DE60129032T2

DE60129032T2 - Creatinester-pronutrient-verbindungen und formulierungen

Info

Publication number: DE60129032T2
Application number: DE60129032T
Authority: DE
Inventors: Jonathan L. Omaha VENNERSTROM; Donald W. Omaha MILLER
Original assignee: University of Nebraska
Current assignee: University of Nebraska
Priority date: 2000-09-14
Filing date: 2001-09-14
Publication date: 2008-02-21
Anticipated expiration: 2021-09-15
Also published as: MXPA03002068A; NO20030937L; WO2002022135A1; KR100868592B1; ES2288990T3; NZ524510A; EP1324760A1; ATE365036T1; AU9093901A; DK1324760T3; KR20030029994A; JP2004508407A; EP1324760B1; CA2420562A1; EP1324760A4; CA2420562C; DE60129032D1; JP5180421B2; AU2001290939B2; NO20030937D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein das Gebiet von Kreatin und insbesondere Kreatinester-Pronährstoffverbindungen und -formulierungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Kreatin ist ein endogener Nährstoff, der von Natur aus in den meisten Wirbeltieren durch die Leber produziert wird. Die Verwendungsmöglichkeiten von Kreatin sind vielfältig, wobei diese die Verwendung als Ergänzungsmittel zum Erhöhen der Muskelmasse und Erhöhen der Muskelleistung sowie in zunehmenden Anwendungen bei der Behandlung neuromuskulärer Störungen umfassen.
Typischerweise wird Kreatin durch spezifische Rezeptoren in Muskelzellen aufgenommen und durch Kreatinkinase in Phosphokreatin umgewandelt. Muskelzellen, die Skelettmuskel und Herzmuskel umfassen, arbeiten durch Verwendung von zellulärer Energie, die durch die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) in Adenosindiphosphat (ADP) freigesetzt wird. Die Phosphokreatinmenge in der Muskelzelle bestimmt die Zeitspanne, die der Muskel zur Erholung von Aktivität und Regenerierung von Adenosintriphosphat (ATP) benötigt. Phosphokreatin ist eine rasch zugängliche Quelle für Phosphat, das zur Regenerierung von Adenosintriphosphat (ATP) und nachhaltigen Verwendung des Muskels erforderlich ist.
Beispielsweise wird Energie, die zur Expansion und Kontraktion von Muskeln verwendet wird, von Adenosintriphosphat (ATP) geliefert. Adenosintriphosphat (ATP) wird im Muskel durch Abspalten eines Phosphatrests unter Freisetzung von Energie, die zur Kontraktion des Muskels benötigt wird, metabolisiert. Adenosindiphosphat (ADP) wird als Nebenprodukt dieses Metabolismus gebildet. Die häufigsten Quellen für Adenosintriphosphat (ATP) sind Glykogen und Kreatinphosphat. Kreatinphosphat ist als bereitwillige Quelle von Phosphat begünstigt, da es Adenosintriphosphat (ATP) mit einer größeren Rate, als sie typischerweise unter Verwendung von Glykogen erreicht wird, resynthetisieren kann. Daher erhöht eine zunehmende Menge Kreatin im Muskel die Muskelspeicher an Phosphokreatin und es zeigte sich, dass sie die Muskelleistung erhöht und die Muskelmasse erhöht.
Die US 6 136 339 offenbart Nahrungsergänzungsmittel, die eine Kombination von Liponsäure oder einem Derivat derselben und Kreatin oder einem Derivat desselben umfassen, wobei die Ergänzungsmittel vorzugsweise ferner Dextrose umfassen.
Jedoch ist Kreatin selbst in wässriger Lösung schlecht löslich. Ferner wird Kreatin vom Gastrointestinal(GI)trakt, für den eine Absorptionsrate von 1 bis 14 Prozent geschätzt wurde, nicht gut absorbiert. Daher ist es für derzeitige Produkte, damit sie wirksam sind, erforderlich, dass große Kreatinmengen, typischerweise 5 g oder mehr, verabreicht werden. Ferner sind Nebenwirkungen, wie Blutungen, gastrointestinaler (GI) Schmerz, Diarrhoe und dgl., mit diesen hohen Dosierungen verbunden.
Daher wäre es günstig, einen verbesserten Ansatz zur Verstärkung der Absorption von Kreatin bereitzustellen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß der vorliegenden Erfindung erfolgt die Bereitstellung eines nichttherapeutischen Verfahrens zur Versorgung eines tierischen Lebewesens mit Kreatin nach Anspruch 1, eines Nahrungsergänzungsmittels nach Anspruch 20 und eines Verfahrens zur Herstellung eines Kreatin-Pronährstoffs nach Anspruch 35.
Entsprechend ist die vorliegende Erfindung auf Kreatinester-Pronährstoffe und -formulierungen gerichtet. In einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst ein nichttherapeutisches Verfahren zur Versorgung eines tierischen Lebewesens mit Kreatin das Aufnehmen eines Kreatinesters durch das tierische Lebewesen. Der Kreatinester ist zur Modifizierung durch das tierische Lebewesen unter Bildung von Kreatin geeignet.
In einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst ein Nahrungsergänzungsmittel einen Kreatinester, der zur Modifizierung durch ein tierisches Lebewesen unter Bildung von Kreatin geeignet ist. In einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst ein nichttherapeutisches Verfahren zur Versorgung eines tierischen Lebewesens mit Kreatin das Aufnehmen eines Esterderivats von Kreatin durch das tierische Lebewesen. Das Esterderivat von Kreatin ist zum Wirken als Pronährstoff in einem tierischen Lebewesen geeignet.
In einem vierten Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst eine Substanzzusammensetzung:
worin R für einen Ester steht.
In einem fünften Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung eines Kreatin-Pronährstoffs die Umsetzung einer hydratisierten Form von Kreatin mit einem Alkohol in einer sauren Umgebung, wobei ein Produkt gebildet wird, das einen Kreatinester-Pronährstoff umfasst.
Es ist klar, dass sowohl die im vorhergehenden gegebene allgemeine Beschreibung als auch die folgende detaillierte Beschreibung nur als Beispiel und zur Erklärung dienen und die Erfindung gemäß den Ansprüchen nicht beschränken sollen. Die beigefügten Zeichnungen, die in die Beschreibung eingearbeitet sind und einen Teil der Beschreibung bilden, erläutern eine Ausführungsform der Erfindung und sie dienen zusammen mit der allgemeinen Beschreibung zur Erklärung der Prinzipien der Erfindung.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die zahlreichen Vorteile der vorliegenden Erfindung können durch den Fachmann unter Bezug auf die begleitenden Figuren besser verstanden werden, wobei gilt:
1A ist eine Erläuterung, die die Umwandlung von Kreatin in Kreatinin zeigt;
1B ist ein Schema des Beispiels einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, worin die Verarbeitung von Kreatinmonohydrat zu einem Kreatinester durch den Körper angegeben ist;
1C ist ein Fließdiagramm, das ein Beispiel einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erläutert, wobei ein Pronährstoffderivat von Kreatin durch die Modifikation einer Säureeinheit durch Anbringen einer Esterbindung erzeugt wird;
1D ist eine Erläuterung einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wobei ein Diagramm, das die Löslichkeit und die Verteilungskoeffizienten von Kreatinethylester gegenüber Kreatinmonohydrat zeigt, angegeben sind;
2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 2F, 2G, 2H, 2I, 2J, 2K, 2L, 2M und 2N sind Erläuterungen von Beispielverbindungen der vorliegenden Erfindung;
3 ist eine Erläuterung, die ein Beispiel einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt, wobei eine Kreatinethylesterverbindung durch Solvatisieren von Kreatinmonohydrat in trockenem Ethylalkohol in einer sauren Atmosphäre produziert wird;
4 ist eine Erläuterung einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, worin weitere Verfahren und Prozesse zur Produktion eines Kreatinesters angegeben sind; und
5 ist eine Erläuterung, die ein Beispiel einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt, wobei eine Kreatinbenzylesterverbindung durch Solvatisieren von wasserfreiem Kreatin in trockenem Benzylalkohol in einer sauren Atmosphäre produziert wird.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Im folgenden wird detailliert auf die derzeit bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung Bezug genommen, wofür Beispiele in den beigefügten Zeichnungen erläutert sind.
Unter allgemeiner Bezugnahme auf 1 bis 5 werden nun Beispiele für Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung angegeben. Kreatin, N-Aminoiminomethyl-N-methylglycin, ist ein endogener Nährstoff, der in der Leber und den Nieren produziert werden kann. Typischerweise wird Kreatin durch die Übertragung der Guanidineinheit von Arginin auf Glycin, das dann unter Bildung von Kreatin methyliert wird, produziert. Kreatin kann durch die folgende Formel dargestellt werden:
Kreatinphosphat wird im Körper gebildet und kann durch die folgende Formel dargestellt werden:
Kreatin wird durch das Kreatinkinaseenzym in Kreatinphosphat umgewandelt. Das Kreatinphosphat überträgt dessen Phosphat auf Adenosindiphosphat (ADP), wobei die Regeneration von Adenosintriphosphat (ATP) erreicht wird. Adenosintriphosphat (ATP) kann dann durch die Muskeln als Energiequelle genutzt werden. Daher werden durch Bereitstellen einer Formulierung und eines Verfahrens zur verstärkten Absorption von Kreatin die Muskelkonzentrationen Phosphokreatin erhöht. Infolgedessen kann die Muskelmasse und -leistung erhöht werden, wodurch eine Vielzahl therapeutischer Anwendungen möglich wird.
Laboruntersuchungen zeigten, dass die Wasserlöslichkeit und der Verteilungskoeffizient von Kreatinmonohydrat 15,6 ± 2,1 mg/ml bzw. 0,015 ± 0,007 betragen. Die niedrige orale biologische Verfügbarkeit von Kreatin kann nicht nur von dessen niedriger Lipophilie und gleichzeitiger schlechter Membranpermeabilität, sondern auch von der raschen Umwandlung in Kreatinin in der sauren Umgebung des Magens, die in 1A angegeben ist, herrühren.
Bei einem pH-Bereich des Magens von 1–2 verschiebt sich das Gleichgewicht zwischen Kreatin und Kreatinin derart nach rechts, dass das Verhältnis Kreatinin/Kreatin größer als oder gleich 30 sein kann. Siehe G. Edgar, H. B. Shiver, The Equilibrium Between Creatine and Creatinine in Aqueous Solution, The Effect of Hydrogen Ion. J. Amer. Chem. Soc. 1925, 47, 1179–1188.
Bezugnehmend auf 1B ist eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung angegeben, wobei der Kreatinester-Stoffwechsel angegeben ist. Durch Bereitstellen eines Kreatinesters wird eine wasserlöslichere Verbindung als das relativ unlösliche zwitterionische Kreatin bereitgestellt und erhöhte Lipophiliewerte ermöglichen eine bessere Membranpermeabilität.
Beispielsweise wird durch Maskieren der funktionellen Carbonsäuregruppe von Kreatinin durch Veresterung die Bildung von Kreatinin im Magen verhindert, was zu einer effizienten Abgabe der Kreatinester an den Darm führt, wo eine Absorption erfolgen kann. Standardergänzungsmittel, die Kreatinmonohydrat enthalten, erfahren im Magen eine wesentliche Umwandlung in Kreatinin. Dies führt gekoppelt mit der niedrigen Absorption von Kreatin im Darm zu verringerten Kreatinmengen, die die Muskelzellen erreichen.
Im Gegensatz dazu erfahren Kreatinester im Magen keine Umwandlung in Kreatinin und sie werden im Darm bereitwilliger absorbiert. Infolgedessen sind Kreatinkonzentrationen im Blut höher und daher steht mehr Kreatin dem Muskel zur Verfügung. Infolgedessen ist die Absorption von Kreatinester im Darm signifikant größer als die mit Kreatinmonohydrat beobachtet. Ein weiterer Vorteil von Kreatinestern besteht darin, dass die Kreatinesterverbindungen selbst biologisch inaktiv sind, wenn sich die Kreatinesterverbindung vom Darmgewebe in den Blutstrom bewegt, jedoch Esteraseenzyme, die sowohl in den Darmzellen als auch dem Blut vorhanden sind, die Esterbindungen eines Kreatinesters brechen, wobei er in biologisch aktives Kreatin umgewandelt wird. Mit anderen Worten bleiben die Vorteile des Kreatinesters, beispielsweise erhöhte Löslichkeit und Permeabilität, während des Transports erhalten, aber das Kreatin, wenn es benötigt wird, zur Umwandlung in dessen biologisch aktive Form verfügbar.
Es wird angenommen, dass die im Vergleich zu Kreatinmonohydrat erhöhten Blutspiegel von Kreatin, die mit die Kreatinesterverbindungen enthaltenden Ergänzungsmitteln erhalten wurden, zu erhöhten Reaktionen am Zielgewebe (d.h. Muskel) führen. Daher führt die erhöhte Stabilität und verbesserte Absorption eines Kreatinesters zu viel größeren Blutkreatinspiegeln, als sie mit Kreatinmonohydratergänzungsmitteln erreicht werden können. Sobald Kreatin im Blut ist, wird es in die Muskelzellen transportiert, wo es in Kreatinphosphat umgewandelt wird, das dann durch die Zelle während Muskelleistung verbraucht wird.
Das folgende ist eine kurze Übersicht über die verschiedenen Krankheitszustände, die auf eine Kreatinergänzung ansprechen können. Es ist anzumerken, dass die im folgenden vorgeschlagenen Krankheitszustände das Erhöhen von Kreatin in einer unterschiedlichen Gruppe von Zellen, die nicht nur Muskelzellen, sondern auch Neuronen sowie Endothelzellen umfassen, umfassen.
Parkinson-Krankheit
Parkinson-Krankheit entleert Dopaminspiegel im Gehirn. Eine Energiestörung kann eine Rolle im Abbau dopaminerger Neuronen spielen. Ratten umfassende Untersuchungen zeigten, dass eine mit Kreatin ergänzte Diät während 2 Wochen nur zu einer Reduktion von 10 % im Hinblick auf Hirn-Dopamin im Vergleich zu einer Dopamindepletion von 70 % bei nicht-ergänzten Nagetieren führte. Siehe RT Matthews, RJ Ferrante, P Klivenyi, L Yang, AM Klein, G Mueller, R Kaddurah-Daouk und MF Beal, Creatine and cyclocreatine attenuate MPTP neuroto xicity. Exp Neurol 157: 142–149 (1999). Diese präklinischen Untersuchungen legen nahe, dass Kreatin-Nahrungsergänzungsmittel eine positive therapeutische Wirkung im Hinblick auf das Verlangsamen des Einsetzens und das Verringern der Schwere der Erkrankung haben können.
Chorea Huntington
Änderungen der Energieproduktion können auch zur Entwicklung von Hirnläsionen bei Patienten mit Chorea Huntington beitragen. Ratten, die mit einer mit Kreatin ergänzten Diät 2 Wochen gefüttert wurden, sprachen besser an, wenn sie 3-Nitropropionsäure, das die Änderungen des Energiestoffwechsels, die bei Chorea Huntington beobachtet werden, nachahmt, ausgesetzt wurden. Die mit Kreatin gefütterten Tiere wiesen ein 83 % geringeres Läsionsvolumen als nicht-ergänzte Tiere auf (Matthews et al., 1999).
Mitochondriale Pathologien
Eine Kreatinergänzung erhöhte die Lebensspanne von transgenen GP3A-Mäusen (ein Modell für amyotrophe Lateralsklerose) um bis zu 26 Tage. Eine Untersuchung, die Patienten mit einer Vielzahl neuromuskulärer Störungen umfasste, zog ebenfalls Vorteile aus einer Kreatinergänzung. Siehe P Klivenyi, RJ Ferrante, RT Matthews, MB Bogdanov, AM Klein, OA Andreassen, G Mueller, M Werner, R Kaddurah-Daouk und MF Beal. Neuroprotective effects of creatine in a transgenic animal model of amyotrophic lateral sclerosis. Nat Med 5: 347–350 (1999). Erhöhungen bei Messungen der Festigkeit hoher Dichte wurden bei diesen Patienten nach einer kurzzeitigen Behandlung mit Kreatin (10 g/d während 5 Tagen mit 5 g/d während 5 bis 7 Tagen) beobachtet. Die Kreatinergänzung führte bei diesen Patienten auch zu erhöhtem Körpergewicht.
Schlaganfall
Kreatin kann auch bei Patienten mit Hypoxie und ischämischen Hirnerkrankungen, wie Schlaganfall, verwendbar sein. Es wurde gezeigt, dass Kreatin eine Schädigung des Hirnstamms und Hippocampus infolge einer Hypoxie verringert. Siehe M Balestrino, R Rebaudo und G Lunardi. Exogenous creatine delays anoxic depolarization and protects from hypoxic damage: Dose-effect relationship. Brain Res 816: 124–130 (1999); und P Dechent, PJ Pouwels, B Wilken, F Hanefeld und J Frahm. Increase of total creatine in human brain after oral supplementation of creatine-monohydrate. Am J Physiol 277: R698–R704 (1999). Diese Neuroprotektion kann auf der Verhinderung einer ATP-Depletion beruhen. Untersuchungen legen nahe, dass eine Ergänzung von Menschen mit Kreatin die Hirnspiegel von Kreatin erhöht. Siehe M Wich, H Fujimori, T Michaelis und J Frahm. Brain water diffusion in normal and creatine-supplemented rats during transient global ischemia. Magn Reson Med 42: 78–802 (1999); T Michaelis, M Wick, H Fujimori, A Matsumura und J Fram. Proton MRS of oral creatine supplementation in rats. Cerebral metabolite concentrations and ischemic challenge. NMR Biomed 12: 309–314 (1999); und C Malcon, R Kaddurah-Daouk und M Beal. Neuroprotective effects of creatine administration against NMDA and malonate toxicity. Brain Res 860: 195–198 (2000). Hohe Hirn-Kreatin-Spiegel können Schutz vor einer ischämischen Hirnläsion bieten.
Muskelerkrankungen
Patienten mit verschiedenen Muskeldystrophien, die 8 Wochen mit Kreatin ergänzt wurden, zeigten eine Zunahme der Kraft von 3 % und eine Verbesserung von 10 % im Hinblick auf die Punktezahl neuromuskulärer Symptome. Eine kurzzeitige Krea tinergänzung verbesserte auch die Kraft bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, änderte jedoch nicht die physische Funktion. Siehe S Felber, D Skladal, M Wyss, C Kremser, A Koller und W Sperl. Oral creatine supplementation in Duchenne muscular dystrophy: A clinical and 31P magnetic resonance spectroscopy study. Neurol Res 22: 145–150 (2000). Patienten mit McArdle-Krankheit zeigten Verbesserungen, wenn sie Kreatin erhielten. Die Verbesserungen umfassten eine verringerte Häufigkeit von Muskelschmerzen und erhöhte Trainingsleistung und Kraft. Zunahmen der Trainingsleistung wurden auch während ischämischer Episoden beobachtet. Siehe B Willer, G Stucki, H Hoppeler, B Bruhlmann und S Krahenbuhl. Effects of creatine supplementation an muscle weakness in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 39: 293–298 (2000).
Herzkrankheit
Bei Berücksichtigung der Rolle von Kreatinphosphat als unmittelbare und ohne weiteres zugängliche Phosphatquelle zur Regeneration von ATP folgt, dass eine Ergänzung mit Kreatin eine günstige Auswirkung auf Herzerkrankungen haben kann. Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz ergab eine Ergänzung mit Kreatin eine Zunahme der Trainingsleistung, die durch Kraft und Ausdauer ermittelt wurde. Siehe A Gordon, E Hultman, L Kaijser, S Kristjansson, CJ Rolf, O Nyquist und C Sylven. Creatine supplementation in chronic heart failure increases skeletal muscle creatine phosphat and muscle performance. Cardiovasc Res 30: 413–418 (1995). Eine weitere Überlegung mit Verzweigungen im Management von kardiovaskulären Erkrankungen ist der Bericht, dass eine Ergänzung mit Kreatin Cholesterin- und Triglyceridspiegel bei Menschen senken kann. Siehe CP Earnest, AL Almada und TL Mitchell. High-performance capillary electrophoresispure creatine monohydrate reduces blond lipids in men and women. Clin Sci (Colch) 91: 113–118 (1996).
Muskelschwäche infolge Alterung
Forschungen an Erwachsenen eines Alters von über 60 Jahren legen nahe, dass eine Ergänzung mit Kreatin Muskelermüdung verzögern kann, Körperzusammensetzung oder Kraft jedoch nicht beeinflusst (Rawson und Clarkson, 2000). Siehe ES Rawson und PM Clarkson. Acute creatine supplementation in older men. Int J Sports Med 21: 71–75 (2000). Wie bei vielen der therapeutischen Implikationsstudien wurden diese Vorversuche über einen kurzen (d.h. weniger als 30 Tage) Zeitraum durchgeführt, wobei die Wirkungen einer Ergänzung mit Kreatin auf die Muskelmasse und Kraft nicht vollständig gezeigt werden können. Zwar waren die bei den älteren Personen beobachteten Wirkungen nicht tiefgehend, doch legen diese Anfangsberichte nahe, dass die Gesundheitsvorteile für diese wachsende Bevölkerung vielversprechend sind.
Bezugnehmend auf 1C wird nun ein Beispiel einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung angegeben, wobei ein Pronährstoffderivat von Kreatin durch die Modifikation einer Säureeinheit durch Anbringen einer Esterbindung erzeugt wird. Kreatin 102 wird durch Modifizieren einer Säureeinheit durch eine Esterbindungsanfügung 104 geändert. Beispielsweise kann Kreatin in den Kreatinethylester 106 umgewandelt werden, der die im folgenden angegebene Formel aufweist:
Ein Kreatinester weist die Vorteile erhöhter Wasserlöslichkeit, erhöhter Absorption aus dem Gastrointestinal(GI)trakt, die zu erhöhter biologischer Verfügbarkeit führt, und erhöhter Stabilität insbesondere für Lösungsformulierungen auf. Erhöhte biologische Verfügbarkeit ermöglicht auch die Verwendung kleinerer Dosen mit größerer Wirkung, wodurch weniger gastrointestinale Nebenwirkungen erhalten werden. Ferner sind weiter variierte Formulierungsmöglichkeiten durchführbar, beispielsweise kann das Produkt in Tabletten- oder Kapselform mit Dextrose und/oder Phosphat zur einfachen Verwendung und Wirksamkeit formuliert werden.
Sobald das Produkt eingenommen ist, 108, erfolgt eine Metabolisierung und Aktivierung des Produkts durch den Körper durch Esterasen 110, die im Darmlumen, den Epithelzellen und dem Blut gefunden werden können. Die Esterasen wandeln das Produkt in Kreatin 114 und einen Alkohol 116 um. Daher ergänzt die vorliegende Erfindung die Kreatinmenge, die dem Muskel normalerweise zur Verfügung steht, wodurch Phosphokreatinspiegel erhöht werden und die erforderliche Erholungszeitspanne, bevor der Muskel Aktivität durchführen kann, verringert wird. Ferner sind die gebildeten Alkohole, wie Ethanol, Glycerin, Benzylalkohol, tert-Butylalkohol, relativ unschädlich. Siehe S. Budavari (Hrsg.) The Merck Index. Merck and Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, 1996. Beispielsweise wird Benzylalkohol als pharmazeutisches Konservierungsmittel verwendet.
Löslichkeit und Permeabilität sind zwei wichtige Faktoren im Hinblick auf die Menge einer Verbindung, die einem Organismus verfügbar gemacht wird, die ansonsten als biologische Verfügbarkeit bekannt ist. Die Löslichkeit bezeichnet die Menge der Verbindung, die gelöst werden kann, wobei Permeabilität die Fähigkeit einer Verbindung zum Durchdringen einer Barriere, beispielsweise einer Membran, Zellwand und dgl., bezeichnet. Im Hinblick auf die Löslichkeit ist Kreatinethylester ein großes Stück löslicher als Kreatin.
Unter Verwendung einer physiologischen Pufferlösung (PBS) zeigt eine Laboranalyse, dass Kreatinmonohydrat eine Löslichkeitsgrenze von etwa 10 mg/ml hat. Dieser Wert kann sehr großzügig sein, da ein großes Maß an Verwirbelung der Probe und kurzes Erhitzen der Probe auf 37 °C durchgeführt werden mussten, um selbst dieses Ergebnis zu erreichen. Jedoch ist der Kreatinethylester in PBS von Raumtemperatur mit einer Löslichkeit von über 200 mg/ml ohne weiteres löslich.

Im Hinblick auf die Permeabilität wurde eine Laboranalyse durchgeführt, wobei Kreatinmonohydrat mit Kreatinethylester in MDCK-Monoschichten verglichen wurde. MDCK ist eine Hundenierenepithelzelllinie, die als In-vitro-Modell zur Feststellung von Arzneistoffdurchlässigkeit verwendet wird. In den MDCK-Monoschichten zeigte Kreatinmonohydrat einen Durchfluss von etwa 10 % über 1 h. Mit andere Worten gelangten 10 % der ursprünglichen Menge an Kreatinmonohydrat, die auf eine Seite der MDCK-Monoschicht gegeben wurde, in einem Zeitraum von 60 min zur anderen Seite. Für Kreatinethylester ist die Permeabilität viel höher, mit einem Mittelwert von etwa 20 % Durchfluss über 1 h. Ähnliche Ergebnisse werden in einer CacO-2-Monoschicht, die als In-vitro-Modell für die Darmabsorption verwendet werden kann, erwartet. Daher zeigt der Kreatinester der vorliegenden Erfindung das unerwartete Ergebnis von sowohl erhöhter Löslichkeit als auch Membranpermeabilität und er hat daher größere biologische Verfügbarkeit, was in der folgenden Tabelle und dem in 1D angegebenen Diagramm gezeigt wird.

Substanz	Sättigungskonzentration mg/ml	Verteilungskoeffizient
Kreatin	15,6 +/– 2,1	0,015 +/– 0,007
Kreatinethylester	205,9 +/– 1,5	0,074 +/– 0,008
Kreatinbenzylester	89,26 +/– 0,8	0,106 +/– 0,01

Obwohl eine Kreatinethylesterverbindung beschrieben wurde, ist klar, dass eine breite Vielzahl von Kreatinesterverbindungen und Salzen derselben durch die vorliegende Erfindung ohne Abweichen vom Umfang derselben betrachtet werden, wobei Beispiele hierfür in 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 2F, 2G, 2H, 2I, 2J, 2K, 2L, 2M und 2N angegeben sind. Beispielsweise können ein Monokreatinglycerin, Dikreatinglycerin, Trikreatinglycerin und dgl. als Pronährstoff der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wobei die Formel für ein Trikreatinglycerin die folgende ist:
Ein weiteres Beispiel für eine Kreatinesterverbindung, die zur Verwendung als Pronährstoff geeignet ist, umfasst Kreatinphosphoester, dessen Formel die folgende ist:
Daher stellt die vorliegende Erfindung mehrere Esterderivate von Kreatin zur Verwendung als Pronährstoffe mit erhöhter Löslichkeit und Permeabilität gegenüber Kreatin selbst bereit. Die Vorteile von Kreatin-Pronährstoffen der vorliegenden Erfindung sind auf dem Markt athletischer Leistungen, dem Therapeutikamarkt mit Zielrichtung auf Patienten mit Erkrankungen, die verringerte Muskelleistung/Abnahme der Muskelmasse umfassen, dem Markt von Nahrungsprodukten für Nutztiere/Tiere und dgl. verwendbar.
Bezugnehmend auf 3 und 4 allgemein wird nun ein Beispiel einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung angegeben, worin die Produktion eines Esterderivats von Kreatin gezeigt ist. Ein Kreatinester kann durch Umsetzen einer hydratisierten Form von Kreatin oder wasserfreiem Kreatin mit verschiedenen Alkoholen in einer sauren Atmosphäre gebildet werden. Unter diesen Bedingungen können verschiedene Ester-Prokreatinverbindungen, allgemein als weiße Niederschläge, gebildet werden. Die gebildeten Kreatinester können durch Lösen in einem Alkohol bei erhöhten Temperaturen und dann Kühlen unter Bildung der Ester-Prokreatinverbindung weiter gereinigt werden. Die letzte Umkristallisationsstufe muss nicht erforderlich sein, wenn der erste Niederschlag allgemein rein ist. Jedoch kann eine derartige zusätzliche Stufe günstig sein, um sicherzustellen, dass die reinste Form des Kreatin-Pronährstoffs erhalten wurde.
Beispielsweise kann, wie in 3 gezeigt ist, Kreatinmonohydrat in trockenem Ethylalkohol in einer Chlorwasserstoffsäureatmosphäre bei Umgebungstemperaturen gelöst werden. Die gebildete Kreatinethylesterverbindung ist bei Umgebungstemperaturen fest. Obwohl dies funktional nicht notwendig ist, kann der gebildete Kreatinethylester unter Verwendung von Ethylalkohol bei erhöhter Temperatur zum Weglö sen des Kreatinethylesters von möglichen kontaminierenden Stoffen, die in dem festen Reaktionsmaterial enthalten sind, weiter gereinigt werden. Gereinigter Kreatinethylester kann dann bei Kühlen des gelösten Kreatinethylesters erreicht werden. Es ist auch klar, dass wasserfreies Kreatin ebenfalls verwendet werden kann.
Obwohl die Formulierung von Kreatinethylester offenbart ist, sollte klar sein, dass eine Vielzahl von Kreatinestern unter Verwendung analoger Reaktionssysteme produziert werden kann. Siehe AW Dox, L Yoder, Esterification of Creatine. J. Biol. Chem. 1922, 67, 671–673. Beispielsweise wird eine Vielzahl von Verfahren zur Herstellung eines Kreatinesters ohne Abweichen vom Umfang der vorliegenden Erfindung, beispielsweise die in 4 angegebenen Verfahren und Prozesse, worin X eine Abgangsgruppe umfassen kann, betrachtet. Obwohl die Verwendung von Kreatinmonohydrat offenbart ist, werden eine Vielzahl von kreatinhaltigen Ausgangsverbindungen durch die vorliegende Erfindung betrachtet, wobei Kreatinmonohydrat nur wegen dessen Verfügbarkeit offenbart ist.
Bezugnehmend auf 5 wird nun eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung angegeben, wobei wasserfreies Kreatin in trockenem Benzylalkohol in einer Chlorwasserstoffsäureatmosphäre bei Umgebungstemperaturen gelöst wird, wobei ein Kreatinester produziert wird. Die gebildete Kreatinbenzylesterverbindung ist bei Umgebungstemperaturen ein weißer Feststoff. Obwohl dies funktional nicht notwendig ist, kann der gebildete Kreatinbenzylester unter Verwendung von Ethylalkohol bei erhöhter Temperatur zum Weglösen des Kreatinbenzylesters von möglichen kontaminierenden Stoffen weiter gereinigt werden. Der gereinigte Kreatinbenzylester kann dann bei Kühlen des gelösten Kreatinbenzylesters erreicht werden. Wie früher angegeben, muss die letzte Um kristallisationsstufe nicht erforderlich sein, wenn der erste Niederschlag relativ rein ist. Jedoch kann eine derartige zusätzliche Reinigungsstufe günstig sein, um sicherzustellen, dass die reinste Form der Verbindung erhalten wurde.
Wie früher diskutiert wurde, können Kreatinester auch aus wasserfreiem Kreatin unter Verwendung von Veresterungsverfahren synthetisiert und als deren Hydrochloridsalze isoliert werden. Beispielsweise kann Kreatinethylesterhydrochlorid durch Behandlung von wasserfreiem Kreatin mit ethanolischem HCl bei Raumtemperatur synthetisiert werden. Siehe AW Dox, L Yoder, Esterification of Creatine. J. Biol. Chem., 67, 671–673 (1922).
Kreatinethylesterhydrochlorid
Unter Verwendung dieses Verfahrens wurde Kreatinethylesterhydrochlorid in einer Ausbeute von 74 % nach einem einzigen Umkristallisieren aus Ethanol synthetisiert.
Kreatinbenzylesterhydrochlorid
Kreatinmonoglyceratesterhydrochlorid
Die Kreatinester Kreatinbenzylesterhydrochlorid und Kreatinmonoglyceratesterhydrochlorid können in ähnlicher Weise durch Einwirken von HCl-gesättigtem Benzylalkohol bzw. Glycerin im Überschuss auf wasserfreies Kreatin erhalten werden. Es sollte klar sein, dass Stereoisomere, beispielsweise Stereoisomere von Kreatinmonoglyceratesterhydrochlorid, und die Verbindungen, die in 2B, 2E, 2F, 2G, 2J und dgl. angegeben sind, ebenfalls durch die vorliegende Erfindung betrachtet werden.
Kreatin-tert-butylesterhydrochlorid
Kreatin-tert-butylesterhydrochlorid kann durch Behandlung von Kreatinsäurechlorid mit tert-Butanol und Zinkchlorid erhalten werden. Siehe J Rak, J Lubkowski, I Nikel, J Przubulski, J Blazejowski. Thermal Properties, Crystal Lattice Energy, Mechanism and Energetics of the Thermal Decomposition of Hydrochlorides of 2-Amino Acid Esters, Thermochimica Acta 171, 253–277 (1990); JS Yadav, GS Reddy, D Srinivas, K Himabindu. Zinc Promoted Mild and Efficient Method for the Esterification of Acid Chlorides with Alcohols, Synthetic Comm. 28, 2337–2342 (1998). Kreatin-tert-butylesterhydrochlorid kann auch durch Behandlung von wasserfreiem Kreatin mit tert-Butanol und wasserfreiem Magnesiumsulfat und katalytischer Schwefelsäure erhalten werden. Siehe SW Wright, DL Hageman, AS Wright, LD McClure. Convenient Preparations of t-Butyl Esters and Esters from t-Butanol, Tetrahedron Lett. 38, 7345–7348 (1997).
Bis-kreatinglyceratesterdihydrochlorid
Bis-kreatinglyceratesterdihydrochloridester kann durch Behandlung von Kreatinsäurechlorid mit einem halbmolaren Äquivalent von wasserfreiem Glycerin erhalten werden. Siehe J Rak, J Lubkowski, I Nikel, J Przubulski, J Blazejowski. Thermal Properties, Crystal Lattice Energy, Mechanism and Energetics of the Thermal Decomposition of Hydrochlorides of 2-Amino Acid Ester, Thermochimica Acta 71, 253–277 (1990).
Alternativen zu diesen Verfahren umfassen die Umesterungsreaktion von CE1 unter Verwendung von entweder katalytischem Diphenylammoniumtriflat und Trimethylsilylchlorid (Wakasugi et al., 2000) oder katalytischem Kalium-tert-butoxid und 1 Äquivalent tert-Butylacetat. Kreatinsäurechlorid kann auch statt wasserfreiem Kreatin in den Veresterungsreaktionen verwendet werden. Siehe K Wakasugi, T Misake, K Yamada, Y Tanabe. Diphenylammonium triflate (DPAT): Efficient Catalyst for Esterification of Carboxylic Acids and For Transesterification of Carboxylic Esters With Nearly Equimolar Amounts of Alcohols, Tetrahedron Lett. 41, 5249–5252 (2000).
Regioselektivitätsprobleme bei der Bildung von Kreatinestern, wie Kreatinmonoglyceratesterhydrochlorid, Bis-kreatinglyceratesterdihydrochloridester und dgl., können durch selektive Veresterung der funktionellen primären Alkoholgruppe bzw. den entsprechenden Gruppen von Glycerin mit Kreatinsäurechlorid in Gegenwart von N,N-Diisopropylethylamin oder 2,4,6-Collidin bei niedrigen Temperaturen behandelt werden. Siehe K Ishihara, H Kurihara, H Yamamoto. An Extremely Simple, Convenient, and Selective Method for Acetylating Primary Alcohols in the Presence of Secondary Alcohols, J. Org Chem. 58, 3791–3793 (1993).
Kreatinester können durch Kristallisation, Flashsäulenchromatographie und dgl., falls gewünscht, gereinigt werden und die Strukturen und die Reinheit können durch analytische HPLC, ¹H- und ¹³C-NMR, IR, Schmelzpunkt und Elementaranalyse festgestellt werden. Die folgenden Daten wurden durch Kernresonanzspektroskopie der entsprechenden Verbindungen erhalten:
Kreatinethylesterhydrochlorid
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1,12 (dq, J = 60 Hz, J = 1,0 Hz, 3H), 2,91 (s, 3H), 4,10–4,11 (m, 4H).
Kreatinbenzylesterhydrochlorid
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 3,03 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,22–7,38 (m, 5H).
Es ist klar, dass die spezielle Reihenfolge oder Hierarchie der Stufen in den offenbarten Verfahren Beispiele für exemplarische Ansätze sind. Auf der Basis von Gestaltungsvorzügen ist klar, dass die spezielle Reihenfolge oder Hierarchie der Stufen in den Verfahren umgeordnet werden kann, während sie innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung bleibt. Die beigefügten Verfahrensansprüche geben Elemente der verschiedenen Stufen in einer Probenreihenfolge an und sollen keine Beschränkung auf die dargestellte spezielle Reihenfolge oder Hierarchie bedeuten.
Es wird angenommen, dass die Kreatinester-Pronährstoffverbindungen und -formulierungen der vorliegenden Erfindung und viele der ihnen anhaftenden Vorteile durch die im vor hergehenden angegebene Beschreibung verstanden werden.

Claims

Nichttherapeutisches Verfahren zur Versorgung eines tierischen Lebewesens mit Kreatin, das das Aufnehmen eines Kreatinesters durch das tierische Lebewesen umfasst, wobei der Kreatinester zur Modifikation durch das tierische Lebewesen unter Bildung von Kreatin geeignet ist und wobei der Kreatinester mindestens eine Spezies von Kreatinethylester, Kreatinbenzylester, Kreatinphosphoester, Monokreatinglycerin, Kreatin-tert-butylester, Dikreatinglycerin und Trikreatinglycerin umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Kreatinester Kreatinethylester ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Kreatinester in einer festen Form, die von dem tierischen Lebewesen eingenommen werden kann, ausgebildet werden kann.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei die feste Form den Kreatinester und Dextrose und/oder ein Phosphat umfasst.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei die feste Form als Tablette und/oder Kapsel konfiguriert ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Kreatinester zur flüssigen Zufuhr geeignet ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei der Kreatinester eine wässrige Lösung und/oder Emulsion umfasst.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Kreatinester von dem tierischen Lebewesen aufgenommen wird, der Kreatinester durch das tierische Lebewesen zu Kreatin und einem Alkohol modifiziert wird.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei der Kreatinester durch das tierische Lebewesen zu Kreatin und einem Alkohol durch eine Esterase modifiziert wird.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei der Kreatinester durch das Darmlumen und/oder Epithelzellen und/oder Blut des tierischen Lebewesens zu Kreatin modifiziert wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das ferner die Bildung des Kreatinesters, wobei eine Säureeinheit von Kreatin unter Bildung einer Esterbindung modifiziert wird, umfasst.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das tierische Lebewesen ein Mensch ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das tierische Lebewesen ein Nutztier ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Kreatinester geeignet ist, als Pronährstoff in einem tierischen Lebewesen zu wirken.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei der Kreatinester als Pronährstoff im Gastrointestinaltrakt des tierischen Lebewesens wirkt.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei der Pronährstoff durch das tierische Lebewesen unter Bildung von Kreatin metabolisiert wird.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei der Pronährstoff durch eine Esterase metabolisiert wird.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei der Pronährstoff durch Esterasen in dem Darmlumen und/oder Epithelzellen und/oder Blut metabolisiert wird.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei der Pronährstoff durch das tierische Lebewesen unter Bildung eines Alkohols metabolisiert wird.
Nahrungsergänzungsmittel, das einen Kreatinester umfasst, der zur Modifikation durch ein tierisches Lebewesen unter Bildung von Kreatin geeignet ist, wobei der Kreatinester mindestens eine Spezies von Kreatinethylester, Kreatinbenzylester, Kreatinphosphoester, Monokreatinglycerin, Kreatin-tert-butylester, Dikreatinglycerin und Trikreatinglycerin umfasst.
Nahrungsergänzungsmittel nach Anspruch 20, wobei der Kreatinester Kreatinethylester ist.
Nahrungsergänzungsmittel nach Anspruch 20 oder 21, wobei der Kreatinester in einer festen Form, die von dem tierischen Lebewesen eingenommen werden kann, ausgebildet werden kann.
Nahrungsergänzungsmittel nach Anspruch 22, wobei die feste Form den Kreatinester und Dextrose und/oder ein Phosphat umfasst.
Nahrungsergänzungsmittel nach Anspruch 22, wobei die feste Form als Tablette und/oder Kapsel konfiguriert ist.
Nahrungsergänzungsmittel nach Anspruch 20 oder 21, wobei der Kreatinester zur flüssigen Zufuhr geeignet ist.
Nahrungsergänzungsmittel nach Anspruch 25, wobei der Kreatinester eine wässrige Lösung und/oder Emulsion umfasst.
Nahrungsergänzungsmittel nach einem der Ansprüche 20 bis 26, wobei der Kreatinester von dem tierischen Lebewesen aufgenommen wird, der Kreatinester durch das tierische Lebewesen zu Kreatin und einem Alkohol modifiziert wird.
Nahrungsergänzungsmittel nach Anspruch 27, wobei der Kreatinester durch das tierische Lebewesen zu Kreatin und einem Alkohol durch eine Esterase modifiziert wird.
Nahrungsergänzungsmittel nach Anspruch 27, wobei der Kreatinester durch das Darmlumen und/oder Epithelzellen und/oder Blut des tierischen Lebewesens zu Kreatin modifiziert wird.
Nahrungsergänzungsmittel nach einem der Ansprüche 20 bis 29, das ferner die Bildung des Kreatinesters, wobei eine Säureeinheit von Kreatin unter Bildung einer Esterbindung modifiziert wird, umfasst.
Nahrungsergänzungsmittel nach einem der Ansprüche 20 bis 30, wobei das tierische Lebewesen ein Mensch ist.
Nahrungsergänzungsmittel nach einem der Ansprüche 20 bis 30, wobei das tierische Lebewesen ein Nutztier ist.
Nahrungsergänzungsmittel nach einem der Ansprüche 20 bis 32, wobei der Kreatinester die folgende Struktur aufweist:
worin R für einen Ester steht.
Nahrungsergänzungsmittel nach Anspruch 33, wobei der Kreatinester ein Salz umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines Kreatin-Pronährstoffs, das die Umsetzung von wasserfreiem Kreatin und/oder einer Hydratform von Kreatin mit einem Alkohol in einer sauren Umgebung umfasst, wobei ein Produkt gebildet wird, das einen Kreatinester-Pronährstoff umfasst.
Verfahren nach Anspruch 35, wobei die Hydratform von Kreatin Kreatinmonohydrat umfasst.
Verfahren nach Anspruch 35, wobei der Alkohol Ethylalkohol und/oder Benzylalkohol umfasst.
Verfahren nach Anspruch 35, wobei die saure Umgebung dadurch erreicht wird, dass Salzsäure vorhanden ist.
Verfahren nach Anspruch 35, das ferner eine Reinigung des Produkts umfasst.
Verfahren nach Anspruch 39, wobei das Produkt durch Solvatisieren des Produkts in einem Alkohol und dann Kühlen gereinigt wird, wobei gereinigter Kreatinester gebildet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 35 bis 40, wobei der Kreatin-Pronährstoff Kreatinethylester ist.
Verwendung eines Kreatinesters, der mindestens eine Spezies von Kreatinethylester, Kreatinbenzylester, Kreatinphosphoester, Monokreatinglycerin, Kreatin-tert-butylester, Dikreatinglycerin und Trikreatinglycerin umfasst, bei der Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Parkinson-Krankheit.
Verwendung eines Kreatinesters, der mindestens eine Spezies von Kreatinethylester, Kreatinbenzylester, Kreatinphosphoester, Monokreatinglycerin, Kreatin-tert-butylester, Dikreatinglycerin und Trikreatinglycerin umfasst, bei der Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Chorea Huntington.
Verwendung eines Kreatinesters, der mindestens eine Spezies von Kreatinethylester, Kreatinbenzylester, Kreatinphosphoester, Monokreatinglycerin, Kreatin-tert-butylester, Dikreatinglycerin und Trikreatinglycerin umfasst, bei der Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung mitochondrialer Pathologien.
Verwendung eines Kreatinesters, der mindestens eine Spezies von Kreatinethylester, Kreatinbenzylester, Kreatinphosphoester, Monokreatinglycerin, Kreatin- tert-butylester, Dikreatinglycerin und Trikreatinglycerin umfasst, bei der Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung eines Schlaganfalls.
Verwendung eines Kreatinesters, der mindestens eine Spezies von Kreatinethylester, Kreatinbenzylester, Kreatinphosphoester, Monokreatinglycerin, Kreatin-tert-butylester, Dikreatinglycerin und Trikreatinglycerin umfasst, bei der Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Muskelerkrankungen.
Verwendung eines Kreatinesters, der mindestens eine Spezies von Kreatinethylester, Kreatinbenzylester, Kreatinphosphoester, Monokreatinglycerin, Kreatin-tert-butylester, Dikreatinglycerin und Trikreatinglycerin umfasst, bei der Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung einer Herzkrankheit.
Verwendung eines Kreatinesters, der mindestens eine Spezies von Kreatinethylester, Kreatinbenzylester, Kreatinphosphoester, Monokreatinglycerin, Kreatin-tert-butylester, Dikreatinglycerin und Trikreatinglycerin umfasst, bei der Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von altersbedingter Muskelschwäche.
Verwendung nach einem der Ansprüche 42 bis 48, wobei der Kreatinester Kreatinethylester ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 42 bis 49, wobei der Kreatinester in einer festen Form, die von dem tierischen Lebewesen eingenommen werden kann, ausge bildet werden kann.
Verwendung nach Anspruch 50, wobei die feste Form den Kreatinester und Dextrose und/oder ein Phosphat umfasst.
Verwendung nach Anspruch 50, wobei die feste Form als Tablette und/oder Kapsel konfiguriert ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 42 bis 49, wobei der Kreatinester zur flüssigen Zufuhr geeignet ist.
Verwendung nach Anspruch 53, wobei der Kreatinester eine wässrige Lösung und/oder Emulsion umfasst.
Verwendung nach einem der Ansprüche 42 bis 54, wobei der Kreatinester zur Modifikation durch das tierische Lebewesen zu Kreatin und einem Alkohol geeignet ist.
Verwendung nach Anspruch 55, wobei der Kreatinester zur Modifikation durch das tierische Lebewesen zu Kreatin und einem Alkohol durch eine Esterase geeignet ist.
Verwendung nach Anspruch 55, wobei der Kreatinester zur Modifikation durch das Darmlumen und/oder Epithelzellen und/oder Blut des tierischen Lebewesens zu Kreatin geeignet ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 42 bis 54, die ferner die Bildung des Kreatinesters, wobei eine Säureeinheit von Kreatin unter Bildung einer Esterbindung modifiziert wird, umfasst.
Verwendung nach einem der Ansprüche 42 bis 58, wobei das tierische Lebewesen ein Mensch ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 42 bis 58, wobei das tierische Lebewesen ein Nutztier ist.