JP2014532655A - ナノ懸濁過程 - Google Patents
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Abstract
Description
音響系内での流体および粒子の運動は破砕チャンバー全体の運動により推進されるので、速度勾配(および従ってせん断応力の分布)は、高い速度勾配が存在する羽付きの系と比較した場合、より均一であると予想される。応力の均一分布によって、粉砕中にエネルギーの使用がより効率的となる。羽推進型の系の場合、粒子粉砕を進行させるためにエネルギーが確実に中央に位置する羽から破砕体積を通じて伝搬されるようにするために、より高いせん断状態が必要とされる。理論により縛られることを望むものではないが、このようにエネルギーの使用があまり効率的ではない場合、粒子および破砕媒体が非常に非均一的な応力に曝され、例えばAPI分解および金属脱落といった望ましくない結果が導かれると考えられる。
(式中、ωおよびrは、それぞれ角速度および羽の半径である。)。粉砕中に適用される典型的な操作条件で(〜4280rpmで回転する14.5mm半径羽)、先端速度はおおよそ6.5m/sであり、処理を通じて一定である。
(式中、aおよびωは、それぞれ振動の振幅および周波数(〜3mmおよび〜60htz)である。)。
次の実施例は、本発明の過程から得ることができる長所および本発明に従い提供される優れたナノ懸濁液を明らかにする。
高せん断粉砕(以前からの過程)および音響粉砕(本発明の過程)を使用して同等のスラリーから調製されたナノ懸濁液の比較
高せん断機械式撹拌による粉砕を介したナノ懸濁液の提供と低周波の音響式混合を使用した粉砕を介したナノ懸濁液の提供との間の直接的な比較において、10mL粉砕チャンバー(Nanomill(登録商標)高せん断機械式粉砕機での使用のため)および8mLのキャップ付きガラスバイアル(Resodyn(商標)LabRAM(商標)音響式ミキサーでの使用のため)に、表IのNanomill(登録商標)または音響式ミキサーについて表示される個々のカラムで示される混合物を、示される量充填した。このようにして充填した10mL粉砕チャンバーおよび8mLキャップ付きガラスバイアルをそれぞれNanomill(登録商標)およびLabRAM(商標)音響式ミキサーに収め、各装置を90分間操作した。得られた材料を評価し、結果を下記表IIで提示した。
粉砕時間終了後すぐに、温度計を使用して各ナノ懸濁液の温度を調べた。本明細書中で記載のように、粒径および金属含量を分析した。10ミクロンポリプロピレンメッシュ上での遠心ろ過を通じ(Nanomill)、または20ゲージ針が装備されているシリンジを通じ(音響式ミキサー)、各操作で作製されたナノ懸濁液生成物を回収した。音響式混合で調製されたナノ懸濁液の場合、YTZ粉砕媒体は十分に高密度であり、これはナノ懸濁液から沈降し、メッシュを通じた分離の必要なく傾斜法による分離を可能とする。
従来の高せん断粉砕装備(Nanomill(登録商標))と、APCと、水、界面活性ポリマーおよびいくつかの例では界面活性剤を含む水性分散媒と、を使用してナノ懸濁液を調製した。これらの懸濁液を調製する際の使用のために、50gの選択ポリマーを950mLの水中で溶解させる(5wt%ポリマー溶液)ことによって、界面活性ポリマーの水溶液を調製した。界面活性剤を用いた場合、必要に応じて、水性分散媒への添加のために、50gのドデシル硫酸ナトリウムを950mLの水中で溶解させることによって、界面活性剤の保存用5wt.%水溶液を調製した。
これらのデータから、「試験APC A」に対して、ナノ懸濁液を調製するために高せん断粉砕を用いた場合、水性分散媒中でプルロニックポリマーを用いた場合のみ、安定なナノ懸濁液が提供され、一方で、他のポリマーおよび界面活性剤を用いた試料については、顕著な凝集が観察されたことが示される。
音響式混合(0.35−mLスケール)を用いた「試験APC A」のナノ懸濁液の調製
50gの選択ポリマーを950gの水中で溶解させることによって、選択ポリマーの5wt.%水溶液を調製した。同様にして、10gの選択界面活性剤を990gの水で溶解させることによって、界面活性剤の1wt.%水溶液を調製した。本発明によるナノ懸濁液を提供する際に調製される場合、これらの溶液を用いた。
これらのデータは、比較例2で試験したポリマーおよび界面活性剤の組み合わせ全てについて、「試験APC A」を用いて、安定なナノ懸濁液を調製し得たことを示す。比較例2(同じ比率の同じ構成成分を利用して高せん断粉砕を介して調製したナノ懸濁液)で報告された結果とこれらのデータの比較から、APCを粉砕するための音響式混合の使用によって、ナノ懸濁液を提供するために高せん断機械粉砕を用いた場合に得ることができない性状および安定性を有するナノ懸濁液が予想外にもたらされることが示される。
実施例A−2のスラリー組成物を大規模調製した。従って、4mLのガラスバイアルに、9.12gのイットリア安定化ジルコニア粉砕ビーズおよび42.6mgの「試験薬物A」、続いて216.6μLのポリマーの5%水溶液、45.6μLの界面活性剤の1%水溶液および1.448mLの水を入れた。スパチュラを用いて手動で混合物を軽く撹拌し、バイアルを密封した。このバイアルを音響式ミキサー(Resodyne(登録商標)LabRAM(商標))に置き、60ヘルツ、40%出力で90分間、ミキサーを操作した。20−ゲージ針を取り付けたシリンジを用い、粉砕媒体から得られたナノ懸濁液を分離した。上記で参照した手順に従う回収ナノ懸濁液に対する粒径分析から、D50値が252nmであり、実施例3で35μLスケールで調製したナノ懸濁液と実質的に同じであることが示される。
プラスチック製96ウェルマイクロタイタープレートのそれぞれ個々のウェルに2mgのナプロキセン、上述のように調製された10μLの5wt%水性ポリマー、136μLの水および2μLの1wt%界面活性剤水溶液(990μLの水中で10mgの界面活性剤を溶解させることにより調製)を充填した。このようにして充填したマイクロタイタープレートを加熱により密封し、Resodyn(商標)Labram(商標)音響式ミキサーに固定した。下記の表(表IV)で反映されるように、音響式ミキサーを60ヘルツ、40%出力で90分間操作し、次いでシリンジを用いてウェルから出し、得られたナノ懸濁液を前述の手順に従い粒径について評価した。下記の表Vで結果を報告する。
個々の操作において、前の操作でのようにB−2スラリー処方物を調製し、96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに入れた。このプレートを密封し、前の実施例5、B−2の操作に従い処理した。90分間の音響粉砕の終了時に、ある一定の混合物に対してウェルプレートの各範囲にわたり無作為にウェルから試料を採取し、各試料を粒径について評価した。実施例B−2に対する表Vで報告したナノ懸濁液の試料採取に対して、表VIにおいてこの分析の結果を報告する。表VIのデータにより示されるように、このようにして調製されたナノ懸濁液の無作為な試料採取から、各試料に対して実質的に同じ性状が示される。これらのデータは、この技術を用いて同じ組成物のスラリーを同時に粉砕する場合、音響式混合によって、再現可能な結果がもたらされることを示す。当然のことながら、これらのデータは、試料が異なるスラリー組成を含む場合、ナノ懸濁液の調製のための本発明の過程を複数の試料の同時調製に適応させ得、それによって様々な処方物の比較が可能になることを示す。
[実施例6]
処方物2B、実施例4−音響式混合装置(140−mLスケール)の拡大
実施例5で0.35mLスケールで調製された処方物B−2のナノ懸濁液を140mLスケールで調製した。従って、140−mLのプラスチック瓶に、15.33gのナプロキセン、12.78mLのPVP K29−32の30wt%水溶液、2.94mLのSDSの5wt.%水溶液および30.27mLの水および319.2gのイットリア安定化ジルコニア粉砕ビーズ(Tosoh YTZ)を入れた。この瓶に蓋をし、音響式混合装置に入れ、40%出力で90分間、内容物を混合した。90分の終了時に、20−ゲージ針を取り付けたシリンジを用い、得られたスラリーを粉砕媒体から分離し、回収ナノ懸濁液を粒径および凝集について評価した。得られた試料において、スラリーに負荷された薬物の81%が、ナノ懸濁液中に存在することが分かった(81%回収率)。粒径分析から、このスケールで調製したナノ懸濁液が、実施例4のマイクロタイタープレート調製で使用されたB−2スラリー組成物から調製したナノ懸濁液と同じであったことが確認された。これらのデータから、同様の共鳴音響条件を使用して調製したナノ懸濁液は、容器体積および薬物濃度の拡大(この実施例のように、ベンチスケールまたはマイクロスケール調製を使用して得られる結果と実質的に同じ結果を提供するために顕著な装備のリエンジニアリングまたは手順変更なく、0.35mL容器中の2mgのナプロキセンから140mL容器中の15.33gのナプロキセン(およそ7600xスケール拡大))が可能であることが示される。従って、当然のことながら、本発明の過程によって、過程のリエンジニアリングを殆ど必要とせずに、「スクリーニング」レベルのスケールから工業スケールへの処方物の移行が促進される。
ナノ懸濁液検体において観察される凝集:音響式混合および機械式せん断装置を用いて調製される試料の比較
上記の表III(比較例2)およびIV(実施例3)を参照して、表で報告されるD50およびD90値の比較は、高せん断粉砕過程を用いて調製される懸濁液において、APCを粉砕するために音響式混合が用いられる場合には観察されない顕著な凝集が起こることを示す。高せん断粉砕および本発明の音響粉砕過程を用いて作製される懸濁液の性状の驚くべき相違が、高せん断粉砕の60分後の、試料S−2(活性医薬化合物「試験APC A」と、ポリマーPVP K29−32を含む水性分散媒と、を含むスラリー)に従い調製されたナノ懸濁液のマイクログラフである図1および、音響粉砕90分後の、試料A−2(活性医薬化合物「試験APC A」と、ポリマーPVP K29−32を含む水性分散媒と、を含むスラリー)に従い調製されたナノ懸濁液のマイクログラフである図2を参照してさらに例示される。これらの顕微鏡写真は、高せん断粉砕で調製された試料が、粉砕の僅か60分後に大規模な凝集を示し、一方で、音響粉砕を用いて調製された試料は、粉砕の90分後でさえも目視できる凝集は示さなかったことを示す。これらのデータは、本発明の過程によって、高せん断混合を用いる過程によりもたらされるナノ粒子よりも界面活性が低いナノ粒子が提供されることを示す。当然のことながら、本発明のナノ懸濁液中に存在する凝集がより小さいことは、本発明の過程により提供されるナノ粒子の界面活性がより低いことを例証する。
音響式混合および機械式せん断装置により調製されたナノ懸濁液のHPLC分析
図3を参照して、本発明のナノ懸濁液中および高せん断粉砕過程を使用して調製されるナノ懸濁液中に存在するAPCと、これらのナノ懸濁液のそれぞれを提供するときに用いられるスラリーを調製する際に用いられる粉末APCを、HPLC分析により比較する。従って、図3の上部のトレースは、「試験APC B」と、比較例2に従い高せん断粉砕過程によって調製された、HPC−SLポリマーおよびSDS界面活性剤を含む水性分散媒と、を含むナノ懸濁液から単離されたAPCのHPLC分析を提示する。図3の中央のトレースは、上部のトレースのナノ懸濁液(「試験APC B」、HPC−SLポリマー/SDS界面活性剤)を調製する際に使用されたものと同じスラリー構成成分から調製されたナノ懸濁液から単離されたAPCのHPLC分析を提示するが、中央のトレースにおいて分析されるナノ懸濁液を調製するために実施例3に従い音響粉砕を用いた。図3の下部のトレースは、HPLC分析に課される実施例および比較例ナノ懸濁液を調製したスラリーを調製する際に用いられた「試験APC B」の試料のHPLC分析を提示する。
音響式混合により調製された高い薬物負荷量を含有するナノ懸濁液の調製
表VIIの各項目に対して示されるように、同じ相対重量で調製したスラリーを使用して、高せん断粉砕および音響粉砕の両方により「試験APC C」(クラスIV薬物)を含むナノ懸濁液を調製した。各過程で使用されるスラリー中のAPCおよび懸濁媒体の比率が同じであるならば、調製されたスラリーの体積の相違は、Nanomill(登録商標)装置の混合チャンバーおよび音響式ミキサー装置とともに利用されるバイアルの体積の相違の理由である。
各粉砕操作を90分間行い、遠心(高せん断粉砕過程)または20ゲージ針を取り付けたシリンジ(音響粉砕過程)の何れかを使用し、得られた生成物を回収した。回収された材料を本明細書中で参照される手順に従い、粒径分析に供し、結果を下記の表VIIIで報告する。
この実施例は、96%の薬物負荷量を有するナノ粒子をもたらすAPC/界面活性構成成分比率を用いて安定なナノ懸濁液を調製するために、本発明の音響粉砕過程を使用し得ることを明らかにする。対して、スラリーにおいて利用されるAPC/界面活性構成成分のその比率は、高せん断粉砕過程が用いられる場合、ナノ懸濁液を提供しない。これらのデータから、本発明の過程により、高せん断機械式粉砕を用いてもたらされるものとは基本的に異なる特徴のナノ懸濁液が提供されることが示される。さらに、本発明の過程により提供される本発明のナノ懸濁液は、それらの性状において高せん断粉砕過程により提供されるナノ懸濁液とは明らかに区別される。
Claims (12)
- (i)活性医薬化合物と、(ii)界面活性ポリマーを含み、安定化剤として界面活性剤を含んでいてもよい水性分散媒と、(iii)粉砕媒体と、を含む混合物に低周波音響エネルギーを適用することを含み、前記活性医薬化合物がナノ粒子領域の所望の平均径に粉砕されるまで前記音響エネルギーが適用される、ナノ懸濁液を調製する方法。
- 前記低周波音響エネルギーが10ヘルツから100ヘルツの周波数である、請求項1に記載の方法。
- 前記音響エネルギーが定在波として適用される、請求項1または請求項2の何れかに記載の方法。
- 前記音響エネルギーが、約10Gから約100Gの力を付与する、請求項1から請求項3の何れかに記載の方法。
- 音響エネルギーが60ヘルツの周波数で適用される、請求項1から請求項4の何れかに記載の方法。
- 請求項1から請求項5の何れかに従い調製される、ナノ懸濁液。
- 前記ナノ粒子が75から99wt.%を超える活性医薬化合物を含む、請求項6に記載のナノ懸濁液。
- 複数のナノ懸濁液試料を同時に調製するための過程であって、(a)(i)活性医薬化合物と、(ii)水性分散媒と、(iii)粉砕媒体と、を含む混合物を、多チャンバー型装置中の各チャンバーにおいて調製することと;(b)前記薬物粒子がナノ粒子領域の所望の平均径を獲得するまで前記多チャンバー型装置に音響エネルギーを適用することと、を含む、方法。
- 前記低周波音響エネルギーが10ヘルツから100ヘルツの周波数である、請求項8に記載の過程。
- 前記音響エネルギーが定在波として適用される、請求項8または請求項9の何れかに記載の過程。
- 前記音響エネルギーが、約10Gから約100Gの力を付与する、請求項8から請求項10の何れかに記載の過程。
- 音響エネルギーが60ヘルツの周波数で適用される、請求項8から請求項11の何れかに記載の過程。
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