ES2288990T3 - Compuestos y formulaciones pronutrientes de ester de creatinina. - Google Patents

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Abstract

Un método no terapéutico que proporciona creatina a un animal, que consta de: recibir un éster de creatina por el animal, en el que el éster de creatina es idóneo para ser modificado por el animal para formar creatina, y en el que el éster de creatina incluye al menos uno, éster de etil-creatina, éster de bencil-creatina, fosfoéster de creatina, glicerol monocreatina, éster de t-butil-creatina, glicerol dicreatina y glicerol tricreatina.

Description

Compuestos y formulaciones pronutrientes de éster de creatinina.
La presente invención se refiere al campo de la creatina, particularmente a compuestos y formulaciones pronutrientes de éster de creatinina.
Antecedente de la invención
Creatina es un nutriente endógeno producido naturalmente por el hígado en la mayoría de los vertebrados. Los usos de la creatina son muchos, incluyendo el uso como suplemento para incrementar la masa muscular y el aumento del rendimiento del músculo tanto en aplicaciones emergentes como en el tratamiento de trastornos neuromusculares.
Generalmente, la creatina es tomada desde las células de los músculos por receptores específicos y convertida en fosfocreatina por la creatina quinasa. Las células del músculo, incluyendo las del músculo esquelético y el músculo del corazón, funcionan utilizando la energía celular liberada de la conversión de trifosfato de adenosina (ATP) a difosfato de adenosina (ADP). La cantidad de fosfocreatina en las células del músculo condiciona la cantidad de tiempo que le tomará al músculo para recuperarse de la actividad y de regenerar el trifosfato de adenosina (ATP). La fosfocreatina es una fuente de rápido acceso de fosfato requerido para la regeneración del trifosfato de adenosina (ATP) y del uso sostenido del músculo.
Por ejemplo, la energía que se usa para expandir y contraer el músculo se suministra del trifosfato de adenosina (ATP). El trifosfato de adenosina (ATP) es metabolizado en el músculo por el corte en un radical del fosfato para liberar la energía necesaria para contraer el músculo. El difosfato de adenosina (ADP) es formado como un subproducto de este metabolismo. Las fuentes más comunes de difosfato de adenosina (ATP) son el glucógeno y fosfato de creatina. Fosfuro de creatina es predilecto como fuente rápida de fosfato porque es capaz de resintetizarse a trifosfato de adenosina (ATP) a una velocidad mayor que la que en general se consigue cuando se utiliza glucógeno. Por lo tanto, incrementar la cantidad de creatina en el músculo incrementa las reservas de fosfocreatina en el músculo y se ha demostrado que incrementa el rendimiento del músculo y se incrementa la masa muscular.
La patente de EE.UU. 6.136. 339 revela suplementos alimentarios que contienen una combinación del ácido lipoico o un derivado de éste y de creatina, o un derivado de ésta. Los suplementos preferentemente constan de dextrosa adicional.
Sin embargo, la creatina en sí no es soluble en una solución acuosa. Además, la creatina no se absorbe bien en el tracto gastrointestinal (GI), en el que se ha estimado que esta en una razón de absorción 1 a 14%. Por lo tanto, los productos en curso que requieren grandes cantidades de creatina son administrados con efectividad, generalmente en 5 gramos o más. Adicionalmente, efectos secundarios tales como la hinchazón y diestrés gastrointestinal (GI), diarrea, y análogos son encontrados a estas altas dosis.
Por lo tanto, se desea suministrar un enfoque mejorado para aumentar la absorción de creatina.
Resumen de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método no terapéutico para suministrar creatina a un animal de acuerdo con la reivindicación 1, un suplemento alimentario de acuerdo con la reivindicación 20, y un método para producir un pronutriente de creatina de acuerdo con la reivindicación 35.
Por lo tanto, la presente invención está dirigida a pronutrientes y formulaciones de éster de creatina. En un primer aspecto de la presente invención, un método no terapéutico para suministrar creatina a un animal incluye el recibir un éster de creatina por el animal. El éster de creatina es idóneo para ser modificado por el animal para formar creatina.
En un segundo aspecto de la presente invención, un suplemento alimentario incluye un éster de creatina idóneo para ser modificado por un animal para formar creatina. En un tercer aspecto de la presente invención, un método no terapéutico para suministrar creatina a un animal incluye recibir un derivado del éster de creatina por el animal. El derivado del éster de creatina es idóneo para actuar como un pronutriente en un animal.
En un cuarto aspecto de la presente invención, una composición de materia que incluye:
1
en la que R representa un éster.
En un quinto aspecto de la presente invención, un método para producir un pronutriente de creatina que incluye un reactante en una forma hidratada de creatina con un alcohol en un ambiente ácido en el que un producto es formado incluyendo un pronutriente de éster de creatina.
Esto es comprendido que tanto la descripción general precedente como la siguiente descripción detallada solamente son ejemplos y explicaciones y no están restringidas a lo que reivindica la invención. Los dibujos que se acompañan están incorporados y constituyen una parte de la especificación, ilustra una realización de la invención y conjuntamente con la descripción general, sirven para explicar los principios de la invención.
Breve descripción de los dibujos
Las numerosas ventajas de la presente invención pueden ser comprendidas por aquellos expertos en la técnica por la referencia que acompaña las figuras en las cuales:
Fig. 1A es una ilustración que describe la conversión de creatina para creatinina;
Fig. 1B es una representación de una realización de ejemplo de la presente invención en el que se muestra el procesamiento de monohidrato de creatina versus un éster de creatina por el cuerpo;
Fig 1C es un diagrama de flujo que ilustra una realización de ejemplo de la presente invención en el que un pronutriente derivado de creatina es creado a través de la modificación de un resto ácido adjunto por el enlace éster;
Fig. 1D es una ilustración de una realización de la presente invención en la que se muestra un gráfico que ilustra la solubilidad y los coeficientes de partición del éster de etil-creatina versus monohidrato de creatina;
Figs 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 2F, 2G, 2H, 2I, 2J, 2K, 2L, 2M y 2N son ilustraciones de compuestos como ejemplos de la presente invención;
Fig. 3 es una ilustración que describe una realización como ejemplo de la presente invención en el que un compuesto del éster de etil-creatina es producida por monohidrato de creatina solvatado en alcohol etílico en una atmósfera ácida;
Fig. 4 es una ilustración de una realización de la presente invención en el que se muestran métodos adicionales de procesos para la producción de un éster de creatina;
Fig. 5 es una ilustración que describe una realización como ejemplo de la presente invención en el que un compuesto de éster de bencil-creatina es producida por anhidros solvatados de creatina en alcohol bencílico seco en una atmósfera ácida.
Descripción detallada de la invención
Se hará referencia en detalle en las realizaciones preferidas presentadas de la invención, ejemplos que son ilustrados en los dibujos que se acompañan.
En general ahora hacemos referencia a las Fig 1 a 5, son mostradas realizaciones como ejemplo de la presente invención. Creatina, N - amino-iminometil - N - metilglicina, es un nutriente endógeno que puede ser producido en el hígado y los riñones. Generalmente, la creatina se produce por transferencia de un resto de guanidina de arginina a glicina, la que es luego metilada para dar creatina. Creatina puede ser representada por la siguiente fórmula:
2
El fosfato de creatina es formado en el cuerpo y puede ser representado por la siguiente fórmula:
3
Creatina es convertida a fosfato de creatina por la enzima creatina quinasa. El fosfato de creatina transfiere su fosfato a difosfato de adenosina (ADP) para lograr la regeneración de trifosfato de adenosina (ATP). Trifosfato de adenosina (ATP) puede ser utilizado luego por los músculos como fuente de la energía. Por lo tanto, suministrando una formulación y método para la absorción mejorada de creatina, los niveles de fosfocreatina en músculo serán elevados. Como consecuencia de esto, la masa muscular y el rendimiento pueden ser incrementados, permitiendo así una variedad de aplicaciones terapéuticas.
Los estudios en laboratorio han mostrado que la solubilidad acuosa y el coeficiente de partición de monohidrato de creatina es 15,6 \pm 2,1 mg/ml y 0,015 \pm 0,007, respectivamente. La baja bioadisponibilidad oral de creatina podría derivar no solamente de su baja lipofiilicidad y simultáneamente pobre permeabilidad a través de la membrana, sino también de una rápida conversión a creatinina en las condiciones ácidas del estómago, y se muestra en Fig. 1A.
A un intervalo de pH gástrico de 1-2, el equilibrio entre creatina y creatinina cambia a la derecha de forma tal que la proporción creatina/creatinina puede ser igual o superior a 30. Véase, Bdgar, G.; Shiver, H.B., The Equilibrum Between Creatine and Creatinine in Aqueous Solution. The Effect of Hydrogen Ion. J. Amer. Chem. Soc. 1925, 47, 1179-1188.
Refiriéndonos a la Fig 1B, una realización de la presente invención muestra el metabolismo del éster de creatina. Suministrando un éster de creatina, un compuesto más soluble en agua será proporcionado la creatina zwitteriónica relativamente insoluble, y de lipofiilicidad incrementada que permitirá una mejor permeabilidad de membrana.
Por ejemplo, ocultando el grupo funcional del ácido carboxílico de creatinina por esterificación, será impedida la formación de creatinina en el estómago, resultando en una entrega eficiente de los esteres de creatina al intestino donde podría ocurrir la absorción. Suplementos normales que contienen el monohidrato de creatina pasan por la conversión siguiente para creatinina en el estómago. Esto; unido con la baja absorción de creatina en el intestino, resulta en las cantidades reducidas de creatina que alcanzan las células del músculo.
Por el contrario, esteres de creatina no pasan por conversión para creatinina en el estómago y están más fácilmente absorbido en el intestino. Por consiguiente, las concentraciones de creatina en sangre son más altas y por tanto, más creatina está asequible al músculo. Como consecuencia de esto, la absorción intestinal de éster de creatina será significativamente más grande que el observado con el monohidrato de creatina. Una ventaja adicional de los esteres de creatina es que cuando los compuestos de éster de creatina se mueven desde el tejido intestinal a través del flujo de sangre, los compuestos de éster de creatina mismos son biológicamente inactivos, pero las enzimas esterasa presentes tantos en las células intestinales como en la sangre rompen los enlaces de éster de creatina, convirtiéndola en creatina biológicamente activa. En otras palabras, las ventajas del éster de creatina están conservadas durante el transporte, tales como la solubilidad y permeabilidad aumenta, pero cuando necesitan, la creatina esta disponible para ser convertida en su forma biológicamente activa.
Comparado con el monohidrato de creatina, los niveles en sangre aumentados de la creatina obtenida con suplementos que contienen los compuestos de éster de creatina se espera que resulten en un aumento de la respuesta al tejido objetivo (i.e. músculo). Por lo tanto, la estabilidad aumenta y la absorción del éster de creatina se mejora y resultan mucho mayores los niveles de creatina en sangre que el que puede alcanzarse con los suplementos de monohidrato de creatina. Una vez en la sangre, la creatina es transportada desde las células del músculo, donde es convertida para fosfato de creatina que será luego consumida por las células durante el rendimiento del músculo.
Lo que sigue es una breve visión general de los estados de las enfermedades que pueden ser receptivos al suplemento de lo creatina. Debe notarse que los estados de enfermedad propuestos también involucran la creatina creciente en forma de filas de diversas células incluyendo no sólo el músculo sino también neuronas y células de endotelio.
Enfermedad de Parkinson
La enfermedad del Parkinson agota niveles de dopamina en el cerebro. El deterioro de la energía puede jugar un papel en la pérdida de las neuronas dopaminérgicas. Estudios involucrando ratas demuestran que una dieta complementada con creatina durante 2 semanas resulta solamente en la reducción de un 10% de la dopamina en el cerebro comparado con una reducción del 70% de la dopamina en roedores no suplementados. Véase, Matthews RT, Ferrante RJ, Klivenyi P, Yang L, Klein AM, Mueller G, Kaddurah - Daouk R. and Beal MF. Creatine and cyclocreatine attenuate MPTP neurotoxicity. Exp Neurol. 157: 142-149, (1999).
Estos estudios preclínicos sugieren que un suplemento dietético de creatina podrían tener un resultado terapéutico seguro en ralentizar el inicio y reducir la gravedad de la enfermedad.
Enfermedad de Huntington
Las alteraciones en la producción de la energía también pueden contribuir al desarrollo de lesiones en el cerebro de los pacientes con la enfermedad de Huntington. Ratas alimentadas con una dieta suplementada con creatina durante 2 semanas respondieron mejor cuando se exponían al ácido 3-nitro-propiónico que imita los cambios en el metabolismo de energía que son vistos con la enfermedad de Huntington. Los animales alimentados con creatina tenían 83% menos volumen de lesión que los animales no suplementados (Matthews et al., 1999).
Patologías Mitocondriales
La suplementación con creatina incrementa el tiempo de vida de los ratones transgénicos GP3A (un modelo para la esclerosis lateral amiotrófica) hasta 26 días. Un estudio que involucraba a pacientes con una variedad de trastornos neuromusculares también se benefician con la suplementación de creatina, véase, Klivenyi P. Ferrante RJ, Matthews RT, Bogdanov MB, Klein AM, Andreassen OA, Mueller G, Wermer M, Kaddurah - Daouk R and Beal MF. Neuroprotective effects of creatine in a transgenic animal model of amyotrophic lateral sclerosis. Nat Med 5: 347-350, (1999). Los aumentos en las mediciones de resistencia de alta densidad fueron vistos en estos pacientes luego de un breve tratamiento corto de creatina (10 g/d, durante 5 días con 5 g/d durante 5 a 7 días). La suplementación de creatina también resulta en un aumento del peso corporal de estos pacientes.
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Aplopejía
La creatina también podría ser útil en los pacientes con hipoxia y en enfermedades isquémicas del cerebro como la aplopejía. La creatina ha sido demostrado que reduce el daño para el tronco cerebral y los hipocampos que resultan de la hipoxia. Balestrino M, Rebaudo R and Lunardi G. Exogenous creatine delays anoxic depolarization and protects from hypoxic damage: Dose - effect relationship. Brain Res 816: 124-130, (1999); and Dechent P, Pouwels PJ, Wilken B, Hanefeld F and Frahm J. Increase of total creatine in human brain after oral supplementation of creatine -monohydrate. Am J Physiol 277: R698 - R704, (1999). Esta protección neurológica podría ser atribuible a la prevención de la reducción de ATP. Los estudios indican que la suplementación en seres humanos con creatina no incrementa los niveles de cerebro de creatina. Véase, Wick M, Fujimori H, Michaelis T and Frahm, J. Brain water diffusion in normal and creatine - supplemented rats during transient global ischemia. Magn Reson Med 42: 798-802, (1999); Michaelis T, Wick M, Fujimori H, Matsumura A and Frahm J. Proton MRS of oral creatine supplementation in rats. Cerebral metabolite concentrations and ischemic challenge. NMR Biomed 12: 309-314, (1999); and Malcon C, Kaddurah -Daouk R. and Beal M. Neuroprotective effects of creatine administration against NMDA and malonate toxicity. Brain Res 860: 195-198, (2000)). Los niveles altos de creatina en el cerebro pueden brindar la protección frente a la lesión isquémica del cerebro.
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Enfermedades musculares
Pacientes con varias distrofias musculares suplementadas con creatina durante 8 semanas demuestran un aumento del 3% en la fortaleza y una mejora del 10% en el puntaje de síntomas neuromusculares. La suplementación de creatina por un período corto también mejoró la fortaleza en pacientes con artritis reumatoidea, pero no cambió la función física. Véase, Felber S, Skladal D, "Wyss M, Kremser C, Koller A and Sperl W". Oral creatine supplementation in Duchenne muscular dystrophy: A clinical and 31P magnetic resonance spectroscopy study. Neurol. Res 22: 145-150 (2000). Pacientes con la enfermedad de McArdles demostraron mejoras cuando se le daba creatina. Las mejoras incluían frecuencia reducida del dolor muscular e incremento en el rendimiento del ejercicio y la fuerza. Incrementos en el rendimiento del ejercicio fue también visto durante los episodios isquémicos. véase, Willer B, Stucki G, Hoppeler H, Bruhlmann P. and Krahenbuhl S. Effects of creatine supplementation on muscle weakness in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 39: 293-298, (2000).
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Enfermedades cardíacas
Dado que el papel del fosfato de creatina como una fuente inmediata y fácilmente accesible de fosfato para la regeneración de ATP, seguida de una suplementación de creatina puede tener un impacto favorable en las enfermedades del corazón. En pacientes con la insuficiencia cardiaca congestiva la suplementación de creatina causó un aumento en el desempeño del ejercicio medido por fuerza y resistencia. Véase, Gordon A, Hultman E, Kaijser L, Kristjansson S, Rolf CJ, Nyquist O and Sylven C. Creatine supplementation in chronic heart failure increases skeletal muscle creatine phosphat and muscle performanmce. Cardiovasc Res 30: 413-418, (1995).
Una consideración adicional sobre las ramificaciones en la dirección de las enfermedades cardiovasculares es el reporte de que la suplementación de creatina puede bajar niveles de colesterol y triglicéridos en seres humanos. Véase, Earnest CP, Almada AL and Mitchell TL. High - perfomance capillary electrophoresis - pure creatine monohydrate reduces blood lipids in men and women. Clin Sci (Colch) 91:113-118, (1996).
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Fatiga Muscular y envejecimiento secundario
Investigaciones sobre adultos de 60 años de edad indica que la suplementación de creatina podría retrasar la fatiga muscular, pero no afecta la composición del cuerpo o la fuerza (Rawson y Clarkson, 2000). Rawson ES. and Clarkson PM. Acute creatine suplementation in older men. Int J Sports Med 21: 71-75, (2000). Como con muchos estudios de implicación terapéutica, estos experimentos preliminares fueron llevados a cabo en breve (es decir, menos de 30 días) período de tiempo, donde los efectos de la suplementación de creatina sobre la masa muscular y la fuerza no pueden ser demostrados completamente. Mientras los efectos observados en los ancianos no eran profundos, estos informes iniciales indican que los beneficios de salud para esta población en crecimiento son prometedores.
Refiriéndonos ahora a la Fig 1C, una realización como ejemplo de la presente invención es mostrada en un derivado del pronutriente de creatina creado a través de la modificación de una parte del ácido por el enlace anexo del éster. Creatina 102 es cambiada modificando una porción del ácido a través del enlace anexo del éster 104. Por ejemplo, la creatina puede ser convertida en éster de etil-creatina 106, que tiene la siguiente fórmula:
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Un éster de creatina tiene las ventajas de aumentar la solubilidad en agua, incrementa la absorción del tracto gastrointestinal (GI) resultando en un aumento de la disponibilidad biológica, e incrementa la estabilidad, especialmente para las formulaciones de soluciones. La disponibilidad biológica aumenta y permite que las dosis más pequeñas sean utilizadas con un efecto más grande, resultando en pocos efectos secundarios gastrointestinales. Además, más posibilidades de formulaciones variables son viables, por ejemplo, el producto puede ser formulado en pastilla o en forma de cápsula con dextrosa y/o fosfato para facilidad de su uso y eficacia.
En cuanto el producto es ingerido 108, el cuerpo metaboliza y activa el producto por las esterasas 110, que se encuentran en el lumen intestinal, células epiteliales y sangre. Los esterasas convierten el producto a creatina 114 y un alcohol 116. Por lo tanto, la invención en curso complementa la cantidad de creatina normalmente disponible al músculo, así se incrementan los niveles de fosfocreatina y se reduce el tiempo de recuperación requerido antes de que el músculo pueda llevar a cabo su actividad. Además, los alcoholes resultantes, como etanol, glicerol, alcohol bencílico, terc - butil alcohol, son relativamente inofensivos. Véase, Budavari, S. (Ed.) The Merck Index. Merck and Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, 1996. Por ejemplo, el alcohol bencílico es usado como un conservante farmacéutico.
La solubilidad y permeabilidad son dos factores importantes en la cantidad de compuesto de que dispone un organismo, lo que se conoce como disponibilidad biológica. La solubilidad refiere la cantidad del compuesto que puede ser disuelto, en el que la permeabilidad esta referida a la capacidad del compuesto de penetrar al otro lado de una barrera, tal como, una membrana, la pared celular o análogos. En relación con la solubilidad, el éster de etil-creatina es más soluble que la creatina. Utilizando una solución tampón fisiológica (PBS), el análisis del laboratorio indica que el monohidrato de creatina tiene un límite de solubilidad de aproximadamente 10 mg/ml. Este valor podría ser excesivamente generoso, cuando se lleva a cabo el vortear y calentar la muestra a 37ºC para alcanzar ese resultado. Sin embargo, el éster de etil-creatina es fácilmente soluble en PBS a temperatura ambiente con solubilidad sobre 200 mg/ml.
Con respecto a la permeabilidad, análisis de laboratorio fueron llevados a cabo comparando el monohidrato de creatina con éster de etil-creatina en monocapas de MDCK. El MDCK es una línea de célula epiteliales de riñón canino que ha sido usado como un modelo in vitro para tasar la permeabilidad del medicamento. En las monocapas de MDCK, el monohidrato de creatina mostró un flux continuo aproximadamente 10% más en una hora. En otras palabras, 10% de la cantidad original de monohidrato de creatina se añade de un lado de la mononocapa de MDCK al otro lado en un período de 60 minutos. Para el éster de etil-creatina, la permeabilidad es más alta, promediando 20% aproximadamente del flux continuo durante una hora. Los resultados similares son los esperados en una monocapa de Caco - 2, que puede ser usado como un modelo in vitro para la absorción intestinal. Por lo tanto, el éster de creatina de la presente invención tiene el resultado inesperado, aumenta tanto la solubilidad y permeabilidad de la membrana, y por lo tanto la disponibilidad biológica, es más grande, como se muestra a través de la siguiente tabla y el gráfico descrito en Fig. 1D.
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Aunque se ha sido descrito un compuesto de éster de etil-creatina, debe ser evidente que una gran variedad de compuestos de éster de creatina y sales de esta son considerados por la presente invención sin apartarse del alcance de ésta, ejemplos son mostrados en las Figs. 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 2F, 2G, 2H, 2I, 2J, 2K, 2L, 2M y 2N. Por ejemplo, una mono - glicerol de creatina, di - glicerol de creatina, glicerol de tricreatina y análogos, pueden ser utilizadas como un pronutriente de la presente invención, la fórmula para un glicerol tricreatina es la que sigue:
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Otro ejemplo de un compuesto de éster de creatina apropiado para el uso como un pronutriente que incluye fosfoéster de creatina, cuya fórmula es la que sigue:
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Por lo tanto, la presente invención proporciona derivados de éster de múltiples de creatina para usar como pronutrientes que han incrementado la solubilidad y permeabilidad sobre la creatina por sí misma. Las ventajas de los pronutrientes de creatina de la presente invención es que serán útiles en los mercados de rendimiento atléticos, mercados terapéuticos que apuntan a pacientes con enfermedades que involucran un reducido rendimiento del músculo y pérdida de la masa del músculo, el mercado de productos alimentarios de animal, y análogos.
En general haciendo referencia ahora a las Figuras 3 y 4, como un ejemplo de realización de la presente invención en el que se muestra la producción de un derivado de éster de creatina. Un éster de creatina puede ser formado al reaccionar una forma hidratada de creatina o creatina anhidra con varios alcoholes en una atmósfera ácida. Bajo estas condiciones varios compuestos de éster de procreatina pueden ser formados, en general como precipitados blancos. Los esteres de creatina resultantes puede ser purificado por solvatación adicional en un alcohol a temperaturas elevadas y luego se enfrían para formar el compuesto de éster de procreatina. El paso final de recristalización no puede ser requerido, cuando el precipitado inicial esta en general pura. Sin embargo, tal paso adicional puede ser útil para asegurar que sea obtenida la forma más pura del pronutriente de creatina.
Por ejemplo, como se muestra en la Fig. 3, el monohidrato de creatina puede ser solvatado en alcohol etílico seco en una atmósfera de ácido clorhídrico a temperaturas ambientales. El compuesto de éster de etil-creatina resultante es sólido en las temperaturas ambientales. Mientras en la práctica no es necesario, el éster de etil-creatina resultante puede ser purificado adicionalmente con uso de alcohol etílico a una temperatura elevada para solvatar el éster de etil-creatina y evitar que lo contamine contenido en el material de reacción sólido. Éster de etil-creatina purificado puede ser conseguido al enfriar el éster de etil-creatina solvatado. También debe ser evidente que puede ser utilizado creatina anhidra.
Aunque se ha descrita la formulación de éster de etil-creatina, debe ser evidente que una variedad de esteres de creatina puedan ser producidos utilizando sistemas de reacción análogos. Véase, Dox., A.W.; Yoder, L., Esterification of Creatine. J. Biol. Chem. 1922, 67, 671-67.
Por ejemplo, una variedad de métodos para producir un éster de creatina son considerados sin alejarse del alcance de la presente invención, como los métodos y el proceso que se muestra en la Fig. 4, en el que X podría incluir un grupo saliente. Aunque el uso de monohidrato de creatina es revelado, una variedad de compuestos iniciales que contienen creatina son considerados por la presente invención, el monohidrato de creatina es revelada simplemente debido a su disponibilidad.
Refiriéndonos ahora a la Fig. 5, en una realización de la presente invención se demuestra que la creatina anhidra es solvatada en el alcohol bencil en una atmósfera de ácido clorhídrico a temperatura ambiente para producir un éster de creatina. El compuesto resultante de éster de bencil-creatina es un sólido blanco a temperatura ambiente. Mientras en la práctica no es necesario, el éster de bencil-creatina resultante puede ser purificado más adelante con el uso de alcohol etílico a una temperatura elevada para solvatar el éster de bencil-creatina fuera de posibles contaminantes. Éster de bencil-creatina purificado puede entonces ser obtenido al enfriar el éster de bencil-creatina solvatado. Como se ha descrito anteriormente, el paso de recristalización final puede no ser requerido cuando el precipitado inicial sea relativamente puro. Sin embargo, tal paso extra de purificación podría ser útil para asegurar que ha sido obtenida la forma más pura del compuesto.
Como se discutió anteriormente los esteres de creatina también pueden ser sintetizados a partir de creatina anhidra usando los métodos de esterificación y aislamiento como sus sales de hidrocloruro. Por ejemplo, el éster de hidrocloruro de etil-creatina puede ser sintetizado por el tratamiento de creatina anhidra con HCl etanólico a temperatura ambiente. Véase, Dox., A.W.; Yoder, L. "Esterification of Creatine". J Biol. Chem., 67, 671-673, (1922).
8
Usando este método, el éster de hidrocloruro de etil-creatina que fue sintetizado en un rendimiento de 74% después de una recristalización única a partir de etanol.
9
Los esteres de creatina, éster de hidrocloruro de bencil-creatina y éster de hidrocloruro de monoglicerato de creatina pueden ser obtenidos de forma semejante por la exposición de creatina anhidra con exceso de HCl saturado con alcohol bencílico y glicerol, respectivamente. Debe ser evidente que los estereoisómeros, tales como un estereoisómero de éster de hidrocloruro de monoglicerato de creatina, y los compuestos mostrados en las Figuras 2B, 2E, 2F, 2G, 2J y análogos, también son considerado por la presente invención.
11
El éster de hidrocloruro de terc-butil de creatina puede ser obtenido por tratamiento de cloruro ácido de creatina con terc - butanol y cloruro de zinc. Véase, Rak, J; Lubkowski, J; Nikel, I; Przubulski, J; las Blazejowski, J Thermal Properties, Crystal Lattice Energy, Mechanism y Energetics of the termal descomposition of hidrochlorides of 2 - Amino Acid Esters, Thermochimica Acta 171, 253-277 (1990); Yadav, J.S.; Reddy, G.S.; Srinivas, D.; Himabindu, K. Zinc Promoted Mild and Efficient Method for the Esterification of Acid Chlorides with Alcohols, Synthetic Comm. 28, 2337-2342 (1998). Creatine tert-butyl éster hydrochloride may also be obtained by treatment of anhydrous creatine with tert-butanol and anhydrous magnesium sulfate and catalytic sulfuric acid. See Wright, S.W.; Hageman, D.L; Wright, A.S.; McClure, L.D. Convenient Preparations of t-Butyl Esters and Ethers from t-Butanol, Tetrahedron Lett. 38, 7345-7348 (1997).
12
El éster de dihidrocloruro de éster de bis glicerato de creatina, puede ser obtenido por tratamiento de cloruro ácido de creatina con la mitad del equivalente molar de glicerol anhidra. Véase, Rak, J.; Lubkowski, J.; Nikel, L; Przubulski, J.; Blazejowski, J. Thermal Properties. Crystal Lattice Energy, Mechanism and Energetics of the Thermal. Decomposition of Hydrochlorides of 2- Amino Acid éster, Thermochimica Acta 71, 253 -277 (1990).
Las alternativas para estos métodos incluyen la reacción de transesterificación de CE1 usando cualquier triflato de difenil amonio y cloruro de trimetilsililo catalíticos (Wakasugi et al., 2000) o terc- butóxido de potasio catalítico y 1 equivalente molar de terc - butil acetato. Cloruro ácido de creatina también puede ser usado en vez de creatina anhidra en las reacciones de esterificación. Véase, Wakasugi, K.; Misake, T.; Yamada, K; Tanabe. El triflato de difenilamonio (DPAT): Efficient Catalyst for Esterification of Carboxylic Acids and For Transesterification of Carboxylic Esters With Nearly Equimolar Amounts of Alcohols, Tetrahedron Lett 41, 5249-5252 (2000).
Los problemas de regioselectividad en la formación de esteres de creatina, como el éster de hidrocloruro de monoglicerato de creatina, éster de dihidrocloruro de glicerato Bis creatina, y análogos, pueden ser dirigidos por la esterificación selectiva del grupo(s) funcional principal alcohol de glicerol con cloruro ácido de creatina en presencia de N, N - diisopropiletilamina o 2,4,6 - colidina a bajas temperaturas. Véase, Ishihara, K.; Kurihara, H; Yamamoto, H. An Extremely Simple, Convenient, and Selective Method for Acetylating Primary Alcohols in the Presence of Secondary Alcohols, J. Org Chem. 58, 3791-3793 (1993).
Esteres de creatina pueden ser purificados por cristalización, la columna de cromatografía de destello, y análogos, si se desea, la estructura y la pureza se confirma por HPLC analítico. ^{1}H y ^{13}C NMRe, IR, punto de fusión y análisis elemental. Los siguientes datos fueron obtenidos a través de la espectroscopia por resonancia magnética nuclear de los compuestos que se correspondan:
Ester Hidrocloruro de etil-creatina
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,12 (dq, J = 6,0 Hz, J = 1,0 Hz, 3H), 2,91, (s, 3H), 4,10 - 4,11 (m, 4H).
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Ester Hidrocloruro de bencil creatina
^{1}H NMR (500 MHz, DMSO - d6) \delta 3,03 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,22 - 7,38 (m, 5H).
Es comprendido que el orden específico o la jerarquía de los pasos en los métodos revelados son ejemplos de aproximaciones ejemplares. Sobre la base de las preferencias de diseño, se debe comprender que el orden específico o la jerarquía de los pasos en el método pueden ser reordenados, mientras se mantenga dentro del alcance de la presente invención. Los métodos que acompañan las presentes reivindicaciones presentan elementos de varios pasos en el orden de muestras, no significa que estén sólo limitados al orden específico o a la jerarquía presentada.
Se cree que los compuestos pronutrientes y las formulaciones del éster de creatina de la presente invención y muchas de sus ventajas propias serán comprendidas de la descripción precedente.

Claims (60)

1. Un método no terapéutico que proporciona creatina a un animal, que consta de:
recibir un éster de creatina por el animal, en el que el éster de creatina es idóneo para ser modificado por el animal para formar creatina, y en el que el éster de creatina incluye al menos uno, éster de etil-creatina, éster de bencil-creatina, fosfoéster de creatina, glicerol monocreatina, éster de t-butil-creatina, glicerol dicreatina y glicerol tricreatina.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el éster de creatina es éster de etil-creatina.
3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el éster de creatina es idóneo para ser formado en forma sólida capaz de ser ingerido por el animal.
4. Un método de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la forma sólida incluye, éster de creatina y al menos uno, dextrosa o fosfato.
5. Un método de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la forma sólida es configurada al menos como una pastilla o una cápsula.
6. Un método de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el éster de creatina es apropiado para entrega líquida.
7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el éster de creatina incluye al menos una, solución acuosa o emulsión.
8. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que el éster de creatina es recibido por el animal, el éster de creatina es modificado por el animal en creatina y un alcohol.
9. Un método de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el éster de creatina es modificado por el animal en creatina y alcohol por una esterasa.
10. Un método de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el éster de creatina es modificado a creatina por lo menos por uno seleccionado entre lumen intestinal, célula epitelial y sangre del animal.
11. Un método de acuerdo con cualquiera de la reivindicación precedente que comprende adicionalmente la formación del éster de creatina, en el que un resto ácido de creatina es modificado para proporcionar un enlace éster.
12. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que el animal es un ser humano.
13. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el animal es ganado.
14. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que el éster de creatina es idóneo para actuar como un pronutriente en un animal.
15. Un método de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el éster de creatina actúa como un pronutriente en el tracto gastrointestinal del animal.
16. Un método de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el pronutriente es metabolizado por el animal en forma de creatina.
17. Un método de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el pronutriente es metabolizado por una estereasa.
18. Un método de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el pronutriente es metabolizado por esterasas al menos uno seleccionado entre lumen intestinal, células epiteliales y sangre.
19. Un método de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el pronutriente es metabolizado por el animal para formar un alcohol.
20. Un suplemento alimentario, que consta de:
un éster de creatina idóneo para ser modificado por un animal para formar creatina, en el que el éster de creatina incluye al menos uno seleccionado entre éster de etil-creatina, éster de bencil-creatina, fosfoéster de creatina, glicerol monocreatina, éster de t-butil-creatina, glicerol dicreatina y glicerol tricreatina.
21. Un suplemento alimentario de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el éster de creatina es éster de etil-creatina.
22. Un suplemento alimentario de acuerdo con la reivindicación 20 ó 21, en el que el éster de creatina es idóneo para ser conformado en forma sólida capaz de ser ingerido por el animal.
23. Un suplemento alimentario de acuerdo con la reivindicación 22, en el que la forma sólida incluye el éster de creatina y al menos uno seleccionado entre dextrosa y fosfato.
24. Un suplemento alimentario de acuerdo con la reivindicación 22, en el que la forma sólida es conformada al menos como una pastilla y una cápsula.
25. Un suplemento alimentario de acuerdo con la reivindicación 20 o 21, en el que el éster de creatina es apropiado para la entrega líquida.
26. Un suplemento alimentario de acuerdo con la reivindicación 25, en el que el éster de creatina incluye al menos una seleccionada entre solución acuosa y emulsión.
27. Un suplemento alimentario de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 26, en el que el éster de creatina es recibido por el animal, el éster de creatina es modificado por el animal en creatina y un alcohol
28. Un suplemento alimentario de acuerdo con la reivindicación 27, en el que el éster de creatina es modificado por el animal en creatina y alcohol por una esterasa.
29. Un suplemento alimentario de acuerdo con la reivindicación 27, en el que el éster de creatina es modificado en creatina por al menos uno seleccionado entre lumen intestinal, célula epitelial y sangre del animal.
30. Un suplemento alimentario de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 29, que comprende además la formación del éster de creatina, en la que un resto ácido de creatina se modifica para proporcionar un enlace éster.
31. Un suplemento alimentario de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 30, en el que el animal es un ser humano.
32. Un suplemento alimentario de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 30, en el que el animal es ganado.
33. Un suplemento alimentario de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 32, en el que el éster de creatina tiene la estructura:
13
en la que R representa un éster.
34. Un suplemento alimentario de acuerdo con la reivindicación 33, en el que el éster de creatina comprende una sal.
35. Un método para producir un pronutriente de creatina, que consta de:
hacer reaccionar al menos una seleccionada entre creatina anhidra y forma hidratada de creatina con un alcohol en un ambiente ácido, en el que se forma un producto incluyendo un pronutriente de éster de creatina.
36. Un método de acuerdo con la reivindicación 35, en el que la forma hidratada de creatina incluye el monohidrato de creatina.
37. Un método de acuerdo con la reivindicación 35, en el que el alcohol incluye al menos uno seleccionado entre alcohol etílico y alcohol bencílico.
38. Un método de acuerdo con la reivindicación 35, en el que el ambiente ácido es alcanzado a través del ácido clorhídrico que está presente.
39. Un método de acuerdo con la reivindicación 35, que comprende purificar posteriormente el producto.
40. Un método de acuerdo con la reivindicación 39, en el que el producto es purificado solvatando el producto en un alcohol, y luego enfriando para formar éster de creatina purificado.
41. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 40, en el que el pronutriente de creatina es éster de etil-creatina.
42. Uso de un éster de creatina que incluye al menos uno seleccionado entre éster etil-creatina, éster de bencil-creatina, fosfoéster de creatina, glicerol monocreatina, éster de t-butil-creatina, glicerol dicreatina y glicerol tricreatina, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
43. Uso de un éster de creatina que incluye al menos uno seleccionado entre éster de etil-creatina, éster de bencil-creatina, fosfoéster de creatina, glicerol monocreatina, éster de t-butil-creatina, glicerol dicreatina y glicerol tricreatina, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la enfermedad de Huntington.
44. Uso de un éster de creatina que incluye al menos uno seleccionado entre éster de etil-creatina, éster de bencil-creatina, fosfoéster de creatina, glicerol monocreatina, éster de t-butil-creatina, glicerol dicreatina y glicerol tricreatina, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de las patología mitocondriales.
45. Uso de un éster de creatina que incluye al menos uno seleccionado entre éster de etil-creatina, éster de bencil-creatina, fosfoéster de creatina, glicerol monocreatina, éster de t-butil-creatina, glicerol dicreatina y glicerol tricreatina, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la apoplejía.
46. Uso de un éster de creatina que incluye al menos uno seleccionado entre éster de etil-creatina, éster de bencil-creatina, fosfoéster de creatina, glicerol monocreatina, éster de t-butil-creatina, glicerol dicreatina y glicerol tricreatina, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de las enfermedades musculares.
47. Uso de un éster de creatina que incluye al menos uno seleccionado entre éster de etil-creatina, éster de bencil-creatina, fosfoéster de creatina, glicerol monocreatina, éster de t-butil-creatina, glicerol dicreatina y glicerol tricreatina, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de las enfermedades cardíacas.
48. Uso de un éster de creatina que incluye al menos uno seleccionado entre éster de etil-creatina, éster de bencil-creatina, fosfoéster de creatina, glicerol monocreatina, éster de t-butil-creatina, glicerol dicreatina y glicerol tricreatina, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la fatiga muscular secundaria y envejecimiento.
49. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42 a 48, en el que el éster de creatina es el éster de etil-creatina.
50. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42 a 49, en el que el éster de creatina es adecuado para que se conforme en una forma sólida capaz de ser ingerida por el animal.
51. Un uso de acuerdo con la reivindicación 50, en el que la forma sólida incluye el éster de creatina y al menos uno seleccionado entre dextrosa y fosfato.
52. Un uso de acuerdo con la reivindicación 50, en el que la forma sólida está conformada al menos como una seleccionada entre pastilla y cápsula.
53. Un uso de acuerdo con las reivindicaciones 42 a 49, en el que el éster de creatina es apropiado para entrega líquida.
54. Un uso de acuerdo con la reivindicación 53, en el que el éster de creatina incluye al menos una seleccionada entre solución acuosa y emulsión.
55. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42 a 54, en el que el éster de creatina es apropiado para ser modificado por el animal en creatina y un alcohol.
56. Un uso de acuerdo con la reivindicación 55, en el que el éster de creatina es apropiado para ser modificado por el animal en creatina y alcohol por una estearasa.
57. Un uso de acuerdo con la reivindicación 55, en el que el éster de creatina es apropiado para ser modificado en creatina por al menos uno seleccionado entre lumen intestinal, célula epitelial y sangre del animal.
58. Un uso de acuerdo con las reivindicaciones 42 a 54, que comprende además la formación de un éster de creatina, en la que un resto ácido de creatina es modificado para proporcionar un enlace éster.
59. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42 a 58, en el que el animal es un humano.
60. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42 a 58, en el que el animal es ganado.
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