MX2007007442A - Modificadores de superficie de (polialcoxi)sulfonato. - Google Patents
Modificadores de superficie de (polialcoxi)sulfonato.Info
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Abstract
La presente invencion esta dirigida a compuestos novedosos, metodos de fabricacion y metodos de uso. La presente invencion tambien esta dirigida a particulas de farmaco/agente activo solidas que tienen uno o mas de los compuestos de la presente invencion, asociados con la superficie de los mismos. Los compuestos de la presente invencion comprenden un polieter no polar covalentemente enlazado a un grupo sulfonato anionico. Los compuestos tienen una calidad anfifilica y preferiblemente, son activos en la superficie. Dichos compuestos son preferiblemente utilizados como agentes activos en la superficie para revestir y estabilizar dispersiones de particulas en un medio liquido continuo. Estos agentes activos en la superficie pueden ser aplicados en la estabilizacion de suspensiones, emulsiones, o formulaciones de liposoma destinados para uso farmaceutico, medico, cosmetico o agricola. Las particulas pueden ser preparadas a traves de una variedad de metodos y preferiblemente comprenderan un agente farmaceutico. Se pueden utilizar composiciones farmaceuticas de la presente invencion para tratar una miriada de condiciones y se pueden administrar a traves de muchas rutas, incluyendo intravenosa, intramuscular, subcutanea, intratecal, subdural, intracameral, intracerebral, intralesional, topica, oral, bucal, pulmonar, y nasal.
Description
MODIFICADORES DE SUPERFICIE DE (POLI ALCOXDSULFONATO
Antecedentes de la Invención
Campo Técnico La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos, métodos de síntesis y usos de los mismos. La presente invención también se refiere a nanopartículas un fármaco /agente activo sólidas que tienen compuestos de la presente invención asociados con la superficie de las mismas.
Técnica anterior La estabilización a largo plazo de nanosuspensiones es una ardua batalla contra la termodinámica de un sistema dispersado metaestable. Dado tiempo suficiente, se coligarán en todas las suspensiones eventualmente. La estabilidad por lo tanto depende de la capacidad de impedir cinéticamente este proceso. La inestabilidad puede resultar a partir de un cambio en la distribución de tamaño a partículas más grandes (maduración de Ostwald), aglomeración irreversible, nucleación polimórfica y secundaria. Para poder obtener una suspensión estable, la energía potencial considerable creada por ta gran interfaz entre el sólido y el medio circundante debe reducirse agregando agentes tensoactivos. La estabilización de superficie puede lograrse al utilizar anfifilos cargados que emigran a la interfaz sólido-líquido y proporcionan una barrera electrostática a la
aglomeración de partículas. Polímeros no iónicos también pueden ayudar a la estabilización de superficie. Tensoactivos poliméricos tales como poloxámero 188, un co-polímero tribloque de etilenglicol y propilenglicol, son estabilizadores no iónicos muy efectivos debido a uniones múltiples de dominios hidrofóbicos en la superficie de partícula. Entrópicamente, la probabilidad de separación de todas estás porciones hidrofóbícas es muy baja a temperatura ambiente, de este modo proporcionando una fuerte afinidad de superficie (Alexandridis, P.; Hatton, T. A., Poly(ethylene oxide) -poly (propylene oxide)- poly (ethylene oxide) block copolymer surfactants in aqueous solutions and at interfaces: thermodynamics, structure, dynamics, and modeling (Review) en Colloids and Surfaces A: Physicochem, Enq. Aspects, volumen 96, páginas 1-46, (1995)). Los tensoactivos no iónicos también pueden crear una zona de hidratación, una capa de moléculas de agua estrechamente ligadas alrededor de cada partícula. Cuando se reúnen dos partículas, se requiere trabajo para desprender esta capa de agua debido a fuerzas osmóticas. También se involucran otros factores entrópicos. Los dominios hidrofóbicos del tensoactivo se asocian con la superficie de partícula, con los dominios h id rof ílicos pendientes que se extienden dentro del medio acuoso. La atracción entre partículas requiere del entrelazado de estas cadenas pendientes llevando a una restricción en la movilidad de cadena, y por lo tanto un'a disminución desfavorable de entropía (Lee, R. W., Shaw, J.M., McShane, J., Wood, R.W.,. Particle size
reduction En Liu, R (Ed ), Water-insoluble druq formulation Interpharm, p 478 (2000b )) Este tipo de estabilización ("estepca"), puede proporcionar una barrera efectiva para la concentración Con frecuencia, sin embargo, una combinación de estabilización no iónica y electrostática se requiere para lograr la estabilidad de partícula deseada Los copolímeros de glicol pueden padecer de solubilidad reducida en agua a altas temperaturas, lo cual lleva a la concentración de partículas Esto resulta a partir de la división térmicamente inducida de enlaces de hidrogeno entre el polímero hidratado y agua, llevando a la formación de aglomerados de polímero visibles ("punto de opacidad") La capacidad de esterilizar en la autoclave tales formulaciones se limita si el punto de opacidad yace por debajo de la temperatura de esterilización (121°C) Además de los modificares del punto de opacidad, tensoactivos usualmente amónicos tales como dodecil sulfato de sodio, pueden elevar el punto de opacidad y mejorar la estabilidad en alta temperatura (Véase Lee et al , Partióle size reduction, páginas 487-488 ) Po sorbatos (Tweens), poloxaminas y poloxameros han sido utilizados como tensoactivos no iónicos Sales Biliares (por ejemplo, colato de sodio) y alquil sulfonatos (dodecil sulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio, y laupl sulfato de sodio, por ejemplo) han sido utilizados efectivamente como tensoactivos iónicos. Por lo tanto, es ventajoso proporcionar tanto un agente tensoactivo copolimépco de bloque con múltiples dominios hidrofobicos asi como también proporcionar un agente tensoactivo
anfifílico cargado (agente tensoactivo iónico secundario) que establezca una carga de superficie sobre las partículas, evitando con esto la aproximación interpartícula debido a la repulsión electrostática Un ejemplo de un tensoactivo iónico secundario es dodecilsulfonato de sodio Otro ejemplo es dioctil sulfosuccinato Sin embargo, uno entonces depende de interacciones van der Waals no covalentes entre el agente tensoactivo iónico y el agente tensoactivo polimépco no iónico Existe el potencial para estabilidad de suspensión inadecuada debido a la asociación incompleta del agente tensoactivo secundario (iónico) con el agente tensoactivo primario (no iónico), y de este modo la interacción ineficaz del agente tensoactivo iónico con la superficie de partícula La presente invención proporciona una solución al problema mediante la provisión de compuestos que comprenden un polímero no iónico covalentemente enlazado a un sulfonato amónico Esta nueva clase de compuestos, entre otras propiedades, garantiza que la porción amónica siempre se vincula al polímero, el cual a su vez se liga fuertemente a la superficie de partícula mediante las fuerzas entrópica y entalpica descritas en lo anterior Wong, et al (Patente Norteamericana 5,565,188, Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles) describe una composición que contiene nanopartículas que tienen un modificador de superficie en donde el modificador de superficie es un copolimero de bloque que contiene uno o más bloques de pohoxietileno y uno o más bloques polioxi (alquileno superior) y en
donde al menos algunos de los bloques se enlazan juntos mediante un grupo de enlace caracterizado porque el grupo de enlace es un grupo oximetileno. Los compuestos de la presente invención son, en contraste a los compuestos de la patente '188, sulfonatos y no son reticulados. Wong, et al. (Patente Norteamericana 5,569,448, Sulfates nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions) describe una composición comprendida de nanopartículas que contienen un agente terapéutico o de diagnóstico que tiene un modificador de superficie adsorbido sobre la superficie del mismo, en donde tal composición es esterilizable en el autoclave y después de esterilizarse en autoclave las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de menos de 500 nm, y en donde el modificador de superficie es un copolímero tribloque que tiene la estructura:
en donde Q es un grupo sulfato, R es un ¡ón de hidrógeno o metal, x es 15-700, y es 5-200, y z es 15-700. La estructura principal de polímero de este modo es un co-polímero de etilenglicol y 1,2-butilenglicol de bloque. Los grupos pendientes de la presente invención, Q, son sulfonato, no sulfato como aquellos descritos en la patente '448. Los sulfatos orgánicos demuestran una química y farmacología completamente diferentes que los sulfonatos. Por ejemplo, los sulfatos son químicamente más reactivos (el sulfato es
un buen grupo saliente en reacciones de desplazamiento nucleofílicas) y más tóxicos debido a la capacidad de tales reactivos de actuar potencialmente como agentes de alquilación [(a) Dyer, S. D.; Lauth, J. R.; Moral, S. W.; Herzog, R. R.; Cherry, D. S., Development of a chronic toxicity structure activity relationship for alkyl sulfates. Environ. Toxic. Chem.. volumen 12, páginas 295-303 (1997); y (b) Druckrey, H.; Kruse, H.; Preussmann, R.; Ivankovic, S.; Landschutz., C, Carcinogenic alkylating substances, Al k yl haloqenides, sulfates, sulfonates and strained heterocvclic compounds. Z. Krebsforsch., volumen 74, páginas 241-270 (1970).]. Las sales de sulfonato, por otro lado, son más estables, casi químicamente inertes, y de este modo menos tóxicas.
Breve Descripción de la Invención La presente invención se dirige a nuevos compuestos, métodos de fabricación y métodos de uso. La presente invención también se dirige a partículas de agente activo/fármaco sólidas que tienen uno o más de los compuestos de la presente invención adsorbidos sobre, o en proximidad con, la superficie de los mismos. Los compuestos de la presente invención están compuestos de un poliéter no polar covalentemente enlazado a un grupo sulfonato aniónico. Los compuestos tienen una calidad anfipática y, preferiblemente, son tensoactivos. Tales compuestos son útiles preferiblemente como agentes tensoactivos para revestir y estabilizar dispersiones de partículas en un medio líquido continuo. Estos
agentes tensoactivos pueden aplicarse en la estabilización de suspensiones, emulsiones, o formulaciones de liposomas pretendidas para uso farmacéutico, médico, cosmético, o agrícola Las partículas de la presente invención pueden prepararse mediante una variedad de métodos y preferiblemente comprenderán un agente farmacéutico Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden utilizarse para tratar un sin fin de condiciones y pueden administrarse mediante muchas rutas, que incluyen intravenosa, intramuscular, subcutánea, intrapeptoneal, intratecal, subdural, intracameral, intracerebral, intralesional, tópica, oral, bucal, rectal, transcutánea, pulmonar, y nasal
Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 ilustra la distribución de tamaño de partícula de una nanosuspensión preparada en el Ejemplo 1 La Figura 2 ilustra la distribución de tamaño de partícula de nanosuspensiones hechas con poloxamero 188 y desoxicolato de sodio (Ejemplo 3) La Figura 3 ilustra la distribución de tamaño de partícula de una nanosuspensión hecha con el compuesto, poloxámero 188, ácido b?s(4-butansulfón?co, sodio) (Ejemplo 3).
Descripción Detallada de la Invención La presente invención es susceptible de modalidades en muchas formas diferentes Las modalidades preferidas de la
invención se describen con el entendimiento de que la presente descripción es para considerarse como ejemphficaciones de los principios de la invención y no se pretenden para limitar los aspectos generales de la invención a las modalidades ilustradas La presente invención se describe en la presente utilizando varias definiciones, como se establece en lo siguiente y a lo largo de la solicitud "Aproximadamente' se entenderá por las personas de experiencia ordinaria en la técnica y variara en cierta medida sobre el contexto en el cual se utiliza Si existen usos del término los cuales no sean claros para las personas de experiencia ordinaria en la técnica dado el contexto en el cual se utiliza, "aproximadamente" significara hasta mas o menos 10% del termino particular Revestido", con respecto a un tensoactivo u otro excipiente de una composición de partículas (por ejemplo, nano- o micro-particula), se refiere a la presencia de tal compuesto en, o aproximadamente sobre, la superficie de la partícula Una partícula "revestida" con tal compuesto puede cubrirse parcial o totalmente con el compuesto y tal compuesto puede entrar parcialmente dentro de la partícula o no "Friable" se refiere a partículas que son frágiles y se dividen más fácilmente en partículas mas pequeñas "Microsuspension se refiere a una suspensión de microparticulas, y 'microparticulas' se refiere a partículas de agente activo que tienen un tamaño de partícula promedio de
aproximadamente 200 nm a aproximadamente 5 mieras, a menos que se especifique de otra forma "Nanosuspensión" se refiere a una suspensión de nanopartículas, y "nanopartículas" y "nanopartícula" se refiere a partículas de agente activo que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 15 nm a aproximadamente 2 mieras, a menos que se especifique de otra forma. "Suspensión de partículas" se refiere a una suspensión de partículas que puede ser de vanas distribuciones de tamaño Como se utiliza en la presente, "tamaño de partícula" o
"tamaño" (con referencia a partículas) se determina con base en el tamaño de partícula promedio ponderado-volumen como se mide mediante técnicas de medición de tamaño de partícula convencionales bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Tales técnicas incluyen, por ejemplo, destilación fraccionada de flujo de campo de sedimentación, espectroscopia de correlación de fotones, difusión de la luz, centrifugación de disco, microscopía de la luz o microscopía electrónica "Presuspensión" se refiere a una dispersión sólida que puede ser amorfa, semi-cpstalina, o cristalina, y la cual no se reduce suficientemente en tamaño al rango deseado y/o requiere una entrada de energía para estabilizar la dispersión sólida "Agua pobremente soluble" quiere decir que la solubilidad en agua del compuesto es menos de aproximadamente 10 mg/ml Con referencia a partículas de fármaco estables, "estable"
quiere decir que las partículas apreciablemente no se floculan o aglomeran o incrementan de otra forma en tamaño de partícula "Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a cantidades de dosificación de fármaco que proporcionan generalmente un efecto de mejora en el sujeto medicado Se enfatiza que, debido a la variabilidad del estado de enfermedad y la respuesta individual, una "cantidad terapéuticamente efectiva" de una composición de la presente invención administrada a un sujeto particular en un caso particular no siempre sera efectiva en el tratamiento de las enfermedades descritas en la presente, aun cuando tal dosificación se considere una 'cantidad terapéuticamente efectiva" por aquellos expertos en la técnica Es para entenderse adicionalmente que las dosificaciones de fármaco son, en casos particulares, medidas como dosificaciones parenterales u orales, o con referencia a niveles de fármaco como se miden ya sea en sangre o plasma El término "alquilo" incluye grupos hidrocarburo alifáticos de cadena lineal o ramificada que son saturados, es decir, no contienen enlaces dobles carbono-carbono Los grupos alquilo pueden interrumpirse mediante uno o mas heteroatomos, tales como oxigeno, nitrógeno, o azufre, y pueden sustituirse con otros grupos, tales como halógeno, hidroxilo, aplo, cicloalquilo, aploxi, o alcoxi Grupos alquilo lineales o ramificados preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, y t-butilo El termino "cicloalquilo" incluye grupos hidrocarburo a I if áticos saturados o no saturados de cadena lineal o ramificada los cuales se
conectan para formar uno o más anillos, los cuales pueden fusionarse o aislarse Los anillos pueden sustituirse con otros grupos, tales como halógeno, hidroxilo, aplo, aploxi, alcoxi, o alquilo Grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo El término "aplo" se refiere a anillos basados en carbono los cuales son aromáticos Los anillos pueden ser aislados, tales como fenilo, o fusionados, tales como naftilo Los hidrógenos del anillo pueden sustituirse con otros grupos, tales como alquilo, halógeno, hidroxi libre o funcionalizado, tphalometilo, etc El término "heteroaplo" se refiere a anillos hidrocarburo aromáticos los cuales contienen al menos un heteroátomo tal como O, S, o N en el anillo. Los anillos heteroaplo pueden ser aislados, con 5 a 6 átomos de anillo, o fusionados, con 8 a 10 átomos. Los hidrógenos o heteroátomos del o de los anillos heteroaplo con valencia abierta pueden sustituirse con otros grupos, tales como alquilo o halógeno Ejemplos de grupos heteroaplo incluyen imidazol, pipdina, indol, quinolina, furan, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, tetrahidroquinolina, benzofuran, dihidrobenzofuran, y dihidrobencmdol Los términos "aploxi", "heteroaploxi", "alcoxi", "cicloalcoxi", "heterocicloalcoxi", "alqueniloxi", "cicloalqueniloxi",
"heterocicloalqueniloxi", y "alquiniloxi" representan un grupo a rilo , heteroaplo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, o alquinilo, respectivamente,
ligados a través de una unión de oxígeno. Otras porciones químicas no distinguidas mediante las definiciones citadas anteriormente tienen significados acostumbrados para aquellos expertos en la técnica de la química orgánica. Los compuestos de la presente invención son del género descrito en las Fórmulas 1:
Fórmula 1 en donde, x es un número entero de 1 a 300, preferiblemente de 3 a 100; y es un número entero de 0 a 300, preferiblemente de 3 a 100; z es un número entero de 0 a 300, preferiblemente de 3 a 100; RA y RB son, independientemente, un átomo de hidrógeno (H), o un sulfonato de la siguiente fórmula:
O
II — R S-OR7 II O
en donde R es un grupo de puenteo alquilo, cicloalquilo o arilo, y en donde R7 es ya sea hidrógeno (el ácido sulfónico puede
existir como una especie neutral, — SO3H), ausente (el ácido sulfónico puede existir como un monoanión, — SO3), o una mezcla de cualquiera de estas dos especies en equilibrio, proporcionada, al menos uno de RA y RB es un grupo de ácido sulfónico, (definido en lo anterior), y R?, R2, R3 R , R5, y e son, independientemente, grupos hidrógeno, alquilo, o aplo, y sales de los mismos. Compuestos de sales de la presente invención incluyen cualquier especie amónica de la Fórmula 1 y un catión. Los cationes preferidos incluyen sodio y potasio Los compuestos de la presente invención son preferiblemente aquellos en donde x es de 50-150, y es de 20-80 y z es de 50-150, y más preferiblemente en donde x es de 50-110, y es de 20-60 y z es de 50-110, y mayor preferiblemente en donde x es 80, y es 27 y z es 80 (es decir, la estructura principal de poloxámero 188) o en donde x es 101, y es 56 y z es 101 (es decir, la estructura principal de poloxámero 407) Los grupos alquilo preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, y similares Los grupos aplo preferidos incluyen fenilo y fenilo sustituido Los grupos ardo también pueden ligarse covalentemente a grupos alquilo mediante uniones covalentes a cualquier átomo de carbono de la porción alquilo, por ejemplo, bencilo, 1-fen?let?lo, 2-f en Metilo , y similares Ademas, los grupos aplo preferidos pueden tener sustituyentes alquilo unidos a cualquier carbono del anillo, por ejemplo,
sustituyentes 2-metilfenilo, 3-e t i I fen ilo, 4-(1 -metiletil)fenilo, y similares. Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en donde los copolímeros de propileno y etilenglicol se unen a través de oxígenos de hidroxi terminal a porciones de sulfonato. Los compuestos preferidos de esta clase incluyen un polímero comprendido de una estructura principal de copolímero tribloque de etilenglicol y propilenglicol (es decir, R,, R2, R3 R5, y R6 son hidrógeno y R es CH3, un "poloxámero") unido covalentemente al menos a un sulfonato (preferiblemente, ácido n-butílsulfónico) a través de un oxígeno alcohólico terminal. Una especie preferida de compuestos de la presente invención son aquellos de la Fórmula 2
órmula 2
x es de 50-150, y es de 20-80 y z es de 50-150; más preferiblemente en donde x es de 50-110, y es de 20-60 y z es de 50-110; y mayor preferiblemente en donde x es 80, y es 27 y z es 80 o en donde x es 101, y es 56 y z es 101. Una especie más preferida de compuestos de la presente invención son aquellos de la Fórmula 3:
Fórmula 3
x es de 50-150, y es de 20-80 y z es de 50-150; más preferiblemente en donde x es de 50-110, y es de 20-60 y z es de 50-110; y mayor preferiblemente en donde x es 80, y es 27 y z es 80 o en donde x es 101, y es 56 y z es 101; y en donde R y R' son, independientemente, ausentes (es decir, el grupo OR o OR grupo es un anión de oxígeno), hidrógeno o el grupo OR o OR' forma una sal, preferiblemente una sal de sodio, o mezclas de los mismos. Los compuestos descritos en las Fórmulas 1 son antipáticos y, preferiblemente, tensoactivos. Tales compuestos son preferiblemente útiles como agentes tensoactivos para revestir y estabilizar dispersiones de partículas en un medio líquido continuo. Estos agentes tensoactivos pueden aplicarse en la estabilización de suspensiones, emulsiones, o formulaciones de liposomas pretendidas para uso farmacéutico, médico, cosmético, o agrícola. Los (polialcoxi)sulfonatos de la presente invención pueden sintetizarse mediante la reacción polialquilenglicol original (por ejemplo, etileno, propileno, o copolímero de bloque de los mismos) con cualquiera de los siguientes reactivos: (1) sultonas (por ejemplo, propilo, butilo, etc.), de la fórmula mostrada en la Fórmula 2, donde n es un número entero de 1 a 6; o (2) ácidos alquilsulfónicos sustituidos y sus sales, tales ácidos ejemplificados por ácido 2-
bromoetílsulfónico, ácido 2-cloroetilsulfónico, ácido 2-iodoetilsulfónico, ácido 3-bromopropilsulfónico, ácido 3-cloropropilsulfónico, ácido 3-iodopropilsulfónico, análogos de peso molecular más elevado de la Fórmula 3, donde n es un número entero de 1 hasta 20, y X es un grupo sustituyente de ya sea la serie halógeno, Cl, Br, e I, o la serie sulfonato que consiste de mesilato, tosilato y triflato.
Fórmula 2 Fórmula 3
El siguiente ejemplo ¡lustra adicionalmente la invención:
Ejemplo 1 Preparación de Poloxámero 188, Ácido Bis(4- Butansulfónico, Sal de Sodio) Siguiendo el Esquema 1, en lo siguiente, a una solución de Poloxámero 188 (4.2 g, 0.5 mmoles) en tolueno (5 ml) a 35 - 40 °C bajo argón se agregó una lechada de metóxido de sodio (330 mg, 6.1 mmoles) en metanol (2.5 ml). La' lechada ha sido preparada bajo argón, y la adición fue hecha por medio de una jeringa hermética al gas a través de un septo en el cuello del matraz. La mezcla se agitó, y los solventes se removieron mediante destilación, recolectando
aproximadamente 3.5 a 4 ml. La mezcla se volvió una pasta café claro. 1,4-Butan sultona (0.70 ml, 6.8 mmoles) y tolueno (2.5 ml) se agregaron, y la mezcla se sometió a reflujo a 150 °C bajo argón durante 1.5 horas. El baño de aceite se removió, y la mezcla se dejó permanecer bajo argón a temperatura ambiente durante la noche, produciendo el producto sin purificar como una cera café claro. La cromatografía de capa fina utilizando cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso (10: 2: 0.2, v/v/v) y placas pre-revestidas de Gel de Sílice 60 F254 (2.5 x 7.5 cm x 250 µm) indicaron que casi la conversión completa del material de inicio a un solo producto ha ocurrido. La cera recuperó en cloroformo (250 ml), produciendo una suspensión un tanto turbia. Una alícuota de 15-ml se removió, y el resto se evaporó giratoriamente hasta sequedad. El residuo se secó adicionalmente en un horno de vacío a 30 °C durante 4 horas, produciendo 2.8 g de un sólido ceroso café claro. Una porción del producto (1.52 g) se templó en 8 ml de agua destilada, y una pequeña cantidad del precipitado blanco fino se formó. La solución y el precipitado se transfirieron a cartucho de diálisis (Cartucho de Diálisis Pierce Slide-A-Lyzer®, límite de peso molecular 3500, capacidad 3-12 ml, número de producto 66110). El cartucho se adjuntó a una boya (Boyas Pierce Slide-A-Lyzer®, número de producto 66432), y el ensamble de cartucho después se colocó en 4 L de agua destilada en un vaso de precipitación. El agua se agitó suavemente, el vaso de precipitación se cubrió con papel aluminio, y la solución se dializó durante la noche. El ensamble de
cartucho se removió del agua y se dializo una segunda vez con una porción de 4-L de agua destilada fresca durante 4 horas La diálisis se repitió una tercera vez con una porción de 4-L de agua destilada fresca durante 3 horas La solución se removió del cartucho mediante una jeringa hermética al gas y se transfirió a un matraz en forma de pera Era clara e incolora Se liofihzó durante la noche para producir el producto como un sólido blanco, duro, 1 04 g Los datos NMR fueron obtenidos (CDCI3) en un espectrómetro DRX600 NMR (Bruker Biospin, B 11 le rica , MA) con una sonda de 5 mm 1H${13C,15N} TXl que opera a 600 MHz (IH v) Para el Poloxámero 188, las unidades de metileno adyacentes a los grupos hidroxilo de terminal tienen una resonancia 13 C-NMR de diagnóstico en aproximadamente 61 ppm Esta resonancia estuvo ausente en la 13C-NMR del producto, indicando una ausencia de los grupos hidroxilo de terminal En su lugar, las resonancias fueron observadas en el producto a 22 04, 28 67 y 51 19 ppm, atribuidas a la porción butilsulfonato Ninguna de éstas estuvo presente en el espectro 13C-NMR de Poloxamero 188 Los datos NMR para el Poloxámero 188 y su ácido b?s-4-butansulfón?co, sal de sodio, se muestran en lo siguiente Datos NMR para el Poloxámero 188, ácido b?s(4-butansulfónico, sal de sodio)-
1H NMR (CDCI3) d 1 100, 1 687, 1 859, 2 764, 2 83, 3 366 -3723 13C NMR (CDCI3) d 17 41, 17 53, 22.04, 28 67, 51 19, 68 57,
68.66, 69.98-71.05, 72.95, 73.43, 75.00-75.59. Datos NMR para el Poloxámero 188: H NMR (CDCI3): d 1.053 - 1.084, 2.603, 2.785, 3.323 - 3.692. 3C NMR (CDCI3): d 16.64, 16.75, 60.96, 67.80, 67.87, 69.58-70.21, 71.94, 72.19, 72.60, 74.36-74.72.
Esquema 1. Ruta sintética para la preparación del poloxámero 188, ácido bis(4-butansulfónico, en donde R es sodio)
poloxámero
Ejemplo 2 Potencial Hemolítico (Prueba de Extracto Dinámico) del Poloxámero 188, Ácido Bis(4-Butansulfónico, Sal de Sodio) Para poder evaluar el potencial para lisis de células
sanguíneas tras la inyección de un compuesto de la Fórmula 1 dentro de un sujeto mamífero, poloxámero 188, ácido b?s(4-butansulfón?co, sal de sodio) (PBBS-188) se mezclaron con sangre entera y la muestra mezclada se examinó para hemolisis La prueba de hemolisis (Prueba de Extracto Dinámico) involucra preparar aproximadamente una mezcla 1 1 de sangre de conejo y la muestra, colocando la mezcla en un agitador oscilante durante 1 hora a 37°C. Las muestras después se centrifugaron y la hemoglobina (Hb) se cuantificó en el sobrenadante El índice hemolítico se calculo como
Hemoglobina (mq en sobrenadante) índice Hemolítico = 100 x Sangre total (mg)
Una calificación de 0-2 se considera como no hemolítica, 2-10 como ligeramente hemolítica, 10-20 como moderadamente hemolítica, 20-40 como marcadamente hemolitica, y >40 como severamente hemolítiaproximadamente Los resultados de la prueba se muestran en la siguiente tabla
Los resultados indican que 0 1% (p/v) del poloxámero 188, ácido b?s(4-butansulfón?co, sal de sodio) no es hemolítico, teniendo
un índice hemolítico promedio de 0.17 en un medio de ajuste osmótico (9.25% de sacarosa). Este resultado es significativamente inferior que el índice para 0.9% de cloruro de sodio (solución salina normal), un fluido intravenoso comúnmente utilizado. También es significativamente inferior que el índice hemolítico para un lípido pegilado dispersado en solución salina normal (0.1% de DSPE-PEG, 0.9% de cloruro de sodio). Este resultado in-vitro resalta similarmente la seguridad de este compuesto en un producto inyectable actual. Los compuestos de la Fórmula 1 pueden aplicarse en áreas farmacéuticas, médicas, de diagnóstico, cosméticas, agrícolas y otras. Los usos farmacéuticos incluyen la combinación de los compuestos de la Fórmula 1 con agentes terapéuticos o agentes de diagnóstico. Los agentes terapéuticos pueden seleccionarse de una variedad de farmacéuticos conocidos tales como, pero sin limitarse a: analgésicos, anestésicos, analépticos, agentes adrenérgicos, agentes de bloqueo adrenérgicos, adrenolíticos, adrenocorticoides, adrenomiméticos, agentes anticoliérgicos, anticolinesterasas, anticonvulsionantes, agentes de alquilación, alcaloides, inhibidores alostéricos, esteroides anabólicos, anorexiantes, antiácidos, antidiarreicos, antídotos, antifólicos, antipiréticos, agentes antirreumáticos, agentes psicoterapéuticos, agentes de bloqueo neural, agentes anti-inflamatorios, antihelmínticos, antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, antiepilépticos, antifúngicos, antihistamínicos, agentes antimuscarínicos, agentes
antimicobactepales, agentes antineoplasticos, agentes antiprotozoapos, agentes antivirales, sedantes ansiolíticos, agentes de bloqueo de beta-adrenoceptores, medios de contraste, corticosteroides, supresores de la tos, agentes de diagnóstico, agentes de formación de imágenes para diagnóstico, dopaminárgicos, hemostáticos, agentes hematológicos, hipnóticos, agentes • inmunológicos, muscarínicos, parasimpatomiméticos, prostaglandinas, radio-farmacéuticos, sedantes, estimulantes, simpatomimeticos, vitaminas, xantinas, factores de crecimiento, hormonas, y agentes antippón Los agentes antineoplásticos pueden incluir pachtaxel y sus compuestos derivados, alcaloides, antimetabólicos, inhibidores de enzimas, agentes de alquilación y antibióticos. Los agentes terapéuticos también pueden incluir uno biológico EL biológico puede seleccionarse de proteínas, pohpéptidos, carbohidratos, polinucleótidos, y ácidos nucleicos La proteína puede ser un anticuerpo seleccionado de anticuerpos policlonales y anticuerpos monoclonales Ejemplos de proteínas incluyen, pero no se limitan a, Factor Vlll, Factor IX, insulina, hormona del crecimiento humano, tPA, estreptoquinasa, uroquinasa, eptropoyetina, inhibidor alfa-1 -proteinasa y anticuerpos monoclonales específicos o fragmentos Fab, y derivados de los mismos Los agentes de diagnóstico incluyen los agentes de formación de imágenes en rayos x y medios de contraste Ejemplos de agentes
de formación de imágenes en rayos x incluyen WIN-8883 (3,5-d?acetam?do-2,4,6-tr?yodobenzoato de etilo) también conocido como el etiléster de ácido diatrazoico (EEDA), WIN 67722, es decir, (6-etox?-6-oxohex?l-3,5-b?s(acetam?do)-2,4,6-tr?yodobenzoato; et?l-2-(3,5-b?s(acetam?do)-2,4,6-tr?yodo-benzo?lox?) butirato (WIN 16318); diatpzoxiacetato de etilo (WIN 12901), 2-(3,5- b?s(acetam?do)-2,4,6-tr?yodobenzo?lox?)prop?onato de etilo (WIN 16923), 2-(3,5-b?s(acetam?do)-2,4,6-tr?yodobenzo?lox? acetamida de N-etilo (WIN 65312), 2-(3,5-b?s(acetam?do)-2,4,6-tpyodobenzo?lox?) acetamida de isopropilo (WIN 12855); 2-(3,5-b?s(acetam?do)-2,4,6-tr?yodobenzo?lox? malonato de dietilo (WIN 67721), 2-(3,5-b?s(acetam?do)-2,4,6-tpyodobenzoiloxi) fenilacetato de etilo (WIN 67585), ácido propandioico, [[3,5-b?s(acet?lam?no)-2,4,5-tr?yodobenzo?l]ox?]b?s(1-met?l)éster (WIN 68165), y ácido benzoico, 3,5-b?s(acet?lam?no)-2,4,6-tr?yodo-4-(et?l-3-etox?-2-butenoato) éster (WIN 68209) Agentes de contraste preferidos incluyen aquellos que se esperan para desintegrarse relativamente rápido bajo condiciones fisiológicas, de este modo minimizando cualquier respuesta inflamatoria asociada con la partícula La desintegración puede resultar a partir de la hidrólisis enzimática, solubilizacion de ácidos carboxílicos en pH fisiológico, u otros mecanismos De este modo, ácidos carboxíhcos yodados pobremente solubles tales como lodipamida, ácido diatpzoico, y ácido metpzoico, junto con especies lodadas hidrolíticamente inestables tales como WIN 67721, WIN 12901, WIN 68165, y WIN 68209 u otras pueden preferirse
Otros medios de contraste incluyen, pero no se limitan a, preparaciones de partículas de auxiliares de formación de imágenes con resonancia magnética tales como quelatos de gadolinio, u otros agentes de contraste paramagnéticos. Ejemplos de tales compuestos son dimeglumina de gadopentetato (Magnevist®) y gadoterídol (Prohance®). Una descripción de clases de agentes terapéuticos y agentes de diagnóstico y una lista de especies dentro de cada clase puede encontrarse en Martindale, The Extra Pharmacopoeia, vigésimo novena Edición, The Pharmaceutical Press, Londres, 1989 la cual se incorpora en la presente por referencia y se hace una parte de la misma. Los agentes terapéuticos y agentes de diagnóstico están comercialmente disponibles y/o pueden prepararse mediante técnicas conocidas en el arte. Cuando la proteína u otras composiciones de macromoléculas de la presente invención se formulan, generalmente comprenderán la proteína u otra macromolécula y uno o más compuestos de la Fórmula 1 en un medio acuoso. Tales composiciones estarán en ya sea solución o forma coloidal. Los compuestos de la Fórmula 1 estarán presentes en una cantidad efectiva para estabilizar la composición. "Estabilizar", en este contexto, se refiere a la inhibición o inhibición parcial de la desnaturalización de proteína/macromolécula, plegado o concentración irregular, con relación a una composición de tales moléculas, pero sin uno o más compuestos de la Fórmula 1.
Cuando las partículas de la presente invención se hacen, preferiblemente comprenden un agente farmacéutico que es pobremente soluble en agua y uno o más compuestos de la Fórmula 1. Lo que se quiere decir mediante "pobremente soluble en agua" es una solubilidad del compuesto en agua de menos de aproximadamente 10 mg/ml, y preferiblemente menos de 1 mg/ml. Estos compuestos pobremente solubles en agua son más adecuados para las preparaciones de suspensión acuosa ya que existen alternativas limitadas para formular estos compuestos en un medio acuoso. Las partículas de la presente invención típicamente se comprenderán de formas cristalina sólida, semi-cristalina, amorfa o mezcla de las mismas, de un agente farmacéutico (u otro agente) que tiene uno o más compuestos de la Fórmula 1 y, opcionalmente uno o más tensoactivos (descritos en lo siguiente), asociados con la superficie de los mismos. La concentración de los compuestos de la Fórmula 1 en composiciones de la presente invención variará, dependiendo del o los compuestos particulares de la Fórmula 1 utilizados, la presencia de tensoactivos adicionales, la naturaleza física/química de la partícula de agente farmacéutico/activo, el tamaño de partícula y la concentración de la partícula en la suspensión. En general, sin embargo, los compuestos de la Fórmula 1 estarán presentes en las composiciones de partículas de la presente invención en una concentración de desde aproximadamente 0.01 porciento en peso a volumen (% p/v) a aproximadamente 5 % p/v. Preferiblemente, los
compuestos de la Formula 1 estaran presentes en composiciones de la presente invención en una cantidad de desde aproximadamente 0 01-2% p/v y más preferiblemente de aproximadamente 0 05 a 1% p/v La concentración del agente farmacéutico u otro agente activo que estará presente en la forma de partícula en suspensiones de la presente invención variará, dependiendo de la naturaleza de la naturaleza química/física del agente, la ruta de administración y la velocidad de administración, la condición a tratar, etc En general, sin embargo, el agente activo estará presente en una composición de la presente invención en una concentración de desde aproximadamente 0 01 hasta aproximadamente 30% p/v, y más preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 25% p/v, y mayor preferiblemente aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20% p/v Las partículas utilizadas en la presente invención tienen un tamaño de partícula efectivo promedio de menos de aproximadamente 100 µm como se mide mediante métodos de difusión de la luz dinámicos (por ejemplo, espectroscopia de fotocorrelación, difracción láser, difusión de la luz láser de ángulo bajo (LALLS), difusión de la luz láser de ángulo medio (MALLS)), métodos de obscuramiento de la luz (método de Coulter, por ejemplo), reología, o microscopía (de la luz o electrónica) El tamaño de partícula efectivo promedio preferido depende de factores tales como la ruta de administración pretendida, formulación, solubilidad,
toxicidad y biodisponibilidad del compuesto. Preferiblemente, las partículas de la presente invención tendrán un tamaño de partícula efectivo promedio de desde aproximadamente 15 nm hasta 200 µm, más preferiblemente, de desde aproximadamente 15 nm hasta aproximadamente 100 µm, más preferiblemente, de desde aproximadamente 15 nm hasta aproximadamente 50 µm, y mayor preferiblemente, de desde aproximadamente 100 nm hasta aproximadamente 50 µm. Cuando las composiciones de partículas de la presente invención se pretenden para infusión intravenosa, las partículas tendrán un tamaño de partícula efectivo promedio de desde 15 nm hasta aproximadamente 2 µm, y más preferiblemente 50 nm a aproximadamente 1 µm. La siguiente descripción de partículas también aplica a todas las modalidades de la presente invención. Las partículas en la dispersión pueden ser amorfas, semicristalinas, cristalinas, o una combinación de las mismas como se determiné mediante métodos analíticos adecuados tales como calorimetría diferencial de barrido (DSC) o difracción de rayos x. Previo a la administración, la composición farmacéutica puede homogeneizarse a través de un proceso de homogeneización. La composición farmacéutica puede también homogeneizarse a través de un proceso de microprecipitación/homogeneización. La dispersión de la composición farmacéutica puede esterilizarse previo a la administración. La esterilización puede realizarse mediante cualquier proceso de esterilización médica que
incluyen esterilización con calor o esterilización mediante irradiación gamma También puede esterilizarse mediante filtración, ya sea directamente como una dispersión que tiene tamaño de partículas menores de 200 nm, o mediante filtración estéril de las soluciones utilizadas en el proceso de precipitación, previo a formar la dispersión sólida La esterilización también puede lograrse mediante la breve aplicación de presión muy alta (mayor que 2000 atmósferas), o mediante una combinación de alta presión y temperatura elevada La presente invención puede practicarse con compuestos solubles en agua Estos compuestos activos solubles en agua se mezclan con un polímero (por ejemplo, copolimero de pol i lactato-po I ig 11 co lato (PLGA), pohcianoacplato, albúmina, almidón), o encapsulan en una ampolla circundante que es impermeable al compuesto farmacéutico La ampolla de encapsulamiento puede ser un revestimiento polimérico tal como pohacplato Además, las pequeñas partículas preparadas a partir de estos compuestos solubles en agua pueden modificarse para mejorar la estabilidad química y controlar las propiedades farmacocinéticas de los compuestos al controlar la liberación de los compuestos a partir de las partículas Ejemplos de compuestos solubles en agua incluyen, pero no se limitan a, compuestos orgánicos simples, proteínas, péptidos, nucleótidos, oligonucleótidos, y carbohidratos
Preparación de composiciones de particulas farmacéuticas de la presente invención Los procesos para preparar las partículas utilizadas en la presente invención pueden lograrse a través de numerosas técnicas conocidas por aquellos expertos en la técnica Una discusión representativa, pero no exhaustiva, de técnicas para preparar dispersiones de partículas de composiciones farmacéuticas sigue En los siguientes ejemplos, los métodos preferidos y los productos resultantes se comprenden de la partícula de agente activo y uno o más compuestos de la Fórmula 1 (es decir, sin compuestos de tensoactivo adicionales)
I. Técnicas de Adición de Energía para Formar Pequeñas Dispersiones de Partícula En general, el método para preparar dispersiones de pequeñas partículas utilizando técnicas de adición de energía incluyen la etapa de agregar el compuesto farmacéuticamente activo, la cual algunas veces deberá referirse como un fármaco, en forma de masa a un vehículo adecuado tal como agua o solución acuosa que contiene uno o más compuestos de la Fórmula 1 y, opcionalmente, uno o más tensoactivos establecidos en lo siguiente, u otro líquido en el cual el compuesto farmacéutico no es apreciablemente soluble, para formar una primera suspensión, la cual deberá referirse como una presuspensión Se agrega energía a la presuspensión para formar una dispersión de partículas que es físicamente más estable
que la presuspension La energía se agrega mediante pulverización mecánica (por ejemplo, molienda de perla, molienda mecánica, trituración, molienda con energía hidráulica, molienda a chorro de presión, o pulverización húmeda) Tales técnicas se describen en la Patente Norteamericana No 5,145,684, la cual se incorpora en ia presente por referencia y se hace una parte de la misma Las técnicas de adición de energía además incluyen someter la presuspensión a condiciones de alto esfuerzo cortante que incluyen fuerzas de cavitación, de esfuerzo cortante o impacto utilizando un microfluidizador La presente invención además contempla agregar energía a la presuspensión utilizando un homogeneizador con cavidad para pistón o homogeneizador de flujo de corriente inverso tal como aquellos descritos en la Patente Norteamericana No 5,091,188 la cual se incorpora en la presente por referencia y se hace una parte de la misma Los homogeneizadores con cavidad para pistón están comercialmente disponibles bajo el nombre de producto EMULSIFLEX por Avestin, y Celdas de Presión Francesas vendidas por Spectronic Instruments Los microfluidizadores adecuados están disponibles de M icrof luidles Corp La etapa de agregar energía puede también lograrse utilizando técnicas de sonicación La etapa de sonicación puede llevarse a cabo con cualquier dispositivo de sonicación adecuado tal como el Modelo Branson S-450A o el Modelo Cole-Parmer 500/750 Watts Tales dispositivos son bien conocidos en la industria
Típicamente el dispositivo de sonicación tiene una bocina o sonda de somcación o que se inserta dentro de la presuspensión para emitir energía sónica dentro de la solución El dispositivo de sonicación, en una forma preferida de la invención, se opera a una frecuencia de desde aproximadamente 1 kHz hasta aproximadamente 90 kHz y más preferiblemente de aproximadamente 20 kHz a aproximadamente 40 kHz o cualquier rango o combinación de rangos en la presente Los tamaños de sonda pueden variar y preferiblemente están en distintos tamaños tales como 1.27 centímetros o 0635 centímetros o similares Independientemente de la técnica de adición de energía utilizada, la dispersión de partículas pequeñas debe esterilizarse antes de su uso La esterilización puede lograrse mediante esterilización con calor, irradiación gamma, filtración (ya sea directamente como una dispersión que tiene tamaño de partículas por debajo de 200 nm, o mediante filtración estéril de las soluciones utilizadas en el proceso de precipitación, previo a la formación de la dispersión sólida), y mediante la aplicación de presión muy alta (mayor que 2000 atmósferas), o mediante una combinación de alta presión y temperatura elevada.
II Métodos de Precipitación para Preparar Dispersiones de Partícula Dimensionadas en Submicras Las dispersiones de pequeñas partículas también pueden prepararse mediante técnicas de precipitación La siguiente es una
descripción de ejemplos de técnicas de precipitación.
Métodos de Microprecipitación Un ejemplo de un método de microprecipitación se describe en la Patente Norteamericana No. 5,780,062, la cual se incorpora en la presente por referencia y se hace una parte de la misma. La patente '062 describe un proceso de precipitación de compuestos orgánicos que incluye: (i) disolver el compuesto orgánico en un primer solvente miscible en agua; (ii) preparar una solución de uno o más compuestos de la Fórmula 1 y, opcionalmente, uno o más tensoactivos establecidos en lo siguiente en un segundo solvente acuoso y en cuyo segundo solvente el compuesto orgánico es sustancialmente insoluble; y (iii) mezclar las soluciones de las etapas (i) y (ii) de manera que se provoque la precipitación de un aglomerado del compuesto orgánico y uno o más compuestos de la Fórmula 1 y, opcionalmente uno o más tensoactivos. Otro ejemplo de un proceso de precipitación adecuado se describe en la Patente de E.U.A. No. 6,607,784 y co-pendiente y comúnmente asignada E.U.A. Nos. de Serie 09/874,499; 09/874,637; y 10/021,692, las cuales se incorporan en la presente por referencia y se hacen una parte de la misma. Los procesos descritos incluyen las etapas de: (1) disolver un compuesto orgánico en un primer solvente orgánico miscible en agua para crear una primera solución; (2) mezclar la primera solución con un segundo solvente o agua para precipitar el compuesto orgánico para crear una presuspensión; y (3)
agregar energía a la presuspensión en la forma de mezcla de esfuerzo cortante o calor para proporcionar una dispersión de partículas pequeñas Opcionalmente, el primer solvente orgánico se remueve de la mezcla mediante cualesquier medios adecuados tales como métodos de centrifugación o filtración Además, la fase continua de la dispersión puede reemplazarse opcionalmente por otra fase continua al remover la primera fase continua utilizando métodos tales como centrifugación y filtración, agregando un asegunda fase continua y subsecuentemente volviendo a dispersar el material sólido en la segunda fase continua Uno o más compuestos de la Fórmula 1 y, opcionalmente, uno o más tensoactivos establecidos en lo siguiente se agregan al primer solvente orgánico o la segunda solución acuosa, o ambos
Métodos de Precipitación de Emulsiones Una técnica de precipitación de emulsiones adecuada se describe en la co-pendiente y comúnmente asignada E U A No de Serie 09/964,273, la cual se incorpora en la presente por referencia y se hace una parte de la misma En esta metodología, el proceso incluye las etapas de (1) proporcionar un sistema de multifase que tiene una fase orgánica y una fase acuosa, la fase orgánica tiene un compuesto farmacéuticamente activo en la misma; y (2) someter a sonicación el sistema para evaporar una porción de la fase orgánica para provocar la precipitación del compuesto en la fase acuosa para formar una dispersión de partículas pequeñas La etapa de
proporcionar un sistema de multifase incluye las etapas de (1) mezclar un solvente inmiscible en agua con el compuesto farmacéuticamente activo para definir una solución orgánica, (2) preparar una solución con base acuosa con uno o más compuestos de la Fórmula 1 y, opcionalmente, uno o más tensoactivos establecidos en lo siguiente, y (3) mezclar la solución orgánica con la solución acuosa para formar el sistema de multifase La etapa de mezclar la fase orgánica y la fase acuosa puede incluir el uso de homogeneizadores con cavidad para pistón, molinos coloidales, equipo de agitación de alta velocidad, equipo de extrusión, agitación manual o equipo de sacudimiento, microfluidizador, u otro equipo o técnicas para proporcionar condiciones de alto esfuerzo cortante La emulsión sin purificar tendrá gotitas de aceite en el agua de un tamaño de aproximadamente menos de 1 µm de diámetro La emulsión sin purificar se somete a somcación para definir una microemulsión y eventualmente para proporcionar una dispersión de partículas pequeñas Otra metodología para preparar una dispersión de partículas pequeñas se describe en la co-pendiente y comúnmente asignada E U A No de Serie 10/183,035, la cual se incorpora en la presente por referencia y se hace una parte de esto El proceso incluye las etapas de (1) proporcionar una dispersión sin purificar de un sistema de multifase que tiene una fase orgánica y una fase acuosa, la fase orgánica tiene un compuesto farmacéutico en la misma, (2) proporcionar energía a la dispersión sin purificar para formar una
dispersión fina; (3) congelar la dispersión fina; y (4) liofilizar la dispersión fina para obtener pequeñas partículas del compuesto farmacéutico. Las pequeñas partículas pueden esterilizarse mediante las técnicas establecidas en lo siguiente o las pequeñas partículas pueden reconstituirse en un medio acuoso y esterilizado. La etapa de proporcionar un sistema de multifase incluye las etapas de: (1) mezclar un solvente inmiscible en agua con el compuesto farmacéuticamente efectivo para definir una solución orgánica; (2) preparar una solución con base acuosa con uno o más compuestos de la Fórmula 1 y, opcionalmente, uno o más tensoactivos establecidos en lo siguiente; y (3) mezclar la solución orgánica con la solución acuosa para formar el sistema de multifase. La etapa de mezclar la fase orgánica y la fase acuosa incluye el uso de use de homogeneizadores con cavidad para pistón, molinos coloidales, equipo de agitación de alta velocidad, equipo de extrusión, agitación manual o equipo de sacudimiento, microfluidizador, u otro equipo o técnicas para proporcionar condiciones de alto esfuerzo cortante.
Precipitación por Solvente-Antisolvente Las dispersiones de partículas pequeñas también pueden prepararse utilizando la técnica de precipitación solvente antisolvente descrita por Fessi et al. en la Patente de E.U.A. No. 5,118,528 y por Leclef et al. en la Patente de E.U.A. No. 5,100,591 las cuales se incorporan en la presente por referencia y se hacen
una parte de esto. Ambos procesos incluyen las etapas de: (1) preparar una fase líquida de una sustancia biológicamente activa en un solvente o una mezcla de solventes al cual pueden agregarse uno o más compuestos de la Fórmula 1 y, opcionalmente, uno o más tensoactivos establecidos en lo siguiente; (2) preparar una segunda fase líquida de un no solvente o una mezcla de no solventes, el no solvente es miscible con el solvente o mezcla de solventes para la sustancia; (3) agregar juntas las soluciones de (1) y (2) con agitación; y (4) remover los solventes no deseados para producir una dispersión de partículas pequeñas. Estos métodos se distinguen de aquellos descritos por la sec-ción citada anteriormente, "Métodos de Microprecipitación", en la medida que no satisfacen las necesidades de la última etapa de agregar energía a la suspensión en la forma de mezcla de alto esfuerzo cortante o calor.
Precipitación por Inversión de Fase Las dispersiones de partículas pequeñas pueden formarse utilizando precipitación de inversión de fase como se describe en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,235,224, 6,143,211 y la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2001/0042932, cada una de las cuales se incorporan en la presente por referencia y se hace una parte de esto. La inversión de fase, como aplicada a la presente invención, emplea fenómenos físicos mediante los cuales uno o más compuestos de la Fórmula 1 y, opcionalmente, uno o más tensoactivos establecidos en lo siguiente disueltos en un sistema de solventes de fase continua se
invierte dentro de una red intramolecular sólida en la cual tales compuestos son la fase continua. Un método para inducir la inversión de fase es mediante la adición de un no solvente a la fase continua. El o los compuestos de la Fórmula 1 y, opcionalmente, el o los tensoactivos experimentan una transición desde una fase simple hasta una mezcla de dos fases inestable: fracciones ricas en polímeros y pobres en polímeros. Gotitas micelares de no solvente en la fase rica en polímeros sirven como sitios de nucleación y se llegan a revestir con polímero. La patente '224 describe que la inversión de fase de soluciones de polímeros bajo ciertas condiciones puede provocar la formación espontánea de micropartículas discretas, que incluyen nanopartículas. La patente '224 describe la disolución o dispersión de un polímero en un solvente. Un agente farmacéutico también se disuelve o dispersa en el solvente. Para que la etapa de siembra de cristal sea efectiva en este proceso es deseable que el agente se disuelva en el solvente. El polímero, el agente y el solvente juntos forman una mezcla que tiene a fase continua, en donde el solvente es la fase continua. La mezcla después se introduce dentro de al menos diez veces el exceso de un no solvente miscible para provocar que la formación espontánea de las micropartículas mícroencapsuladas del agente tengan un tamaño de partícula promedio de entre 10 nm y 10µm. El tamaño de partícula se influye mediante la relación de volumen solvente:no solvente, la concentración de polímero, la viscosidad de la solución de polímero-solvente, el peso molecular del polímero, y
las características del par solvente-no solvente
Precipitación por Cambio de pH Las dispersiones de partículas pequeñas pueden formarse mediante técnicas de precipitación de cambio de pH Tales técnicas típicamente incluyen una etapa de disolver un fármaco en una solución que tiene un pH donde el fármaco es soluble, seguida por la etapa de cambiar el pH a un punto donde el fármaco ya no es soluble El pH puede ser ácido o básico, dependiendo del compuesto farmacéutico particular La solución después se neutraliza para formar una dispersión de partículas pequeñas Un proceso de precipitación de cambio de pH adecuado se describe en la Patente Norteamericana No. 5,665,331, la cual se incorpora en la presente por referencia y se hace una parte de esto El proceso incluye la etapa de disolver el agente farmacéutico junto con un modificador de crecimiento de cristal (CGM) en una solución alcalina y después neutralizando la solución con un ácido en presencia de un agente tensoactivo modificador de superficie de uno o más compuestos de la Fórmula 1 y, opcionalmente, uno o más tensoactivos establecidos en lo siguiente, para formar una dispersión de partículas pequeñas del agente farmacéutico La etapa de precipitación puede seguirse por etapas de limpiar por diaf iltración la dispersión y después ajustar la concentración de la dispersión a un nivel deseado Otros ejemplos de métodos de precipitación de cambio de pH se describen en las Patentes de E U A Nos 5,716,642, 5,662,883,
5,560,932, y 4,608,278, las cuales se incorporan en la presente por referencia y se hacen una parte de esto
Método de Precipitación por Infusión Técnicas de precipitación de infusión para formar dispersiones de partículas pequeñas se describen en las Patentes de E U A Nos. 4,997,454 y 4,826,689, las cuales se incorporan en la presente por referencia y se hacen una parte de esto. Primero, un compuesto sólido adecuado se disuelve en un solvente orgánico adecuado para formar una mezcla de solvente Después, un solvente de precipitación no miscible con el solvente orgánico se somete a infusión dentro de la mezcla de solvente a una temperatura entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 100°C y una velocidad de infusión de desde aproximadamente 0.01 ml por minuto hasta aproximadamente 1000 ml por minuto por volumen de 50 ml para producir una suspensión de partículas sólidas no aglomeradas precipitadas del compuesto con un diámetro promedio sustancialmente uniforme de menos de 10µm Se prefiere la agitación (por ejemplo, mediante agitación con una varilla) de la solución que está siendo sometida a infusión con el no solvente de precipitación El no solvente contiene uno o mas compuestos de la Fórmula 1 y, opcionalmente, uno o más tensoactivos establecidos en lo siguiente para estabilizar las partículas contra la concentración Las partículas entonces se separan del solvente Dependiendo del compuesto sólido y el tamaño de partícula deseado, los parámetros
de temperatura, la relación de no solvente a solvente, la velocidad de infusión, la velocidad de agitación, y el volumen pueden variarse para poder lograr la suspensión deseada El tamaño de partícula es proporcional a la relación de volúmenes de no solvente solvente y la temperatura de infusión y es inversamente proporcional a la velocidad de infusión y la velocidad de agitación El no solvente de precipitación puede ser acuoso o no acuoso, dependiendo de la solubilidad relativa del compuesto y el vehículo de suspensión deseado
Precipitación por Cambio de Temperatura Las técnicas de precipitación por cambio de temperatura también pueden utilizarse para formar dispersiones de partículas pequeñas Esta técnica se describe en la Patente Norteamericana No 5,188,837, la cual se incorpora en la presente por referencia y se hace una parte de esto En una modalidad de la invención, se preparan hpoesferas mediante las etapas de- (1) fundir o disolver una sustancia tal como un fármaco que va a enviarse en un vehículo fundido para formar un líquido de la sustancia que va a enviarse, (2) agregar un fosfolípido y uno o mas compuestos de la Fórmula 1 y, opcionalmente, uno o más tensoactivos establecidos en lo siguiente, junto con un medio acuoso a la sustancia o vehículo derretido a una temperatura mayor que la temperatura de fusión de la sustancia o vehículo, (3) mezclar la suspensión a una temperatura por arriba de la temperatura de fusión del vehículo hasta que se obtenga una
preparación fina homogénea; y después (4) enfriar rápidamente la preparación a temperatura ambiente o inferior.
Precipitación por Evaporación de Solvente Las técnicas de precipitación por evaporación de solvente se describen en la Patente de E.U.A. No. 4,973,465 la cual se incorpora en la presente por referencia y se hace una parte de esto. La patente '465 describe métodos para preparar microcristales que incluyen las etapas de: (1) proporcionar una solución de una composición farmacéutica y un fosfolípido y uno o más compuestos de la Fórmula 1 y, opcionalmente, uno o más tensoactivos establecidos en lo siguiente, disueltos en un solvente orgánico común o combinación de solventes, (2) evaporar el solvente o solventes y (3) suspender la película obtenida mediante la evaporación del solvente o solventes en una solución acuosa mediante agitación vigorosa para formar una dispersión de partículas pequeñas. El solvente puede removerse al evaporar una cantidad suficiente del solvente para provocar la precipitación del compuesto. El solvente también puede removerse mediante otras técnicas bien conocidas tales como aplicar un vacío a la solución o soplar nitrógeno sobre la solución.
Precipitación por Reacción La precipitación por reacción incluye las etapas de disolver el compuesto farmacéutico, y opcionalmente otros excipientes, dentro de un solvente adecuado para formar una solución. El compuesto
puede agregarse en una cantidad a o por debajo del punto de saturación del compuesto en el solvente El compuesto o cualquiera de los excipientes se precipita desde la solución al hacerlo reaccionar con un agente químico o mediante la modificación en respuesta a agregar energía tal como calor o luz UV o similares de manera que el compuesto modificado tenga una solubilidad inferior en el solvente y se precipite desde la solución para formar una dispersión de partículas pequeñas La precipitación de excipientes proporciona una matriz solida dentro de la cual se absorbe el fármaco
Precipitación por Fluido Comprimido Una técnica adecuada para precipitar mediante fluido comprimido se describe en WO 97/14407 para Johnston, la cual se incorpora en la presente por referencia y se hace una parte de esto El método incluye las etapas de disolver un fármaco insoluble en agua en un solvente para formar una solución La solución después se rocía dentro de un fluido comprimido, el cual puede ser un gas, líquido o fluido supercptico La adición del fluido comprimido a una solución de un soluto en un solvente provoca que el soluto alcancé o se aproximé al estado supersaturado y se precipita como partículas finas En este caso, el fluido comprimido actúa como un anti-solvente que reduce la densidad de energía cohesiva del solvente en el cual se disuelve el fármaco Alternativamente, el fármaco puede disolverse en el fluido
comprimido, el cual después se rocía dentro de una fase acuosa. La rápida expansión del fluido comprimido reduce el poder solvente del fluido, lo cual a su vez provoca que el soluto se precipite como pequeñas partículas en la fase acuosa En este caso, el fluido comprimido actúa como a solvente Para poder estabilizar las partículas contra la concentración, uno o más compuestos de la Fórmula 1 y, opcionalmente, uno o más tensoactivos establecidos en lo siguiente, se incluyen en esta técnica
Rociado dentro de Fluidos Criogénicos Una técnica adecuada para precipitar mediante fluido comprimido se describe por Williams et al en la Solicitud de E.U.A 10/273,730, la cual se incorpora en la presente por referencia y se hace una parte de esto. El método proporciona un sistema y método para la producción de pequeñas partículas en donde el ingrediente activo se mezcla con agua, uno o más solventes, o un combinación de los mismos, y uno o más compuestos de la Fórmula 1 y, opcionalmente, uno o más tensoactivos establecidos en lo siguiente, y la mezcla resultante rociada en o por debajo de la superficie de un fluido criogénico Se proporciona con esto partículas congeladas Materiales para el encapsulamiento de las partículas sólidas también pueden agregarse de manera que las partículas congeladas se generan en donde el agente de encapsulamiento rodea el agente activo
lll. Métodos adicionales para preparar dispersiones de partículas de composiciones farmacéuticas Los siguientes procesos adicionales para preparar partículas de composiciones farmacéuticas (es decir compuesto orgánico) utilizadas en la presente invención pueden separarse en cuatro categorías generales. Cada una de las categorías de los comparten las etapas de: (1) disolver un compuesto orgánico en un primer solvente miscible en agua para crear una primera solución, (2) mezclar la primera solución con un segundo solvente de agua para precipitar el compuesto orgánico para crear una pre-suspensión, y
(3) agregar energía a la presuspensión en la forma de mezcla granuladora o calor, o un combinación de ambos, para proporcionar una forma estable del compuesto orgánico que tiene los rangos de tamaño deseados definidos en lo anterior. Las etapas de mezclado y la etapa de agregar energía pueden llevarse a cabo en etapas consecutivas o simultáneamente. Las categorías de procesos se distinguen basándose en las propiedades físicas del compuesto orgánico como se determina a través de estudios de difracción de rayos x, estudios de calorimetría diferencial de barrido DSC, u otro estudio adecuado dirigido previo a la etapa de adición de energía y después de la de etapa de adición de energía.
A. Primera Categoría de Proceso Los métodos de la primera categoría de proceso generalmente
incluyen la etapa de disolver el compuesto orgánico en un primer solvente miscible en agua seguida por la etapa de mezclar esta solución con un acuoso solvente para formar a presuspensión en donde el compuesto orgánico está en una forma amorfa, una forma semicpstalina o en una forma líquida sobreenfpada como se determina mediante estudios de difracción de rayos x, DSC, microscopía de la luz u otras técnicas analíticas y tiene un tamaño de partícula efectivo promedio dentro de uno de los rangos de tamaños de partícula efectivos establecidos en lo anterior La etapa de mezclado se sigue por una etapa de adición de energía
B Segunda Categoría de Proceso Los métodos de la segunda categoría de procesos incluyen esencialmente las mismas etapas que en las etapas de la primera categoría de procesos pero difieren en la siguiente consideración Una difracción de rayos x, DSC u otras técnicas analíticas adecuadas de la presuspensión muestra el compuesto orgánico en una forma cristalina y que tiene un tamaño de partícula efectivo promedio El compuesto orgánico después de la etapa de adición de energía tiene esencialmente el mismo tamaño de partícula efectivo promedio que previo a la etapa de adición de energía pero tiene menos de una tendencia a aglomerarse dentro de partículas más grandes cuando se compara a aquella de las partículas de la presuspensión Sin estar unido a una teoría, se cree que las diferencias en la estabilidad de partícula pueden ser debido a un
ordenamiento de las moléculas de tensoactivo en la interfaz sólido-líquido.
C. Tercera Categoría de Proceso Los métodos de la tercera categoría modifican las primeras dos etapas de aquellas de la primera y segunda categorías de procesos para asegurarse de que el compuesto orgánico en la presuspensión esté en una forma friable que tenga un tamaño de partícula efectivo promedio (por ejemplo, tales como agujas finas y placas delgadas). Las partículas friables pueden formarse al seleccionar solventes, tensoactivos o combinación de tensoactivos adecuados, la temperatura de las soluciones individuales, la velocidad de mezclado y la velocidad de precipitación y similares. La friabilidad también puede mejorarse mediante la introducción de defectos de la red (por ejemplo, planos de clivaje) durante las etapas de mezclar la primera solución con el solvente acuoso. Esto surgiría mediante la rápida cristalización tal como aquella provista en la etapa de precipitación. En la etapa de adición de energía estos cristales friables se convierten en cristales que son estabilizados cinéticamente y que tienen un tamaño de partícula efectivo promedio más pequeño que aquellos de la presuspensión. Estabilizado cinéticamente quiere decir que las partículas tienen una tendencia reducida a aglomerarse cuando se comparan con partículas que no son estabilizadas cinéticamente. En tal caso la etapa de adición de energía resulta en un rompimiento de las partículas friables. Al
asegurarse de que las partículas de la presuspensión están en un estado friable, el compuesto orgánico puede prepararse más fácilmente y más rápidamente dentro de una partícula dentro de los rangos de tamaño deseados cuando se compara al procesamiento de un compuesto orgánico donde las etapas no han sido tomadas para presentarlo en una forma friable
D Cuarta Categoría de Proceso Los métodos de la cuarta categoría de proceso incluyen las etapas de la primera categoría de proceso excepto que la etapa de mezclado se lleva a cabo simultáneamente con la etapa de adición de energía
E Control Polimorfo El presente proceso además proporciona etapas adicionales para controlar la estructura de cristal de un compuesto orgánico para finalmente producir una suspensión del compuesto en rango de tamaños deseado y una estructura de cristal deseada Lo que se quiere decir mediante el término "estructura de cristal" es la disposición de los átomos dentro de la celda unidad del cristal Los compuestos que pueden cristalizarse dentro de diferentes estructuras de cristal se dicen ser pohmórficos La identificación de sustancias polimorfas es una etapa importante en la formulación de fármacos ya que diferentes sustancias polimorfas del mismo fármaco pueden mostrar diferencias en solubilidad, actividad terapéutica,
biodisponibilidad, y estabilidad de suspensión. Por consiguiente, es importante controlar la forma polimórfico del compuesto para asegurar la pureza del producto y la reproducibilidad grupo a grupo. Las etapas para controlar la forma polimórfica del compuesto incluyen sembrar la primera solución, el segundo solvente o la presuspensión para asegurar la formación de la sustancia polimorfa deseada. El sembrado incluye utilizar un compuesto de siembra o agregar energía. En una forma preferida el compuesto diseminado es un compuesto farmacéuticamente-activo en la forma polimórfica deseada. Alternativamente, el compuesto diseminado también puede ser una impureza inerte, un compuesto no relacionado en estructura a la sustancia polimorfa deseada pero con características que pueden inducir al templado de un núcleo de cristal, o un compuesto orgánico con a estructura similar a la de la sustancia polimorfa deseada. El compuesto de siembra puede precipitarse desde la primera solución. Este método incluye las etapas de agregar el compuesto orgánico en cantidad suficiente hasta exceder la solubilidad del compuesto orgánico en el primer solvente para crear una solución supersaturada. La solución supersaturada se trata para precipitar el compuesto orgánico en la forma polimórfica deseada. Tratar la solución supersaturada incluye avejentar la solución durante un periodo de tiempo hasta que se observe la formación de un cristal o cristales para crear una mezcla de sembrado. También es posible agregar energía a la solución supersaturada para provocar que el
compuesto orgánico se precipite fuera de la solución en la sustancia polimorfa deseada. La energía puede agregarse en una variedad de formas que incluyen las etapas de adición de energía descritas en lo anterior. Energía adicional puede agregarse mediante calentamiento, o mediante la exposición de la pre-suspensión a energía electromagnética, fuentes de haz de partículas o de haz de electrones. La energía electromagnética incluye energía luminosa (ultravioleta, visible, o infrarroja) o radiación coherente tal como aquella proporcionada por un rayo láser, energía de microondas tal como aquella proporcionada por un máser (amplificación de microondas mediante la emisión estimulada de radiación), energía electromagnética dinámica, u otras fuentes de radiación. Además se contempla utilizar un ultrasonido, un campo eléctrico estático, o un campo magnético estático, o combinaciones de estos, como la fuente de adición de energía. En una forma preferida, el método para producir cristales diseminado de una solución supersaturada envejecida incluyen las etapas de: (i) agregar una cantidad de un compuesto orgánico al primer solvente orgánico para crear una solución supersaturada, (ii) envejecer la solución supersaturada para formar cristales detectables para crear una mezcla diseminar; y (iíi) mezclar la mezcla de sembrado con el segundo solvente para precipitar el compuesto orgánico para crear una pre-suspensión. La presuspensión después puede procesarse adicionalmente como se describe en detalle en lo anterior para proporcionar una suspensión
acuosa del compuesto orgánico en la sustancia polimorfa deseada y en el rango de tamaños deseado El sembrado también puede lograse al agregar energía a la primera solución, el segundo solvente o la pre-suspensión a condición de que el líquido o líquidos expuestos contengan el compuesto orgánico o un material de siembra La energía puede agregarse en la misma forma como se describe en lo anterior para la solución supersaturada Por consiguiente, los presentes procesos utilizan a composición de materia de un compuesto orgánico en una forma polimórfica deseada esencialmente libre de la sustancia polimorfa o sustancias polimorfas no especificadas En una forma preferida, el compuesto orgánico es una sustancia farmacéuticamente activa Se contempla que los métodos descritos en la presente pueden utilizarse para producir selectivamente una sustancia polimorfa deseada para numerosos compuestos farmacéuticamente activos La primera categoría de proceso, así como también la segunda, tercera, y cuarta categorías de proceso, pueden dividirse adicionalmente dentro de dos subcategorías, Método A y B El primer solvente de acuerdo con los siguientes procesos es un solvente o mezcla de solventes en el cual el compuesto orgánico de interés es relativamente soluble y el cual es miscible con el segundo solvente Tales solventes incluyen, pero no se limitan a compuestos proticos miscibles en agua, en los cuales un átomo de hidrógeno en la molécula se une a un átomo electronegativo tal como
oxígeno, nitrógeno, u otro Grupo VA, VIA y Vil A en la Tabla Periódica de elementos Ejemplos de tales solventes incluyen, pero no se limitan a, alcoholes, aminas (primarias o secundarias), oximas, ácidos hidroxámicos, ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfóricos, amidas y ureas Otros ejemplos del primer solvente también incluyen solventes orgánicos apróticos. Algunos de estos solventes apróticos pueden formar enlaces de hidrógeno con agua, pero solamente pueden actuar como aceptores de protones debido a que carecen de grupos de donación de protones activos Una clase de solventes apróticos es un solvente aprótico dipolar, como se define mediante la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (lUPAC Compendio de Terminología Química, 2a Ed , 1997) Un solvente con una permitividad relativa comparativamente alta (o constante dieléctrica), mayor que aproximadamente 15, y un momento de dipolo permanente de tamaño considerable, que no puede donar átomos de hidrógeno adecuadamente inestables para formar enlaces de hidrógeno fuerte, por ejemplo dimetil sulfóxido Los solventes apróticos dipolares pueden seleccionarse del grupo que consiste de amidas (completamente sustituidas, con nitrógeno que carecen de átomos de hidrógeno unidos), ureas
(completamente sustituidas, con ninguno de los átomos de hidrógeno unido a nitrógeno), éteres, éteres cíclicos, nitplos, cetonas,
sulfonas, sulfóxidos, fosfatos completamente sustituidos, esteres de fosfonato, fosforamidas, compuestos nitro, y similares. Dimetiisulfóxido (DMSO), N-metil-2-pirrolidinona (NMP), 2-pirrolidinona, 1 ,3-dimetilimidazolidinona (DMI), dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF), dioxano, acetona, tetrahidrofurano (THF), tetrametilenosulfona (sulfolano), acetonitrilo, y hexametilfosforamida (HMPA), nitrometano, entre otros, son miembros en este caso. Los solventes también pueden elegirse de manera que sean generalmente inmiscibles en agua, pero tienen suficiente solubilidad en agua en bajos volúmenes (menos de 10%) para actuar como un primer solvente miscible en agua en estos volúmenes reducidos. Ejemplos incluyen hidrocarburos aromáticos, alquenos, alcanos, y aromáticos halogenados, alquenos halogenados y alcanos halogenados. Aromáticos incluyen, pero no se limitan a, benceno (sustituido o no sustituido), y árenos monocíclicos o policíclicos. Ejemplos de bencenos sustituidos incluyen, pero no se limitan a, xilenos (orto, meta, o para), y tolueno. Ejemplos de alcanos incluyen pero no se limitan a hexano, neopentano, heptano, isooctano, y ciciohexano. Ejemplos de aromáticos halogenados incluyen, pero no se restringen a, clorobenceno, bromobenceno, y clorotolueno. Ejemplos de alcanos y alquenos halogenados incluyen, pero no se restringen a, tricloroetano, cloruro de metileno, dicloruro de etileno (EDC), y similares. Ejemplos de todas las clases de solventes citados
anteriormente incluyen pero no se limitan a N-met?l-2-p?rrol?d?nona (también llamada N-met?l-2-p?rrol?dona), 2-p?rrol id inon a (también llamada 2-p?rrol?dona), 1 ,3-d?met?l-2-?m?dazol?d?nona (DMI), dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, ácido acético, ácido láctico, metanol, etanol, isopropanol, 3-pentanol, n-propanol, alcohol bencílico, glicerol, butilenglicol (butandiol), etilenglicol, propileng col, mono- y monoglicépdos diacilados (tales como glicepl capplato), dimetil isosorbida, acetona, dimetilsulfona, dimetilformamida, 1,4-d?oxano, tetrametilenosulfona (sulfolano), acetomtplo, nitrometano, tetrametilurea, hexametilfosforamida (HMPA), tetrahidrofurano (THF), dioxano, dietiléter, ter-b uti Imeti I éter (TBME), hidrocarburos aromáticos, alquenos, alcanos, aromáticos halogenados, alquenos halogenados, alcanos, xileno, tolueno, benceno, benceno sustituido, etil acetato, metil acetato, butil acetato, clorobenceno, bromobenceno, clorotolueno, tpcloroetano, cloruro de metileno, etilendicloruro (EDC), hexano, neopentano, heptano, isooctano, ciclohexano, pol letilengh col (PEG, por ejemplo, PEG-4, PEG-8, PEG-9, PEG-12, PEG-14, PEG-16, PEG-120, PEG-75, PEG-150), pol ißtile ng I ico I esteres (ejemplos tales como PEG-4 dilaurato, PEG-20 dilaurato, PEG-6 isoestearato, PEG-8 palmitoestearato, PEG-150 palmitoestearato), sorbitanos de pol ißti le ng I icol (tales como PEG-20 sorbitan isoestearato), polieti leng I icol monoalquil éteres (ejemplos tales como PEG-3 dimetil éter, PEG-4 dimetil éter), polipropilenglicol (PPG), polipropí len algmato, PPG-10 butandiol, PPG-10 metil glucosa éter, PPG-20 metil
glucosa éter, PPG- 15 estearil éter, propilenglicol dicaprilato/dicaprato, propilenglicol laurato, y glicofurol (polietilen glicol éter de alcohol tetrahidrof urfurílico). Un primer solvente preferido es N-metil-2-pirrolidinona. Otro primer solvente preferido es ácido láctico. El segundo solvente es un solvente acuoso. Este solvente acuoso puede ser agua por sí mismo. Este solvente también puede contener tampones, sales, uno o más compuestos de la Fórmula 1, tensoactivo(s), polímeros solubles en agua, y combinaciones de estos excipientes.
Método A En el Método A, el compuesto orgánico (por ejemplo, "fármaco") se disuelve primero en el primer solvente para crear una primera solución. El compuesto orgánico puede agregarse desde aproximadamente 0.1% (p/v) hasta aproximadamente 50% (p/v) dependiendo de la solubilidad del compuesto orgánico en el primer solvente. Puede ser necesario el calentamiento del concentrado desde aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 100°C para asegurar la disolución total del compuesto en el primer solvente. Un segundo solvente acuoso se proporciona con y uno o más compuestos de la Fórmula 1 y, opcionalmente, uno o más tensoactivos establecidos en lo siguiente. Ejemplos de tensoactivos que pueden utilizarse en este Método A o cualquiera de los otros métodos para preparación de partículas en general, o aquellos
descritos en la presente solicitud de patente en particular, incluyen tensoactivo amónicos, tensoactivo cationicos, tensoactivo zwitepónicos, tensoactivo no iónicos o una molécula biológicamente activa de superficie agregada a ellos Tensoactivos amónicos adecuados incluyen pero no se limitan a alquil sulfonatos, alquil fosfatos, alquil fosfonatos, laurato de potasio, estearato de tpetanolamina, laupl sulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio, alquil pohoxietilen sulfatos, alginato de sodio, sulfosuccinato de dioctil sodio, fosfatidil gl ice rol , fosf a tid M inosina, fosfatidilinositol, difosfatidilglicerol, fosfatidilsepna, ácido fosfatídico y sus sales, carboximetilcelulosa de sodio, ácido cólico y otros ácidos biliares (por ejemplo, acido cólico, acido desoxicolico, ácido g 11 cocol ico, ácido taurocohco, acido glicodesoxicolico) y sales de los mismos (por ejemplo, desoxicolato de sodio, etc ) Los tensoactivos zwitepomcos son eléctricamente neutros pero poseen cargas positivas y negativas locales dentro de la misma molécula Tensoactivos zwitepómcos adecuados incluyen pero no se limitan a fosfolípidos zwitepónicos Fosfolípidos adecuados incluyen fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, diacil-glicero-fosfoetanolamina (tal como dimipstoil-glicero-fosfoetanolamina (DMPE), dipalmitoil-glicero-fosfoetanolamma (DPPE), distearoil-glicero-fosfoetanolamina (DSPE), y dioleolil-glicero-fosfoetanolamina (DOPE)) Mezclas de fosfolípidos que incluyen fosfolípidos amónicos y zwitepónicos pueden emplearse en esta invención Tales mezclas incluyen pero no se limitan a lisofosfolípidos, fosfolípido de huevo o soja o cualquier
combinación de los mismos. El fosfolípido, ya sea aniónico, zwiteriónico o una mezcla de fosfolipidos, puede ser salado o desalado, hidrogenado o parcialmente hidrogenado o natural semi-sintético o sintético. El fosfolípído también puede conjugarse con un polímero soluble en agua o hidrofílico para destinarse específicamente a la liberación de mcrófagos en la presente invención. Sin embargo, los fosfolípidos conjugados pueden utilizarse para destinarse a otras células o tejido en otras aplicaciones. Un polímero preferido es polietilenglicol (PEG), el cual también se conoce como el monometoxi polietileneglicol (mPEG). Los pesos de molécula del PEG pueden variar, por ejemplo, desde 200-hasta 50,000. Algunos PEG comúnmente utilizados que están comercialmente disponibles incluyen PEG 350, PEG 550, PEG 750, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000, y PEG 5000. El fosfolípído o el conjugado PEG-fosfolípido también puede incorporar un grupo funcional que puede unirse covalentemente a un ligando que incluye pero no se limita a proteínas, péptidos, carbohidratos, glicoproteínas, anticuerpos, o agentes farmacéuticamente activos. Estos grupos funcionales pueden conjugarse con los ligandos a través de, por ejemplo, formación de enlace de amida, formación de bisulfuro o tioéter, o unión de biotina/estreptavidina. Ejemplos de los grupos funcionales de unión de ligando incluyen pero no se limitan a hexanoilamina, dodecanilamina, 1 , 12-dodecandicarboxilato, tíoetanol, 4-(p-maleimidofenil)butiramida (MPB), 4-(p-maleimidometil)ciclohexan-carboxamida (MCC), 3-(2-
p?r?d?ld?t?o)prop?onato (PDP), succinato, glutarato, dodecanoato, y biotina Los agentes tensoactivos catiónicos adecuados incluyen pero no se limitan a compuestos de amonio cuaternarios, tales como cloruro de benzalcomo, bromuro de cetiltpmetilamonio, quitosanos, cloruro de laupldimetilbencilamonio, hidrocloruros de acil carnitina, bromuro de dimetildioctadecilamonio (DDAB), dioleyoltpmetilamonio propano (DOTAP), dimipstoiltpmetilamonio propano (DMTAP), dimetilaminoetanocarbamoil colesterol (DC-Chol), l,2-diac?lgl?cero-3-(O-alqu?l)fosfocol?na, O-alqu?lfosfat?d?lcol?na, haluros de alquil pipdinto, o alquil aminas de cadena larga tales como, por ejemplo, n-octilamma y oleilamina Los agentes tensoactivos no iónicos adecuados incluyen: glicepl esteres, éteres alcohólicos grasos de polioxietileno (Macrogol y Bpj), esteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán (Polisorbatos), esteres de ácidos grasos de polioxieti leño (Myrj), esteres de sorbitán (Span), g 11 ce ro I monoestearato, pohetilenghcoles, polipropilenghcoles, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, alcoholes de apl alquil poliéter, copolímeros de polioxietilen-po oxipropileno (poloxámeros), poloxammas, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, pohsacápdos que incluye almidón y derivados de almidón tales como hidroxietilalmidon (HES), alcohol po viníhco, y polivinilpirrohdona En una forma preferida, el tensoactivo no iónico
es un copolímero de polioxietileno y polioxipropileno y preferiblemente un copolímero de bloque de propilenglicol y etilenglicol. Tales polímeros se venden bajo nombre comercial POLOXAMER también algunas veces referido como PLURONIC®, y vendidos por varios proveedores que incluyen Spectrum Chemical y Ruger. Entre los esteres de ácidos grasos de polioxietileno se incluyen aquellos que tienen cadenas alquilo cortas. Un ejemplo de tal tensoactivo es SOLUTOL® HS 15, polietilen-660-hidroxiestearato, fabricado por BASF Aktiengesellschaft. Moléculas biológicas activas de superficie incluyen tales moléculas como albúmina, caseína, hirudina u otras proteínas apropiadas. Polisacárido biológicos también se incluyen, y consisten de pero no se limitan a, almidones, heparinas, y citosanas. Otros tensoactivos adecuados incluyen cualesquier aminoácidos tales como leucina, alanina, valina, isoleucina, lisina, ácido aspártico, ácido glutámico, metionina, fenilalanina, o cualesquier derivados de estos aminoácidos tales como, por ejemplo, derivados de amida o éster y polipéptidos formados a partir de estos aminoácidos. También puede ser deseable agregar un agente de ajuste de pH al segundo solvente. Agentes de ajuste de pH adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácidos monocarboxílicos (tales como, por ejemplo, ácido acético y ácido láctico), ácidos dicarboxílicos (tales como, por ejemplo, ácido succínico), ácidos tricarboxílicos (tales como, por ejemplo, ácido cítrico), THAM (tris(hidroximetil)aminometano),
meglumina (N-metiIglucosamina), hidróxido de sodio, y aminoácidos tales como glicina, arginina, lisina, alanina, histidina y leucina. El segundo solvente deberá tener un pH dentro del rango de desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 11 El medio acuoso adicionalmente puede incluir agente de ajuste de presión osmótico, tal como pero no limitado a glicepna, un monosacárido tal como dextrosa, un disacápdo tal como sacarosa, a tpsacápdo tal como rafmosa, y alcoholes de azúcar tales como manitol, xi tol y sorbitol En una forma preferida, el método para preparar pequeñas partículas de un compuesto orgánico incluye las etapas de agregar la primera solución al segundo solvente La velocidad de adición es dependiente del tamaño de grupo, y cinética de precipitación para el compuesto orgánico Típicamente, para un proceso de laboratorio a pequeña escala (preparación de 1 litro), la velocidad de adición es de aproximadamente 0 05 ce por minuto a aproximadamente 10 ce por minuto Durante la adición, las soluciones deberán estar bajo constante agitación Ha sido observado utilizando microscopía de la luz que partículas amorfas, solidos semi-cpstalinos, o un líquido sobreenfpado se forman para crear una pre-suspensión El método además incluye la etapa de someter la pre-suspensión a una etapa de adición de energía para convertir las partículas amorfas, el líquido sobreenfpado o el sólido semi-cpstalino a un estado sólido cristalino más estable Las partículas resultantes tendrán un tamaño de partículas efectivo promedio como se mide mediante métodos de difusión de la luz dinámicos En la categoría de proceso cuatro, la
primera solución y el segundo solvente se combinan mientras que se conduce simultáneamente la etapa de adición de energía. La etapa de adición de energía involucra agregar energía a través de sonícación, homogeneización, homogeneización de flujo contracorriente, microfluidizaxión, u otros métodos para proporcionar impacto, fuerzas de esfuerzo cortante o cavitación. La muestra puede enfriarse o calentarse durante esta fase. En una forma preferida, la etapa de adición de energía se efectúa mediante un homogeneizador con cavidad para pistón tal como el vendido por Avestin Inc. bajo la designación de producto EmulsiFlex-C160. En otra forma preferida, la etapa de adición de energía puede lograrse mediante ultrasonicación utilizando un procesador ultrasónico tal como el ProcesadorUltrasónico Vibra-Cell (600W), fabricado por Sonics and Materials, Inc. En aún otra forma preferida, la etapa de adición de energía pueden lograrse mediante el uso de un aparato de emulsificación como se describe en la Patente Norteamericana No. 5,720,551 la cual se incorpora en la presente por referencia y se hace una parte de esto. Dependiendo de la velocidad de adición de energía, puede ser deseable ajustar la temperatura de la muestra procesada dentro del rango de desde aproximadamente -30°C hasta 30°C. Alternativamente, para poder efectuar el cambio de fase deseado en el sólido procesado, también puede ser necesario calentar la presuspensión a una temperatura dentro del rango de desde aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 100°C durante la
etapa de adición de energía
Método B El Método B difiere del Método A en las siguientes consideraciones La primera diferencia es que uno o más compuestos de la Fórmula 1 y, opcionalmente, uno o más tensoactivos se agregan a la primera solución Los agentes tensoactivos pueden seleccionarse de los grupos de agentes tensoactivos a ónicos, no iónicos, catiónicos, y modificadores biológicos tensoactivos establecidos en lo anterior Una suspensión de fármaco que resulta de la aplicación de los procesos puede administrase directamente como una solución inyectable, el agua proporcionada para la inyección se utiliza en la formulación y se aplica un medio apropiado para la esterilización de la solución. La esterilización puede lograrse mediante métodos bien conocidos en la técnica tales como esterilización con vapor o calor, irradiación gamma y similares Otros métodos de esterilización, especialmente para partículas en las cuales más del 99% de la partículas son menores a 200 nm, también incluiría pre-f Miración primero a través de un filtro de 3 0 mieras seguido por la filtración a través de un filtro de partículas de 045-micras, seguido por la esterilización con vapor o calor o filtración estéril a través de dos filtros de membrana de 0 2-m?cras redundantes Aún otro medio de esterilización es filtración estéril del concentrado preparado a partir del primer solvente que contiene fármaco y tensoactivo o tensoactivos opcionales y filtración estéril
del diluyente acuoso Éstos se combinan en un contenedor de mezclado estéril, preferiblemente en un ambiente estéril aislado El mezclado, la homogeneización, y el procesamiento adicional de la suspensión se llevan a cabo bajo condiciones asépticas Aún otro procedimiento para la esterilización consistiría de esterilización con calor o esterilización en autoclave dentro del homogeneizador mismo, antes, durante, o después de la etapa de homogeneización. El procesamiento después de este tratamiento con calor se llevaría a cabo bajo condiciones asépticas Opcionalmente, una suspensión libre de solvente puede producirse mediante la remoción de solventes después de la precipitación Esto puede lograrse mediante centrifugación, diálisis, diafiltración, destilación fraccionada con campo de fuerza, filtración a alta presión, osmosis inversa, u otras técnicas de separación bien conocidas en la técnica La remoción completa de N-met?l-2-pirrolidinona se llevó a cabo típicamente mediante una a tres carreras de centrifugación sucesivas, después de cada centrifugación (18,000 rpm durante 30 minutos) el residuo sobrenadante se decantó y desechó Un volumen fresco del vehículo de suspensión sin el solvente orgánico se agregó a los sólidos restantes y la mezcla se dispersó mediante homogeneización Se reconocerá por aquellos expertos en la técnica que otras técnicas de mezclado de granulación podrían aplicarse en esta etapa de reconstitución Alternativamente, las partículas libres de solventes pueden formularse en vanas formas de dosificación como se desee
para una variedad de rutas administrativas, tales como oral, pulmonar, nasal, tópica, intramuscular, y similares. Adicionalmente, cualesquier excipientes no deseados tales como agentes tensoactivos pueden reemplazarse mediante un excipiente más deseable mediante el uso de los métodos de separación descritos en el párrafo anterior. El solvente y el primer excipiente pueden desecharse con el residuo sobrenadante después de la centrifugación o filtración Un volumen fresco del vehículo de suspensión sin el solvente y sin el primer excipiente puede agregarse después. Alternativamente, a nuevo tensoactivo puede agregarse. Por ejemplo, una suspensión que consiste de fármaco, N-met?l-2-p?rrol?d?nona (solvente), poloxámero 188 (primer excipiente), desoxicolato de sodio, glicerol y agua puede reemplazarse con fosfolípidos (nuevo tensoactivo), glicerol y agua después de la centrifugación y la remoción del residuo sobrenadante. Ejemplos de partículas de la presente invención se ilustran en los Ejemplos 3 y 4:
Ejemplo 3 Preparación de Nanosuspensión de 1% de Itraconazol
Utilizando Poloxámero 188, Ácido Bis(4-Butansulfónico, Sal de Sodio) La solución A se preparó al disolver 1 g de itraconazol en 10 ml de N-met?l-2- pirrohdinona (NMP). Una solución acuosa (80 ml) se preparó conteniendo 100 mg de poloxámero 188, ácido b?s(4-
butansulfónico, sodio) y 2.2 g de glicerina. Esta solución acuosa (Solución B) se ajustó a pH 8 con hidróxido de sodio, y se diluyó adicíonalmente a un volumen de solución final de 100 ml. A un matraz Erlenmeyer de 25-ml se transfirieron 9 ml de la solución B. Con vigorosa agitación, 1-ml de la Solución A se agregó a la Solución B. La lechada resultante se transfirió a un homogeneizador con cavidad para pistón (Avestin C5) y se homogeneizó a 680.46 atmósferas durante 1 hora. Después de que la homogeneización se completó, la suspensión se colocó en un tubo centrifugador de 15-cc y se centrifugó durante 30 minutos a 10,000 rpm, 25 °C. El fluido sobrenadante se decantó y desechó cuidadosamente. Otros 9 ml de la Solución B se agregaron, el comprimido se templó dentro de una lechada utilizando una barra de vidrio, y la lechada se transfirió a un recipiente para una segunda homogeneización. El sólido residual enjuagó fuera del tubo con aproximadamente 1 ml adicional de la Solución B y se combinó con la primera porción. La lechada se homogeneizó, y se centrifugó durante 30 minutos a 10,000 rpm. El fluido sobrenadante se desechó, otra alícuota fresca (9 ml) de la Solución B se agregó, el comprimido se templó en una lechada con una barra de vidrio, y la lechada después se homogeneizó. La distribución de partículas se evaluó mediante difusión de la luz estática (Horíba) y dinámica (Malvern). Los resultados de tamaño de partícula (como se mide por la difusión de la luz estática) se muestran en la Figura 1. Los datos de la distribución de tamaño adquiridos mediante la difusión de la luz dinámica se muestran en el
Cuadro 1 Los resultados de la difusión de la luz dinámica (Malvern) se enlistan en lo siguiente
Cuadro 1 Resultados de la difusión de la luz dinámica para la nanosuspension como se prepara en el Ejemplo 3
Ejemplo 4 Comparación de Estabilidad de Nanopartículas de 1% de Itraconazol Preparadas Utilizando Poloxámero 188, Ácido Bis(4- Butansulfónico, Sal de Sodio) con Nanopartículas de 1% de Itraconazaol Preparadas Utilizando el Sistema de Agentes Tensoactivos Convencional (0.1% de Poloxámero 188, 0.1% de Desoxicolato de Sodio) Muestras preparadas mediante el método en el Ejemplo 3 se almacenaron a 5 y 40°C en cámaras de temperatura controlada. Las muestras de control se prepararon mediante un procedimiento similar, sin embargo 0 1% (p/v) de poloxámero 188, ácido b?s(4-butansulfonico, sal de sodio), se reemplazo con una mezcla de 0 1% de poloxamero 188 y la sal biliar, 0 1% de desoxicolato de sodio Después de una semana, se compararon las distribuciones de
tamaños de partícula (Horiba) de las unidades de control y experimentales. Estos resultados se muestran en el Cuadro 2 El Cuadro 2 ilustra que el almacenaje a 40°C durante una semana indujo el crecimiento de partícula en ambas formulaciones de control y experimentales Sin embargo, la estabilidad de las unidades experimentales que fueron preparadas utilizando la presente invención son significativamente mas estables, como se evidencia por la media, las distribuciones de partícula acumulativas en 90% y 99%
Cuadro 2- Efecto del almacenaje a 40 C en la estabilidad de partícula La comparación entre la estabilidad de la nanosuspensión de 1% de itraconazol preparada mediante la aplicación de la presente invención versus aquella de la nanosuspensión de 1% de itraconazol preparada utilizando un sistema de agentes tensoactivos convencional (0 1% de poloxámero 188, 0 1% de desoxicolato de sodio) Las muestras preparadas mediante el método en el Ejemplo 3 fueron esterilizadas en autoclave (AMSCO, Eagle Senes 2022)
utilizando un tiempo de ciclo total de 17 minutos (5 min de retención @121C, 6 min de extracción) Las distribuciones de tamaño de partícula (Horiba LA-920) fueron verificadas antes y después de la esterilización, y se presentan en las Figuras 2 y 3 Como se ilustra por la comparación de la distribución de tamaño de partícula antes y después de la esterilización en autoclave (Figura 3), la aplicación de calor a la nanosuspensión preparada utilizando 0 1% de poloxámero 188 y 0 1% de desoxicolato de sodio indujo a la concentración extensiva y el crecimiento de partícula Antes de esterilizar en autoclave el tamaño de partícula ponderado en volumen de la mediana, como se mide mediante difusión de la luz estática, fue aproximadamente 132 nm, con un 99° valor percentil de 276 nm Después del autoclave, ocurrió ampliación muy significativa de la distribución -- el tamaño de partícula ponderado en volumen de la mediana fue de 449 mieras (4,490 nm), mientras que el 99° valor percentil para la distribución de partícula fue aproximadamente 23 mieras (23,000 nm) En contraste, la aplicación de energía de calor a la nanosuspensión de 1% de itraconazol preparada mediante el uso de esta invención, poloxámero 188, ácido b?s(4-butansulfón?co, sodio), resultó en ampliación significativamente menor de la distribución de partícula como se muestra en la Figura 3 Antes del autoclave, el tamaño de partícula de la mediana medido mediante difusión de la luz estática fue aproximadamente 130 nm, y el 99° valor percentil fue aproximadamente 732 nm Después de la esterilización, el tamaño de
partícula de la mediana después de la esterilización fue aproximadamente 202 nm, y el 99° valor percentíl fue aproximadamente 7.6 mieras. Bajo condiciones de esterilización en autoclave y almacenaje idénticas, los resultados de la distribución de partícula convincentemente ¡lustran que el uso ' del derivado poliméríco descrito en esta invención, poloxámero 188, ácido bis(4-butansulfónico, sodio), en el cual tanto segmentos hidrofóbicos múltiples no iónicos, como porciones iónicas se incorporan en una sola molécula, ofreciendo sorpresivamente mayor estabilidad que aquella alcanzable con agentes tensoactivos convencionales (poloxámero 188, y sodio desoxicolato), en el cual el polímero (poloxámero 188) de igual modo contiene múltiples segmentos hidrofóbicos, pero no contiene porciones iónicas dentro de la misma molécula. Aunque las modalidades específicas han sido ¡lustradas y descritas, numerosas modificaciones vienen a la mente sin apartarse del espíritu de la invención y el alcance de protección se limita solamente mediante el alcance de las reivindicaciones anexas.
Claims (27)
1. Un compuesto de la Fórmula 1
Fórmula 1 en donde, x es un número entero de 1 a 300; y es un número entero de 1 a 300; z es un número entero de 1 a 300; RA y RB son, independientemente, un átomo de hidrógeno (H), o un sulfonato de la siguiente fórmula:
O
II •R- -s-OR7 O en donde R es un grupo de puenteo alquilo, cicloalquilo o arilo, y en donde R7 es hidrógeno o R7 está ausente, en donde el sulfonato es un anión, o mezclas de los mismos; proporcionada, al menos uno de RA y RB es un grupo de ácido sulfónico; y R-i, R2, R3 R - R5, y Re son, independientemente, grupos hidrógeno, alquilo, o arilo. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la estructura principal de polímero es un copolímero tribloque de etilenglicol y propilenglicol. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R?- R2, R3. Rs, y Re son hidrógeno, R es CH3 y en donde x es 80, y es 27 y z es 80, o x es 101, y es 56 y z es 101. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sustituyente O
II — — R S-OR7 ll es ácido butil, propil, pentil, hexil, heptil, octil, nonil, decil, undecil, o dodecílsulfónico. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el sustituyente es ácido n-butilsulfónico. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula: 5 O O II 11 RO-SCH2CB2CH2CH2 . CH2CH20j-- CH2CHO CH2CH2? ?jj—-CCHH2ZCH2CH2C HÍS-OR'
O en donde, x es de 50 a 120, y es de 20 y 60 y z es de 50 y 120; y R y R' son, independientemente, ausentes, hidrógeno o un catión. 0
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde x es 80, y es 27 y z es 80, o x es 101, y es 56 y z es 101.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, que tiene la fórmula: en donde R y R' son, independientemente, ausentes, hidrógeno o un catión, y mezclas de los mismos.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, que tiene la fórmula: en donde R y R1 son, independientemente, ausentes, hidrógeno o un catión, y mezclas de los mismos.
10. Una composición de partículas que comprende un compuesto pobremente soluble en forma cristalina, semi-cristalina, amorfa o mezcla de formas de los mismos, y uno o más compuestos de la reivindicación 1.
11. La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el compuesto pobremente soluble se selecciona del grupo que consiste de un compuesto farmacéutico, médico, de diagnóstico, cosmético, o agrícola.
12. La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la estructura principal de polímero es un copolímero tribloque de eti leng I icol y propilenglicol.
13. La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R-,, R2, R3, R5, y R6 son hidrógeno, R4 es CH3 y en donde x es 80, y es 27 y z es 80, o x es 101, y es 56 y z es 101.
14. La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el el sustituyente O II -R- -S-OR7 II O es ácido butil, propil, pentil, hexil, heptil, octil, nonil, decil, undecil, o dodecilsulfónico.
15. La composición de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el sustituyente es ácido n-butilsulfónico.
16. La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el compuesto es de la fórmula: en donde, x es de 50 a 120, y es de 20 y 60 y z es de 50 y 120; y R y R' son, independientemente, ausentes, hidrógeno o un catión.
17. La composición de acuerdo con la reivindicación 16, en donde x es 80, y es 27 y z es 80, o x es 101, y es 56 y z es 101.
18. La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el compuesto es: en donde R y R' son, independientemente, ausentes, hidrógeno o un catión, y mezclas de los mismos.
19. La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el compuesto es: en donde R y R' son, independientemente, ausentes, hidrógeno o un catión, y mezclas de los mismos.
20. La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el tamaño de partícula efectivo promedio de las partículas es de desde 15 nm a 200 mieras.
21. La composición de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el tamaño de partícula es de 15 nm a 100 mieras.
22. La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el o los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 se presentan en una cantidad efectiva para mantener un tamaño de partícula efectivo promedio de 15 nm a 100 mieras.
23. La composición de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el tamaño de partícula es de 15 nm a 50 mieras.
24. Un método de sintetización de un compuesto de la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un polialquilenglicol en la presencia de una sultona o un ácido alquilsulfóníco sustituido.
25. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la sultona es de la fórmula 2 Fórmula 2 y en donde n es 1 a 6.
26. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el ácido alquilsulfónico sustituido es de la fórmula 3: Fórmula 3 y en donde n es 1 a 20, y X se selecciona del grupo que consiste de Cl, Br, I, mesilato, tosilato y triflato.
27. Un método para elaborar el compuesto de la reivindicación 8, que comprende hacer reaccionar el poloxámero 188 con 1 ,4 butan sultona.
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