CN1146149A - 增强止痛效果的制剂 - Google Patents

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向井净
郡英明
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Abstract

本发明提出一种能增强止痛剂效果的止痛效果增强制剂，该制剂包含如下折成游离氨基酸数量的氨基酸组合物为活性成分(％)。亮氨酸8.0-16.0，异亮氨酸4.0-9.0，缬氨酸4.0-9.0，赖氨酸6.0-13.0，苏氨酸3.0-6.0，色氨酸1.0-2.0，蛋氨酸2.0-5.0，半胱氨酸0.5-2.0，苯丙氨酸3.0-7.0，酪氨酸0.2-1.0，组氨酸2.0-5.0，精氨酸30.0-60.0，丙氨酸0.5-2.0，氨基乙酸0.5-2.0，丝氨酸0.2-1.0，脯氨酸0.5-2.0，天冬氨酸0.1-0.5，谷氨酸0.1-0.5，本发明的止痛效果增强制剂增强各种止痛剂的止痛效果。

Description

增强止痛效果的制剂
技术领域
本发明涉及增强止痛剂止痛效果的制剂。更具体说，本发明涉及一种新型制剂，当它与止痛剂一起给癌症病人或手术后病人使用时，能增强止痛剂的效果。
背景技术
迄今为止已广泛地知道并使用了各种氨基酸溶液，通过非肠道给药的方式给病人，如癌症病人及手术后病人等不能入食的患病者以图维持和改善病人的健康状况。这些已知的氨基酸溶液在氨基酸组成方面基本是一样的，都是模拟人奶、鸡蛋、人血清蛋白等，考虑到口服来确定其组成，使其含有对人体很重要的氨基酸组分。
癌症患者、术后患者等一般都经受着剧烈的疼痛，他们一般服用止痛药。然而，当前已知的止痛药会诱发下面要讨论的副作用，而且有效果差的问题。由于癌症患者、术后患者等由于疾病发作使身体状况非常不好，甚至药物代谢能力下降，止痛药会产生副作用，而且由于出现耐受性而使治疗慢性疼痛的效果变差。
与止痛药有关的问题，
(1)麻醉和非麻醉止痛药具有成瘾和依赖问题。
(2)几个与退热止痛药有关的问题被扳道过，比如由非那西汀会引起肾脏损害、乙酰苯胺会引起血管病、阿司匹林会引起肝病、安乃近的肌肉注射会引起组织损害等。
(3)由于耐药性问题，至今未开发出有效且安全的治疗慢性疼痛的药。
因此，本发明的一个目的就是提出一种新型药物制剂，它为癌症患者、术后患者等施用时，能增强各种止痛剂的止痛效果，能控制与反复给药有关出现的耐受性并能减少止痛剂的副作用，以此提出一种高安全性的全氨基酸溶液。本发明的目的还在于提出一种新型药物制剂，与传统的氨基酸营养液相比，它会有相同的或更高的营养效果。
发明的公开内容
发明人进行了广泛的研究达到了上述的目的，发明人发现，对于具有规定组成，富含支链氨基酸和精氨酸的，作为氨基酸制剂而提出的，对癌症患者施用的氨基酸溶液(见日本审查专利公报No.79049/1993)，当把它施用癌症患者、术后病人等受到各种剧烈疼痛，如各种中枢神经痛、癌症痛、集束性头痛、颈部综合症等折磨的病人时，不仅由于补充了足够的蛋白源(氨基酸)而表现出优良的营养效果，而且当它们与止痛剂一起使用时，也成为了各种止痛剂止痛效果的增强剂。还进一步发现，止痛剂的剂量和耐受性会得到控制，藉此就得到了安全而高效的止痛增强效果。由于上述发现，使本发明得以实现。
本发明涉及能加强止痛剂的止痛效果增强制剂，该制剂含有以自由氨基酸计的如下数量(wt％)，优选含有如下适当数量(wt％)的如下氨基酸组合物为活性成份的制剂。
   L-氨基酸    数量(wt％)    适当数量(wt％)
亮氨酸     8.0-16.0     10.0-14.0
异亮氨酸      4.0-9.0       5.0-8.0
缬氨酸      4.0-9.0       5.0-8.0
赖氨酸     6.0-13.0      7.0-12.0
苏氨酸      3.0-6.0       3.0-5.0
色氨酸      1.2-2.0       1.2-1.8
蛋氨酸      2.0-5.0       3.0-5.0
半胱氨酸      0.5-2.0       0.7-1.0
苯丙氨酸      3.0-7.0       4.0-7.0
酪氨酸      0.2-1.0       0.3-0.5
组氨酸      2.0-5.0       3.0-5.0
精氨酸    30.0-60.0     30.0-60.0
丙氨酸      0.5-2.0       1.1-1.7
氨基乙酸      0.5-2.0       0.8-1.2
丝氨酸      0.2-1.0       0.4-0.6
脯氨酸      0.5-2.0       0.6-1.0
天冬氨酸      0.1-0.5       0.1-0.3
谷氨酸      0.1-0.5       0.1-0.3
在上述组合物中，L-半胱氨酸可部分或全部被L胱氨酸和/或蛋氨酸代替，L-酪氨酸可部分或全部被苯丙氨酸代替。
本发明最优选的制剂具有如下特征：(1)包括L-亮氨酸、L-异亮氨酸和L-缬氨酸的枝链氨基酸的含量不少于总氨基酸重量的20％，以及(2)必需氨基酸与除了L-精氨酸以外的非必需氨基酸的重量比不小于30。
本发明的制剂可增强各种已知止痛剂的止痛效果。能够由本发明的制剂增强其止痛效果的止痛剂的例子包括比如：如吗啡、盐酸度冷丁等麻醉性止痛剂；如盐酸丁丙诺啡、戊唑新、盐酸反胺苯环醇等非麻醉性止痛剂；如消炎痛、阿司匹林、氨基比林等解热止痛剂；如阿托品、东莨菪碱等解痉止痛剂，其中优选的是麻醉性或非麻醉性止痛剂。当本发明的止痛效果增强制剂与上述药品一起使用时，它就表现出所希望的增强效果。
用于制造本发明止痛效果增强制剂的氨基酸优选晶体氨基酸，一般使用游离酸的形态但又不限于此。这些氨基酸可以以如钠盐、钾盐等金属盐的形式，以盐酸盐、硫酸盐等无机酸盐的形式，以醋酸盐、乳酸盐、苹果酸盐等有机酸盐的形式使用。这些氨基酸还可以是在生物体内能发生水解并转化为游离氨基酸的酯的形式，如甲酯、乙酯等。有时，上述氨基酸可以部分或全部以N-酰基衍生物，如N-乙酰基衍生物，以及以低聚肽如二肽等的形式使用，在二肽或多肽中，两个或多个氨基酸彼此肽键连接在一起。当每种氨基酸以非游离酸的形式使用时，那么应该让计算的各种氨基酸的量转化为游离氨基酸时正好在上述范围内的方式来确定其数量。在用来制造本发明制剂的上述氨基酸当中，L-半胱氨酸可部分或全部被L-胱氨酸和/或L-蛋氨酸代替，而L-酪氨酸可部分或全部被苯丙氨酸代替，通过这种替代也可以达到所希望的止痛增强效果。
可以通过混合上述数量以上述形式存在的氨基酸(或其衍生物)，配合成适于通过外周静脉、中央静脉等进行静脉内输液的制剂，从而制成本发明止痛效果增强制剂，并将其施用需要此制剂的病人。另外，适于经肠道给药的液体制剂或用前溶解的粉末制剂也是可以的。
与传统的氨基酸制剂相似，本制剂可以含有适当的药物载体或稀释剂，必要时可含有稳定剂、pH调节剂和其它添加剂。本制剂的pH值一般调节在3.0-8.0之间，优选4.0-7.0。该之间中氨基酸总浓度与传统氨基酸制剂相似，一般为约8.0-约16w/v％。
按照本发明制剂的剂量一般可为约100-约2000ml/日·人，优选约200-1000ml，这与传统的氨基酸溶液相似。根据服药病人疾病的严重情况，营养状况、年龄、体重等，该剂量可适当增减。本发明制剂最好与各种常用的糖、脂、电解质、维生素等混合使用，最好通过全静注营养液(TPN)经中央静脉连续给药。
作为使用本发明止痛效果增强制剂的一个优选实施方案，将该制剂与止痛剂一起施用忍受疼痛的癌症及术后患者(联合治疗)。使用止痛剂的联合治疗最好是通过比如口服、皮下、肌肉、静脉或肠道给药施用止痛剂，而同时灌输入本发明的制剂。
与本制剂联合使用的止痛剂的数量可适当地按照止痛剂的种类来确定，并无特别限制。其剂量与传统使用的止痛剂几乎相同，要确定此剂量以达到通常程度的止痛效果。由于本发明止痛效果增强制剂对止痛效果有优异的增强作用，与本制剂一起使用的止痛剂的数量明显地少于通常的服用量，而同时表现出足够的止痛效果。使用止痛剂数量的减少会减少由止痛剂本身带来的副作用。因此本发明的制剂是高效的。
附图简述
图1用在后面“药物测试1”中叙述的Tail-Flick测试法评价止痛效果(反应时间潜伏期)的测试结果图示。
图2是用在后面“药物实测1”中叙述的Randall-Selitto测试法评价，对发炎的爪部(痛阈)所得测试结果的图示。
图3是用在后面“药物测试1”中叙述的Randall-Selitto测试法评价，对无伤爪部(痛阈)所做的测试结果的图示。
实施本发明的最好模式
用下述各实施例进一步说明本发明，它们显示了本发明制剂的制法和使用该制剂的测试结果。
实施例1
氨基酸                             数量(g/l)
L-亮氨酸                             14.00
L-异亮氨酸                            8.00
L-缬氨酸                              8.00
L-赖氨酸                        11.55
L-苏氨酸                         5.15
L-色氨酸                         1.80
L-蛋氨酸                         4.30
L-半胱氨酸                       1.00
L-苯丙氨酸                       6.30
L-酪氨酸                         0.50
L-组氨酸                         4.50
L-精氨酸                        50.00
L-丙氨酸                         1.65
氨基乙酸                         1.25
L-丝氨酸                         0.60
L-脯氨酸                         1.00
L-天冬氨酸                       0.20
L-谷氨酸                         0.20
总游离氨基酸                   120.00
将上述数量各种呈晶体的氨基酸加到注射用蒸馏水中，在搅拌下使之溶解。然后向溶液中加入适当量的硫酸氢钠作为稳定剂，再加入注射用蒸馏水，直至总量达到11。然后加入少量醋酸作为pH调节剂使pH达到7.0。将如此制备的氨基酸溶液进行无菌过滤，倒入500ml玻璃瓶中。用氮气置换后，将容器密封，放入高压灭菌器中，在110℃灭菌40分钟，由此得到本发明的止痛效果增强制剂，它被配合成为输注用氨基酸溶液，总氨基酸浓度：12.0w/v％。
实施例2
氨基酸                           数量(g/l)
L-亮氨酸                           9.60
L-异亮氨酸                        10.44
L-缬氨酸                          10.80
L-赖氨酸                          15.48
L-苏氨酸                           7.20
L-色氨酸                           2.16
L-蛋氨酸                        4.32
L-半胱氨酸                      2.16
L-苯丙氨酸                      8.40
L-酪氨酸                        0.60
L-组氨酸                        5.64
L-精氨酸                       36.36
L-丙氨酸                        2.04
氨基乙酸                        2.16
L-丝氨酸                        1.08
L-脯氨酸                        0.72
L-天冬氨酸                      0.48
L-谷氨酸                        0.36
总游离氨基酸                  120.00
将上述数量的氨基酸进行与实施例1相同的操作得到输注用氨基酸溶液状的本发明止痛效果增强制剂，总游离氨基酸浓度：12.0w/v％。
实施例3
氨基酸                          数量(g/l)
L-亮氨酸                          10.92
L-异亮氨酸                         6.60
L-缬氨酸                           6.60
L-赖氨酸                           7.20
L-苏氨酸                           3.60
L-色氨酸                           1.20
L-蛋氨酸                           2.40
L-半胱氨酸                         0.60
L-苯丙氨酸                         3.60
L-酪氨酸                           0.36
L-组氨酸                           2.40
L-精氨酸                          72.00
L-丙氨酸                           0.60
氨基乙酸                           0.60
L-丝氨酸                  0.24
L-脯氨酸                  0.84
L-天冬氨酸                0.12
L-谷氨酸                  0.12
总游离氨基酸            120.00
将上述数量的氨基酸进行与实施例1相同的操作，得到输注用氨基酸溶液状的本发明止痛效果增强制剂，总游离氨基酸浓度：12.0w/v％。
实施例4
氨基酸                    数量(g/l)
L-亮氨酸                    15.00
L-异亮氨酸                  12.10
L-缬氨酸                    12.10
L-赖氨酸                    16.80
L-苏氨酸                     8.80
L-色氨酸                     3.20
L-蛋氨酸                     8.00
L-半胱氨酸                   3.20
L-苯丙氨酸                  10.40
N-乙酰-L-酪氨酸              1.97
           (折合L-酪氨酸1.60)
L-组氨酸                     8.00
L-精氨酸                    48.00
L-丙氨酸                     3.20
氨基乙酸                     3.20
L-丝氨酸                     1.60
L-脯氨酸                     3.20
L-天冬氨酸                   0.80
L-谷氨酸                     0.80
总游离氨基酸               160.00
将上述数量的氨基酸进行与实施例1相同的操作，得到输注用氨基酸溶液状的本发明止痛效果增强制剂，总游离氨基酸浓度16.0w/v％。
实施例5
氨基酸                       数量(g/l)
L-亮氨酸                       15.00
L-异亮氨酸                     13.28
L-缬氨酸                       13.98
L-赖氨酸                       12.60
L-苏氨酸                        8.96
L-色氨酸                        2.24
L-蛋氨酸                        4.64
L-半胱氨酸                      1.28
L-苯丙氨酸                      5.30
L-酪氨酸                        0.60
L-组氨酸                        3.40
L-精氨酸                       72.00
L-丙氨酸                        2.88
氨基乙酸                        1.92
L-丝氨酸                        0.80
L-脯氨酸                        0.80
L-天冬氨酸                      0.16
L-谷氨酸                        0.16
总游离氨基酸                  160.00
将上述数量的氨基酸进行与实施例1相同的操作，得到输注用氨基酸溶液状的本发明止痛效果增强制剂，总游离氨基酸浓度：16.0w/v％。
实施例6
氨基酸                        数量(g/l)
L-亮氨酸                        10.85
L-异亮氨酸                       6.10
L-缬氨酸                         6.10
L-赖氨酸                         8.80
L-苏氨酸                         4.10
L-色氨酸                   1.35
L-蛋氨酸                   3.35
L-半胱氨酸                 1.35
L-苯丙氨酸                 4.70
L-酪氨酸                   0.60
L-组氨酸                   3.40
L-精氨酸                  24.00
L-丙氨酸                   1.35
氨基乙酸                   1.35
L-丝氨酸                   0.65
L-脯氨酸                   1.35
L-天冬氨酸                 0.30
L-谷氨酸                   0.30
总游离氨基酸              80.00
将上述数量的氨基酸进行与实施例1相同的操作，得到输注用氨基酸溶液状的本发明止痛效果增强制剂，总游离氨基酸浓度：8.0w/v％。
实施例7
氨基酸                   数量(g/l)
L-亮氨酸                    8.80
L-异亮氨酸                  5.05
L-缬氨酸                    5.05
L-赖氨酸                    7.20
L-苏氨酸                    3.20
L-色氨酸                    1.10
L-蛋氨酸                    2.70
L-半胱氨酸                  0.65
L-苯丙氨酸                  4.00
L-酪氨酸                    0.30
L-组氨酸                    2.85
L-精氨酸                   36.00
L-丙氨酸                    1.05
氨基乙酸                  0.70
L-丝氨酸                  0.40
L-脯氨酸                  0.65
L-天冬氨酸                0.15
L-谷氨酸                  0.15
总游离氨基酸             80.00
将上述数量的氨基酸进行与实施例1相同的操作，得到输注用氨基酸溶液状的本发明止痛效果增强制剂，总游离氨基酸浓度：8.0w/v％。
实施例8
氨基酸                 数量(g/l)
L-亮氨酸                11.65
L-异亮氨酸               6.65
L-缬氨酸                 6.65
L-赖氨酸                 9.65
L-苏氨酸                 4.30
L-色氨酸                 1.50
L-蛋氨酸                 3.60
L-半胱氨酸               0.85
L-苯丙氨酸               5.25
L-酪氨酸                 0.40
L-组氨酸                 3.75
L-精氨酸                41.65
L-丙氨酸                 1.40
氨基乙酸                 1.05
L-丝氨酸                 0.50
L-脯氨酸                 0.85
L-天冬氨酸               0.15
L-谷氨酸                 0.15
总游离氨基酸           100.00
将上述数量的氨基酸进行与实施例1相同的操作，得到输注用氨基酸溶液状的本发明止痛效果增强制剂，总游离氨基酸浓度：10.0w/v％。
实施例9
氨基酸                  数量(g/l)
L-亮氨酸                  14.30
L-异亮氨酸                10.30
L-缬氨酸                  10.30
L-赖氨酸                  13.50
L-苏氨酸                   6.05
L-色氨酸                   2.10
L-蛋氨酸                   5.05
L-半胱氨酸                 1.20
L-苯丙氨酸                 7.40
L-酪氨酸                   0.55
L-组氨酸                   5.25
L-精氨酸                  58.30
L-丙氨酸                   1.95
氨基乙酸                   1.45
L-丝氨酸                   0.70
L-脯氨酸                   1.20
L-天冬氨酸                 0.20
L-谷氨酸                   0.20
总游离氨基酸             140.00
将上述数量的氨基酸进行与实施例1相同的操作，得到输注用氨基酸溶液状的本发明止痛效果增强制剂，总游离氨基酸浓度：14.0w/v％。
实施例10
氨基酸                   数量(g/l)
L-亮氨酸                   14.00
L-异亮氨酸                  8.00
L-缬氨酸                    8.00
盐酸L-赖氨酸               14.43
          (折合L-赖氨酸    11.55)
L-苏氨酸                 5.15
L-色氨酸                 1.80
L-蛋氨酸                 4.30
L-半胱氨酸               1.00
L-苯丙氨酸               6.30
L-酪氨酸                 0.50
L-组氨酸                 4.50
L-精氨酸                50.00
L-丙氨酸                 1.65
氨基乙酸                 1.25
L-丝氨酸                 0.60
L-脯氨酸                 1.00
L-天冬氨酸               0.20
L-谷氨酸                 0.20
总游离氨基酸           120.00
将上述数量的氨基酸进行与实施例1相同的操作，得到输注用氨基酸溶液状的本发明止痛效果增强制剂，总游离氨基酸浓度：12.0w/v％。
实施例11
氨基酸                  数量(g/l)
L-亮氨酸                  14.00
L-异亮氨酸                 8.00
L-缬氨酸                   8.00
L-赖氨酸苹果酸盐          22.14
(折合L-赖氨酸11.55)
L-苏氨酸                   5.15
L-色氨酸                   1.80
L-蛋氨酸                   4.30
L-半胱氨酸                 1.00
L-苯丙氨酸                 6.30
L-酪氨酸                   0.50
L-组氨酸                   4.50
L-精氨酸                    50.00
L-丙氨酸                     1.65
氨基乙酸                     1.25
L-丝氨酸                     0.60
L-脯氨酸                     1.00
L-天冬氨酸                   0.20
L-谷氨酸                     0.20
总游离氨基酸               120.00
将上述数量的氨基酸进行与实施例1相同的操作，得到输注用氨基酸溶液状的本发明止痛效果增强制剂，总游离氨基酸浓度：12.0w/v％。
实施例12
氨基酸                      数量(g/l)
L-亮氨酸                      14.00
L-异亮氨酸                     8.00
L-缬氨酸                       8.00
L-赖氨酸                      11.55
L-苏氨酸                       5.15
N-乙酰-L-色氨酸                2.17
             (折合L-色氨酸1.80)
L-蛋氨酸                       4.30
L-半胱氨酸                     1.00
L-苯丙氨酸                     6.30
L-酪氨酸                       0.50
L-组氨酸                       4.50
L-精氨酸                      50.00
L-丙氨酸                       1.65
氨基乙酸                       1.25
L-丝氨酸                       0.60
L-脯氨酸                       1.00
L-天冬氨酸                     0.20
L-谷氨酸                       0.20
总游离氨基酸               120.00
将上述数量的氨基酸进行与实施例1相同的操作，得到输注用氨基酸溶液状的本发明止痛效果增强制剂，总游离氨基酸浓度：12.0w/v％。
实施例13
氨基酸                   数量(g/l)
L-亮氨酸                   14.00
L-异亮氨酸                  8.00
L-缬氨酸                    8.00
L-赖氨酸                   11.55
L-苏氨酸                    5.15
L-色氨酸                    1.80
L-蛋氨酸                    4.30
L-半胱氨酸                  1.00
L-苯丙氨酸                  6.30
L-酪氨酸                    0.50
L-组氨酸                    4.50
单盐酸L-精氨酸             60.47
     (折合精氨酸    50.00)
L-丙氨酸                    1.65
氨基乙酸                    1.25
L-丝氨酸                    0.60
L-脯氨酸                    1.00
L-天冬氨酸                  0.20
L-谷氨酸                    0.20
总游离氨基酸              120.00
将上述数量的氨基酸进行与实施例1相同的操作，得到输注用氨基酸溶液状的本发明止痛效果增强制剂，总游离氨基酸浓度：12.0w/v％。
实施例14
氨基酸                   数量(g/l)
L-亮氨酸                   14.00
L-异亮氨酸                8.00
L-缬氨酸                  8.00
L-赖氨酸                 11.55
L-苏氨酸                  5.15
L-色氨酸                  1.80
L-蛋氨酸                  4.30
L-半胱氨酸                1.00
L-苯丙氨酸                6.30
L-酪氨酸                  0.50
水合盐酸L-组氨酸          6.08
       (折合L-组氨酸4.50)
L-精氨酸                 50.00
L-丙氨酸                  1.65
氨基乙酸                  1.25
L-丝氨酸                  0.60
L-脯氨酸                  1.00
L-天冬氨酸                0.20
L-谷氨酸                  0.20
总游离氨基酸            120.00
将上述数量的氨基酸进行与实施例1相同的操作，得到输注用氨基酸溶液状的本发明止痛效果增强制剂，总游离氨基酸浓度：12.0w/v％。
药物测试1
与连续输注由实施例1制备的本发明止痛效果增强制剂(氨基酸溶液)的同时，施用丁丙诺啡，使用如下的方法评估本发明制剂的止痛效果增强能力(联合效果)
1、实验溶液、对照溶液和配合物
200ml的GE-2(Otsuka制药有限公司的产品，全电解质溶液，其组成及性质如表2所示)和1ml Otsuka MV注射液(Otsuka制药有限公司产品，一种多维注射液)分别加到100ml组成和性能如表1所示的本发明的止痛效果增强制剂(配方为输注溶液)和106ml组成和性能如表1所示的商品有效的氨基酸溶液(对照溶液)中，提供出实验溶液和对照溶液。
表1
氨基酸 本发明止痛效果增强制剂实施例1(w/v％) 商品注射剂“Prote-amine 12”(w/v％)
L-亮氨酸L-异亮氨酸L-缬氨酸L-蛋氨酸L-苯丙氨酸L-色氨酸L-苏氨酸乙酸·L-赖氨酸乙酸·L-赖氨酸(折合成赖氨酸)氨基乙酸L-丙氨酸L-丝氨酸L-天冬氨酸L-谷氨酸L-组氨酸盐酸L-组氨酸L-酪氨酸L-脯氨酸L-半胱氨酸L-精氨酸盐酸L-精氨酸  1.4000.8000.8000.4300.6300.1800.5151.629-1.1550.1250.1650.0600.0200.0200.450-0.0500.1000.1005.000-  1.1380.5970.6900.4330.9740.1870.504-0.9800.784)1.5680.82l0.4670.2020.102(0.523)0.7060.0571.0630.023(1.230)1.488
总游离氨基酸  12.000  11.362
必需氨基酸(E)  5.910  5.307
非必需氨基酸(N)  6.090  6.056
E/N比  0.970  0.876
枝链氨基酸(％)  25.00  21.34
总氮含量(mg/ml)  25.50  18.15
Na+(mEq/l)Cl-(mEq/l)醋酸盐(mEq/l)乳酸盐(mEq/l) 1.92-221.0143.0 150150--
pH  大约7.0  5.7-6.7
渗透压比*  大约4.2  大约5
表2
    成份(w/v％)     GE-2
葡萄糖     29.2
磷酸氢二钾氯化钠醋酸钾氯化钙硫酸镁柠檬酸钠硫酸锌柠檬酸     0.2610.2830.1150.0730.1230.0979.6(ppm)0.165
电解质组成Na+K+Mg2+Ca2+Cl-SO4 2-醋酸根-柠檬酸根3-P(mmol/600ml)Zn(μmol/600ml)pH可滴定酸度渗透压比* 35256635672010204.921.0约6
渗透压比*是与生理盐水之比
Lepetan注射液(Otsuka制药有限公司产品)，在1ml这样溶液中含有0.2mg丁丙诺啡，以此作为测试止痛剂盐酸丁丙诺啡(配合物)的给药体。使用时，用生理盐水稀释Lepetan注射液，使叔丁啡的浓度为0.01mg/ml或0.02mg/ml，然后用注射器经皮下给药，使剂量为2ml/Kg。
2、动物和喂养条件
购买40只7周龄Wistar雄鼠，Slc，分成每组5只，分别养在聚碳酸酯养箱中。在8天的时间内喂养并调节该鼠，调节温度为24±2℃，湿度55±10％，光照周期12小时(从早7时至晚7时有光照)，每小时换气13次。在调整期间让该鼠自由接近固体食物(MF，Oliental酵母工业有限公司)和水。
然后将小鼠单个地养在代谢养箱中，连续地输注测试溶液并接受如下的测试。在测试期间不供应小鼠食物和水。
3、实验组的构成及分组
将鼠分成4组，每组8只，分别给两组输注对照组溶液的鼠注射0.02ml/Kg和0.04mg/Kg的丁丙诺啡，而另外两组输注试验溶液的，则分别注射0.02mg/Kg和0.04mg/Kg的丁丙诺啡。选择测试动物，使在第一天用右后爪和左后爪测得的Randall-Selitto痛阈结果没有变化，并参照痛阈值，用分层连续随机化的方法将它们分组。
4、给药制度和输注剂量
用导管在鼠的上腔静脉做成插管，并输注测试溶液3天。
在插管后立即称量体重，以此体重为基础确定每种测试溶液的剂量为300ml/Kg·日。因为植入插管的日子相当于服用糖的日子，计量溶液的量减半。
5、输注液的控制
在把Otsuda MV注射液与每种测试溶液混合以后，记录下注射器刻度和起始时间。通过从设定的数量减去第二天早晨9：00测量的注射器中的线条量，再参照给药时间就计算出一天内给药的溶液量，然后调整输液刻度，使给药量为300ml/Kg·日。
6、药用酵母溶液的制备及其给药
通过将药用酵母(Sigma化学公司产)悬浮在生理盐水中制成10％药用酵母悬浮液，用注射器在右足垫给每个鼠皮下注射0.1ml悬浮液。
7、测试步骤
7.1通过Tail-Flick测试法评价止痛效果
按照D′Amour-Smith方法(见European Journal ofPharmacology，236，137(1993))，进行辐射热Tail-Flick测试法，用Tail-Flick止痛效果测试装置测定Tail-Flick反应时间的潜伏期。在植入导管前和开始连续输注后72小时测量Tail-Flick反应时间的潜伏期，比较对照组溶液和实验溶液的止痛效果。
然后，在连续输注每种溶液开始后的73小时，在鼠的右足垫注射药用酵母悬浮液，而且在注射药用酵母后2小时，经皮下注射配合物(丁丙诺啡)。此后，在注射丁丙诺啡之后的1、3、6小时，测量Tail-Flick反应时间的潜伏期，评价并比较丁丙诺啡加对照溶液与丁丙诺啡加实验溶液共用的止痛效果增强情况。
7.2，用Randall-Selitto测试法评价止痛效果
按照Randall-Selitto测试法(见European Journal ofPharmacology，218，153(1992))，通过使用Randall-Selitto止痛效果测定装置对右后爪及左后爪同时加压，测定每个小鼠引起奋斗响应所需的压力。在植入插管之前和开始连续输注之后72小时测定未受伤右爪及左爪的痛阈，比较对照溶液和实验溶液的止痛效果。
然后，在开始连续输注后73小时，在鼠的右足垫皮下注射药用酵母悬浮液，在注射药用酵母后2小时，经皮下注射配合物(丁丙诺啡)。随后，在注射丁丙诺啡之后1、3和6小时，测定发炎的和未受伤的爪的痛阈，以评估分别同时服用对照溶液和同时服用实验溶液时，丁丙诺啡止痛效果的增强效果。
8、统计分析
将得到的测试数据表示为平均值±标准偏差，并用Student测试法进行分析。分别评估在植入插管前和开始输注后72小时的对照溶液及实验溶液的止痛效果，这些结果也在两组之间进行比较。在连续输注后72小时和在注射丁丙诺啡之后的1、3、6小时分别校核同时施用对照溶液和同时施用实验溶液的止痛效果增强情况。也在对照组和实验组之间比较在每个测量点得到的结果。
9、测试结果
(1)体重
随着测试时间的进程校核鼠体重的变化，在整个观察期，实验组的鼠体重几乎与对照组完全一样。
(2)用Tail-Flick测试法评价止痛效果
结果示于图1。在此图上，沿横座标轴标出的是开始连续输注后经过的时间(hr)，而沿纵座标轴标出反应潜伏期(scc.)。线(1)表示接受本发明制剂的实验组的结果，而线(2)表示对照组的结果。在此图上，箭头分别表示注入药用酵母和丁丙诺啡的时间。
正如此结果所指出的，无论对于对照组还是在实验组，连续输注的开始，甚至于在连续输注后72小时都没能在反应潜伏期上产生任何变化，在对照组和实验组之间未观察到明显的差别。
由于在连续输注后第75小时经皮下注射了丁丙诺啡，在接受0.04mg/Kg丁丙诺啡的对照组，反应潜伏期延长了，而在接受了0.04mg/Kg丁丙诺啡的实验组，观察到更为明显的反应潜伏期的延长，而且与剂量有关，实验组的延迟值大于对照组。
(3)用Randall-Selitto测试法评价止痛效果
结果显示于图2(发炎右爪)和图3(未受伤左爪)。
在每张图上，沿横座标轴标出是开始连续输注后经过的时间(hr.)，沿纵轴是痛阈(mmHg)。线(1)表明接受本发明制剂的实验组的结果，而线(2)表明由对照组得到的结果。在图上，箭头分别表示注入药用酵母溶液和丁丙诺啡的时间。
正如在图上所示的结果可以清楚地看到的，在连续输注后72小时，在左右足都未受伤的爪中，对于对照组，即使是注射0.04mg/Kg丁丙诺啡时，其痛阈都与在开始输注对照组溶液之前所测得的结果无任何变化。反之，在实验组则观察到痛阈有明显增高或增高的趋势，其痛阈值高于对照组。
在接受0.04mg/Kg丁丙诺啡的对照组，在连续输注后75小时，与注射丁丙诺啡之前相比，只是未受伤爪观察到反应潜伏期有明显增高。在实验组，无论是未受伤爪还是发炎爪，在注射0.04mg/Kg后都观察到痛阈明显增高或增高的趋势。在未受伤爪上观察到痛阈明显增高或增高趋势，增高的程度也高于对照组。
鉴于上述结果，本发明的止痛效果增强制剂能表现出明显的止痛效果增强作用。
工业上应用的可能性
本发明的止痛效果增强制剂能增强各种与之一起施用的止痛剂的止痛效果。本制剂可以安全而有效地给忍受各种疼痛之苦的重症患者，如癌症及术后病人服用。

Claims (10)

1、能增强止痛剂止痛效果的止痛效果增强制剂，该制剂含有包括如下折合成游离氨基酸数量的氨基酸的氨基酸组合物作为活性成份，
L-氨基酸                     数量(g/l)
亮氨酸                       8.0-16.0
异亮氨酸                     4.0-9.0
缬氨酸                       4.0-9.0
赖氨酸                       6.0-13.0
苏氨酸                       3.0-6.0
色氨酸                       1.2-2.0
蛋氨酸                       2.0-5.0
半胱氨酸                     0.5-2.0
苯丙氨酸                     3.0-7.0
酪氨酸                       0.2-1.0
组氨酸                       2.0-5.0
精氨酸                       30.0-60.0
丙氨酸                       0.5-2.0
氨基乙酸                     0.5-2.0
丝氨酸                       0.2-1.0
脯氨酸                       0.5-2.0
天冬氨酸                     0.1-0.5
谷氨酸                       0.1-0.5
这里的条件是，L-半胱氨酸可部分或全部被L-胱氨酸和/或L-蛋氨酸代替，而L-酪氨酸可部分或全部被苯丙氨酸代替。
2、按照权利要求1的止痛效果增强制剂，它含有包括如下折合成游离氨基酸数量的氨基酸组合物作为活性成分。
L-氨基酸                      数量(g/l)
亮氨酸                        10.0-14.0
异亮氨酸                      5.0-8.0
缬氨酸                        5.0-8.0
赖氨酸                        7.0-12.0
苏氨酸                    3.0-5.0
色氨酸                    1.2-1.8
蛋氨酸                    3.0-5.0
半胱氨酸                  0.7-1.0
苯丙氨酸                  4.0-7.0
酪氨酸                    0.3-0.5
组氨酸                    3.0-5.0
精氨酸                    30.0-60.0
丙氨酸                    1.1-1.7
氨基乙酸                  0.8-1.2
丝氨酸                    0.4-0.6
脯氨酸                    0.6-1.0
天冬氨酸                  0.1-0.3
谷氨酸                    0.1-0.3
条件是，L-半胱氨酸可部分或全部被L-胱氨酸和/或L-蛋氨酸代替，而L-酪氨酸可部分或全部被苯丙氨酸代替。
3、按照权利要求1或2的止痛效果增强制剂，其中包括L-亮氨酸、L-异亮氨酸和L-缬氨酸的枝链氨基酸的含量不少于氨基酸总重量的20％。
4、按照权利要求1或2的止痛效果增强制剂，其中必需氨基酸与除L-精氨酸以外的非必需氨基酸的重量比不小于30。
5、按照权利要求1或2的止痛效果增强制剂，它增强麻醉型止痛剂的效果。
6、按照权利要求1或2的止痛效果增强制剂，它增强非麻醉型止痛剂的效果。
7、按照权利要求1或2的止痛效果增强制剂，它增强解热型止痛剂的效果。
8、按照权利要求1或2的止痛效果增强制剂，它增强解痉型止痛剂的效果。
9、给病人施用药物有效量的按照权利要求1或2的止痛效果增强制剂，以增强对癌症病人止痛作用的方法。
10、给病人施用药物有效量的按照权利要求1或2的止痛效果增强制剂，以增强对手术后病人止痛作用的方法。
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