DE2502735B2 - Verwendung von Glycerophosphaten - Google Patents

Verwendung von Glycerophosphaten

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DE2502735B2
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Description

In der Medizin ist heute allgemein bekannt, daß bei der parenteralen Ernährung, die vorwiegend mit Infusionslösungen betrieben wird, die Aminosäuren, Kohlehydrate, Vitamine und Electrolyte enthalten, ebenfalls eine ausreichende Versorgung mit Phosphor sichergestellt sein muß (z. B. R u b c r g R. L Allen, et al.: Hypophosphatemia with Hypophosphaturia in Hyperalimentation, Surg. Forum, 22:87,1971). Ganz besonders wichtig ist dies bei gleichzeitiger Gabe von essentiellen Nährstoffen, insbesondere Aminosäuren, Kohlehydraten, usw. Insbesondere für die »Totale parenterale Ernährung (»Hyperalimentation«) ist die Verfügbarkeit von anorganischem Phosphat unabdingbar. Durch die Verwendung von hochgereinigten Aminosäuren bei der parenteralen Ernährung tritt dieser Phosphatmangel besonders auf, da im Gegensatz zu den früher eingesetzten Caseinhydrolysaten nunmehr kein Phosphat aus den Rohstoffen zur Verfügung gestellt wird.
Die Gabe von Phosphor ist jedoch nicht nur zur Deckung des täglichen Bedarfs bei der parenteralen Ernährung erforderlich, sondern auch zur Behebung von bestehenden Hypophosphatämien und Hypercalcämien (D. Schwander, Intravenöse Applikation von Phosphat, Med. Neuheiten Nr. 3/4 1973). So ist auch weiterhin bekannt, daß bei der Kohlehydrattherapie eine unerwünschte Senkung des anorganischen Serumphosphats auftritt (vgl. »Der initiale Phosphatabfall im Serum von Gesunden und Leberkranken nach intravenöser Verabreichung von Hexosen und Zjckeralkoho- len«;H.P. WoIf1W. Queisser und K. Beck.Klin. Wochenschrift, 47. Jahrgang, Heft 20, S. 1084-1086, 1969).
Bekannt ist auch aus der DE-AS 17 67 743 die orale oder parenterale Applikation von Phosphorsäureestern der Zucker, z. B. Glucose-1-phosphat oder Glucose-6-phosphat, um den Körper die Kohlehydratverbindung als Energiequelle in einer sofort metabolisierbaren Form anzubieten. Diese Phosphorsäureverbindungen führen aber nicht unmittelbar zu einer Erhöhung des so Phosphorsäureangebots, denn bei der Verwertung dieser Substanzen muß der Organismus zunächst noch weitere Phosphorsäure zur Verfügung stellen, da bekanntlich z. B. der Abbau der Glucose über die 1,6-Diphosphatverbindung zum Triosephosphat verläuft
Zur Verbesserung des Phosphorsäure-Angebots wurde bisher Phosphor während der Infusion in Form von anorganischem Phosphat zugespritzt bzw. kurz vor der Applikation unter aseptischen Bedingungen in der «> Apotheke mit anderen Substraten gemischt. Der hierbei erforderliche hohe technische und personelle Aufwand, sowie die große Gefahr der bakteriologischen Kontamination (S. J. D u d r i c k, American Journal of Hospital Pharmacy 28: 82—91 [Feb.] 1971) wirken zwangsläufig h-, stark limitierend auf die routinemäßige Anwendung dieser Methode in den Kliniken.
Die Herstellung einer kompletten, leicht und sicher zu
handhabenden, sterilisierbaren, phosphorhaltigen parenteralen Nährlösung ist bisher nicht gelungen. Dies lag u.a. am Calciumgehalt und dem relativ hohen pH-Wert dieser Lösungen (pH>6). Dadurch kommt es bei der Hitzesterilisation zur Präzipitation von Calciumphosphat Weiterhin enthalten diese Lösungen meistens auch Magnesium. Dies führt ebenfalls in Gegenwart von anorganischen Phosphat und den bei der Sterilisation entstehenden geringen Mengen an Ammoniak (aus den Aminosäuren) zu Ausfällungeii von Magnesiumammoniumphosphat, was selbst bei geringen Konzentrationen bereits zu einer erheblichen Einschränkung der Haltbarkeit führt Darüber hinaus entstehen Inkompatibilitäten bei Anwesenheit von Spurenelementen und anorganischem Phosphat, da ebenfalls Ausfällungen entstehen können (z. B. Eigenphosphat). Selbst in elektrolytfreien Infuskmslösungen entstehen oftmals Niederschläge mit anorganischem Phosphat, da Spuren von z. B. Calcium- und Eisenionen, die aus den Filtern und/oder den Rohstoffen resultieren können, hierfür verantwortlich sind.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß alle diese Probleme dadurch behoben werden können, daß die Infusionslösungen Glycerophosphate als Phosphordonatoren neben den erforderlichen anderen Substraten enthalten, wobei die Glycerophosphate einerseits als Phosphatdonatoren wirksam und andererseits in der erforderlichen Menge toxikologisch unbedenklich sind. Erfindungsgemäß werden daher Glycerophosphate in Form von Calcium-, Magnesium-, Natrium- oder Kaliumsalzen, einzeln oder im Gemisch bei der parenteralen Ernährung mit Infusionslösungen verwendet. Bei einem pH-Wert > 6 ist überraschenderweise auch Stabilität und Hitzesterilisierbarkeit der Infusionslösung gewährleistet.
Durch Zusammenstellung der verschiedenen Salze wird es bei einem gegebenen Phosphorsollgehalt sogar ermöglicht das gesamte Elektrolytmuster entsprechend den Erfordernissen so zu bilanzieren, daß primär die Salze des Glycerophosphats zur Deckung des Phosphorbedarfs herangezogen werden und sekundär die Bilanzierung durch Zusatz dieser oder weiterer Kationen anderer organischer oder anorganischer Salze realisiert wird. Das in den Infusionslösungen enthaltene Glycerophosphat wird im Organismus relativ schnell gespalten und für die verschiedensten Phosphorylierungsreaktionen zur Verfügung gestellt
Der Nachweis der Wirksamkeit ist in einem anschaulichen Modell, dessen Resultate aus den Abb. ersichtlich sind, gezeigt. Die Kurve I beweist die Freisetzung von anorganischem Phosphat nach Glyceriphosphatinjection.
Als praktisches Indikationsbeispiel zeigt Kurve II die völlige Normalisierung des anorganischen Serumphosphatspiegels bei gleichzeitiger Injection von Fructose und Glycerophosphat, nachdem aus Kurve 111 ersichtlich wird, daß die alleinige Gabe von Fructose, in gleicher Menge, zu einem Abfall des Phosphats führt
In vitro Versuche zeigten, daß bei pH 7,4 sowohl saure Phosphatase als auch alkalische Phosphatase Glycerinphosphat spaltet.
Weiterhin wurde in vitro festgestellt, daß bereits die im Blutplasma enthaltenen Phosphatasen eine zeitabhängige, zufriedenstellende Spaltung des Glycerophosphats bewirken. So konnten beispielsweise bei Zusatz von 1 μΜοΙ Glycerophosphat zu 250 μΙ Plasma, bei einer Inkubationstemperatur von 37°C, nach einer Stunde ca. 50% und nach zwei Stunden 75% an freigesetztem
Glycerin und anorganischem Phosphat nachgewiesen werden.
In Toxizitätstests wurde der Nachweis geführt, daß Glycerophosphate toxikologisch unbedenklich sind. Die akute Toxizität ist bei α- und 0-Natriumglycerophosphat etwa gleich (DL 50=3,8 bzw. 3,4 g/kg bei Ratten). Die subakute Toxizität liegt bei Hunden in ähnlicher Größenordnung. Dosen bis zu 2 g/kg i. v. wurden über 14 Tage völlig symptomlos vertragen.
Die nachfolgend aufgeführten Beispiele glycerophosphathaltiger Infusionslösungen dienen zur besseren Veranschaulichung der erfindungsgemäßen Verwendung in physiologisch erforderlichen Relationen.
Die Lösungen sind nach dem heutigen Stand der Herstellungstechnik in üblicher Weise zu fertigen, hitzesterilisierbar, steril, pyrogenfrei und stabil.
Beispiel I Lävulose Beispiel II Lävulose FOJOO g/l
Glucose Monohydrat Glucose Monohydrat 33,00 g/I
Xylit Xylit 30,00 g/l
Natriumglycerophosphat · 5 H2O Calciumglycerophsphat 9,184 g/l
Kaliumchlorid Natriumglycerophosphat · 5 H2O 1,864 g/l
Magnesiumchlorid · 6 H2O Beispiel III 0,610 g/l
Zinksulfat · 7 H2O Natriumglycerophosphat · 5 H2O 0,022 g/l
Vitamin-Bi-chlorid HCl Natriumchlorid 0,004 g/l
L-Äpfelsäure Natriumacetat ■ 3 H2O 2,270 g/l
Kaliumchlorid
Kaliumacetat 100,00 g/l
Natriumhydroxid 55,00 g/l
Kaliumhydroxid 50,00 g/l
Calciumchlorid · 2 H2O 0,630 g/l
Magnesiumacetat ■ 4 H2O 5,204 g/l
L-Isoleucin
L-Leucin 3,061 g/l
L-Lysin HCl 0,409 g/l
1,905 g/l
1,118 g/l
0,491 g/l
0,420 g/l
0,561 g/l
0,368 g/l
0,643 g/l
0,775 g/l
1,100 g/l
1,250 g/l
L-MethJonin 1,050 g/l
L-Phenylalanin 1,100 g/i
L-Threonin 0,500 g/l
L-Tryptophan 0,225 g/l
L-Histidin 0,500 g/l
L-Arginin 2,000 g/l
L-Alanin 3,000 g/l
L-Prolin 3,500 g/l
L-GIutaminsäure 4,500 g/l
L-Valin 0,750 g/l
Glycin 5,000 g/I
Sorbit 125,000 g/l
Nicotinsäureamid 0,020 g/I
Pyridoxinhydrochlorid 0,015 g/l
Riboflavin-S'-phosphat, Na 0,002 g/l
Beispiel IV
Kaliumglycerophosphat 1,692 g/I
Natriumglycerophosphat 5,204 g/l
Calciumglycerophosphat 0,630 g/l
Natriumchlorid 0,409 g/l
Kaliumchlorid 0,372 g/I
Kaliumacetat 0,491 g/I
>■> Natriumhydroxid 0,410 g/l
Kaliuinhydroxid 0,561 g/l
Natriumacetat · 3 H2O 1,224 g/l
Magnesiumacetat · 4 H2O 0,643 g/l
L-Isoleucin 0,775 g/l
ω L-Leucin 1,100 g/l
L-LysinHCl 1,250 g/l
L-Methionin 1,050 g/l
L-Phenylalanin 1,100 g/l
L-Threonin 0,500 g/l
r> L-Tryptophan 0,225 g/l
L-Histidin 0,500 g/l
L-Arginin 2,000 g/l
L-Alanin 3,000 g/l
L-Prolin 3,500 g/l
•in L-Glutaminsäure 4,500 g/l
L-Valin 0,750 g/l
Glycin 5,000 g/I
Sorbit 70,000 g/l
Xylit 40,000 g/I
■τ. Glycerin 35,000 g/I
Nicotinsäureamid 0,020 g/I
Pyridoxinhydrochlorid 0,015 g/l
Riboflavin-5'-phosphat, Na 0,002 g/l
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verwendung von Glycerophosphaten in Form der Calcium-, Magnesium-, Natrium- oder Kaliumsalze, einzeln oder im Gemisch bei der parenteralen Ernährung mit Infusionslösungen.
    to
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CA1075605A (en) 1980-04-15
GB1516738A (en) 1978-07-05
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