DE2502735A1

DE2502735A1 - Infusionsloesungen mit salzen des glycerophosphats

Info

Publication number: DE2502735A1
Application number: DE19752502735
Authority: DE
Inventors: Werner Dr Fekl; Helmut Mader
Original assignee: J PFRIMMER AND Co
Current assignee: J PFRIMMER AND Co
Priority date: 1975-01-23
Filing date: 1975-01-23
Publication date: 1976-08-05
Also published as: GB1516738A; ZA755795B; CA1075605A; AU8450175A; DE2502735B2

Description

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zur Patentanmeldung der

J. Pfrimmer +Co.

8520 Erlangen, Hofmannstrasse 26

betreffend

INFUSIONSLÖSUNGEN MIT SALZEN DES GLYCEROPHOSPHATS

Die Erfindung betrifft Infusionslösungen zur parenteralen Ernährung bzw. Kalorienzufuhr bei gleichzeitiger Deckung des Phosphorbedarfs bzw. Behebung einer Hypophosphatämie und/oder Hypercalcämie.

In der Medizin ist heute allgemein bekannt, daß bei der parenteralen Ernährung, die vorwiegend mit Infusionslösungen betrieben wird die Aminosäuren, Kohlenhydrate, Vitamine und Elektrolyte enthalten, ebenfalls eine ausreichende Versorgung mit Phosphor sichergestellt sein muß. (z.B. RUBERG R. L. Allen, et al.: Hypophospatemia with Hypo phosphaturia in Hyperalimentation. Surg. Forum, 22:87, 1971).

Ganz besonders wichtig ist die gleichzeitige Gabe von essentiellen Nährstoffen, insbesondere Aminosäuren, Kohlenhydraten, Mineralien,, u. a. auch Calcium und Phosphor.

Insbesondere für die "Totale parenterale Ernährung" ("Hyperalimentation") ist die Verfügbarkeit von anorganischem Phosphat unabdingbar. Durch die Verwendung von hochgereinigten Aminosäuren bei der heutigen parenteralen Ernährung, trat dieser Phosphormangel besonders auf, da im Gegensatz zu den früher eingesetzten Caseinhydrolysaten nunmehr kein Phosphat aus den Rohstoffen zur Verfügung gestellt wird.

Die Gabe von Phosphor ist jedoch nicht nur zur Deckung des täglichen Bedarfs bei der parenteralen Ernährung erforderlich, sondern auch zur

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Behebung von bestehenden Hypophosphatämien und Hypercalcämien. (D. Schwander, Intravenöse Applikation von Phosphat, Med. Neuheiten Nr. 3/4 1973).

Es ist weiterhin bekannt, daß bei der Kohlenhydrattherapie eine unerwünschte Senkung des anorganischen Serumphosphats auftritt. (Der initiale Phosphatabfall im Serum von Gesunden und Leberkranken nach intravenöser Verabreichung von Hexosen und Zuckeralkoholen, H.P.Wolf, W. Queisser und K. Beck, Klin. Wochenschrift 47. Jahrgang, Heft 20, S. 1084 - 1086, 1969).

Die aufgezählten IndikationsStellungen verdeutlichen die Bedeutung der intravenösen Gabe von Phosphordonatoren.

Bisher war es leider nur möglich Phosphor während der Infusion in Form von anorganischem Phosphat zuzuspritzen bzw. kurz vor der Applikation unter aseptischen Bedingungen in der Apotheke mit anderen Substraten zu mischen. Der hierbei erforderliche hohe technische und personelle Aufwand, sowie die große Gefahr der bakteriologischen Kontamination (S. J. Dudrick, American Journal of Hospital Pharmacy 28:82-91 (Feb.) 1971) wirken zwangsläufig stark limitierend auf die routinemäßige Anwendung in den Kliniken.

Die Herstellung einer kompletten, leicht und sicher zu handhabenden, sterilisierbaren, phosphorhaltigen parenteralen Nährlösung ist bisher nicht gelungen. Dies lag u. a. am Calciumgehalt und dem relativ hohen pH-Wert dieser Lösungen (pH> 6). Dadurch kommt es bei der Hitzesterilisation zur Präzipitation von Calciumphosphat. Weiterhin enthalten diese Lösungen meistens auch Magnesium. Dies führt ebenfalls in Gegenwart von anorganischem Phosphat und den bei der Sterilisation entstehenden geringen Mengen an Ammoniak (aus den Aminosäuren) zu Ausfällungen von Magnesiumammoniumphosphat, was selbst bei geringen Konzentrationen bereits zu einer erheblichen Einschränkung der Haltbarkeit führt.

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Darüber hinaus entstehen Inkompatibilitäten bei Anwesenheit von Spurenelementen und anorganischem Phosphat, da ebenfalls Ausfällungen entstehen können (z.B. Eisenphosphat). Selbst in elektrolytfreien Infusionslösungen entstehen oftmals Niederschläge mit anorganischem Phosphat, da Spuren von z.B. Calcium- und Eisenionen/ die aus den Filtern und/oder den Rohstoffen resultieren können, hierfür verantwortlich sind.

Alle diese Probleme können erfindungsgemäß überraschenderweise dadurch behoben werden, daß die hier indizierten Infusionslösungen GIycerophosphate als Phosphordonatoren neben den erforderlichen anderen Substraten enthalten. Hierbei gelingt es auch überraschenderweise, die Lösung mit einem pH>6 herzustellen und ihre Stabilität und Hitzesterilisierbarkeit zu ermöglichen.

Gemäß dem vorliegenden Patent wird der Phosphor als Natrium-Kalium, Magnesium- oder Calciumsalz des Glycerophosphats bzw. deren Kombination verabreicht. Durch Kombination der verschiedenen Salze wird es bei einem gegebenen Phosphorsollgehalt ermöglicht, das gesamte Elektrolytmuster entsprechend den Erfordernissen so zu bilanzieren, daß primär die Salze des Glycerophosphats zur Deckung des Phosphorbedarfs herangezogen werden und sekundär die Bilanzierung durch Zusatz dieser oder weiterer Kationen anderer organischer oder anorganischer Salze realisiert wird. ·

Voraussetzung für die vorliegende Erfindung war der gelungene Nachweis, daß Glycerophosphate einerseits als Phosphatdonatoren wirksam und andererseits in der erforderlichen Menge toxikologisch unbedenklich sind. .

Der Nachweis der Wirksamkeit gelang in einem anschaulichen Modell, dessen Resultate aus den Abb. ersichtlich sind. Die Kurve I beweist die Freisetzung von anorganischem Phosphat nach Glycerophosphatinjection.

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Als praktisches Indikationsbeispiel zeigt Kurve II die völlige Normalisierung des anorganischen Serumphosphatspiegels bei gleichzeitiger Injection von Fructose und Glycerophosphat, nachdem "aus Kurve III ersichtlich wird, daß die alleinige Gabe von Fructose, in gleicher Menge, zu einem Abfall des Phosphats führt.

In vitro Versuche zeigten, daß bei pH 7, 4 sowohl saure Phosphatase als auch alkalische Phosphatase ölycerinphosphat spaltet.

Weiterhin wurde in vitro festgestellt, daß bereits die im Blutplasma enthaltenen Phosphatasen eine zeitabhängige, zufriedenstellende Spaltung des Glycerophosphats bewirken. So konnten beispielsweise bei Zusatz von 1 ;aMol Glycerophosphat zu 250 pi Plasma, bei einer Inkubationstemperatur von 37 C, nach einer Stunde ca. 50 % / und nach zwei Stunden 75% an freigesetztem Glycerin und anorganischem Phosphat nachgewiesen werden.

In Toxizitätstests wurde der Nachweis geführt,, daß Glycerophosphate toxikologisch unbedenklich sind. Die akute Toxizität ist bei ^- und /5-Natriumglycerophosphat etwa gleich. (DL 50 = 3,8 bzw. 3,4 g/kg bei Ratten). Die subakute Toxizität liegt bei Hunden in ähnlicher Größenordnung. Dosen bis zu 2 g/kg i. v. wurden über 14 Tage völlig symptomlos vertragen.

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Die nachfolgend aufgeführten Beispiele glycerophosphathaltiger Infusionslösungen dienen zur besseren Veranschaulichung der erfindungsgemäß hergestellten Infusionslösungen in physiologisch erforderlichen '. "·' Relationen und limitieren nicht andere herstellbare Konzentrationen -,- .'. ,und Verhältnisse. -· ^-/

Die Lösungen sind nach dem heutigen Stand der Herstellungstechnik in üblicher Weise zu fertigen, hxtzesterilisierbar, steril^ - pyrogenfrei und stabil.

Beispiel I: ■ ■

Lävulose 60,00 g/l

Glucose Monohydrat 33,00 g/l

Xylit 30,00 g/l

Natriumglycerophosphat-5H^0 9,184 g/l

Kaliurachlorid *" 1,864 g/l

Magnesiumchlorid·6HJ3 0,610 g/l

Zinksulfat-7H0 0,022 g/l

VLtOmXn-B₁-chlorid HCl 0,004 g/l

L-Äpfelsäure 2,270 g/l

Beispiel II:

Lävulose 100,00 g/l

Glucose Monohydrat 55,00 g/l

Xylit 50,U0 g/l

Calciumglycerophosphat 0,ό30 g/l

Natriumglycerophosphat-5H«0 5,204 g/l

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Beispiel III:	3,061	g/i	7502735	-
H-tiiumglycerophosphat·5HJ3	0,409	g/i	/ — W W KL™. / Ν»/ \^
Natriumchlorid	1,905	g/¹
Natriumacetat«3H^0	1,118	I
Kaliumchlorid	0,491	9/1
Kaliumacetat	0,420	g/i
Natriumhydroxid	0,561	g/i
Kaliumhydroxid	0,368	g/i
Calciumchlorid·2rL0	0,643	g/i
Magnesiumacetat· 4ιΐ-0	0,775	g/i
L-Isoleucin	1,100	g/i
L-Leucin	1,250	g/i
L-Lysin HCl	1,050	g/i
L-Methionin	1,100	g/i
L-Phenylalanin	0,500	g/i
L-Threonin	0,225	g/i
L-Tryptophan	0,500	g/i
L-Histidin	2,000	g/i
L-Arginin	3,000	g/i
L-Alanin	• 3,500	g/i
L-Prolin	4,500	g/i
L-GIutaminsäure	0,750	g/i
L-Valin	5,000	g/i
Glycin	125,000	g/i .
Sorbit	0,020	g/i
Nicotinsäureamid	0,015	g/i
Pyridoxinhydrochlorid	_t 0,002	g/i
Riboflavin-5-phosphat, Na
Beispiel IV:

Kaliumglycerophosphat Natriumglycerophosphat Calciumglycerophosphat Natriumchlorid Kaliumchlorid Kaliumacetat Natriumhydroxid Kaliumhydroxid Natriumacetat* 3H-0 Magnesiumacetat*4hL0 L-Isoleucin L-Leucin

L-Lysin HCl L-Methionin L-Phenylalanin L-Threonin

L-Tryptophan

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1,692	g/i
5,204	g/l
0,630	g/i
U, 409	g/i
0,372	g/i
0,491	g/i
0,410	g/i
0,561	g/i
1,224	g/i
0,643	g/i
0,775	g/i
1,100	g/i
1,250	g/i
1,050	g/i
1,100	g/i
0,500	g/i
0,225	g/i

L-Histidin	0, 500	g/i
L-Ar ginin	2, 000	g/i
L-Al anin	3,000	g/i
L-Prolin	3,500	g/i
L -Glutamins äur e	4, 500	g/i
L-Valin	0,750	g/i
Glycin ' .	5,000	g/i
Sorbit	70,000	g/i
Xylit	40, 000	g/i
Glycerin	35,000	g/i
Nicotine äureamid	0,020	g/i
Pyridoxinhydrochlorid	0,015	g/i
Riboflavin-5-phosphat, Na	0,002	g/l

PATENTANSPRÜCHE

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Claims

Patentansprüche

Infusionslösungen zur parenteralen Ernährung bzw. Kalorienzufuhr, zur Behebung oder Vermeidung einer Hypophosphatämie und Hypercalcämie, dadurch gekennzeichnet, daß sie Glycerophosphate enthalten.
2. Infusionslösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Glycerophosphate als Calcium-, Magnesium-, Natrium- oder Kaliumsalz, einzeln oder in Kombination, vorhanden sind.
3. Infusionslösungen nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Glycerophosphate in physiologisch relevanten Mengen eingesetzt werden, so daß ein Phosphorgehalt bis 95 mmol P/l resultiert.
4. Infusionslösungen nach Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben den Salzen des Glycerophosphats Aminosäuren enthalten.
5. Infusionslösungen nach Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben den Salzen des Glycerophosphats Polyole wie Sorbit,. Xylit und/oder Glycerin enthalten.
6. Infusionslösungen nach Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß sie beliebige Calciumsalze und Salze des Glycerophosphats nebeneinander enthalten und hitzesterilisiert sind.
7. Infusionslösungen nach Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, - daß der pH-Wert> 6 ist.

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