KR100314983B1 - 수용성비타민b를함유하는비경구총영양용액 - Google Patents

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Abstract

아미노산 주입물 및 당 주입물의 두 개의 별도의 주입물을 포함하며 두 주입물 모두는 아황산 이온을 함유하지 않으며; 두 주입물 중 어느 하나는 수용성 비타민 B를 함유하며, 수용성 비타민 B 를 함유하는 주입물의 pH 는 산성이며 두 주입물을 혼합하여 제조되는 비경구 총 영양 용액의 pH 는 중성임을 특징으로 하는 사용전 제조하는 비경구 총 영양 용액. 본 발명의 TPN 용액에 따라, 수용성 비타민 B 는 TPN 용액에 함유될 수 없는 것으로 인식되고 있음에도 불구하고 수용성 비타민 B 를 장기간 TPN 용액 중에 안정하게 보존할 수 있다. 본 발명으로써 미리 수용성 비타민 B 를 함유하는 TPN 용액을 실용적으로 사용할 수 있다.

Description

수용성 비타민 B 를 함유하는 비경구 총 영양 용액
본 발명은 아미노산, 당 및 수용성 비타민 B 를 함유하는 신규의 비경구 총 영양 (TPN; Total Parenteral Nutrition) 용액, 더욱 특별하게는 아미노산 주입물과 당 주입물의 두 개의 별도의 주입물을 포함하며, 두 주입물 모두가 아황산 이온을 함유하지 않으며, 둘 중 하나는 수용성 비타민 B 를 함유하며 장기간 안정한 것을 특징으로 하는 사용 전 조제하는 TPN 용액에 관한 것이다.
경구적으로 영양물을 섭취할 수 없는 환자의 경우, 아미노산, 당 및 전해질과 같은 모든 영양물을 정맥을 통해 공급하는 것은 필수적이다. 이러한 방법을 비경구 총 영양 치료 (TPN 치료) 라고 한다. TPN 치료에서 사용하는 TPN 용액으로서는, (1) 당, 아미노산, 지방 및 전해질을 함유하는 TPN 용액 (일본 특허 공개 제 186822/1989 호, WO8503002 및 유럽 특허 출원공개 제 399 341 호), (2) 아미노산 및 지방을 함유하는 주사용 에멀젼 (일본 특허 공개 제 74637/1986 호), (3) 하나의 주입물은 글루코스 및 전해질을 포함하며 다른 하나는 아미노산을 포함하는 두 개의 별도 주입물을 포함하는 TPN 용액 (일본 특허 공개 제 52455/1982 호 및 103823/1986 호) 등이 있다.
TPN 치료에서, 대개는 높은 농도의 당을 포함하는 주입물을 환자에게 투약한다. 당이 에너지원으로서 사용되기 위해 해당 경로에서 분해되는 경우, 비타민 B1은 보조 효소로서 소비된다. 따라서, 비타민 B1이 부족하게 되고 비타민 B1의 결핍은 장기간 TPN 치료를 받은 환자에서 젖산의 생산을 야기한다. 최악의 경우, 몇몇 환자는 심한 젖산 산성 혈액증으로 인해 호흡 곤란 등의 어려움을 겪게 된다. 따라서, 수용성 비타민 B, 특히 비타민 B1와 고농도의 당을 함유하는 주입물을 함께 사용하는 것은 TPN 치료에서 필수적인 것으로 알려져 왔다. 그러나, 비타민 B1은 아미노산 주입물 등에 안정제로서 함유되는 아황산 이온에 의해 급속히 분해된다. 그래서 수용성 비타민 B 를 미리 함유하는 실용적인 TPN 용액은 아직 개발되지 않았다.
본 발명의 하나의 목적은 각 성분이 안정하고 영양상의 측면에서 우수한 아미노산, 당 및 수용성 비타민 B 를 함유하는 TPN 용액을 제공하는 것이다.
본 발명의 이 목적 및 기타의 목적은 이하의 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 발명가들은 TPN 용액이 아미노산 주입물 및 당 주입물의 두 개의 별도 주입물로 나누어지며, 이 두 주입물은 아황산 이온을 함유하지 않으며, 둘중 하나는 수용성 비타민 B 를 함유하며, 수용성 비타민 B 를 함유하는 주입물의 pH 는 산성이고, 다른 주입물의 pH 는 대략 중성이며, 이 두 주입물을 혼합하여 제조되는 TPN용액의 pH 가 중성이면, 수용성 비타민 B, 아미노산 주입물 및 당 주입물을 장기간 안정하게 보존할 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명에 따라, 아미노산 주입물과 당 주입물의 두 개의 별도의 주입물을 포함하며, 두 주입물 모두가 아황산 이온을 함유하지 않으며, 둘 중 하나는 수용성 비타민 B 를 함유하며, 수용성 비타민 B 를 함유하는 주입물의 pH 는 산성이며, 이 두 주입물을 혼합하여 제조되는 TPN 용액의 pH 는 중성인 사용 전 제조하는 TPN 용액을 제공한다.
수용성 비타민 B 는 TPN 용액에 함유될 수 없다고 지금까지 인식되어 왔으나, 본 발명의 TPN 용액에 따르면, 수용성 비타민 B 를 장기간 TPN 용액에 안정하게 보존할 수 있다. 본 발명에 의해 수용성 비타민 B 를 미리 함유하는 TPN 용액을 실용적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 TPN 용액으로써 TPN 치료를 행하는 동시에 수용성 비타민 B 를 투약하는 복잡한 작업을 피할 수 있다. 따라서 본 발명의 잇점은 미생물, 특정 물질 등에 의해 오염되지 않고 TPN 용액과 수용성 비타민 B 모두를 투약할 수 있다는 것이다.
본 발명에서, 용어 "중성" 은 TPN 용액을 인체에 투약할 수 있는 pH, 구체적으로 약 4 내지 약 8, 바람직하게는 5 내지 7 의 pH 를 의미한다. 용어 "대략 중성" 은 pH 5 내지 8 을 의미한다. 용어 "산성" 은 수용성 비타민 B 가 그를 함유하는 주입물중에서 안정한 pH, 구체적으로 약 2 내지 약 4, 바람직하게는 2 내지 4, 더욱 바람직하게는 2 내지 3 의 pH 를 의미한다.
본 발명에서, 아황산 이온을 함유하지 않는 아미노산 주입물은 이 분야에서 대개 사용되는 아미노산 주입물일 수 있다. 그의 구체예로는 L-이소루신, L-루신,L- 발린, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-티로신, L-트립토판, L-트레오닌, L- 아르기닌, L-히스티딘, L-알라닌, L-프롤린, L-세린, 글리신, L-라이신, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-시스테인, L-시스틴, L-히드록 시프롤린 등을 함유하는 주입물을 들 수 있다. 아미노산 주입물에 함유되어 있는 이들 아미노산은 유리 형태 또는 염의 형태일 수 있다. 아미노산의 염의 예로는 말산, 올레산, 아세트산, 글루탐산과 같은 유기산 또는 염산과의 그의 염이 있다.
이들 아미노산의 비는 특히 제한되지 않으며 (i) 1994 년 로즈 (Rose) 에 의해 결정된 필수 아미노산의 요구량에 기초한 Vuj-N 식, (ii) 1957 년 FAO 특별 위원회에 의해 보고된 지수, (iii) 1965 년 FAO/WHO 연합 위원회에 의해 보고된 모유 및 계란 아미노산 조성물에 기초한 지수 또는 (iv) 플라즈마내의 아미노산 조성의 피셔(Fischer) 비 등과 같이 이 분야에서 공지인 지수에 따라 결정된다. 그러므로, 아미노산 주입물은 필수 아미노산 대 비필수 아미노산의 비(소위 E/N 비) 또는 필수 아미노산 대 총 아미노산의 비 (소위 E/T 비), 또는 측쇄 아미노산 대 필수 아미노산 또는 비필수 아미노산의 비를 고려하여 결정한 비 등과 같은 수정된 비로서 아미노산을 함유한다.
제한없이 예시할 수 있는 아미노산 조성물의 구체예는, 예컨대, 수술을 받은 환자용 아미노산 조성물 (일본 특허 공개 제 33446/1980 호, 및 36457/1980 호), 필수 아미노산 함량이 높은 아미노산 조성물 (일본 특허 공개 제 8312/1981 호), 측쇄 아미노산 함량이 29 - 33 w/w %이며, 신생아에 필수인 L-시스테인 함량이 증가된 아미노산 조성물 (일본 특허 공고 제 19363/1989 호), L-티로신 대 L-페닐알라닌의 중량비가 1 : 12 내지 1: 17 이며 총 아미노산 중의 L-라이신 함량이 9.5 w/w % 이상인, 간기능 저하 환자 및 신생아용 아미노산 조성물(일본 특허 공고 제 28403/1991 호), 미오단백질의 분해를 억제하기 위한 측쇄 아미노산으로 구성되는 아미노산 조성물 (일본 특허 공고 제 14646/1992 호) 등이 있다.
본 발명의 아미노산 주입물에서, 아미노산 조성은 상기 언급한 특허 공개(공고)에 기술된 것들에 제한되지 않는다. 이들 아미노산에 기초하여, 몇몇 종류의 아미노산 조성물을 변경한 아미노산 조성물 (예컨대, 영양상의 뚜렷한 차이를 야기하지 않는 범위에서 필수 아미노산 또는 비필수 아미노산의 비를 증가 또는 감소시키거나, 또는 선택적으로, 필수 아미노산 대 비필수 아미노산의 비율은 변화시키지 않으면서, 필수 아미노산 또는 비필수 아미노산의 양을 증가 또는 감소시키는 경우), 아미노산 조성물의 유형을 변화시키지 않으면서 몇몇 아미노산 대 총 아미노산의 비율 또는 농도를 변경한 아미노산 조성물, 및 아미노산을 영양적으로 동등한 것으로 인식되는 다른 아미노산과 교환하는 아미노산 조성물 (예, 황 함유 아미노산으로서 시스테인, 시스틴 및 메티오닌, 방향족 아미노산으로서 페닐알라닌 및 티로신 등) 을 적당히 사용할 수 있다.
특히, 일본 특허 공고 제 19363/1989 및 28403/1991 호에는 영양적으로 우수한 조성을 갖는 아미노산 주입물이 기술되어 있으며, 본 발명의 아미노산 주입물의 경우, 이들 공고에 구체적으로 기술된 아미노산 조성의 유형 또는 아미노산 조성물을 갖는 아미노산 주입물 또는 영양적으로 동등한 범위내에서 변경된 아미노산 조성 유형 또는 아미노산 조성물을 갖는 아미노산 주입물을 적당히 사용할 수 있다.
아미노산 주입물중의 아미노산의 농도는 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 투약될 TPN 용액중의 총 아미노산의 농도가 약 2 내지 약 10 w/w % 가 되도록 농도를 결정한다.
본 발명의 TPN 용액에서, 다른 주입물 (당 주입물) 중에 함유되는 당은 생체에서 대사되고 칼로리원으로서 이용할 수 있는 한 특별히 제한되지 않는다. 당의 구체예는 글루코스, 프럭토오스 또는 말토오스와 같은 환원성 당, 자이리톨, 소르비톨 또는 글리세롤과 같은 당 알콜 등이 있다. 이들 중, 글루코스, 프럭토오스 또는 말토오스와 같은 환원성 당이 바람직하다. 이들 당은 단독 또는 그의 혼합물로서 사용할 수 있다.
당 주입물 중의 당의 농도는 투약할 환자에 있어 투약 목적, 연령, 영양상태 및 질환의 종류와 같은 여러 조건을 고려하여 결정할 수 있으며, 바람직하게는 투약할 당 주입물 중에 약 15 내지 약 60 w/w % 이다.
본 발명의 TPN 용액에서, 아미노산 주입물 또는 당 주입물 중 어느 하나는 수용성 비타민 B 를 함유한다.
수용성 비타민 B 의 구체예는 비타민 B1(티아민), 비타민 B2(리보플라빈), 비타민 B6족(피리독신, 피리독살, 피리독사민 등), 비타민 B12족 (시아노코발라민 등), 니아신(니코틴산 및 니코틴아미드), 판토텐산, 비오틴, 콜린, 엽산 등이 있다. 이들 중, 비타민 B1이 특히 중요하며 따라서 비타민 B1은 투약될 TPN 용액내에 함유되어야만 한다. 수용성 비타민 B 는 단독 또는 그의 혼합물로서 사용할 수 있다.
상기 언급한 수용성 비타민 B 는 염산, 인산 또는 질산과 같은 산과 그의 염의 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 TPN 용액에서, 아미노산 주입물 및 당 주입물 중 어느 하나 또는 모두는 원한다면, 전해질을 함유할 수 있다.
전해질로서 제공될 수 있는 이온의 구체예는 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 염소 이온, 인산 이온, 아연 이온 등 생물에 필수인 것들을 포함한다.
전해질로서의 이온원에 있어서, 나트륨 이온원의 구체예로는 수산화나트륨, 염화나트륨, 젖산, 아세트산, 타르타르산, 숙신산, 시트르산 또는 말산과 같은 유기산의 나트륨염, 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 아미노산의 나트륨염 등이 있다. 칼륨 이온원의 구체예는 수산화칼륨, 염화칼륨, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 말산, 글루콘산, 프탈산과 같은 유기산의 칼륨염, 아스파르트산과 같은 아미노산의 칼륨염 등이 있다. 마그네슘 이온원의 구체예는 염화마그네슘, 황산마그네슘, 아세트산, 숙신산 또는 젖산과 같은 유기산의 마그네슘염, 아스파르트산과 같은 아미노산의 마그네슘염 등이 있다. 칼슘이온원의 구체예는 염화칼슘, 글루콘산칼슘 등이 있다. 염소 이온원의 구체예는 염산, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 아스파르트산과 같은 아미노산의 염화수소 등이 있다. 아연 이온원의 구체예는 염화아연, 황산아연, 아세트산 또는 젖산과 같은 유기산의 아연염 등이 있다. 인산 이온원의 구체예는 인산 등이 있다. 인산 이온, 나트륨 이온 또는칼륨 이온원의 구체예는 이나트륨 인산수소염, 나트륨 인산이수소염, 이칼륨 인산수소염, 칼륨 인산이수소염 등이 있다.
본 발명에서, 인산칼슘의 결정이 pH 가 대략 중성인 주입물 중에 침전될 수 있으므로 수용성 비타민 B 를 함유하는 pH 가 산성인 주입물에 모든 전해질을 첨가하거나 상이한 주입물에 인산 이온 및 칼슘 이온원을 각각 첨가하는 것이 바람직하다.
상기의 전해질을 생체내의 요구량을 고려하여 과도하지 않은 양으로 첨가할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 TPN 용액 1 ℓ 당 약 0 내지 약 100 mEq 의 나트륨 이온, 약 0 내지 약 100 mEq 의 칼륨 이온, 약 0 내지 약 40 mEq 의 마그네슘 이온, 약 0 내지 약 40 mEq 의 칼슘 이온, 약 0 내지 약 300 mEq 의 염소 이온 및 약 0 내지 약 1000 mg 의 인 (인산 이온으로서 96.8 mEq) 을 첨가하는 것이 적당하다.
본 발명의 TPN 용액에서, 수용성 비타민 B 를 함유하는 주입물의 pH 는 산성이다.
본 발명에서, pH 가 중성인 TPN 용액은 pH 를 산성으로 조정한 당 주입물과 pH 를 대략 중성으로 조정한 아미노산 주입물을 혼합하거나 pH 를 산성으로 조정한 아미노산 주입물자 pH 를 대략 중성으로 조정한 당 주입물을 혼합함으로써 제조할 수 있다.
본 발명에서, TPN 용액에서 필요한 전해질을 첨가함으로써 pH 를 대략 중성으로 조정하는 것이 바람직하다.
따라서, 전해질을 첨가하는 바람직한 방법으로는, 수용성 비타민 B 를 함유하는 주입물에 인산 이온원을 첨가하고 다른 주입물에는 칼슘 이온원을 포함하는 기타의 전해질을 첨가하거나, 수용성 비타민 B 를 함유하는 주입물에 칼슘 이온원을 첨가하고 다른 주입물에는 인산 이온원을 포함하는 기타의 전해질을 첨가한다.
당 주입물의 pH 는 산성으로 조정하고 아미노산 주입물의 pH 는 대략 중성으로 조정하는 것이 바람직한데, 즉, 수용성 비타민 B 가 당 주입물에 함유되는 것이 바람직하다. 수용성 비타민 B 및 인산 이온원 또는 칼슘 이온원이 당 주입물에 함유되는 것이 바람직하며, 당 주입물은 산성으로 조정하는 것이 바람직한 반면, 기타의 전해질은 아미노산 주입물에 함유되고 이 아미노산 주입물은 대략 중성으로 조정하는 것이 특히 바람직하다.
TPN 용액의 구체예는 pH 가 2 내지 4 인 수용성 비타민 B 를 함유하는 주입물과 pH 가 5 내지 8 인 다른 주입물을 혼합하여 제조한 pH 가 4 내지 8 인 TPN 용액, 바람직하게는 pH 가 2 내지 3.5 인 수용성 비타민 B 를 함유하는 주입물과 pH가 5 내지 8 인 다른 주입물을 혼합하여 제조한 pH 가 5 내지 7 인 TPN 용액, 더욱 바람직하게는 pH 가 2 내지 3 인 수용성 비타민 B 를 함유하는 주입물과 pH 가 6 내지 7.5 인 다른 주입물을 혼합하여 제조한 pH 가 5 내지 7 인 TPN 용액이다.
본 발명에서, 비타민 B1이 산성인 하나의 주입물에 함유되고 비타민 B1를 제외한 수용성 비타민 B 는 다른 주입물에 함유될 수 있다. 선택적으로, 필요하면, 비타민 B1이 하나의 주입물에 함유되고 수용성 비타민 B 를 제외한 비타민 및 미량원소가 주입물 중 어느 하나 또는 양쪽에 적당히 함유될 수 있다.
주입물의 pH 의 조정에서, 주입물의 pH 조정에 대개 사용되는 숙신산 또는 말산과 같은 유기산, 염산 또는 인산과 같은 무기산, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄과 같은 유기 염기 및 수산화나트륨과 같은 무기 염기를 적당히 사용할 수 있다.
부가하여, 본 발명의 TPN 용액은 원한다면, 아미노산 주입물 및 당 주입물의 어느 하나 또는 양쪽중에 지방을 함유할 수 있다.
지방으로서는, 지방 에멀젼에 대개 사용되는 지방을 본 발명의 TPN 용액에 적당히 사용할 수 있으며, 지방의 구체예는 목화씨 오일, 참깨 오일, 땅콩 오일, 올리브 오일, 잇꽃 (safflower)오일 또는 대두 오일, 생선 오일, 파나세이트 (Panasate; 상품명, Nippon Oil & Fats Co., Ltd., 일본) 와 같은 탄소수 8 내지 12 인 중간 사슬 지방산의 트리글리세리드 등이 있다. 이들 지방은 단독 또는 그의 혼합물의 형태로 적당히 사용할 수 있다.
지방을 함유하는 주입물에, 유화제 또는 유화 보조제와 같은 첨가물을 지방 소적의 크기를 감소시키고 이를 안정화하기 위해 적당량 첨가할 수 있다. 유화제의 구체예로는 요크 레시틴과 같은 요크 인지질, 대두 인지질 등과 같은 인지질이 있다. 유화 보조제의 구체예로는 올레산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산 또는 리놀레산과 같은 탄소수 12 내지 32 의 고급 지방산, 카프릴산 또는 카프르산과 같은 탄소수 8 내지 12 의 중간 사슬 지방산, 라이신과 같은 염기성 아미노산 등이 있다. 이들 유화제 및 유화 보조제는 단독 또는 그의 혼합물로서 사용할 수 있다.
본 발명의 TPN 용액에 사용하는 용기에 있어서는, 사용전에 아미노산 주입물과 당 주입물을 혼합하기 위해, 용기의 재료나 형태와는 무관하게 TPN 용액을 환자에게 투약시 미생물 및 특정 물질의 오염없이 두 개의 별도 주입물을 혼합함으로써 복잡한 작업없이 하나의 주입물이 되도록 하는 TPN 용액을 제조할 수 있게 하는 구조를 갖는 용기를 사용할 수 있다.
이러한 용기의 일례로는 예컨대, 아미노산 주입물과 당 주입물이 별도의 용기에 충전되고 이들은 서로 연결부에서 연결되어 있으며, 외부 힘에 의해 쉽게 깨어지는 분리 장치가 용기의 연결부에 제공되는 구조를 갖는 용기가 있다. 분리 장치의 구체예로는 쉽게 켜지는 콕(cock), 미는 것에 의해 쉽게 깨어지는 칸막이, 또는 미는 것 또는 구부리는 것에 의해 쉽게 절단되는 핀이 있다.
본 발명의 TPN 용액이 충전되는 용기는 유리, 연질 플라스틱 또는 경질 플라스틱과 같은 물질을 예컨대, 주머니, 병 등과 같은 형태로 형성하여 수득되는 용기인 한 특별히 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 용기는 연질 플라스틱으로 만들어진 주머니 형태, 경질 플라스틱으로 만들어진 병 등의 형태이다.
연질 플라스틱의 구체예로는 예컨대, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리(비닐 클로라이드), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리올레핀 또는 폴리스티렌과 같은 비닐 중합체; 비닐 아세테이트, 비닐 알콜 (비닐 단량체 단위로서), 비닐아세토아세탈, 아크릴산, 에틸 아크릴레이트, 메트 아크릴산 또는 말레신 무수물과 같은 비닐 단량체와 에틸렌의 공중합체; 폴리카르보네이트; 폴리에스테르; 나일론; 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체; 에틸렌 플루오라이드-비닐리덴 클로라이드 공중합체; 비닐리덴 클로라이드 코팅된 나일론; 등으로 만들어진 필름이 있다. 선택적으로, 연질 플라스틱은 상기 언급한 필름 및 예컨대, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-프로필렌 공중합체, 폴리(비닐아세테이트), 폴리부타디엔, 폴리스티렌 또는 폴리(비닐 알콜)과 같은 비닐 중합체; 예를 들어 알루미늄 등으로 만들어진 금속 호일; 나일론; 셀로판; 등을 포함하는 이중 또는 다중 층으로 적당히 적층된 복합 필름일 수 있다.
이들 필름 중, 에틸렌-프로필렌 공중합체, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리(비닐 클로라이드), 가교 결합된 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌-비닐 알콜 공중합체, 폴리프로필렌/폴리(비닐 알콜)/폴리에틸렌, 나일론/폴리(비닐 알콜)/폴리에틸렌, 비닐리덴 클로라이드 코팅된 나일론/폴리에틸렌 등을 포함하는 필름을 적당히 사용할 수 있다.
경질 플라스틱의 구체예로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리아미드, 폴리(테트라플루오로에틸렌), 폴리카르보네이트, 아세틸셀룰로오스, FR PET (섬유재보강 폴리에틸렌 테레프탈레이트) 등이 있다. 이들 경질 플라스틱 중, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리카르보네이트 등이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구현예는 예컨대, 아미노산 주입물은 주머니의 한 부분에 충전되고 당 주입물은 다른 부분에 충전되며 또한 주머니가 기밀 용기에 정치되어 있는, 서로 연결된 두 부분으로 되어 있으며 분리 장치에 의해 분리되어 있는 연질 플라스틱으로 만들어진 공기 통과 주머니를 사용하는 것을 포함한다. 기밀 용기는 예컨대, 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체; 에틸렌 플루오라이드-비닐리덴 클로라이드 공중합체; 비닐 알콜, 아크릴산, 에틸 아클릴레이트, 메트아크릴산 또는 말레산 무수물과 같은 비닐 단량체와 에틸렌과의 공중합체; 비닐리덴 클로라이드 코팅된 나일론; 폴리에틸렌; 폴리프로필렌으로부터 제조할 수 있다.
공기 통과 용기로서, 상기 언급한 연질 플라스틱 중에서 20 ℃, 상대 습도 (RH) 65 % 에서 공기 통과율이 50 ∼ 1000 ㎖(STP)/㎡ ·24 h인 중합성 필름을 포함하는 연질 플라스틱으로 만들어진 용기를 적당히 사용할 수 있다. 기밀 용기로서, 예컨대, 산소 통과율로 기밀도를 표현하는 경우, 20 ℃, 상대 습도 60 % 에서 산소 통과율이 최고 5 ㎖(STP)/㎡ ·24 h, 바람직하게는 최고 1 ㎖(STP)/㎡ ·24 h인 중합성 필름으로 만들어진 용기를 적당히 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 언급한 구현예에서, 상기 언급한 이중 충전의 형태인 기밀 용기 및 공기 통과 용기 사이 공간의 공기는 질소 기체로 대체할 수 있으며, 또한 산소 흡수제를 그 안에 넣을 수 있다. 이 경우, 주입물의 저장안정성이 증가할 수 있기 때문에 잇점이 있다.
산소 흡수제의 구체예는 (1) 탄화철, 철 카르보닐 화합물, 산화철, 철 분말, 수산화철 또는 페로실리콘이 금속 할로겐화물로 코팅된 물질, (2) 디티오니트와; (a) 알칼리 토금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 탄산염, (b) 활성 탄소 및 물, (c) 결정수를 갖는 화합물, (d) 알칼리성 물질 또는 (e) 알콜 군과의 혼합물, (3) 알칼리 토금속 아황산염과; (a) 철 (Ⅱ) 화합물, (b) 전이 금속의 염, (c) 알루미늄 염, (d) 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 함유하는 알칼리 화합물, (e) 질소를 함유하는 알칼리 화합물 또는 (f) 암모늄염과의 혼합물, (4) 철 또는 아연과;황산나트륨 일수화물의 혼합물; 또는 철 또는 아연과 황산나트륨 일수화물 및 금속 할로겐화물과의 혼합물, (5) 철, 구리, 주석, 아연 또는 니켈과; 황산나트륨 오수화물 또는 황산나트륨 십수화물: 및 금속 할로겐화물과의 혼합물, (6) 주기율표의 4 주기의 전이 금속과; 주석 또는 안티몬; 및 물의 혼합물, 또는 주기율표의 4 주기의 전이 금속과; 주석 또는 안티몬, 물; 및 금속 할로겐화물의 혼합물, (7) 알칼리 금속 아황산염, 암모늄 아황산염, 알칼리금속 아황산수소염, 암모늄 아황산수소염, 알칼리금속 피로아황산염, 또는 암모늄 피로아황산염; 전이 금속의 염 또는 알루미늄염; 및 물의 혼합물 등이 있다. 선택적으로, 상업적으로 이용가능한 산소 흡수제도 사용할 수 있으며, 상업적으로 이용가능한 산소 흡수제의 구체예로는 AGELESS (등록상표, Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc., 일본), MODURAN (등록상표, NIPPON KAYAKU CO., LTD., 일본) 등이 있다.
상기의 산소 흡수제에 있어서, 분말 형태의 산소 흡수제를 공기 통과의 작은 파우치에 적당량 넣고 사용하거나, 정제 형태의 산소 흡수제를 포장하지 않고 그대로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 TPN 용액은 통상의 방법으로 아미노산 주입물과 당 주입물을 제조하고 상기 언급한 용기(부분)에 아미노산 주입물과 당 주입물을 채움으로써 수득할 수 있다.
본 발명의 TPN 용액을 제조하는 방법을 하기에 구체적으로 설명한다. 예컨대, 아미노산 주입물과 당 주입물을 제조하기 위해 생성되는 TPN 용액에 함유되어야 할 목적량 만큼의 양으로 아미노산과 당을 데우거나 또는 데우지 않으면서 주사용 증류수에 용해시킨다. 이어서, 수용성 비타민 B 를 아미노산 주입물과 당 주입물 중 하나에 첨가하고 전해질 등을 아미노산 주입물과 당 주입물 중 하나 또는 모두에 첨가한다. 수용성 비타민 B 를 함유하는 주입물의 pH 는 산성으로 조정하고 다른 주입물의 pH 는 적당한 유기산, 무기산, 유기 염기 또는 무기 염기 등으로 대략 중성으로 각각 조정한다. 그 후, 수득한 아미노산 주입물과 당 주입물 각각을 밀리포어 필터 (상표명, NIHON MlLLIPORE LTD.) 와 같은 막 필터를 통해 여과시키고 분리된 두 개의 주입물을 혼합함으로써 하나의 주입물을 수득할 수 있게 하는 구조를 갖는 용기의 각 부분에 넣는다. 주입물 및 질소 기체가 있는 용기의 공간 중의 공기를 탈기한 후, 용기를 용접 밀폐하고 가열 살균을 질소 기체하에 실행한다. 살균 후, 용기를 산소 흡수제와 같이 공기 통과 필름으로 만들어진 주머니에 넣고 주머니를 용접 밀폐하여 본 발명의 TPN 용액을 수득한다.
본 발명은 또한 아미노산 주입물과 당 주입물을 혼합함으로써 수득하는 TPN 용액을 포함한다.
본 발명을 다음의 실험예 및 실시예로써 더욱 특별히 기술하고 설명하며, 달리 언급이 없는 한 실시예 중의 모든 백분율 및 부는 중량 기준이다. 본 발명은 실시예에 제한되지 않으며 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 본 발명에 다양한 변화와 수정을 가할 수 있다.
실험예 1
방법
(1) 표 1 에 기술된 성분 및 그 양에 따라 제조한 아미노산 주입물 (300㎖)중에 비타민 B1(1.5 mg) 를 용해시켜 비타민 B1를 함유하는 아미노산 주입물 A 부터 D 를 제조한다. 각 주입물의 제조에 있어서, 아황산나트륨 (150 mg)을 주입물 C 및 D 각각에 첨가하고, 염산으로 주입물 A 및 C 를 pH 3 으로 조정하고 주입물 B 및 D 는 pH 4 로 조정한다. 주입물 A 내지 D 의 각각을 포어 크기가 0.22 ㎛ 인 막 필터를 통해 여과시킨다.
(2) 이렇게 수득한 주입물 A 내지 D 각각을 고밀도 폴리에틸렌으로 만든 주머니에 25 ml 를 채운 후 주머니를 용접 밀폐하고 이어서 105 ℃,
고압하에서 10 분간 증기 살균한다.
(3) 수득한 주입물 A 내지 D 중의 비타민 B1의 각 함량은 고성능 액체 크로마토그래피 (파장 : 260 nm, 이동상 : 인산염 버퍼)로써 측정한다. 잔류 비타민 B1의 백분율을 살균 전 주입물 중의 비타민 B1과 비교하여 계산한다.
결과
결과는 표 2 에 나타낸다.
표 2 와 같이, 아황산나트륨을 함유하는 아미노산 주입물 C 및 D 중에, 비타민 B1의 함량은 가열 살균에 의해 감소된다. 특히 pH 4 의 주입물 D 중에, 비타민 B1의 함량은 살균 후 탐지 한계 이하로 감소한다. 한편, 본 발명의 아황산 이온을 함유하지 않는 아미노산 주입물 A 및 B 중에, 비타민 B1의 함량은 살균 후에도 실질적으로 그다지 변화하지 않는다.
실험예 2
방법
(1) 표 3 에 기술된 성분을 데우지 않거나 데우면서 주사용 증류수 중에 용해시켜 주입물 E 부터 H 를 제조한다. 각 주입물의 제조에 있어서, 숙신산으로 주입물 E 를 pH 3 으로 조정하고 염산으로 주입물 F 내지 H 를 pH 3 으로 조정한다. 주입물 E 내지 H 의 각각을 포어 크기가 0.22 ㎛ 인 막 필터를 통해 여과시킨다.
(2) 이렇게 수득한 주입물 E 내지 H 각각을 고밀도 폴리에틸렌으로 만든 주머니에 25 ml 씩 채운다. 각 주입물과 주머니내의 공간을 질소 기체로써 탈기한 후, 각 주머니를 용접 밀폐하고 이어서 105 ℃, 고압하에서 10 분간 증기살균한다.
(3) 이렇게 수득한 각각의 주머니와 산소 흡수제를 공기 통과 필름으로 만들어진 주머니에 넣은 후 그 안의 기체를 질소 기체로 대체하고, 각 주머니를 용접 밀폐한다.
(4) 50 ℃, 상대 습도 75 % 에서 40 일간 저장한 후, 주입물 중의 비타민 B1의 각 함량을 고성능 액체 크로마토그래피로써 측정한다. 잔류 비타민 B1의 백분율을 냉소에 저장했던 주입물 중의 비타민 B1과 비교하여 계산한다.
또한, 각 주입물의 안정성을 400 nm 의 파장에서의 투과율 측정 및 외관의 관찰로써 조사한다.
결과
결과는 표 4 에 나타낸다.
표 4 와 같이, 아황산 이온을 함유하지 않는 주입물 E 내지 H 의 각각은 50 ℃, 상대 습도 75 %에서 40 일이라는 긴 저장 기간후에도 감소하지 않는 고농도의 비타민 B1을 함유하며 그의 품질도 양호한 것을 알 수 있다.
실험예 3
방법
(1) 비타민 B1(5 mg), 인산 (395 mg) 및 글루코스 (120 g) 을 혼합하여 적당량의 주사용 증류수에 용해시키고 생성되는 용액에 주사용 증류수를 첨가하여 총 700 ml 가 되게 한다. 용액의 pH 를 2.5, 3.0, 3.5 또는 4.0 으로 하여 당 주입물 X1 내지 X4 로 한다.
(2) 표 1 에 기술된 성분 및 양에 따라 제조한 아미노산 주입물 (300 ml) 에, L-젖산 나트륨 (3.362 g), 글루콘산 칼슘 (1.906 g), 염화나트륨(1.169 g), 아세트산 칼륨 (1.168 g), 수산화칼륨(0.459 g), 염화마그네슘(1.017 g), 염화칼륨(0.746 g) 및 황산아연 (5.8 mg) 을 연속적으로 용해시킨다. 생성되는 용액의 pH 를 6.0, 6.5, 7.0 또는 7.5 로 하여 아미노산 주입물 Y1 내지 Y4 로 한다.
(3) 당 주입물 X1 내지 X4 (700 ml) 및 아미노산 주입물 Y1 내지 Y4 (300 ml) 의 각각을 모든 배합비로 혼합하여 16 종류의 TPN 용액을 제조하고 TPN 용액 각각의 pH를 측정한다.
결과
결과는 표 5 에 나타낸다.
표 5 와 같이, 인산과 비타민 B1을 함유하는 pH 2.5 내지 4.0 인 당 주입물과 인산을 제외한 전해질을 함유하는 pH 6.0 내지 7.5 인 아미노산 주입물을 혼합하는 경우, 인체에 투약하기에 적합한 pH 5.6 내지 6.7 인 TPN 용액을 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
실시예 1
(1) L-시스테인을 제외하고 표 6 에 기술된 바와 같은 양으로 성분 (a) 를 90 ℃ 에서 가열하면서 주사용 증류수 (800 ml) 에 용해시키고, 생성되는 용액을 냉각한 후에, L-시스테인을 그 안에 용해한다. 수득한 용액을 숙신산으로 pH 7.0 으로 조정하고 이에 더하여 주사용 증류수 적당량을 여기에 첨가하여 총 1000 ml 가 되게 한다. 이렇게하여 아미노산 주입물을 제조한다. 아미노산 주입물을 포어 크기가 0.22 ㎛ 인 밀리포어 필터 GSWP04700 (상표명, NIHON MILLIPORE LTD.) 을 통해 여과시키고 주입용인 두 개의 부분을 갖는 주머니의 첫번째 부분에 채운 후이 부분을 용접 밀폐한다. 주머니는 연질 플라스틱 (가교 결합된 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체) 으로 만들어졌으며 그의 분리 부분에서 외부의 힘에 의해 쉽게 깨어지는 분리 장치를 갖는다.
(2) 티아민 염화수소를 제외하고 표 6 에 기술된 바와 같은 양으로 성분 (b)를 60 ℃ 에서 데우면서 주사용 증류수 (800 ml) 에 용해시키고, 생성되는 용액을 냉각한 후에, 티아민 염화수소를 그 안에 용해한다. 수득한 용액을 숙신산으로 pH 3.5 로 조정하고 이에 더하여 주사용 증류수 적당량을 여기에 첨가하여 총 1000 ml 가 되게 한다. 이렇게하여 당 주입물을 제조한다.
당 주입물을 포어 크기가 0.22 ㎛ 인 밀리포어 필터를 통해 여과시키고 상기 언급한 아미노산 주입물이 첫번째 부분에 채워진 주머니의 두번째 부분에 채운 후 이 부분을 용접 밀폐한다.
(3) 두 주입물을 함유하는 주머니를 105 ℃ 에서 10 분간 가열 살균한 후, 주머니와 산소 흡수제 (AGELESS, Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc., 일본) 를 폴리(비닐 알콜) 수지 필름으로 만들어진 산소-불통과 주머니에 넣는다. 주머니를 용접 밀폐한 후 본 발명의 TPN용액을 수득한다.
실시예 2
(1) L-시스테인과 티아민 염화수소를 제외하고 표 7 에 기술된 바와 같은 양으로 성분 (a) 를 90 ℃ 에서 가열하면서 주사용 증류수 (400 ml) 에 용해시키고,생성되는 용액을 냉각한 후에, L-시스테인과 티아민 염화수소를 그 안에 용해한다. 수득한 용액을 말산으로 pH 3.5 로 조정하고 이에 더하여 주사용 증류수 적당량을 여기에 첨가하여 총 500 ml 가 되게 한다. 이렇게하여 아미노산 주입물을 제조한다. 아미노산 주입물을 포어 크기가 0.22 ㎛ 인 밀리포어 필터를 통해 여과시키고 주입용인 두 개의 부분을 갖는 주머니의 첫번째 부분에 채운 후 이 부분을 용접 밀폐한다. 주머니는 연질 플라스틱(가교 결합된 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체) 으로 만들어졌다.
(2) 표 7 에 기술된 바와 같은 양으로 성분 (b) 를 60 ℃ 에서 데우면서 주사용 증류수 (400 ml)에 용해시킨다. 생성되는 용액을 냉각한 후에, 생성되는 용액을 트리스(히드록시메틸)아미노메탄으로 pH 6.0 으로 조정하고 이에 더하여 주사용 증류수 적당량을 여기에 첨가하여 총 500 ml 가 되게 한다. 이렇게하여 당 주입물을 제조한다. 당 주입물을 포어 크기가 0.22 ㎛ 인 밀리포어 필터를 통해 여과시키고 상기 언급한 아미노산 주입물이 첫번째 부분에 채워진 주머니의 두번째 부분에 채운 후 이 부분을 용접 밀폐한다. (3) 두 주입물을 함유하는 주머니를 100 ℃ 에서 15 분간 가열 살균한 후, 주머니와 산소 흡수제 (AGELESS, Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc., 일본) 를 폴리(비닐 알콜) 수지 필름으로 만들어진 산소-불통과 주머니에 넣는다. 주머니를 용접 밀폐한 후 본 발명의 TPN 용액을 수득한다.
실시예 3
(1) L-시스테인을 제외하고 표 8 에 기술된 바와 같은 양으로 성분 (a) 를 90 ℃ 에서 가열하면서 주사용 증류수 (400 ml) 에 용해시키고, 생성되는 용액을 냉각한 후에, L-시스테인을 그 안에 용해한다. 수득한 용액을 말산으로 pH 7.0 으로 조정하고 이에 더하여 주사용 증류수 적당량을 여기에 첨가하여 총 500 ml 가 되게 한다. 이렇게 하여 아미노산 주입물을 제조한다. 아미노산 주입물을 포어 크기가 0.22 ㎛ 인 밀리포어 필터를 통해 여과시키고 주입용인 두 개의 부분을 갖는 주머니의 첫번째 부분에 채운 후 이 부분을 용접 밀폐한다. 주머니는 연질 플라스틱 (가교 결합된 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체) 으로 만들어졌다.
(2) 티아민 염화수소를 제외하고 표 8 에 기술된 바와 같은 양으로 성분 (b)를 60 ℃ 에서 데우면서 주사용 증류수 (400 ml) 에 용해시키고, 생성되는 용액을 냉각한 후에, 티아민 염화수소를 그 안에 용해한다. 수득한 용액을 트리스(히드록시메틸)아미노메탄으로 pH 3.5 으로 조정하고 이에 더하여 주사용 증류수 적당량을 여기에 첨가하여 총 500 ml 가 되게 한다. 이렇게 하여 당 주입물을 제조한다. 당 주입물을 포어 크기가 0.22 ㎛ 인 밀리포어 필터를 통해 여과시키고 상기 언급한 아미노산 주입물을 첫번째 부분에 채운 주머니의 두번째 부분에 채운 후 이 부분을 용접 밀폐한다.
(3) 두 주입물을 함유하는 주머니를 100 ℃ 에서 15 분간 가열 살균한 후, 주머니와 산소 흡수제 (AGELESS, Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc., 일본) 를 폴리(비닐 알콜) 수지 필름으로 만들어진 산소-불통과 주머니에 넣는다. 주머니를 용접 밀폐한 후 본 발명의 TPN 용액을 수득한다.
실시예 4
(1) 대두 오일, 요크 레시틴, 올레산 및 L-라이신을 제외하고 표 9 에 기술된 바와 같은 양으로 성분 (a) 를 90 ℃ 에서 가열하면서 주사용 증류수 (200 ml)에 용해시키고, 생성되는 용액에 주사용 증류수 적당량을 첨가하여 총 250 ml가 되게 한다. 이어서 수득한 용액을 포어 크기가 0.22 ㎛ 인 밀리포어 필터를 통해 여과시켜 아미노산 용액을 수득한다.
(2) 상기에서 제외한 성분, 대두 오일, 요크 레시틴, 올레산 및 L-라이신을 표 9 에 기술된 바와 같은 양으로 주사용 증류수 (200 ml) 에 가하고, 균질 혼합기 (URTRA-TURRAX, TOKUSHU KIKA KOGYO CO., LTD.)를 사용하여 분산시킨다. 이어서 생성되는 분산액에 적당량의 주사용 증류수를 가하여 총 250 ml 가 되게 한다. 수득한 조 (crude) 에멀젼을 고압 균질기 (MANTON-GAULIN MODEL 15M, MANTON-GAULIN MANUFACTURING CO., INC., 미국) 를 사용하여 10 사이클에서 60 ℃, 500 내지 600 kgf/㎠ 에서 유화시킨다. 수득한 미세 에멀젼을 포어 크기가 0.22 ㎛ 인 밀리포어 필터를 통해 여과시켜 지방 에멀젼을 수득한다.
(3) 상기 (2) 에서 수득한 지방 에멀젼 (250 ml) 을 상기 (1) 에서 수득한 아미노산 용액 (250ml) 에 첨가하여 아미노산 주입물을 수득한다. 아미노산 주입물을 말산으로 pH 8.0 으로 조정하고 주입을 위한 주머니의 첫번째 부분에 채운 후 이 부분을 용접 밀폐한다. 주머니는 연질 플라스틱 (가교결합된 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체) 으로 만들어졌다.
(4) 티아민 염화수소를 제외하고 표 9 에 기술된 바와 같은 양으로 성분 (b)를 60 ℃ 에서 데우면서 주사용 증류수 (400 ml) 에 용해시키고, 생성되는 용액을 냉각한 후에, 티아민 염화수소를 그 안에 용해한다. 수득한 용액을 말산으로 pH 4.0 으로 조정하고 이에 더하여 주사용 증류수 적당량을 여기에 첨가하여 총 500 ml 가 되게 한다. 이렇게 하여 당 주입물을 제조한다. 당 주입물을 포어 크기가 0.22 ㎛ 인 밀리포어 필터를 통해 여과시키고 상기 언급한 아미노산 주입물을 첫번째 부분에 채운 주머니의 두번째 부분에 채운 후 이 부분을 용접 밀폐한다.
(5) 두 주입물을 함유하는 주머니를 100 ℃ 에서 15 분간 가열 살균한 후, 주머니와 산소 흡수제 (AGELESS, Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc., 일본) 를 폴리(비닐 알콜) 수지 필름으로 만들어진 산소-불통과 주머니에 넣는다. 주머니를 용접 밀폐한 후 본 발명의 TPN 용액을 수득한다.
실시예 5
(1) L-시스테인을 제외하고 표 10 에 기술된 바와 같은 양으로 성분 (a) 를 90 ℃ 에서 가열하면서 주사용 증류수 (400 ml) 에 용해시키고, 생성되는 용액을 냉각한 후에, L-시스테인을 그 안에 용해한다. 수득한 용액을 말산으로 pH 7.0 으로 조정하고 이에 더하여 주사용 증류수 적당량을 여기에 첨가하여 총 500 ml 가 되게 한다. 이렇게 하여 아미노산 주입물을 제조한다. 아미노산 주입물을 포어 크기가 0.22 ㎛ 인 밀리포어 필터를 통해 여과시키고 주입용인 두 개의 부분을 갖는 주머니의 첫번째 부분에 채운 후 이 부분을 용접 밀폐한다. 주머니는 연질 플라스틱 (가교 결합된 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체) 으로 만들어졌다.
(2) 티아민 염화수소를 제외하고 표 10 에 기술된 바와 같은 양으로 성분 (b) 를 60 ℃ 에서 데우면서 주사용 증류수 (400 ml) 에 용해시키고, 생성되는 용액을 냉각한 후에, 티아민 염화수소를 그 안에 용해한다. 수득한 용액을 말산으로 pH 3.5 으로 조정하고 이에 더하여 주사용 증류수 적당량을 여기에 첨가하여 총 500 ml 가 되게 한다. 이렇게 하여 당 주입물을 제조한다.
당 주입물을 포어 크기가 0.22 ㎛ 인 밀리포어 필터를 통해 여과시키고 상기 언급한 아미노산 주입물을 첫번째 부분에 채운 주머니의 두번째 부분에 채운 후 이 부분을 용접 밀폐한다.
(3) 두 주입물을 함유하는 주머니를 100 ℃ 에서 15 분간 가열 살균한 후, 주머니와 산소 흡수제 (AGELESS, Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc., 일본) 를 폴리(비닐 알콜) 수지 필름으로 만들어진 산소-불통과 주머니에 넣는다. 주머니를 용접 밀폐한 후 본 발명의 TPN 용액을 수득한다.
실시예 6
(1) 표 11 에 기술된 바와 같은 양으로 성분 (a) 를 90 ℃ 에서 가열하면서 주사용 증류수 (400 ml) 에 용해시킨다. 생성되는 용액을 냉각한 후에, 숙신산으로 pH 7.0 으로 조정하고 이에 더하여 주사용 증류수 적당량을 여기에 첨가하여 총 500 ml 가 되게 한다. 이렇게 하여 아미노산 주입물을 제조한다. 아미노산 주입물을 포어 크기가 0.22 ㎛ 인 밀리포어 필터를 통해 여과시키고 주입용인 두 개의 부분을 갖는 주머니의 첫번째 부분에 채운 후 이부분을 용접 밀폐한다. 주머니는 연질 플라스틱 (가교 결합된 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체) 으로 만들어졌다.
(2) 티아민 염화수소를 제외하고 표 11 에 기술된 바와 같은 양으로 성분 (b) 를 60 ℃ 에서 데우면서 주사용 증류수 (400 ml) 에 용해시키고, 생성되는 용액을 냉각한 후에, 티아민 염화수소를 그 안에 용해한다. 수득한 용액을 숙신산으로 pH 3.5 으로 조정하고 이에 더하여 주사용 증류수 적당량을 여기에 첨가하여 총 500 ml 가 되게 한다. 이렇게 하여 당 주입물을 제조한다.
당 주입물을 포어 크기가 0.22 ㎛ 인 밀리포어 필터를 통해 여과시키고 상기 언급한 아미노산 주입물을 첫번째 부분에 채운 주머니의 두번째 부분에 채운 후 이 부분을 용접 밀폐한다.
(3) 두 주입물을 함유하는 주머니를 105 ℃ 에서 10 분간 가열 살균한 후, 주머니와 산소 흡수제 (AGELESS, Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc., 일본) 를 폴리(비닐 알콜) 수지 필름으로 만들어진 산소-불통과 주머니에 넣는다. 주머니를 용접 밀폐한 후 본 발명의 TPN 용액을 수득한다.
실시예 7
(1) L-시스테인을 제외하고 표 12 에 기술된 바와 같은 양으로 성분 (a) 를 90 ℃ 에서 가열하면서 주사용 증류수 (800 ml) 에 용해시키고, 생성되는 용액을 냉각한 후에, L-시스테인을 그 안에 용해한다. 수득한 용액을 숙신산으로 pH 7.0 으로 조정하고 이에 더하여 주사용 증류수 적당량을 여기에 첨가하여 총 1000 ml 가 되게 한다. 이렇게 하여 아미노산 주입물을 제조한다.
아미노산 주입물을 포어 크기가 0.22 ㎛ 인 밀리포어 필터를 통해 여과시키고 주입용인 두 개의 부분을 갖는 주머니의 첫번째 부분에 채운 후 이 부분을 용접 밀폐한다. 주머니는 연질 플라스틱 (가교 결합된 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체) 으로 만들어졌다.
(2) 티아민 염화수소를 제외하고 표 12 에 기술된 바와 같은 양으로 성분 (b) 를 60 ℃ 에서 데우면서 주사용 증류수 (800 ml) 에 용해시키고, 생성되는 용액을 냉각한 후에, 티아민 염화수소를 그 안에 용해한다. 수득한 용액을 숙신산으로 pH 3.5 으로 조정하고 이에 더하여 주사용 증류수 적당량을 여기에 첨가하여 총 1000 ml 가 되게 한다. 이렇게 하여 당 주입물을 제조한다. 당 주입물을 포어 크기가 0.22 ㎛ 인 밀리포어 필터를 통해 여과시키고 상기 언급한 아미노산 주입물을 첫번째 부분에 채운 주머니의 두번째 부분에 채운 후 이 부분을 용접 밀폐한다.
(3) 두 주입물을 함유하는 주머니를 105 ℃ 에서 10 분간 가열 살균한 후, 주머니와 산소 흡수제 (AGELESS, Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc., 일본) 를 폴리(비닐 알콜) 수지 필름으로 만들어진 산소-불통과 주머니에 넣는다. 주머니를 용접 밀폐한 후 본 발명의 TPN 용액을 수득한다.
실시예에서 사용한 성분 이외에도, 본 명세서에 제시한 바와 같이 실시예에서 기타의 성분을 사용할 수 있으며 실질적으로 동일한 결과를 수득한다.

Claims (6)

  1. 아미노산 주입물 및 당 주입물의 두 개의 별도의 주입물을 포함하며 두 주입물 모두는 아황산 이온을 함유하지 않으며, 두 주입물 중 어느하나는 수용성 비타민 B 를 함유하며, 수용성 비타민 B 를 함유하는 주입물의 pH 는 산성이며 두 주입물을 혼합하여 제조되는 비경구 총 영양 용액의 pH 는 중성임을 특징으로 하는 사용전 제조하는 비경구 총 영양 용액.
  2. 제 1 항에 있어서, 수용성 비타민 B 를 함유하는 주입물의 pH 가 2.5 내지 4 이며, 다른 주입물의 pH 는 6 내지 8 임을 특징으로 하는 용액.
  3. 제 1 항에 있어서, 수용성 비타민 B 를 함유하는 주입물이 당주입물임을 특징으로 하는 용액.
  4. 제 1 항에 있어서, 아미노산 주입물 및 당 주입물 중 어느 하나 또는 둘 모두가 전해질을 함유함을 특징으로 하는 용액.
  5. 제 1 항에 있어서, 하나의 주입물이 인산 이온원을 함유하며 다른 하나의 주입물은 칼슘 이온원을 함유함을 특징으로 하는 용액.
  6. 제 1 항에 있어서, 수용성 비타민 B 가 비타민 B1임을 특징으로 하는 용액.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3771644B2 (ja) * 1996-09-17 2006-04-26 株式会社大塚製薬工場 末梢静脈投与用輸液
JP4120018B2 (ja) * 1997-02-14 2008-07-16 味の素株式会社 ２室容器入り経静脈用総合栄養輸液製剤
DE69910746T2 (de) 1999-06-26 2004-06-17 B. Braun Melsungen Ag Wässrige Lösung für parenterale Nahrung
DE19955578C1 (de) * 1999-11-18 2001-09-06 Fresenius Medical Care De Gmbh Mehrkammerbehälter, mit Glucosekonzentratkompartiment und Salzsäurekonzentratkompartiment
DE20101225U1 (de) * 2001-01-24 2001-06-13 Sportmedizin Team Vertriebs Gmbh, Berneck Präparat für hohe körperliche Beanspruchung
BR0215274A (pt) * 2001-12-21 2005-05-10 Dsm Ip Assets Bv Alimentos ricos em netionina modificados e processos de sua fabricação
WO2004016275A1 (ja) 2002-08-16 2004-02-26 Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha 分離型医療材料
KR101039224B1 (ko) * 2003-05-22 2011-06-03 가부시키 가이샤 오오쯔카 세이야쿠 고우죠우 말초정맥 투여용 수액제제 및 비타민 비1의 안정화 방법
JP2005179200A (ja) * 2003-12-16 2005-07-07 Terumo Corp ビタミンｂ１類配合輸液剤
JP4894219B2 (ja) * 2004-10-15 2012-03-14 ニプロ株式会社 ビタミンｂ群配合末梢静脈栄養輸液
JP2006001945A (ja) * 2005-09-01 2006-01-05 Terumo Corp ビタミンｂ１配合末梢静脈投与用総合輸液剤
AU2006331590B2 (en) 2005-12-23 2012-07-26 Ajay Gupta Parenteral nutrition composition containing iron
KR100820623B1 (ko) * 2006-11-01 2008-04-11 김용권 비타민 용액 조성물 및 그를 이용한 비타민 함유수의제조방법
US20090214807A1 (en) * 2008-02-27 2009-08-27 Shawn Davis Peelable seals including porous inserts
AU2009268742C1 (en) 2008-07-07 2013-11-28 Pentec Health, Inc. Nutritive compositions and methods of using same
TWI474840B (zh) * 2008-10-22 2015-03-01 Ajinomoto Kk 綜合營養輸液劑
CN102883729A (zh) * 2010-01-04 2013-01-16 潘泰克健康公司 营养组合物及其使用方法
CN106924181A (zh) * 2010-05-07 2017-07-07 Ea制药株式会社 混合有维生素的外周静脉给药用营养输液
CN102514755A (zh) * 2011-11-04 2012-06-27 蚌埠丰原涂山制药有限公司 一种软袋包装的烟酸占替诺氯化钠注射液的制备方法
US9937140B2 (en) * 2013-03-14 2018-04-10 University Of Utah Research Foundation Branched chain amino acids: formulations and methods of treatment
JPWO2015125921A1 (ja) * 2014-02-20 2017-03-30 わかもと製薬株式会社 保存効力を有する医薬用水性組成物

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE250466C (ko) *
US2748054A (en) * 1951-10-16 1956-05-29 Olin Mathieson Stable vitamin b12 and soluble folic acid salt mixture
GB804750A (en) * 1956-08-16 1958-11-19 Parke Davis & Co Vitamin b preparations and method of obtaining the same
GB820474A (en) * 1957-09-16 1959-09-23 Smith Kline French Lab Improvements in or relating to liquid vitamin preparations
GB955683A (en) * 1960-08-26 1964-04-15 Distillers Co Yeast Ltd Pharmaceutical cobalamin compositions
DE2629845A1 (de) * 1976-07-02 1978-01-05 Geb Graze Erika Graze Infusions- bzw. injektionsloesungen bzw. waessrige konzentrate zu deren bereitung zur therapeutischen restituion des zellulaeren energiestoffwechsels und der koerpereigenen regelfunktion
JPS575255A (en) * 1980-06-11 1982-01-12 Hitachi Ltd Rotary anode x-ray tube
HU185533B (en) * 1982-05-21 1985-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing concentrated hydrosoles containing h lipophilic and hydrophilic vitamines
EP0168425A4 (en) * 1984-01-16 1989-03-09 Baxter Travenol Lab PARENTERAL NUTRITION WITH MEDIUM AND LONG CHAIN TRIGLYCERIDES.
HU191598B (en) * 1984-03-20 1987-03-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Method for the preparation of injection solution suitable preferably against cathosis
JPS6174637A (ja) * 1984-09-19 1986-04-16 Daigo Eiyou Kagaku Kk アミノ酸配合脂肪乳剤
JPS61103823A (ja) * 1984-10-25 1986-05-22 Daigo Eiyou Kagaku Kk 静脈投与用一液栄養輸液の製造法
DE3519687A1 (de) * 1985-06-01 1986-12-04 Veit Arend Aminosaeuren enthaltendes arzneimittel
FR2623394B1 (fr) * 1987-11-25 1990-01-05 Sami Hani Support nutritif artificiel utilisant la voie enterale, procede de conditionnement dudit support dans une poche nutritive et poche nutritive ainsi obtenue
JPH01186822A (ja) * 1988-01-20 1989-07-26 Nisshin Oil Mills Ltd:The 栄養輸液
US5006559A (en) * 1988-08-31 1991-04-09 Clintec Nutrition Co. Method of use of branched-chain amino acids infusions to influence appetite
DE3916903A1 (de) * 1989-05-24 1991-02-28 Leopold Pharma Gmbh Waessrige zusammensetzung fuer die parenterale ernaehrung
US5215750A (en) * 1991-09-04 1993-06-01 Keane Ii Michael A L-glutamine and vitamin-containing compositions effective for inducing weight loss and for weight control
US5278149A (en) * 1992-01-17 1994-01-11 New England Deaconess Hospital Corporation Method of preparing total parenteral nutrition solutions
JP3599967B2 (ja) * 1997-09-09 2004-12-08 松下電器産業株式会社 密閉型電池

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