CN1083266C - 含有水溶性维生素b的全胃肠外营养液 - Google Patents

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Abstract

一种用前制备的TPN液，包括两种分开的输液——氨基酸输液和糖输液，其中两种输液都不含有亚硫酸根离子，所述输液的任一种含有维生素B1，含有维生素B1的输液的pH值为2～4，另一输液的pH值为5～8，混合两种输液得到的TPN液的pH值为4～8。根据本发明的TPN液，维生素B1能在TPN液中长期稳定保存，尽管人们认为维生素B1不能含在TPN液中。本发明使得预先含有维生素B1的TPN液能够实际应用。

Description

含有水溶性维生素B的全胃肠外营养液
本发明涉及一种新的、含有氨基酸、糖类和水溶性维生素B的全胃肠外营养(TPN)液。更具体说，本发明涉及一种在使用前制备并能长期稳定的TPN液，它包括两种分开的输液-氨基酸输液和糖类输液，所述两种输液中都不含有亚硫酸根离子，所述输液中的任一种含有水溶性维生素B。
对于一个不能用口摄取营养的病人，必须通过静脉向其供给所有的营养，如氨基酸、糖和电解质。这一方式被称为全胃肠外营养治疗(TPN治疗)。作为TPN治疗中使用的TPN液，已知有：1)含有糖、氨基酸、脂肪和电解质的TPN液(日本专利公开186822/1989，WO8503002和EP-A-0399341)，2)含有氨基酸和脂肪的注射乳液(日本专利公开74637/1986)，3)含有两种分开的输液，一种含有葡萄糖和电解质，另一种含有氨基酸的TPN液(日本专利公开52455/1982和103823/1986)等等。
在TPN治疗中，常给病人以高浓度的糖。当糖类经糖解途径降解并作为能量来源被利用时，维生素B1则作为辅酶被消耗掉。于是维生素B1就缺乏，缺乏维生素B1的结果是在长期接受TPN治疗的病人体内产生乳酸。当最坏的情况下，一些病人会因严重的乳酸中毒导致呼吸困难等。因此，已知在TPN治疗中必须将水溶性维生素B，特别是维生素B1和含有高浓度糖的输液一起使用。但是，维生素B1会迅速地被在氨基酸输液等中作稳定剂的亚硫酸根离子降解。所以，实用的、预先含有水溶性维生素B的TPN液尚未被开发出来。
本发明的目的是提供一种TPN液，它含有氨基酸、糖、和水溶性维生素B，其中的每种成份都是稳定的，从营养角度看它也是优异的。
从下文描述中，本发明的这个和其它目的将变得明了。
本发明人已经发现，如果把TPN液分为两个分开的输液-氨基酸输液和糖输液，所述两种输液都不含亚硫酸根离子，所述输液的一种含有水溶性维生素B，含有水溶性B的输液的pH为酸性，另一输液的pH值为接近中性，混合两种输液得到的TPN液的pH为中性，则水溶性维生素B、氨基酸输液、和糖输液就可以保持长期稳定。
根据本发明，提供了一种在使用前制备的TPN溶液，其包括两个分开的输液-氨基酸输液和糖输液，其中所述输液都不含有亚硫酸根离子，所述输液中的一种含有水溶性维生素B，含有水溶性维生素B的输液的pH值呈酸性，混合两种输液制得的TPN液的pH值为中性。
根据本发明，水溶性维生素B能够长期保留在TPN液中，尽管至今水溶性维生素B仍被认为不能含在TPN液中。本发明使得预先含有水溶性维生素B的TPN液能实际应用。
本发明的TPN液能避免在进行TPN治疗的同时给入水溶性维生素B的复杂工作。故本发明的优点是能够既给入TPN液又给入水溶性维生素B而不致有微生物，颗粒物之类的污染。
在本发明中，术语″中性″是指TPN液能实际以约4～约8，优选5～7的pH值给入人体的pH值。术语″接近中性″指pH5～8。术语″酸性″是指水溶性维生素B能稳定于含有其的输液中，实际pH为约2～约4，优选pH2～4，更优选pH2～3的pH值。
在本发明中，不含有亚硫酸根离子的氨基酸输液可以是此领域中常用的氨基酸输液。其实例包括含有L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-缬氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-酪氨酸、L-色氨酸、L-苏氨酸、L-精氨酸、L-组氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、甘氨酸、L-赖氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-半胱氨酸、L-胱氨酸、L-羟基脯氨酸等的输液。氨基酸输液中含有的这些氨基酸可以是游离态的或盐形式的。氨基酸的盐的例子有，它与诸如苹果酸、油酸、乙酸、谷氨酸的有机酸或盐酸所形成的盐。
这些氨基酸的比例没有特别的限制，可根据本领域已知的指标来确定，为i)根据Rose1944年确定的必需氨基酸需要量的Vuj-N公式，ii)FAO特别委员会1957年报道的指标，iii)基于FAO/WHO联合委员会1965年报告的人乳或蛋氨基酸组成的指标，或iv)血浆中氨基酸组成的Fischer比例等等。氨基酸输液含有氨基酸的比例是改善了的必需氨基酸与非必需氨基酸比例(称为E/N比)，或必需氨基酸与总氨基酸的比例(称为E/T比)，或者是考虑了支链氨基酸与必需氨基酸或非必需氨基酸的比例确定的比例等等。
不作任何限制，氨基酸组合物的具体例子有，例如，一种给接受了手术的病人的氨基酸组合物(日本专利公开33446/1980和36457/1980)，必需氨基酸含量高的氨基酸组合物(日本专利公开8312/1981)，支链氨基酸含量为29-33w/w％，且新生儿必需的L-半胱氨酸含量增加的氨基酸组合物(日本专利公告19363/1989)，给肝功能减退的病人和新生儿的氨基酸组合物，其中，L-酪氨酸与L-苯丙氨酸的重量比为1∶12～1∶17，总氨基酸中L-赖氨酸的含量为至少9.5w/w％(日本专利公告28403/1991)，含有抑制肌蛋白分裂的支链氨基酸的氨基酸组合物(日本专利公告14646/1992)等等。
在本发明氨基酸输液中，氨基酸组合物不限于上述专利公开中描述的那些。在这些氨基酸组合物的基础上，适宜使用的氨基酸组合物还有，一种氨基酸组合物，其中的几种氨基酸的组成是经改善的(例如，必需氨基酸或非必需氨基酸的比例在不致带来任何明显的营养差异的范围内有所提高或降低，或者，在不改变必需氨基酸与非必需氨基酸的比例的情况下，必需氨基酸或非必需氨基酸的量有所提高或降低)；一种氨基酸组合物，其中几种氨基酸与总氨基酸的比例或浓度在不改变氨基酸组成形式的情况下有所改善；一种氨基酸组合物，其中的氨基酸被另一被认为是营养均衡的氨基酸取代(例如，胱氨酸、半胱氨酸和蛋氨酸为含硫氨基酸，苯丙氨酸和酪氨酸为芳香氨基酸，等)。
特别地，日本专利公告19363/1989和28403/1991中描述了一种含有营养优异的组合物的氨基酸输液，对于本发明氨基酸输液来说，适宜使用的有：含有这些专利公告中具体描述的氨基酸组合物形式或氨基酸组合物的氨基酸输液，含有在营养均衡范围内改善了的氨基酸组合物形式或氨基酸组合物的氨基酸输液。
氨基酸在氨基酸输液中的浓度没有特别的限制，最好将浓度确定为，在将被给药的TPN液中的总氨基酸的浓度为约2～约10w/w％。
在本发明TPN液中，对另一输液(糖输液)中的糖没有特别的限制，只要它能在体内作为热量来源被代谢和利用。糖类的具体例子包括：还原糖，如葡萄糖，果糖或麦芽糖，糖醇，如木糖醇，山梨糖醇或甘油，等等。在这些当中，优选的是还原糖，如葡萄糖，果糖或麦芽糖。这些糖可以单独使用也可以混合使用。
糖类在糖输液中的浓度可根据需给药的病人的各种情况，为给药目的、年龄、营养状况、疾病种类来确定，优选的是，在给药的氨基酸输液中糖的浓度为约15～约60w/w％。
在本发明TPN液中，或是氨基酸输液或是糖输液，含有水溶性维生素B。
水溶性维生素B的具体例子包括：维生素B1(硫胺素)、维生素B2(脱氧核糖)、维生素B6族(吡哆素、吡哆醛、吡哆胺等)、维生素B12族(氰钴氨酸等)、烟酸(烟酸和烟酰胺)泛酸、生物素、胆碱、叶酸等等。在这些之中，维生素B1特别重要，故在给药的TPN液中必须含有维生素B1。水溶性维生素B可以单独使用也可以混合使用。
上述的水溶性维生素B可以以其与诸如盐酸，磷酸或硝酸的酸形成的形式使用。
在本发明TPN液中，如果需要，可在氨基酸液和糖液之一中含有或二者中均含有电解质。
被用作电解质的离子的具体例子包括：钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、氯离子、磷酸根离子、锌离子等活的有机体所必需的离子。
就作为电解质的离子来源而言，钠离子来源的具体例子包括：氢氧化钠、氯化钠、有机酸，如乳酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸或苹果酸的钠盐，氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸的钠盐，等等。钾离子来源的具体例子包括：氢氧化钾、氯化钾、有机酸，如乙酸、柠檬酸、酒石酸、苯果酸、葡糖酸或苯二甲酸的钾盐，氨基酸，如天冬氨酸的钾盐，等等。镁离子来源的具体例子包括：氯化镁、硫酸镁、有机酸，如乙酸、琥珀酸或乳酸的镁盐，氨基酸，如天冬氨酸的镁盐，等等。钙离子来源的具体例子包括：氯化钙、葡糖酸钙等。氯离子来源的具体例子包括：盐酸、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氨基酸，如天冬氨酸，的氢氯化物，等。锌离子来源的具体例子包括：氯化锌、硫酸锌，有机酸，如乙酸或乳酸的锌盐，等。磷酸根离子来源的具体例子包括：磷酸等。磷酸根离子和钠离子或钾离子来源的具体例子包括：磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾，磷酸二氢钾等。
在本发明中，优选将全部电解质加入到含维生素B，pH呈酸性的输液中，或者把磷酸根离子和钙离子分别加入到不同的输液中，因为在pH接近中性的输液中磷酸钙结晶会沉淀出来。
上述电解质可以以不超过人体对其的需要量的量加入。例如，宜加入约0～约100mEq的钠离子，约0～约100mEq的钾离子，约0～约40mEq的镁离子，约0～约40mEq的钙离子，约0～约100mg的三价磷(9.57mEq磷酸根离子)到11本发明TPN液中。
在本发明TPN液中，含水溶性维生素B的输液的pH值为酸性。
在本发明中，制备pH为中性的TPN液可以通过混合pH被调至酸性的糖输液和pH被调至接近中性的氨基酸输液，或者通过混合pH被调至酸性的氨基酸输液和pH被调至接近中性的糖输液来完成。
在本发明中，优选通过添加TPN液需要的电解质来调节pH至接近中性。
因此，当优选的添加电解质的方法中，将磷酸根离子加入到含有水溶性维生素B的输液中，并将包括钙离子的其它电解质加入到另一输液中，或者，将钙离子加入到含有水溶性维生素B的输液中，并将包括磷酸根离子的其它电解质加入到另一输液中。
优选将糖输液的pH调至酸性，将氨基酸输液的pH调至接近中性，即，优选将水溶性维生素B含在糖输液中。特别优选的是，水溶性维生素B和磷酸根离子或钙离子被含在糖输液中且糖输液被调至酸性，而其它的电解质含在氨基酸输液中且氨基酸输液被调至接近中性。
TPN液的具体例子包括，一种pH为4～8，通过混合含有水溶性维生素B，pH为2～4的输液和pH为5～8的另一输液而制得的TPN液，优选一种pH为5～7，通过混合含有水溶性维生素B，pH为2～3.5的输液和pH为5～8的另一输液制得的TPN液；更优选一种pH为5～7，通过混合含有水溶性维生素B，pH为2～3的输液和pH为6～7.5的另一输液制得的TPN液。
本发明中，有可能将维生素B1含在酸性输液中，而除维生素B1以外的水溶性维生素B含在另一输液中。或着，如果需要，有可能将维生素B1含在一种输液中，而水溶性维生素B以外的维生素和痕量元素则含在任意一种输液中或两种输液中都含。
调节输液的pH值时，适宜使用的是有机酸，如琥珀酸、或苹果酸、无机酸，如盐酸或磷酸，有机碱，如三(羟甲基)氨基甲烷和无机碱，如氢氧化钠，它们常被用来调节输液的pH值。
另外，如果需要，在本发明TPN液中，氨基酸输液和糖输液和任一种中或两种中含有脂肪。
通常用于脂乳剂的脂肪适于作为脂肪用于本发明TPN液中，脂肪的具体例子包括：纯净植物油，如棉籽油、芝麻油、花生油、橄榄油、葵花油或大豆油，鱼油，有8～12个碳原子的中链脂肪酸三甘油脂，如商标名为Panasate，Nippon Oil&Fats Co.Ltd.，Japan，等等。这些脂肪可以单独使用或以其适宜的混合物使用。
对于含有脂肪的输液，可以以适宜的量向其加入诸如乳化剂或乳化助剂的添加剂从而降低脂肪的液滴大小并使其稳定。乳化剂的具体例子包括：磷脂，例如卵磷酯，大豆磷脂等等。乳化助剂的具体例子包括：有12-32个碳原子的高级脂肪酸，如油酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸或亚油酸，有8-12个碳原子的中链脂肪酸，如辛酸或癸酸，碱性氨基酸，如赖氨酸等等。这些乳化剂和乳化助剂可以单独使用或混合使用。
就用了本发明TPN液的容器而言，为了在使用前混合氨基酸输液和糖输液，可以使用这样一种容器，无论其材料和形状，它所具备的结构使得当TPN液被给药于病人时，能够通过将两个分开的输液混合成一个输液制得TPN液，而无需复杂的工作，且对TPN液无微生物、颗粒物的污染。
此容器的一个例子是，例如，一种容器，其结构为：氨基酸输液和糖输液分别包装于独立容器中，独立容器在连接部分彼此相连，一个易于被外力破坏的分离件装于容器的连接部分上。分离件的具体例子包括：易拧开的旋塞，经按压易破裂的隔离件，或经按压或弯曲易断的栓。
包装本发明TPN液的容器没有特别的限制，只要它是用诸如玻璃，软塑料或硬塑料的材料做成诸如袋、瓶等形状而得的容器。特别优选的容器是用软塑料做的袋子，硬塑料做的瓶子等。
软塑料的例子包括：由下列物质制得的膜，例如，乙烯聚合物，如聚乙烯、聚丙烯、聚(氯乙烯)、聚乙酸乙烯酯、聚烯烃或聚苯乙烯；乙烯和乙烯基单体，如乙酸乙烯酯、乙烯醇(作为一个乙烯基单体单元)，乙烯基乙酰乙缩醛、丙烯酸、丙烯酸乙酯、异丁烯酸或马来酸的共聚物；聚碳酸酯；聚酯；尼龙；氯乙烯-乙酸乙烯酯的共聚物；氟化乙烯-二氯乙烯共聚物；二氯乙烯-涂层尼龙；或类似物。或者，软塑料可以是由上述膜径适当两叠或多叠成的复合膜，例如，乙烯基聚合物，如聚乙烯、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物、聚乙酸乙烯酯，聚丁二烯，聚苯乙烯或聚乙烯醇；由例如铝等制的金属箔；尼龙：赛璐粉；等等。
在这些膜中，适用的膜包含乙烯-丙烯共聚物，聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、交联的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，乙烯-乙烯醇共聚物，聚丙烯/聚乙烯醇/聚乙烯，尼龙/聚乙烯酯/聚乙烯，聚二氯乙烯-涂层尼龙/聚乙烯，等。
硬塑料的具体例子包括：聚乙烯、聚丙烯、酰胺、聚四氟乙烯，聚碳酸酯，乙酰纤维素，FRPET(纤维增强塑料-聚对苯二酸乙烯酯)等等。在这些硬塑料中，聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯等是优选的。
本发明优选的实施方案包括：使用一个透气袋，它由软塑料制得，有彼此连接并被分离件分开的两个室，氨基酸输液包装在袋子的一个室中，糖输液装在另一个室中，袋子又装在一个气密容器中。气密性容器可由下列材料制得，例如，氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；氟化乙烯-二氯乙烯共聚物；乙烯和乙烯基单体，如乙烯醇，丙烯酸，丙烯酸乙酯，异丁烯酸或马来酸的共聚物；二氯乙烯-涂层尼龙；聚乙烯；聚丙烯。
作为透气容器，在上述软塑料中适宜使用的是由含有气透性为50～1000ml(STP)/m2·24h，20℃，相对湿度(RH)65％的聚合物薄膜的软塑料所构成的容器。作为气密性容器，由这样的聚合物薄膜构成的容器是适用的，例如，当用透氧性表示气密程度时，其透氧性为，20℃，相对湿度60％下，至多5ml/(STP)/m2·24h，优选至多1ml(STP)/m2·24h。
在本发明的上述实施方案中，在上述双包装形式的容器的气密容器和透气容器之间的空间中，空气被氮气取代，也可以加入吸氧剂。这样做的优点是输液的贮藏稳定性提高了。
吸氧剂的具体例子包括：(1)一种物质，其中的一碳化三铁、羰基铁、氧化铁、铁粉、氢氧化铁或高硅铸铁包覆在金属卤化物中，(2)连二亚硫酸盐的混合物；和a)碱土金属氢氧化物或碱土金属的碳酸盐，b)活性碳和水，c)含结晶水的化合物，d)碱性物质，或e)醇族，(3)碱土金属亚硫酸盐的混合物；和a)铁(II)化合物，b)过渡金属的盐，c)铝盐，d)含有碱金属和碱土金属的碱性化合物，e)含氮的碱性化合物或f)铵盐，(4)铁或锌的混合物；和一水硫酸钠；或铁或锌的混合物；一水硫酸钠；和金属卤化物，(5)铁、铜、锡、锌或镍的混合物；七水硫酸钠或十水硫酸钠；和金属卤化物，(6)周期表中第四周期的过渡金属的混合物；锡或锑；和水，或者周期表中第四周期的过渡金属的混合物；锡或锑；水和金属卤化物，(7)碱金属亚硫酸盐，亚硫酸铵，碱金属亚硫酸氢盐，亚硫酸氢铵，碱金属焦亚硫酸盐或焦亚硫酸铵的混合物；过渡金属成的盐或铝盐；和水，等等。或者，也可以使用通常所用的吸氧剂，通常所用吸氧剂的具体例子包括：AGELESS(注册商标，Mitsubishi Gas Chemical Company，Inc.，Japan)，MODURAN(注册商标，NIPPON KAYAKU CO.，LTD.，Japan)等等。
对于上述的吸氧剂，优选将粉末形式的吸氧剂以适量装入透气小袋中使用，或者吸氧剂不经包装以丸片形式使用。
可以通过按通常方法制备氨基酸输液和糖输液，并将氨基酸输液和糖输液装入所述容器(小室)中，得到本发明TPN液。
下面具体解释制备本发明TPN液的方法。例如，为了注射，分别将氨基酸和糖加热或不加热溶于蒸馏水，其量为需要含在所得TPN液中的量，制备出氨基酸输液和糖输液。然后，将水溶性维生素B加入到氨基酸输液和糖输液的任一种之中，将电解质加入到氨基酸输液和糖输液的任一种或两种之中，分别用适宜的有机酸、无机酸、有机碱、无机碱等将含有水溶性维生素B的输液的pH值成酸性，将另一输液的pH值调成接近中性。然后将氨基酸输液和糖输液都通过诸如Millipore过滤器(注册商标，NIHON MILLIPORE LTD.)进行过滤，装入到容器的每个室中，该容器的结构使得能通过混合分开的两个输液得到一种输液。将输液和容器空间脱气并充氮气后，在氮气下将容器密封和热杀菌。杀菌之后将容器和吸氧剂一起装入用不透气膜制成的袋中，将袋密封得到本发明TPN液。
本发明还包括混合氨基酸输液和糖输液所得到的TPN液。
下面的实验实施例和实施例会更加具体地说明和解释本发明，其中的百分数和份数除非特别说明均为重量。应当理解，本发明不限于这些实施例，在不背离本发明的精神和范围的情况下可对其进行改变和改善。
实验实施例1
方法：
1)将维生素B1(1.5mg)溶于依表1列出的成份和量制得的氨基酸输液(300ml)中制得含有维生素B1的氨基酸输液A-D。制备每一个输液时，向输液C和D中加入亚硫酸钠(150mg)，用盐酸将输液A和C调成pH为3，输液B和D调成pH为4。输液A-D均通过孔径为0.22μm的薄膜过滤器过滤。
                      表1
    成份                                  量(mg)
  L-异亮氨酸                               850
  L-亮氨酸                                 1350
  L-缬氨酸                                 900
  L-蛋氨酸                                 390
  L-苯丙氨酸                               770
  L-酪氨酸                                 50
  L-苏氨酸                                 480
  L-丙氨酸                                 860
  L-脯氨酸                                 640
  L-丝氨酸                                 420
  甘氨酸                                   550
  L-天冬氨酸                               50
  L-谷氨酸                                 50
  L-精氨酸                                 1110
  L-组氨酸                                 470
  苹果酸赖氨酸                             1216
  (其中含L-赖氨酸)                         (800)
  L-色氨酸                                 160
  苹果酸半胱氨酸                           155
 (其中含L-半胱氨酸)                        (100)
 注射用蒸馏水                              适量
     总量                                  100ml
2)这样得到的输液A～D以25ml体积装入高密聚乙烯袋中，热密封并在高压下105℃蒸汽灭菌10分钟。
3)用高效液相色谱(波长：260nm，可移动相：磷酸盐缓冲液)测定所得输液A～D中的维生素B1含量。将残留的维生素B1的百分数与杀菌前输液中的维生素B1含量对比进行计算。
结果：
所得结果列于表2
                                 表2
                    本发明输液             对比输液
                    A        B             C      D实际维生素B1比(％)   102.3    96.9           75.2    0
如表2所示，在氨基酸输液C和D中含有亚硫酸钠，维生素B1的含量因热杀菌而降低。特别是在pH为4的输液D中，维生素B1的含量在热杀菌后下降到低于测定极限。相反，在本发明的不含亚硫酸根离子的氨基酸输液A和B中，即使在热杀菌之后维生素B1的含量基本不发生变化。
实验实施例2
方法：
1)将表3所列成份经过或不经加热溶于注射用蒸馏水中制备输液E～H。制备输液时，用琥珀酸调节输液E至pH为3，用盐酸将输液F～H调至pH3。输液E～H均用孔径为0.22μm的薄膜滤器过滤。
                                  表3
                     糖输液               氨基酸输液成份
                   E         F            G        H葡萄糖               120.0g    120.0g         -        -氨基酸输液             -         -           900ml    300ml(按表1列出的成份和量制得)维生素B1            3.5mg     3.5mg         4.5mg    1.5mgL-乳酸钠               -       3.362g         -       3.362g葡糖酸钙               -       1.906g         -       1.906g氯化钠                 -       1.169g         -       1.169g醋酸钾                 -       1.168g         -       1.168g磷酸二氢钾             -       1.100g         -       1.100g氯化镁                 -       1.017g         -       1.017g氯化钾                 -       0.746g         -       0.746g硫酸锌                 -       5.8mg          -       5.8mg注射用蒸馏水          适量     适量           -         -总量                  700ml    700ml         900ml    300ml
2)这样所得的输液E～H以25ml容体装入用高密聚乙烯制的袋中。在输液和袋的空间被用氮气脱气之后，每个袋经密封于高压下在105℃蒸汽杀菌10分钟。
3)这样得到的袋和吸氧剂被装入不透气膜制成的袋子中，用氮气代替其中的空气后，将每个袋密封。
4)在50℃，相对湿度(RH)75％下贮藏40天之后，用高效液相色谱测定每个输液中的维生素B1含量。将残留的维生素B1的百分数与贮藏在冷环境中的输液中的维生素B1含量进行对比计算。
还有，每个输液的稳定性则通过测定400nm波长的透射比以及观察其外观来确定。
结果
所得结果列于表4
                                表4
                     糖输液           氨基酸输液
                    E      F          G         H实际维生素B1比(％)   93.0    94.2       88.4      84.7透射比(％)            99.88   95.82      96.75     96.36外观观察                   每个输液均为无色和透明的
如表4所示，不含亚硫酸根离子的输液E～H能高浓度地含有维生素B1，即使在50℃、相对湿度(RH)75％下贮藏长达40天的时间后也不会降低浓度，且其品质优良。
实验实施例3
方法
1)混合维生素B1(5mg)，磷酸(395mg)和葡萄糖(120g)，溶于适量注射用蒸馏水中，向所得溶液中加入注射用蒸馏水至总量达到700ml。调整溶液至pH2.5、3.0、3.5或4.0，得到糖输液X1～X4。
2)在按表1所列成份和量制备的氨基酸输液(300ml)中，充分溶L-乳酸钠(3.362g)，葡糖酸钙(1.906g)，氯化钠(1.169g)，醋酸钾(1.168g)，氢氧化钾(0.459g)，氯化镁(1.017g)，氯化钾(0.746g)和硫酸锌(5.8mg)。所得溶液调至pH为6.0，6.5，7.0或7.5得到氨基酸输液Y1～Y4。
3)将每种糖输液X1～X4(700ml)和每种氨基酸输液Y1～Y4(300ml)以所有的组合形式进行混合，得到十六种TPN液，测定每个TPN液的pH值。
结果
所得结果列于表5
                          表5
                              糖输液
                  X1         X2        X3        X4
               (pH 2.5)   (pH 3.0)  (pH 3.5)  (pH 4.0)氨基酸输液Y1(pH6.0)            5.6         5.7       5.7       5.8Y2(pH6.5)            5.9         6.1       6.1       6.1Y3(pH7.0)            6.1         6.3       6.3       6.4Y4(pH7.5)            6.4         6.6       6.6       6.7
如表5所示，发现当pH为2.5～4.0，含有磷酸和维生素B1的糖输液与pH为6.0～7.5，含有除磷酸以外的电解质的氨基酸输液混合时，制得的TPN液pH为5.6～6.7，适于给药于人体。
实施例1
1)成份(a)除了L-半胱氨酸外按表6所列的量溶于注射用蒸馏水中(800ml)，加热至90℃，所得溶液冷却后溶入L-半胱氨酸。用琥珀酸将所得溶液调至pH7.0，再加入适量的注射用蒸馏水，使总量为1000ml。这就制得氨基酸输液。用孔径为0.22μm的Millipore过滤器GSWP04700(注册商标，NIHON MILLIPORELTD.)过滤该氨基酸输液，装入有两个装输液的室的袋子的第一室中，然后密封。该袋子由软塑料(交联的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)制成，在其分离部分处有遇外力易破坏的分离件。
2)将表6所列的成份(b)和量除盐酸硫胺素以外溶入注射用蒸馏水(800ml)中，加热60℃，将所得溶液冷却，再溶入盐酸硫胺素。用琥珀酸将所得溶液调至pH3.5，再加入适量的注射用蒸馏水，使总量达到1000ml。于是制得糖输液。用孔径为0.22μm的Millipore过滤器过滤该糖输液，将其装入袋子的第二室，袋子的第一室装有前述的氨基酸输液，然后将第二室密封。
3)装有两种输液的袋子在105℃下热杀菌10分钟，然后将袋子和吸氧剂(AGELESS，Mitsubishi Gas Chemical Company，Inc.，Japan)装在聚乙烯醇树脂薄膜制成的不透氧袋中。将此袋密封，得到本发明的TPN液。
                    表6
成份                                    量a)  L-异亮氨酸                             3.4g
L-亮氨酸                               7.5g
L-缬氨酸                               2.7g
L-蛋氨酸                               2.5g
L-苯丙氨酸                             6.0g
L-酪氨酸                               0.3g
L-苏氨酸                               3.5g
L-丙氨酸                               4.0g
L-脯氨酸                               2.0g
L-丝氨酸                               1.0g
甘氨酸                                 6.5g
L-天冬氨酸                             2.5g
L-谷氨酸                               4.5g
L-精氨酸                               4.6g
L-组氨酸                               5.2g
苹果酸赖氨酸                           8.0g
L-色氨酸                               1.0g
L-半胱氨酸                             0.6g
磷酸二氢钾                             2.5g
醋酸钾                                 4.0g
氯化镁                                 1.5g
氯化钠                                 5.0g
硫酸锌                                 10mgb)  葡萄糖                                 300g
葡糖酸钙                               3.6g
盐酸硫胺素                             5mg
实施例2
1)成份(a)除了L-半胱氨酸和盐酸硫胺素外，按表7所列的量溶于注射用蒸馏水中(400ml)，加热至90℃，所得溶液冷却后溶入L-半胱氨酸和盐酸硫胺素。用苹果酸将所得溶液调至pH3.5，再加入适量的注射用蒸馏水，使总量达到500ml。就制得氨基酸输液。用孔径为0.22μm的Millipore过滤器过滤所得氨基酸输液，装入有两个装输液的室的袋子的第一室中，然后密封。该袋子用软塑料(交联的乙烯-乙酸乙烯共聚物)制成。
2)将成份b)按表7所列的量溶入注射用蒸馏水中(400ml)，加热至60℃。所得溶液冷却后，用三(羟甲基)氨基甲烷将其调至pH6.0，再加入适量的注射用蒸馏水，使总量达到500ml。于是得到糖输液。用孔径为0.22μm的Millipore过滤器过滤该糖输液，将其装入第一室装有前述氨基酸输液的袋子的第二室，然后密封第二室。
3)装有两种输液的袋子在100℃下热杀菌1.5分钟，然后将袋子和吸氧剂(AGELESS，Mitsubishi Gas Chemical Company，Inc.，Japan)装在聚乙烯醇树脂薄膜制成的不透氧袋中。将此袋密封，得到本发明的TPN液。
                  表7
成份                              量a)  L-异亮氨酸                       3.4g
L-亮氨酸                         5.4g
L-缬氨酸                         3.6g
L-蛋氨酸                         1.56g
L-苯丙氨酸                       3.08g
L-酪氨酸                         0.2g
L-苏氨酸                         1.92g
L-丙氨酸                         3.44g
L-脯氨酸                         2.56g
L-丝氨酸                         1.68g
甘氨酸                           2.2g
L-天冬氨酸                       0.2g
L-谷氨酸                         0.2g
L-精氨酸                         4.44g
L-组氨酸                         1.88g
苹果酸赖氨酸                     3.45g
L-色氨酸                         6.4g
L-半胱氨酸                       6.2g
葡糖酸钙                         1.2g
盐酸硫胺素                       5mgb)  葡萄糖                           170g
醋酸钾                           1.5g
氯化镁                           0.5g
磷酸二氢钾                       1.0g
L-乳酸钠                         2.5g
氯化钠                           1.0g
氯化钾                           0.5g
实施例3
1)按表8所列的量将成份a)除L-半胱氨酸以外溶入注射用蒸馏水(400ml)中，并加热至90℃，将此溶液冷却后，溶入L-半胱氨酸。用苹果酸将所得溶液调至pH7.0，再加入适量注射用蒸馏水使总量达到500ml。于是得到氨基酸输液。用孔径为0.22μm的Millipore过滤器过滤该氨基酸输液，将其装入有两个装输液的室的袋的第一室中，然后密封第一室。该袋是用软塑料(交联的乙烯-乙酸乙烯酯的共聚物)制成。
2)按表8所列的量将成份b)除了盐酸硫胺素以外溶入注射用蒸馏水(400ml)中，并加热至60℃，此溶液冷却后再溶入盐酸硫胺素。用三(羟甲基)氨基甲烷将所得溶液调至pH3.5，再加入适量注射用蒸馏水使总量达到500ml。得到糖输液。用孔径为0.22μm的Millipore过滤器过滤该糖输液，将其装入第一室装有上述氨基酸输液的袋子的第二室，密封第二室。
3)将装有两种输液的袋子在100℃热杀菌15分钟，然后将袋子和吸氧剂(AGELESS，Mitsubishi Gas Chemical Company，Inc.，Japan)装在用聚乙烯醇树脂制得的不透氧袋中，将此袋密封得到本发明TPN液。
              表8
成份                        量a)  L-异亮氨酸                 3.4g
L-亮氨酸                   5.4g
L-缬氨酸                   3.6g
L-蛋氨酸                   1.56g
L-苯丙氨酸                 3.08g
L-酪氨酸                   0.2g
L-苏氨酸                   1.92g
L-丙氨酸                   3.44g
L-脯氨酸                   2.56g
L-丝氨酸                   1.68g
甘氨酸                     2.2g
L-天冬氨酸                 0.2g
L-谷氨酸                   0.2g
L-精氨酸                   4.44g
L-组氨酸                   1.88g
苹果酸赖氨酸               3.45g
L-色氨酸                   6.4g
L-半胱氨酸                 6.2g
醋酸钾                     1.5g
葡糖酸钙                   1.2g
氯化镁                     0.5g
硫酸锌                     10mg
氢氧化钾                   0.31g
L-乳酸钠                   2.5g
氯化钠                     1.0g
氯化钾                     0.5gb)  葡萄糖                     170g
磷酸                       0.4g
盐酸硫胺素                 5mg
实施例4
1)将除大豆油、卵磷脂、油酸和L-赖氨酸以外的成份a)按表9所列的量溶入注射用蒸馏水中(200ml)，并加热至90℃，向所得溶液中加入适量注射用蒸馏水使总量达到250ml。然后用孔径为0.22μm的Millipore过滤器过滤，得到氨基酸输液。
2)将成份：大豆油、卵磷脂、油酸和L-赖氨酸按表9所列的量加入到注射用蒸馏水(200ml)中，用均混机(homomixer)(URTRA-TURRAX，TOKUSHU KIKA KOGYO CO.，LTD.)将其分散。向所得分散液中加入适量注射用蒸馏水使总量达到250ml。用高压均质机(MANTON-GAULIN MODEL 15M，MANTON-GAULIN MANUFACTURING CO.，INC.USA)在60℃，500～600kgf/cm2下将粗乳液乳化10回。所得精乳液用孔径为0.22μm的Millipore过滤器过滤得到脂肪乳液。
3)将上面2)中得到的脂乳液(250ml)加入到上面1)中得到的氨基酸输液中(250ml)，得到氨基酸输液。用苹果酸将氨基酸输液调至pH8.0，将其装入装输液的袋的第一室中，然后密封第一室。该袋是用软塑料(交联的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)制得的。
4)将除盐酸硫胺素以外的成份b)按表9所列的量溶入注射用蒸馏水(400ml)中，并加热至60℃，此溶液冷却后溶入盐酸硫胺素。用苹果酸将所得溶液调至pH4.0，再加入适量注射用蒸馏水使总量达到500ml。制得糖输液。用孔径0.22μm的Millipore过滤器过滤糖输液，将其装入第一室装有前述氨基酸输液的袋子的第二室，将第二室密封。
5)装有两种输液的袋子在100℃下热杀菌15分钟，然后将袋子和吸氧剂(AGELESS，Mitsubishi Gas Chemical Company，Inc.，Japan)装入聚乙烯醇树脂膜制得的不透氧袋中。将此袋密封得到本发明TPN液。
              表9
成份                      量a)  L-异亮氨酸               1.7g
L-亮氨酸                 3.8g
L-缬氨酸                 1.4g
L-蛋氨酸                 1.0g
L-苯丙氨酸               2.8g
L-酪氨酸                 0.2g
L-苏氨酸                 1.9g
L-丙氨酸                 1.9g
L-脯氨酸                 1.0g
L-丝氨酸                 1.9g
甘氨酸                   2.2g
L-天冬氨酸               1.1g
L-谷氨酸                 2.0g
L-精氨酸                 2.4g
L-组氨酸                 1.8g
L-赖氨酸                 3.0g
L-色氨酸                 0.4g
L-胱氨酸                 1.5g
大豆油                   20.0g
卵磷脂                   2.4g
油酸                     5.0gb)  葡萄糖                   120g
醋酸钾                   2.0g
葡糖酸钙                 1.8g
硫酸镁                   0.7g
磷酸二氢钾               1.1g
氯化钠                   2.8g
氯化钾                   0.3g
氯化锌                   5.8mg
盐酸硫胺素               8mg
实施例5
1)将除L-半胱氨酸以外的成份a)按表10所列的量溶于注射用蒸馏水中(400ml)，并加热至90℃，此溶液冷却后溶入L-半胱氨酸。用苹果酸将所得溶液调至pH7.0，再加入适量注射用蒸馏水使总量达到1000ml。于是得到氨基酸输液。用孔径为0.22μm的Millipore过滤器过滤氨基酸输液，将其装在有两个装输液的室的袋子的第一室中，然后密封第一室。该袋是用软塑料(交联的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)制得的。
2)将除盐酸硫胺素以外的成份b)按表10所列的量溶于注射用蒸馏水中(400ml)，并加热至60℃，所得溶液冷却后溶入盐酸硫胺素。用苹果酸将所得溶液调至pH3.5，再加入适量的注射用蒸馏水使总量达到500ml。于是得到糖输液。用孔径为0.22μm的Millipore过滤器过滤该糖输液，将其装入第一室装有前述氨基酸输液的袋子的第二室中，然后将第二室密封。
3)装有两种输液的袋子在100℃下热杀菌15分钟，然后将袋子和吸氧剂(AGELESS，Mitsubishi Gas Chemical Company，Inc.，Japan)装在用聚乙烯醇膜制的不透氧袋中。将此袋密封得到本发明TPN液。
            表10
成份                  量a)  L-异亮氨酸           3.4g
L-亮氨酸             5.4g
L-缬氨酸             3.6g
L-蛋氨酸             1.56g
L-苯丙氨酸           3.08g
L-酪氨酸             0.2g
L-苏氨酸             1.92g
L-丙氨酸             3.44g
L-脯氨酸             2.56g
L-丝氨酸             1.68g
甘氨酸               2.2g
L-天冬氨酸           0.2g
L-谷氨酸             0.2g
L-精氨酸             4.44g
L-组氨酸             1.88g
苹果酸赖氨酸         3.45g
L-色氨酸             6.4g
L-半胱氨酸           6.2gb)  葡萄糖               170g
醋酸钾               1.5g
葡糖酸钙             1.2g
氯化镁               0.5g
磷酸二氢钾           1.0g
L-乳酸钠             2.5g
氯化钠               1.0g
氯化钾               0.5g
盐酸硫胺素           5mg
实施例6
1)将成份a)按表11列出的量溶于注射用蒸馏水中(400ml)，并加热至90℃。所得溶液被冷却后用琥珀酸将pH调至7.0，再加入适量的注射用蒸馏水使总量达到500ml。于是得到氨基酸输液。用孔径为0.22μm的Millipore过滤器过滤该氨基酸输液，将其装入有两个装输液的室的袋子中的第一室，然后将第一室密封。该袋子是用软塑料(交联的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)制的。
2)将除盐酸硫胺素以外的成份b)按表11所列的量溶于注射用蒸馏水中(400ml)，并加热至60℃，所得溶液冷却后溶入盐酸硫胺素。用琥珀酸将所得溶液调至pH3.5，再加入适量的注射用蒸馏水使总量达到500ml。制得糖输液。将糖输液用孔径为0.22μm的Millipore过滤器过滤，并装入第一室装有上述氨基酸输液的袋子的第二室中，密封第二室。
3)将装有两种输液的袋子在105℃下热杀菌10分钟，然后将袋子和吸氧剂(AGELESS，Mitsubishi Gas Chemical Company，Inc.，Japan)装入用聚乙烯醇树脂制的不透氧袋中。将此袋密封得到本发明TPN液。
          表11
成份                量a)  L-异亮氨酸         1.2g
L-亮氨酸           2.2g
L-缬氨酸           1.4g
L-蛋氨酸           0.8g
L-苯丙氨酸         2.0g
L-酪氨酸           0.12g
L-苏氨酸           1.0g
L-丙氨酸           1.6g
L-脯氨酸           2.0g
L-丝氨酸           0.9g
甘氨酸             3.1g
L-天冬氨酸         0.4g
L-谷氨酸           0.2g
L-精氨酸           2.1g
L-组氨酸           1.0g
苹果酸赖氨酸       2.8g
L-色氨酸           0.37g
L-半胱氨酸         0.05gb)  葡萄糖             150g
醋酸钾             1.2g
葡糖酸钙           2.0g
氯化镁             1.0g
磷酸二氢钾         1.0g
L-乳酸钠           3.5g
氯化钠             1.2g
氯化钾             0.8g
硫酸锌             5mg
盐酸硫胺素         5mg
实施例7
1)将除L-半胱氨酸以外的成份a)按表12所列的量溶于注射用蒸馏水中(800ml)，并加热至90℃，所得溶液冷却后加入L-半胱氨酸。用琥珀酸将所得溶液调至pH7.0，再加入适量的注射用蒸馏水使总量达到1000ml。于是得到氨基酸输液。该氨基酸输液用孔径为0.22μm的Millipore过滤器过滤并装入有两个装输液的室的袋子中的第一室中，然后将第一室密封。该袋是用软塑料(交联的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)制的。
2)将除盐酸硫胺素以外的成份b)按表12中所列的量溶于注射用蒸馏水中(800ml)，并加热至60℃，此溶液冷却后加入盐酸硫胺素。用琥珀酸将所得溶液调至pH3.5，再加入适量的注射用蒸馏水使总量达到1000ml。于是制得糖输液。该糖输液用孔径为0.22μm的Millipore过滤器过滤，并装入第一室中装有上述氨基酸输液的袋子的第二室中，密封第二室。
3)将装有两种输液的袋子在105℃下热杀菌10分钟，然后将袋子和吸氧剂(AGELESS，Mitsubishi Gas Chemical Company，Inc.Japan)装入用聚乙烯醇树脂膜制的不透氧袋中。将此袋密封得到本发明TPN液。
            表12
成份                  量a)  L-异亮氨酸           3.4g
L-亮氨酸             7.5g
L-缬氨酸             2.7g
L-蛋氨酸             2.5g
L-苯丙氨酸           6.0g
L-酪氨酸             0.3g
L-苏氨酸             3.5g
L-丙氨酸             4.0g
L-脯氨酸             2.0g
L-丝氨酸             1.0g
甘氨酸               6.5g
L-天冬氨酸           2.5g
L-谷氨酸             4.5g
L-精氨酸             4.6g
L-组氨酸             5.2g
苹果酸赖氨酸         8.0g
L-色氨酸             1.0g
L-半胱氨酸           0.6g
葡糖酸钙             3.6gb)  葡萄糖               300g
醋酸钾               4.0g
氯化镁               1.5g
磷酸二氢钾           2.5g
氯化钠               5.0g
硫酸锌               10mg
盐酸硫胺素           5mg
除了实施例中用的成份，其它的成份也可以用于本说明书所述的实施例中，所得结果基本相同。

Claims (4)

1.一种使用前制备的全胃肠外营养液，其中包括两种分开的输液--氨基酸输液和糖输液，其中所述的两种输液都不含有亚硫酸根离子，所述输液中的任一种含有维生素B1，含有维生素B1输液的pH值为2～4，另一输液的pH值为5～8，混合两种输液制得的全胃肠外营养液的pH值为4～8。
2.根据权利要求1所述的营养液，其中含有维生素B1的输液是糖输液。
3.根据权利要求1所述的营养液，其中氨基酸输液和糖输液中任一种含有或二者中均含有电解质。
4.根据权利要求1所述的营养液，其中一种输液中含有磷酸根离子，另一输液中含有钙离子。
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