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel
GB9003821D0 (en) 1990-02-20 1990-04-18 Danbiosyst Uk Diagnostic aid
US5578292A (en) 1991-11-20 1996-11-26 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US5556610A (en) 1992-01-24 1996-09-17 Bracco Research S.A. Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method
US5445813A (en) 1992-11-02 1995-08-29 Bracco International B.V. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography
IN172208B (es) 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
US5279833A (en) * 1990-04-04 1994-01-18 Yale University Liposomal transfection of nucleic acids into animal cells
US5672585A (en) 1990-04-06 1997-09-30 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US5368840A (en) 1990-04-10 1994-11-29 Imarx Pharmaceutical Corp. Natural polymers as contrast media for magnetic resonance imaging
JPH05506227A (ja) 1990-04-10 1993-09-16 イマルクス　ファーマシューティカル　コーポレーション 磁気共鳴画像用造影剤としてのポリマー
US5358702A (en) 1990-04-10 1994-10-25 Unger Evan C Methoxylated gel particle contrast media for improved diagnostic imaging
US5078994A (en) 1990-04-12 1992-01-07 Eastman Kodak Company Microgel drug delivery system
JPH03297475A (ja) 1990-04-16 1991-12-27 Ken Ishihara 共振音波により薬物の放出を制御する方法
US5264618A (en) 1990-04-19 1993-11-23 Vical, Inc. Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules
US5190982A (en) 1990-04-26 1993-03-02 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5246707A (en) * 1990-04-26 1993-09-21 Haynes Duncan H Sustained release delivery of water-soluble bio-molecules and drugs using phospholipid-coated microcrystals, microdroplets and high-concentration liposomes
US5205287A (en) * 1990-04-26 1993-04-27 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5137928A (en) 1990-04-26 1992-08-11 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5091188A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
AU636481B2 (en) 1990-05-18 1993-04-29 Bracco International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
WO1991018612A1 (en) 1990-06-01 1991-12-12 Unger Evan C Contrast media for ultrasonic imaging
US5196348A (en) 1990-06-11 1993-03-23 Air Products And Chemicals, Inc. Perfluoro-crown ethers in fluorine magnetic resonance spectroscopy of biopsied tissue
US5315997A (en) 1990-06-19 1994-05-31 Molecular Biosystems, Inc. Method of magnetic resonance imaging using diamagnetic contrast
US5215680A (en) 1990-07-10 1993-06-01 Cavitation-Control Technology, Inc. Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IL95743A (en) 1990-09-19 1993-02-21 Univ Ramot Method of measuring blood flow
US5487390A (en) 1990-10-05 1996-01-30 Massachusetts Institute Of Technology Gas-filled polymeric microbubbles for ultrasound imaging
CA2068334C (en) 1990-10-05 1996-09-03 Claude Giddey Method for the preparation of stable suspensions of hollow gas-filled microspheres suitable for ultrasonic echography
IS1685B (is) 1990-12-11 1998-02-24 Bracco International B.V. Aðferð við að búa til fitukúlur (liposomes) sem eru gæddar auknum hæfileika til að draga í sig og halda í sér aðskotaefnum
CA2098849C (en) 1990-12-20 2007-07-10 Ralph R. Weichselbaum Control of gene expression by ionizing radiation
DE4100470A1 (de) 1991-01-09 1992-07-16 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Echokontrastmittel
US5193237A (en) * 1991-01-28 1993-03-16 Holdredge Terry K Pneumatic wheel chair cushion for reducing ischemic injury
US5107842A (en) 1991-02-22 1992-04-28 Molecular Biosystems, Inc. Method of ultrasound imaging of the gastrointestinal tract
EP0732106A3 (en) 1991-03-22 2003-04-09 Katsuro Tachibana Microbubbles containing booster for therapy of disease with ultrasound
GB9106673D0 (en) 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
ES2082459T3 (es) 1991-03-28 1996-03-16 Nycomed Imaging As Agente reticulante.
GB9106686D0 (en) 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
US5874062A (en) 1991-04-05 1999-02-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents
US5205290A (en) * 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
US5496535A (en) 1991-04-12 1996-03-05 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbon contrast media for use with MRI and radiographic imaging
US5147631A (en) 1991-04-30 1992-09-15 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Porous inorganic ultrasound contrast agents
ATE151992T1 (de) 1991-06-03 1997-05-15 Nycomed Imaging As Verbesserungen im bezug auf kontrastmittel
JP2868335B2 (ja) 1991-06-13 1999-03-10 富士通株式会社 交換機及び交換機における切断通知方法
AU667672B2 (en) 1991-06-18 1996-04-04 Imarx Therapeutics, Inc. Novel liposomal drug delivery systems
AU675050B2 (en) * 1991-07-05 1997-01-23 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
EP0593627A1 (en) 1991-07-05 1994-04-27 The University Of Rochester Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles
GB9116610D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Danbiosyst Uk Preparation of microparticles
US5283185A (en) * 1991-08-28 1994-02-01 University Of Tennessee Research Corporation Method for delivering nucleic acids into cells
US5409688A (en) 1991-09-17 1995-04-25 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Gaseous ultrasound contrast media
RU2114637C1 (ru) 1991-09-17 1998-07-10 Сонус Фармасьютикалз, Инк. Биосовместимая контрастная среда и способ получения ультразвукового изображения
MX9205298A (es) 1991-09-17 1993-05-01 Steven Carl Quay Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido
AU2789192A (en) 1991-10-04 1993-05-03 Mallinckrodt Medical, Inc. Gaseous ultrasound contrast agents
US5362477A (en) 1991-10-25 1994-11-08 Mallinckrodt Medical, Inc. 19F magnetic resonance imaging agents which include a nitroxide moiety
US5264220A (en) 1991-11-12 1993-11-23 Long David M Jr Method of extending the vascular dwell-time of particulate therapeutic and particulate diagnostic agents
US5196183A (en) 1991-12-04 1993-03-23 Sterling Winthrop Inc. Contrast agents for ultrasound imaging
US5403575A (en) 1991-12-12 1995-04-04 Hemagen/Pfc Highly fluorinated, chloro-substituted organic compound-containing emulsions and methods of using them
GB9200391D0 (en) 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9200387D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9200388D0 (en) 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
IL104084A (en) 1992-01-24 1996-09-12 Bracco Int Bv Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them
WO1993015722A1 (en) 1992-02-07 1993-08-19 Syntex (Usa) Inc. Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous microparticles
JP3325300B2 (ja) 1992-02-28 2002-09-17 株式会社東芝 超音波治療装置
RU2122432C1 (ru) 1992-03-06 1998-11-27 Нюкомед Имагинг АС Контрастные агенты и их применение
US5247935A (en) 1992-03-19 1993-09-28 General Electric Company Magnetic resonance guided focussed ultrasound surgery
WO1993020802A1 (en) 1992-04-09 1993-10-28 Northwestern University Acoustically reflective liposomes and methods to make and use the same
US5858399A (en) 1992-04-09 1999-01-12 Northwestern University Acoustically reflective liposomes and methods to make and use the same
US5339814A (en) 1992-04-14 1994-08-23 Lasker Sigmund E Process for visualizing tissue metabolism using oxygen-17
US5846516A (en) 1992-06-03 1998-12-08 Alliance Pharmaceutial Corp. Perfluoroalkylated amphiphilic phosphorus compounds: preparation and biomedical applications
DE4221256C2 (de) 1992-06-26 1997-07-10 Lancaster Group Ag Galenische Zusammensetzung für die topische Anwendung
US5334761A (en) * 1992-08-28 1994-08-02 Life Technologies, Inc. Cationic lipids
EP0835664A3 (en) 1992-09-16 1998-08-12 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
DE4232755A1 (de) 1992-09-26 1994-03-31 Schering Ag Mikropartikelpräparationen aus biologisch abbaubaren Mischpolymeren
US5552155A (en) 1992-12-04 1996-09-03 The Liposome Company, Inc. Fusogenic lipsomes and methods for making and using same
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5558855A (en) 1993-01-25 1996-09-24 Sonus Pharmaceuticals Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
SG52198A1 (en) 1993-01-25 1998-09-28 Sonus Pharma Inc Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
FR2700952B1 (fr) 1993-01-29 1995-03-17 Oreal Nouvelles compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques sous forme de gels aqueux modifiés par addition de microsphères expansées.
SE501697C2 (sv) * 1993-02-11 1995-04-24 Svenska Mejeriernas Riksforeni Förfarande för utvinning av sfingomyelin
US5362478A (en) 1993-03-26 1994-11-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell
CA2155947C (en) 1993-02-22 2007-08-21 Mark W. Grinstaff Methods for in vivo delivery of biologics and compositions useful therefor
JPH06247842A (ja) * 1993-02-23 1994-09-06 Green Cross Corp:The リポソーム組成物の製造方法
WO1994021303A1 (en) 1993-03-16 1994-09-29 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbon compositions containing a visible or fluorescent label
GB9305349D0 (en) 1993-03-16 1993-05-05 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
GB9305351D0 (en) 1993-03-16 1993-05-05 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
DE4313402A1 (de) * 1993-04-23 1994-10-27 Hexal Pharma Gmbh Transdermale Wirkstoffzubereitung
US5567415A (en) 1993-05-12 1996-10-22 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Ultrasound contrast agents and methods for their manufacture and use
US5701899A (en) 1993-05-12 1997-12-30 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Perfluorobutane ultrasound contrast agent and methods for its manufacture and use
US5716597A (en) 1993-06-04 1998-02-10 Molecular Biosystems, Inc. Emulsions as contrast agents and method of use
US5855865A (en) 1993-07-02 1999-01-05 Molecular Biosystems, Inc. Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas
WO1995001187A1 (en) 1993-07-02 1995-01-12 Molecular Biosystems, Inc. Protein encapsulated insoluble gas microspheres and their preparation and use as ultrasonic imaging agents
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
US5853755A (en) * 1993-07-28 1998-12-29 Pharmaderm Laboratories Ltd. Biphasic multilamellar lipid vesicles
US5798091A (en) * 1993-07-30 1998-08-25 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement
EP1550464A1 (en) 1993-07-30 2005-07-06 IMCOR Pharmaceutical Co. Stabilized microbubble composition for ultrasound
GB9318288D0 (en) 1993-09-03 1993-10-20 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
AU7655194A (en) 1993-09-09 1995-03-27 Schering Aktiengesellschaft Active principles and gas containing microparticles
ATE164515T1 (de) 1993-11-05 1998-04-15 Amgen Inc Herstellung von liposomen und verfahren zur substanzverkapselung
US5433204A (en) 1993-11-16 1995-07-18 Camilla Olson Method of assessing placentation
US7083572B2 (en) * 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
PL182223B1 (pl) 1993-12-15 2001-11-30 Bracco Research Sa Biokompatybilna faza rozproszona do otrzymywania srodka kontrastowego do badan ultradzwiekowych, srodek kontrastowy do badan ultradzwiekowych, suchy preparat srodka kontrastowego oraz dwuskladnikowy zestaw do otrzymywania srodka kontrastowego do badan ultradzwiekowych PL PL PL
NO940711D0 (no) 1994-03-01 1994-03-01 Nycomed Imaging As Preparation of gas-filled microcapsules and contrasts agents for diagnostic imaging
KR970701551A (ko) * 1994-03-11 1997-04-12 고야 마사시 리포좀 제제(liposome preparation)
US5667472A (en) 1994-03-18 1997-09-16 Clarus Medical Systems, Inc. Surgical instrument and method for use with a viewing system
CN1148812A (zh) 1994-03-28 1997-04-30 尼科梅德成像有限公司 “脂质体”
US5545396A (en) 1994-04-08 1996-08-13 The Research Foundation Of State University Of New York Magnetic resonance imaging using hyperpolarized noble gases
CA2189366A1 (en) 1994-05-03 1995-11-09 Kenneth J. Widder Composition for ultrasonically quantitating myocardial perfusion
US5571797A (en) 1994-05-11 1996-11-05 Arch Development Corporation Method of inducing gene expression by ionizing radiation
US5502094A (en) 1994-05-20 1996-03-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Physiologically acceptable emulsions containing perfluorocarbon ether hydrides and methods for use
US5736121A (en) 1994-05-23 1998-04-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents
US5571498A (en) 1994-06-02 1996-11-05 Hemagen/Pfc Emulsions of paramagnetic contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI).
AU2925195A (en) * 1994-07-07 1996-02-09 Bayer Aktiengesellschaft 2-aryl cyclopentane-1,3-dione derivatives
US6066331A (en) * 1994-07-08 2000-05-23 Barenholz; Yechezkel Method for preparation of vesicles loaded with biological structures, biopolymers and/or oligomers
US6159445A (en) 1994-07-20 2000-12-12 Nycomed Imaging As Light imaging contrast agents
US5965109A (en) * 1994-08-02 1999-10-12 Molecular Biosystems, Inc. Process for making insoluble gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier
US5562893A (en) 1994-08-02 1996-10-08 Molecular Biosystems, Inc. Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells
US5509896A (en) 1994-09-09 1996-04-23 Coraje, Inc. Enhancement of thrombolysis with external ultrasound
US6113570A (en) * 1994-09-09 2000-09-05 Coraje, Inc. Method of removing thrombosis in fistulae
JPH08151335A (ja) 1994-09-27 1996-06-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 超音波造影剤およびその製造方法
US5540909A (en) 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
US5820873A (en) * 1994-09-30 1998-10-13 The University Of British Columbia Polyethylene glycol modified ceramide lipids and liposome uses thereof
AU3559695A (en) * 1994-09-30 1996-04-26 Inex Pharmaceuticals Corp. Glycosylated protein-liposome conjugates and methods for their preparation
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
EP0727225A3 (en) 1995-02-14 1997-01-15 Sonus Pharma Inc Compositions and methods for directed ultrasonic imaging
US5556372A (en) 1995-02-15 1996-09-17 Exogen, Inc. Apparatus for ultrasonic bone treatment
US5830430A (en) 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
US5560364A (en) 1995-05-12 1996-10-01 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Suspended ultra-sound induced microbubble cavitation imaging
AU5739196A (en) 1995-05-15 1996-11-29 Coraje, Inc. Enhancement of ultrasound thrombolysis
US5558092A (en) 1995-06-06 1996-09-24 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods and apparatus for performing diagnostic and therapeutic ultrasound simultaneously
US5997898A (en) 1995-06-06 1999-12-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery
US5897851A (en) 1995-06-07 1999-04-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Nucleation and activation of a liquid-in-liquid emulsion for use in ultrasound imaging
US6231834B1 (en) * 1995-06-07 2001-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same
US6033645A (en) 1996-06-19 2000-03-07 Unger; Evan C. Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent
WO1996040285A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US5606973A (en) 1995-06-07 1997-03-04 Molecular Biosystems, Inc. Liquid core microdroplets for ultrasound imaging
US5804162A (en) 1995-06-07 1998-09-08 Alliance Pharmaceutical Corp. Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients
US6521211B1 (en) 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
US6139819A (en) 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
US5780010A (en) 1995-06-08 1998-07-14 Barnes-Jewish Hospital Method of MRI using avidin-biotin conjugated emulsions as a site specific binding system
US5958371A (en) 1995-06-08 1999-09-28 Barnes-Jewish Hospital Site specific binding system, nuclear imaging compositions and methods
US6120794A (en) * 1995-09-26 2000-09-19 University Of Pittsburgh Emulsion and micellar formulations for the delivery of biologically active substances to cells
US5648098A (en) 1995-10-17 1997-07-15 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Thrombolytic agents and methods of treatment for thrombosis
US5840023A (en) 1996-01-31 1998-11-24 Oraevsky; Alexander A. Optoacoustic imaging for medical diagnosis
US6165442A (en) * 1996-02-19 2000-12-26 Nycomed Imaging As Thermally stabilized ultrasound contrast agent
US5879659A (en) * 1996-03-13 1999-03-09 Dupont Pharmaceuticals Company Ternary radiopharmaceutical complexes
US6455277B1 (en) * 1996-04-22 2002-09-24 Amgen Inc. Polynucleotides encoding human glial cell line-derived neurotrophic factor receptor polypeptides
AU736301B2 (en) 1996-05-01 2001-07-26 Imarx Therapeutics, Inc. Methods for delivering compounds into a cell
US5976501A (en) 1996-06-07 1999-11-02 Molecular Biosystems, Inc. Use of pressure resistant protein microspheres encapsulating gases as ultrasonic imaging agents for vascular perfusion
US5849727A (en) 1996-06-28 1998-12-15 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for altering the biodistribution of biological agents
US6214375B1 (en) 1996-07-16 2001-04-10 Generex Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid formulations
US5837221A (en) 1996-07-29 1998-11-17 Acusphere, Inc. Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents
US6414139B1 (en) 1996-09-03 2002-07-02 Imarx Therapeutics, Inc. Silicon amphiphilic compounds and the use thereof
US5846517A (en) * 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
ES2189974T3 (es) * 1996-09-11 2003-07-16 Imarx Pharmaceutical Corp Procedimientos mejorados para la obtencion de imagenes de diagnostico usando un agente de contraste y un vasodilatador.
HU224218B1 (hu) 1996-10-21 2005-06-28 Amersham Health As Továbbfejlesztett kontrasztanyagok
CN1238700A (zh) 1996-10-28 1999-12-15 奈科姆成像有限公司 诊断和/或治疗剂的改进或与其相关的改进
US6261537B1 (en) 1996-10-28 2001-07-17 Nycomed Imaging As Diagnostic/therapeutic agents having microbubbles coupled to one or more vectors
WO1998018495A2 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Marsden, John, Christopher Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
US6331289B1 (en) 1996-10-28 2001-12-18 Nycomed Imaging As Targeted diagnostic/therapeutic agents having more than one different vectors
EP0973552B1 (en) 1996-10-28 2006-03-01 Amersham Health AS Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
EP0963209A2 (en) 1996-10-28 1999-12-15 Marsden, John Christopher Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
US6210707B1 (en) * 1996-11-12 2001-04-03 The Regents Of The University Of California Methods of forming protein-linked lipidic microparticles, and compositions thereof
US6090800A (en) * 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US6537246B1 (en) * 1997-06-18 2003-03-25 Imarx Therapeutics, Inc. Oxygen delivery agents and uses for the same
US6143276A (en) 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
JP2001524958A (ja) * 1997-04-17 2001-12-04 ジーエス ディベロップメント アクティエボラーグ 新規な液晶をベースとする生物接着性薬剤送出系
AU6974798A (en) 1997-05-06 1998-11-27 Imarx Pharmaceutical Corp. Novel prodrugs comprising fluorinated amphiphiles
US6416740B1 (en) * 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
US5980936A (en) 1997-08-07 1999-11-09 Alliance Pharmaceutical Corp. Multiple emulsions comprising a hydrophobic continuous phase
GB9717588D0 (en) 1997-08-19 1997-10-22 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
US6548047B1 (en) * 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
US6123923A (en) * 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
ES2244169T3 (es) 1998-02-09 2005-12-01 Bracco International B.V. Suministro direccionado de medios biologicamente activos.
US6261231B1 (en) * 1998-09-22 2001-07-17 Dupont Pharmaceuticals Company Hands-free ultrasound probe holder
US6398772B1 (en) * 1999-03-26 2002-06-04 Coraje, Inc. Method and apparatus for emergency treatment of patients experiencing a thrombotic vascular occlusion
US6254852B1 (en) * 1999-07-16 2001-07-03 Dupont Pharmaceuticals Company Porous inorganic targeted ultrasound contrast agents
US6572840B1 (en) * 1999-07-28 2003-06-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Stable microbubbles comprised of a perfluoropropane encapsulated lipid moiety for use as an ultrasound contrast agent
GB9920392D0 (en) 1999-08-27 1999-11-03 Nycomed Imaging As Improvemets in or relating to diagnostic imaging
US6635017B1 (en) * 2000-02-09 2003-10-21 Spentech, Inc. Method and apparatus combining diagnostic ultrasound with therapeutic ultrasound to enhance thrombolysis
US6943692B2 (en) * 2001-02-02 2005-09-13 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Apparatus and methods for on-line monitoring of fluorinated material in headspace of vial
BR0307206A (pt) * 2002-01-24 2004-12-21 Barnes Jewish Hospital Agentes de formação de imagem direcionados por integrina
US20040062748A1 (en) 2002-09-30 2004-04-01 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Polymer conjugates with decreased antigenicity, methods of preparation and uses thereof
US10279053B2 (en) 2011-07-19 2019-05-07 Nuvox Pharma Llc Microbubble compositions, method of making same, and method using same

Also Published As

Publication number Publication date
AU2115599A (en) 1999-08-02
US20040057991A1 (en) 2004-03-25
CN1191822C (zh) 2005-03-09
CN1288373A (zh) 2001-03-21
US8658205B2 (en) 2014-02-25
PL342473A1 (en) 2001-06-04
MY137255A (en) 2009-01-30
US20120128595A1 (en) 2012-05-24
CA2317921A1 (en) 1999-07-22
UA75023C2 (en) 2006-03-15
JP5160702B2 (ja) 2013-03-13
ATE447976T1 (de) 2009-11-15
NO321866B1 (no) 2006-07-17
ZA99247B (en) 2000-07-14
KR20010034106A (ko) 2001-04-25
US20150023880A1 (en) 2015-01-22
PT1419789E (pt) 2010-02-17
JP2012211184A (ja) 2012-11-01
WO1999036104A2 (en) 1999-07-22
WO1999036104A3 (en) 2000-01-13
BR9907066A (pt) 2001-09-04
KR100711663B1 (ko) 2007-04-27
EP1419789A2 (en) 2004-05-19
EP1419789A3 (en) 2004-05-26
HUP0100206A3 (en) 2011-04-28
NO20003471D0 (no) 2000-07-05
EE04900B1 (et) 2007-10-15
SK10312000A3 (sk) 2000-11-07
AR016444A1 (es) 2001-07-04
AU746067C (en) 2003-06-05
US20120027688A1 (en) 2012-02-02
HRP990012A2 (en) 1999-10-31
US8685441B2 (en) 2014-04-01
EP1027035A2 (en) 2000-08-16
AU746067B2 (en) 2002-04-11
SI1419789T1 (sl) 2010-03-31
TWI242448B (en) 2005-11-01
JP2002509121A (ja) 2002-03-26
HK1064301A1 (en) 2005-01-28
CA2317921C (en) 2011-03-22
EP1419789B1 (en) 2009-11-11
NZ505082A (en) 2002-11-26
IL137018A0 (en) 2001-06-14
NO20003471L (no) 2000-08-29
SK285333B6 (sk) 2006-11-03
EA002978B1 (ru) 2002-12-26
PH12012000094A1 (en) 2016-07-04
US8084056B2 (en) 2011-12-27
US20170312375A1 (en) 2017-11-02
US9545457B2 (en) 2017-01-17
DE69941634D1 (de) 2009-12-24
US8747892B2 (en) 2014-06-10
US20130309174A1 (en) 2013-11-21
US20010003580A1 (en) 2001-06-14
DK1419789T3 (da) 2010-03-29
IL137018A (en) 2013-10-31
PL193672B1 (pl) 2007-03-30
HUP0100206A2 (hu) 2001-06-28
EE200000422A (et) 2001-12-17
US20130309175A1 (en) 2013-11-21
EA200000765A1 (ru) 2000-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2336669T3 (es) Preparacion de una mezcla de lipidos y una suspension de fosfolipidos que contiene la mezcla de lipidos, y agentes de contraste basados en estas.
JP6019506B1 (ja) 高分子量シルクフィブロイン水溶液の製造方法および高分子量シルクフィブロイン粉末の製造方法
CN103142509B (zh) 一种注射用硼替佐米药物组合物
AU2006200015B8 (en) Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing a lipid blend, and contrast agents based on these
BRPI9907066B1 (pt) Process for preparing a suspension of phospholipides
MXPA00006299A (es) Preparacion de una combinacion de lipidos y una suspension de fosfolipidos que contiene la combinacion de lipidos
JP2024522780A (ja) ジェランガム組成物およびそれらの調製方法