JPH08188541A - 静電結合型高分子ミセル薬物担体とその薬剤 - Google Patents
静電結合型高分子ミセル薬物担体とその薬剤Info
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- JPH08188541A JPH08188541A JP7002210A JP221095A JPH08188541A JP H08188541 A JPH08188541 A JP H08188541A JP 7002210 A JP7002210 A JP 7002210A JP 221095 A JP221095 A JP 221095A JP H08188541 A JPH08188541 A JP H08188541A
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- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 生体内で分解されやすい荷電性のタンパク
質、ＤＮＡ等の薬物を安定して担持する。 【構成】 非荷電性セグメントと荷電性セグメントとを
有するブロック共重合体からなる静電結合型高分子ミセ
ル薬剤担体と、この担体に薬物担持した薬剤。
質、ＤＮＡ等の薬物を安定して担持する。 【構成】 非荷電性セグメントと荷電性セグメントとを
有するブロック共重合体からなる静電結合型高分子ミセ
ル薬剤担体と、この担体に薬物担持した薬剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、静電結合型高分子ミ
セル薬剤担体とその薬剤に関するものである。さらに詳
しくは、この発明は、生体内の許容部位にまで薬物を運
搬して、薬物の作用効果を安定して発現させるための薬
物運搬システム（ＤＤＳ）等の分野において有用な、タ
ンパク質、ＤＮＡ等の荷電性薬物の新しい高分子ミセル
薬物担体と、この担体に担持させた薬剤、そして、この
担体への薬物の担持方法に関するものである。
セル薬剤担体とその薬剤に関するものである。さらに詳
しくは、この発明は、生体内の許容部位にまで薬物を運
搬して、薬物の作用効果を安定して発現させるための薬
物運搬システム（ＤＤＳ）等の分野において有用な、タ
ンパク質、ＤＮＡ等の荷電性薬物の新しい高分子ミセル
薬物担体と、この担体に担持させた薬剤、そして、この
担体への薬物の担持方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】薬物運搬システム（ＤＤＳ）
等に有用な方法として、高分子ミセル型薬剤が注目され
ており、すでに、この発明の発明者らによって、疎水性
の薬物を親水性セグメントと疎水性セグメントとからな
るブロック共重合体に物理的に吸着させる高分子ミセル
型薬剤が提案されている。
等に有用な方法として、高分子ミセル型薬剤が注目され
ており、すでに、この発明の発明者らによって、疎水性
の薬物を親水性セグメントと疎水性セグメントとからな
るブロック共重合体に物理的に吸着させる高分子ミセル
型薬剤が提案されている。
【０００３】この物理吸着による高分子ミセル型薬剤
は、これまでにない新しい構造とその利用を可能とした
ものとして注目されている。しかしながら、この発明の
発明者によるその後の検討によると、さらに改善すべき
課題があることが明らかになってきた。それと言うの
も、この物理吸着による高分子ミセル型薬剤は、疎水性
の薬物の投与手段としては極めて優れているが、その構
造が、疎水性薬物のブロック共重合体に対する物理吸着
を本質的特徴としているため、対象とすることのできる
薬剤は、充分に疎水性を有するものに限られるという難
点があった。
は、これまでにない新しい構造とその利用を可能とした
ものとして注目されている。しかしながら、この発明の
発明者によるその後の検討によると、さらに改善すべき
課題があることが明らかになってきた。それと言うの
も、この物理吸着による高分子ミセル型薬剤は、疎水性
の薬物の投与手段としては極めて優れているが、その構
造が、疎水性薬物のブロック共重合体に対する物理吸着
を本質的特徴としているため、対象とすることのできる
薬剤は、充分に疎水性を有するものに限られるという難
点があった。
【０００４】そこで、このような疎水性の度合、さらに
は疎水性、親水性の区別にかかわりなく薬物を安定に担
持することができ、広範囲な応用が可能な新しい技術手
段の実現が望まれていた。
は疎水性、親水性の区別にかかわりなく薬物を安定に担
持することができ、広範囲な応用が可能な新しい技術手
段の実現が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】この発明は、上記の課題
を解決するものとして、非荷電性セグメントと荷電性セ
グメントとを有するブロック共重合体からなることを特
徴とする静電結合型高分子ミセル薬剤担体（請求項１）
を提供する。そしてまた、この発明は、上記の担体とし
て、非荷電性セグメントがポリエチレングリコールであ
ること（請求項２）、荷電性セグメントがポリアミノ酸
であること（請求項３）、また、ブロック共重合体が次
式（Ｉ）（II）
を解決するものとして、非荷電性セグメントと荷電性セ
グメントとを有するブロック共重合体からなることを特
徴とする静電結合型高分子ミセル薬剤担体（請求項１）
を提供する。そしてまた、この発明は、上記の担体とし
て、非荷電性セグメントがポリエチレングリコールであ
ること（請求項２）、荷電性セグメントがポリアミノ酸
であること（請求項３）、また、ブロック共重合体が次
式（Ｉ）（II）
【０００６】
【化４】
【０００７】
【化５】
【０００８】（式中のＲ1 は、水素原子、炭化水素基も
しくは官能基あるいは官能基置換炭化水素基を示し、Ｒ
2 は、ＮＨ，ＣＯ、またはＲ6 （ＣＨ2 ）q Ｒ7 であっ
て、ここでのＲ6 は、ＯＣＯ，ＯＣＯＮＨ，ＮＨＣＯ，
ＮＨＣＯＯ，ＮＨＣＯＮＨ，ＣＯＮＨまたはＣＯＯを、
Ｒ7 は、ＮＨまたはＣＯを示し、ｑは１以上の整数を示
し、Ｒ3 は、カルボキシル基、カルボキシル基置換炭化
水素基、アミノ基置換炭化水素基、ヒドラジノ基置換炭
化水素基もしくは（ＣＨ2 ）p −ＮＨＣＮＨＮＨ 2 基
で、ｐは１以上の整数を示し、あるいはＲ3 は、含窒素
複素環基もしくは含窒素複素環基置換炭化水素基を示
し、Ｒ4 は、水素原子、ヒドロキシル基またはその結合
末端にＣＯ，ＮＨもしくはＯのいずれかを有する炭化水
素基を示し、ｍは、４〜２５００、ｎは１〜３００、ｘ
は０〜３００で、ｘ＜ｎであることを示す。）のいずれ
かで表わされるものであること（請求項４）等をその態
様の一つとしている。
しくは官能基あるいは官能基置換炭化水素基を示し、Ｒ
2 は、ＮＨ，ＣＯ、またはＲ6 （ＣＨ2 ）q Ｒ7 であっ
て、ここでのＲ6 は、ＯＣＯ，ＯＣＯＮＨ，ＮＨＣＯ，
ＮＨＣＯＯ，ＮＨＣＯＮＨ，ＣＯＮＨまたはＣＯＯを、
Ｒ7 は、ＮＨまたはＣＯを示し、ｑは１以上の整数を示
し、Ｒ3 は、カルボキシル基、カルボキシル基置換炭化
水素基、アミノ基置換炭化水素基、ヒドラジノ基置換炭
化水素基もしくは（ＣＨ2 ）p −ＮＨＣＮＨＮＨ 2 基
で、ｐは１以上の整数を示し、あるいはＲ3 は、含窒素
複素環基もしくは含窒素複素環基置換炭化水素基を示
し、Ｒ4 は、水素原子、ヒドロキシル基またはその結合
末端にＣＯ，ＮＨもしくはＯのいずれかを有する炭化水
素基を示し、ｍは、４〜２５００、ｎは１〜３００、ｘ
は０〜３００で、ｘ＜ｎであることを示す。）のいずれ
かで表わされるものであること（請求項４）等をその態
様の一つとしている。
【０００９】さらにまた、この発明は、上記の通りの担
体に薬物が担持されている静電結合型高分子ミセル担持
薬剤（請求項６）、並びにその製造のための担持方法
（請求項７）をも提供する。
体に薬物が担持されている静電結合型高分子ミセル担持
薬剤（請求項６）、並びにその製造のための担持方法
（請求項７）をも提供する。
【００１０】
【作用】すなわち、上記の通りのこの発明は、従来の物
理吸着型高分子ミセル型薬剤の難点を克服するためのこ
の発明の発明者による検討の結果なされたものであっ
て、物理吸着型のものとは本質的に異なる、新しい静電
結合型の高分子ミセル薬物担体と、これを用いた担持薬
剤、そして薬物の担持方法を実現したものである。
理吸着型高分子ミセル型薬剤の難点を克服するためのこ
の発明の発明者による検討の結果なされたものであっ
て、物理吸着型のものとは本質的に異なる、新しい静電
結合型の高分子ミセル薬物担体と、これを用いた担持薬
剤、そして薬物の担持方法を実現したものである。
【００１１】上記の通りのこの発明の非荷電性セグメン
トと荷電性セグメントとからなる静電結合型高分子ミセ
ル担体においては、両セグメントともに各種のものがこ
の発明に包含される。非荷電性セグメントとしては、た
とえばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコ
ール等のポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオ
キシド、ポリサッカライド、ポリアクリルアミド、ポリ
置換アクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリ置換
メタクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール、ポリアクルル酸エステル、ポリメタクリル
酸エステル、ポリアミノ酸、もしくはそれらの誘導体由
来の各種のセグメント等が例示される。
トと荷電性セグメントとからなる静電結合型高分子ミセ
ル担体においては、両セグメントともに各種のものがこ
の発明に包含される。非荷電性セグメントとしては、た
とえばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコ
ール等のポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオ
キシド、ポリサッカライド、ポリアクリルアミド、ポリ
置換アクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリ置換
メタクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール、ポリアクルル酸エステル、ポリメタクリル
酸エステル、ポリアミノ酸、もしくはそれらの誘導体由
来の各種のセグメント等が例示される。
【００１２】荷電性セグメントとしては、たとえば荷電
性側鎖を有するポリアミノ酸、より具体的には、ポリア
スパラギン酸、ポリグルタミン酸、ポリリシン、ポリア
ルギニン、ポリヒスチジン等が、もしくはポリリンゴ
酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリエチレン
イミン、ポリビニルアミン、ポリアリルアミン、ポリビ
ニルイミダゾール、さらにはこれらの誘導体由来のセグ
メント等が例示されている。
性側鎖を有するポリアミノ酸、より具体的には、ポリア
スパラギン酸、ポリグルタミン酸、ポリリシン、ポリア
ルギニン、ポリヒスチジン等が、もしくはポリリンゴ
酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリエチレン
イミン、ポリビニルアミン、ポリアリルアミン、ポリビ
ニルイミダゾール、さらにはこれらの誘導体由来のセグ
メント等が例示されている。
【００１３】これらのセグメントから構成されるこの発
明のブロック共重合体については、たとえば次のものが
例として挙げられる。すなわち、ポリエチレングリコー
ル−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体、ポリエチレ
ンオキシド−ポリグルタミン酸ブロック共重合体、ポリ
エチレングリコール−ポリアルギニンブロック共重合
体、ポリエチレングリコール−ポリヒスチジンブロック
共重合体、ポリエチレングリコール−ポリメタクリル酸
ブロック共重合体、ポリエチレングリコール−ポリエチ
レンイミンブロック共重合体、ポリエチレングリコール
−ポリビニルアミンブロック共重合体、ポリエチレング
リコール−ポリアリルアミンブロック共重合体、ポリエ
チレンオキシド−ポリアスパラギン酸ブロック共重合
体、ポリエチレンオキシド−ポリグルタミン酸ブロック
共重合体、ポリエチレンオキシド−ポリリジンブロック
共重合体、ポリエチレンオキシド−ポリアクリル酸ブロ
ック共重合体、ポリエチレンオキシド−ポリビニルイミ
ダゾールブロック共重合体、ポリアクリルアミド−ポリ
アスパラギン酸ブロック共重合体、ポリアクリルアミド
−ポリヒスチジンブロック共重合体、ポリメタクリルア
ミド−ポリアクリル酸、ポリメタクリルアミド−ポリビ
ニルアミンブロック共重合体、ポリビニルピロリドン−
ポリメタクリル酸ブロック共重合体、ポリビニルアルコ
ール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体、ポリビニ
ルアルコール−ポリアルギニンブロック共重合体、ポリ
アクリル酸エステル−ポリグルタミン酸ブロック共重合
体、ポリアクリル酸エステル−ポリヒスチジンブロック
共重合体、ポリメタクリル酸エステル−ポリビニルアミ
ンブロック共重合体、ポリメタクリル酸−ポリビニルイ
ミダゾールブロック共重合体等である。
明のブロック共重合体については、たとえば次のものが
例として挙げられる。すなわち、ポリエチレングリコー
ル−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体、ポリエチレ
ンオキシド−ポリグルタミン酸ブロック共重合体、ポリ
エチレングリコール−ポリアルギニンブロック共重合
体、ポリエチレングリコール−ポリヒスチジンブロック
共重合体、ポリエチレングリコール−ポリメタクリル酸
ブロック共重合体、ポリエチレングリコール−ポリエチ
レンイミンブロック共重合体、ポリエチレングリコール
−ポリビニルアミンブロック共重合体、ポリエチレング
リコール−ポリアリルアミンブロック共重合体、ポリエ
チレンオキシド−ポリアスパラギン酸ブロック共重合
体、ポリエチレンオキシド−ポリグルタミン酸ブロック
共重合体、ポリエチレンオキシド−ポリリジンブロック
共重合体、ポリエチレンオキシド−ポリアクリル酸ブロ
ック共重合体、ポリエチレンオキシド−ポリビニルイミ
ダゾールブロック共重合体、ポリアクリルアミド−ポリ
アスパラギン酸ブロック共重合体、ポリアクリルアミド
−ポリヒスチジンブロック共重合体、ポリメタクリルア
ミド−ポリアクリル酸、ポリメタクリルアミド−ポリビ
ニルアミンブロック共重合体、ポリビニルピロリドン−
ポリメタクリル酸ブロック共重合体、ポリビニルアルコ
ール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体、ポリビニ
ルアルコール−ポリアルギニンブロック共重合体、ポリ
アクリル酸エステル−ポリグルタミン酸ブロック共重合
体、ポリアクリル酸エステル−ポリヒスチジンブロック
共重合体、ポリメタクリル酸エステル−ポリビニルアミ
ンブロック共重合体、ポリメタクリル酸−ポリビニルイ
ミダゾールブロック共重合体等である。
【００１４】これらのブロック共重合体としては、その
代表的構造としていわゆるＡＢ型ブロック共重合体があ
る。たとえばより具体的に次式で表わされるポリエチレ
ングリコール誘導体由来の非荷電性セグネトとポリアス
パラギン酸を荷電性セグメントとするＡＢ型ブロック共
重合体
代表的構造としていわゆるＡＢ型ブロック共重合体があ
る。たとえばより具体的に次式で表わされるポリエチレ
ングリコール誘導体由来の非荷電性セグネトとポリアス
パラギン酸を荷電性セグメントとするＡＢ型ブロック共
重合体
【００１５】
【化６】
【００１６】について説明すると、このものは、たとえ
ばポリエチレングリコールとポリ（α，β−アスパラギ
ン酸）からなるポリエチレングリコール−ポリ（α，β
−アスパラギン酸）ブロック共重合体であって、まず、
β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート−Ｎ−カルボン酸無
水物を、片末端一級アミノ基のポリエチレングリコール
（分子量約２００〜２５００００）を開始剤として重合
することにより合成される。このポリエチレングリコー
ル−ポリ（β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート）ブロッ
ク共重合体における（β−ベンジル、Ｌ−アスパルテー
ト）部分の分子量は約２０５〜６２０００まで可変であ
る。この共重合体をアルカリ処理して脱ベンジル化を行
うことによりポリエチレングリコール−ポリ（α，β−
アスパラギン酸）ブロック共重合体を得る。
ばポリエチレングリコールとポリ（α，β−アスパラギ
ン酸）からなるポリエチレングリコール−ポリ（α，β
−アスパラギン酸）ブロック共重合体であって、まず、
β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート−Ｎ−カルボン酸無
水物を、片末端一級アミノ基のポリエチレングリコール
（分子量約２００〜２５００００）を開始剤として重合
することにより合成される。このポリエチレングリコー
ル−ポリ（β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート）ブロッ
ク共重合体における（β−ベンジル、Ｌ−アスパルテー
ト）部分の分子量は約２０５〜６２０００まで可変であ
る。この共重合体をアルカリ処理して脱ベンジル化を行
うことによりポリエチレングリコール−ポリ（α，β−
アスパラギン酸）ブロック共重合体を得る。
【００１７】また、ブロック共重合体としてカチオン性
セグメントを有する次式で表わされポリエチレングリコ
ール−ポリリシンブロック共重合体
セグメントを有する次式で表わされポリエチレングリコ
ール−ポリリシンブロック共重合体
【００１８】
【化７】
【００１９】の場合には、まず、ε−カルボベンゾキシ
−Ｌ−リシン無水物を、片末端一級アミノ基のポリエチ
レングリコール（分子量２００〜２５００００）を開始
剤として重合させることにより合成される。得られたポ
リエチレングリコール−ポリ（ε−カルボベンゾキシ−
Ｌ−リシン）ブロック共重合体をメタンスルホン酸を用
いて脱保護反応を行うことで、ポリエチレングリコール
−ポリリシンブロック共重合体を得る。
−Ｌ−リシン無水物を、片末端一級アミノ基のポリエチ
レングリコール（分子量２００〜２５００００）を開始
剤として重合させることにより合成される。得られたポ
リエチレングリコール−ポリ（ε−カルボベンゾキシ−
Ｌ−リシン）ブロック共重合体をメタンスルホン酸を用
いて脱保護反応を行うことで、ポリエチレングリコール
−ポリリシンブロック共重合体を得る。
【００２０】また、この発明においては、たとえば以上
のようなブロック共重合体からなる高分子ミセル中に静
電的に担持させることのできる薬物としては、特にその
種類に限定はないが、ペプチドホルモン、タンパク質、
ＤＮＡ、ＲＮＡ、オリゴヌクレオチド等の高分子性薬
物、アドリアマイシン、ダラノマイシン等の分子内に荷
電性官能基を有する低分子性薬物等が例示される。
のようなブロック共重合体からなる高分子ミセル中に静
電的に担持させることのできる薬物としては、特にその
種類に限定はないが、ペプチドホルモン、タンパク質、
ＤＮＡ、ＲＮＡ、オリゴヌクレオチド等の高分子性薬
物、アドリアマイシン、ダラノマイシン等の分子内に荷
電性官能基を有する低分子性薬物等が例示される。
【００２１】これらの薬物を、高分子ミセルに担持させ
る際には、ブロック共重合体と薬物あるいはその溶液と
を混合することを基本としているが、さらには、透析、
攪拌、希釈、濃縮、超音波処理、温度制御、ｐＨ制御、
有機溶媒の添加等の操作を適宜に付加することができ
る。
る際には、ブロック共重合体と薬物あるいはその溶液と
を混合することを基本としているが、さらには、透析、
攪拌、希釈、濃縮、超音波処理、温度制御、ｐＨ制御、
有機溶媒の添加等の操作を適宜に付加することができ
る。
【００２２】たとえば、上記の通り例示した［化６］の
ポリエチレングリコール−ポリ（α，β−アスパラギン
酸）ブロック共重合体に、抗菌性酵素であるリゾチーム
を封入させる場合には、共重合体の水溶液を適切な混合
比、イオン強度、およびｐＨ等の条件においてリゾチー
ム水溶液と混合することで、担持されることができる。
ポリエチレングリコール−ポリ（α，β−アスパラギン
酸）ブロック共重合体に、抗菌性酵素であるリゾチーム
を封入させる場合には、共重合体の水溶液を適切な混合
比、イオン強度、およびｐＨ等の条件においてリゾチー
ム水溶液と混合することで、担持されることができる。
【００２３】さらに、たとえば前記の［化７］のポリエ
チレングリコール−ポリリシンブロック共重合体にＤＮ
Ａを担持させる場合には、共重合体の水溶液に、適切な
混合比、イオン強度、およびｐＨ等の条件においてＤＮ
Ａ溶液を混合し、ＤＮＡを担持することができる。以上
の通りのこの発明の静電結合型高分子ミセル薬剤担体と
これを用いた担持薬剤は、安定な高分子ミセル構造とな
り、その内核に効率よくタンパク質やＤＮＡ等の荷電物
質を取り込むことができる。このため、生体内で分解さ
れやすい荷電性薬物を安定化して体内投与することがで
きる。
チレングリコール−ポリリシンブロック共重合体にＤＮ
Ａを担持させる場合には、共重合体の水溶液に、適切な
混合比、イオン強度、およびｐＨ等の条件においてＤＮ
Ａ溶液を混合し、ＤＮＡを担持することができる。以上
の通りのこの発明の静電結合型高分子ミセル薬剤担体と
これを用いた担持薬剤は、安定な高分子ミセル構造とな
り、その内核に効率よくタンパク質やＤＮＡ等の荷電物
質を取り込むことができる。このため、生体内で分解さ
れやすい荷電性薬物を安定化して体内投与することがで
きる。
【００２４】以下、実施例を示し、さらに詳しくこの発
明について説明する。もちろん、この発明は、以下の例
に限定されるものではない。実施例１ ポリ−Ｌ−リシン（重合度２０、０．４３ｍｇ）を蒸留
水（１．０ｍｌ）に、ポリエチレングリコール−ポリア
スパラギン酸ブロック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓ
ｐ）、ＰＥＧの分子量５０００、ブロック共重合体１本
鎖当たり２３個のアスパラギン酸残基のもの、１．０ｍ
ｇ）を蒸留水（０．１ｍｌ）に溶解した後に、この各々
の溶液を混合した。このものについて動的光散乱測定を
行うと会合体の重量平均粒径４１．３ｎｍ、数平均粒径
３６．０ｎｍと測定された。またこの混合水溶液につい
て電気泳動光散乱測定を行うと、会合体の表面のゼータ
電位が０．６４３，０．５６９ｍＶと測定された。実施例２ ポリアスパラギン酸（重合度２０、０．３２ｍｇ）を蒸
留水（１．０ｍｌ）に、ポリエチレングリコール−ポリ
−Ｌ−リシンブロック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙ
ｓ）、ＰＥＧの分子量５０００、ブロック共重合体１本
鎖当たり２０個のＬ−リシン残基のもの、１．０ｍｇ）
を蒸留水（１．０ｍｌ）に溶解した後に、この各々の溶
液を混合した。このものについて動的光散乱測定を行う
と重量平均粒径２８．２ｎｍ、数平均粒径２４．８ｎｍ
と測定された。実施例３ ニワトリ卵白リゾチーム（１．０ｍｇ）を蒸留水（１．
０ｍｌ）に、ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ）（３．０ｍｇ）を蒸
留水（３．０ｍｌ）に溶解した後に、この各々の溶液を
混合した。このものについて動的光散乱測定を行うと重
量平均粒径２４．９ｎｍ、数平均粒径２３．１ｎｍと測
定された。実施例４ 牛インスリン（１．４２ｍｇ）を０．０００５Ｎ塩酸
（１．５ｍｌ）に、ＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）粒径（０．５
８ｍｇ）を蒸留水（１．０ｍｌ）に溶解した後に、各々
の溶液を混合した。このものについて動的光散乱測定を
行うと重量平均粒径２４．５ｎｍ、数平均粒径２２．４
ｎｍと測定された。実施例５ 次の反応式
明について説明する。もちろん、この発明は、以下の例
に限定されるものではない。実施例１ ポリ−Ｌ−リシン（重合度２０、０．４３ｍｇ）を蒸留
水（１．０ｍｌ）に、ポリエチレングリコール−ポリア
スパラギン酸ブロック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓ
ｐ）、ＰＥＧの分子量５０００、ブロック共重合体１本
鎖当たり２３個のアスパラギン酸残基のもの、１．０ｍ
ｇ）を蒸留水（０．１ｍｌ）に溶解した後に、この各々
の溶液を混合した。このものについて動的光散乱測定を
行うと会合体の重量平均粒径４１．３ｎｍ、数平均粒径
３６．０ｎｍと測定された。またこの混合水溶液につい
て電気泳動光散乱測定を行うと、会合体の表面のゼータ
電位が０．６４３，０．５６９ｍＶと測定された。実施例２ ポリアスパラギン酸（重合度２０、０．３２ｍｇ）を蒸
留水（１．０ｍｌ）に、ポリエチレングリコール−ポリ
−Ｌ−リシンブロック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙ
ｓ）、ＰＥＧの分子量５０００、ブロック共重合体１本
鎖当たり２０個のＬ−リシン残基のもの、１．０ｍｇ）
を蒸留水（１．０ｍｌ）に溶解した後に、この各々の溶
液を混合した。このものについて動的光散乱測定を行う
と重量平均粒径２８．２ｎｍ、数平均粒径２４．８ｎｍ
と測定された。実施例３ ニワトリ卵白リゾチーム（１．０ｍｇ）を蒸留水（１．
０ｍｌ）に、ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ）（３．０ｍｇ）を蒸
留水（３．０ｍｌ）に溶解した後に、この各々の溶液を
混合した。このものについて動的光散乱測定を行うと重
量平均粒径２４．９ｎｍ、数平均粒径２３．１ｎｍと測
定された。実施例４ 牛インスリン（１．４２ｍｇ）を０．０００５Ｎ塩酸
（１．５ｍｌ）に、ＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）粒径（０．５
８ｍｇ）を蒸留水（１．０ｍｌ）に溶解した後に、各々
の溶液を混合した。このものについて動的光散乱測定を
行うと重量平均粒径２４．５ｎｍ、数平均粒径２２．４
ｎｍと測定された。実施例５ 次の反応式
【００２５】
【化８】
【００２６】に沿って、ポリエチレングリコール−ポリ
リシンブロック共重合体を合成した。図１は、ＰＥＧ分
子量４，３００、Ｌ−リシン残基２０個の場合の 1Ｈ−
ＮＭＲスペクトルを示したものである。このＰＥＧ−Ｐ
（Ｌｙｓ）ブロック共重合体（ＰＥＧの分子量４，３０
０、ポリリシン鎖の平均重合度２０）を、Salmon Teste
s ＤＮＡの５０μｇ／ｍｌの０．１Ｍ ＰＢＳ（ｐＨ
７．４）溶液１．０ｍｌと、ＤＮＡのリン酸基に対し
て、ＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）のリシン残基数が０．２５，
０．５０，１．０，２．０，４．０，１０，２０倍当量
となるように０．１Ｍ ＰＢＳ＋０．６Ｍ ＮａＣｌ＋
２ｍＭ Ｎａ2 ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）１．０ｍｌにそ
れぞれ溶解し、両者を混合した後、３時間室温で静置し
た。このとき、いずれのサンプルにおいても沈殿は確認
されなかった。一方、ポリリシンホモポリマーを用いた
コンプレックスでは、リシン残基数：ＤＮＡのリン酸基
数の比（＝ｒ）が１．０，２．０のサンプルにおいて沈
殿が形成される。その後、各サンプルから２０μｌ取
り、０．９％アガロースゲルにより電気泳動を行ったと
ころ、ＤＮＡに対するＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）の添加量が
増すにつれて泳動するＤＮＡの量が減少し、ＤＮＡに対
して電荷が等量となるＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）の添加量
（ｒ＝１．０）でＤＮＡの泳動がほぼ抑えられた。この
ことから、ＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）ブロック共重合隊とＤ
ＮＡとが定量的に安定なポリイオンコンプレックス形成
をしていることを確認した。
リシンブロック共重合体を合成した。図１は、ＰＥＧ分
子量４，３００、Ｌ−リシン残基２０個の場合の 1Ｈ−
ＮＭＲスペクトルを示したものである。このＰＥＧ−Ｐ
（Ｌｙｓ）ブロック共重合体（ＰＥＧの分子量４，３０
０、ポリリシン鎖の平均重合度２０）を、Salmon Teste
s ＤＮＡの５０μｇ／ｍｌの０．１Ｍ ＰＢＳ（ｐＨ
７．４）溶液１．０ｍｌと、ＤＮＡのリン酸基に対し
て、ＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）のリシン残基数が０．２５，
０．５０，１．０，２．０，４．０，１０，２０倍当量
となるように０．１Ｍ ＰＢＳ＋０．６Ｍ ＮａＣｌ＋
２ｍＭ Ｎａ2 ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）１．０ｍｌにそ
れぞれ溶解し、両者を混合した後、３時間室温で静置し
た。このとき、いずれのサンプルにおいても沈殿は確認
されなかった。一方、ポリリシンホモポリマーを用いた
コンプレックスでは、リシン残基数：ＤＮＡのリン酸基
数の比（＝ｒ）が１．０，２．０のサンプルにおいて沈
殿が形成される。その後、各サンプルから２０μｌ取
り、０．９％アガロースゲルにより電気泳動を行ったと
ころ、ＤＮＡに対するＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）の添加量が
増すにつれて泳動するＤＮＡの量が減少し、ＤＮＡに対
して電荷が等量となるＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）の添加量
（ｒ＝１．０）でＤＮＡの泳動がほぼ抑えられた。この
ことから、ＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）ブロック共重合隊とＤ
ＮＡとが定量的に安定なポリイオンコンプレックス形成
をしていることを確認した。
【００２７】しかし、ＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）ブロック共
重合体のリシン重合度と同程度の重合度を有するポリリ
シンホモポリマー（分子量１０００−４０００）を用い
た場合には、ポリリシンホモポリマー添加によるＤＮＡ
の泳動の抑制は見られず、安定なコンプレックスは得ら
れなかった。実施例６ ＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）ブロック共重合体を、Salmon Tes
tes ＤＮＡの５０μｇ／ｍｌの１ｍＭＰＢＳ（ｐＨ７．
４）溶液１．０ｍｌとＤＮＡのリン酸基に対してＰＥＧ
−Ｐ（Ｌｙｓ）のリシン残基数が０．１０，０．２０，
０．５０，１．０倍当量となるように１ｍＭ ＰＢＳ
（ｐＨ７．４）１．０ｍｌに溶解し、両者を混合してコ
ンプレックスを形成させた。１晩４℃で静置した後、各
サンプルの熱融解曲線をメタノールを５０ｖｏｌ％加え
て、２６０ｎｍの紫外線吸光度を用いて測定した。
重合体のリシン重合度と同程度の重合度を有するポリリ
シンホモポリマー（分子量１０００−４０００）を用い
た場合には、ポリリシンホモポリマー添加によるＤＮＡ
の泳動の抑制は見られず、安定なコンプレックスは得ら
れなかった。実施例６ ＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）ブロック共重合体を、Salmon Tes
tes ＤＮＡの５０μｇ／ｍｌの１ｍＭＰＢＳ（ｐＨ７．
４）溶液１．０ｍｌとＤＮＡのリン酸基に対してＰＥＧ
−Ｐ（Ｌｙｓ）のリシン残基数が０．１０，０．２０，
０．５０，１．０倍当量となるように１ｍＭ ＰＢＳ
（ｐＨ７．４）１．０ｍｌに溶解し、両者を混合してコ
ンプレックスを形成させた。１晩４℃で静置した後、各
サンプルの熱融解曲線をメタノールを５０ｖｏｌ％加え
て、２６０ｎｍの紫外線吸光度を用いて測定した。
【００２８】その結果、コントロールのＤＮＡは約４５
℃において１段の融解過程を示したが、ＤＮＡとＰＥＧ
−Ｐ（Ｌｙｓ）のコンプレックスでは、約４５℃と約６
５℃において２段階の融解過程を示した。約４５℃にお
ける吸光度の上昇は、ＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）の添加量を
増すにつれて順次減少し、代わりに約６５℃における吸
光度の上昇分が増加した。そして、ＤＮＡに対してＰＥ
Ｇ−Ｐ（Ｌｙｓ）１．０倍当量まで加えたサンプルにお
いて、約４５℃における吸光度の上昇を消滅し、約６５
℃における吸光度の上昇のみ観測され、ＤＮＡの構造が
完全に安定化されたことが示された。これによりＤＮＡ
とＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）とが化学量論的にコンプレック
ス形成することが確認された。
℃において１段の融解過程を示したが、ＤＮＡとＰＥＧ
−Ｐ（Ｌｙｓ）のコンプレックスでは、約４５℃と約６
５℃において２段階の融解過程を示した。約４５℃にお
ける吸光度の上昇は、ＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）の添加量を
増すにつれて順次減少し、代わりに約６５℃における吸
光度の上昇分が増加した。そして、ＤＮＡに対してＰＥ
Ｇ−Ｐ（Ｌｙｓ）１．０倍当量まで加えたサンプルにお
いて、約４５℃における吸光度の上昇を消滅し、約６５
℃における吸光度の上昇のみ観測され、ＤＮＡの構造が
完全に安定化されたことが示された。これによりＤＮＡ
とＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）とが化学量論的にコンプレック
ス形成することが確認された。
【００２９】なお、図２は、ＤＮＡのリン酸基に対して
ＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）のリシン残基数が０．５０倍当量
の場合と、Ｆｒｅｅ ＤＮＡ、およびＰ（Ｌｙｓ）／Ｄ
ＮＡの場合とを比較したものである。この図２からも顕
著な差異が認められる。
ＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）のリシン残基数が０．５０倍当量
の場合と、Ｆｒｅｅ ＤＮＡ、およびＰ（Ｌｙｓ）／Ｄ
ＮＡの場合とを比較したものである。この図２からも顕
著な差異が認められる。
【００３０】
【発明の効果】以上詳しく説明した通り、この発明によ
り、安定に高分子ミセル構造により薬物担持が可能な担
体と、この担体に担持した薬剤が提供される。生体内に
おいて分解されやすいタンパク質、ＤＮＡ等の荷電物質
を安定に取込むことができる。
り、安定に高分子ミセル構造により薬物担持が可能な担
体と、この担体に担持した薬剤が提供される。生体内に
おいて分解されやすいタンパク質、ＤＮＡ等の荷電物質
を安定に取込むことができる。
【図１】ＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）の 1Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル図である。
ル図である。
【図２】ＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）／ＤＮＡと、Ｆｒｅｅ
ＤＮＡおよびＰ（Ｌｙｓ）／ＤＮＡの場合との融解状態
の測定結果を対比した図である。
ＤＮＡおよびＰ（Ｌｙｓ）／ＤＮＡの場合との融解状態
の測定結果を対比した図である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年９月２１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２９】なお、図２は、ＤＮＡのリン酸基に対して
ＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）のリシン残基数が０．５０倍当量
の場合と、Ｆｒｅｅ ＤＮＡ、およびＰ（Ｌｙｓ）／Ｄ
ＮＡの場合とを比較したものである。この図２からも顕
著な差異が認められる。実施例７ ポリ−Ｌ−リシン（重合度２０）４ｍｇを４ｍｌのリン
酸緩衝液４ｍｌに溶解させた。ポリエチレングリコール
−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ
（Ａｓｐ）、ＰＥＧの分子量５０００、ブロック共重合
体１本当たり２０個のアスパラギン酸残基のもの、２．
３２ｍｇ）をリン酸緩衝液２．３２ｍｌに溶解した後、
この各々の溶液を混合した。このものについて動的光散
乱測定を行うと会合体の重量平均粒径４４．７ｎｍ、数
平均粒径４１．３ｎｍと測定された。 実施例８ ポリ−Ｌ−リシン（重合度２０）４ｍｇを４ｍｌのリン
酸緩衝液４ｍｌに溶解させた。ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ）
（ＰＥＧの分子量５０００、ブロック共重合体１本当た
り８０個のアスパラギン酸残基のもの、４．５ｍｇ）を
リン酸緩衝液４．５ｍｌに溶解した後、この各々の溶液
を混合した。このものについて動的光散乱測定を行うと
会合体の重量平均粒径４３．６ｎｍ、数平均粒径４１．
８ｎｍと測定された。 実施例９ ポリエチレングリコール−ポリ−Ｌ−リシンブロック共
重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）、ＰＥＧの分子量５００
０、ブロック共重合体１本当たりの２０個のリシン残基
のもの）５ｍｇをリン酸緩衝液１ｍｌに溶解させたもの
と、ポリエチレングリコール−ポリアスパアラギン酸ブ
ロック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ）、ＰＥＧの分子
量５０００、ブロック共重合体１本当たり２０個のアス
パラギン酸残基のもの）５ｍｇを含むリン酸緩衝液１ｍ
ｌを混合した。このものについて動的光散乱測定を行う
と会合体の重量平均粒径３０．８ｎｍ、数平均粒径２
８．８ｎｍと測定された。
ＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）のリシン残基数が０．５０倍当量
の場合と、Ｆｒｅｅ ＤＮＡ、およびＰ（Ｌｙｓ）／Ｄ
ＮＡの場合とを比較したものである。この図２からも顕
著な差異が認められる。実施例７ ポリ−Ｌ−リシン（重合度２０）４ｍｇを４ｍｌのリン
酸緩衝液４ｍｌに溶解させた。ポリエチレングリコール
−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ
（Ａｓｐ）、ＰＥＧの分子量５０００、ブロック共重合
体１本当たり２０個のアスパラギン酸残基のもの、２．
３２ｍｇ）をリン酸緩衝液２．３２ｍｌに溶解した後、
この各々の溶液を混合した。このものについて動的光散
乱測定を行うと会合体の重量平均粒径４４．７ｎｍ、数
平均粒径４１．３ｎｍと測定された。 実施例８ ポリ−Ｌ−リシン（重合度２０）４ｍｇを４ｍｌのリン
酸緩衝液４ｍｌに溶解させた。ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ）
（ＰＥＧの分子量５０００、ブロック共重合体１本当た
り８０個のアスパラギン酸残基のもの、４．５ｍｇ）を
リン酸緩衝液４．５ｍｌに溶解した後、この各々の溶液
を混合した。このものについて動的光散乱測定を行うと
会合体の重量平均粒径４３．６ｎｍ、数平均粒径４１．
８ｎｍと測定された。 実施例９ ポリエチレングリコール−ポリ−Ｌ−リシンブロック共
重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ｌｙｓ）、ＰＥＧの分子量５００
０、ブロック共重合体１本当たりの２０個のリシン残基
のもの）５ｍｇをリン酸緩衝液１ｍｌに溶解させたもの
と、ポリエチレングリコール−ポリアスパアラギン酸ブ
ロック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ）、ＰＥＧの分子
量５０００、ブロック共重合体１本当たり２０個のアス
パラギン酸残基のもの）５ｍｇを含むリン酸緩衝液１ｍ
ｌを混合した。このものについて動的光散乱測定を行う
と会合体の重量平均粒径３０．８ｎｍ、数平均粒径２
８．８ｎｍと測定された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 片寄 聡 神奈川県川崎市多摩区５−21−14 (72)発明者 諏方 悟 千葉県野田市山崎梅の台15−３ ハイツナ カムラＢ１−３ (72)発明者 原田 敦史 千葉県松戸市松戸1495 ユーハイムウメオ カ202
Claims (7)
- 【請求項１】 非荷電性セグメントと荷電性セグメント
とを有するブロック共重合体からなることを特徴とする
静電結合型高分子ミセル薬物担体。 - 【請求項２】 非荷電性セグメントがポリエチレングリ
コールである請求項１の担体。 - 【請求項３】 荷電性セグメントがポリアミノ酸である
請求項１の担体。 - 【請求項４】 ブロック共重合体が次式（Ｉ）または
（II） 【化１】 【化２】 （式中のＲ1 は、水素原子、炭化水素基もしくは官能基
あるいは官能基置換炭化水素基を示し、Ｒ2 は、ＮＨ，
ＣＯ、またはＲ6 （ＣＨ2 ）q Ｒ7 であって、ここでの
Ｒ6 は、ＯＣＯ，ＯＣＯＮＨ，ＮＨＣＯ，ＮＨＣＯＯ，
ＮＨＣＯＮＨ，ＣＯＮＨまたはＣＯＯを、Ｒ7 は、ＮＨ
またはＣＯを示し、ｑは１以上の整数を示し、Ｒ3 は、
カルボキシル基、カルボキシル基置換炭化水素基、アミ
ノ基置換炭化水素基、ヒドラジノ基置換炭化水素基もし
くは（ＣＨ2 ）p −ＮＨＣＮＨＮＨ 2 基で、ｐは１以上
の整数を示し、あるいはＲ3 は、含窒素複素環基もしく
は含窒素複素環基置換炭化水素基を示し、Ｒ4 は、水素
原子、ヒドロキシル基またはその結合末端にＣＯ，ＮＨ
もしくはＯのいずれかを有する炭化水素基を示し、ｍ
は、４〜２５００、ｎは１〜３００、ｘは０〜３００
で、ｘ＜ｎであることを示す。）で表わされるものから
なる請求項１の担体。 - 【請求項５】 Ｒ3 が、−ＣＯＯＨ，−ＣＨ2 ＣＯＯ
Ｈ，−（ＣＨ2 ）3 −ＮＨ2 ，−（ＣＨ2 ）2 ＮＨＣＮ
ＨＮＨ2 ，または次式 【化３】 で表わされる複素環基である請求項４の担体。 - 【請求項６】 荷電性薬物が反対の荷電を有する請求項
１ないし５のいずれかの担体に担持されていることを特
徴とする静電結合型高分子ミセル担持薬剤。 - 【請求項７】 荷電性薬物を、これと反対の荷電を有す
る請求項１ないし５のいずれかの担体と混合し、高分子
ミセル内に荷電性薬物を静電結合により担持させること
を特徴とする荷電性薬物の静電結合型高分子ミセル担体
への担持方法。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7002210A JP2690276B2 (ja) | 1995-01-10 | 1995-01-10 | 静電結合型高分子ミセル薬物担体とその薬剤 |
| KR1019960000933A KR100664527B1 (ko) | 1995-01-10 | 1996-01-10 | 정전결합형고분자미셀담지약제 |
| AU40900/96A AU4090096A (en) | 1995-01-10 | 1996-01-10 | Electrostatic bonding type macromolecular micelle drug carrier and drug carried thereon |
| DE69621166T DE69621166T2 (de) | 1995-01-10 | 1996-01-10 | Elektrostatisch bindender makromolekulärer Mizellen-Typ Wirkstoffträger mit daran gebundenem Wirkstoff |
| CA002166931A CA2166931C (en) | 1995-01-10 | 1996-01-10 | Electrostatic bonding type macromolecular micelle drug carrier and drug carried thereon |
| EP96300196A EP0721776B1 (en) | 1995-01-10 | 1996-01-10 | Electrostatic bonding type macromolecular micelle drug carrier and drug carried thereon |
| ES96300196T ES2174024T3 (es) | 1995-01-10 | 1996-01-10 | Vehiculo micelar macromolecular, de tipo de union electrostatica, para un farmaco transportado en el mismo. |
| US09/729,216 US20010000510A1 (en) | 1995-01-10 | 2000-12-05 | Electrostatic bonding type macromolecular micelle drug carrier and carried thereon |
| US10/083,466 US20020082198A1 (en) | 1995-01-10 | 2002-02-27 | Electrostatic bonding type macromolecular micelle drug carrier and drug carried thereon |
| KR1020040055473A KR100839900B1 (ko) | 1995-01-10 | 2004-07-16 | 정전결합형 고분자 미셀 약물담체에 하전성 약물을 담지시키는 방법 |
| US11/230,564 US20060025330A1 (en) | 1995-01-10 | 2005-09-21 | Electrostatic bonding type macromolecular micelle drug carrier and drug carried thereon |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7002210A JP2690276B2 (ja) | 1995-01-10 | 1995-01-10 | 静電結合型高分子ミセル薬物担体とその薬剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08188541A true JPH08188541A (ja) | 1996-07-23 |
| JP2690276B2 JP2690276B2 (ja) | 1997-12-10 |
Family
ID=11522995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7002210A Expired - Lifetime JP2690276B2 (ja) | 1995-01-10 | 1995-01-10 | 静電結合型高分子ミセル薬物担体とその薬剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20010000510A1 (ja) |
| EP (1) | EP0721776B1 (ja) |
| JP (1) | JP2690276B2 (ja) |
| KR (2) | KR100664527B1 (ja) |
| AU (1) | AU4090096A (ja) |
| CA (1) | CA2166931C (ja) |
| DE (1) | DE69621166T2 (ja) |
| ES (1) | ES2174024T3 (ja) |
Cited By (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US6080396A (en) * | 1995-09-29 | 2000-06-27 | Japan Science And Technology Corporation | Anthracycline compound derivative and pharmaceutical preparation containing the same |
| WO2003091302A1 (fr) * | 2002-04-24 | 2003-11-06 | Japan Science And Technology Agency | Polymere reticule, particule fine de polymere et leur procede de production |
| WO2005073370A1 (ja) * | 2004-01-31 | 2005-08-11 | Transparent Inc. | 酵素複合体 |
| WO2005078084A1 (ja) * | 2004-02-13 | 2005-08-25 | Toudai Tlo, Ltd. | ２本鎖オリゴ核酸を担持したポリイオンコンプレックスおよびその製造法とそれを含む医薬組成物 |
| WO2006090924A1 (ja) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | The University Of Tokyo | ペプチドリガンドを有するブロック共重合体 |
| KR100596641B1 (ko) * | 1998-12-11 | 2006-10-04 | 이승진 | 진단용 공중합성 미셀 및 그의 제조방법 |
| WO2006118260A1 (ja) * | 2005-05-02 | 2006-11-09 | The University Of Tokyo | 静電結合型高分子ベシクル |
| WO2007043486A1 (ja) | 2005-10-05 | 2007-04-19 | Tokyo Cro, Inc. | 生体適合性ブロック共重合体、その用途および製造法 |
| WO2008010341A1 (fr) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Nanocarrier Co., Ltd. | Polypeptide physiologiquement actif, micelle de polymère ayant une protéine enfermée dans celle-ci, et procédé d'obtention de la micelle de polymère |
| JP2008214324A (ja) * | 2007-02-28 | 2008-09-18 | Hokkaido Univ | ミセル封入リポソーム |
| WO2009113645A1 (ja) * | 2008-03-10 | 2009-09-17 | 国立大学法人 東京大学 | 非荷電性親水性ブロック及び側鎖の一部に疎水性基が導入されカチオン性のポリアミノ酸ブロックを含んでなる共重合体、その使用 |
| WO2009133968A1 (ja) * | 2008-04-30 | 2009-11-05 | 国立大学法人東京大学 | 電荷変換型三元系ポリプレックス |
| WO2010098265A1 (ja) * | 2009-02-27 | 2010-09-02 | 国立大学法人 東京大学 | プロテアソームインヒビター内包高分子ミセル |
| WO2010106700A1 (ja) * | 2009-03-17 | 2010-09-23 | 国立大学法人東京大学 | タンパク質の電荷調節剤、及びタンパク質内包高分子ミセル複合体 |
| WO2010137167A1 (ja) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | トヨタ自動車株式会社 | 半導体装置 |
| WO2011010691A1 (ja) * | 2009-07-22 | 2011-01-27 | 国立大学法人東京大学 | Ｐｈｄ２発現抑制物質搭載ポリイオンコンプレックス |
| WO2011145745A1 (ja) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 物質内包ベシクル及びその製造方法 |
| JP4824032B2 (ja) * | 2005-03-18 | 2011-11-24 | スンキュンクヮン・ユニバーシティ・ファウンデーション・フォー・コーポレート・コラボレーション | ｐＨ感受性のブロック共重合体及びこれを用いた高分子ミセル |
| WO2012014942A1 (ja) | 2010-07-28 | 2012-02-02 | 国立大学法人東京大学 | 静電結合型ベシクル |
| JP5061349B2 (ja) * | 2005-02-10 | 2012-10-31 | 国立大学法人 東京大学 | ポリカチオン荷電性ポリマー及び核酸のキャリヤーとしての使用 |
| WO2014133172A1 (ja) | 2013-03-01 | 2014-09-04 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 物質内包ベシクル及びその製造方法 |
| WO2015016382A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Ricoh Company, Limited | Imaging apparatus |
| WO2015020026A1 (ja) | 2013-08-06 | 2015-02-12 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 核酸内包高分子ミセル複合体及びその製造方法 |
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