CN1084742A - 药物和/或化妆品组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

一种供局部应用的药物和/或化妆品组合物，其 中组合物包括至少一种活性成分和一使活性成分进 入皮肤的载体，活性成分为亚油酸和/或至少一种亚 油酸衍生物。

Description

本发明涉及一种药物和/或化妆品组合物，以及此种组合物的应用。
药物和/或化妆品组合物在局部应用方面已经行之有年。
除了通常使用于局部处理皮肤患部的传统软膏，乳膏，洗剂，乳液或悬浮液之外，其它已知的系统包括一载体物质，其中载体物质保证含于载体物质中的活性成份得以穿透皮肤或通过皮肤屏障。
DE        PS        38        29        899（1990年3月3日出版）描述了此类药物组合物，其中活性成份为下式Ⅰ的磷酸衍生物
Figure 931095727_IMG1
式I中的R1代表氢，，一含1到12个碳原子的低碳脂肪族烷基，一含6到30个碳原子的烷氧基，一含6到30个碳原子的烷基羰氧基，一含4到50个碳原子的呋喃糖基（furansyl）或吡喃糖基（pyranosyl)，以及总数多达10个甘配糖键链结(glycosidically linked)的相当于单、双和寡聚糖的呋喃糖和/或吡喃糖环，R2为一含6到30个碳原子的脂肪族烷基或一含6到30个碳原子的脂肪族烷基羰基，X代表氧，硫或亚胺基，R3为一胺基醇结构R4N（R5R6），其中R4为一含1到12个碳原子的烷撑键桥，选择性含一羧基，R5和R6分别代表氢或含1到4个碳原子的低碳数烷基。
本发明的主要目的在于：提供一种供局部应用的新颖的药物和/或化妆品组合物，组合物具备特别高的药物和/或化妆品效率。
本发明的这一目的是由具有权利要求1的特征的药物和/或化妆品组合物制剂而达到。
本发明提供一种供局部应用的药物和/或化妆品组合物，其中组合物包括至少一种活性成份和一种使活性成份进入皮肤的载体，活性成份为亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物。
前述的组合物，其中组合物包含微脂粒作为载体。
前述的组合物，其中微脂粒由至少一种磷脂构成。
前述的组合物，其中磷脂是一磷脂混合物。
前述的组合物，其中磷脂为植物，特别是一种向日癸磷脂或一大豆磷脂。
前述的任一项的组合物，其中组合物包含占所有组合物5到50%（重量），优选是15到30%（重量）的载体，载体优选是一磷脂型载体。
前述的组合物，其中植物磷脂包含70到100%（重量）的1，2-二酰基甘油-3-胆碱磷酸。
前述的任一项的组合物，其中组合物包含一水溶性醇和/或水。
前述的任一项的组合物，其中组合物包含亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物，其是以化学方式和/或物理方式被加入载体中。
前述的组合物，其中组合物包含亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物，其是以化学方式被加入载体中。
前述的任一项的组合物，其中组合物除了包含亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物以外，还包含一被亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物酰化的磷脂。
前述的组合物，其中组合物包含一被亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物酰化的磷脂以作为活性成份。
前述的组合物，其中被亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物酰化的磷脂是1，2-二酰基甘油-3-胆碱磷酸。
前述的任一项的组合物，其中组合物包含一被亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物酰化的磷脂，藉此至少60%（重量）的酰基是亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物。
前述的组合物，其中组合物包含被亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物酰化的磷脂混合物。
前述的组合物，其中组合物包括一磷脂混合物，其所有的酰基比例为：
61-73%（重量）的亚油酸基，
10-14%（重量）的棕榈酸基，
8-12%（重量）的油酸基，
4-6%（重量）的亚油酸基，
3-5%（重量）的硬脂酸基和/或
2%（重量）的其它脂肪酸基。
前述的组合物，其中磷脂混合物包括一或多个选自以下一组中的其它1，2-二酰基甘油-3-磷酸酯：
1，2-二酰基甘油-3-磷酸乙醇胺，
1，2-二酰基甘油-3-磷酸肌醇，
1，2-二酰基甘油-3-磷酸丝氨酸，
1，2-二酰基甘油-3-磷酸甘油，和
1，2-二酰基甘油-3-磷酸酯。
前述的任一项的组合物，其中1，2-二酰基甘油-3-胆碱磷酸中的1-酰基包含
45-61%（重量）的亚油酸基，
19-26%（重量）的棕榈酸基，
8-12%（重量）的油酸基，
4-6%（重量）的亚麻酸基，
6-9%（重量）的硬脂酸基和/或
2%（重量）的其它脂肪酸基。
前述的任一项的组合物，包括一第一成份和一分开包装的第二成份，其中第一成份包含一溶剂，至少一种电解质和/或水，第二成份包含该载体物质，该亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物和溶剂，如果需要的话。
前述的组合物，其中两种成份之一，特别是第一成份包括一pH调节剂。
前述的组合物，其中第二成份是由亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物，其中亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物系以化学和/或物理方式键合到磷脂载体物质上。
前述的组合物，其中第一和/或第二成份也包含一般添加剂。
前述的组合物，其中第一成份包含
50%（重量），优选80%（重量）的水，和0%到20%（重量）的溶剂，
第二成份包含
3%（重量）到15%（重量）的磷脂载体物质，其系被亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物酰化，和
0%到15%（重量）的溶剂。
前述的组合物，其中第一成份中的水为一生理食盐水溶液。
前述的任一项的组合物，进一步包括选自红霉素，红霉素盐或其衍生物，四环素，壬二酸和/或维生素A酸（retinoic        acid）以作为活性成份。
前述的任一项的组合物，用于预防和/或治疗痤疮和/或与痤疮有关的疾病。
前述的组合物用于预防和/或治疗不干净或致痤疮的皮肤。
前述的任一项的组合物，其中组合为一微脂体胶，其包含：
30到93%（重量）的水，
0到20%（重量）的溶剂，
1到30%（重量）的亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物，和
5到50%（重量）的磷脂。
前述的任何一项的组合物，其中组合物为一流体，并包括：
69到94%（重量）的水，
0到20%（重量）的溶剂，
1到30%（重量）的亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物，和
5到30%（重量）的磷脂。
前述的组合物，其中组合物包含作为溶剂的水，其中组合物是被装入不透气的安瓿中。
前述的任一项的组合物，其中组合物还包括选自红霉素，红霉素盐或其衍生物，四环素，壬二酸和/或维生素A酸（retinoic        acid）以作为活性成份。
前述的任一项的组合物用于预防和/或治疗痤疮和/或与痤疮有关的疾病。
前述的任一项的组合物用于预防和/或治疗不干净或引起痤疮的皮肤。
本发明供局部应用的药物和/或化妆品组合物是包括前述已知的组合物，至少一种载体和至少一种活性成份，其中载体使活性成份不会局部停留在皮肤表面，而是穿透皮肤或通过皮肤屏障。
更特殊的说，本发明的药物和/或化妆品组合物包括亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物作为活性成份。
本发明的药物和/或化妆品组合物具有多种优点。
首先，本发明组合物具备一特别高的药物和/或化妆品效率，特别是在治疗不干净皮肤或致痤疮（acnegenic）皮肤，痤疮（acne）和与痤疮有关的疾病。
这是基于含于本发明组合物中的活性成份也就是亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物会很快穿透皮肤或通过皮肤屏障事实的缘故，所以在使用本发明组合物之后不久就有高浓度活性成份抵达皮肤患部。
本发明组合物经由局部施用，也就是穿透皮肤，因为使用本发明组合物很少产生副作用。这种情况与许多已知产物经由如口服作途径或注射方式投与者形成强烈对比。
事实显示，含于本发明药物和/或化妆品组合物的亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物活性成份具备高的药物和/或化妆品效率，特别是当组合物被用作治疗和/或预防不干净皮肤或致痤疮皮肤，痤疮（acne），小脓疱（pimples）、脓胞（pustules）和/或其它与痤疮有关的疾病。
在此方面，显示只是经过本发明组合物少数几次治疗，也能看到明显的改善。小脓胞，滤泡，脓胞和黑头粉刺（comedones）在经过本发明组合物治疗数天之后，皮肤变得更干净，柔软和光滑。
对于痤疮而言，特别是严重和长期的痤疮状皮肤病，用本发明组合物加以治疗之后会得到显著的改善，大部份会达到永久治愈患部的效果。为达到上述改善和治愈情况所需要的治疗期间相当短。在明显复原和大部份情况下依病情轻重，治疗时间为2周到近6周，这是传统痤疮药所做不到的。
除此项治疗效果之外，本发明的组合物还使被治疗的患部皮肤明显的变光滑和更具弹性，使患者的皮肤看起来很健康。
本发明组合物的第一具体实施例中，组合物包括作为载体的微脂粒（liposomes）。本发明的微脂粒指的是单层，少数层（oligolamellar）和多层（multilamellar）小胞（vesicles）和熔合体（fusioned        bodies），其形成与制备程序有关。固态微脂粒为被一薄膜环绕的中空物，其直径为15到3500nm，特别是100和300nm。
合成或天然聚合物如聚丙烯酸酯，聚酯和/或聚合纤维素衍生物可作为形成微脂粒的化合物。
在本发明组合物一较佳具体实施例中，微脂粒是形成于至少一磷脂（phospholipids），此种优选为磷脂混合物的磷脂可自天然来源如植物和动物的卵磷脂（lecithins）衍生，藉由已知萃取和后续纯化方法即可制得形成微脂粒的磷脂。
磷脂和磷脂混合物优选是自蛋，油种子和油水果如椰子，椰子壳，棕榈核，落花生，油菜，向日癸，油棕榈和/或橄榄分离得到，并经如前所述，经过纯化和浓缩而成为微脂粒。
在本发明组合物一优选具体实施例中，微脂粒是形成于至少一磷脂或磷脂混合物，其是藉由已知方法从植物中分离，植物特指向日癸和大豆。就此而言，此种微脂粒代表同上所述的小胞（vesicles），其薄膜包括植物的磷脂，特别是向日癸或大豆。
当本发明的组合物含有的微脂粒是形成于含70%到%100%（重量）的1，2-二酰基甘油-3-胆碱磷酸[（3-sn-磷脂酰基）胆碱，大豆]的大豆磷脂时，会表现出优良的药物和/或化妆品效率。这是因为其微脂粒中的1，2-二酰基甘油-3-胆碱磷酸的含量多，因此可以重复制备，且储存亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物的容量很大，因此可以用重复方式负载亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物。如此可保证使用相同数量的本发明组合物施用于皮肤时，也就施用相同数量的亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物，经由此种运送方式，将载体送进皮肤或通过皮肤屏障，再次保证使用本发明组合物的治疗再现性。当本发明组合物以其药物和/或化妆品效率被用来治疗不干净皮肤或引起痤疮皮肤，小脓疱，滤泡，脓胞和黑头粉刺以及其它与痤疮有关的疾病时，特别适合使用本发明这一具体实施例。
含于本发明组合物中的载体比例必须足以保证组合物能够自由进入皮肤或通过皮肤屏障。较佳者，组合物包括5到50%（重量），特别是15到30%（重量）的载体，更佳的是上述磷脂型态的载体，其是以所有组合物作计算基准。
为了便利局部施用以及本发明组合物经由皮肤吸收，本发明组合物可为一流体或半固体状，优选是被制成一胶体状或流体状。此种胶体状或流体配方可用于制备本发明组合物，其含有载体和活性成份（亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物），水和/或一非毒性溶剂，特别是一水溶性醇。特别适合作为水溶性醇者为乙醇，1-丙醇和2-丙醇和/或丙二醇。依照本发明的组合物，可使用所有的水性系统，例如纯水，蒸馏水，去离子水和盐水溶液，优选为生理食盐水或缓冲液，更优选为磷酸盐缓冲液。
在前述内容中已显示本发明组合物包括亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物。就此方面而言，有多种方式可提供本发明亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物。
第一种方式，活性成份（亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物）被以物理方式加入载体中。例如使用上述微脂粒时，特别是使用磷脂微脂粒时，活性成份优选分别被包含在薄膜中或包含于磷脂薄膜中，该薄膜环绕像球的小胞作为外覆物。除了此种外覆方式之外，还有将活性成份包覆于小胞内的水性分散液形式可供选择。
除了上述以物理方式将亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物加入载体中，活性成份（亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物），可依照第二种方式，即用化学方式被加入载体中。
本发明组合物的第三种制备方式是上述两种方式的结合，也就是同时用物理和化学方式将亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物加入载体中。
以上第三种方式的进一步改良是以磷脂作为载体。依照本发明一优选具体实施例，是用物理和化学方式将亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物结合到磷脂中。此一种化学结合方式可用亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物对磷脂进行酰化反应而达成。此一具体实施例可达到特别高的药物和/或化妆品效率。
无庸置疑的，本发明组合物的此一优选具体实施例是以被亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物酰化的磷脂作为活性成份。此一具体实施例包括该活性成份（亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物），从上述三种方式看来只是属于化学方式的结合。
在前述说明当中，已叙述载体包括一磷脂或一磷脂混合物。如同以上所述，适合此一载体的物质特别是植物和/或动物的卵磷脂。本发明组合物包括特别是单独用1，2-二酰基甘油-3-胆碱磷酸（3-sn-磷脂酰基胆碱）或其与进一步磷脂所构成的混合物。此进一步的磷脂在本发明组合物中作为载体，此磷脂可为1油-3-磷酸肌醇，1，2-二酰基甘油-3-酸磷丝氨酸，1，2-二酰基甘油-3-磷酸甘油和1，2-二酰基甘油-3-磷酸酯，以上可单独使用或结合使用。
如果本发明组合物包括上述被亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物酰化的磷脂，然后亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物与第一位置的磷脂进行酰化，亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物与第一位置和第二位置的磷脂进行酰化，以及亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物与第一位置的磷脂进行酰化等三种反应之间是有差异的。据上所述，本发明的组合物包括现有技术中的1-亚油基-3-磷酸酯，1，2-二亚油基-3-磷酸酯和/或2-亚油基-3-磷酸酯。
本发明组合物一特别合适的具体实施例包括至少一种与上述亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物进行酰化的磷脂或磷脂混合物，其中至少60%（重量）的酰基为亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物。
在上述本发明组合物具体实施例的一特别合适和高效率实例中，组合物包括一磷脂混合物，其特征是含有以下比例的酰基：
61-73%（重量）的亚油酸基，
10-14%（重量）的棕榈酸基，
8-12%（重量）的油酸基，
4-6%（重量）的亚麻酸基，
3-5%（重量）的硬脂酸基和最多的
2%（重量）的其它脂肪酸基。
为了治疗痤疮和痤疮状的皮肤疾病，特别是前述优良具体实施例的实例所适合治疗，其包括15到30%（重量）（以所有制备物为基准）的磷脂混合物，其中含70到100%（重量）（以磷脂混合物为基准）的1，2-二酰基甘油-3-胆碱磷酸。包含于磷脂混合物的酰基为至少60%的亚油酸（其余为亚油基）。磷脂混合物中其余的酰基（最多占总量的40%）包含特别的亚油酸基，棕榈酸基，油酸基，亚麻酸基，硬脂酸基，较佳依照上述的比例。
如同前文所揭示，本发明组合物的磷脂部份可包含一磷脂混合物。进一步地，磷脂可从以下一组中选出：1，2-二酰基甘油-3-磷酸酯，1，2-二酰基甘油-3-磷酸乙醇胺，1，2-二酰基甘油-3-磷酸丝氨酸，1，2-二酰基甘油-3-磷酸肌醇和/或1，2-二酰基甘油-3-磷酸甘油。根据一优选具体实施例中，磷脂混合物包含多达30%的这些1，2-二酰基甘油-3-磷酸酯，另外的70%的磷脂混合物为1，2-二酰基甘油-3-胆碱磷酸。此段说明中的百分比是以本发明组合物中所有磷脂混合物的重量为基准。如同先前所提示，所有组合物包含5到50%的磷脂混合物作为载体物质。
根据另一个优选具体实施例，本发明组合物包含的磷脂为1，2-二酰基甘油-3-胆碱磷酸，其中的1-酰基的组成如下：
45-61%（重量）的亚油酸基，
19-26%（重量）的油酸基，
8-12%（重量）的油酸基，
4-6%（重量）的亚麻酸基，
6-9%（重量）的硬脂酸基和/或
2%（重量）的其它脂肪酸基。
为了确保此一种制备物含有所需要的亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物，可添加一特定数的亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物，或者依照第二种方式，第二位置被另外的亚油酸基取代。最合适为1，2-二酰基甘油-3-胆碱磷酸，其中1-酰基混合物的组成如上所述，其中2-酰基的混合物组成为：
77-85%（重量）的亚油酸基，
1-2%（重量）的棕榈酸基，
8-12%（重量）的油酸基，
4-6%（重量）的亚麻酸基，
0-1%（重量）的硬脂酸基和/或
2%（重量）的其它脂肪酸基。
包含于本发明组合物中作为活性成份而以化学或物理形式被载体物质结合的亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物的浓度为1到30%（重量），优选为3到18%（重量）。如果本发明组合物作为一化妆品组合物制剂，此一种制备物含有亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物浓度为1到8%（重量），而另一方面，个别的药物制备含有活性成份的特定浓度为15到30%（重量）。此种亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物的浓度百分比是以所有制备物为基准。
同前所述，本发明的组合物优选为一胶体状或流体状共存形式。这意味着本发明组合物可被调配成为胶体，溶液，洗剂，干膏，乳膏，喷液和/或喷雾剂。可添加传统的助剂物质如增稠剂（CMC，Gabopol，藻酸盐，黄原（xanthan））和皮肤防腐剂。然而，会刺激脂肪生产、覆盖或甚至润滑皮肤的物质应该加以避免。再者，防腐剂本身不应该会渗透。添加的较佳防腐剂为水溶性醇，特别是丙二醇。
本发明组合物一特别适合的具体实施例经证实是为一微脂体胶，其包含：
30到93%（重量）的水，
0到20%（重量）的前述溶剂，
1到30%（重量）的亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物，和
5到50%（重量）的载体，特别是上述的磷脂。
为了确保有关上述本发明的流体施用形式保持长期保存安定性，建议添加一溶剂到制备物中，特别是一或多种的上述醇。只有在接受治疗的病患者对溶剂，特别是水溶性醇感到皮肤刺激时，才建议使用只含水作为流体的配方。然而此类病患者的数目相当少。
为了保证此类不含任何有机溶剂，特别是不含醇的本发明流体配方所需的无菌态，此种流体配方在依照另一个具体实施例中是被填入空气密封的安瓿中。每个安瓿所容纳体积足以供制备物的单次使用。
完成本发明制备物的另一种方法，也是优选的一种的方法，是有关一种制备物，此制备物包括一第一成份和一第二成份，两种成份分开包装。换言之，本发明制备物形式是包括两种分开存放的成份，在需要使用本发明制备物之前才予以混合。此第一成份包括一溶剂，至少一种电解质和/或水，其中溶剂乃选自前述溶剂。医学界所通常使用的电解质都可供本发明使用，然而，此电解质优选为一生理食盐水溶剂。用上述形式来进行本发明时，如上述的第二成份与第一成份分开包装，第二成份含有载体物质，亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物，若有必要，和一种上述型态的溶剂。添加溶剂到第二成份的优点是改变本发明的制备物，使其型态与两种液体成份相同，而便利在使用前很快的混合两种成份。
为了调节上述本发明具优点的二成份制备物所需要的pH值，可进一步添加一合适的pH值调节剂到二成份其中之一，优选是添加到第一成份。所用的pH值调节剂较佳为一水性缓冲液系统或一适当的碱，其中可供使用的混合物制备物的pH值介于5.5和8之间，优选介于6.5和7.5之间。
关于上述在使用前将第一成份和第二成份混合的特别合适本发明制备物形式中，其中第一成份的浓度应该为
50%（重量），优选80%（重量）的水，和
0%到20%（重量）的溶剂，以及第二成份浓度为
3%（重量）到15%（重量）的磷脂载体物质，其系被亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物酰化，和
0%到15%（重量）的溶剂。
上述制备物的另一种形式是第一成份中的水（50%（重量）到80%（重量））被一水性电解质溶液，优选被一生理食盐水溶液（0.5%到2.5%（重量）的氯化钠）完全或部份取代。又另外一种含电解质制备物的特征是高度无菌和特别长的储存期。
再者，第一成份和/或第二成份也可包含一般的添加剂，例如pH值调节剂，缓冲液系统，乳液和/或增稠剂。
如同前文一再重申，本发明组合物特别适用于预防和/或治疗痤疮和/或痤疮状皮肤病。观察的结合使人感到惊讶的是本发明的组合物在用于痤疮和/或痤疮状皮肤病时会很快的治愈此疾病，而没有看到任何不愉快或使用人烦恼的副作用。
本发明说明书中的痤疮指的是所有的皮肤病，其中包括黑头粉刺，小脓疱或，特别是像Acne        catchecticorum，Acne        necroticans，Acne        varioliformis，Acne        picea，Acne        vulgaris，Acne        conglobata和Acne        junenilis的疾病。
本发明组合物除了供局部应用的传统药外尚可包括如红霉素，红霉素盐或其衍生物，四环素，壬二酸和/或维生素A酸（retinoic        acid）（Tretinoin        USP        XXI）。
这些治疗剂的合适比例为
0.5到4%（重量）的红霉素，
1到5%（重量）的四环素，
5到20%（重量）的壬二酸，和
0.025到0.1%（重量）的维生素A酸（tretinoin）。
根据本发明组合物另一具体实施例，不同的组合物成份被分别装填，可藉由在使用之前使用含有载体和活性成份的第一干燥成份和包括上述溶剂和/或水的第二成份而达成。制备干燥成份相对活性成份和载体的混合物进行粉碎，成粒，冻干或任何其它适当已知技术而达成。
很明显的，前文所述的干燥成份可额外包括任何前述的治疗剂。
结合以下的实例进一步说明本发明。
为了制备组合物，以下的实例1到6使用不同的大豆磷脂。一方面，使用一大豆磷脂A，其含有占76±3%（重量）作为主要成份的磷脂酰胆碱和3±3%（重量）的溶解磷脂酰胆碱，另一方面，使用一大豆磷脂B，其含有占93±3%（重量）作为主要成份的磷脂酰胆碱和3±3%（重量）的溶解磷脂酰胆碱。
实例1
含100公斤亚油酸的大豆磷脂A（330公斤）被加入到一溶剂混合物中，溶剂混合物含729升的纯水和257升的乙醇。
在300毫巴的真空中进行均质作用，所形成的胶体的pH在添加氢氧化钠后被调整到6.5±1.5。
所形成的透明胶体的自由态和键合的亚油酸总含量为8.05%（重量），胶体的粘度为5000±3000mPa.s。
胶体适合最终产物DAB        10第二类的纯度需求。
在适当的储存条件下，也就是在无空气环境和25℃下，胶体至少可被储存24个月。
实例2
在一包含12，793克纯水和32，000克丙二醇的溶剂混合物中，加入含1.4公斤键合亚油酸的4公斤大豆磷脂B。在均质作用之后，出现一稍微透明，柔软的胶体，自由态和键合亚油酸的总含量为7%（重量），pH为6.5±1.5，此pH值是添加需要数量的氢氧化钠而加以调整的，胶体的粘度达到3000到7000mPa.s.。
实例3
制备400升纯水中含15.7公斤亚油酸的45公斤大豆磷脂A分散液，此分散液被搅拌均质，过滤之后，分散液被装入安瓿中。
此分散液的自由态和键合亚油酸总量约3.5%，pH值为6±1，其是以添加一所需要数量的氢氧化钠到分散液中为基准。
由此所制备的分散液至少可储存24个月。
实例4
在一包含401.4公斤纯水和85公斤乙醇的溶剂混合物中，将含17.5公斤亚油酸的50公斤大豆磷脂B分散其中。以此方式所得到的一混浊分散液的pH为6±1，此pH值是添加氢氧化钠而加以调整的。
自由态和键合的亚油酸总含量为3.5%重量。
实例5
在一包含401.4公斤纯水和85公斤2-丙醇的溶剂混合物中，将含17.5公斤亚油酸的50公斤大豆磷脂B分散其中。以此方式所得到的一混浊分散液的pH为6±1，此pH值是添加氢氧化钠而加以调整的。
自由态和键合的亚油酸总含量为3.5%重量。
实例6
在一包含12，793克纯水和32，000克丙二醇的溶剂混合物中，加入含1.4公斤键合亚油酸和额外添加的0.4公斤自由态亚油酸的4公斤大豆磷脂B。在均质作用之后，出现一稍微透明，柔软的胶体，自由态和键合亚油酸的总含量为9%（重量），pH为6.5±1.5，此pH值是添加需要数量的氢氧化钠而加以调整的，胶体的粘度达到3000到7000mPa.s。
为测试本发明药物组合物的药效，用实例3和6的制备物对13个年青人进行测试调查。年青人除了有小脓疱，黑头粉刺和皮疹等皮肤病之外，身体很健康。
受测者在为期8周的治疗期间每天都接受制备物的治疗，安瓿内装有5毫升实例3和6的组合物，由受测者自行敷用在左脸，并轻轻予以擦入皮肤。只要皮肤能够吸收，就尽量敷用组合物。在全程治疗期间不治疗右脸。
在试验期间不得使用其它的活性化妆品或药物治疗。
在治疗初期，以及在之后的2，4，6和8周，对皮肤进行评估。在治疗期间不管是接受治疗或未接受治疗部份都覆盖着一片箔片，由一位医生在箔片上标记皮疹和黑头粉刺位置（透过投影片进行）。
下表显示皮疹和黑头粉刺数目的平均数。
表1        以实例3制备物治疗的结果
黑头粉刺数目
治疗周数
脸部位        0        2        4        6        8
左脸        18.0        11.2        5.6        4.9        2.2
右脸        18.9        16.8        15.7        16.1        13.8
皮疹数目
治疗周数
脸部位        0        2        4        6        8
左脸        15.2        7.1        3.2        2.4        1.1
右脸        15.4        14.7        13.5        13.5        13.2
表2        以实例6制备物治疗的结果
黑头粉刺数目
治疗周数
脸部位        0        2        4        6        8
左脸        19.0        12.2        5.9        4.2        1.2
右脸        19.9        17.2        16.3        16.8        15.8
皮疹数目
治疗周数
脸部位        0        2        4        6        8
左脸        15.7        6.3        2.2        1.8        1.0
右脸        17.4        16.7        14.9        15.2        15.3
实例7
一混合物，其是由10%（重量）的大豆磷酯制得的，该大豆磷脂含：
80%（重量）的1，2-二酰基甘油-3-胆碱磷酸，
8%（重量）的1，2-二酰基甘油-3-磷酸酯，
4%（重量）的1，2-二酰基甘油-3-磷酸乙醇胺，和
8%（重量）的非特定的其它磷脂，以及
90%（重量）的生理食盐水溶液（1%（重量）的氯化钠于水中的溶液）。
磷脂的所有酰基比例为
61-73%（重量）的亚油酸基，
10-14%（重量）的棕榈酸基，
8-12%（重量）的油酸基，
4-6%（重量）的亚麻酸基，
3-5%（重量）的硬脂酸基和最多为
2%（重量）的其它脂肪酸基。
产物为一微脂粒分散液，其是在无菌形式不制备，因此完全不含防腐剂。微脂粒分散液可被过滤，然后直接对皮肤施用。
实例8
使用实例7所述的磷脂制备一胶体，此胶体含20%（重量）实例7的磷脂，16%（重量）的乙醇和64%（重量）的水。产物为一微脂粒组合物，可直接对皮肤施用。
以下实例9到25中都使用了实例7所述的磷脂混合物。
实例9
制备一溶液，其包含
2%（重量）的红霉素，
16%（重量）的磷脂和
82%（重量）的丙二醇。
溶液可直接对皮肤施用。
实例10
制备一溶液，其包含
2%（重量）的红霉素，
20%（重量）的磷脂，
16%（重量）的乙醇，和
62%（重量）的丙二醇。
溶液也可直接对皮肤施用。
实例11
制备一软膏，其包含
2%（重量）的红霉素，
20%（重量）的磷脂，
16%（重量）的乙醇，和
86%（重量）的十六基硬脂酰醇。
实例12
制备一软膏，其包含
2.5%（重量）的红霉素，
18%（重量）的磷脂，
20%（重量）的丙二醇，和
59.5%（重量）的十六基硬脂酰醇。
实例13
制备一胶体，其包含
4%（重量）的红霉素，
20%（重量）的磷脂，
16%（重量）的乙醇，和
60%（重量）的水。
实例14
制备一微脂粒分散液，其包含
1%（重量）的红霉素，
10%（重量）的磷脂，
16%（重量）的乙醇，和
73%（重量）的水。
红霉素被置于一烧瓶中，用含有磷脂的溶剂（乙醇，水）加以摇晃溶解之，首次使用之前才制备的现成微脂粒分散液。如果打算马上使用，应该先加以冷藏。
实例15
依实施例14所述制备现成的微脂粒分散液，其包含
12%（重量）的红霉素，
10%（重量）的磷脂，
20%（重量）的乙醇，和
68%（重量）的水。
微脂粒分散液必须在首次使用之前才制备，并且要马上使用。
实例16
分别制备两种系统，在首次使用时才加以混合。
第一系统包含
1.2%（重量）的红霉素和
20%（重量）的乙醇，
而第二系统包含
5%（重量）的磷脂，
16%（重量）的丙二醇，和
57.8%（重量）的水。
溶液1和2在首次使用前才被混合，制成现成的微脂粒分散液，打算马上使用。
实例17
制备一软膏，其包含
3%（重量）的四环素氢氯化物，
16%（重量）的丙二醇，和
57.8%（重量）的水。
实例18
制备一软膏，其包含
2.5%（重量）的四环素氢氯化物，
22.5%（重量）的磷脂，
25%（重量）的无水羊毛脂，
10%（重量）的丙二醇，和
40%（重量）的水。
实例19
制备一胶体，其包含
5%（重量）的壬二酸，
20%（重量）的磷脂，
16%（重量）的丙二醇，和
59%（重量）的水。
实例20
制备一胶体，其包含
15%（重量）的壬二酸，
20%（重量）的磷脂，
16%（重量）的乙醇，和
49%（重量）的水。
实例21
制备一乳膏，其包含
10%（重量）的壬二酸，
20%（重量）的磷脂，
16%（重量）的丙二醇，
12%（重量）的单甘油酯，二甘油酯和
42%（重量）的水。
实例22
制备一胶体，其包含
0.025%（重量）的维生素A酸，
20%（重量）的磷脂，
16%（重量）的乙醇，和
63.975%（重量）的水。
实例23
制备一胶体，其包含
0.05%（重量）的维生素A酸，
10%（重量）的磷脂，
16.7%（重量）的乙醇，
2.2%（重量）的黄质和
71%（重量）的水。
实例24
制备一溶液，其包含
0.5%（重量）的维生素A酸，
10%（重量）的磷脂，
24%（重量）的Macrocol        400
17.95%（重量）的二醇，和
48%（重量）的丙二醇。
实例25
制备一乳膏，其包含
0.05%（重量）的维生素A酸，
16%（重量）的磷脂，
24%（重量）的十六基硬脂酰醇，
22%（重量）的丙二醇，和
37.95%（重量）的水。
为了测试上述组合物的药效，对受试者进行第三种研究，其是将实例7的微脂粒施用到14个对象的试验部份，在为期8周期间每天施用2次。
在投影片上标记皮疹和黑头粉刺位置，如同上一个调查方案所述。
直接用正己烷/异丙醇（3∶2）混合物接触皮肤而对皮肤表面脂采样。这些样品的总亚油酸含量在转化成甲基酯之后由气相色谱加以测定。
试验结果列于表3，14个对象的平均数如图1所示，包括皮疹和黑头粉刺数目，皮肤中亚油酸含量随时间的变化。从图1的图形可以很清楚的看出来皮疹和黑头粉刺数目在治疗2周之后下降到只有起初的约50%。用实例7组合物加以治疗8周之后，皮疹和黑头粉刺数目也明显的减少，同时皮肤表面亚油酸含量随着增加。
图2中显示各种不同传统痤疮试剂的药效，以治疗2个月之后黑头粉刺减少百分比。
比较图1和2之后，很清楚的显示用实施例7的微脂粒分散液治疗比用异维生素A酸（isotretinoin）更有效，异维生素A酸是到目前为止最有效的治疗痤疮的药。然而，与异维生素A酸比较起来，微脂粒到目前为止尚未发现有任何的副作用。
实例26
使用本说明书一开始所述的大豆磷脂A来制备一组合物，其中组合物的特征是含一装于第一容器的第一成份和装于第二容器的第二成份。
第一容器内容物的特征是其组成如下：
去离子水        73.83克
乙醇DAB        9        10克
10%的氢氯化钠        0.17克
第二容器的内容物为
磷脂A        10克
乙醇DAB        9        6克
实例27
一种分装于两个容器的组合物，其中第一容器含有：
去离子水        73.83克
异丙醇DAB        9        10克
10%的氢氯化钠        0.17克
第二容器的内容物为
磷脂A        10克
乙醇DAB        9        6克
实例28
另一种分装于两个容器的组合物，其中第一容器含有
1%重量食盐水溶液        73.83克
乙醇DAB        9        10克
10%的氢氯化钠        0.17克
第二容器的内容物为
磷脂A        10克
乙醇DAB        9        6克
实例29
如实例26到28所述，一种组合物系制备于两种成份，其中第一容器含有
1%生理食盐水溶液        73.83克
乙醇DAB        9        10克
10%的氢氯化钠        0.17克
第二容器的内容物为
磷脂A        10克
异丙醇DAB        9        6克
前述实例26到29分别制备于两个容器的成份系一起被混合，并短暂摇晃（30秒），之后，实例26的成份会出现微棕色微脂粒，其平均直径为380nm，pH值为6.8，而实例27也出现微棕色的微脂粒，平均粒径为311nm，pH值为7.0，又实例28的成份出现乳状的微脂粒流体，平均粒径为540nm，pH值为6.6，实例29出现微黄色流体状微脂粒制备物，平均粒径281nm，pH值为6.8。
表        3
对象        起初        2周后        4周后        8周后
编号        C.        Ef        L.S.        C.        Ef        L.S.        C.        Ef        L.S.        C.        Ef        L.S.
1        28        19        0.64        23        8        1.62        16        7        3.49        12        6        3.57
2        32        4        0.34        15        2        1.45        11        2        1.94        11        0        2.97
3        6        10        0.40        4        4        4.45        1        7        1.21        0        5        2.90
4        38        27        0.57        23        6        0.54        7        13        3.33        7        0        3.24
5        16        15        1.40        16        3        1.90        18        0        2.63        14        0        3.47
6        0        33        1.30        0        19        2.13        0        11        2.80        0        3        3.40
7        35        25        1.94        22        7        3.22        19        1        6.28        17        0        4.59
8        0        12        0.86        0        8        4.04        0        9        4.00        0        6        3.82
9        34        4        2.07        10        2        2.93        12        0        3.49        12        0        3.28
10        34        15        1.12        16        3        3.37        13        2        4.83        6        0        4.62
11        30        29        1.70        17        25        2.27        18        23        2.25        13        8        3.10
12        28        15        1.77        16        2        1.96        11        3        2.12        4        4        3.24
13        2        9        1.70        0        4        2.03        0        7        2.40        3        5        2.92
14        9        8        0.57        6        0        1.20        4        0        1.79        0        0        3.14
C.为黑头粉刺。
Ef.为皮疹。
L.S.为洗脱液中总脂肪酸中的亚油酸含量（%）。

Claims (32)

1、一种供局部应用的药物和/或化妆品组合物，包括至少一种活性成份和一使活性成份进入皮肤的载体，活性成份为亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物。
2、根据权利要求1的组合物，其中所述的组合物包含微脂粒作为载体。
3、根据权利要求2的组合物，其中所述的微脂粒由至少一种磷脂构成。
4、根据权利要求3的组合物，其中所述的磷脂是一磷脂混合物。
5、根据权利要求3或4的组合物，其中所述的磷脂为植物磷脂，特别是一种向日癸磷脂或一大豆磷脂。
6、根据权利要求前述的任一项的组合物，其中所述的组合物包含占所有组合物5到50%（重量），优选为15到30%（重量）的载体，载体优选为一磷脂型载体。
7、根据权利要求5或6的组合物，其中所述的植物磷脂包含70到100%（重量）的1，2-二酰基甘油-3-胆碱磷酸。
8、根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述的组合物包含一水溶性醇和/或水。
9、根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述的组合物包含亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物，其是以化学方式和/或物理方式被加入载体中。
10、根据权利要求1到8的组合物，其中所述的组合物包含亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物，其是以化学方式被加入载体中。
11、根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述的组合物除了包含亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物以外，还包含一被亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物酰化的磷脂。
12、根据权利要求10的组合物，其中所述的组合物包含一被亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物酰化的磷脂作为活性成份。
13、根据权利要求11或12的组合物，其中所述的被亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物酰化的磷脂是1，2-二酰基甘油-3-胆碱磷酸。
14、根据权利要求10到13中任一项的组合物，其中所述的组合物包含一被亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物酰化的磷脂，藉此至少60%（重量）的酰基是亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物。
15、根据权利要求14的组合物，其中所述的组合物包含被亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物酰化的磷脂混合物。
16、根据权利要求15的组合物，其中所述的组合物包括一磷脂混合物，其所有的酰基比例为：
61-73%（重量）的亚油酸基，
10-14%（重量）的棕榈酸基，
8-12%（重量）的油酸基，
4-6%（重量）的亚麻酸基，
3-5%（重量）的硬脂酸基和/或
2%（重量）的其它脂肪酸基。
17、根据权利要求15或16的组合物，其中所述的磷脂混合物包括一或多个选自以下一组中的其它1，2-二酰基甘油-3-磷酸酯：
1，2-二酰基甘油-3-磷酸乙醇胺，
1，2-二酰基甘油-3-磷酸肌醇，
1，2-二酰基甘油-3-磷酸丝氨酸，
1，2-二酰基甘油-3-磷酸甘油，和
1，2-二酰基甘油-3-磷酸酯。
18、根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述的1，2-二酰基甘油-3-胆碱磷酸中的1-酰基包含：
45-61%（重量）的亚油酸基，
19-26%（重量）的棕榈酸基，
8-12%（重量）的油酸基，
4-6%（重量）的亚麻酸基，
6-9%（重量）的硬脂酰基和/或
2%（重量）的其它脂肪酸基。
19、根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述的1，2-二酰基甘油-3-胆碱磷酸中的2-酰基包含：
77-85%（重量）的亚油酸基，
1-2%（重量）的棕榈酸基，
8-12%（重量）的油酸基，
4-6%（重量）的亚麻酸基，
0-1%（重量）的硬脂酸基和/或
2%（重量）的其它脂肪酸基。
20、根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述的组合物包含1到30%（重量），优选为3到18%（重量）的亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物。
21、根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述的组合成为一微脂体胶，其包含：
30到93%（重量）的水，
0到20%（重量）的溶剂，
1到30%（重量）的亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物，和
5到50%（重量）的磷脂。
22、根据权利要求1到21的任一项的组合物，其中所述的所述的组合物为一流体，并包括：
69-94%（重量）的水，
0到20%（重量）的溶剂，
1到30%（重量）的亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物，和
5到30%（重量）的磷脂。
23、根据权利要求22的组合物，其中所述的组合物包含作为溶剂的水，其中所述的组合物是被装入不透气的安瓿中。
24、根据权利要求前述的任一项的组合物，包括一第一成份和一分开包装的第二成份，
其中第一成份包含
一溶剂，
至少一种电解质和/或
水，
第二成份包含
所述的载体物质，
所述的亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物和溶剂，如果需要的话。
25、根据权利要求24的组合物，其中两种所述的两种成份之一，优选是第一成份包括一pH调节剂。
26、根据权利要求24或25的组合物，其中所述的第二成份是由亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物制得的，其中亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物系以化学和/或物理方式键合到磷脂载体物质上。
27、根据权利要求24到26之一项的组合物，其中所述的第一和/或第二成份也包含一般添加剂。
28、根据权利要求24到26之一项的组合物，其中所述的第一成份包含
50%（重量），优选80%（重量）的水，和
0%到20%（重量）的溶剂，
所述的第二成份包含
3%（重量）到15%（重量）的磷脂载体物质，其系被亚油酸和/或至少一种亚油酸衍生物酰化，和
0%到15%（重量）的溶剂。
29、根据权利要求28的组合物，其中所述的第一成份中的水为一生理食盐水溶液。
30、根据前述权利要求中的任一项的组合物，进一步包括选自红霉素，红霉素盐或其衍生物，四环素，壬二酸和/或维生素A酸（retinoic        acid）以作为活性成份。
31、根据前述权利要求中的任一项的组合物用于预防和/或治疗痤疮和/或与痤疮有关的疾病。
32、根据权利要求1到29项中任一项的组合物用于预防和/或治疗不干净或引起痤疮的皮肤。
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