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Infusions- bzw. Injektionslösungen bzw. wäßrige Konzen-
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====================================== ==== ========== trate zu deren
Bereitung zur therapeutischen Restitution ===========~=== = ===========~~======
des zellulären Energiestoffwechsels und der körpereigenen Regelfunktionen Adenosintriphosphat
(ATP) ist als eine der stärksten vasodilatorischen Substanzen bekannt. Wegen der
Kreislaufwirkung ist das ATP aber nur begrenzt applizierbar,und außerdem ist es
gar nicht bzw. kaum "zellwandgängig" d.h. membrandurchdringend.
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Man muß daher vielmehr auf Zuckerphosphate zurückgreifen, die am Anfang
der Glycolyse stehen. Diese sind: Glucose-6-phosphat (G-6-ph), Glucose-1-phosphat
(G-l-ph) und Fructose-1,6-diphosphat (F-1, 6-diph) Fructose-1,6-diphosphat ist in
einer Tablettenzubereitung bekannt.
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Es ist in gelöster Form zumindest an einer Phosphatbindung recht labil.
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Glucose-6-phosphat ist im sauren Bereich recht stabil und auch in
Lösungen heiß sterilisierbar. Die Stabilität im sauren Bereich wäre für manche Zwecke
interessant. Die hohen Gestehungskosten machen es jedoch fUr praktische Zwecke nicht
einsetzbar. Außerdem
ist hier immer noch die Carbonylgruppe der
Aldehyd-Lacton-Konfiguration reaktionsfähig.
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Glucose-1-phosphat ist im neutralen bis schwach alkalischen Bereich
hinreichend stabil. Dazu ist die Carbonylgruppe in der Lactonformulierung durch
den Phosphatrest blockiert. Das ist bedeutsam für Kombinationen mit Aminosäuren
oder deren Salzen, mit denen sonst bei Glucose, G-6-ph, F-1,6-diph die Maillard'sche
Reaktion eintritt.
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Bekannt ist hinsichtlich der parenteralen Anwendung von G-l-ph die
Injektion als Einzelsubstanz in Form der Na-, K- und Mg-Salze, und zwar erfolgt
der Einsatz a) in Kombination mit isotoner (physiologischer) Kochsalzlösung oder
b) in Kombination mit 5 %-iger Glucoselösung. Beide Lösungen unter a) und b) wurden
als Trägerlösungen für G-l-ph bereits eingesetzt.
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Es ist auch bekannt, daß man mit Hilfe von Zuckerphosphatsalzen z.B.
G-1-ph-K2 oder G-1-ph-Mg dem Organismus diese entsprechenden Kationen an den Phosphatrest
gebunden zuführen könnte.
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Hierbei sind die damit zuführbaren Kalium- und Magnesiummengen sehr
niedrig und in vielen Fällen nach den therapeutischen Erkenntnissen nicht ausreichend.
Der stöchiometrische Gewichtsanteil von G-1-ph als Anion ist zu groß, um therapeutisch
hohe Konzentrationen z.B. von Kalium zuzuführen. Außerdem würde ein dem Kationenbedarf
entsprechender hoher Anteil an G-1-ph die Gefahr in sich bergen, bei einer - wenn
auch nur pathologisch hohen - Spaltungsrate durch Phosphatasen einen toxisch hohen
Anteil an anorganischem Phosphat frei werden zu lassen, der zu einer Tetanie, zu
Herzkammerflimmern bis zu systolischem Herzstillstand führt.
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Aminosäuren sind wichtige Bestandteile mancher Infusionslösungen.
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Solche Lösungen zur parenteralen Ernährung brauchen eine kalorische
Kohlenhydratkomponente. Hierbei hat man nur die Möglichkeit, die Polyole, Sorbit
und Xylit einzusetzen. Seit geraumer Zeit weiß man, daß diese sehr wohl utilisierbaren
Substrate ebenso
wie die vor Jahren im Glucose-Austausch eingesetzte
Fructose zu einseitigen Stoffwechselbelastungen (Lactatacidosen) führen können.
Man hat gefunden, daß zur optimalen Verwertung nach den derzeitigen Erkenntnissen
ein gewisser Anteil an Glucose erforderlich ist (Fructose (oder Sorbit) : Glucose
: Xylit = 2:1:1).
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Das hat dazu geführt, daß Aminosäurelösungen simultan mit Zuckergemischen
aus zwei Flaschen infundiert werden. Aber auch einzelne Salze von Aminosäuren sind
von Bedeutung, so von der Asparaginsäure die K/Mg-Salze d.h. die Asparaginate oder
kurz Aspartate.
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Diese sind speziell in der antiarrhythmischen Herz therapie wichtig.
Man schreibt ihnen besondere Zellwanddurchdringungsfähigkeit ("Zellwandgängigkeit")
zu und spricht von Komplex(Chelat)-bindung.
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Das Aspartat-Anion führt bei seiner Umwandlung (Transaminierung) zu
dem wichtigen Metaboliten Oxalacetat.
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Bei allgemeinen wie auch bei postoperativen Streß- und Schockzuständen
ist die Glucoseverwertung gestört. An erster Stelle steht die Phosphorylierung zu
G-6-ph durch Hexokinase, die der Mitfunktion des Insulins bedart (streßbedingte
Hemmung: pseudodiabetisch).
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Mit dem G-6-ph steht aber G-l-ph durch die Phosphoglucomutase im Gleichgewicht.
Die Einbringung von G-1-ph bedeutet Überbrückung der blockierten Hexokinase-Reaktion,
gleichzeitig aber auch eine energiereiche Phosphat-Bindung.
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Es wurde nun gefunden, daß der Einsatz von wechselnden Mengen Glucose-1-phosphaten
in einem Anteil von 0.2 - 10 - 100 g/l in einer Injektions- bzw. Infusionslösung
zusammen mit einer oder mehreren Aminosäuren oder deren Salzen und/oder hohen Konzentrationen
von Kalium (10 - 120 mval/l) und-Magnesium (6 - 60 mval/l) mehrere Fortschritte
mit sich bringt: Biochemisch erfolgt eine Energiebereitstellung für intrazelluläre
Einschleusung von Zellbestandteilen z.B. K oder Mg bzw.
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K/Mg. Außerdem ist so die kalorische Bereitstellung von Glucose in
Kombination mit einer .oder mehreren Aminosäuren in einer
sterilisierbaren
Zubereitung möglich (es erfolgt hierbei keine Maillard'sche Reaktion). Als Glucose-1-phosphaten
kommen im wesentlichen G-l-ph-Na2. (4)H20, G-l-ph-K2 . (2)H20, G-1-ph-Mg und G-1-ph-(Cholin)2
in Betracht, weiter Salze der basischen Aminosäuren L-Arginin, L-Ornithin, L-Histidin,
L-Lysin.
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Der Einsatz eines Cholinsalzes der Glucose-l-phosphorsäure in Infusions-
oder Injektionslösungen war bisher nicht bekannt.
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Vorzugsweise wird hierbei eine Menge son 1 - 20 ;nsbereich) ons- und
Injektionsbereich) verwendet. Da die Verwertung der Glucose am effektivsten ist,
wenn sie über die Glykolyse hinaus mit der oxydativen Phosphorylierung abschließt,
wird erfindungsgemäß eine weitere Kombination mit einzelnen oder mehreren Nucleosiden
(Adenosin, Inosin, Guanosin, Uridin und Orotat) vorgesehen. Diese Nucleoside können
in einer Menge von 0,050 - 0,50 - 25 g/l (Infusions-und Injektionsbereich) eingesetzt
werden. Außerdem können gleichzeitig noch weitere schwefelhaltige lipotrope Stoffe
wie «-Liponsäure, L-Methionin, L-Cystein oder L-Cystin vorzugsweise in einem Anteil
von 0,1 -2,0 - 20,0 g (Infusions- und Injektionsbereich) eingesetzt werden.
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Der Nachweis der Wirkung der erfindungsgemäßen Infusions- bzw.
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Injektionslösungen wurde folgendermaßen festgestellt: An Ratten, die
für eine bestimmte Zeit auf eine kaliumarme Ernährung (40 mg K/kg) gesetzt werden,
ist im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit Normalkost (1000 mg K/kg) ein signifikanter
Abfall des Serumkaliums und des intrazellulären Kaliums festzustellen. In verschiedenen
Kollektiven werden den kaliumverarmten Tieren K/Mg-haltige Substitutionslösungen
allein oder mit verschiedenen Zusätzen intraperitoneal verabreicht: 1.) K/Mg-Aspartatlösungen
2.) K/Mg-Aspartatlösungen + Sorbit 3.) K/Mg-Aspartatlösungen + Glucose-1-phosphat
44) K/Mg-Aspartatlösungen fl Glucose-1-phosphat + Adenosin Die intrazellulären K-Werte
der Gruppen 3.) und 4.) sind signifikant rascher bzw. höher restituiert als bei
den Gruppen 1.) und 2.).
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Ratten werden bei einer Standardkost gehalten. Außer einer Kontrollgruppe
werden verschiedene Kollektive gebildet, bei denen allen zunächst durch ein- oder
mehrmalige Verabreichung (intraperitoneal) von D-Galaktosamin eine Leberschädigung
gesetzt wird. Diese Schädigung unterscheidet sich von den sonst üblichen Noxen (z.B.
Thioacetamid, Tetrachlorkohlenstoff), sie ist reversibel und kommt der menschlichen
Virushepatitis sehr nahe (Keppler et al in Comparative Biochemical Studies on Acute
Experimental Hepatitis induced by MHV-3 Virus and by D-Galaktosamin 7th Meeting
Europ. Ass. Study Liver Abstr. Nr. 14, Arnheim, Holland 1972).
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Das Ausmaß der Schädigung kann durch Messungen der Anstiege von Serutn-Transaminasen
objektiviert werden: SGPT = Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase.
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SGOT = Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase.
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In verschiedenen Kollektiven wurden verabreicht: 1.) D-Galaktosamin
2.) D-Galaktosamin + Glucose 3.) D-Galaktosamin + Glucose-l-phosphat 4.) D-Galaktosamin
+ Cholinhydrochlorid 5.) D-Galaktosamin + Adenosin 6.) D-Galaktosamin + Glucose-1-phosphat-Cholinsalz
7.) D-Galaktosamin + Glucose-l-phosphat-cholinsalz + Adenosin 8.) D-Galaktosamin
+ Glucose-l-phosphat-Na + Adenosin Die SGOT- und SGPT-Werte in den Gruppen 6.),
7.) und 8.) zeigen signifikant geringere Anstiege bei gleichzeitiger oder einen
rascheren Abfall gegen die Norm bei einer zeitlich versetzten Applikation der Wirkstoffe
als bei den Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.) und 5.).
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In den folgenden Beispielen sind fUr die Kombination mit G-l-ph in
Infusionslösungen aber auch in Injektionslösungen (Beispiel 7 ) nachstehende Formulierungen
zusammengestellt: Beispiel 1 Kombination mit Aminosäuren, ganz oder teilweise in
Mischung mit deren Salzen. Infusionslösung zur parenteralen Ernährung L-Isoleucin
2,40 g/l L-Leucin 3,50 g/l L-Lysin 2,60 g/l L-Methionin 2,85 g/l L-PhenJrlalanin
3,00 g/l L-Threonin 1,95 g/l L-Tryptophan 0,90 g/l L-Valin 2,75 g/l L-Arginin 5,60
g/l L-Ornithin-L-Aspartat 1,40 g/l L-Histidin . HC1 . H20 1,60 g/l L-Prolin 6,50
g/l L-Glutaminsäure-mononatriumsalz 3,60 g/l L-Alanin 5,80 g/l Glykokoll 5,20 g/l
Natrium 37 mval/l Kalium 25 mval/l Magnesium 7 mval/l Chlorid 23 mval/l Acetat 20
mval/l Malat 10 mval/l Sorbit 30 gel Xylit 15 g/l D-Glucose-1 -phosphat-dinatriumsalz(Tetrahydrat)
4 g/l
Beispiel 2 Wie in Beispiel 1, zusätzlich Adenosin 0,050 g/l
Inosin 0,100 g/l Uridin o,o80 g/l Beispiel 3 Kombinationen mit hohen Anteilen an
Kalium und Magnesium Infusionslösung zum intrazellulären Kalium-Magnesium-Ersatz
vorzugsweise zur Repolarisierung der Herzmuskelzellen bei ventrikulären Rhythmusstörungen
Kalium 80 mval/l Magnesium 40 mval/l Hydrogenaspartat 60 mval/l Chlorid 60 mval/l
Sorbit 30 gel Xylit 15 g/l D-Glucose-l-phosphat-dikaliumsalz (Dihydrat) 3,7 g/l
Beispiel 4 Wie Beispiel 3, zusätzlich: Adenosin 0,03 mg/l und oder Inosin o,o8 mg/l
Uridin 0,04 mg/l Beispiel 5 Kombinationen mit Cholin-Glucose-l-phosphat oder als
Einzelstoff Infusions- bzw. Injektionslösungen vornehmlich zur Unterstützung der
Lebertherapie Natrium 30 mval/l Kalium 20 mval/l Magnesium 7 mval/l
Chlorid
30 mval/l Acetat 10 mval/l Malat 17 mval/l Cholin-Glucose-1-phosphat 5 g/l Sorbit
30 g/l Glucose 12 g/l Xylit 15 g/l Beispiel 5a Cholin-Glucose-l-phosphat 150 mg/
5 ml (Injektionslösung) Beispiel 5b Infusionslösung bei Leberkoma speziell zur Senkung
des Blutammoniakspiegels: L-Arginin 23 g/l D,L-Apfelsäure 6 g/l Cholin-Glucose-1-phosphat
1 g/l Natrium-Glucose-1-phosphat 3 g/l Beispiel 6 Wie Beispiel 5, 5a, 5b, zusätzlich:
Adenosin 0,080 mg/l Inosin 0,100 mg/l Uridin 0,050 mg/l Orotsäure 0,050 mg/l Beispiel
7 Kombination mit schwefelhaltigen (Sulfhydrilgruppen-haltigen) lipotropen Stoffen
Infusions- bzw. Injektionslösung zur Lebertherapie: 0<-Liponsäure 0,4 g/l L-Arginin
0,2 g/l L-Methionin 2,0 g/l L-Cystein 0,1 g/l L-Ornithin-Glucose- l-phosphat 4,0
g/l Cholin-Glucose-1-phosphat 2,0 g/l
Beispiel 7a Wie Beispiel
7, zusätzlich: Adenosin o,o60 g/l und/oder Inosin 0,050 g/l Orotat 0,100 g/l Beispiel
8 Konzentrate K-L-Hydrogenaspartat . 1/2 H20 144,17 g/l (entspr. 800 mval K+/l)
Di-Kalium-D-Glucose-l-phosphat . 2H20 33,6 g/l (entspr. 200 mval K+/1) Mg-bis-L-hydrogenaspartat
. 4H20 90,15 g/l 1 ml enthält 1 mval K+ und 0,5 mval MG++.
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Beispiel 8a L-Arginin . 2H20 41,4 g/100 ml L-Apfelsäure 12,0 g/100
ml Di-Natrium-D-Glucose-1 -phosphat . 41120 5,0 g/100 ml