JPH01186822A - 栄養輸液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は栄養輸液、特に病態時の静注用栄養輸液に関す
る。

〔従来の技術〕

天然油脂には、大豆油、ナタネ油、サフラワー油などに
代表される植物系油脂と、牛脂、魚油のような動物系油
脂とがあり、前者は必須脂肪酸であるリノール酸を多く
含み、後者は短鎖及びＣ３゜以上の高度不飽和脂肪酸〔
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸
（ＤＨＡ）など）を含むなどの時季をもっている。特に
リノール酸が血清コレステロールの低下作用を持つこと
、ＥＰＡ、ＤＨＡが血小板′ａ集抑制作用や血清コレス
テロール低下作用を有し、脳血栓の予防効果を持つこと
などから、これらの長鎖高度不飽和脂肪酸の摂取が健康
の維持に重要であることが叫ばれている。そのため、サ
フラワー油や魚油精製品が各種食品に使用されるケース
がふえているが、これらの脂肪酸を多く含む油脂の代謝
性は良好とは言い難い、特に、病人や老人のように代謝
機能が衰えた人々にとってはこの代謝性の不良は大きな
問題である。

ところで脂肪乳剤輸液は、一般に高カロリーを短時間に
投与できるとともに体蛋白質の分解を抑制し、窒素バラ
ンスを改善する目的で使用されている。しかしながら、
従来同輸液の原料として使用されてきた油脂は大豆油や
サフラワー油などであり、これらは上記のように代謝速
度が遅いため、１日あたりの輸液による全投与カロリー
の１０％程度しか脂肪乳剤輪液を使用することはできな
かった。

また、脂肪乳剤の使用は肝脂肪の蓄積という副作用が伴
うことが多い、従って、肝障害を持つ患者に対する脂肪
乳剤の投与は、これまで無理であると考えられていた。

一方、このような長鎖脂肪酸トリグリセリド（ＬＣＴ）
に対して、炭素数が８〜１２という短い脂肪酸のみで構
成された油脂、すなわち中鎖脂肪酸トリグリセリド（Ｍ
　ＣＴ）が血中への吸収も非常に早く、代謝もされ易い
ことが知られており、流動食の脂質源などとして利用さ
れている。しかし、ＭＣＴは血管壁障害、肝脂肪蓄積、
多量摂取時の血中ケトン体濃度の上昇などの副作用を伴
うことも多かった。

このようにエネルギー源としてＭＣＴを多用することは
困難な問題を生じるため、ＭＣＴとＬＣＴを併用するこ
とが勧められていた。

併用法の代表としては、単にＭＣＴとＬＣＴを適度な配
合比で混合し、これを脂肪乳剤輪液の原料油脂として利
用した商品が国内外で実用化されている。

また、最近、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎら（Ｍｅｔａｂｏｌｌ
ｓｍ、　Ｖｏ１３３、９１０１９８４参照）は、同一分
子内に中鎖脂肪酸と長鎖高度不飽和脂肪酸がランダムに
存在する新しいタイプの合成油脂（ＲＳ　Ｌ）を開発し
、やはり脂肪乳剤輸液用油脂として用いた場合に、単な
るＭＣＴまたはＬＣＴの投与の場合にくらべて、中間的
な代謝速度を示し、脂肪乳剤輸液用油脂として優れてい
ることを示した。

しかしながら、これらの油脂にも次のような欠点が認め
られる。

即ち、まず、ＭＣＴ／ＬＣＴ混合油脂は、ＭＣＴ単独の
場合にみられる前記の問題点は多少軽減され、全投与カ
ロリーのＩＯ九程度を脂肪乳剤で置換する場合には、Ｍ
ＣＴのみの場合よりも血管壁障害、ケト−シスの改善、
窒素バランスの改善において優れた治療効果を示した。

しかしながら、これも投与量を１０％以上に高めるとＭ
ＣＴの副作用が見られるようになる。

次にＲ３Ｌは、ＭＣＴＷａ肪乳剤の大きな欠点である［
大量投与時のケト−シス症状」を軽減する効果が期待さ
れている。しかし、Ｒ３Ｌそのものは、トリグリセリド
のグリセロールと脂肪酸が゛ランダムにエステル結合し
ているため、製品ロフトごとに常に同一構造の油脂が得
られるとは限らないという問題がある。このことは生体
内での代謝機構に対して必ずしも好ましいこととはいえ
ない。

同様の事態は経腸栄養剤の油脂についても認められる。

即ち、術前、術後の患者等のように急速に主ネルギー源
を与える必要のある場合に、高カロリーの経腸栄養剤が
用いられており、カロリー源として油脂を利用すること
が望ましい、しかしながら、ＬＣＴは吸収が悪く、また
、一般にエネルギー変換効率が高いとされているＭＣＴ
は、大量投与を行うとその急速な吸収および代謝に伴う
下痢の発生や必須脂肪酸の欠乏を生じるという欠点があ
る。

そこで、前述のようにＭＣＴとＬＣＴを混合したものが
使用されるケースもあり、この場合には比較的代謝性の
良いことが知られているが、大量投与時にはやはり下痢
、ケト−シスなどの症状がみられる。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は、従来の栄養輸液、特に静注用栄養輸液
に見られる欠点や不充分な効果を改良し、病態時におい
て代謝性の極めて優れた栄養輸液、特に静注用栄養輸液
を従供することにある。

（課題を解決するための手段〕 上記目的は本発明、即ちトリグリセリドの２位に結合す
る脂肪酸がリノール酸であり、１．３位に結合する脂肪
酸がＣ，〜Ｃ１，であるトリグリセリド化合物を含有す
ることを特徴とする脂肪乳剤を主成分とする栄養輸液に
よって解決される。

本発明の栄養輸液の主体は、トリグリセリドの２位に結
合すゐ脂肪酸がリノール酸であり、１゜３位に結合する
脂肪酸がＣ−〜Ｃ６゜の中鎖脂肪酸であるグリセリド化
合物を含有する脂肪乳剤である。

上記のトリグリセリド化合物の１位および３位に結合す
る脂肪酸としては、Ｃ１〜Ｃ１゜であれば、不飽和結合
数は特に制限されるものではなく、目的とする油脂の性
状、生理効果などにより、各種のものを用いることがで
きる。特にカプリル酸、カプリン酸が好ましい。

本発明の油脂を製造するためには、１．３位と２位との
位置特異性を必要とする関係から、１゜３位特異性を何
するリパーゼによるエステル交換法を用いることが好ま
しい、即ち、本発明で使用されるトリグリセリド化合物
は、例えば合成したトリリノール酸グリセリドや、リノ
ール酸含量の高いサフラワー油などと、Ｃ１〜Ｃ２，の
中鎖脂肪酸またはそのエステルとを、１．３位特異性を
有するリパーゼを使用してエステル交換を行うことによ
って製造される。

本エステル交換においては、通常サフラワー油など１モ
ルに対してＣ＊”Ｃ＋ｓの中鎖脂肪酸またはそのエステ
ルを５〜８モルを加える。エステル交換終了後、遊離し
た脂肪酸゛、脂肪酸エステル、グリセリン、目的物以外
のトリグリセリドなどをアルカリ洗浄、水蒸気蒸留、高
分子膜処理、イオン交換樹脂処理、カラムクロマトグラ
フィーなどの方法で除去することにより、目的とするト
リグリセリド化合物が得られる。

１．３位特異性を有するリパーゼとしては、Ｌ　Ｉ　Ｐ
ＯＺＹＭＥ（ＮＯＶＯ社製）、タリパーゼ（田辺製薬■
製）、リパーゼ（生化学工業■製）、リパーゼＤ１リパ
ーゼＦ−ＡＰ、リパーゼＭ−ＡＰ。

リパーゼＡＰ、リパーゼＲ（以上天野製薬！ＩＩ！！り
などの市販品を用いることができる。

なお、本発明の油脂は上記のようにリパーゼを用いず、
自体既知の合成法によって得ることもできる。

本発明の脂肪乳剤は、上記のトリグリセリド化合物、乳
化剤および水からなる。

乳化剤としては、す４脂質（卵黄リン脂質、大豆リン脂
質など）、非イオン系界面活性剤などが挙げられ、医療
用に精製されたものであればよい。

水は静注用に適したもの（例えば、注射用蒸留水、注射
用精製水など）であればよい。

本発明における脂肪乳剤の製造法については特にこれを
限定するものではなく、脂肪乳剤は自体既知の方法にて
製造することが出来る０例えば、トリグリセリド化合物
５〜２０部（重量、以下同様）に対し、０．５〜２．０
部の乳化剤を添加し、これを１〜５部のグリセリンと８
０〜８５部の蒸留水の混液とともに乳化する。脂肪乳剤
中に占めるトリグリセリド化合物含量は、通常５〜２０
％（重量、以下同様）程度になるように調整される。

乳化に際しては、第１次乳化を簡単なホモミキサーで行
い、微細乳化を高圧ホモジナイザーで行うことが好まし
い、高圧ホモジナイザーを使用する際には圧力１００〜
２５０　ｋｇ／ａｊで数回の乳化を行い、最終的に乳化
粒子径が０．２部前後になるように調整される。

また、本発明に関して脂肪乳剤には他の公知の添加剤（
動植物油脂、安定化剤など）を添加してもよい。

本発明の栄養輸液は、上記の脂肪乳剤をそのまま用いる
ことができる。

また、上記の脂肪乳剤に公知の栄養輪液成分である糖、
アミノ酸、電解質などを配合してもよい。

糖、アミノ酸、電解質としては、通常の栄養輸液用に用
いられるものを使用すれば十分である。

本発明の栄養輸液は、耐糖能異常を呈する病態時におけ
る栄養カロリー補給用として用いられる。

このような耐糖能異常の病態としては、例えば肝機能障
害 外科的疾患（火傷、熱傷、外傷を含む）術後の回復時 敗血症 外科的侵襲 細胞レベルでカルニチンの低下を示す状態長鎖脂肪酸の
酸化過程に負担がかかる病態糖尿病、肝硬変 その他の脂肪に対するトレランスが低下する状態 その他の代謝機能悪化時 などが挙げられる。

本発明の栄養輸液は患者の病態等に応じて１日当たり１
０％ｗ　／　ｖ　、脂肪乳剤として１００〜１０１００
Ｏ（油脂として１０〜１００ｇ、カロリーとして５０〜
５００ｃａｌ）程度を、通常静脈内投与（ワンショット
静注、点滴静注など）により投与される。

〔効　果〕

本発明の栄養輸液は、従来の栄養輸液に比較して、より
優れたエネルギー基質であり、また必須脂肪酸の供給源
としてもより効率的に作用する。

本栄養輸液は、病態時においてさらに顕著な効果（宵効
性、安全性）を発揮しうる。

従って、本栄養輸液は病態時における栄養カロリー補給
用の輸液、特に静注用栄養輪液として極めて有用である
。

【実施例〕

以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが
本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例１　（合成油脂の調製） ■１０　Ｌ　１０の調製 サフラワー油脂肪酸を原料として尿素付加法で９９％純
度にまで高めたリノール酸を使い、常法によりトリリノ
ール酸グリセリドを合成した。この合成グリセリド１モ
ルに対し、６モルの０１゜脂肪酸（カプリン酸、ヤシ油
よりｍａｌ）を添加し、３０℃にまで加熱する０次にこ
の混合物に以下のような２種のエステル交換反応を行わ
しめる。

１．３位特異性リパーゼ（ＮＯＶＯ社製Ｌ　Ｉ　ＰＱＺ
ＹＭＥ）を上記混合物１００部に対して１０部添加する
６反応は弱い攪拌条件下で６０℃、５時間行った。

反応終了後、酵素類を濾過で除き、常法によりアルカリ
水洗して遊離脂肪酸を除去した。

このようにして得られるエステル交換油脂には、目的と
する１，　　３位がカプリン酸、２位がリノール酸のト
リグリセリド（ｔｏ　Ｌ　１０）以外にｌ０ＬＬ（１位
がカプリン酸、２位および３位がリノール酸のトリグリ
セリド）、ＬＬＬ　（１，２，３位がリノール酸のトリ
グリセリド）　、１０１０１０　（１，２゜３位がカプ
リン酸のトリグリセリド）など数多くの油脂が含まれて
おり、これらとｌ０ＬＩＯを次のような操作で分離する
。即ち、まずエタノールやアセトンのような楢性溶媒と
ヘキサンなどの非極性溶媒に対する溶解性の差を利用し
て１０　Ｌ　１０、ｌ０ＬＬなどをＬＬＬ、　ｔｏ　１
０　ｔｏなどと分別する０次に主として１０　Ｌ　１０
とｌ０ＬＬの混合物をエタノール・アセトン混合溶剤を
用いたＯＤＳカラムクロマトグラフィーにかけ、純度９
０％以上のｔｏ　Ｌ　１Ｇを得た。

その脂肪酸組成（モル％）は、カプリン酸６３．６％、
リノール酸２８．０％であった。

■８Ｌ８の調製 ■のカプリン酸の代わりに、ヤシ油より調製したカプリ
ルＦＩＩ（Ｃｓ脂肪酸）を用いる以外は全て■に準じて
行い、目的とする１、３位がカプリル酸、２位がリノー
ル酸のトリグリセリド（８Ｌ８、純度９０％以上）を得
た。

その脂肪酸組成（モル％）は“、カプリル酸６２．７％
、リノール酸３２．０％であった。

実施例２（脂肪乳剤の’Ｊ＆ｌ） 実施例１Φ、■でそれぞれ調製した■ｌ０ＬＩＯ１■８
Ｌ８および■ＭＣＴ　（構成脂肪酸組成（モル％）がカ
プリル酸６８．１％、カプリンＭ２５．１％である中鎖
脂肪酸トリグリセリド〕、■大豆油（ＬＣＴ）、■ＭＣ
Ｔ／ＬＣＴ−２：　１重量部合油の５種類の油脂にを使
用して、常法によりｌＯ％油分の脂肪乳剤輸液を調製し
た。輸液の原料配合は表１の通りである。

表１　脂肪乳剤輸液の組成 上表に記載の組成物をホモミキサーで軽く乳化した後、
高圧ホモジナイザー（２００〜２５０　ｋｇ／ｃｄ）で
乳化粒子径が０．２μ程度になるように均質化して、脂
肪乳剤輸液（ρＩ＋は６．３）を得た。

実施例３（ＴＰＮの調製） 表２のような混合比のＴＰＭ　（Ｔｏｔａｌ　Ｐａｒｅ
ｎｔｅｒａｌｌｔｕｔｒｊｔｉｏｎ）溶液を作成した。

表２ 実験例１　（毒性） ウィスター系雄性ラット２００〜２５０ｇを用いて、本
発明のトリグリセリド化合物（ＣＤＴ）、即ち８Ｌ８お
よび１０　Ｌ　１Ｇの１０％ｗ　／　ｖ乳剤を静脈内投
与した場合の毒性を検討したところ、両孔剤とも２．７
３ｇ／ｋｇ体重／日投与によって肺梗塞などを起こした
ものはな（、組織学的検索でも何ら障害は認められなか
った。。

実験例２ ■血中消失速度 体１に２５０ｇ前後のウィスター系雄性ラットを用い、
ＣＤＴ乳剤（即ち、８Ｌ８およびｔｏ　Ｌ　ｔｏ）の血
中からの消失速度を検討した。比較対象としては市販の
脂肪乳剤（Ｉｎｔｒａｌｌｐｏｓ・、ＬＣＴ）と１０％
ＭＣＴ乳剤を用い、各トリグリセリドの血中よりの消失
速度を検索した。投与量は各々０．２ｆａｔ／ｋｇ　８
Ｎとして、尾静脈よりｌａｊ／霞ｉｎの一定速度で注入
した。投与終了直後より５分、１０分、２０分、３０分
、４５分および６０分に頚静脈より０．２−ずつの採血
を行い、血中トリグリセリド濃度を測定した。

血中半減期を３表に示す。

〔以下余白〕

３表 ■代謝動態 各脂肪乳剤の０．１　ｇ　ｆａｔ／ｋｇ　ＢＷ青尾静脈
より投与し、投与終了後１分、５分、１５分および３０
分にて血中アセト酢酸、β−ヒドロキシ酪酸、ＮＥＦＡ
、ピルビン酸、乳酸、血糖の経時的変化を検討した。

その結果は次の通りである。即ち、各種脂肪乳剤投与後
の血中ケトン体の推移を検討したところ、アセト酢酸お
よびβ−ヒドロキシ酪酸ともにＣＤＴ−脂肪乳剤はＭＣ
ＴとＬＣＴの中間的な濃度で推移し、血中半ｔＩｉ期と
比較的よく相関した。

各種脂肪乳剤投与後の血清中＊＊脂肪酸（ＮＩＩＦ＾）
の濃度も血中半減期とほぼパラレルであり、８−Ｌ−８
脂肪乳剤はＭＣＴ脂肪乳剤に近り、ｌＯ〜Ｌ−１０脂肪
乳剤はＬＣＴ脂肪乳剤のそれに近いものであった。

ピルビン酸、乳酸、血糖の投与後の変化は４群間（ＬＣ
Ｔ、　ＭＣＴ、　８Ｌ８．１ＯＬＩＯ）で特に差異は認
められなかった。

実験例３ ＳＤ系雄性ラうト７週令を対象として２４時間絶食後ネ
ンブタール麻酔下に中心静脈カテーテルを挿入し、術後
２４時間１０５　ｋｃａｌ／ｌｔｇ／ｄａＶ次の２４時
間１７５ｋｃａｌ／ｋｇ／ｄａｙの糖、電解質輸液を施
行し、さらに３５０　ｋｃａｌ／ｋｇ／ｄａｙ　、　Ｎ
ｏｎ−Ｐ　Ｃａｌ／Ｎｊ１６Ｇのｆｕｌｌ　ｓｔｒｅｎ
ｇｔｈで５日間の持続点滴を、ブドウ糖＋アミノ酸（Ｆ
ＲＩ！Ｅ）　、脂肪乳剤の熱投与量をＭａｎ−Ｐ　Ｃａ
ｌの１０％及び′３０％としたＴＰＮ−１（１０％）　
、ＴＰＮ−ｎ　（３０％）をそれぞれ実施例３に準じて
作成した。各種脂肪乳剤ＬＣＴ、ＴＩＣＴ、ＭＩＸ。

ＣＤＴ（８Ｌ８はＴＰＮ−ｕのみ）はｏｎｅ　ｐａｃｋ
方式で投与しＴＰＮ終了後６時間で脱血屠殺した。血漿
中総脂質、トリグリセライド、コレステロール、す′ン
脂質、さらに↑ＰＮ−■群では血中ケトン体量を加えて
測定した。その結果は次の通りである。即ち、ＦＲＥＩ
！、　ＴＰＮ−１における各脂質の有意差は認められな
かったが、ＴＰＮ−■においては脂肪乳剤投与量に伴っ
て血漿中脂質は増加し、試↑で総脂質、リン脂質、総コ
レステロールの増加傾向を示し、血漿中トリグリセリド
はＣＤＴ　ｌ０ＬＩＯにおいて高かった。

次に、Ｂｌｅｉｇｈ−Ｄｙｅｒ法にて肝臓より脂肪を抽
出し、Ｂｏｎｄ　Ｉ！ｊｕｔにてリン脂質画分を得たの
ち、ガスクロマトダラム（ｃａｐｌｌｌａｒｙ　ｃｏｌ
ｕｍｕｎ）で脂肪酸分析を行った。

また病理組織学的検討はｐｅｒ１６ｄａｔｅ−１ｙｓｉ
ｎｊ−ｐａｒａｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅにて固定しパ
ラフィン包埋後１１゜Ｅ、及び５ｕｄａｎ染色を行った
。

その結果は次の通りである。即ち、体重、累積窒素平衡
は各ＴＰＮ群において増加を認めたが、各群で有意差は
認められなかった。各種ＴＰＮにおける血漿中脂質含量
は、脂肪乳剤の投与量に相関して増加を示した。

各種ＴＰＮにおける肝臓中の脂質含量はＦＲＩＩＥ、Ｍ
ＣＴ　ニ比へＭＩＸ　、　ｌ０ＬＩＯ１８Ｌ　８　、Ｌ
ＣＴ　テ少ない傾向にあり、肝臓組織所見もこれらをう
らづけるものであった。

肝臓ｍｓのリン脂質画分の構成脂肪酸は、４表に示され
る。　　（ＴＰＮ　（ＦＲＩ！トｎ）　）　。

〔以下余白〕

」ｆ臓中のリン脂質画分におけるＴ／Ｔ　ｒａｔｉｏは
ＴＰＮ−１ニおイテは、ＭＩＸ、　ＭＣＴ、　ＦＲＥＩ
！に比べてｌ０ＬＩＯ。

ＬＣＴは低い値を示した（５表）。またＣＤＴ群の肝臓
中リン脂質画分を見ると、リノール酸が有意に増加して
いたことにより、ＣＯＴのβ位のリノール酸がリン脂質
画分へ、より効率的に取り込まれることが明らかにされ
た。血中ケトン体量はＭＣＴ。

８１．８．１ＯＬＩＯ，ＭＩＸ、　ＬＣＴ、　ＦＲＢＥ
１７１順となったが？ＩＩＸ。

Ｃ０７間で有意差はみとめられなかった。

以上の結果より、ＣＤＴは従来の脂肪乳剤と比較して、
より優れたエネルギー基質と考えられ、また必須脂肪酸
の供給源としてもより効率的に作用するものである。

（以下余白）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）トリグリセリドの２位に結合する脂肪酸がリノー
   ル酸であり、１，３位に結合する脂肪酸がＣ＿■〜Ｃ＿
   １＿■であるトリグリセリド化合物を含有することを特
   徴とする脂肪乳剤を主成分とする栄養輸液。
2. （２）さらに、糖、アミノ酸または電解質を配合してな
   る請求項（１）記載の栄養輸液。